JP2009544742A - 嗜癖の治療におけるａｌｄｈ−２阻害剤 - Google Patents

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Abstract

今日、嗜癖の薬物への依存は、世界中で大きな健康問題を引き起こしている。例えばアルコール乱用及びアルコール依存は、肝臓、膵臓及び腎臓疾患、心臓疾患、例えば拡張型心筋症、多発性神経障害、内出血、脳変質、アルコール中毒、多くのタイプの癌の発生の増加、不眠症、うつ病、不安、及び自殺さえ引き起こし得る。本発明では、式（Ｉ）の構造を有する新規のイソフラボン誘導体が開示され、これらは、嗜癖、例えばドーパミン生成剤、例えばコカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコールに対する嗜癖、の薬物に対する依存について哺乳動物を治療するためのＡＬＤＨ−２阻害剤として有用である。

Description

本願は、２００６年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／８３４，０８３号および２００６年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８４６，４２８号に対する優先権を主張し、米国仮特許出願第６０／８３４，０８３号および同第６０／８４６，４２８号は、その全体が本明細書において参考として援用される。
発明の分野
本発明は、新規のＡＬＤＨ−２阻害剤、及び嗜癖、例えばドーパミン生成剤、例えばコカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコールに対する嗜癖、の薬物に対する依存について哺乳動物を治療するためのそれらの使用に関する。ＡＬＤＨ−２阻害剤はまた、肥満を治療することにおいて有効であると示された。本発明はまた、このような化合物の製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物に関する。
背景
今日、嗜癖の薬物への依存は、世界中で大きな健康問題を引き起こしている。例えばアルコール乱用及びアルコール依存は、肝臓、膵臓及び腎臓疾患、心臓疾患、例えば拡張型心筋症、多発性神経障害、内出血、脳変質、アルコール中毒、多くのタイプの癌の発生の増加、不眠症、うつ病、不安、及び自殺さえ引き起こし得る。妊婦による多量のアルコール摂取はまた、不治の状態である、胎児アルコール症候群に至り得る。さらに、アルコール乱用及びアルコール依存は、頭部損傷、交通事故、暴力及び暴行、並びに他の神経学的及び他の医学的問題の主な要因である。
ニコチンに対する嗜癖は、米国国立薬物乱用問題研究所によって、毎年、約５００，０００人のアメリカ人を死に至らせると試算されている。この総計は、何らかの手段によって引き起こされる米国における全ての死の６のうちの約１を示し、アルコール、コカイン、ヘロインの使用、自殺、自動車事故、火災及びＡＩＤＳによって引き起こされる組み合わせた死の総計を超える。喫煙が、ニコチンを使用する最も一般的な方法であるが、無煙たばこ製品；例えば嗅ぎたばこ、噛みたばこも存在する。
ニコチン嗜癖は、白血病、白内障、肺炎等の疾患状態と結び付けられ、全ての癌死の約３分の１の原因であり、この主要なものは、肺癌である。癌に加えて、喫煙はまた、肺疾患、例えば気管支炎及び気腫を引き起こし、喘息症状を悪化させ、一般的に慢性閉塞性肺疾患の原因である。喫煙は、脳卒中、心臓発作、血管疾患、動脈瘤等を含む心臓血管疾患の危険性を増加させることも周知である。
別の大きな健康問題は、コカイン乱用によって引き起こされる。コカイン使用の身体的影響としては、血管収縮、瞳孔拡大、並びに体温上昇、心拍数増加、及び血圧上昇が挙げられる。コカインの使用者は、急性心臓血管又は脳血管緊急事態、例えば心臓発作又は脳卒中を経験し得、突然死を招き得る。コカイン使用に関連する他の合併症としては、心拍障害、胸痛及び呼吸不全、発作及び頭痛、並びに消化管の合併症、例えば腹痛及び悪心が挙げられる。コカインは食欲を低下させる傾向を有するので、多くの常習的な使用者は、栄養不良となり得る。コカインの反復使用は、増大する興奮性、落ち着きのなさ、及び妄想症の状態へと至り得る。これは、ある期間の本格的な妄想性精神病を生じさせ得、ここで使用者は、現実との接点を失い、幻聴を経験する。
さらに、ニコチン、コカイン、及びアルコールの同時乱用が一般的であることは周知である。コカイン及びアルコールの組み合わせは、ヒトにおいて、いずれかの薬物単独よりも、より多くの心臓血管毒性を与えることが判明している。
歴史的に、薬物依存を治療することは、主として、患者に自主的に物質の使用を中止するように説得する試みを含んだ（行動療法）。しかし、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコール、並びに他のタイプのドーパミン生成剤は、非常に嗜癖性の物質であり、このような薬物への依存は非常に断ち切りがたく、大抵の他の嗜癖性物質に対する依存よりも顕著により有害である。特に、アルコール、コカイン、及びヘロイン依存は、典型的に、慢性再発性障害であると考えられている。
ニコチン置換療法（例えばニコチンガム、又はニコチン経皮パッチ）の使用によって、たばこ嗜癖についての有効な治療を提供することにおいて、ある程度成功している。さらに、抗うつ薬及び抗高血圧薬が試され、ある程度成功した。患者に自主的にたばこの使用を中止するように説得すること（行動療法）によってたばこ嗜癖を治療する試みも行われたが、この方法は、あまり効果的ではないことが証明された。従い、ニコチン置換療法又は抗うつ薬及び抗高血圧薬の使用を含まない、ニコチンへの渇望を低下又は防止するたばこ嗜癖の治療法を見出すことが、明らかに望ましい。
従い、科学界において嗜癖性薬物に対する依存を改善するために使用され得る物質を見出そうと試みることが多くの関心を集めている。アルコール乱用の治療について以前使用された２つの化合物は、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））及びシアナミドとして公知である。さらに、ジスルフィラムがコカイン依存の治療について使用され得ることが、最近、提案された（例えば非特許文献１を参照のこと）。
より最近では、ダイゼインとして公知の化合物が、エタノール摂取を抑制することにおいて有効であると示された。ダイゼインは、シリアンゴールデンハムスターにおいてエタノール摂取を抑制する伝統的な漢方薬である、Ｒａｄｉｘ ｐｕｅｒａｒｉａｅの抽出物から得られた主要有効成分である。非特許文献２、並びに非特許文献３、並びに特許文献１及び特許文献２を参照のこと。
ダイジンは、式：
Figure 2009544742
 のイソフラボンであることが示された。糖の除去によってダイゼインとして公知の化合物が提供され、これもまたエタノールの吸収を抑制することにおいて有効であると示された。
Figure 2009544742
 特許文献１及び特許文献２は、エタノール依存の治療に有効であると示された、ダイジンのエーテル誘導体を開示している。ダイジン及びそのアナログは、ヒトにおけるエタノール代謝に関与する主要な酵素経路に関与する酵素である、ヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）の強力かつ選択的な阻害剤であると示された。ＡＬＤＨ−２を阻害するだけでなくモノアミンオキシダーゼ（ＭＯＡ）経路をも阻害するダイジンアナログが、最も有効でないアンチジプソトロピック活性であることも見出された。
特許文献３において、ＭＯＡ経路に対してほとんど影響を与えないＡＬＤＨ−２阻害剤であり、且つアルコール依存の治療に有効である、新規のイソフラボン誘導体が開示された。今回、驚くべきことに、ＡＬＤＨ−２阻害剤が、他の嗜癖薬剤、例えばコカイン、ヘロイン、及びニコチンの治療にも有用であり、特に、乱用者が再発する傾向を改善することが見出された。
米国特許第５，６２４，９１０号明細書 米国特許第６，１２１，０１０号明細書 米国特許出願第６０／８３４，０８３号明細書
Ｂｏｎｅｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２６（２００４）、２２５−２３２ Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．及びＶａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０、１０００８−１００１２ Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．、Ｋｌｙｏｓｏｖ，Ａ．Ａ．、及びＶａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４、１６７５−１６７９
発明の概要
従って、第１局面において、本発明は、式Ｉの化合物に関する：
Figure 2009544742
 式中：
Ｒ１は、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意選択的に置換された低級アルコキシ、任意選択的に置換された低級アルキル、シアノ、任意選択的に置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ４、又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで
Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、又は−ＳＯ２Ｒ１５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換された低級アルキルであり；
Ｒ１５は、任意選択的に置換された低級アルキル、又は任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ−Ｒ６であり、ここでＱは、共有結合又は低級アルキレンであり、Ｒ６は、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、任意選択的に置換されたアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、−ＣＲ７−及び−Ｎ−より選択され、ここでＲ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄、又は−ＮＨ−であり；
Ｗは、−Ｑ１−Ｔ−Ｑ２−であり、ここで
Ｑ１は、共有結合、又は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、又は＝Ｏで任意選択的に置換されたＣ１−６直鎖又は分岐アルキレンであり；
Ｑ２は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、又は＝Ｏで任意選択的に置換されたＣ１−６直鎖又は分岐アルキレンであり；
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であるか、又は
Ｔ及びＱ１は、一緒になって、共有結合を形成し得、
Ｒ２０及びＲ２２は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル又はアリール又はヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される。
本発明の第２局面において、治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２阻害剤、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的製剤が提供される。
本発明の第３局面において、ドーパミン生成剤の嗜癖の治療における式Ｉの化合物を使用する方法。該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をその必要がある哺乳動物へ投与することを含む。このような疾患としては、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコール依存の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい態様において、本発明は、Ｘ、Ｙ及びＺ全てが−ＣＲ６−であり、ここでＲ６が水素である、式Ｉの化合物の群に関する。この群内で、好ましい化合物としては、Ｒ１が任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシルであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、クラスが挙げられる。
このクラス内の１つの好ましいサブクラスとしては、Ｒ１が、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、又はハロによって置換された低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであるもの、特に、置換が３位にある一置換化合物、及び置換が３、５位にある二置換化合物が挙げられる。
別の好ましいクラスは、Ｒ１が任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ２が４−ＮＨＲ４であり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである化合物を含んだ。１つの好ましいサブクラスとしては、Ｒ１が、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、又はハロによって置換された低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである化合物、特に、置換が３位にある一置換化合物、及び置換が３、５位にある二置換化合物が挙げられる。より好ましいのは、Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５であり、より好ましくはＲ５がメチルである化合物である。
別の好ましい群において、Ｒ１は、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、特にここでＲ１は、酸素及び窒素原子を含む５又は６員のヘテロアリール環であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、好ましくはここでＲ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。この群内で、１つの好ましいサブグループとしては、Ｒ１が、１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、又は（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（これらは、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、テトラゾリル、ハロ、又はハロによって置換された低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）によって置換されたフェニルによって任意選択的に置換される）である化合物、特に、置換が３位にある一置換化合物、及び置換が３、５位にある二置換化合物が挙げられる。
現在のところ、本発明における使用についての化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（５Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゼン−カルボニトリル；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
エチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［４−クロロフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン。
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（６−メトキシ（３−ピリジル））クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（ｌ，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル２−（３−｛４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）アセテート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス（タート−ブトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
メチル３−（｛３−［４−（（１Ｚ）−１−アミノ−２−メトキシ−２−アザビニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［４−オキソ−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（５−ヒドロピラゾール−４−イル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エタンニトリル；
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
５−｛４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル｝−１，３，５，６−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（２−ピリジルメトキシ）−３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プロポキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−７−メトキシクロメン−２−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−アミノフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル１−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
３−（４−アミノフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−アミノフェニル）クロメン−４−オン；
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート
メチル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］−ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
メチル３−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝−ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
７−（２−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−プロポキシ］クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；及び
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
実施例３２に記載のプロトコルに記載されるように投与された増加用量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾイックがいかに、バープレスの数を減少させたかを示す（注入数としてプロット）。
発明の詳細な説明
定義及び一般的なパラメータ
本明細書中において使用される場合、以下の単語及び句は、それらが使用されている文脈がそうでないように示す場合を除いて、一般的に、下記に記載の意味を有するように意図される。
用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有する一価基の分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基によって例示される。
用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）以下からなる群より選択される、１、２、３、４又は５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記で定義されるアルキル基：アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る；又は
２）酸素、硫黄、及びＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルより選択される）より独立して選択される１〜１０個の原子によって割り込まれている、上記で定義されるアルキル基。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）によって任意選択的にさらに置換され得る；又は
３）上記で定義される１、２、３、４又は５個の置換基を有し、且つ上記で定義される１〜１０個の原子によって割り込まれている、上記で定義されるアルキル基。
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する一価基の分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基によって例示される。
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキル基について定義される１〜５個の置換基、好ましくは１、２、又は３個の置換基を有する上記で定義される低級アルキル；又は置換アルキルについて定義される１、２、３、４、又は５個の原子によって割り込まれている上記で定義される低級アルキル基；又は上記で定義される１、２、３、４、又は５個の置換基を有し、且つ上記で定義される１、２、３、４、又は５個の原子によって割り込まれている、上記で定義される低級アルキル基を指す。
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖の二価基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基によって例示される。
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖の二価基を指す。
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する、分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖の二価基を指す。
用語「置換アルキレン」は、以下を指す：
（１）以下からなる群より選択される１、２、３、４、又は５個の置換基を有する上記で定義されるアルキレン基：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る；又は
（２）酸素、硫黄及びＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルより選択される）より独立して選択される１〜２０個の原子によって割り込まれている上記で定義されるアルキレン基（又はカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、及びスルホニルより選択される基）；又は
（３）上記で定義される１、２、３、４、又は５個の置換基を有し、且つ上記で定義される１〜２０個の原子によって割り込まれている、上記で定義されるアルキレン基。置換アルキレン基の例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）等である。
用語「アラルキル」は、アルキレン基へ共有結合されたアリール基を指し、ここでアリール及びアルキレンは、本明細書中において定義される。「任意選択的に置換されたアラルキル」は、任意選択的に置換されたアルキレン基へ共有結合された任意選択的に置換されたアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、１，３−（４−メトキシフェニル）プロピル等によって例示される。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここでＲは、任意選択的に置換されたアルキル、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルであるか、又はＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、任意選択的に置換されたアルキレンであり、Ｚは、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、又は任意選択的に置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、本明細書において定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、任意選択的に置換されたアルキル−Ｏ−であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、タート−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、ここでＲは、上記で定義されたような任意選択的に置換された低級アルキルである。
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここでＲは、アルコキシについて定義される通りである。
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、なおより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分岐又は非分岐の不飽和炭化水素の一価基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルもしくはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンもしくはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等が挙げられる。アルケニルが窒素へ結合されている場合、二重結合は、窒素に対してアルファではあり得ない。
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記で定義されるアルケニルを指す。
用語「置換アルケニル」は、以下からなる群より選択される１、２、３、４、又は５個の置換基、好ましくは１、２、又は３個の置換基を有する、上記で定義されるアルケニル基を指す：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、なおより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個の部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素の一価基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（又はプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられる。アルキニルが窒素へ結合されている場合、三重結合は、窒素に対してアルファではあり得ない。
用語「置換アルキニル」は、以下からなる群より選択される、１、２、３、４又は５個の置換基、好ましくは１、２、又は３個の置換基を有する、上記で定義されるアルキニル基を指す：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は両方のＲは、結合されてヘテロ環式基（例えばモルホリノ）を形成する。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１〜３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１〜３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、及び−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）によって、任意選択的にさらに置換され得る。
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）もしくは多環（例えばビフェニル）、又は複数の縮合（融合）環（例えばナフチル又はアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
用語「アリーレン」は、上記で定義されるアリール基の二価基を指す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレン等の基によって例示される。
定義によって特に拘束されない限り、アリール又はアリールレン置換基について、このようなアリール又はアリールレン基は、以下からなる群より選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で任意選択的に置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１〜３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、ここでアリール基は、上記に定義される通りであり、また、上記に定義される任意で置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここでＲは、アリールについて定義される通りである。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えばベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択され、但し、両方とものＲ基が水素ではなく、又は基−Ｙ−Ｚ（ここでＹは、任意選択的に置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニルである）である。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１〜３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここでアルキル及びシクロアルキルは、本明細書中において定義される通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲによって任意選択的にさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは０、１又は２である。
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環、又は複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環式基を指す。このようなシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、又はアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）、又はアリール基が融合されている炭素環式基（例えばインダン）等の多環構造等が挙げられる。
用語「置換シクロアルキル」は、以下からなる群より選択される、１、２、３、４、又は５個の置換基、好ましくは１、２、又は３個の置換基を有する、シクロアルキル基を指す：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びヨードを指す。
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、及び任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の炭素原子と、少なくとも１つの環内に酸素、窒素及び硫黄より選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子とを有する、芳香族環式基（即ち、完全に不飽和）から誘導される基を指す。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えばピリジル又はフリル）又は複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、並びに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシド及びＮ−アルコキシ誘導体、例えばピリジン−Ｎ−オキシド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
定義によって特に拘束されない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン置換基について、このようなヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で任意選択的に置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１〜３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基へ共有結合されたヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリール及びアルキレンは、本明細書中において定義される。「任意選択的に置換されたヘテロアラルキル」は、任意選択的に置換されたアルキレン基へ共有結合された任意選択的に置換されたヘテロアリールを指す。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピル等によって例示される。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、１〜４０個の炭素原子と、環内に窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素より選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、３、又は４個のヘテロ原子とを有する、単一の環又は複数の縮合環を有する、一価基の飽和又は部分的に不飽和の基を指す。ヘテロ環式基は、単一の環又は複数の縮合環を有し得、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリン等を含む。
定義によって特に拘束されない限り、ヘテロ環式置換基について、このようなヘテロ環式基は、以下からなる群より選択される１、２、３、４、又は５個、好ましくは１、２、又は３個の置換基で任意選択的に置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に拘束されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ｎは、０、１又は２である）より選択される１〜３個の置換基によって任意選択的にさらに置換され得る。
用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここでヘテロアリール基は、上記に定義される通りであり、任意選択的に置換されたヘテロアリール基（これも上記で定義される）を含む。
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書中において定義されるような、置換アルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリールである。
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここでＲは、アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここでＲは、本明細書中において定義されるような、置換アルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリールである。
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
「任意の」又は「任意選択的に」は、引き続いて記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいこと、並びに該記載が、該事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。
用語「式Ｉの化合物」は、開示される本発明の化合物、並びにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物及び多形体を包含するように意図される。さらに、本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を有し得、ラセミ混合物として又は個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。式Ｉの任意の所定の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の可能な立体異性体が存在する）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間体のラセミ又は非ラセミ混合物を分割することによって、又は従来の手段による式Ｉの化合物の分解によって得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマー及びジアステレオ異性体を含む）並びに立体異性体のラセミ及び非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれ、これらの全ては特に明記されない限り、本明細書の構造によって描かれるように意図される。
「異性体」は、同一の分子式を有する異なる化合物である。
「立体異性体」は、原子が空間において配置される様式のみが異なる異性体である。
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。１：１のエナンチオマー混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグＲ−Ｓシステムに従い明記される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって明記され得る。絶対立体配置が未知である分割された化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に依存して、（＋）又は（−）と示される。
「非経口投与」は、患者への注射による治療剤の全身送達である。
用語「治療有効量」は、このような治療の必要がある哺乳動物へ投与されると、下記に定義されるような、治療をもたらすのに十分である、式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、使用される治療剤の特定の活性、並びに患者の年齢、体調、他の疾患状態の存在、及び栄養状態に依存して変化する。さらに、受けているかもしれない患者の他の投薬は、投与する治療剤の治療有効量の決定に影響を与え得る。
用語「治療」又は「治療すること」は、以下を含む、哺乳動物における疾患の治療を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、即ち、疾患の臨床症状が現れないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、即ち、臨床症状の進行を阻止すること；及び／又は
（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、即ち、臨床症状の後退を生じさせること。
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれらと同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基塩を形成し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、且つ生物学的に又は他の方法で有害でない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、単なる一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない：第１級、第２級及び第３級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ及びトリアミン；ここでアミン上の置換基の少なくとも２つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式等からなる群より選択される。また、２つ又は３つの置換基がアミノ窒素と一緒にヘテロ環式又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
好適なアミンの具体例としては、単なる一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機及び有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
本明細書中において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該分野において周知である。従来の媒体又は薬剤が有効成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が意図される。補助的な有効成分もまた、組成物に混合され得る。
命名法
本発明の化合物の命名及び番号付けを、７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンと呼ばれる、Ｒ１が５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、Ｒ２がヒドロキシルである式Ｉの代表的な化合物と共に示す：
Figure 2009544742
 合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それらと関連して記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する［例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（又は、ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。特に明記されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
用語「ｑ．ｓ．」は、記載の作用を達成するのに、例えば溶液を所望の量（即ち、１００％）にするのに、十分な量を添加することを意味する。
式Ｉの化合物の合成
Ｒ２がヒドロキシであり、Ｘ、Ｙ及びＺが全て−ＣＲ６−であり、ここでＲ６が水素である、式Ｉの化合物は、反応スキームＩに示されるように調製され得る。
反応スキームＩ
Figure 2009544742
 一般的に、式（Ｉ）の化合物、（ダイゼイン、市販されている）を、不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下で、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸの化合物（式中、Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンであり、Ｘは、ヨード、ブロモ、又はクロロである）と反応させる。反応は、約５０〜１００℃の温度で、約１〜１０時間行われてもよく、又は、室温で３〜２４時間行われてもよい。反応が実質的に完了すると、式Ｉの生成物（ここでＲ２は、ヒドロキシである）を、従来の手段によって、例えば水の添加により溶液から生成物を析出させることによって単離する。
又は、式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばアセトンに溶解し、水性塩基、例えば２Ｎ水酸化カリウムを添加し、混合物を約５〜３０分間超音波処理する。次いで、混合物を、ほぼ等モル量のヨウ化カリウムの存在下で、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸの化合物（式中、Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンであり、Ｘは、ヨード、ブロモ、又はクロロである）と反応させ、混合物をおよそ還流温度で約１〜５日間反応させる。反応が実質的に完了すると、式Ｉの生成物（ここでＲ２は、ヒドロキシである）を、従来の手段によって、例えばクロマトグラフィーによって単離する。
Ｒ１がテトラゾール−５−イルによって置換されたフェニルであり、Ｗがメチレンであり、Ｘ、Ｙ及びＺが全て−ＣＲ６−であり、ここでＲ６が水素である、式Ｉの化合物を調製する方法を反応スキームＩＩに示す。
反応スキームＩＩ
Figure 2009544742
 工程１−式（２）の化合物の調製
一般的に、Ｒ１がベンゾニトリル、酸化ジブチルスズ、及びアジドトリメチルシランである式Ｉの化合物の混合物を、マイクロ波へ供する。反応を、約１５０℃の温度で約１０〜３０分間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（２）の生成物を、従来の手段によって、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーによって単離する。
工程２−式Ｉの化合物の調製
式（２）の精製した生成物を、水性溶媒、例えばアセトニトリル／水に懸濁し、触媒量の強酸、例えばトリフルオロ酢酸を添加する。溶媒の除去によって、Ｒ１がテトラゾール−５−イルによって置換されたフェニルである式Ｉの化合物が得られる。
同様に、Ｒ１が５位でベンゾニトリルによって置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物を、Ｒ１がテトラゾール−５−イルフェニルによって置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物へ変換する。
Ｒ２が−ＮＨＲ５であり、ここでＲ５が水素である、式Ｉの化合物が、反応スキームＩＩＩに示されるように、ニトロ基前駆体を有する中間体から調製され得る。
反応スキームＩＩＩ
Figure 2009544742
 工程１−式Ｉの化合物の調製
一般的に、式（３）のニトロ誘導体（市販されている）を、水性溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び水の混合液に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウムと反応させる。反応を、約５０〜７０℃の温度で一晩進行させる。反応が実質的に完了すると、式Ｉのアミンを、従来の手段によって、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーによって単離する。
式（３）の化合物がＲ１部分に存在するカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基は、より良くは、ニトロ基の反応を進行させる前にアリルエステルとして保護されることに注目すべきである。このような保護基は、アミンが、例えばアシル化される任意の引き続いての反応においてカルボキシルを保護し、アシル化後、容易に除去される一方、アルキルエステルは、従来の加水分解条件下においてより加水分解されにくい。
Ｗがメチレンであり、Ｘ、Ｙ及びＺが全て−ＣＲ６−であり、ここでＲ６が水素であり、Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物の、Ｒ２がＮＨＳＯ２Ｒ５である式Ｉの対応の化合物への変換を、反応スキームＩＶに示す。
反応スキームＩＶ
Figure 2009544742
 一般的に、Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物を、不活性溶媒、例えばジクロロメタンに懸濁し、第３級塩基、例えばピリジンを添加する。混合物を約０℃まで冷却し、式Ｒ５ＳＯ２Ｃｌの化合物を添加し、混合物を約１〜２時間反応させる。反応が実質的に完了すると、Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５である式Ｉの化合物を従来の手段によって、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーによって単離する。
同様に、Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物と式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ５のアシル化剤との反応によって、Ｒ２が−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である式Ｉの化合物が得られる。式ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ５又はＲ５ＮＣＯの化合物との反応によって、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である式Ｉの化合物が得られる。
Ｒ１部分に存在するカルボキシル基が、ニトロ基の還元を進行させる前にアリルエステルとして保護されている場合、Ｗがメチレンであり、Ｘ、Ｙ及びＺが全て−ＣＲ６−であり、ここでＲ６が水素であり、Ｒ１がアリルエステル誘導体である式Ｉの化合物の、Ｒ１が酸誘導体である式Ｉの対応の化合物への変換を、反応スキームＶに示す。
反応スキームＶ
Figure 2009544742
 一般的に、式Ｉのアリルエステル誘導体を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解し、塩基、例えばモルホリン、及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）を添加する。反応をおよそ室温で約１〜１２時間進行させる。反応が実質的に完了すると、Ｒ１が安息香酸誘導体である式Ｉの化合物を従来の手段によって、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、市販されているか、又は当該分野において周知の方法によって作製される。例えばＲ１が、任意選択的に置換されたフェニルで置換されたオキサゾールである式Ｉの化合物を調製するために、合成は、式（４）の化合物（これは、Ｒ１が任意選択的に置換された１，３−オキサゾールであり、Ｗがメチレンである式Ｒ１ＷＣｌの化合物である）から出発し、この調製を、反応スキームＶＩに示す。
反応スキームＶＩ
Figure 2009544742
 ここでＲは、任意選択的に置換されたフェニルである。
一般的に、１，３−ジクロロアセトン（ａ）を、Ｒが任意選択的に置換されたフェニルである式（ｂ）の好適に置換されたベンズアミド誘導体と反応させる。反応を、約１００〜１４０℃の温度で約１〜６時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（４）の化合物を従来の手段によって、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー又は不活性溶媒からの再結晶によって単離する。
次いで、式（４）の化合物を、上記反応スキームＩに示されるように式（１）の化合物（ダイゼイン、市販されている）と反応させ、式Ｉの化合物が得られる。
同様に、Ｒ１が任意選択的に置換された１，３，４−オキサジアゾールであり、Ｗがメチレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、反応スキームＶＩＡに示されるように調製され得る。
反応スキームＶＩＡ
Figure 2009544742
 市販されているか又は当該分野において周知の手段によって作製される、式（ｃ）のヒドラジドを、有機酸、例えば酢酸の存在下で、２−クロロトリメトキシエタン（ｄ）に懸濁する。混合物を、約１４０〜１８０℃の温度で、電子レンジで加熱する。反応が実質的に完了すると、式（４ａ）の化合物を従来の手段によって単離する。
同様に、Ｒ１が任意選択的に置換された１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｗがアルキレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、反応スキームＶＩＢに示されるように調製され得る。
反応スキームＶＩＢ
Figure 2009544742
 工程１
一般的に、Ｒが任意選択的に置換されたフェニルである、式（ｅ）のニトリルを、プロトン性溶媒、例えばエタノール中において、水性ヒドロキシルアミン（式（ｆ））と反応させる。反応を約５０〜１００℃の温度で約２時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（ｇ）の化合物を従来の手段によって単離する。
工程２
次いで、式（ｇ）の化合物を、Ｒ５が水素又は低級アルキルである式（ｈ）の化合物と反応させる。反応を約５０〜１００℃の温度で約２時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（４ｂ）の化合物を従来の手段によって単離する。
次いで、式（４ｂ）の化合物を、上記反応スキームＩに示されるように、式（１）の化合物（ダイゼイン、市販されている）と反応させ、式Ｉの化合物が得られる。
又は、Ｒ１が任意選択的に置換された１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｗがアルキレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物はまた、反応スキームＶＩＢ’に示されるように調製され得る。
反応スキームＶＩＢ’
Figure 2009544742
 式（ｇ）の化合物を、Ｒ５が水素又は低級アルキルである式（ｈ’）の化合物と反応させる。式（ｈ’）の化合物を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中に配置し、約０℃まで冷却する。２０〜４０分後、式（ｇ’）の化合物を添加し、カップリング反応を１〜２時間進行させる。次いで、ＣＢｒ４及びＰｈ３Ｐを添加し、脱水をさらに４〜６時間進行させる。固体トリフェニルホシンオキサイドを除去し、残存する溶媒を蒸発させ、式（４ｂ）の化合物を従来の手段によって単離する。
前述のように、次いで式（４ｂ）の化合物を、上記反応スキームＩに示されるように、式（Ｉ）の化合物（ダイゼイン、市販されている）と反応させ、式Ｉの化合物が得られる。
同様に、Ｒ１がイソオキサゾールであり、Ｗがメチレンである、式Ｒ１ＷＣｌの化合物は、反応スキームＶＩＣに示されるように調製され得る。
反応スキームＶＩＣ
Figure 2009544742
 工程１
一般的に、Ｒが任意選択的に置換されたフェニルである、式（ｉ）のアセチレン誘導体を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において、エチルクロロオキシイミドアセテート（式（ｊ））と反応させる。反応を約０〜２５℃の温度で約１０〜２４時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（ｋ）の化合物を従来の手段によって単離する。
工程２
一般的に、Ｒが任意選択的に置換されたフェニルである、式（ｋ）のエステル誘導体を、プロトン性溶媒、例えばエタノール中において、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。反応を最初は約０℃の温度で、次いで室温で１〜２時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（１）の化合物を従来の手段によって単離する。
工程３
一般的に、Ｒが任意選択的に置換されたフェニルである、式（１）のヒドロキシメチル誘導体を、トリフェニルホスフィンの存在下で、臭素化剤、例えば四臭化炭素と反応させる。反応を約０℃の温度で約１〜２時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（４ｃ）の化合物を従来の手段によって単離する。
式Ｉの化合物を調製する代替方法を反応スキームＶＩＩに示す。
反応スキームＶＩＩ
Figure 2009544742
 工程１
一般的に、式（５）の化合物、７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オンを、ヨウ化ナトリウム及び中程度の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、式Ｒ１ＷＣｌの化合物と反応させる。反応を約４０〜８０℃の温度で約１時間進行させるか、又は室温でより長い時間、２〜２４時間進行させ得る。反応が実質的に完了すると、式（６）の化合物を従来の手段によって、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は不活性溶媒からの再結晶によって単離する。
工程２
次いで、式（６）の化合物を、市販されているか又は当該分野において周知の手段によって調製される式（７）のボロン酸と反応させる。一般的に反応を、不活性溶媒、例えばジメトキシメタン中において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び水性炭酸ナトリウムの存在下で進行させる。反応を約６０〜１００℃の温度で約１時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式Ｉの化合物を従来の手段によって、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は不活性溶媒からの再結晶によって単離する。
当業者に明らかであるように、式（７）の化合物を、以下に示すように、先ず、式（５）の化合物と反応させ、式（５ａ）の所望の化合物を作製してもよい：
Figure 2009544742
 これは、次いで、上記のように式Ｒ１ＷＸの化合物と反応され得る。
出発材料３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを調製するための１つの方法を反応スキームＶＩＩＩに示す。
反応スキームＶＩＩＩ
Figure 2009544742
 工程１
一般的に、式（８）の化合物、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。反応を約５０〜１００℃の温度で約２時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（９）の化合物を従来の手段によって、例えば析出生成物である３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの濾過によって単離する。
工程２
次いで、式（９）の化合物を、シリカゲルの存在下で、不活性溶媒、例えばクロロホルム中において、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させる。反応を約０℃の温度で約１時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式（５ａ）の化合物、３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンを、従来の手段によって、例えばシリカゲルを濾別し、固体をクロロホルムで洗浄し、溶媒を除去することによって単離する。
工程３
次いで、式（５ａ）の化合物を三臭化ホウ素と反応させ、メトキシ基をヒドロキシル基へ変換する。一般的に、式（５ａ）の化合物を、不活性溶媒、例えばクロロホルムに溶解し、約−８０℃まで冷却し、約１時間、三臭化ホウ素と反応させる。次いで、混合物を室温まで加温し、約２〜５日間撹拌する。反応が実質的に完了すると、式（５）の化合物、３−ヨード−７−ヒドロキシクロメン−４−オンを、従来の手段によって単離する。
種々のＱ１及びＱ２結合基が、式Ｉの化合物の最終合成の前に、Ｒ１ＷＸ反応物又は式（６）の化合物のいずれかへ添加され得ることが、当業者によって理解される。このようなアルキル化技術は、十分に当業者の技術内にあり、容易に明らかとなる。同様に、式Ｉの化合物の合成後のＲ１、Ｒ２、又はＲ３置換基の引き続いての修飾方法もまた、当業者に容易に明らかとなる。
例えばＱ１がメチレンであり、ＴがＮＨであり、Ｑ２がエチレンである化合物を製造する方法を反応スキームＩＸに示す：
反応スキームＩＸ
Figure 2009544742
 工程１
市販される式（１）の化合物を、不活性溶媒、例えばアセトンに溶解し、水性塩基、例えば２Ｎ水酸化カリウムを添加する。次いで、混合物を、ほぼ等モル量の式Ｘ１Ｑ２Ｘ２の化合物と反応させ、ここでＸ１及びＸ２は、独立して、ヨード、ブロモ、又はクロロである。混合物を約還流温度で約１〜５日間反応させる。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、従来の方法、例えばカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、式（１０）の化合物が得られる。
工程２
式（１０）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中において、式Ｒ１Ｑ１−ＮＨ２の化合物と反応させる。反応を約５０℃〜８０℃の温度で１２〜４８時間進行させる。反応が実質的に完了すると、式Ｉの化合物を従来の手段によって、例えば溶媒蒸発、続いてＴＬＣによって単離する。
当業者に明らかであるように、このタイプの反応は、修飾されたＱ１結合基が、工程２に記載の方法に従い、適切にハロゲン化されたＲ１誘導体へ付加されるように修飾され得、式Ｒ１−Ｑ１−Ｘの化合物が得られる。
別の種類の合成において、所望のＱ１及び／又はＱ２結合基のオキシラン誘導体は、Ｑ部分のいずれか又は両方がヒドロキシ置換されている式Ｉの化合物を作製するために使用され得る。例えばＱ１がメチレンであり、ＴがＮＨであり、Ｑ２が２−ヒドロキシプロピレンである化合物を製造する方法を反応スキームＸに示す：
反応スキームＸ
Figure 2009544742
 工程１
式（５’）の化合物を、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中において、エピクロロヒドリン及びＫ２ＣＯ３と反応させる。６０℃〜９０℃の範囲の温度で反応が生じ、１〜６時間進行させる。反応が実質的に完了すると、溶媒を蒸発により除去し、式（１１）の化合物を、Ｈ２Ｏ出の処理による残渣からの析出物として回収する。析出物は、従来の手段によって、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、又は不活性溶媒からの再結晶によって、回収され得る。
工程２
次いで、式（１１）の化合物を、所望のＲ１Ｑ１セグメントのアミノ誘導体、例えば反応スキームＸに示されるＲ１メチルアミノ化合物と反応させる。反応物を、プロトン性溶媒、例えばエタノールに溶解し、触媒量の塩基、例えばＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）を添加する。７０℃〜８５℃の温度で一晩撹拌することによって、反応が生じ得る。反応が実質的に完了すると、溶媒を蒸発によって除去し、式Ｉの化合物を従来の手段、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー続いて不活性溶媒からの再結晶によって、回収及び精製する。
Ｔが共有結合である化合物の場合、式（１１）の化合物は、所望のＲ１Ｑ１セグメントの臭化マグネシウム誘導体と反応され得る。このタイプの反応において、臭化マグネシウム誘導体を、ＴＨＦ中の冷却した（−６０〜−３０℃）ＣｕＩ溶液へ徐々に添加する。次いで、この溶液へ、ＴＨＦ中の式（１１）の化合物を徐々に添加する。反応混合物を−６０〜−３０℃で１〜２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をさらにブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させる。次いで、式Ｉの化合物を、従来の手段、例えばｐｒｅｐ−ＴＬＣによって、回収及び精製する。
用途、試験及び投与
一般用途
式Ｉの化合物は、一般的に、ＡＬＤＨ−２阻害剤の投与に反応する疾患の治療において有効である。具体的には、式Ｉの化合物は、嗜癖のドーパミン生成剤、例えばコカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコールに対する嗜癖の治療において有用である。
理論によって拘束されることを望まないが、ＡＬＤＨ−２阻害剤は、種々の嗜癖性行動と関連して増加したドーパミンレベルを正常化するそれらの能力の結果として嗜癖を治療することにおいて有効であると考えられる。Ｎ．Ｄ．Ｖｏｌｋｏｗら、Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ａｎｄ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９（２００４）、ｐｐ．５５７−５６９；並びにＢ．Ｊ．Ｅｖｅｒｉｔｔ及びＭ．Ｅ．Ｗｏｌｆ、Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ａ ｎｅｕｒａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２００２）、ｐｐ．３３１２−３３２０を参照のこと。
この提案される作用機序を考えると、式Ｉの化合物等のＡＬＤＨ−２阻害剤は、増加したドーパミンレベルに関連する全ての嗜癖性及び強迫性行動並びに神経学的状態の治療において有用であると考えられる。このような行動及び状態としては、強迫性賭博、過食、及び買い物、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症、注意欠陥過活動性障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
試験
活性試験を、上記で参照した特許及び特許出願において並びに下記の実施例において記載されるように、当業者に明らかな方法によって行う。例えば「Ｔｈｅ Ｍｉｔｒｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ−Ａｌｄｅｈｙｄｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｐａｔｈｗａｙ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄａｉｄｚｉｎ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３、４１６９−４１７９に記載されるように行う。一般的に、それぞれの酵素供給源として密度−勾配−精製したミトコンドリア調製物を独立して使用してＭＡＯ及びＡＬＤＨ−２に対するそれらの効果を測定するために、式Ｉの化合物をアッセイする。結果をＩＣ５０値で表す。
薬学的組成物
式Ｉの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、有効成分として、１もしくは複数の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、例えば滅菌水溶液及び種々の有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、製薬の分野において周知の様式で調製される（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５）及び「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第３版（編者：Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ）を参照のこと）。
投与
式Ｉの化合物は、経腸、経頬、鼻腔内及び経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋内、皮下、経口、局所、吸入剤として、又は含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えばステント、又は動脈挿入された円筒状ポリマーによるを含む、例えば参照により組み込まれる特許及び特許出願に記載されるように、同様の有用性を有する薬剤の認められる投与様式のいずれかによって、単回又は複数回用量で投与され得る。
１つの投与様式は、非経口、特に、注射である。本発明の新規の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形式としては、水性もしくは油性懸濁剤、又はエマルジョン（ゴマ油、トウモロコシ油、綿種油又は落花生油を含む）、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水中の水溶液もまた、通常、注射のために使用されるが、本発明の文脈においてあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、並びに植物油も使用され得る。適切な流動性が、例えばコーティング（例えばレシチン）の使用によって、ディスパージョンの場合において必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要量の式Ｉの化合物を、好適な溶媒に、任意選択的に、上記に列挙した種々の他の成分と共に混合し、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、ディスパージョンは、種々の滅菌された有効成分を、基礎ディスパージョン媒体及び上記で列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルへ混合することによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、前もって滅菌濾過されたその溶液から有効成分と任意の追加の所望の成分との粉末を生じさせる、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤又は腸溶性錠剤等によるものであり得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を製造することにおいて、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され／又はカプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは、固体、半固体、又は液体材料であり得（上記の通り）、これは、有効成分についてのビヒクル、担体又は媒体として機能する。従い、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体媒体中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用溶液、並びに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さらに以下を含み得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；並びに矯味矯臭剤。
本発明の組成物は、当該分野において公知の手段を使用することによって、患者へ投与した後に、有効成分の迅速、徐放又は遅延放出を提供するように、製剤化され得る。経口投与用の制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステム、及びポリマーコーティングされたリザーバ又は薬物−ポリマーマトリクス製剤を含む溶出システム（が挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；同第４，３２６，５２５号明細書；同第４，９０２５１４号明細書；及び同第５，６１６，３４５号明細書に与えられている。本発明の方法における使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続又は不連続注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの作製及び使用は、当該分野において周知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号明細書、同第４，９９２，４４５号明細書及び同第５，００１，１３９号明細書を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続的、拍動的、又はオンデマンドの送達のために作製され得る。
組成物は、好ましくは、単位投薬形態で製剤化される。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験者又は他の哺乳動物についての単位の投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を、好適な薬学的賦形剤と共に含有する（例えば錠剤、カプセル剤、アンプル）。式Ｉの化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり、一般的に薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与について、各投与量単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０〜７００ｍｇ、非経口投与については、好ましくは１０〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは約５０〜２００ｍｇを含有する。しかしながら実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物及びその相対活性、患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重篤度等を含む関連する状況を考慮して、医師が決定することが理解される。
錠剤等の固体組成物を調製するために、主な有効成分が薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体プレフォーミュレーション組成物が形成される。これらのプレフォーミュレーション組成物を均質であると言う場合、有効成分が組成物にわたって一様に分散されており、その結果、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤等の等しく有効な単位投与量形態へ容易に細分され得ることが理解される。
本発明の錠剤又は丸剤は、持続性作用という利点を与える投薬形態を提供するために、又は胃の酸性条件から保護するために、コーティングされていてもよく又は他の方法で配合されていてもよい。例えば錠剤又は丸剤は、内部投薬及び外部投薬成分を含み得、後者は、前者を上から包み込む形態である。２つの成分は、胃における崩壊に耐え、且つ内部成分をインタクトのまま十二指腸へ通過させるか又は放出を遅延させる腸溶性層によって分離され得る。種々の材料、例えば多数のポリマー酸、並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロース等の材料との混合物を含む材料が、このような腸溶性層又はコーティングについて使用され得る。
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性又は有機溶媒又はそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、並びに散剤が挙げられる。液体又は固体組成物は、上記に記載される好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果について経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧器から直接吸入されてもよく、又は、噴霧器は、フェースマスクテント、又は断続的な陽圧酸素呼吸器へ結合されてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、好ましくは経口的に又は経鼻的に、好適な様式で製剤を送達するデバイスから投与され得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するものであると本発明者によって見出された技術を示し、従って、その実施についての好ましい形態を構成すると考えられ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら当業者は、本開示を考慮して、多くの変形が、開示される特定の態様においてなされ得、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、類似又は同様の結果を依然として得ることができることを理解すべきである。
（実施例１）
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｒがフェニルである式（４）の化合物の調製
Figure 2009544742
 凝縮器を備える５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンズアミド（式（ｂ）の化合物、３６３．４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（４５７．１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。この混合物を１３０℃で１時間窒素雰囲気下にて加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物をアセトニトリル（６ｍＬ）からの再結晶によって精製した。懸濁液を、還流反応条件下で５分間加熱し、周囲温度まで冷却した。得られた固体をガラスフィルターで濾過し、フィルター上の結晶を、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物、４−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾールを無色粉末として得た（２８５．８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４９％）。
Ｂ．Ｒがフェニルである式（４ａ）の他の化合物の調製
同様に、実施例１Ａの手順に従い、ベンズアミドの代わりに式（ｂ）の他の化合物を使用して、式Ｒ１ＷＣｌの他の化合物を調製した。例えば：
４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール；
４−（クロロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール；及び
４−（クロロメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール。
Ｃ．Ｒが４−フルオロフェニルである式（４ａ）の化合物の調製
Figure 2009544742
 ４−フルオロベンゼンカルボヒドラジド（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）を、クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２ｍｌ）に懸濁した。懸濁液に酢酸（１ｍｌ）を添加し、溶液を電子レンジにおいて３０分間１６０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、バイオテージを使用して精製し、５−（クロロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを収率８９％で得た。
Ｄ．Ｒが５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ５がメチルである、式（４ｂ）の化合物の調製
Figure 2009544742
 工程１
エタノール（３０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニトリル（１５．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１０ｍｌ、１５１．５ｍｍｏｌ）中５０％のヒドロキシルアミンの溶液を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、３０ｍｌの水を添加した。懸濁液を超音波処理し、固体を濾別し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチルアミンを白色固体として得た。ＭＳ ２２３．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２
無水ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液（６０／２０ｍＩ）中の［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシイミノ）−メチルアミン（８．８８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−クロロプロパノイルクロリド（６．０ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｌ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を撹拌しながら一晩還流し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空下で部分的に蒸留し、部分沸点を９５〜１０５℃／０．８〜１．０ｍｍＨｇに維持し、５−（クロロエチル）−３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールを黄色オイルとして得た。ＭＳ ２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）。
又は、生成物は、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得る。
Ｅ．Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルである式（４ｃ）の化合物の調製
Figure 2009544742
 工程１−式（ｋ）の化合物の調製
氷浴中におけるテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のエチルクロロオキシイミドアセテート（６．６８ｇ、４４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、３−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレン（５．０ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いてトリエチルアミン（８．１９ｍＬ、５８．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでこれをシリカゲル（上部）及び無水Ｎａ２ＳＯ４（下部）の層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）によって精製し、エチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレートを得た。
同様に、エチル５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−カルボキシルを調製した。
工程２−式（ｌ）の化合物の調製
氷浴中におけるエタノール（７０ｍＬ）中のエチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキレート（２ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでこれを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で混合物から除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）によって精製し、｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オールを得た。
同様に、（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メタン−１−オールを調製した。
工程３−式（４ｃ）の化合物の調製
０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）中の｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オール（０．２８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル及びヘキサン（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，５０ｍＬ）へ注いだ。得られた懸濁液をシリカゲルの薄層で濾過し、酢酸エチル及びヘキサン（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）によって精製し、３−（ブロモメチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾールを得た。
同様に、３−（クロロメチル）−５−（２−ピリジル）イソオキサゾールを調製した。
（実施例２）
式（５）の化合物の調製
Figure 2009544742
 工程１−式（９）の化合物の調製
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物は、黄色析出物を生成し、これを酢酸エチル（３×３０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（９）をトランス異性体として得た；ＭＳ ２２２．１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２−式（５）の化合物の調製
０℃で無水クロロホルム（１００ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２０．０ｇ、９０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２３．５ｇ、９９．２２ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（４０ｇ）を添加した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、次いで不溶性物質を濾別した。濾液を水性チオ硫酸ナトリウム（０．５Ｍ、２×５０ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、橙色固体を得た。この固体へメタノール（３０ｍｌ）を添加し、混合物を超音波処理し、濾過し、固体をメタノール（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、固体を減圧下で乾燥し、３−ヨード−７−メトキシクロメン−４−オンが淡黄色固体として得られた。
この生成物（９．３６ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液へ、塩化メチレン（９０ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を添加し、混合物を１時間−７８℃で撹拌した。混合物を室温まで加温し、４日間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍｌ）へ注ぎ、褐色固体を濾別し、水（４×１００ｍｌ）及びクロロホルム（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色ゲルが得られ、ここへ塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を超音波処理した。淡黄色固体が得られ、これを濾別し、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オンを得た。
（実施例３）
式Ｉの化合物の調製
工程１．Ｒ１が４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）であり、Ｗがメチレンである式（６）の化合物の調製
Figure 2009544742
 ７−ヒドロキシ−３−ヨードクロメン−４−オン（８６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール）（８７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）を混合物へ添加した。水性混合物を塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。酢酸エチル（４ｍｌ）からの粗生成物の結晶化によって、式（６）の化合物である、３−ヨード−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
工程２−Ｒ１がフェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−メチルスルホンアミドであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｘ、Ｙ、及びＺが−ＣＨ−であり、Ｗがメチレンである式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 ３−ヨード−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン（５５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボロン）−（メチルスルホニル）フェニルアミン（２２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジメトキシエタン（２ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１ｍｌ、２当量）を添加した。混合物を１時間還流し、周囲温度まで冷却し、セライト（３ｇ）で濾過し、セライトを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル／ヘキサン ５０／１で溶出して、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって処理し、この後、生成物を酢酸エチル（３ｍｌ）から結晶化し、３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
Ｂ．
同様に、下記の式Ｉの化合物を調製した：
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（６−メトキシ（３−ピリジル））クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
メチル３−｛［３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
メチル３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−モルホリン−４−イルフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
エチル２−（３−｛４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）アセテート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−［２，４−ビス（タート−ブトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；及び
５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
（実施例４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾールであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 ４’，７−ジヒドロキシイソフラボン（１０１．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例１に記載されるように調製した４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１１１．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（５９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び水酸化カリウム粉末（２２．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、凝縮機を備える２５ｍＬフラスコ中に配置した。フラスコへ、窒素下において室温でジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃で１時間加熱した。混合物へ水（３０ｍＬ）を添加し、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物が無色オイル（２０４．７ｍｇ）として得られた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル＝２５ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝７：１で溶出）によって精製し、粗生成物（１４９．３ｍｇ）が無色結晶として得られた。この粗生成物の再結晶によって、７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを無色粉末として得た。
Ｂ．
同様に、上記実施例４Ａの手順に従い、４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾールの代わりに式（４）の他の化合物を使用して、式Ｉの下記の化合物を調製した：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
（実施例５）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−（トリフルオロメチル）−フェニル［１，２，４］オキサジアゾリルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のダイゼイン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチル（フェニル［１，２，４］オキサジアゾール（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながらアルゴン下において８０℃で４．５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を約１２ｍｌの水でクエンチし、３０分間撹拌した。形成された析出物を濾別し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥し、粗生成物（１５２ｍｇ）を得た。５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上の粗生成物のクロマトグラフィーによって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
Figure 2009544742
 Ｂ．Ｒ１が３−（トリフルオロメチル）−フェニル［１，２，４］オキサジアゾリルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の代替の調製
アセトン（８０ｍｌ）中のダイゼイン（２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（３．９４ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数分超音波処理した。この混合物へ、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２．１７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３日間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン／メタノール（９５／５〜９０／１０）で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを白色固体として得た。
Ｃ．Ｒ１及びＲ２が異なり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素である、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａ又は５Ｂの手順に従い、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（式中、Ｒ１及びＸは上記で定義される通りである）の他の化合物で置き換えて、下記の式Ｉの化合物を調製した。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
Figure 2009544742
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；（ＤＭ−Ｋ−４−Ｐ３）；
Figure 2009544742
 ７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；（ＤＭ−Ｋ−２８−ＡＲ−２）、（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
Figure 2009544742
 ７−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；ＬＣ／ＭＳ分析：ｔＲ＝２３．６２分（イソクラチック、６５％Ｂ），（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
Figure 2009544742
 エチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
Figure 2009544742
 メチル４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート。
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−フェニル（ｌ，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［４−クロロフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
メチル３−（｛３−［４−（（１Ｚ）−１−アミノ−２−メトキシ−２−アザビニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（３−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
４−［４−オキソ−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（５−ヒドロピラゾール−４−イル）クロメン−４−オン；
エチル３−［７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エタンニトリル；
７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
５−｛４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニル｝−１，３，５，６−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
７−（２−ピリジルメトキシ）−３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
これは標準的な加水分解条件下で加水分解され、以下を得る：
２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］プロポキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］−安息香酸；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
（２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−７−メトキシクロメン−２−オン；
７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝クロメン−４−オン；
７−｛［５−（３−アミノフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
エチル１−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；
７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン；及び
７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
Ｄ．式（３）の化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａ又は５Ｂの手順に従い、３−ヒドロキシイソフラボンを市販のイソフラボン（ここで３−フェニル基がニトロ基で置換されている）で置き換えて／又は、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（ここでＲ１及びＸは上記で定義される通りである）の他の化合物で置き換えて、下記の式（３）の化合物を調製した。
メチル３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（４−ニトロフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）クロメン−４−オン；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル３−｛［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
Ｅ Ｒ１が異なり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａまたは５Ｂの手順に従って、３−ヒドロキシイソフラボンを市販のイソフラボン（ここで３−フェニル基がニトロ基で置換されている）で置き換えて／又は、３−クロロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（Ｒ１及びＸは上記で定義される通りである）の他の化合物で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製した。
（実施例６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル（５１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びアジドトリメチルシラン（８１ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（０．６ｍｌ）中において、１５０℃で２０分間、電子レンジで加熱した。次いで、反応混合物を、シリカゲルを使用して予め包装されたカラム上へドライロードし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、勾配、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，３：１）、トリメチルシリルによって保護された所望の生成物を得た。この中間体をアセトニトリル（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁し、１滴のトリフルオロ酢酸を添加した。揮発性溶媒を真空下で除去し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン（４ｍｇ）を得た。
Figure 2009544742
 Ｂ．Ｒ１が（３−（１Ｈ−ｌ，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＸが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである式Ｉの化合物の調製
同様に、３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリルで出発して、上記６Ａの手順に従い、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オンを調製した。
Figure 2009544742
 Ｃ．Ｒ１が（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）である、式Ｉの化合物の調製
同様に、Ｒ１がシアノによって置換されたフェニルである式Ｉの他の化合物で出発して、上記６Ａの手順に従い、Ｒ１が３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルである式Ｉの他の化合物を調製した。
（実施例７）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１がプロパ−２−エニル３−ベンゾエートであり、Ｒ２がアミノである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 テトラヒドロフラン（８ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシメチル］安息香酸アリルエステル（１６４．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（１８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０〜６５℃で１時間加熱した。さらなる亜ジチオン酸ナトリウム（１．１３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって５部分で添加した。反応混合物を６０〜６５℃で一晩撹拌した。反応混合物の１Ｈ ＮＭＲは、出発材料を含まずに生成物を得たことを示した。反応混合物をシリカゲル（２ｇ）と混合し、溶媒を減圧下で除去し、混合物をカラムへ適用した。シリカゲル混合物を、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエートを黄色固体として得た（９９．６ｍｇ、６５％）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．Ｒ１が異なる式Ｉの化合物の調製
同様に、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシメチル］安息香酸アリルエステルを式（３）の他の化合物で置き換えて、上記の７Ａの手順に従い、下記の式（４）の化合物を調製した：
３−（４−アミノフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 メチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−アミノフェニル）クロメン−４−オン；）（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ．Ｒ１が異なる式Ｉの化合物の調製
同様に、３−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシメチル］安息香酸アリルエステルを式（３）の他の化合物で置き換えて、上記３Ａの手順に従い、式Ｉの他の化合物を調製する。
（実施例８）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−（プロパ−２−エニル）ベンゾエートであり、Ｒ２が４［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 ０℃で乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）中のプロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート（１６９．５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（３４．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化メタンスルホニル（６８．１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２１時間撹拌し、次いでシリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン／メタノール（９９．５／０．５）で溶出する、シリカゲル混合物のフラッシュクロマトグラフィーによって、プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを白色固体（１６０．９ｍｇ）として得た。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．Ｒ１が異なり、Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
同様に、プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエートを式（４）の他の化合物で置き換えて、上記８Ａの手順に従い、Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノである下記の式Ｉの化合物を調製した：
メチル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
Figure 2009544742
 ３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
Figure 2009544742
 ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］−ベンゼンカルボニトリル；
Figure 2009544742
 ３−｛［３−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
Figure 2009544742
 （実施例９）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−安息香酸であり、Ｒ２が４−［（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のプロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート（８８．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の溶液へ、モルホリン（７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下において室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトンに溶解し、シリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルを、１％酢酸を含有する塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出し、３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸（６７．８ｍｇ）を得た。
Figure 2009544742
Figure 2009544742
 Ｂ．Ｒ２が異なり、Ｒ１が３−安息香酸であり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
同様に、プロパ−２−エニル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを、Ｒ１がプロパ−２−エニルベンゾエートである式Ｉの他の化合物で置き換えて、上記９Ａの手順に従い、Ｒ１が安息香酸である式Ｉの下記の化合物を調製した：
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
Figure 2009544742
 ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
Figure 2009544742
 ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−メチルベンゾエートであり、Ｒ２が４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のメチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びメチルイソシアネート（５７ｍｇ）の懸濁液を、密封管に配置し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンでスラリー化し、溶媒を減圧下で除去し、粗メチル３−［（３−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを得た。固体をメタノール／塩化メチレンの混合液に溶解し、シリカゲルと混合し、溶媒を除去し、シリカゲルをメタノール／塩化メチレン（３／９７）で溶出し、９０ｍｇの純粋な生成物を得た。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｂ．Ｒ１が３−メチルベンゾエートであり、Ｒ２が４−アセチルアミノであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである、式Ｉの化合物の調製
同様に、メチルイソシアネートを塩化アセチルで置き換えて、上記１０Ａの手順に従い、メチル３−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエートを調製した。
（実施例１１）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがエチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 工程１
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム及び１−ブロモ−２−クロロエタンを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、固体材料を濾別し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。残渣を、３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶出するバイオテージクロマトグラフィーによって精製し、１−［４−（２−クロロエチル）ピペラジニル］−４−メトキシベンゼンを得た。
工程２
アセトン（１０ｍｌ）中の１−［４−（２−クロロエチル）ピペラジニル］−４−メトキシベンゼン（０．９２９ｍｍｏｌ）及び４，７−ジヒドロキシイソフラボン（０，９２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１１％水酸化カリウム（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度で４８時間撹拌した。十分なメタノールを添加し、未反応の出発材料を析出させ、これを濾別し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。残渣を、５％メタノール／塩化メチレンで溶出するバイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オンを得た。
Ｂ．
同様に、下記のピペラジニル誘導体を調製した：
７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝−ピペラジニル）カルボキサミド；
７−［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド。
（実施例１２）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール］であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗがエチレンである、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 工程１
５０ｍＬ丸底フラスコ中にマロン酸ジエチル（３．７２ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を配置した。溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液，７４４．０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で１０分間にわたって滴下した。３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１．３０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって０℃で添加し、反応混合物を周囲温度まで加温した。混合物へ、ヨウ化ナトリウム（６９７．０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ，１当量）を室温で添加した。反応混合物を同一温度で２時間撹拌した。次いで、水を反応混合物へ添加し（３０ｍＬ）、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって繰り返し精製した。所望の生成物、ジエチル２−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）プロパン−１，３−ジオエートを、無色粉末（１．７５ｇ）として得た。
工程２
工程１の生成物をさらなる精製なしに使用した。生成物（６０６．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中に配置し、塩化リチウム（１２７．６ｍｍｏｌ、３．０１ｍｍｏｌ、２当量）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１９０〜１９５℃で３時間加熱した。反応混合物へ水（３０ｍＬ）を添加し、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製した。所望の生成物であるエチル３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパノエートを、淡黄色オイル（３４５．５ｍｇ）として得た。
工程３
工程２の生成物（３３０．０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中に配置し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。溶液を、窒素雰囲気下において０℃で水素化アルミニウムリチウムで処理した。３０分間撹拌した後、セライト（３ｇ）を反応混合物へ添加し、続いて連続的にメタノール（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をガラスフィルターで濾過し、フィルター上の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、無色オイル（２９８．３ｍｇ）を得た。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製し、３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−１−オールを無色オイル（２５５．３ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、８９％）として得た。
工程４
３−｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（２５０．３ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）へ、トリフェニルホスフェート（２９５．４ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びヨウ化メチル（１８４．２ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を添加した。追加量のヨウ化メチル（１８４．２ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加しながら、混合物を１３０℃で加熱した。反応混合物を全部で２時間加熱し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝２５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：１）続いて分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２＝６プレート、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製し、２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ヨードプロピル）−１，３−オキサゾール（１１６．１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、３４％）を無色オイルとして得た。
工程５
４’，７−ジヒドロキシイソフラボン（３１．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ヨードプロピル）−１，３−オキサゾール（４８．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２５ｍＬフラスコ中に配置した。フラスコへ室温でジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を添加し、出発材料を溶解し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物へ水（３０ｍＬ）を添加し、全体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗混合物が無色オイル（６４．２ｍｇ）として得られた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）によって精製し、７−（２−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（４９．１ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ、７６％）を無色結晶として得た。
同様に、７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを調製した。
（実施例１３）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 ジヒドロキシイソフラボン（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に懸濁し、この懸濁液へ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１１％水酸化カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、超音波処理し、濾過し、空気乾燥した。固体をメタノールで粉砕し、濾過し、７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。必要に応じて、生成物は、ジクロロメタン／メタノール １５／１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製され得る。
Ｂ．
同様に、上記実施例１３Ａの手順に従い、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンを他のハロアセトフォン誘導体で置き換えて、下記の化合物を調製した：
７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン。
（実施例１４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 ジヒドロキシイソフラボン（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に懸濁し、この懸濁液へ２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び１１％水酸化カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、超音波処理し、濾過し、空気乾燥した。固体をメタノールで粉砕し、濾過し、２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを得た。必要に応じて、生成物は、ジクロロメタン／メタノール １５／１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製され得る。
Ｂ．
同様に、上記実施例１４Ａに従い、２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを他のハロアセタアミド誘導体で置き換えて、下記の化合物を調製した：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド。
（実施例１５）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
工程１
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（０．８６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（１．２５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、水を残渣へ添加し、析出物を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４〜２：３）で溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オンを得た。
工程２
３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オン（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）中において７８℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。
工程３
℃で塩化メチレン中の７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、三臭素化ホウ素（１Ｍ、０．３８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］クロメン−４−オンを得た。
Ｂ．
同様に、上記実施例１５Ａの手順に従い、ただし３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを３，５−ジフルオロベンジルアミンで置き換えて、下記の化合物を調製した：
７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
（実施例１６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の調製
Figure 2009544742
 工程１
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のヨウ化第一銅（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、−４０℃で、テトラヒドロフラン中の臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ、２．２２ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）クロメン−４−オン（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、−４０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム及び水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１０％のメタノール／塩化メチレン続いて酢酸エチル／ヘキサン ２／３で溶出する、分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンを得た。
工程２
次いで、工程１の生成物を、実施例１５工程３に示されるように三臭化ホウ素と反応させ、３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オンを得た。
（実施例１７）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１が３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、Ｗが−ＣＨ（ＣＨ３）−である、式Ｉの化合物のＲエナンチオマーの調製
Figure 2009544742
 工程１
実施例１に示すように調製した［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］（ヒドロキシイミノ）メチルアミン（２８．０４ｇ、１２６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）酢酸エチル（２０ｇ、１２８．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥窒素の雰囲気下で滴下し、滴下完了後、１０分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２７．０ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温まで加温した。混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）へ注ぎ、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２×０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−アミノ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザビニル（２Ｓ）−２−アセチルオキシプロパノエートを淡黄色オイル（３９．０４ｇ、ＭＳ ｍｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ））として得、これを、さらなる精製なしに次の反応において使用した。
工程２
０℃で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アザビニル（２Ｓ）−２−アセチルオキシプロパノエート（５．１９ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）へ注ぎ、水（２×２０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、塩化メチレンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝酢酸エチル（ＬＣＭＳ ３１９．１）を得た。
工程３
−１５℃でメタノール（４ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝酢酸エチル（９００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム水溶液（１０Ｍ、１０ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、１時間撹拌しながら、混合物を室温まで加温した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エタン−１−オールを得、これをヘキサンから結晶化し、白色固体（ＬＣＭＳ ２７７．２）を得た。
工程４
−７８℃で無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トルエン中の４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合液中のジヒドロキシイソフラボン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、徐々に添加し、混合物を１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エタン−１−オール（２７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、３６時間撹拌しながら室温まで加温した。
反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）へ注ぎ、水（１０ｍｌ）、ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ／１ｍｌ）の混合物を黄色残渣へ添加し、可溶性部分を、酢酸エチル（０〜３０％）／ヘキサンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって処理し、白色固体を得、これを、アセトニトリル（２．５ ９７．５％／水で溶出する、分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製し、７−（（１Ｒ）−１−｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＭＳ ｍｚ ５１３．１（Ｍ＋Ｈ）、ａｎａｌ ＨＰＬＣ＞９９％、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ ｈｐｌｃ ９９．２％ｅ．ｅ．（質量検出器），及び９９．０％ｅ．ｅ．（ＵＶ検出器） アセトニトリル／水中。
Figure 2009544742
 （実施例１８）
式Ｉの化合物のプロドラッグの調製
Ａ．Ｒ１が５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２−オキサゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、ＷがＣＨ２−である、式Ｉの化合物のホスフェートの調製
Figure 2009544742
 工程１
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−Ｈ−テトラゾール（アセトニトリル中３重量％、６５ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）、続いてジ−タート−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホルアミダイト（２．５７ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで２回以上抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合液（１：４）で溶出する、バイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−｛４−［ビス（タート−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンを得た。
工程２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液中の、工程１の生成物である３−｛４−［ビス（タート−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンの溶液へ、デカン中の６ｍＬのタート−ブチルヒドロペルオキシド（５Ｍ−６Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴中で冷却し、５０ｍＬの５％亜硫酸水素ナトリウムを添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、氷浴を除去した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１：１ 酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶出する、バイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジタート−ブチル４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニルホスフェートを得た。
工程３
塩化メチレン（６０ｍｌ）中の、工程２において調製した３−｛４−［ビス（タート−ブトキシ）ホスフィノオキシ］フェニル｝−７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オンの溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾別し、塩化メチレンで洗浄し、１００％純粋な（ＨＰＬＣによる）４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニルジヒドロホスフェートを得た。
（実施例１９）
式Ｉの化合物のプロドラッグの調製
Ａ．Ｒ１が５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２−オキサゾール−５−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｘ、Ｙ及びＺが−ＣＨ−であり、Ｖが酸素であり、ＷがＣＨ２−である、式Ｉの化合物のメチルジヒドロホスフェートの調製
Figure 2009544742
 工程１−ジ−ｔ−ブチルクロロメチルホスフェートの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジ−タート−ブチルリン酸カリウム（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６７７．４ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、硫酸ｎ−ブチルアンモニウム（６８．２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）を入れた。混合物へ、塩化メチレン（５ｍｌ）中のクロロメチルクロロスルホネート（７９７．９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応生成物へ水（３０ｍｌ）を添加し、全体を塩化メチレン（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル＝８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製し、ジ−ｔ−ブチルクロロメチルホスフェートを無色オイルとして得た。
工程２−ジ−タート−ブチル（４−（７−（（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェノキシ）メチルホスフェートの調製
５０ｍＬ丸底フラスコ中において、７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１５０．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（６７．８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヨウ化ナトリウム（８９．９ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の存在下において、ジ−タート−ブチルクロロメチルホスフェート（１５６．２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物へ水（３０ｍｌ）を添加し、全体を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗混合物（３４５．１ｍｇ）を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、ジ−タート−ブチル｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルホスフェートを無色オイルとして得た。
工程３−（４−（７−（（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェノキシ）メチルジヒロドホスフェートの調製
５０ｍＬ丸底フラスコ中において、ジタート−ブチル｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルホスフェート（１１９．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（３７．９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、このようにして得られた懸濁液をガラスフィルターで濾過した。フィルター上の残渣を回収し、｛４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェノキシ｝メチルジヒドロゲンホスフェートを得た。
（実施例２０）

下記の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
有効成分 ３０．０
デンプン ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
（実施例２１）
錠剤を下記の成分を使用して調製する：
成分 量（ｍｇ／錠剤）
有効成分 ２５．０
セルロース、微結晶 ２００．０
コロイダル二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
成分を混合し圧縮し、錠剤を作製する。
（実施例２２）
下記の成分を含有する乾燥粉末吸入器製剤を調製する：
成分 重量％
有効成分 ５
ラクトース ９５
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入機器へ添加する。
（実施例２３）
各々３０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を、下記の通り調製する：
成分 量（ｍｇ／錠剤）
有効成分 ３０．０ｍｇ
デンプン ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ
（滅菌水中１０％溶液として）
カルボキシメチルスターチナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
有効成分、デンプン及びセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれをＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように作製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通した、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを、次いで前記顆粒へ添加し、これを、混合後、打錠機において圧縮し、各々１２０ｍｇの重さの錠剤を得る。
（実施例２４）
各々２５ｍｇの有効成分を含有する坐剤を、下記の通りに作製する：
成分 量
有効成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ
有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、必要な最小の熱を使用して予め融解された飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
（実施例２５）
各々５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの有効成分を含有する坐剤を、下記の通りに作製する：
成分 量
有効成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンゴム ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ
スクロース １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
フレーバー及びカラー ｑ．ｖ．
精製水 ５．０ｍＬへ
有効成分、スクロース、及びキサンタンゴムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、水中の微結晶セルロース及びカルボキシメルセルロースナトリウムの予め作製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバー、及びカラーを、いくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な量の水を添加し、必要量を作製する。
（実施例２６）
皮下製剤を下記のように調製する：
成分 量
有効成分 ５．０ｍｇ
トウモロコシ油 １．０ｍＬ
（実施例２７）
下記の成分を有する注射用調製物を調製する：
成分 量
有効成分 ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール、ＵＳＰ ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸、ＵＳＰ ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌） １．０ｍｌまでｑ．ｓ．
窒素ガス、ＮＦ ｑ．ｓ．
（実施例２８）
下記の成分を有する局所用調製物を調製する：
成分 グラム
有効成分 ０．２〜１０
Ｓｐａｎ ６０ ２．０
Ｔｗｅｅｎ ６０ ２．０
鉱油 ５．０
ワセリン ０．１０
メチルパラベン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）０．０１
水 １００までｑ．ｓ．
水以外の上記の成分の全てを合わせ、撹拌しながら６０℃へ加熱する。次いで、６０℃で十分な量の水を、激しく撹拌しながら添加し、成分を乳化し、次いで１００ｇまで適量添加する。
（実施例２９）
徐放性組成物
重量
成分 範囲（％） 好ましい範囲（％） 最も好ましい
有効成分 ５０〜９５ ７０〜９０ ７５
微結晶セルロース（充填剤） １〜３５ ５〜１５ １０．６
メタクリル酸コポリマー １〜３５ ５〜１２．５ １０．０
水酸化ナトリウム ０．１〜１．０ ０．２〜０．６ ０．４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５〜５．０ １〜３ ２．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５〜５．０ １〜３ ２．０
本発明の徐放性製剤を下記のように調製する：化合物及びｐＨ依存結合剤及び任意の賦形剤を十分に混合する（乾燥混合する）。次いで、乾燥混合した混合物を、前記混合された粉末へ噴霧される強塩基の水溶液の存在下で粒状化する。顆粒を乾燥し、篩い分けし、任意の滑沢剤（例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤へ圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物の溶液、例えば水中の水酸化ナトリウム又はカリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである（任意選択的に、２５％までの水混和性溶媒、例えば低級アルコールを含有する）。
得られた錠剤は、同定、味マスク目的のため、及び嚥下の容易さを改善するために、任意の塗膜形成剤でコーティングされ得る。塗膜形成剤は、典型的に、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。好適な塗膜形成剤は、当該分野において周知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらの塗膜形成剤は、任意選択的に、着色剤、可塑剤、及び他の補助的成分を含有し得る。
圧縮錠剤は、好ましくは、８Ｋｐ圧縮に耐えるに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主に、錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、及び９００〜１１００ｍｇの範囲の化合物遊離塩基を含む。
溶解速度に影響を与えるために、粉末を含む化合物が湿潤混合される間の時間が制御される。好ましくは、総粉末混合時間、即ち、粉末が水酸化ナトリウム溶液へ供される間の時間は、１〜１０分、好ましくは２〜５分の範囲である。造粒に続いて、粒子は、造粒機から取り出し、約６０℃での乾燥のために流動床に配置される。
（実施例３０）
ＭＡＯ及びＡＬＤＨ−２アッセイ
５ｇのハムスター肝臓から得られたミトコンドリアペレットを、１０ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、氷上に維持し、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ細胞破壊器を用いて９０Ｗの電力で３〜１５秒間超音波処理した。この懸濁液をＢｅｃｋｍａｎ Ｌ８超遠心分離機において７０分間１０５０００ｇで遠心分離し、ＡＬＤＨ−２活性を含む上澄みをＡＬＤＨ−２アッセイについて使用した。主にミトコンドリア膜を含むペレットを、３０ｍＬ ＴＫＫ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＫＣｌ、及び１０ｍＭ ＫＰｉ、ｐＨ７．４）において３回洗浄した。ＭＡＯのみを含有しＡＬＤＨ−２活性を含まない最終ペレットを、ＭＡＯアッセイのために使用した。ＡＬＤＨ−２活性を、０．１５Ｍ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＮＡＤ＋、０．６ｍＭホルムアルデヒド、及び特定の濃度のダイジン又はその構造的アナログを含有する０．１Ｍ ＮａＰＰｉ（ｐＨ９．５）においてアッセイした。
２５℃でＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ １ 分光光度計を用いて３４０ｎｍでの吸光度の増加を追跡することによって、活性を測定した。１０ ｉＭ ５−ＨＴ、０．４ｍＭ亜硫酸水素ナトリウム、特定の濃度のダイジンその構造的アナログ、及びＭＡＯを含有するＴＫＫ緩衝液において、２３ＭＡＯ活性をアッセイした。酵素反応を酵素の添加によって開始し、３７℃で３０分間進行させた。１５分間、最高速度で、Ｓｏｒｖａｌｌ Ｍｉｃｒｏｓｐｉｎにおいて、４℃で遠心分離することによって、反応を終了させた。その安定な亜硫酸水素錯体として上澄み中に存在する、反応生成物５−ＨＩＡＬを、５０ｍＭ ＮａＰＰｉ、ｐＨ８．８中において１０〜１００倍に上澄みを希釈することによって遊離させ、ＨＰＬＣによって分析した。５−ＨＩＡＬはアルカリ性ｐＨで比較的不安定であるので、５−ＨＩＡＬを、ＨＰＬＣ分析の４時間以内に前に遊離させた。標準的な検体でスパイクしたアッセイサンプルにおける５−ＨＩＡＬ及び５−ＨＩＡＡの全体的回収率は０．７８及び０．８６であり、２μＭのそれぞれの検体でスパイクしたサンプルで測定した分析方法のアッセイ内変動係数は、１１．２％及び７．５％であった。ＡＬＤＨ−２及びＭＡＯ活性に対するダイジン及びそのアナログの効果を、以下のように表す：パーセント（％阻害）＝（Ａｏ−Ａｅ）×１００／Ａｏ；式中、Ａｏ及びＡｅは、それぞれ、試験化合物の非存在及び存在において測定される酵素活性である。
本発明のいくつかの化合物についての代表的なデータを、下記表１に示す。
Figure 2009544742
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 （実施例３１）
アルコール依存の低下
動物
アルコールを好むラットの株を、２１±１℃の一定の温度下で、ステンレススチールワイヤメッシュケージ（２６’３４’２０ｃｍ）中に個々に収容し、１２時間明−１２時間暗サイクルを逆にする（１０：００〜２２：００暗）。これらのラットは、それらのそれぞれのコントロール株（選択的に飼育されたアルコールを好まない（ＮＰ）、低アルコール飲酒の（ＬＡＤ）ラット、及びＷｉｓｔａｒラット）よりも顕著に多いアルコールを消費する。ＦＨ及びＰラットをＷｉｓｔａｒラットから誘導した。水及び食料（Ａｇｗａｙ Ｐｒｏｌａｂ Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ／Ｈａｍｓｔｅｒ ３０００ ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｇｗａｙ、Ｓｙｒａｃｕｓｅ、ＵＳＡ）を適宜提供した。
ベースラインの確立
標準的な方法（Ｍｕｒｐｈｙら、１９８８年；Ｒｅｚｖａｎｉ及びＧｒａｄｙ、１９９４年；Ｒｅｚｖａｎｉら、１９９５年）に従い、アルコールを好むラットに、流体の唯一の供給源として提供されるＲｉｃｈｔｅｒチューブ中の水への１日間のアクセス続いて１０％（ｖ／ｖ）エタノールの溶液への３日間の自由アクセスを提供する。その後、ラットを、残りの研究の間、アルコール及び水を選択させた。全ての実験は、２ボトル選択パラダイムでの、食料、水、及びアルコールへの２４時間の自由なアクセスを含む。
実験プロトコル
アルコール及び水摂取についての安定なベースラインの確立後、動物を、約２ヶ月間、２ボトル選択パラダイムを介してのアルコール及び水の連続的なアクセスに維持する。次いで、ラットへ、午前９：３０に、食塩水ビヒクル又は試験化合物を単回ｉ．ｐ．注射する。アルコール及び水摂取を、注射後６及び２４時間に測定する。食料摂取を注射後２４時間に測定する。
常習的全身投与
常習的実験を雄性Ｐラットで進行させる。アルコール及び水摂取についての安定なベースラインを確立した後、クロス−オーバーデザインに従い、試験薬物又はビヒクルを、１０連続日間、１日１回、ｉ．ｐ．で与える。アルコール及び水摂取を処置後６及び２４時間で測定し、一方、食料摂取を処置後２４時間で測定する。各ラットに両方の処置を受けさせ、３日間のウオッュアウト期間を処置間に与える。
統計分析
結果を平均±標準誤差（ＳＥＭ）で表す。アルコール摂取（ｇ／ｋｇ）を、消費されたアルコール量に１０％及び０．７８９３（エタノール密度）／動物体重（ｋｇ）を掛けることによって算出される。パーセンテージとして表されるアルコール選好を、以下のように算出する：
（消費されたアルコール量（ｍｌ）／総流体摂取（ｍｌ））×１００（Ｒｅｚｖａｎｉら、１９９０年；Ｒｅｚｖａｎｉ及びＧｒａｄｙ、１９９４年）。異なるグループ間の統計的差異は、分散分析続いてＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ保護されたｔ検定を使用して決定される。
（実施例３２）
コカイン依存及び再発の低下
静脈内コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注射）を、ラットにおいて、オペラント自己投与及び復活モデルで使用した。このモデルにおいて、コカイン中毒であるラットは、静脈内用量（ｉｖ）のコカインを得るために、繰り返しレバーを押した。コカインを除去すると、ラットは、レバーを押すことを止めた。しかし、ラットは、未処置の動物においては通常効果を有しない少量の腹腔内（ｉｐ）用量（１０ｍｇ／ｋｇ）のコカインに供されると、コカインのためにレバーを押すことを再び始めた（復活）。これは、コカイン中毒のヒトにおける再発の有効な動物モデルであり、コカイン渇望及び再発を遮断する式Ｉの化合物の能力を試験する。
頸静脈カテーテル挿入を有する雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。ラットにテスト／トレーニングチャンバにおいて２つのレバーを選択させた。アクティブレバーを押すことによって、コカイン強化因子が送達され、一方、インアクティブレバーを押すことによっては強化されなかった。最初の１５時間の固定比率（ＦＲ）１トレーニングセッション（ＦＲ１は、１レバープレスが１強化因子送達に等しいことを表す）の間、食料ペレットを、レバープレッシングを促進するためにアクティブレバーへテープで貼り付け、各アクティブレバープレスは、単一の４５ｍｇ食料ペレット（Ｎｏｙｅｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＮＨ）を送達した。次の日、強化因子を、コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注射、０．２７秒で送達）についてのＦＲ１レバープレッシングへ交換した。コカイン強化剤を、修飾ＦＲ１スケジュールで送達し、その結果、各ドラッグ注入に、アクティブレバーに対する刺激の照明、及び、アクティブレバープレスがカウントされたが強化因子送達が生じなかった２０秒タイムアウトが伴った。２０秒後、刺激光が消え、最初のレバープレスが、再び薬物送達を生じさせた。インアクティブレバーを押すことは、いかなる結果も有しなかった。各グループについての毎日のトレーニングセッションは、２時間、又は、被験体が２００薬物注入を獲得するまで、いずれか早い方により該条件が達成されるまで続けられた。獲得基準が満たされるまで、被験体を薬物自己投与トレーニングモードに置いた（アクティブレバーにおける平均プレスは、３連続トレーニング日にわたって、＜１０％変化した）。これは、典型的に、１０〜１４日間を要する。
消衰及び復活
消衰及び復活実験について、ラットは、強化剤のＦＲ１スケジュールにおいて安定な反応（２連続セッションにおいて１５％以下の変動性）を示すことが必要とされた。この基準を達成した後、消衰手順が開始され、その結果、レバープレスは、もはや強化因子の送達を生じさせなかった。３連続消衰セッションにわたる平均反応が維持の間の反応の１５％へ低下すると、被験体を復活について試験した。コカインを経験した動物において、復活セッションの直前にコカイン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）の非条件付き注射で復活をプライムした。統計的検出力を増加させるため、従って動物使用を減少させるために、第２の消衰期間を第１から３〜４日後に開始し、このことは、さらなる被験体内比較を可能にした。実験は、セッション−トレーニング及び試験方法を使用し、ここで動物が薬物を自己投与するようにトレーニングされた。次いで、それらの行動を失わせ、次いで、復活を種々の日においてプライムした。
結果
コカイン誘導再発に対する３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ１フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル１−安息香酸（化合物Ａ）の効果
ＡＬＤＨ−２阻害剤である３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸のＩｐ注射は、用量依存的に、コカインについての再発を遮断した。動物を、それらが安定な反応に達するまで、コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注射）を自己投与するようにトレーニングした。次いで、それらを同一のチャンバーにおいてトレーニングしたが、コカインをもはや入手可能とはしなかった。それらが最小レベルに反応してそれらのレバープレスを止めると（消衰）、次いで、それらにプライミング用量のコカイン（１０ｍｇ／ｋｇ）が与えられ、その結果、それらの反応レバープレスが顕著に増加した（再発）。コカインのプライミング注射前に３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸（７．５及び１０ｍｇ／ｋｇ）を受容したそれら同一の動物は、それらのレバープレス応答の増加を示さなかった（再発しなかった）。
Figure 2009544742
 式Ｉの以下の化合物を、同様に試験し、同様の結果が得られた：
７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
同様の結果が、式Ｉの他の化合物の試験において得られる。
（実施例３２）
ニコチン依存の低下
生物学的材料：
Ｗｉｓｔａｒ由来の雄性ラット（２５０〜３００ｇ）を、実験室に到着すると、２つのグループに収容し、、１２時間：１２時間明サイクル（０６００オン−１８００オフ）における温度制御された環境に維持した。動物を、実験室への１週間慣らし期間の間、食料及び水へ自由にアクセスさせた。実験動物の使用及びケアに関する現在のＮＩＨガイドライン、並びに全ての適用可能な地方、州、及び連邦規則及びガイドラインに従い、調査研究において使用した動物を取り扱い、収容し、犠牲にした。動物を数日間毎日取り扱い、実験的試験前に取り扱いストレスに対して鈍感にした。サンプルサイズ（ｎ＝８）によって、薬物効果の信頼性がある評価を得た。
薬物治療：
前記Ｗｉｓｔａｒ由来のラットに、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与したいくつかの用量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸（０．００、７．５、１０、及び１５ｍｇ／ｋｇ）、及び、皮下（ｓ．ｃ）投与したポジティブコントロール化合物であるメカミラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を受容させた。前記化合物をＳＡセッションの３０分前に投与した。３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸を、７．５ｍｇ／ｋｇ（３．７５ｍｇ／ｍｌ）及び１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｍｌ）用量について２ｍｌ／ｋｇで、１５ｍｇ／ｋｇ用量（５ｍｇ／ｍｌ）について３ｍｌ／ｋｇで投与した。前記化合物をトウモロコシ油（ＶＥＨ）に溶解し、少なくとも３０分間、投与の２時間前までに、超音波処理した。メカミラミンを０．０９％等張食塩水に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの量で投与した。
装置：
食料トレーニング及びニコチン自己投与を、８個の標準的なコールボーンオペラントチャンバーにおいて行った。各チャンバーを、制音性のある箱に収容した。オペラントチャンバーは、床上２ｃｍに搭載された２つのレバーと、チャンバーの後壁における右レバーの上２ｃｍに搭載された合図ライトとを備えた。食料トレーニングについて、フードホッパーを、後壁の中央における、左／右のいずれかのレバーに対して２ｃｍに配置した。静脈内注入を、音を減らしたチャンバーの外に収容された注入ポンプ（Ｒａｚｅｌ、ＣＴ）を介して１秒間隔にわたって０．１ｍｌの量で送達した。
食料トレーニング：
レバープレッシングを、Ｈｙｙｔｉａらの方法（１９９６）によって実証されるように確立した。最初、ラットを、１日１５グラムの食料に制限した（それらの自由に摂食する場合の体重の約８５％）。食料制限の第２日後、ラットを、各強化後の１秒タイムアウト（ＴＯ−１ｓ）を有する強化の固定比率１（ＦＲ１）スケジュール（各レバープレスについて１食料ペレット）下で、食料について反応するようにトレーニングした。トレーニングセッションを１日２回与え、ＴＯ期間を２０秒まで徐々に増やした。いったんラットが強化のＦＲ１−ＴＯ２０ｓスケジュールで一様のベースライン反応を得ると、それらを、頸静脈カテーテル移植手術についての準備前に適宜の食料へ戻した。
手術：
ラッをケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、常在シラスティック頸静脈カテーテルを外頸静脈へ挿入し、動物の背中に搭載されたポリエチレンアセンブリへ皮下に通した。カテーテルアセンブリは、直角に曲げられたガイドカニューレへ結合された、１３ｃｍ長のシラスティックチュービング（内径０．３１ｍｍ；外径０．６４ｍｍ）からなった。カニューレを、歯科用セメントベースへ埋め込み、２×２ｃｍ正方形の耐久性メッシュで固定した。カテーテルを、ラットの背中から頸静脈へ皮下的に通し、ここに、それを挿入し、非吸収性絹縫合糸で固定した。手術が首尾よく完了すると、ラットに回復するために３〜５日を与え、その後、自己投与セッションを開始した。回復期間の間、ラットは、適宜の食料アクセスのままであり、、カテーテル内での感染及び血液凝固を防止するために６６ ｍｇ／ｍｌのＴｉｍｅｎｔｉｎを含有する３０単位／ｍｌのヘパリン添加食塩水で毎日フラッシュしたカテーテルラインを有した。
ニコチン自己投与：
カテーテル移植手術からの首尾よい回復に続いて、ラットを、再び、それらの自由に摂食する場合の体重の８５％まで絶食させた。いったん自己投与セッションが始めると、被験体を、安定な反応が達成されるまで強化のＦＲ１−ＴＯ−２０スケジュール下で、１週間当たり５日、１時間ベースラインセッションにおいてニコチンをＩＶ自己投与するようにトレーニングした。安定な反応は、３連続セッションにわたって２０％未満の変動性と規定される。ニコチンについて安定な反応が得られた後、種々の用量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸を、被験体内ラテン方格法を使用して、試験した。１テストセッションについて各用量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸での処置後、ラットにニコチンを自己投与させ、続いて、自己投与セッションの間の次の用量プローブの前の１〜３日間、「再ベースライン化」した。最初の化合物のテストに続いて、ラットに、クロスオーバー設計に従い投与した、ポジティブコントロール化合物であるメカミラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を受容させた。
ＳＡセッションの間、カテーテル開通性を確実にするために、テストセッション前に、ラットを食塩水でフラッシュし、、カテーテル内での感染及び血液凝固を防止するために、６６ｍｇ／ｍｌのＴｉｍｅｎｔｉｎを含有する３０単位／ｍｌのヘパリン添加食塩水でテストセッション後に再びフラッシュした。反応速度の予想外のシフト、又はカテーテルから血液を引くことができないことによって実証された、カテーテル開通性が問題であった場合、０．１ｍｌの短時間作用性麻酔薬を注入した。パテントカテーテルを有する動物は、３秒以内に筋緊張の迅速な低下を示した。Ｂｒｅｖｉｔａｌテストに従い、もはやパテントしないカテーテルを有するラットを、実験から除外した。
データ分析
データを、複数のオペラントチャンバーからオンラインで回収し、ニコチンについてのバープレスの平均累積数として報告した。データを、ＰＣ互換性コンピュータにおいてＳｔａｔＶｉｅｗ統計パッケージを使用して分析した。
結果
ニコチン自己投与に対する３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ１フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル１−安息香酸の効果
上記プロトコルに記載されるように投与した増加用量の３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾイックは、図１に示すように、ニコチン投与についてのバープレスの数（注入数としてプロット）を減少させた。
同様の結果が、式Ｉの他の化合物の試験において得られる。

Claims (38)

  1. 以下の式の化合物：
    Figure 2009544742
     式中：
    Ｒ１は、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意選択的に置換された低級アルコキシ、任意選択的に置換された低級アルキル、シアノ、任意選択的に置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−ＮＨＲ４、又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで
    Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、又は−ＳＯ２Ｒ１５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
    Ｒ５は、水素、任意選択的に置換された低級アルキルであり；
    Ｒ１５は、任意選択的に置換された低級アルキル、又は任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
    Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ−Ｒ６であり、ここでＱは、共有結合又は低級アルキレンであり、そしてＲ６は、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、シアノ、任意選択的に置換されたアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；
    Ｘ、Ｙ及びＺは、−ＣＲ７−及び−Ｎ−より選択され、ここでＲ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；
    Ｖは、酸素、硫黄、又は−ＮＨ−であり；そして
    Ｗは、−Ｑ１−Ｔ−Ｑ２−であり、ここで、
    Ｑ１は、共有結合、又は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、又は＝Ｏで任意選択的に置換されたＣ１−６直鎖又は分岐アルキレンであり；
    Ｑ２は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、又は＝Ｏで任意選択的に置換されたＣ１−６直鎖又は分岐アルキレンであり；そして
    Ｔは、共有結合、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であるか、又は
    Ｔ及びＱ１は、一緒になって、共有結合を形成し得、
    Ｒ２０及びＲ２２は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
    ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル又はアリール又はヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される。
  2. Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、及びＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており、そして
    さらに、ここで各々の任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリル置換基が、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、アルキル、＝Ｏ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓｉ（ＣＨ３）３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル又はアリール又はヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、又はＯＲ２０でさらに任意選択的に置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ、Ｙ、及びＺが−ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ３が、独立して、アルキル、アミノ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、シアノ、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ヒドロキシ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、又は−ＳＯ２Ｒ５である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｖが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｑ１及び／又はＱ２が、分岐アルキレンである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｑ１及びＴが、一緒になって共有結合を形成し、そしてＱ２がメチレンであり、従いＷがメチレンである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ２がヒドロキシ又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、並びにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、及び低級アルキルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
  10. 以下からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物：
    ３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
    メチル３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    メチル３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    ４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）フェニルプロピオネート；
    メチル４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    ４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
    ３−（（３−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
    アリル３−（（３−（４−アミノフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    アリル３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    ３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸；
    メチル３−（（３−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    メチル３−（（３−（４−アセトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    イソプロピル３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート；
    ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ７−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
    ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
    ３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
    ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンズアミド；
    ３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゼンカルボニトリル；
    メチルエチル３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
    ３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−アミノフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−アミノフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    メチルエチル３−｛［３−（４−アミノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
    メチル３−（｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
    メチル３−（｛３−［４−（ジヒドロキシボラメチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
    ３，３−ジメチル−３−シラブチル３−｛［３−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
    ３，３−ジメチル−３−シラブチル３−［（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］ベンゾエート；
    ３，３−ジメチル−３−シラブチル３−｛［３−（３−シアノフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
    メチル３−｛［３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
    メチル３−（｛３−［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）ベンゾエート；
    ３−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸；
    ３−｛［３−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸、メタノール、メタノール；
    ３−（｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキソクロメン−７−イルオキシ｝メチル）安息香酸；
    ４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）フェニルボロン酸；
    ３−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）フェニルボロン酸；
    Ｎ−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝フェニル）カルボキサミド；
    （３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミド；
    メチルエチル３−｛［３−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；
    ２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；及び
    ４−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル。
  11. Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、並びにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、及び低級アルキルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、及びイミダゾリンからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、任意選択的に置換されたオキサジアゾールである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 以下からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物：
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    Ｎ−（４−（４−オキソ−７−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ３−（４−アミノフェニル）−７−（（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ７−（（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ３−（４−アミノフェニル）−７−（（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    Ｎ−（４−（７−（（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ７−（（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ７−（（５−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−メトキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
    ６−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）クロメン−４−オン；
    ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸；
    プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
    ７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    メチルエチル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
    ７−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
    ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］クロメン−４−オン；
    ４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
    ４−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンズアミド；
    ３−（３−アセチルフェニル）−７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    メチル３−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
    ７−（｛３−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−メチルフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ４−［４−オキソ−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
    ３−（３−フルオロフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（３−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］クロメン−４−オン；
    ４−［７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］安息香酸；
    ２−フルオロ−５−［７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゼンカルボニトリル；
    ７−（｛３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
    ３−［４−（ジヒドロキシボラメチル）フェニル］−７−（｛３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（３−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−［４−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）フェニル］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−［４−（ジヒドロキシボラメチル）フェニル］−７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（４−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝クロメン−４−オン；
    ７−｛［３−（３−アミノフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（３−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−｛［３−（５−ブロモ（３−ピリジル））（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））エトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（（１Ｒ）−１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（１−｛３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝−イソプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メトキシフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（４−メトキシフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（２−メチルフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メチルフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（４−メチルフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（４−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［５−（３−メトキシフェニル）（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン。
  15. Ｒ１が、任意選択的に置換されたオキサゾールである、請求項１２に記載の化合物。
  16. 以下からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物：
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（２−フェニル（１，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−［（２−フェニル（ｌ，３−オキサゾール−４−イル））メトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    メチル２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
    ２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸；
    （２−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］メチル｝（１，３−オキサゾール−４−イル））−Ｎ−メチルカルボキサミド；
    ７−｛［２−（４−クロロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛［２−（４−フルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル）メトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−（３−｛２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝プロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
    ４−［７−（｛２−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］フェニルジハイドロゲンホスフェート。
  17. Ｒ１が、任意選択的に置換されたチアゾールである、請求項１２に記載の化合物。
  18. 以下からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物：
    ３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    エチル４−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）−４−オキソクロメン−３−イル］ベンゾエート；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−７−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−５−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン；及び
    ３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３−チアゾール−４−イル）｝メトキシ）クロメン−４−オン。
  19. Ｒ１が、任意選択的に置換されたピリジンである、請求項１２に記載の化合物。
  20. 以下からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物：
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝クロメン−４−オン；
    ７−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メトキシ｝フェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（６−ピラゾリル（３−ピリジル））メトキシ］クロメン−４−オン；及び
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−ピリジルメトキシ）クロメン−４−オン。
  21. Ｒ１が、任意選択的に置換されたピラゾールである、請求項１２に記載の化合物。
  22. 以下からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物：
    ７−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    エチル１−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピラゾール−４−カルボキシレート；及び
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］エトキシ｝クロメン−４−オン。
  23. Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、並びにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、及び低級アルキルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項７に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、及びイミダゾリンからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
  25. Ｒ１がピペラジニルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 以下からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物：
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ７−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−ピペラジニルエトキシ）クロメン−４−オン；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
    ７−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル｝ピペラジニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）（４−｛２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］エチル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
    ７−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ７−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；及び
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル｝エトキシ）クロメン−４−オン。
  27. Ｒ３が水素である、請求項５に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、低級アルキル、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＯＲ２０、ハロゲン、ヘテロアリール、ＯＣＦ３、ＯＲ２０、並びにＣＦ３、ハロゲン、ＯＲ２０、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、及び低級アルキルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される１〜３員で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｔが共有結合である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 以下からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物：
    ７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ７−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（２−フェニルエトキシ）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−フェニルプロポキシ）クロメン−４−オン；
    ７−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
    ７−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
  31. Ｔが−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項２８に記載の化合物。
  32. 以下からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物：
    ２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    ７−（３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ７−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
    Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
    ７−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロポキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エトキシ］クロメン−４−オン；
    ７−（（２Ｓ）−３−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソクロメン−７−イルオキシ］アセトアミド；
    ７−（２−｛［（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン；及び
    ７−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン。
  33. 治療有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  34. 治療有効量の請求項１に記載の化合物をその必要がある哺乳動物へ投与することを含む、ドーパミン生成剤に対する薬物依存を治療する方法。
  35. ドーパミン生成剤が、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群より選択される、請求項３４記載の方法。
  36. 請求項１に記載の化合物が、３−［（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソクロメン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸である、請求項３５記載の方法。
  37. 化合物が、３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸である、請求項１０に記載の化合物。
  38. 請求項１に記載の化合物が、３−（（３−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）メチル）安息香酸である、請求項３３記載の薬学的組成物。
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