MX2008015765A - Inhibidores de aldh-2 en el tratamiento de adiccion. - Google Patents

Inhibidores de aldh-2 en el tratamiento de adiccion.

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Eifatih Elzein
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Yaroslav Bilokin
Wing Ming Keung
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Abstract

Se dan a conocer novedosos derivados de isoflavona que tienen la estructura de la Fórmula (I): (ver fórmula I) los cuales son útiles como inhibidores de ALDH-2, para el tratamiento de mamíferos, para dependencia de drogas de adicción, por ejemplo adición a agentes productores de dopamina, tales como cocaína, morfina, anfetaminas, nicotina, y alcohol.

Description

INHIBIDORES DE ALDH-2 EN EL TRATAMIENTO DE ADICCIÓN Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/834,083, presentada el 27 de julio de 2006, y de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/846,428, presentada el 21 de septiembre de 2006, la totalidad de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de ALDH-2, a su uso en el tratamiento de mamíferos para dependencia de drogas de adicción, por ejemplo adicción a agentes productores de dopamina, tales como cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, y alcohol. También se ha mostrado que los inhibidores de ALDH-2 son efectivos en el tratamiento de obesidad. La invención también se refiere a métodos para la preparación de estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes En la actualidad, la dependencia de drogas de adicción provoca importantes problemas de salud en todo el mundo. Por ejemplo, el abuso de alcohol y la dependencia de alcohol puede ocasionar enfermedad de hígado, pancreática, y de riñon, enfermedad cardíaca, incluyendo cardiomiopatía dilatada, polineuropatía, hemorragia interna, deterioro del cerebro, envenenamiento por alcohol , mayor incidencia de muchos tipos de cáncer, insomnio, depresión , ansiedad , e i ncl usive suicidio. El consumo de alcohol pesado por parte de una madre embarazada , también puede conducir a síndrome de alcoholismo fetal , q ue es una condición incurable. Adicionalmente, la abuso de alcohol y la dependencia de alcohol son importantes factores contribuyentes para lesiones de la cabeza, accidentes en veh ículos de motor, violencia y asaltos , y otros problemas neurológicos y médicos. El Instituto Nacional Sobre Abuso de Drogas estima que la adicción a la nicotina mata a casi 500,000 americanos cada año. Este total representa aproximadamente 1 de 6 de todas las muertes en los Estados Unidos causadas por cualquier medio, y es más que el total de mue rtes causadas por el uso de alcohol , cocaína, heroína, suicidio , accidentes automovi l ísticos, incendios , y S IDA combinados . El fumar cigarrillos es el método más popular de usar la nicotina, pero existen productos de tabaco sin humo ; por ejemplo, tabaco en polvo o masticable. La adicción a la nicotina está ligada a estados de enfermedad tales como leucemia, cataratas , neumon ía , y es la causa de aproximadamente una tercera parte de todas las muertes por cáncer, la mayor de las cuales es cáncer pulmonar. En adición al cáncer, el fumar cigarrillos también p rovoca enferm edades pulmonares, tales como bronquitis y enfisema, exacerba los síntomas de asma , y es la causa de las enfe rmedades pu l mona res obstructivas crónicas en gene ral . También es bien sabido que el fumar cigarrillos aumenta el riesgo de las enfermedades cardiovasculares , incluyendo embolia, ataque cardíaco, enfermedad vascular, aneu risma, y sim ilares . Otro importante problema de salud es causado por el abuso de cocaína. Los efectos físicos del uso de cocaína incluyen vasos sanguíneas constreñidos , pupilas dilatadas, aumento de temperatura, ritmo cardíaco , y presión sanguínea. U n usuario de cocaína puede experimentar emergencias cardiovasculares o cerebrovasculares agudas, tales como ataque cardíaco o embolia, dando como resultado potencialmente la m uerte repentina. Otras complicaciones asociadas con el uso de coca ína i ncl uyen alteraciones del ritmo cardíaco , dolor del pecho , e insuficiencia respiratoria, ataques y dolores de cabeza, y complicaciones gastrointestinales tales como dolor abdominal y náusea. Debido a que la cocaína tiene tendencia a disminuir el apetito , muchos usuarios crónicos pueden llegar a estar mal nutridos. El uso repetido de cocaína puede conducir a un estado de irritabilidad creciente, ansiedad, y paranoia. Esto puede dar como resultado un período de psicosis paranoide explosiva , en donde el usuario pierde el contacto con la realidad y experimenta alucinaciones auditivas . Más aún , es bien sabido que el abuso concurrente de nicotina, cocaína , y alcohol es común . Se ha encontrado que la combinación de cocaína y alcohol ejerce más toxicidad cardiovascular que cualquiera de estos fármacos solo en los seres humanos. Históricamente, el tratam iento de la dependencia química involucraba en gran parte intentos por persuadi r a los paci entes para interrumpir el uso de la sustancia voluntariamente (terapia de comportamiento) . Sin embargo , la cocaína, la morfina, las anfetaminas , la nicotina, y el alcohol , y otros tipos de agentes productores de dopamina, son sustancias altamente adictivas, y la dependencia de estas drogas puede ser más dif ícil de romper y es significativamente más dañina que la dependencia de la mayoría de las otras sustancias adictivas . En particular, la dependencia de alcohol, cocaína y heroína se ven típicamente como trastornos recurrentes crónicos. Se ha tenido algún éxito moderado en la provisión de tratamientos efectivos para la adicción del tabaco mediante el uso de terapia de reemplazo de nicoti na , tal como, de mascar de nicotina o el parche transdérmico de nicotina. Adicionalmente, se han probado los fármacos antidepresivos y anti-hipertensivos con un éxito moderado. También se han hecho intentos por tratar la adicción al tabaco persuadiendo a los pacie ntes para que interrumpan el uso del tabaco voluntariamente (terapia de comportamiento) , pero este método no ha tenido mucho éxito. De conformidad con lo ante rior, claramente es deseable encontrar un tratamiento para la adicción al tabaco q ue reduzca o p revenga la búsqueda de nicotina , que no involucre terapia de reemplazo de nicotina o el uso de fá rmacos antidepresivos y anti- h iperte nsivos . De conformidad con lo anterior, ha habido mucho interés en la comunidad científica en el i ntento por encontrar sustancias que se puedan emplear para mejorar la dependencia de agentes aditivos. Dos compuestos que se han empleado previamente para el tratamiento de abuso de alcohol se conocen como disulfiram (AntabuseMR) y cianamida. Adicionalmente, recientemente se ha propuesto que se puede utilizar el disulfiram para el tratamiento de la dependencia de cocaína (por ejemplo, véase Bonet y colaboradores, Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232). Más recientemente, se ha demostrado que un compuesto conocido como Daidzeina es efectivo para suprimir la ingestión de etanol. La daidzeina es el principal componente activo obtenido de los extractos de Radix puerariae, un medicamento chino tradicional que suprime la ingestión de etanol en los hámsteres dorados sirios. Véase Keung, W. M. y Vallee, B. L. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 90, 10008-10012, y Keung, W. M., Klyosov, A. A., y Vallee, B. L. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 94, 1675-1679, y las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,624,910 y 6,121,010.
Se ha demostrado que la daidzina es una isoflavona de la Fórmula: La remoción del azúcar proporciona un compuesto conocido daidzeina, que también se ha mostrado que es efectivo para suprimi r la ingestión de etanol .
Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica N úmeros 5 ,624,91 0 y 6, 1 21 ,01 0, dan a conocer derivados de daidzina, que se demostró q ue son efectivos en el tratamiento de la dependencia de etanol. Se demostró que la daidzina y sus análogos son inhibidores potentes y selectivos de la deshidrogenasa de aldehido mitocondrial humana (ALD H-2) , que es una enzima involucrada en la senda enzimática mayor responsable del metabolismo del etanol en los seres humanos . También se encontró que los análogos de daidzina que inhibe n ALDH-2 , pero que también inhiben la senda de oxidasa de monoamina (MOA) tuvieron la actividad anti-dipsotrópica menos efectiva. En la Solicitud de Patente de los Estados Un idos de Norteamérica con N úmero de Serie 60/834,083, se dan a conocer novedosos derivados de isoflavona que son inhibidores de ALDH-2 con poco efecto sobre la senda de MOA, y son útiles para el tratamiento de la dependencia de alcohol . De una manera sorprendente , ahora se ha encontrado que los inhibidores de ALDH-2 también son útiles para el tratamiento de otros agentes aditivos , tales como cocaína , heroína, y nicotina, y en particu lar, mejoran la tendencia de los abusadores a la recu rrencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(0)OR5, -C(0)R5, -S02R15, -B(OH)2, -OP(0)(OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4, ó C(0)NHR5, en donde: R4 es hidrógeno, -C(0)NHR5, ó -S02R15, ó -C(0)R5; R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido; R15 es alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; o R2 es -O-Q-R6, en donde Q es un enlace covalente o alquileno inferior, y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno; X, Y, y Z se seleccionan a partir de -CR7-, y -N, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno; V es oxígeno, azufre, o -NH-; y W es -Q1-T-Q2, en donde: Q1 es un enlace covalente, o alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, ciano, u =0; Q2 es alquileno lineal o ramificado de 1a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, ciano, u =0; y T es un enlace covalente, -O-, o -NH-, o T y Q1 pueden formar juntos un enlace covalente, R20 y R22 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 15 átomos de carbono, heterociclilo, arilo, bencilo, y heteroarilo; en donde las fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, mono-o di-alquil-amino, alquil- o aril- o heteroaril-amida, CN, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, arilo, y heteroarilo. En un segundo aspecto de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ALDH-2 de la Fórmula I, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto de la invención, se proporcionan métodos para utilizar los compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de adicción a un agente productor de dopamina. El método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de dependencia de cocaína, opiato, anfetamina, nicotina, y alcohol. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un grupo de compuestos de la Fórmula I en donde X, Y, y Z son todos -CR6-, en donde R6 es hidrógeno. Dentro de este grupo, los compuestos preferidos incluyen una clase en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, V es oxígeno, y W es metileno. Una subclase preferida dentro de esta clase incluye los compuestos en donde R1 es fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en carboxilo, éster carboxílico, carboxamido, ciano, tetrazolilo, halógeno, o alquilo inferior sustituido por halógeno, en particular los compuestos mono-sustituidos en donde la sustitución está en la posición 3, y los compuestos di-sustituidos en donde las sustituciones están en las posiciones 3,5. Otra clase preferida incluye los compuestos en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es 4-NHR4, R3 es hidrógeno, V es oxígeno, y W es metileno. Una subclase preferida incluye los compuestos en donde R' es fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en carboxilo, carboxamido, ciano, tetrazolilo, halógeno, o alquilo inferior sustituido por halógeno, en particular los compuestos mono-sustituidos en donde la sustitución está en la posición 3, y los compuestos di-sustituidos en donde las sustituciones están en las posiciones 3,5. Se prefieren más los compuestos en donde R4 es -S02R5, más preferiblemente en donde R5 es metilo. En otro grupo preferido, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, en particular en donde R1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que incluye átomos de oxígeno y nitrógeno, V es oxígeno, W es metileno, de preferencia en donde R2 es 4-hidroxilo, y R3 es hidrógeno. Dentro de este grupo, un subgrupo preferido incluye los compuestos en donde R1 es 1 ,3-oxazolilo, 1 ,3-tiazolilo, o (1,2,4-oxadiazol-3-ilo), los cuales están opcionalmente sustituidos por fenilo sustituido por carboxilo, carboxamido, ciano, tetrazolilo, halógeno, o alquilo inferior sustituido por halógeno, por ejemplo trifluoro-metilo, en particular los compuestos mono-sustituidos en donde la sustitución está en la posición 3, y los compuestos di-sustituidos en donde las sustituciones están en las posiciones 3,5. En el presente, los compuestos para utilizarse en la invención incluyen, pero no se limitan a: ácido 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- benzoico; 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen- carbonitrilo; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-[(3-(5H- 1 ,2,3, 4-tetrazol-5-il)-fenil) -metox¡]-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-h idroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida; 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-met¡l]-bencen-carbon¡trilo; 3-[(3-{4-[(met¡l-sulfoni l) -am¡no]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzamida; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-{t3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-{[4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-metox¡}-cromen-4-ona; 7-{[3-fluoro-5-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-metoxi}-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fen¡l )-7-{[5-(2-metoxi-fenil)-( 1 ,2 ,4-oxad¡azol-3-il)]-metox¡}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-íen¡l)-7-[(5-fenil-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l))-metox¡]-cromen-4-ona; 3-(4-h¡drox¡-fen il)-7-({5-[3-(trifluoro-metil) -feni l]-( 1 ,2 ,4- oxadiazol-3-il)}-metox¡)-cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-( 1 ,2 ,4- oxadiazol-3-tl)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil) -fenil]-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-i l)}- metoxi)-3-(4-hidrox¡-fen¡ l) -cromen-4-ona; 7-({5-[4-fluoro-3-(trifl uoro-meti l)-fenil]-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-¡l)}- metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-[2, 5-b¡s-(trifluoro-metil)-fenil]-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 ,2 ,4-oxadiazol-5-il)-benzoato de prop-2-en¡lo; 3- {[3-(4-hidroxi-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-met¡l}-benzoato de prop-2-enilo; 4- {[3-(4-h ¡droxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-¡lox¡]-metil}-benzoato de metilo; 3- {[3-(4-h¡droxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-metil}-benzoato de metilo; 4- {[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-i loxi]-metil}-benzoato de etilo; 3- {[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metil-etilo; ácido 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoico; 4- {[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(3-metoxi-fenil)- ( 1 ,2,4-oxadiazol-3-i l)]-metoxi}-cromen-4-ona; ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fen il)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -benzoico ; 7-({5-[3 , 5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- m etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(3-{[3-(4-hidroxi-feni l)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 ,2,4- oxadiazol-5-il)-bencen-carbon¡trilo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-fenil-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il))-metox¡]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({3-[3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)}-metox¡)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-7-({3-[4-cloro-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-2-(trifluoro-metil)-7-({5-[3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxad¡azol-3-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fen¡l)-2-(tr¡fluoro-metil)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fen¡l)-7-({5-[4-metox¡-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-2-(trifluoro-met¡l)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-{[5-(3-(1H-1 ,2,3,4-tetra-azol-5-il)-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)]-metoxi}-cromen-4-ona; ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico; ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7- iloxi)-metil]- benzoico; 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]- (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-{[5-(3-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]- (1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 4-[7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de etilo; 7-({3-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l]-(1,2,4-oxad¡azol-5-il)}-etox¡)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-[7-({5-[3-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de etilo; 3- {4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4- [7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de metilo; 3-(2H,3H-benzo[e]-1 ,4-dioxan-6-il)-7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(6-metoxi-(3-piridil))-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil)-7-({4-metil-2-[4- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-{[3-(6-metoxi(3-piridil))-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; 3-({3-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi}-metil)- benzoato de metilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-[4-(hidrox¡-metil)-fenil]-cromen-4-ona; ácido 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-tenil]-(1 ^^-oxadiazol-S-i J-metox ^-oxo-cromen-S-in-benzoico; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-4-il)}-metoxi)-3-(4-morfolin-4-il-fenil) -crome ?-4-ona; 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 2-fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-c rom en-3-il]-bencen-carbonit rilo; 2- (3-{4-[(etoxi-carbonil)metoxi]fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-acetato de etilo; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 3- (3-acetil-fenil)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)-am i no]-fenil} -cromen -4-ona; 4- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzamida; 3-[2,4-b¡s-(terbutoxi)-pirimidin-5-il]-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 5-[7-({5-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metox¡)-4-oxo-cromen-3-¡l]-1 ,3-dihidro-p¡rimidina-2,4-diona; 7-({2-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-3-(4-h¡droxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-({2-[3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,3-oxazol-4-¡l)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-7-{[2-(3,4,5-tr¡fluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 7-{[2-(3,5-difluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(3,4-difluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidrox¡-fen¡l)-cromen-4-ona; 7-{[2-(4-fluoro-fen¡l)-(1 ,3-oxazol-4-¡l)]-metoxi}-3-(4-h¡drox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(4-cloro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metox¡}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-({3-[3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,2,4- oxadiazol-5-¡l)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4- idroxi-fen¡l)-2-(tr¡fluoro-metil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)- f e n i I ] - ( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona ; 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-{[5-(trifluoro-metil)-(3-pi ridil)]-metoxi}-3-(4-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metoxi}-fenil) -cromen -4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-t(5-(3-piridil)-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)) -metoxi]-cromen-4-ona; 2- {[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,3-oxazol-5-carboxi lato de metilo ; 7-{[5-(4-fl uoro-fenil)-( 1 ,214-oxad iazol-3-il)]-metoxi}-3-{4-[(metil-sulfoni l)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; ácido 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 ,3-oxazol-5-carboxílico; 3- ({3-[4-((1 Z)-1 -amino-2-metoxi-2-azavinil)-fenil]-4-oxo-cromen- 7-iloxi}-metil)-benzoato de metilo; 7-{2-[4-(4-cloro-feni l)-pi razolil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen- 4-ona; 3-(4-hidroxi-fen il)-7-[(6-pi razolil-(3-pi ridil))-metoxi]-cromen-4- ona; 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3-(trifl uoro-metil)-fenil]-metil}-amino) - propoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-[({[3-(trifl uoro-meti l)-fen¡l]-metil}-am¡no)-metoxi]-cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-amino}-2-h¡droxi-propoxi) - 3- (4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona; 7-(3-{[( 1 R)- 1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amino}-2-oxo-propoxi)-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-(3-fenil-propoxi)-cromen-4-ona; 7-{[5-(3-fluoro-fenil)-( 1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fen¡l)-7-{[3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-etoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-( 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-il)}-metox¡)-cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(2-fenil-( 1 ,3-oxazol-5-il))-metoxi]-cromen- 4- ona; 7-({5-[3,5-b¡s-(trifluoro-met¡l)-fenil]-isoxazol-3-il}-metoxi)-3-(4-h idroxi-fen il) -crome ?-4-ona; 3-(4- idroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifl uoro-met¡l)-fenill-¡soxazol-3-¡l}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-[(2-fenil-(1 ,3-oxazol-4-il))- metoxi] -cromen -4-o na; 2-[3- (4-hidrox¡-fenil )-4-oxo-cromen-7-iloxi]- N-[3-(trifluoro-met¡l)- f enil]-acetamida ; 7-{[5-(2-cloro-fenil)-( 1 ,3,4-ti adiazol-2-¡l)]-metoxi}-3-(4-h¡drox¡- fenil)-cromen-4-ona; 4-[7-({4-metil-2-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 3-{4-[(metil-sulfon¡l)-amino]-fenil}-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-t¡azol-5-il)}-metox¡)-cromen-4-ona; 3- (6-metoxi-(3-piridil))-7-({4-met¡l-2-[4-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 4-[4-oxo-7-({3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-metoxi)-cromen-3-¡l]-bencen-carbon¡trilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fen¡l]-(1,2,4-oxadiazol-3-¡l)}-metoxi)-3-{4-[(met¡l-sulfonil)-am¡no]-fen¡l}-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-[4-(metil-sulfon¡l)-fenil]-cromen-4-ona; 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzamida; 3-(3-acetil-fen¡l)-7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metox¡)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}- metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)}- metoxi)-3-(5-hidropirazol-4-il)cromen-4-ona; 3-[7-({3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}- etoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de etilo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3-tiazol-5- ¡l)}-metoxi) -cromen-4-ona; 7-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3- (4- hidroxi-fenil)-crom encona; 7-({5-[3-fluoro-5-(tr¡fl uo ro-metil)-fenil]-( 1 ,2, 4-oxad¡azol-3-M)}-etoxi)-3-(4-h¡droxi-fen i I) -cromen -4-ona; 7-({5-[3-fl uoro-5-(trifl uoro-metil)-fenil]-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil) -cromen -4-ona; 7-{[5-(2-cloro-fenil)-( 1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)]-metox¡}-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fen¡l)-( 1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)]-metox¡}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-(4-p¡ridil-metox¡) -cromen-4-ona; 3-{4-[(metil-sulfonil)-am¡no]-fenil}-7-({2-[4-(trifl uoro-metil) -fenil]-( 1 ,3 -ti azol-5-il)}-metoxi) -cromen -4-ona; 2- [3-(4-h¡droxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-N-[2-(trifl uoro-metil)-fenil]-acetamida; 3- (4-h¡droxi-fen¡l)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etox¡}-cromen-4-ona; 3-( 1 H-¡ndazol-5-il) -7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-met¡l)-fen il]- ( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-7-(2-fen¡l-etoxi)-cromen-4-ona; 2-[3-(4-hidrox¡-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-etan-nitrilo; 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-etoxi]-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona; 5-{4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-meti l)-fenil]-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3- il ) }-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-fen il}- 1 ,3 ,5 ,6-tetrahidro-pirim¡din-2 ,4- diona; N-[( 1 R)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-i lox¡]-acetam¡da ; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-p¡ ridil-metox¡)-cromen-4-ona; 2- fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l) }-metox¡)-4-oxo-cromen-3-¡l]-bencen-carbonitrilo'; 7-(2-p¡rid¡l-metoxi)-3-[4-(2-pi r¡d¡l-metox¡)-fen¡l]-cromen-4-ona; 3- (4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(4-pirid¡l)-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-¡l))-etoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-7-[(5-(3-piridil)-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l))-etox¡]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-[(5-(2-piridi l)-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il) )-etoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(trifluoro-metil) -(3-piridil)]-metox¡}-cromen-4-ona ; 7-{[5-(4-cloro-fen¡l)-isoxazol-3-il]-metoxi}-3-(4-h¡droxi-fen il)-c romen-4-ona; 7-{[5-(3,4-d¡cloro-f enil)-isoxazol-3-il]-metox¡}-3-(4-h¡drox¡-fen il)- cromen-4-ona; 7-{[5-(4-cloro-fen¡l)-¡soxazol-3-il]-metox¡}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona; 7-[(2R)-2-h¡droxi-3-({[3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-metil}-amino) - propoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-[2-({[3-(trifluoro-metil) -fenil]-metil}-amino)- etoxi]-cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-am¡no}-2-h¡droxi-propoxi)-3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-cromen-4-ona; 2- {[3-(4-hidrox¡-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-met¡l}-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo; ácido 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,3-oxazol-4-carboxílico; N-[(1 S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetamida; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 7-{3-[4-(4-cloro-fenil)-pirazolil]-propoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3- (4-hidroxi-fenil)-7-(3 fenil-propoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(6-pirazolil-(3-p¡r¡dil))-metox¡]-cromen-4-ona; 7-((2R)-2-hidroxi-3-fenil-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1,3,4-oxadiazol-2-il))- metoxi]-cromen-4-ona; ácido 3-[(2-hidroxi-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo- cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-etoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il))-etoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(3-piridil)-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-5-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4- idroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-( 1 ,3,4-oxadiazol-2-il))-etoxi]-cromen-4-ona; 3- (4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(4-piridil)-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etoxi]-cromen-4-ona; (2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-( 1 ,3-oxazol-4-il))-N-metil-carboxam ida; 4- {[3-(4-h idroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-7-metoxi-cromen-2-ona; 7-{[5-(4-fl uoro-fen il )-(1 ,3,4-oxadiazol-2-i l)]-metoxi}-3-{4-[(metil-s ulfoni l)-amino]-feni l}-cromen-4-ona; 7-{[5-(3-amino-fenil )-( 1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi fenil)-cromen-4-ona; 1 -{2-[3-(4-hidroxi-fenil) -4-oxo-cromen-7-iloxi]-etil}-pirazol-4-carboxilato de etilo ; 7-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazinil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-{4-[3-(trif!uoro-metil)-fenil]-piperazinil}- etoxi) -cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-f enil)-7-[(5-(2-piridil)-isoxazol-3-il)-metoxi]-cromen 4-ona; 7-({3-[3-fluoro-5-(trifl uoro-metil)-fenil]-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-5-i l)}- etoxi)-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluoro-fen¡l)-etoxi]-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-((1R)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)cromen-4-ona; 7-((1S)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)}-etox¡)-3-(4-hidrox¡-fen¡l)-cromen-4-ona; 3-(4-hid roxi-fenil)-7-{2-[3-(tr¡fluoro- metí l)-pi razo l¡l]-etoxi }-cromen-4-ona; 7-(1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-isopropoxi)-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(1H-1 ,2,3,4-tetra-azol-5-il)-fenil)-metoxi]-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-met¡l}-benzoato de prop-2-enilo; 3-(4-amino-fenii)-7-({5-[3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-a mi no-fenil)-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-met i I}- benzoato de metilo; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-amino-fenil)-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen- carbonitrilo; 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida; 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino)-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)- metil]-benzoato prop-2-enilo; 3-[(3-{4-[(met¡l-sutfon¡l)-am¡no]-fenil}-4-oxo-cromen-7-ilox¡)-met¡l]-benzoato de metilo; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-( 1 ,2 ,4-oxad¡azol-3-il)}-metoxi)-3-{4-[(metil-sulfon¡l)-amino]-fenil}-cromen-4-ona ; 3-[(3-{4-[(melil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-¡loxi)-metil]-bencen -carbón i t rilo; 3-{[3-(4-metil-sulfonil-am ino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida ; ácido 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoico; ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico; 3-({3-[4-(acetil-amino)-fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi}-metil)-benzoato de metilo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazinil]-etoxi}-cromen-4-ona; 7-{2-[4-(4-fluoro-feni l)-piperazinil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-piperazinil-etoxi)-cromen-4-ona; N-(3-fluoro-fenil)-(4-{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7- iloxi]-etil}-piperazinil)-carboxamida; 7-[2-(4-{[(3-fluoro-fenil)-amino]-tioxo-metil}-piperazinil)-etoxi]-3- (4-hidro i-fenil)-cromen-4-ona; N-(2 ,4-difluoro-fenil)-(4-{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7- iloxi]-etil}-piperazinil)-carboxam ida; 7-(2-{2-[3-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,3-oxazol-5-il)}-etox¡)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-(3-{2-[3-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,3-oxazo!-4-il)}-propox¡)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-{2-oxo-2-[2-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-etoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluoro-met¡l)-fen¡l]-etox¡}-cromen-4-ona; 2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-N-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida; N-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-h¡droxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetam¡da; 2- [3-(4-h¡drox¡-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-N-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida; N-(3-fluoro-fenil)-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]- acetamida; N-[(1 R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-h¡droxi-fen¡l)-4-oxo- cromen-7-iloxi]-acetamida; 3- (4-hidrox¡-fenil)-7-[2-hidroxi-3-({[3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]- metil}-amino)-propoxi]-cromen-4-ona; 7-(3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-am¡no}-2-hidroxi-propox¡)-3-(4- hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-(2-{[(4-fluoro-fenil)-etil]-amino}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-(2-hidrox¡-3-fenil-propoxi)-cromen-4-ona; y 7-((1R)-1-{3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra la manera en que las dosis crecientes del ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fen¡l}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metilj-benzoico administrado como se describe en el protocolo descrito en el Ejemplo 32, redujeron el número de apiñamientos de las barras (graficadas como el número de infusiones). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y Parámetros Generales Como se utilizan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden en general tener los significados estipulados más adelante, excepto hasta el grado en que el contexto en el que se utilicen lo indique de otra manera. El término "alquilo" se refiere a un mono-radical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, hexilo normal, decilo normal, tetradecilo, y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, de preferencia de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclilo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2; o 2) un grupo alquilo como se define anteriormente, que está interrumpido por 1 a 10 átomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y NRa-, en donde Ra se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxilo, halógeno, CF3l amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2; o 3) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, como se define anteriormente, y que también está interrumpido por 1 a 10 átomos como se define anteriormente. El término "alquilo inferior" se refiere a un mono-radical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, hexilo normal, y similares. El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se define anteriormente, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, que está interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, ó 4, ó 5 sustituyentes como se define anteriormente, y que también está interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos como se define anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (- CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2), y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene de preferencia 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene de preferencia 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1) un grupo alquileno como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclilo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-hetero- arilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2; o 2) un grupo alquileno como se define anteriormente, que está interrumpido por 1 a 20 átomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y NRa-, en donde Ra se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; o grupos seleccionados a partir de carbonilo, carboxi-éster, carboxi-amida, y sulfonilo; o 3) un grupo alquileno como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, como se define anteriormente, y que también está interrumpido por 1 a 20 átomos como se define anteriormente. Los ejemplos de los alquílenos sustituidos son cloro-metileno (-CH(CI)-), amino-etileno (-CH(NH2)CH2-), metil-amino-etileno (-CH(NHMe)CH2-), los isómeros de 2-carboxi-propileno (-CH2CH (C02H)CH2-), etoxi-etilo (-CH2CH20-CH2CH2-), etil-metil-amino-etilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 -etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente enlazado a un grupo alquileno, en donde arilo y alquileno se definen en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido covalentemente enlazado a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Estos grupos aralquilo son ejemplificados por bencilo, fenil-etilo, 3-(4-metoxi-fenil)-propilo, y similares. El término "alcoxilo" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opoionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, y Z es alquenilo opcionalme nte sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en donde alq uilo , alquenilo, alq uinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo son como se definen en la presente .. Los grupos alcoxilo preferidos son alquil-O- opcionalmente sustituido , e incluyen , a manera de ejemplo, metoxilo, etoxilo, p ropoxilo normal , isopropoxilo, butoxilo normal , butoxilo terciario, butoxilo secundario, pentoxilo normal , hexoxilo normal, 1 ,2-di metil-butoxilo, trifl uoro-metoxilo , y similares . El térmi no "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R-O-, en donde R es alquilo infe rior opcionalmente sustituido como se define anteriormente. El término "tioarilo" se refiere al grupo R-S- , en donde R es como se define para alcoxilo . El término "alquenilo" se refiere a un mono-radical de un grupo h idrocarburo insaturado ram ificado o no ramificado, que tiene de preferencia de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 1 0 átomos de carbono , y todavía de una manera muy preferible de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene de 1 a 6, de preferencia un doble enlace (vinilo) . Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2) , 1 -propileno o alilo (-CH2CH = CH2) , isopropileno (-C(CH3) =C H2) , biciclo-[2.2.1 ]-hepteno , y similares . En el caso de que alquenilo esté unido a nitrógeno , el doble enlace no puede ser alfa para el átomo de nitróge no.
El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se refiere anteriormente, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, ó 3 sustituyentes, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclilo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo,-S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado, que tiene de preferencia de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, y todavía de una manera muy preferible de 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene cuando menos uno, y de preferencia de uno a seis sitios de insaturación de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (o prop-1 -in-3-ilo, -CH2C=CH), y similares. En el caso de que alquinilo esté unido al nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa para el átomo de nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo, como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carbonilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "amino-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o en donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "acil-amino" se refiere al grupo -NRC(0)R, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógenos, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2.
El término "aciloxilo" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -0(0)C-cicloalquilo, 0(0)C-arilo, 0(0)C-heteroarilo, y 0(0)C-heterociclilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3,amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1 , ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. El término "arileno" se refiere a un di-radical de un grupo arito como se define anteriormente. Este término es ejemplificado por grupos tales como 1 ,4-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,2-fenileno, 1,4'-bifenileno, y similares. A menos que sean limitados de otra manera por la definición para el sustituyeme de arilo o arileno, estos grupos arilo o arileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, de preferencia de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "ariloxilo" se refiere al grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como se define anteriormente, e incluye los grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definen anteriormente. El término "tioarilo" se refiere al grupo R-S-, en donde R es como se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en donde cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxi-alquilo (por ejemplo, benciloxi-carbonilo), arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en el entendido de que ambos grupos R no son hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido, y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1 , ó 2. El término "carboxi-alquilo" se refiere a los grupos -C(0)0- alquilo o -C(0)0-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son como se definen en la presente, y pueden estar además sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos carbocíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Estos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, las estructuras de un solo anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-octilo, y similares, o múltiples estructuras de anillo, tales como adamantanilo, biciclo-[2.2.1]-heptano, 1 ,3,3-trimetil-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-ilo, (2,3,3-tri-metil-biciclo-[2.2.1]-hept-2-ilo), o los grupos carbocíclicos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares. El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a los grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO- heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi- alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado a partir de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente insaturado), que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 átomos de carbono, y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, dentro de cuando menos un anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo), o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo, o benzotienilo). Los ejemplos de los heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, [1 ,2,4]-oxadiazol, [1,3,4]-oxadiazol, [1 ,2,4]-tiadiazol, [ ,3,4]-tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftil-piridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, tiazol, isotiazol, fenazina, oxazol, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, así como los derivados de N-óxido y N- alcoxilo de los compuestos de heteroarilo que contienen nitrógeno, por ejemplo los derivados de N-óxido de piridina. A menos que sean limitados de otra manera por la definición para el sustituyeme de heteroarilo o heteroarileno, estos grupos heteroarilo o heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil-amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino-carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, carboxilo, carboxi-alquilo, amino-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1, ó 2. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo covalentemente enlazado a un grupo alquileno, en donde heteroarilo y alquileno se definen en la presente. "Heteroalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido covalentemente enlazado a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Estos grupos heteroaralquilo son ejemplificados por 3- piridil-metilo, quinolin-8-il-etilo, 4-metoxi-tiazol-2-il-propilo, y similares. El término "heteroariloxilo" se refiere al grupo heteroaril-O-. El término "heterociclilo" se refiere a un mono-radical de un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados que tiene de 1 a 40 átomos de carbono, y de 1 a 10 heteroátomos, de preferencia 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados, e incluyen tetrahidro-furanilo, morfolino, oxatiano, tiomorfolino, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, piperidinilo, triazolidino, piperazinilo, dihidro-piridino, pirrolidinilo, imidazolidino, hexahidro-pirimidina, hexahidropiridazina, imidazolina, y similares. A menos que sean limitados de otra manera por la definición del sustituyeme heterocíclico, estos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5, y de preferencia 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acil-amino, aciloxilo, amino, amino-carbonilo, alcoxi-carbonil- amino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, queto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxi-alquilo, tioarilo, tioheteroarilo, tioheterociclilo, tiol, tioalquilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, amino-sulfonilo, amino- carbonil-amino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclo-oxilo, hidroxi-amino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO- heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, y -S02-heteroarilo. A menos que sean limitados de otra manera por la definición , todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a parti r de alquilo , carboxilo, carboxi-alquilo, ami no-carbonilo, hidroxi lo, alcoxilo, halógeno , CF3, amino , amino sustituido , ciano, y -S(0)nR , en donde R es alquilo, ari lo, o heteroarilo, y n es 0, 1 , ó 2. El término "tiol" se refiere al grupo -S H . El término "tioalquilo sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido. El término "tiohete roalquilo" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es como se define anteriormente, incluyendo los grupos heteroarilo opcional mente sustituidos también como se definen en lo anterior. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R , en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(0)R , en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se definen en la presente . El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R , en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un g rupo -S(0)2R ,en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se definen en la presente . El término "queto" se refiere a un grupo -C (O)-. E l término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C (S)- . El término "carboxilo" se refiere a un g rupo -C(0)-OH . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia subsiguientemente descrita puede ocurrir o no, y que la descripción incluye las instancias en donde este evento o circunstancia ocurre, y las instancias en las que no ocurre. El término "compuesto de la Fórmula I" pretende abarcar los compuestos de la invención como se dan a conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables, los ésteres farmacéuticamente aceptables, los pro-fármacos, hidratos y polimorfos de estos compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y se pueden producir como una mezcla racémica o como los enantiómeros o diaestereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de la Fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2" estereoisómeros posibles, en donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante la resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante la resolución del compuesto de la Fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros y diaestereoisómeros individuales), así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros, están abarcados dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales pretenden ser ilustrados por las estructuras de esta memoria descriptiva, a menos que se indique de una manera específica de otra manera.
"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula mol ecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que están configurados los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra.
U na mezcla de 1 : 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(+)" se utiliza para designar una mezcla racémica, donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes de espejo uno del otro . La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S . Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoqu ímica en cada átomo de carbono quiral puede ser especificada por R ó S . Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, son designados como (+) o (-) , dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la q ue giren el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea de sodio D . "Admi nistración parenteral" es el suministro sistém ico del agente terapéutico por medio de inyección al paciente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de u n compuesto de la Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento , como se def ine más adelante , cuando se administra a un mamífero que necesite dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de la actividad específica del agente terapéutico que se esté utilizando, y de la edad, condición física, existencia de otros estados de enfermedad, y estado nutricional del paciente. Adicionalmente, otra medicación que pueda estar recibiendo el paciente afectará a la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico que se vaya a administrar. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (i) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base, en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la Fórmula I, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen, a manera de ejemplo solamente, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil-aminas, dialquil-aminas, trialquil-aminas, alquil-aminas sustituidas, di-(alquilo sustituido)-aminas, tri-(alquilo sustituido)-aminas, alquenil-aminas, dialquenil-aminas, trialquenil-aminas, alquenil-aminas sustituidas, di-(alquenilo sustituido)-aminas, tri-(alquenilo sustituido)-aminas, cicloalquil-aminas, di-(cicloalquil)-aminas, tri-(cicloalquil)-aminas, cicloalquil-aminas sustituidas, cicloalquil-aminas disustituidas, cicloalquil-aminas trisustituidas, cicloalquenil-aminas, di-(cicloalquenil) -aminas, tri-(cicloalquenil)-aminas, cicloalquenil-aminas sustituidas, cicloalquenil-aminas disustituidas, cicloalquenil-aminas trisustituidas, aril-aminas, diaril-aminas, triaril-aminas, heteroaril-aminas, diheteroaril-aminas, triheteroaril-aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas, en donde cuando menos dos de los sustituyentes sobre la amina son diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arito, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen las aminas en donde los dos o tres sustituyentes, junto con el átomo de nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos específicos de las aminas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, tr¡-(¡soprop¡l)-amina, tri-(n-propil)-amina, etanolamina, 2-dimetil-amino-etanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, N-alquil-glucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etil-piperidina, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas a partir de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Como se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antif úngicos, agentes isotónicos y retardantes de absorción, y similares. El uso de estos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en este campo. Excepto hasta donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones. Nomenclatura El nombramiento y la numeración de los compuestos de la invención se ilustran con un compuesto representativo de la Fórmula I, en donde R1 es 5-[3-fluoro-5-(trtfluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), y R2 es hidroxilo; se denomina como 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona.
Parámetros de la Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte", significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se están describiendo en conjunto con la misma [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetil-formamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o dicloro-metano), dietil-éter, metanol, piridina, y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes. El término "c. s." significa agregar una cantidad suficiente para alcanzar una función mencionada, por ejemplo, para llevar una solución hasta el volumen deseado (es decir, el 100 por ciento).
Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I Los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es hidroxilo, y X, Y, y Z son todos -CR6-, en donde R6 es hidrógeno, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción I.
ESQUEMA DE REACCIÓN I En general, el compuesto de la Fórmula (I), (daidzeína, disponible comercialmente) se disuelve en un solvente inerte, por ejemplo ?,?-dimetil-formamida, y se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula R1WX, en donde W es alquileno inferior de 1 a 3 átomos de carbono, y X es yodo, bromo, o cloro, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de cesio, o similares.
La reacción se puede conducir a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 1 a 10 horas, o también se puede conducir a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula I, en donde R2 es hidroxilo, por medios convencionales, por ejemplo mediante la precipitación del producto a partir de la solución mediante la adición de agua. De una manera alternativa, el compuesto de la Fórmula (1) se disuelve en un solvente inerte, por ejemplo acetona, y se agrega una base acuosa, por ejemplo hidróxido de potasio 2N, y la mezcla se sónica durante aproximadamente 5 a 30 minutos. Luego la mezcla se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula R1WX, en donde W es alquileno inferior de 1 a 3 átomos de carbono, y X es yodo, bromo, o cloro, en la presencia de aproximadamente una cantidad equimolar de yoduro de potasio, y la mezcla se hace reaccionar aproximadamente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 a 5 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula I, en donde R2 es hidroxilo, por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía. Un método para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R es fenilo sustituido por tetrazol-5-ilo, W es metileno, y X, Y, y Z son todos -CR6-, en donde R6 es hidrógeno, se muestra en el Esquema de Reacción II.
ESQU EMA DE REACCIÓN II Paso 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (2) En general, una mezcla del compuesto de la Fórm ula I , en donde R1 es benzonitrilo , óxido de dibutil-estaño , y azido-trimetil-silano, se somete a microondas . La reacción se conduce a una temperatura de ap roximadamente 1 50°C durante aproximadamente 1 0 a 30 minutos . Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el producto de la Fórmula (2) por medios convencionales , por ejemplo mediante cromatografía sobre gel de s ílice. Paso 2 - Preparación de un compuesto de la Fórmula I El producto purificado de la Fórmula (2) se suspende en u n solvente acuoso, por ejemplo acetonitrilo/agua , y se agrega una cantidad catalítica de un ácido fuerte , por ejemplo ácido trifluoro-acético. La remoción de los solventes proporciona el compuesto de la Fórmula I , en donde R1 es fenilo sustituido por tetrazol-5-ilo . De una manera sim ilar, el compuesto de la Fórm ula I , en donde R1 es [ ,2 ,4]-oxadiazol-3-ilo sustituido por benzonitrilo en la posición 5, se convierte hasta un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo sustituido por tetrazol-5-il-fenilo. Los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es -NHR5, en donde R5 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de un intermediario que tenga un precursor de grupo nitro, como se muestra en el Esquema de Reacción III.
ESQUEMA DE REACCIÓN III (3) Fórmula I Paso 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula I En general, un derivado de nitro de la Fórmula (3) (comercialmente disponible) se suspende en un solvente acuoso, por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y agua, y se hace reaccionar con ditionita de sodio. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 50°C a 70°C durante la noche. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla la amina de la Fórmula I por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se debe observar que, si el compuesto de la Fórmula (3) tiene un grupo carboxilo presente sobre la fracción R\ el grupo carboxilo se protege mejor como un alil-éster antes de llevar a cabo la reducción del grupo nitro. Este grupo protector protege al grupo carboxilo en cualquier reacción subsiguiente en donde la amina, por ejemplo, se acila, y se remueve fácilmente después de la acilación, mientras que un alquil-éster es más difícil de hidrolizar bajo condiciones de hidrólisis convencionales. La conversión de un compuesto de la Fórmula I, en donde W es metileno, X, Y, y Z son todos -CR6-, en donde R6 es hidrógeno, y R2 es NH2, hasta un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R2 es NHS02R5, se muestra en el Esquema de Reacción IV.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV En general, el compuesto de la Fórmula I, en donde R2 es amino, se suspende en un solvente inerte, por ejemplo dicloro- metano, y se agrega una base terciaria, por ejemplo piridina. La mezcla se enfría a aproximadamente 0°C, se agrega un compuesto de la fórmula R5S02CI, y la mezcla se hace reaccionar durante aproximadamente 1 a 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula I, en donde R4 es -S02R5, por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía sobre gel de sílice. De una manera similar, la reacción de un compuesto de la Fórmula I, en donde R2 es amino, con un agente acilante de la fórmula CIC(0)R5, proporciona los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es -NHR4, en donde R4 es -C(0)R5. La reacción con un compuesto de la fórmula CIC(0)NHR5 ó R5NCO, proporciona los compuestos de la Fórmula I, en donde R4 es -C(0)NHR5. Cuando un grupo carboxilo presente sobre la fracción R1 se ha protegido como un alil-éster antes de llevar a cabo la reducción del grupo nitro, la conversión de un compuesto de la Fórmula I, en donde W es metileno, X, Y, y Z son todos -CR6-, en donde R6 es hidrógeno, y R1 es derivado de alil-éster, hasta un compuesto correspondiente de la Fórmula I, en donde R es un derivado de ácido, se muestra en el Esquema de Reacción V.
ESQUEMA DE REACCIÓN V En general , un derivado de alil-éster de la Fórmula I se disuelve en un solvente inerte , por ejemplo tetrahidrofurano, y una base, por ejemplo mo rfolina, y se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) . La reacción se conduce a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 1 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa , se aisla el compuesto de la Fórmula I , en donde R1 es un derivado de ácido benzoico , por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice . Los compuestos de la fórmula R1 WCI están comercialmente disponibles , o bien se elaboran mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para preparar los compuestos de la Fórmula I , en donde R1 es oxazol sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, la síntesis empieza a parti r de un compuesto de la Fórmula (4) (que es un compuesto de la fórmula R1 WCI , en donde R 1 es 1 ,3-oxazol opcionalmente sustituido , y W es metileno) , cuya preparación se muestra en el Esquema de Reacción V I .
ESQU EMA DE R EACCIÓN VI en donde R es fenilo opcionalm ente sustituido . En general, la 1 ,3-dicloro-acetona (a) se hace reaccionar con un derivado de benzamida apropiadamente sustituida de la Fórmula (b), en donde R es fenilo opcionalmente sustituido. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 100°C a 140°C, durante aproximadamente 1 a 6 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (4) por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice o recristalización a partir de un solvente inerte. Entonces el compuesto de la Fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (1) (daidzeína, comercialmente disponible), como se muestra en el Esquema de Reacción I anterior, para proporcionar un compuesto de la Fórmula I. De una manera similar, se puede preparar un compuesto de la fórmula R'WCI, en donde R1 es 1 ,3,4-oxadiazol opcionalmente sustituido, y W es metileno, como se muestra en el Esquema de Reacción VIA. ESQUEMA DE REACCIÓN VIA en donde R es fenilo opcionalmente sustituido.
La hidrazida de la Fórmula (c), que está comercialmente disponible, o elaborada por medios bien conocidos en este campo, se suspende en 2-cloro-trimetoxi-etano (d), en la presencia de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La mezcla se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 140°C a 180°C, en un horno de microondas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (4a) por medios convencionales.
De una manera similar, se puede preparar un compuesto de la fórmula R1WCI, en donde R1 es 1 ,2,4-oxadiazol opcionalmente sustituido, y W es alquileno, como se muestra en el Esquema de Reacción VIB. ESQUEMA DE REACCIÓN VIB en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, y R5 es hidrógeno o alquilo inferior. Paso 1 En general, el nitrilo de la Fórmula (e), en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con la hidroxilamina acuosa (Fórmula (f)) en un solvente prótico, por ejemplo etanol. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (g) por medios convencionales. Paso 2 El compuesto de la Fórmula (g) se hace reaccionar entonces con un compuesto de la Fórmula (h), en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (4b) por medios convencionales. El compuesto de la Fórmula (4b) se hace reaccionar entonces con un compuesto de la Fórmula (1) (daidzeína, comercialmente disponible), como se muestra en el Esquema de Reacción I anterior, para proporcionar un compuesto de la Fórmula I. De una manera alternativa, también se puede preparar un compuesto de la fórmula R1WCI, en donde R1 es 1 ,2,4-oxadiazol opcionalmente sustituido, y W es alquileno, como se muestra en el Esquema de Reacción VIB'.
ESQUEMA DE REACCION VIB' en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, y R5 es hidrógeno o alquilo inferior. El compuesto de la Fórmula (g) se hace reaccionar con el compuesto de la Fórmula (?'), en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior. El compuesto de la Fórmula (h') se coloca dentro como un solvente adecuado, tal como un dicloro-metano, y se enfría hasta aproximadamente 0°C. Después de 20 a 40 minutos, se agrega el compuesto de la Fórmula (g'), y se deja que proceda la reacción de acoplamiento de 1 a 2 horas. Entonces se agregan CBr4 y Ph3P, y se permite que proceda la deshidratación durante 4 a 6 horas adicionales. Se remueve el óxido de trifenil-fosfina sólido, y el solvente restante se evapora, y se aisla el compuesto de la Fórmula (4b) por medios convencionales. Como antes, entonces se hace reaccionar el compuesto de la Fórmula (4b) con un compuesto de la Fórmula (1), (daidzeína, comercialmente disponible), como se muestra en el Esquema de Reacción I anterior, para proporcionar un compuesto de la Fórmula I.
De una manera similar, un compuesto de la fórmula R1WCI, en donde R1 es isoxazol, y W es metileno, se puede preparar como se muestra en el Esquema de Reacción VIC.
ESQUEMA DE REACCIÓN VIC Paso 1 En general, el derivado de acetileno de la Fórmula (i), en donde R es feni!o opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con el cloro-oximido-acetato de etilo (Fórmula (j)), en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, en la presencia de una base, por ejemplo trietil-amina. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 0°C a 25°C, durante aproximadamente 10 a 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (k) por medios convencionales. Paso 2 En general, el derivado de éster de la Fórmula (k), en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, en un solvente prótico, por ejemplo etanol. La reacción inicialmente se conduce a una temperatura de aproximadamente 0°C, y luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (I) por medios convencionales. Paso 3 En general, el derivado de hidroxi-metilo de la Fórmula (I), en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con un agente de bromación, por ejemplo tetrabromuro de carbono, en la presencia de trifenil-fosfina. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 0°C durante aproximadamente 1 a 2 horas. Cuando al reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (4c) por medios convencionales. En el Esquema de Reacción VII, se muestra un método alternativo para la preparación de los compuestos de la Fórmula I.
ESQUEMA DE REACCIÓN VII O) Fórmula I Paso 1 En general, el compuesto de la Fórmula (5), 7-hidroxi-3-yodo-cromen-4-ona, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula R WCI, en un solvente polar, por ejemplo ?,?-dimetil-formamida, en la presencia de yoduro de sodio y una base suave, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 40°C a 80°C, durante aproximadamente 1 hora, o se puede conducir a temperatura ambiente durante un período más largo, de 2 a 24 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (VI) por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice o recristalización a partir de un solvente inerte.
Paso 2 El compuesto de la Fórmula (6) se hace reaccionar entonces con el ácido borónico de la Fórmula (7) , los cuales están comercialmente disponibles, o se preparan por medios bien conocidos en la técnica. En general , la reacción se conduce en u n solvente i nerte, por ejemplo dimetoxi-metano, en la presencia de tetraquis-trifenil-fosfina-paladio y carbonato de sodio acuoso. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 60°C a 1 00°C , durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula I por m edios convencionales, por ejemplo mediante cromatograf ía por evaporación instantánea sobre gel de sílice o recristalización a partir de un solvente inerte. Como será evidente para un experto ordinario en la materia, el compuesto de la Fórmula (7) se puede hacer reaccionar primero con el com puesto de la Fórmula (5) para producir un compuesto deseado de la Fórmula (5a) como se muestra en seguida: el cual en tonces se puede hacer reaccionar con u n co mpuesto de la Fórmula R1 WX , como se describe anteriormente . En el Esquema de Reacción VI I I se m uestra un método para la preparación del material de partida de 3-yodo-7-metoxi-cromen-4-ona. ESQUEMA DE REACCIÓN VIII Paso 1 En general, el compuesto de la Fórmula (8), 1 -(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etan-1 -ona, se hace reaccionar con el dimetil-acetal de ?,?-dimetil-formamida. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 50°C a 100°C, durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (9) por medios convencionales, por ejemplo mediante la filtración del producto precipitado, 3-(dimeti1-amino)-1 - (2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-prop-2-en-1 -ona. Paso 2 El compuesto de la Fórmula (9), se hace reaccionar entonces con N-yodo-succinimida en un solvente inerte, por ejemplo cloroformo, en la presencia de gel de sílice. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (5a) , 3-yodo-7-metox¡-cromen-4-ona, por medios convencionales , por ejemplo mediante la filtración desde el gel de sílice, lavando el sólido con cloroformo, y la remoción del solvente. Paso 3 El compuesto de la Fórmula (5a) se hace reaccionar entonces con tribromuro de boro para convertir el grupo metoxilo hasta un grupo hidroxilo. En general , el compuesto de la Fórmula (5a) se disuelve en un solvente inerte , por ejemplo cloroformo , se enfría hasta aproximadamente -80°C , y se hace reaccionar con tribromuro de boro durante aproxi madamente 1 hora. Luego la mezcla se deja calentar a aproximadamente la temperatura ambiente , y se agita durante aproximadamente 2 a 5 d ías . Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula (5) , 3-yodo-7-hidroxi-cromen-4-ona, po r medios convencionales . Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden agregar diferentes grupos de enlace Q1 y Q2 a cualquier reactivo R' WX o al compuesto de la Fórmula (6) antes de la síntesis final del compuesto de la Fórmula I . Estas técnicas de alquilación están bien dentro de la experiencia de un experto ordinario en este campo , y serán fácilmente evidentes . De una m ane ra similar, los métodos para la modif icación subsiguiente del sustituyente R 1 , R2 , ó R3 después de la s íntesis de un compuesto de la Fórmula I , tam bién se rán fácilmente evidentes para un experto ordinario .
Por ejemplo, en el Esquema de Reacción IX, se muestra un método para la elaboración de los compuestos, en donde Q1 es metileno, T es NH, y Q2 es etileno.
ESQUEMA DE REACCIÓN IX Fórmula I, en donde T es NH y NR2 es hidroxilo Paso 1 El compuesto comercialmente disponible de la Fórmula (1), se disuelve en un solvente inerte, por ejemplo acetona, y se agrega una base acuosa, por ejemplo hidróxido de potasio 2N. Luego la mezcla se hace reaccionar con aproximadamente una cantidad equimolar de un compuesto de la Fórmula X1Q2X2, en donde X1 y X2 son independientemente yodo, bromo, o cloro. La mezcla se hace reaccionar a aproximadamente la temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 a 5 días. Luego se evapora el solvente, y el residuo se purifica empleando métodos convencionales, tales como cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto de la Fórmula (10).
Paso 2 El compuesto de la Fórmula (10) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula R1Q1-NH2, en un solvente inerte, tal como ?,?-dimetil-formamida. La reacción tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 50°C a 80°C, durante 12 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aisla el compuesto de la Fórmula I por medios convencionales, por ejemplo mediante evaporación de solvente, seguida por TLC. Como será evidente para un experto ordinario en la materia, este tipo de reacción se puede modificar de tal manera que se agrega un grupo de enlace Q1 modificado a un derivado de R1 apropiadamente halogenado, de acuerdo con el método descrito en el Paso 2, para proporcionar un compuesto de la fórmula R1-Q1-X. En otra variación de la síntesis, se pueden emplear los derivados de oxirano de los grupos de enlace Q1 y/o Q2 deseados para producir los compuestos de la Fórmula I, en donde cualquiera o ambas de las fracciones Q están sustituidas por hidroxilo. Por ejemplo, en el Esquema de Reacción X, se muestra un método para la elaboración de los compuestos en donde Q1 es metileno, T es NMH, y Q2 es 2-hidroxi-propileno.
ESQUEMA DE REACCIÓN X propileno, y T es NH Paso 1 El compuesto de la Fórmula (5') se hace reaccionar con epiclorohidrina y K2C03 en un solvente adecuado, tal como N,N-dimetil-formamida. La reacción tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 60°C a 90°C, y se lleva a cabo durante 1 a 6 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se remueve el solvente mediante evaporación, y se recolecta el compuesto de la Fórmula (11) como un precipitado a partir del residuo, mediante el tratamiento con H20. El precipitado se puede recolectar por medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice o recristalización a partir de un solvente inerte. Paso 2 El compuesto de la Fórmula (11) se hace reaccionar entonces con un derivado de amino del segmento R1Q1 deseado, tal como el compuesto de metil-amino R1 mostrado en el Esquema de Reacción X. Los reactivos se disuelven en un solvente prótico, tal como etanol, y se agrega una cantidad catalítica de base, tal como DIPEA (?,?'-di-isopropil-etil-amina). La reacción se puede llevar a cabo mediante agitación durante la noche a una temperatura de 70°C a 85°C. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se remueve el solvente mediante evaporación, y se recolecta el compuesto de la Fórmula I, y se purifica por medios convencionales, tales como cromatografía en columna de gel de sílice seguida por recristalización a partir de un solvente inerte. En los casos en donde los compuestos en donde T es un enlace covalente, el compuesto de la Fórmula (11) se puede hacer reaccionar con un derivado de bromuro de magnesio del segmento R1Q1 deseado. En este tipo de reacción, el derivado de bromuro de magnesio se agrega lentamente a una solución enfriada (de -60°C a-30°C) de Cul en tetrahidrofurano. Entonces a esta solución se le agrega lentamente el compuesto de la Fórmula (11) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita de -60°C a -30°C durante 1 a 2 horas, luego se apaga con una solución acuosa saturada de NH4CI y H2C\ y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, luego se seca sobre Na2S04, y se evapora al vacío. Luego se recolecta el compuesto de la Fórmula I, y se purifica por medios convencionales, tales como TLC de preparación.
Util idad , Prueba, y Ad ministració n Utilidad General Los compuestos de la Fórmula I son en general efectivos en el tratamiento de condiciones que respondan a la administración de inhibidores de ALDH-2. De una manera específica, los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de adicciones a agentes de adicción productores de dopamina, tales como , por ejemplo, coca ína, opiatos , anfetaminas , nicotina, y alcohol . Aunque no deseamos obligarnos por la teoría , se cree que los inhibidores de ALDH-2 son efectivos en el tratamiento de adicciones como una consecuencia de su capacidad para normalizar los niveles incrementados de dopamina asociados con los diferentes comportamientos adictivos. Véase N . D . Volkow y colaboradores , Dopamine in drug abuse and addiction : results from imaging studies and treatment implications , Mol. Psychiatry 9 (2004) , páginas 557-569; y B. J . Everitt y M . E . Wolf , Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002) , pági nas 331 2-3320. Dado este mecanismo de acción propuesto , se cree que los inhibidores de ALDH-2, tales como los compuestos de la Fórmula I , serán útiles en el tratam iento de todos los comportamientos adictivos y compulsivos y condiciones neurológicas asociadas con los mayores niveles de dopamina. Estos comportamientos y condiciones incluyen , pero no se limitan a , juego compulsivo , sobre-alimentación , y compras compulsivas, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, y similares . Prueba La prueba de la actividad se conduce como se describe en las patentes y solicitudes de patente referenciadas en lo anterio r, y en los Ejemplos que se encuentran más adelante , y mediante métodos evidentes para un experto en este campo. Por ejemplo , como se describe en "The Mitrochondrial Monoam ine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzin" , J. Meó. Chem. 2000, 43 , 4169-41 79. En general , los compuestos de la Fórmula I se ensayan para determinar sus efectos sobre MAO y ALDH-2 , de una manera independiente, utilizando la membrana y el Usado de una preparación de mitocondrias purificada en gradiente de densidad como las fuentes de enzimas respectivas . Los resultados se expresan en valores IC50. Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la Fórm ula I se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente , esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contiene n , como el ingrediente activo , uno o más de los compuestos de la Fó rmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos , y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables , veh ículos , incl uyendo dil uye ntes y rellenos sólidos i nertes , diluyentes, incluyendo soluciones acuosas estériles y diferentes solventes orgánicos , potenciadores de la permeación , solubilizantes , y adyuvantes. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a Edición (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3a Edición (G. S. Banker & CT. Rhodes, Editores). Administración Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en dosis individuales o múltiples, mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tengan utilidades similares, por ejemplo como se describe en las patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal, y transdérmica, mediante inyección intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, oralmente, tópicamente, como un inhalante, o por medio de un dispositivo impregnado o recubierto, tal como un stent (implante vascular), por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria. Un modo de administración es la parenteral, en particular mediante inyección. Las formas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administrarse mediante inyección incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuate, así como elíxires, manitol , dextrosa , o una solución acuosa estéril , y vehículos farmacéuticos similares . También se utilizan convencionalmente sol uciones acuosas en solución salina para inyección , pero son menos preferidas en el contexto de la presente i nvención . También se pueden emplear etanol, glicerol , propilenglicol , pol ietilenglicol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de la dispersión , y mediante el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede provocar mediante diferentes agentes antibacterianos y antifú ngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol , fenol , ácido sórbico, ti merosal , y similares. Las soluciones i nyectables estéri les se preparan mediante la incorporación del compu esto de la Fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado, con otros diferentes ingredientes, como se enumeran anterio rmente , según se requieran , seguido por esteri lización filtrada. En términos generales , las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diferentes ingredientes activos esterilizados en un veh ícu lo estéril que contenga el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos a parti r de aquéllos- enumerados anteriormente . En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones i nyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y secado por congelación, las cuales proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional, a partir de una solución previamente filtrada estéril del mismo. La administración oral es otra vía para la administración de los compuestos de la Fórmula I. La administración puede ser por medio de cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico, o similares. En la elaboración de las composiciones tarmacéuticas que incluyen cuando menos un compuesto de la Fórmula I, el ingrediente activo normalmente se diluye mediante un excipiente y/o se encierra dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, sachet, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido (como en lo anterior), el cual actúa como un vehículo, portador, o medio para el ingrediente activo. Por consiguiente, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, sachets, pastillas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos conteniendo, por ejemplo, hasta el 10 por ciento en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinil-pirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metil-celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores, tales como hidroxi-benzoatos de metilo y de propilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida, o demorada del ingrediente activo después de su administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos conocidos en este campo. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubrimientos con polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Los ejemplos de los sistemas de liberación controlada se dan en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para utilizarse en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Estos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la materia. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil, o sobre demanda de los agentes farmacéuticos. Las composiciones de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad previamente determinada del material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolleta). Los compuestos de la Fórmula I son efectivos sobre un amplio intervalo de dosificación, y se administran en general en una cantidad farmacéuticamente efectiva. De preferencia, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 miligramos a 2 gramos de un compuesto de la Fórmula I, más preferiblemente de 10 a 700 miligramos, o para administración parenteral, de preferencia de 10 a 700 miligramos de un compuesto de la Fórmula I, más preferiblemente de aproximadamente 50 a 200 miligramos. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto de la Fórmula I realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se vaya a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares. Para la preparación de composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención . Cuando se hace referencia a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas , esto significa que el ingrediente activo se dispersa de una manera uniforme a través de toda la composición , de tal manera que la com pos ición se puede subdividi r fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas , pildoras , y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención se pueden recubri r o componer de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las composiciones ácidas del estómago . Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa , estando éste último en la forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirva para resistir a la desintegración en el estómago y permitir q ue el componente interno pase intacto hasta el duodeno , o para demorar su liberación. Se pueden emplear una variedad de materiales pa ra estas capas o recubri mientos entéricos , incl uyendo estos materiales un número de ácidos poliméricos , y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico, y acetato de cel ulosa. Las com posiciones para i nhalación o insuflación i ncluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los m ismos , y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describe más adelante. De preferencia, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes de preferencia farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes . Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente a partir del dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara para la cara, o a una máqui na de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión , o en polvo se pueden administrar de preferencia o ralmente o nasalmente, a partir de dispositivos que suministren la form ulación de una manera apropiada. Los siguientes Ejemplos se incl uyen para demostra r las modalidades preferidas de la invención . Los expertos en este campo deben apreciar que las técnicas dadas a conocer en los siguientes Ejemplos representan las técnicas descubiertas por el inventor, que funcionan bien en la práctica de la invención , y por lo tanto , se puede considerar que constituyen los modos preferidos para su p ráctica . Sin embargo, los expertos en la mate ria, a la luz de la presente divulgación, deben apreciar que se pueden hacer m uchos cambios en las modalidades espec íficas q ue se dan a conocer, y todav ía obtener un resultado igual o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (4) A. Preparación de un compuesto de la Fórmula (4), en donde R es fenilo. (4) Un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, equipado con un condensador, se cargó con benzamida (un compuesto de la Fórmula (b), 363.4 miligramos, 3.0 milimoles) y 1 ,3-dicloro-acetona (457.1 miligramos, 3.6 milimoles, 1.2 equivalentes). Esta mezcla se calentó a 130°C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se purifica mediante recristalización a partir de acetonitrilo (6,000 mililitros). La suspensión se calentó bajo condiciones de reacción de relujo durante 5 minutos, y se enfrió a la temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró a través de un filtro de vidrio, y los cristales sobre el filtro se lavaron acetonitrilo (2 mililitros). Se obtuvo el producto deseado, 4- (cloro-metil)-2-fenil-1 ,3-oxazol, como un polvo incoloro (285.8 miligramos, 1.48 milimoles, 49 por ciento). B. Preparación de otros compuestos de la Fórmula (4a), en donde R es fenilo De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1A, y sustituyendo la benzamida con otros compuestos de la Fórmula (b), se prepararon otros compuestos de la Fórmula R1WCI. or ejemplo: 4-(cloro-metil)-2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol; 2-(3,5-difluoro-fenil)-4-(cloro-metil)-1 ,3-oxazol; 2-(3,4-difluoro-fen¡l)-4-(cloro-metil)-1 ,3-oxazol; 4-(cloro-metil)-2-(4-fluoro-fenil)-1 ,3-oxazol; 4-(cloro-metil) -2-(4-cloro-f en il)-1 ,3-oxazol; 4-(cloro-metil)-2-[3 -(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3 -oxazol; y 4-(cloro-metil)-2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1 ,3-oxazol. C. Preparación de un compuesto de la Fórmula (4a), en donde R es 4-fluoro-fenilo La 4-fluoro-bencen-carboh¡drazida (0.3 gramos, 2 milimoles) se suspendió en cloro-1 ,1 ,1 -trimetoxi-etano (2 mililitros). A la suspensión se le agregó ácido acético (1 mililitro), y la solución se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 160°C. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó utilizando Biotage, eluyendo con acetato de etilo al 20 por ciento/hexanos, para proporcionar el 5-(cloro-metil)-3-(4-fluoro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol en un rendimiento del 89 por ciento. D. Preparación de un compuesto de la Fórmula (4b), en donde R es 5-fluoro-trifluoro-metil-fenilo, y R5 es metilo Paso 1 A una solución del 5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-bencen-carbonitrilo (15.0 gramos, 79.3 milimoles) en etanol (30 mililitros), se le agregó una solución de hidroxilamina al 50 por ciento en agua (10 mililitros, 151.5 milimoles), y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se removió el solvente bajo presión reducida, y se agregaron 30 mililitros de agua. La suspensión se sonicó, y el sólido se filtró, se lavó con agua (20 mililitros, dos veces), y se secó bajo presión reducida, para proporcionar la [5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(hidroxi-imino)-metil-amina como un sólido blanco. MS 223.1 (M + H). Paso 2 A una solución del [5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(hidroxi-imino)-metil-amina (8.884 gramos, 40 milimoles) en una mezcla de dicloro-metano anhidro/N,N-dimetil-formamida (60/20 mililitros), se le agregaron cloruro de 2-cloro-propanoílo (6.0 mililitros, 58.7 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (14.0 mililitros, 80.3 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se puso a reflujo durante la noche con agitación, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se destiló fraccionariamente al vacío, y se retuvo la porción que hervía a 95-105°C/0.8-1.0 mm Hg, para proporcionar el 5-(cloro-etil)-3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,2,4- oxadiazol como un aceite amarillo, MS 295.1 (M + H). De una manera alternativa, el producto se puede purificar mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1/4). E. Preparación de un compuesto de la Fórmula (4c), en donde R es 3-trifluoro-metil-fenilo Paso 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (k) A una solución agitada del cloro-oximido-acetato de etilo (6.68 gramos, 44.09 milimoles) en tetrahidrofurano (90 mililitros), en un baño de hielo, se le agregó 3-(trifluoro-metil)-fenil-acetileno (5.0 gramos, 29.39 milimoles) lentamente, seguido por trietil-amina (8.19 mililitros, 58.78 milimoles) por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la cual entonces se filtró a través de una capa de gel de sílice (superior) y Na2S04 anhidro (inferior), y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 1:9), para proporcionar el 5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3- carboxilato de etilo. De una manera similar, se preparó el 5-(2-piridil)-isoxazol-3- carboxilato de etilo. Paso 2 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (I) A una solución agitada del 5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol- 3-carboxilato de etilo (2 gramos, 7 milimoles) en etanol (70 mililitros) en un baño de hielo, se le agregó en porciones borohidruro de sodio (1.06 gramos, 28 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la cual entonces se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El solvente se removió de la mezcla bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Entonces la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 2:3), para proporcionar el {5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metan-1 -ol.
De una manera similar, se preparó el (5-(2-piridil)-isoxazol-3-il)-metan-1 -ol. Paso 3 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (4c) A una suspensión agitada del {5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metan-1 -ol (0.28 gramos, 1.15 milimoles), y tetrabromuro de carbono (0.5 gramos, 1.5 milimoles) en cloruro de metileno (10 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo una solución de trifenil-fosfina (0.41 gramos 1.58 milimoles) en cloruro de metileno (5 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, luego la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y hexanos (acetato de etilo:hexanos = 1:4, 50 mililitros). La suspensión resultante se filtró a través de una capa delgada de gel de sílice, y se lavó con acetato de etilo y hexanos (acetato de etilo:hexanos = 1:4). El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos = 1:4), para proporcionar el 3-(bromo-metil)-5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol. De una manera similar, se preparó el 3-(cloro-metil)-5-(2-piridil)-isoxazol. EJEMPLO 2 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (5) Paso 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (9) Una mezcla de la 1 -(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etan-1 -ona (20 miligramos, 120 milimoles) y dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (23 gramos, 181 milimoles), se agitó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción proporcionó un precipitado amarillo, el cual se lavó con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces), agua (50 mililitros, dos veces), y se secó bajo presión reducida, para proporcionar la 3-(dimetil-amino)-1 - (2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-prop-2-en-1 -ona (9) como el isómero trans; MS 222.1 (M + H). Paso 2 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (5) A una solución de la 3-(dimetil-amino)-1 -(2-hidroxi-4-metoxi- fenil)-prop-2-en-1 -ona (20.0 gramos, 90.37 milimoles) en cloroformo anhidro (100 mililitros) a 0°C, se le agregaron N-yodo-succinimida (23.5 gramos, 99.22 milimoles), y gel de sílice (40 gramos). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 minutos, y luego se filtró el material insoluble. El filtrado se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (0.5 M, 50 mililitros, dos veces), seguido por salmuera (100 mililitros), y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, proporcionando un sólido color naranja. A este sólido se le agregó metanol (30 mililitros), y la mezcla se sónico, se filtró, el sólido se lavó con metanol (5 mililitros, dos veces), y el sólido se secó bajo presión reducida, para dar la 3-yodo-7-metoxi-cromen-3-ona como un sólido amarillo pálido. Este producto (9.36 gramos, 30.98 milimoles) se disolvió en cloroformo anhidro (10 mililitros), y se enfrió a -78°C. A esta solución se le agregó una solución 1.0M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (90 mililitros, 90 milimoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 días. Luego la mezcla se vertió en agua (200 mililitros), y el sólido color café se filtró, se lavó con agua (100 mililitros, cuatro veces), y cloroformo (20 mililitros, tres veces). El filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar un gel amarillo, al cual se le agregó cloruro de metileno (20 mililitros), y la mezcla se sonicó. Se obtuvo un sólido amarillo pálido, y se filtró, se lavó con cloruro de metileno (5 mililitros, dos veces), y se secó bajo presión reducida, para proporcionar la 7-h¡droxi-3-yodo-cromen-4-ona. EJEMPLO 3 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I Paso 1 - Preparación de un compuesto de la Fórmula (6), en donde R1 es 4-metil-2-f4-(trifluoro-metin-fenill-(1 ,3-tiazol-5-il), y W es metileno Una mezcla de la 7-hidroxi-3-yodo-cromen-4-ona (864 miligramos, 3.0 milimoles), 5-(cloro-metil)-4-metil-2-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-tiazol) (875 miligramos, 3.0 milimoles), yoduro de sodio (450 miligramos, 3.0 milimoles), y carbonato de potasio (552 miligramos, 4.0 milimoles), se disolvió en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua (30 mililitros) a la mezcla. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 mililitros, tres veces), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, y se removió el solvente del filtrado bajo presión reducida. La cristalización del producto crudo a partir de acetato de etilo (4mililitros) dio la 3-yodo-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro- metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona, un compuesto de la Fórmula (6). Paso 2 - Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es fenil-(1 ,3-tiazol-5-ilo), R2 es 4-metil-sulfonamida, R3 es hidrógeno, V es oxígeno, X, Y, y Z son -CH-, y W es metileno A una mezcla de la 3-yodo-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metox¡)-cromen-4-ona (55.0 miligramos, 0.10 mil imoles), 4-(dihidroxi-boro)-(metil-sulfonil)-fenil-amina (22.5 miligramos, 0.15 milimoles), dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II) (3.5 miligramos, 0.005 milimoles), se le agregaron dimetoxi-etano (2 mililitros) y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 0.1 mililitros, 2 equivalentes). La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite (3 gramos), y el Celite se lavó con acetato de etilo (50 mililitros). El filtrado se lavó con salmuera (30 mililitros), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos, 50/1, después de lo cual, el producto se cristalizó a partir de acetato de etilo (3 mililitros), para proporcionar la 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona. B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I: 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 4-[7-({4-met¡l-2-[4-(tr¡fluoro-metil)-fen'il]-(1,3-tiazol-5-¡l)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de etilo; 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi) -3- (4-hidroxi-fenil) -cromen -4 -o na; 3-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]-benzoato de etilo; 3- {4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4- [7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de metilo; 3-(2H,3H-benzo-[e]-1 ,4-dioxan-6-il)-7-({5-[3-fluoro-5-(trtf luoro-metil)-f enil]-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(6-metoxi-(3-piridil))-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil)-7-({4-metil-2-[4- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazo!-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-{[3-(6-metoxi-(3-piridil))-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; 3-({3-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi}-metil)- benzoato de metilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-tenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-cromen-4-ona; ácido 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoico; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-4-il)}-metoxi)-3-(4-morfolin-4-il-fenii)-cromen-4-ona; 7-({3-t5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-5-il)}-metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 2-fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il)}-bencen-carbonitrilo; 2- (3-{4-[(etoxi-carbonil)-metoxi]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-acetato de etilo; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-c rom en-3-il]-bencen-carbonit rilo; 3- (3-acetil-fenil)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadtazol-3-il)}- metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 4- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-4-oxo-c rom en-3-il]-benza mida; 3-t2,4-bis-(terbutoxi)-pirimidin-5-il]-7-({5-[5-fluoro-3- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; y 5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-1 ,3-dihidro-pirimidina-2,4-diona. EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 2-f5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenill-1 ,3-oxazol, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno La 4',7-dihidroxi-isoflavona (101.7 miligramos, 0.40 milimoles), 4-(cloro-metil)-2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol, preparado como se describe en el Ejemplo 1 (111.8 miligramos, 0.40 milimoles, 1.0 equivalentes), yoduro de sodio (59.6 miligramos, 0.40 milimoles, 1.0 equivalentes), y polvo de hidróxido de potasio (22.4 miligramos, 0.4 milimoles, 1.0 equivalentes), se colocaron en un matraz de 25 mililitros equipado con un condensador. Al matraz se le agregó sulfóxido de dimetilo (3 mililitros) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se calentó a 60°C durante 1 hora. A la mezcla se le agregó agua (30 mililitros), y todo esto se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), y se secaron con Na2S04, para dar una mezcla cruda como un aceite incoloro (204.7 miligramos). La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice = 25 gramos, eluyendo con hexano/acetato de etilo = 7:1), para dar el producto crudo (149.3 miligramos) como cristales incoloros. La recristalización de este producto crudo dio la 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metox¡)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona como un polvo incoloro. B. De una manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a anterior, utilizando otros compuestos de la Fórmula (4) para sustituir al 4-(cloro-metil)-2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I: 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({2-[3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]- metoxi}-cromen-4-ona; 7-{[2-(3,5-difluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidrox¡- fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(3,4-difluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; y 7-{[2-(4-cloro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona.
EJEMPLO 5 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es 3-(trifluoro-metil)-fenil-M ,2,41-oxadiazolilo, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es metileno Una mezcla de daidzeína (100 miligramos, 0.4 milimoles), 3-cloro-metil-5-(3-trifluoro-metil-(fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol (108 miligramos, 0.41 milimoles), y carbonato de potasio (0.63 miligramos, 0.45 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida anhidra (2 mililitros), se calentó con agitación bajo argón a 80°C durante 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con aproximadamente 12 mililitros de agua, y se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se filtró, se lavó tres veces con agua, y se secó al vacío para proporcionar el producto crudo (152 miligramos). La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice, eluyendo con del 5 por ciento al 50 por ciento de acetato de etilo/hexanos, proporcionó la 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro- metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona pura. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.58 (S, 1H), 8.48-8.39 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.61 (s, 2H). Análisis de LC/MS: tR = 21.98 minutos (gradiente lineal B 5% ? 90%), (ESI) m/z 481.5 (M + H) + . B. Preparación alternativa de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 3-(trifluoro-metil)-fenil-í1 ,2,41-oxadiazolilo, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno. X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno A una suspensión de la daidzeína (2.0 gramos, 7.87 milimoles) en acetona (80 mililitros), se le agregó hidróxido de potasio acuoso 2N (3.94 mililitros, 7.87 milimoles), y la mezcla se sonicó durante unos cuantos minutos. A esta mezcla se le agregó 3-cloro-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol (2.17 gramos, 8.26 milimoles), y la mezcla de reacción se puso por reflujo durante 3 días. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol, se mezcló con gel de sílice, y el solvente se removió bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 hasta 90/10) proporcionó la 3-(4-hidroxi- fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)- cromen-4-ona pura como un sólido blanco. C. Preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es hidrógeno. X. Y. y Z son -CH-, y V es oxígeno, variando R1 y R2 De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5A ó 5B anteriores, reemplazando el 3-cloro-metil-5-(3- trifluoro-metil-fen¡l)-[1 ,2,4]-oxadiazol por otros compuestos de la Fórmula R1CH2X, en donde R1 y X son como se definen anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I: ácido 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoico; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.1 (br s. 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J= 7.5 Hz, J= 7.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 1.9 Hz, J= 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 5.37 (s, 2H). (ESI) m/z 389 (M + H) + . 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-fenil-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.58 (s, 2H). (ESI) m/z 413.4 (M + H) + . 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-metil}-bencen- carbonitrilo; (ESI) m/z 370 (M + H) + . 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 5.61 (s, 2H). (ESI) m/z 481.6 (M + H) + 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(2-metoxi-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]- metoxi}-cromen-4-ona; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.42-7.15 (m, 6H), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.56 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). (ESI) m/z 443.3 (M + H)+- 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metoxi}-cromen-4-ona; (K-28-AR-1) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J= 8.4Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.40 (s, 2H). (ESI) m/z 413 (M + H)+. 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metoxi}-cromen-4-ona; (DM-K-4-P3); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J= 2.4 Hz, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 5.56 (s, 2H), 4.03 (s, 3H). (ESI) m/z 511 (M + H) + . 7-{[3-fluoro-5-(trifiuoro-metil)-fenil]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; (DM-K-28-AR-2), (ESI) m/z 431 (M + H) + . 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 1H R N (400 MHz, DMSO- d6) 6: 9.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.41 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 5.62 (s, 2H), (ESI) m/z 499 (M + H) + 7-({5-[4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4- idroxi-fenil)-cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.83 (dd, 1H, J= 9.8 Hz, J= 9.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J= 2.4 Hz, J= 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.59 (s, 2H), (ESI) m/z 499 (M + H) + 7-({5-[2,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.41 (d, 2H, 8.7 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J= 1.9 Hz, J= 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7Hz), 5.66 (s, 2H), (ESI) m/z 549 (M + H) + . 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoato de prop-2-enilo; (ESI) m/z 497 (M + H)*. 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de prop-2-enilo; análisis de LC/MS: tK = 23.62 minutos (¡socrática, 65 por ciento de B), (ESI) m/z 429 (M + H) + . 3- {[3-(4-h¡droxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.60 (dd, 1H, J= 7.5 Hz, J= 7.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J= 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), (ESI) m/z 403 (M + H) + . 4- {[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de etilo; (ESI) m/z 417 (M + H) + . 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metil-etilo; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 7.6 Hz, J= 7.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 5.37 (s, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J= 6.3 Hz), (ESI) m/z 431 (M + H) + . 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; ácido 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoico; (ESI) m/z 389 (M + H) + . 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.28 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J= 9.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.33 (s, 2H), (ESI) m/z 388/389. 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J= 8.8, 2.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 5.61 (s, 2H), (ESI) m/z 481.6 (M + H) + . 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(3-metoxi-fenii)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]- metoxi}-cromen-4-ona; 7-({5-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d: 9.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.69 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J= 2.0 Hz),' 8.07 (dd, 1H, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 5.63 (s, 2H), (ESI) m/z 549.1 (M + H)+ 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-bencen-carbon¡trilo; (ESI) m/z 438 ( + H)+. ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico; 7-{[5-(3-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metox¡}-3-(4-h¡droxi-fen¡l)-cromen-4-ona. H R N (300 Hz, DMSO-d6) d. 9.55 (s, 1H), 8.40 (S, 1H), 8.08 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, J= 9.0, 2.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 5.59 (s, 2H), (ESI) m/z 431 ( + H)\ 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-[(3-fenil-(1 ,2,4-oxad¡azol-5-il))-metox¡]-cromen-4-ona; (ESI) m/z 413.4 (M + H)÷. 3-(4-h¡droxi-fen¡l)-7-({3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; (ESI) m/z 481.6 (M + H)\ 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-({3-[4-cloro-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)}-metoxi)-cromen-4-ona; (ESI) m/z 447.2 (M + H) + . 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(tr¡fluoro-metil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)- fenü]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 9.64 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.17-7.83 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J= 8.7, 2.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.65 (s, 2H), (ESI) m/z 549 (M + H) + . 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-h¡drox¡-fen¡l)-2-(tr¡fluoro-metü)-cromen-4-ona; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) & 9.67 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.27 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 5.66 (s, 2H). (ESI) m/z 567 (M + H) + . 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-2-(trifluoro-metil)-cromen-4-ona; (ESI) m/z 579 (M + H)\ 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo; ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-m etoxi) -cromen- 4-o na; 7-{[5-(trifluoFo-metil)-(3-piridil)]-metoxi}-3-(4-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metoxi}-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-(1,2,4-oxadiazol-3-il))- metoxi]-cromen-4-ona; 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,3-oxazol-5- carboxilato de metilo; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-{4-[(metil- sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; ácido 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,3- oxazol-5-carboxílico; 3-({3-[4-((1 Z)-1 -amino-2-metoxi-2-azavinil)-fenil]-4-oxo-cromen-7-¡loxi}-metil)-benzoato de metilo; 7-{2-[4-(4-cloro-fenil)-pirazolil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen 4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(6-pirazolil-(3-piridil))-metoxi]-cromen-4-ona; 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-amino)-propoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[({[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-amino)-metoxi]-cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-amino}-2- idroxi-propoxi)- 3- (4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-(3-{[(1 R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amino}-2-oxo-propoxi)-3-(4- idroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(3-fenil-propoxi)-cromen-4-ona; 7-{[5-(3-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[3-(trifluoro-metil)-feni!]-etoxi}-cromen-4- ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-( 1,3,4- oxadiazol-2-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(2-fenil-(1 ,3-oxazol-5-il))-metoxi]-cromen- 4- ona; 7-({5-[3,5-bis(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metoxi)-3-(4- hidroxi-fenil) -crome ?-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}-metoxi)-cromen-4-ona; 3- {4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-[(2-fenil-(1 ,3-oxazol-4-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-N-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida; 7-{[5-(2-cloro-fenil)-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 4- [7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-'il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 3- {4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3- (6-metoxi-(3-piridil))-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 4-[4-oxo-7-({3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-metoxi)-c rom en-3-¡l]-bencen-carbon¡t rilo; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}- metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(tnfluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-cromen-4-ona; 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzamida; 3-(3-acetil-fenil)-7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(5-hidropirazol-4-il)-cromen-4-ona; 3-[7-({3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de etilo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-etoxi)-cromen-4-ona; 7-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(2-cloro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fen¡l)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(4-piridil-metoxi)-cromen-4-ona; 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]- (1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluoro-metil)- fenil]-acetamida; 3- (4- idroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}- cromen-4-ona; 3-(1 H-indazol-5-il)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-fenil-etoxi)-cromen-4-ona; 2- [3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-etan-nitrilo; 7- [2-(4-cloro-fenoxi)-etox¡]-3-(4-h¡droxi-fenil) -cromen -4-ona; 5-{4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-fenil}-1 ,3,5,6-tetrahidro-pirimidina-2,4-diona; N-[(1 R)-1-(4-fluoro-fenM)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetamida; 3- (4-hidroxi-fenil)-7-(2-piridil-metoxi)-cromen-4-ona; 2- ftuoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 7-(2-piridil-metoxi)-3-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-cromen-4-ona; 3- (4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(4-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etoxi]- cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etoxi]- cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metoxi}- cromen-4-ona; 7-{[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona; 7-{[5-(3 ,4-dicloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metoxi}-3-(4-h¡drox¡-(en¡l)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-cloro-fen¡l)-isoxazol-3-¡ l]-metox¡}-3-(4-hidroxi-fenil) -cromen-4-ona; 7-t(2R)-2-h¡droxi-3-({[3-trifluoro-met¡l)-fenil]-metil}-amino)-propox¡]-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona; 3-(4- idrox¡-fen¡l)-7-[2-({[3-(trifluoro-metil)-fenil]-met¡l}-amino)-etox¡]-cromen-4-ona; 7-((2R)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-amino}-2-hidrox¡-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 2-{[3-(4-hidroxi-fen i l)-4-oxo-cromen-7-¡ loxi]-metil}- 1 , 3-oxazol-4-carboxilato de metilo; el cual se hidrolizó bajo condiciones de hidrólisis convencionales para dar: ácido 2-{[3-(4-hidroxi-fen il)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 , 3-oxazol-4-carboxílico ; N-[( 1 S)- 1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- cromen-7-i loxi]-acetamida ; 7-{[5-(4-f luoro-fenil)-( 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-f luoro-fenil)-( 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-{4-[(metil- sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 7-{3-[4-(4-cloro-feni l)-pi razolit]-propoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- c romen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(3-fenil-propoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-[(6-pirazolil-(3-pir¡dil))-metoxi]-cromen-4-ona; 7-((2R)-2- ¡droxi-3-fenil-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,3 ,4-oxadiazol-2-il))-metoxi]-cromen-4-ona; ácido 3-[(2- ¡drox¡-3-{4-[(metil-su!fonil)-amino]-f enil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l))-etox¡]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(3-piridil)-(1,2,4-oxadiazol-5-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-({3-[3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-metox¡)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l))-etox¡]-cromen-4-ona; 3- (4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(4-pirid¡l)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etox¡]- cromen-4-ona; (2-{[3-(4-hidrox¡-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-met¡l}-(1 ,3-oxazol- 4-¡l))-N-metil-carboxamida; 4- {[3-(4-h¡droxi-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-metil}-7-metoxi- cromen-2-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)]-metoxi}-3-{4-[(metil- sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 7-{[5-(3-amino-fenil)-( ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 1 -{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-etil}-pirazol-4-carboxilato de etilo; 7-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazinil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-{4-[3-(trifluoro-metil)-fenU]-piperazinil}-etoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-isoxazol-3-il)-metoxi]-cromen- 4- ona; 7-({3-t3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-((1 R)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol- 5- il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-((1S)-1-{3-[3-fluoro-5-(trif!uoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol- 5-il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[3-(trifluoro-metil)-pirazolil]-etoxi}- cromen-4-ona; y 7-(1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxad'iazol-5-il)}- isopropoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona. D. Preparación de un compuesto de la Fórmula (3) De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5A ó 5B anteriores, reemplazando la 3- idroxi-isoflavona por isoflavonas comercialmente disponibles, en donde el grupo 3-fenilo está sustituido con un grupo nitro, y/o reemplazando el 3-cloro-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol por otros compuestos de la Fórmula R1CH2X, en donde R1 y X son como se definen anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (3). 3-{[3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; (ESI) m/z 432 (M + H) + . 3-(4-nitro-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)}-metoxi)-cromen-4-ona; (ESI) m/z 510.5 (M + H) + . 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-nitro-fenil)-cromen-4-ona; (ESI) m/z 528.1 (M + H) + . 3-(3-{[3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoato de prop-2-enilo; (ESI) m/z 458 (M + H) + . 3-{[3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo; (ESI) m/z 399 (M + H) + . 3-{[3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; (ESI) m/z 432 ( + H) + . 7-(benzotiazol-2-il-metoxi)-3-(4- idroxi-fenil)-cromen-4-ona. E. Preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es 4- hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es metileno, variando R1 De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5A ó 5B anteriores, reemplazando la 3-hidroxi-isoflavona por isoflavonas comercialmente disponibles, en donde el grupo 3-fenilo está sustituido con un grupo nitro, y/o reemplazando el 3-cloro-metil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-[1 ,2,4]-oxadiazol por otros compuestos de la Fórmula R1CH2X, en donde R1 y X son como se definen anteriormente, se preparan otros compuestos de la Fórmula I. EJEMPLO 6 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es (3-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-ilo). R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno Una mezcla del 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-bencen-carbonitrilo (51 miligramos, 0.117 milimoles), óxido de dibutil-estaño (IV) (15 miligramos, 0.059 milimoles, 0.5 equivalentes), y azido-trimetil-silano (81 miligramos, 0.702 milimoles, 6 equivalentes), se pasó por microondas a 150°C durante 20 minutos en 1 ,2-dimetoxi-etano (0.6 mililitros). Luego la mezcla de reacción se cargó en seco sobre una columna previamente empacada utilizando gel de sílice, y se purificó (gel de sílice, gradiente del 100 por ciento de CH2CI2 hasta ??2??2/?ß??, 3:1), mediante cromatografía por evaporación instantánea, para obtener el producto deseado protegido por trimetil-sililo. Este intermediario se suspendió en acetonitrilo (2 mililitros) y agua (1 mililitro), y se agregó una gota de ácido trifluoro-acético. Los solventes volátiles se removieron al vacio para proporcionar la 3-(4-hidroxi-fen¡1)-7-{[5-(3-(1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-cromen-4-ona (4 miligramos). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 9.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 3H), 8.09 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.24 (dd, 1H, J= 8.8, 1.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.62 (s, 2H). (ES-) m/z 479.2 (M - 1). B Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es (3-??- .2,3,4-tetrazol-5-ilHenilo), R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno. X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno De una manera similar, empezando con el 3-{[3-(4-hidrox¡-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo y siguiendo el procedimiento del 6A anterior, se preparó la 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil)-metoxi]-cromen-4-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.31- 6.81 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). (ESI) m/z 435 (M + Na) + , (ES-) m/z 411.1 (M - 1). C. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es (3-? H-1.2.3.4-tetrazol-5-in-fenilo) De una manera similar, empezando con otros compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es fenilo sustituido por ciano, y siguiendo el procedimiento del 6A anterior, se preparan otros compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es 3-(1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenilo. EJEMPLO 7 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es 3-benzoato de prop-2-enilo, y R2 es amino Una suspensión del alil-éster del ácido 3-[3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi-metil]-benzoico (164.6 miligramos, 0.36 milimoles), y ditionita de sodio (188 miligramos, 1.08 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros) y agua (4 mililitros), se calentó a 70-65°C durante 1 hora. Se agregó ditionita de sodio adicional (1.13 gramos, 6.48 milimoles) en 5 porciones durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó a 70-65°C durante la noche. La 1H RMN de la mezcla de reacción mostró que el producto se obtuvo sin material de partida. La mezcla de reacción se mezcló con gel de sílice (2 gramos), se removió el solvente bajo presión reducida, y la mezcla se aplicó a una columna. La mezcla de gel de sílice se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2), para dar el 3-{[3-(4-amino-fenil)- 4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de prop-2-enilo como un sólido amarillo (99.6 miligramos, 65 por ciento); (ESI) m/z 428 (M + H) + .
B. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, variando R De una manera similar, reemplazando el alil-éster del ácido 3-[3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi-metil]-benzoico con otros compuestos de la Fórmula (3), y siguiendo el procedimiento del 7A anterior, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula (4): 3-(4-amino-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.46 (d, 1H, J= 7.9 Hz) 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J= 7.9 Hz, J= 7.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J= 1.8 Hz, J= 8.9 Hz), 6.61 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 5.60 (s, 2H), 5.23 (s, 2H); (ESI) m/z 480 (M + H) + . 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; (ESI) m/z 402 (M + H) + . 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-amino-fenil)-cromen-4-ona); (ESI) m/z 498.2 (M + H)+. 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen- carbonitrilo; (ESI) m/z 369 (M + H)\ 3-{f3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil)-benzamida; (ESI) m/z 387 (M + H) + . C. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, variando R1 De una manera similar, reemplazando el alil-éster del ácido 3- [3-(4-nitro-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi-metil]-benzoico con otros compuestos de la Fórmula (3), y siguiendo el procedimiento del 3A anterior, se preparan otros compuestos de la Fórmula I.
EJEMPLO 8 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es benzoato de 3-(prop-2-enilo), R2 es 4-f(metil-sulfonil)-amino, R3 es hidrógeno. X, Y. y Z son -CH-. V es oxigeno, y W es metileno A una mezcla del 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-metil}-benzoato de prop-2-enilo (169.5 miligramos, 0.397 milimoles), y piridina anhidra (34.5 miligramos, 0.44 milimoles) en cloruro de metileno seco (3 mililitros) a 0°C, se le agregó cloruro de metan-sulfonilo (68.1 miligramos, 0.60 milimoles). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, entonces se mezcló con gel de sílice, y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación instantánea de la mezcla de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (99.5/0.5) dio el 3- [(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]- benzoato de prop-2-enilo como un sólido blanco (160.9 miligramos). (ESI) m/z 506 (M + H) + . B. Preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es 4-[(metil-sulfonil)-amino, R2 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno, variando R1 De una manera similar, reemplazando el 3-{[3-(4-amino-fenil)-4- oxo-cromen-7-ilox¡]-metil}-benzoato de prop-2-en¡lo con otros compuestos de la Fórmula (4), y siguiendo el procedimiento del 8A anterior, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es 4-[(metil-sulfonil)-amino: 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metilj-benzoato de metilo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.84 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J= 9.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 480 (M + H)+. 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 l,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; ? RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J= 7.9 Hz, J= 7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 558 (M + H)\ 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33-8.08 (m, 4H), 7.56 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.42-7.22 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). (ESI) m/z 576.1 (M + H) + . 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)- metil]-bencen-carbonitrilo; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J= 7.6, 7.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.31-7.20 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 447 (M + H) + . 3-{[3-(4-metil-sulfonM-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 8.01 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J= 7.7, 7.7 Hz), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J= 2.2, 8.9 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). (ESI) m/z 465 (M + H) + . EJEMPLO 9 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es ácido 3-benzoico, R2 es 4-f(metil-sulfonil)-amino, R3 es hidrógeno. X. Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno A una solución del 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo- cromen-7-iloxi)-metil]-benzoato de prop-2-enilo (88.8 miligramos, 0.176 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) (10 miligramos, 0.009 milimoles) en tetrahidrofurano seco (2 mililitros), se le agregó morfolina (77 miligramos, 0.88 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Luego se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetona, se mezcló con gel de sílice, el solvente se removió bajo presión reducida, y el gel de sílice se eluyó con cloruro de metileno/metanol (95/5) conteniendo ácido acético al 1 por ciento, para proporcionar el ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fen¡l}-4-oxo-cromen-7-¡loxi)-metil]-benzoico (67.8 miligramos). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d. 13.1 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J= 1.8 Hz, J= 8.9 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 466 (M + H) + . B. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es ácido 3-benzoico, R3 es hidrógeno, X, Y. y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es metileno, variando R2 De una manera similar, reemplazando el 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoato de prop-2-enilo con otros compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es benzoato de prop-2-enilo, y siguiendo el procedimiento del 9A anterior, se prepararon los siguientes compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es ácido benzoico: Ácido 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- benzoico; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d. 13.1 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J= 7.5 Hz, J= 7.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J= 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 5.37 (s, 2H). (ESI) m/z 389 (M + H) + . Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 13.5 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, J= 7.8 Hz), 7.42- 7.40 (m, 3H), 7.23 (dd, 1H, J= 1.6 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.59 (s, 2H). (ESI) m/z 457 (M + H) + . 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoico; (ESI) m/z 388 ( + H) + . EJEMPLO 10 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es benzoato de 3-metilo, R2 es 4-[(metil-amino)-carbonil-amino, R3 es hidrógeno, X, Y. y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es metileno A una suspensión del 3-{[3-(4-amino-fenil)-4-oxo-cromen-7- iloxi]-metil}-benzoato de metilo (100 miligramos, 0.25 milimoles) e isocianato de metilo (57 miligramos) en tetrahidrofurano (1 mililitro) se colocó en un tubo sellado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se formó en una pasta con cloruro de metileno, y el solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el 3-[(3-{4-[(metil-amino)-carbonil-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil]-benzoato de metilo crudo. El sólido se disolvió en una mezcla de metanol/cloruro de metileno, se mezcló con gel de sílice, se removió el solvente, y se eluyó el gel de sílice con metanol/cloruro de metileno (3/97), para proporcionar 90 miligramos del producto puro. (ESI) m/z 459 (M + H) + . B. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R es benzoato de 3-metilo, R2 es 4-acetil-amino, R3 es hidrógeno. X. Y. y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es metileno De una manera similar, reemplazando el isocianato de metilo por cloruro de acetilo, y siguiendo el procedimiento del 10A anterior, se preparó el 3-({3-[4-(acetil-amino)-fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoato de metilo. EJEMPLO 11 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 2-f4-(4-metoxi-fenil)-piperazinilol, R2 es 4-hidroxilo. R3 es hidrógeno. X, Y, y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es etileno Paso 1 La 1 -(4-metoxi-fenil)-piperazina se disolvió en N,N-dimetil- formamida, y se agregaron carbonato de potasio y 1 -bromo-2-cloro-etano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el material sólido se filtró, y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage, eluyendo con 3:7 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el 1 -[4-(2-cloro-etil)-piperazinil]-4-metoxi-benceno. Paso 2 A una solución del 1 -[4-(2-cloro-etil)-piperazinil]-4-metoxi-benceno (0.929 milimoles), y 4,7-di-hidroxi-isoflavona (0.929 milimoles) en acetona (10 mililitros) se le agregó hidróxido de sodio al 11 por ciento (0.5 mililitros), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 48 horas. Se agregó suficiente metanol para precipitar el material de partida sin reaccionar, el cual se filtró, y el solvente se removió del filtrado bajo presión reducida. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna Biotage, eluyendo con metanol al 5 por ciento/cloruro de metileno, para proporcionar la 3- (4-hidroxi-fenil)-7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazinil]-etoxi}-cromen-4- ona pura. De una manera similar, se prepararon los siguientes derivados de piperazinilo: 7-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazinil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-oná; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-piperazinil-etoxi)-cromen-4-ona; N-(3-fluoro-fenil)-(4-{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7- iloxi]-etil}-piperazinil)-carboxamida; 7-[2-(4-{[(3-fluoro-fenil)-amino]-tioxo-metil}-piperazinil)-etox¡]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; N-(2,4-difluoro-fenil)-(4-{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-etil}-piperazinil)-carboxamida. EJEMPLO 12 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es 2-r3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-feniH-1 ,3-oxazol, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es etileno Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, se colocaron el malonato de dietilo (3.72 gramos, 23.25 milimoles, 5 equivalentes) y N,N-dimet¡l-formamida (10 mililitros). A la solución se le agregó hidruro de sodio (suspensión al 60 por ciento en aceite mineral, 744.0 miligramos, 18.6 milimoles, 4.0 equivalentes) a temperatura ambiente en porciones durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó una solución de 4-(cloro-metil)-2-[5- fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol (1.30 gramos, 4.65 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (10 mililitros) a 0°C durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó yoduro de sodio (697.0 miligramos, 4.65 milimoles, 1 equivalente) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Luego se agregó agua ala mezcla de reacción (30 mililitros), y todo esto se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mililitros), y se secaron con sulfato de sodio. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si02 = 80 gramos, hexano.EtOAc = 7:1) repetidamente. Se obtuvo el producto deseado, el 2-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}-metil)-propano-1 ,3-dioato de dietilo, como un polvo incoloro (1.75 gramos). Paso 2 El producto del paso 1 se utilizó sin mayor purificación. El producto (606.7 miligramos, 1.50 milimoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, y se agregaron cloruro de litio (127.6 miligramos, 3.01 milimoles, 2 equivalentes), sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), y agua (0.5 mililitros), y la mezcla se calentó a 190-195°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua (30 mililitros), y todo esto se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía e columna de gel de sílice (Si02 = 80 gramos, hexano:EtOAc = 3:1). Se obtuvo el producto deseado, el 3-{2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}- propanoato de etilo, como un aceite amarillo claro (345.5 miligramos). Paso 3 El producto del paso 2 (330.0 miligramos, 0.996 milimoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mililitros, y se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros). La solución se trató con hidruro de litio y aluminio a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó Celite (3 gramos) a la mezcla de reacción, seguido por metanol (5 mililitros) y agua (3 mililitros) sucesivamente. La suspensión resultante se filtró a través de un filtro de vidrio, y el residuo sobre el filtro se lavó con acetato de etilo (50 mililitros). El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite incoloro (298.3 miligramos). La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Si02 = 80 gramos, hexano:EtOAc = 7:1), para dar el 3-{2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}-propan-1 -ol como un aceite incoloro (255.3 miligramos, 0.883 milimoles, 89 por ciento). Paso 4 Al 3-{2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-oxazol-4-il}-propan- 1 -ol (250.3 miligramos, 0.865 milimoles), se le agregó una mezcla de fosfato de trifenilo (295.4 miligramos, 0.952 milimoles, 1.1 equivalentes) y yoduro de metilo (184.2 miligramos, 1.298 milimoles, 1.5 equivalentes). La mezcla se calentó a 130°C, mientras que se agregaba una cantidad adicional de yoduro de metilo (184.2 miligramos, 1.298 milimoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó durante un total de 2 horas, y luego se purificó mediante cromatografía en columna (Si02 = 25 gramos, hexano/EtOAc = 7:1), seguida por TLC de preparación (Si02 = 6 placas, hexano/EtOAc = 15:1), para dar el 2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-4-(3-yodo-propil)-1 ,3-oxazol (116.1 miligramos, 0.291 milimoles, 34 por ciento) como un aceite incoloro. Paso 5 La 4',7-dihidroxi-isoflavona (31.3 miligramos, 0.123 milimoles), 2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-4-(3-yodo-propil)-1 ,3-oxazol (48.9 miligramos, 0.123 milimoles, 1.0 equivalentes), y carbonato de cesio (40.0 miligramos, 0.123 milimoles, 1.0 equivalentes), se colocaron en un matraz de 25 mililitros. Al matraz se le agregó sulfóxido de dimetilo (3 mililitros) a temperatura ambiente, para disolver los materiales de partida, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla se le agregó agua (30 mililitros), y todo esto se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), y se secaron con sulfato de sodio, para dar una mezcla cruda como un aceite incoloro (64.2 miligramos). La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (Si02 = 80 gramos, hexano/EtOAc = 2:1 a 1:1), para dar la 7-(2-{2-[3-fluoro- 5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-5-il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona (49.1 miligramos, 0.0934 milimoles, 76 por ciento) como cristales incoloros. De una manera similar se preparó la 7-(3-{2-[3-fluoro-5- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona. EJEMPLO 13 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R es 4-fluoro-fenilo, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es -C(Q)CH La dihidroxi-isoflavona (0.2 gramos, 0.78 milimoles) se suspendió en acetona (10 mililitros), y a esta suspensión se le agregó 2-bromo-1 -(4-fluoro-fenil)-etan-1 -ona (0.16 gramos, 0.75 milimoles), e hidróxido de potasio al 11 por ciento (0.78 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 24 horas, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con agua, se sónico, se filtró, y se secó al aire. El sólido se trituró con metanol, y se filtró, para proporcionar la 7-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4- hidroxi-fenil)-cromen-4-ona. Si se desea, el producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con dicloro-metano/metanol, 15/1. B. De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 13A anterior, y reemplazando la 2-bromo-1 -(4-fluoro-fenil)- etan-1-ona con otros derivados de halo-acetofenona, se prepararon los siguientes compuestos: 7-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etox¡}-cromen-4-ona. EJEMPLO 14 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 3-trifluoro-metil-fenilo. R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es -NHC(0)CHp La dihidroxi-isoflavona (0.2 gramos, 0.78 milimoles) se suspendió en acetona (10 mililitros), y a esta suspensión se le agregaron la 2-cloro-N-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida (0.18 gramos, 0.78 milimoles) e hidróxido de potasio al 11 por ciento (0.78 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 24 horas, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trató con agua, se sónico, se filtró, y se secó al aire. El sólido se trituró con metanol, y se filtró, para proporcionar la 2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- cromen-7-i!oxi]-N-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida. Si se desea, el producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con dicloro-metano/metanol, 15/1. B. De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 14A anterior, y reemplazando la 2-cloro-N-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida con otros derivados de halo-acetamida, se prepararon los siguientes compuestos: N-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetamida; 2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida; N-(3-fluoro-fenil)-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetamida; N-[(1 R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetamida. EJEMPLO 15 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 3-trifluoro-metil-fenilo, R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno. X. Y, y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es -CH^NHCI-^CHÍOt-nCH,- Paso 1 Una mezcla de la 7-hidrox¡-3-(4-metoxi-fenil)-cromen-4-ona (0.86 gramos, 3.21 milimoles), epiclorohidrina (1.25 mililitros, 16 milimoles), y carbonato de potasio (0.89 gramos, 6.42 milimoles) en dimetil-formamida (20 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de remover el solvente bajo presión reducida, se agregó agua al residuo, y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (de 1:4 a 2:3), para proporcionar la 3-(4-metoxi-fenil)-7-(oxiran-2-il-metoxi)-cromen-4-ona. Paso 2 La 3-(4-metoxi-fenil)-7-(oxiran-2-il-metoxi)-cromen-4-ona (0.24 gramos, 0.74 milimoles), 3-(trifluoro-metil)-bencil-amina (0.11 mililitros, 0.74 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.26 gramos, 1.47 milimoles), se agitaron en etanol (15 mililitros) a 78°C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 5 por ciento/dicloro-metano, seguido por recristalización a partir de acetato de etilo/hexano, para proporcionar la 7-[2-hidroxi-3-({[3- (trifluoro-metil)-fenil]-metil}-amino)-propoxi]-3-(4-metoxi-fenil)- cromen-4-ona. Paso 3 A una suspensión agitada de la 7-[2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro- metil)-fenil]-metil)-amino)-propoxi]-3-(4-metoxi-fenil)-cromen-4-ona (38 miligramos, 0.076 milimoles) en cloruro de metileno a 78°C, se le agregó tribromuro de boro (1M, 0.38 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con metanol al 10 por ciento/dicloro-metano, para proporcionar la 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-amino)-propoxi]-cromen-4-ona. B. De una manera similar, siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15A anterior, pero sustituyendo la 3-(trifluoro-metil)-bencil-amina por la 3,5-difluoro-bencil-amina, se prepararon los siguientes compuestos: 7-(3-{[(3,5 -difluoro-fenil)-metil]-amino}-2-hidroxi-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; y 7-(2-{[(4-fluoro-fenil)-etil]-amino}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona. EJEMPLO 16 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación de un compuesto de la Fórmula I. en donde R1 es fenilo, R2 es 4-hidroxilo, es hidrógeno, X, Y. y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es -CH?CH(OH)CH - Paso 1 A una solución de yoduro cuproso (0.14 gramos, 0.74 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó bromuro de fenil-magnesio en tetrahidrofurano (1M, 2.22 mililitros, 2.22 milimoles) por goteo a -40°C. Después de 5 minutos, se agregó lentamente la 3-(4-metoxi-fenil)-7-(oxiran-2-il-metoxi)-cromen-4-ona (0.24 gramos, 0.74 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), y se agitó a -40°C durante 1 hora. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado y agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con metanol al 10 por ciento/cloruro de metileno, seguido por acetato de etilo/hexano, 2/3, para proporcionar la 7-(2-hidroxi-3-fenil-propoxi)-3-(4-metoxi-fenil)-cromen-4-ona. Paso 2 El producto del paso 1 se hizo reaccionar entonces con tribromuro de boro, como se muestra en el Ejemplo 15, paso 3, para proporcionar la 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-hidroxi-3-fenil-propoxi)- cromen-4-ona. EJEMPLO 17 Preparación de un Compuesto de la Fórmula \ A. Preparación del enantiomero R de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenill-(1 ,2,4- oxadiazol-5-ilo), R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es -CH(CHg)- Paso 1 Una solución de la [5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(hidrox¡-imino)-metil-amina (28.04 gramos, 126.24 milimoles), preparada como se muestra en el Ejemplo 1, se disolvió en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución de acetato de (1 S)-1 -(cloro-carbonil)-etilo (20 gramos, 128.82 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno seco, y se agitó durante 10 minutos después de que se completó la adición. Entonces se agregó por goteo una solución de di-isopropil-etil-amina (27.0 mililitros, 155 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se vertió en acetato de etilo (150 mililitros), se lavó con agua (50 mililitros, dos veces), salmuera (50 mililitros, dos veces), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el (2S)-2-acetiloxi-propanoato de 2-amino-2-[3- fluoro-5-(trifloro-metil)-fenil]-1 -azavinilo como un aceite amarillo pálido (39.04 gramos, MS m/z 337.1 (M + H), el cual se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Paso 2 A una solución del (2S)-2-acetiloxi-propanoato de 2-amíno-2-[3-fluoro-5-(trifloro-metil)-fenil]-1 -azavinilo (5.19 gramos, 15.43 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mililitros) a 0°C, se le agregó una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio 1M en tetrahidrofurano (3 mililitros) por goteo bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C, luego se vertió en acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros, dos veces), salmuera (30 mililitros), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con cloruro de metileno, para proporcionar el acetato de (1 S)-1 -{3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-5-il)}-etilo, LCMS 319.1. Paso 3 A una solución del acetato de (1 S)-1 -{3-[5-fluoro-3-(trifloro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etilo (900 miligramos, 2.83 milimoles) en metanol (4 mililitros) a -15°C, se le agregó una solución acuosa de carbonato de potasio (10M, 10 mililitros). La mezcla se agitó durante 20 minutos, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, agitando durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, tres veces), y la fase orgánica combinada se lavó con agua (10 mililitros), salmuera (20 mililitros, dos veces). La remoción del solvente bajo presión reducida proporcionó el (1 S)-1 -{3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}-etan-1 -ol, el cual se cristalizó a partir de hexano, para proporcionar un sólido blanco, LCMS 277.2. Paso 4 A una solución de la trifenil-fosfina (262 miligramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mililitros) a -78°C, se le agregó por goteo azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento (0.45 mililitros, 1 milimol) en tolueno, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se agregó lentamente una solución de dihidroxi-isoflavona (300 miligramos, 1.14 milimoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (8 mililitros) y N,N-dimet¡l-formamida (3 mililitros), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución del (1S)-1-{3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etan-1 -ol (277 miligramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano (8 mililitros), la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente, agitando durante 36 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (40 mililitros), se lavó con agua (10 mililitros), salmuera (10 mililitros, dos veces), se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo amarillo se le agregó una mezcla de dicloro-metano/tetrahidrofurano (4 mililitros/1 mililitro), y la porción soluble se pasó por cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (del 0 al 30 por ciento)/hexano, para dar un sólido blanco, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con acetonitrilo (2.5-97.5 por ciento)/agua, para proporcionar la 7-((1 R)-1 -{3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]- (1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-eto i)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 245 miligramos, 0.48 milimoles, 48 por ciento). MS m/z 513.1 (M + H), análisis HPLC >99 por ciento, Chiralcel OJ-RH hplc 99.2 por ciento de exceso enantiomérico (detector de masas), y 99.0 por ciento de exceso enantiomérico (detector ultravioleta), en acetonitrilo/agua. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d: 8.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); 8.18 (s, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.42 (d, 2 H, J = 8.6 Hz); 7.09 (dd, 1H, J = 9.0, 2.3 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 2.3 Hz); 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 5.59 (t, 1 H, J = 6.6 Hz); 1.96 (d, 1H, J = 6.6 Hz). EJEMPLO 18 Preparación de un Pro-fármaco de un Compuesto de la Fórmula l A. Preparación del fosfato de un compuesto de la Fórmula I. en donde R¾ es 5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-feniH-(1.2-oxazol-5-ilo), R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y, y Z son -CH-, V es oxígeno, y W es CH A una solución de la 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]- (1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona (1 gramo, 2.01 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) se le agregó 1H- tetrazol (al 3 por ciento en peso en acetonitrilo, 65 mililitros, 22.1 milimoles), seguida por ?,?-dietil-fosforamidita de diterbutilo (2.57mililitros, 4.6 miltmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:4), para proporcionar la 3-{4-[bis-(terbutoxi)-fosfino-oxi]-fenil}-7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-cromen-4-ona. Paso 2 A una solución del producto del paso 1, 3-{4-[bis-(terbutoxi)-fosfino-oxi]-fenil}-7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-cromen-4-ona, en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mililitros) y acetonitrilo (10 mililitros), se le agregaron 6 mililitros de hidroperóxido de terbutilo en decano (5M-6M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió en un baño de hielo, y se agregaron 50 mililitros de bisulfito de sodio al 5 por ciento. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se removió el baño de hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y el extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage, eluyendo con 1:1 de una mezcla de acetato de etilo/hexanos, para proporcionar el 4-[7- ({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-4-oxo- cromen-3-il]-fenil-fosfato de diterbutilo. Paso 3 A una solución de la 3-{4-[bis-(terbutoxi)-fosfino-oxi]-fenil}-7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-cromen-4-ona preparada en el paso 2, en cloruro de metileno (60 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (0.15 mililitros, 1.99 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el sólido se filtró, y se lavó con cloruro de metileno, para proporcionar el fosfato diácido de 4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-fenilo 100 por ciento puro (mediante HPLC). EJEMPLO 19 Preparación de un Pro-fármaco de un Compuesto de la Fórmula I A. Preparación del fosfato diácido de metilo de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es 5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenill-(1 ,2-oxazol-5-ilo), R2 es 4-hidroxilo, R3 es hidrógeno, X, Y. y Z son -CH-. V es oxígeno, y W es CH?- Paso 1 - Preparación del fosfato de diterbutil-cloro-metilo Un matraz de fondo redondo de 100 mililitros se cargó con d iterbutil-fosf ato de potasio (1.0 gramos, 4.03 milimoles), bicarbonato de sodio (677.4 miligramos, 8.06 milimoles), sulfato de n-butil-amonio (68.2 miligramos, 0.403 milimoles), agua (10 mililitros), y cloruro de metileno (5 mililitros). A la mezcla se le agregó una solución de cloro-sulfonato de cloro-metilo (797.9 miligramos, 4.84 milimoles)en cloruro de metileno (5 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al producto de reacción se le agregó agua (30 mililitros), y todo esto se extrajo con cloruro de metileno (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron con Na2S04> y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice= 80 gramos, hexano/acetato de etilo = 1:1), para dar el cloro-metil-fosfato de diterbutilo, como un aceite incoloro. Paso 2 - Preparación del (4-(7-((2-(3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil)-oxazol-4-il)-metoxi)-4-oxo-4H-cromen-3-il)-fenoxi)-metil-fosfato de diterbutilo En un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, la 7-({2-[5- fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona (150.0 miligramos, 0.302 milimoles) se trató con el cloro-metil-fosfato de diterbutilo (156.2 miligramos, 0.604 milimoles, 1.0 equivalentes), en la presencia de terbutóxido de potasio (67.8 miligramos, 0.604 milimoles, 1.0 equivalentes), y yoduro de sodio (89.9 miligramos, 0.604 milimoles, 1.0 equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida (2 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla se le agregó agua (30 mililitros), y todo esto se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron con Na2S04, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar una mezcla cruda (345.1 miligramos). Esta mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (Si02 = 80 gramos, hexano/EtOAc = 1:1), para dar el {4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-fenoxi}metil-fosfato de diterbutilo como un aceite incoloro. Paso 3 - Preparación del fosfato diácido de (4-(7-((2-(3-fluoro-5- (trifluoro-metilHenin-oxazol-4-il)-metoxi)-4-oxo-4H-cromen-3-¡l)-metilo En un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, el {4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-4-oxo- cromen-3-il]-fenoxi}-m'etil-fosfato de diterbutilo (119.1 miligramos, 0.166 milimoles) se trató con ácido trifluoro-acético (37.9 miligramos, 0.332milimoles, 2.0 equivalentes) en( cloruro de metileno (2 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se agregó cloruro de metileno (10 mililitros), y la suspensión así obtenida se filtró a través de un filtro de vidrio. El residuo sobre el filtro se recolectó para dar el fosfato diácido de {4-[7-({2-[5-fluoro- 3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]- fenoxi}-metilo.
EJEMPLO 20 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mq/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura. EJEMPLO 21 Se prepara una fórmula para tabletas, utilizando los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mq/tableta) Ingrediente activo 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas. EJEMPLO 22 Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa, y la mezcla se agrega a un aparato para inhalación de polvo seco. EJEMPLO 23 Se preparan tabletas, cada una conteniendo 30 miligramos de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad (mq/tableta) Ingrediente activo 30.0 miligramos. Almidón 45.0 miligramos. Celulosa microcristalina 35.0 miligramos. Polivinil-pirrolidona 4.0 miligramos. (como una solución al 10% en agua estéril). Almidón de carboxi-metilo de sodio 4.5 miligramos. Estearato' de magnesio 0.5 miligramos. Talco 1.0 miligramos. Total 120 miligramos El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla No. 20, y se mezclan completamente. La solución de polivinil-pirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales entonces se pasan a través de un tamiz de malla 16. Los gránulos así producidos se secan de 50°C a 60°C, y se pasan a través de un tamiz de malla 16. Entonces se agregan a los gránulos el almidón de carboxi-metilo de sodio, el estearato de magnesio, y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla No. 30, los cuales, después de mezclarse, se comprimen en una máquina formadora de tabletas, para proporcionar tabletas, cada una pesando 120 miligramos. EJEMPLO 24 Se hacen supositorios, cada uno conteniendo 25 miligramos de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 miligramos.
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2,000 miligramos. El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No.60, y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fusionados utilizando el calor mínimo necesario. Luego la mezcla se vierte en un molde para supositorio de una capacidad nominal de 2.0 gramos, y se deja enfriar. EJEMPLO 25 Se hacen suspensiones, cada una conteniendo 50 miligramos del ingrediente activo por dosis de 5.0 mililitros, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 miligramos. Goma de xantano 4.0 miligramos. Carboxi-metil-celulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 miligramos. Sacarosa 1.75 gramos. Benzoato de sodio 10.0 miligramos. Saborizante y Colorante c. v. Agua purifica hasta 5.0 mililitros. Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa, y la goma de xantano, se pasan a través de un tamiz de malla No. 10, y luego se mezclan con una solución previamente hecha de celulosa microcristalina y carboxi-metil-celulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, el saborizante, y el colorante con algo de agua, y se agregan con agitación. Entonces se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido. EJEMPLO 26 Se puede preparar una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 miligramos. Aceite de maíz 1.0 mililitros. EJEMPLO 27 Se prepara una preparación inyectable que tiene la siguiente composición: Ingredientes Cantidad Ingrediente activo 2.0 mg/ml. Manitol, USP 50 mg/ml. Ácido glucónico, USP c. s. (pH 5-6) Agua (destilada, estéril) c. s. hasta 1.0 mi. Gas de nitrógeno, NF c. s. EJEMPLO 28 Se prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición: Ingredientes Gramos Ingrediente activo 0.2-10 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolato 0.10 Metil-parabeno 0.05 BHA (hidroxi-anisol butilado) 0.01 Agua c. s. hasta 100. Todos los ingredientes anteriores, excepto el cual, se combinan y se calientan a 60°C con agitación. Entonces se agrega una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se agrega la cantidad suficiente de agua hasta 100 gramos.
EJEMPLO 29 Composición de Liberación Sostenida Intervalo de Intervalo El más Ingrediente peso (%) preferido (%) preferido Ingrediente activo 50-95 70-90 75 Celulosa microcristalina 1-35 5-15 10.6 Copolímero de ácido 1-35 5-12. ,5 10.0 metacrílico Hidróxido de sodio 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 Intervalo de Intervalo El más Ingrediente peso (%) preferido (%) preferido Hidroxi-propil-metil- 0.5-5.0 1-3 2.0 celulosa Estearato de magnesio 0.5-5.0 1-3 2.0 Las formulaciones de liberación sostenida de esta invención se preparan como sigue: se mezclan íntimamente (mezcla en seco) el compuesto y el aglutinante dependiente del pH, y cualesquiera excipientes opcionales. La mezcla incorporada en seco se granula entonces en la presencia de una solución acuosa de una base fuerte, la cual se rocía en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con los lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o de potasio, de preferencia hidróxido de sodio, en agua (conteniendo opcionalmente hasta el 25 por ciento de solventes miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes se pueden recubrir con un agente formador de película opcional, para propósitos de identificación, enmascaramiento del sabor, y para mejorar la facilidad de tragado. El agente formador de película típicamente estará presente en una cantidad en el intervalo de entre el 2 por ciento y el 4 por ciento del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la materia, e incluyen hidroxi-propil-metil-celulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetil-amino-etilo/metacrilato de metil-butilo -Eudragit® E-Róhm Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes, y otros ingredientes complementarios. Las tabletas comprimidas tienen de preferencia una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá primordialmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán de 300 a 1,100 miligramos de base libre del compuesto. De preferencia, las tabletas incluirán cantidades de la base libre del compuesto en el intervalo de 400 a 600 miligramos, de 650 a 850 miligramos, y de 900 a 1,100 miligramos. Con el objeto de tener influencia sobre la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual se mezcla en húmedo el polvo que contiene al compuesto. De una manera preferible, el tiempo de mezcla del polvo total, es decir, el tiempo durante el cual se expone al polvo a la solución de hidróxido de sodio, estará en el intervalo de 1 a 10 minutos, y de preferencia de 2 a 5 minutos. En seguida de la granulación, las partículas se remueven del granulador, y se colocan en una secadora de lecho fluido para secarse a aproximadamente 60°C.
EJEMPLO 30 Ensayos de MAO v ALDH-2 Un gránulo mitocondrial obtenido a partir de 5 gramos de hígado de hámster re-suspendido en 10 mililitros de regulador de fosfato de sodio 10 mM (pH de 7.4), mantenido sobre hielo, y se sónico durante 3 a 15 segundos a una potencia de 90W con un alterador celular Branson Sonifier. Esta suspensión se centrifugó a 105,000g durante 70 minutos en un ultra-centrífugo Beckman L8, y se utilizó el sobrenadante, que contenía la actividad de ALDH-2, para el ensayo de ALDH-2. El gránulo, que contenía principalmente membrana mitocondrial, se lavó tres veces en 30 mililitros de regulador TKK (Tris 10 mM, KCI 10 mM, y KPi 10 mM, pH de 7.4). El gránulo final, que contenía solamente MAO pero no la actividad de ALDH-2, se utilizó para el ensayo de MAO. Se ensayó la actividad de ALDH-2 en NaPPi 0.1 M, pH de 9.5, conteniendo KCI 0.15M, NAD + 1.2 mM, formaldehído 0.6 mM, y las concentraciones especificadas de daidzina o sus análogos estructurales. La actividad se determinó siguiendo el incremento en la absorbencia a 340 nanómetros, con un espectrofotómetro Varían Cary 1 a 25°C. La actividad de MAO se ensayó en regulador PKK conteniendo 5-HT 10 µ?, bisulfito de sodio 0.4 mM, las concentraciones especificadas de daidzina o sus análogos estructurales, y MAO. La reacción enzimática se inició mediante la adición de la enzima, y se dejó proceder a 37°C durante 30 minutos. La reacción se terminó mediante centrifugación a 4°C en un Sorvall Microspin a una velocidad superior durante 15 minutos. El producto de reacción de 5-HIAL, presente en el sobrenadante como su complejo de bisulfito estable, se liberó mediante la dilución del sobrenadante de 10 a 100 veces en NaPPi 50 mM, pH de 8.8, y se analizó mediante HPLC. Debido a que el 5-HIAL es relativamente inestable a un pH alcalino, el 5-HIAL se liberó durante no más de 4 horas antes del análisis mediante HPLC. La recuperación total de 5-HIAL y de 5-HIAA en las muestras de ensayo salpicadas con analitos estándar, fue del 0.78 por ciento y del 0.86 por ciento, y el coeficiente de variación intra-ensayo de los métodos analíticos determinados con las muestras salpicadas con 2 micromolar de los analitos respectivos, fueron del 11.2 por ciento y del 7.5 por ciento. El efecto de la daidzina y sus análogos sobre las actividades de ALDH-2 y MAO se expresa como: porcentaje (%) de inhibición = (Ao-Ae) x 100/Ao, en donde Ao y Ae son las actividades enzimáticas medidas en ausencia y en la presencia de un compuesto de prueba, respectivamente. Los datos representativos para varios compuestos de la invención se presentan en la siguiente Tabla 1. TABLA 1 - INHIBICIÓN DE ALDH-2 Y MOA ic50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Inhibición PT-1 fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}- del 17% a IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]- 1 µ? bencen-carbonitrilo Sin 7-({3-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-metil)- Inhibición Inhibición inhibición PT-2 fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)- del 43% a del 8% a hasta 3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona 1 µ? 10µ? 10µ? 3-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Inhibición fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}- ??-3 del 22% a metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]- 1 µ? benzoato de etilo 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-({4-metil-2-[4- ??-4 (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-t¡azol-5- 0.20 µ? il)}-metoxi)-cromen-4-ona 3-(4-{[(4-metil-fen¡l)-sulfonil]- Inhibición amino}-fenil)-7-({4-metil-2-[4- ??-5 del 0.19% (trif luoro-metil)-fenil]-( 1 ,3-tiazol-5- a 1 ? il)}-metox¡)-cromen-4-ona 3-{[3-(6-metoxi-(3-pir¡d¡l))-4-oxo- Inhibición ??-6 cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de del 16% a metilo 1 µ? IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 3-({3-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-4-oxo- Inhibición PT-7 cromen-7-iloxi}-metil)-benzoato de del 75% a metilo 1 µ? 7-({3-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)- Inhibición fenil]-(1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)}- ??-8 del 57% a metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)- 1 µ? amino]-fen¡l}-cromen-4-ona 2-fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3- Inhibición (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- ??-9 del 25% a oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo- 1 µ? cromen-3-¡l]-bencen-carbonitrilo 2-(3-{4-[(etoxi-carbonil)-metox¡]- Inhibición ??-10 fen¡l}-4-oxo-cromen-7-iloxi)- del 60% a acetato de etilo 1 µ? Sin 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4- Inhibición inhibición ??-1 1 oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4- 0.02 µ? del 35% a hasta 10 ¡droxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? µ? 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({2-[3- Sin Sin ??-12 0.003 µ? (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol- inhibición inhibición IC50 IC50 ic50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 4-¡l)}-metoxi)-cromen-4-ona hasta a 10µ? 10µ? Sin 7-({2-[5-fluoro-3-(trif!uoro-metil)- Sin inhibición PT-13 fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-3- 0.02 µ? inhibición hasta (4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? Sin 7-{[2-(3,5-difluoro-fenil)-(1 ,3- Sin inhibición ??-14 oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidrox¡- 0.06µ? inhibición hasta fen¡l)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ 7-{[2-(3,4-difluorc-fenil)-(1 ,3- ??-15 oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- 0.12 µ? fenil)-cromen-4-ona Sin 7-{[2-(4-!luoro-fen¡l)-(1 ,3-oxazol-4- Sin inhibición ??-16 il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fen¡l)- 0.047 µ? inhibición hasta cromen-4-ona; y a 10µ? 10µ? 7-{[2-(4-cloro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4- ??-17 il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- 0.573 µ? cromen-4-ona ic50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B Sin 3- (4-hidroxi-fenil)-7-({2-[3- Sin inhibición PT-18 (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol- 0.003 µ? inhibición hasta 4- il)}-metox¡)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? Sin 7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)- Sin inhibición ??-19 fenil]-(1 ,3-oxazoi-4-il)}-metoxi)-3- 0.02 µ? inhibición hasta (4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? Sin 7-{[2-(3,5-difluoro-fenil)-(1 ,3- Sin inhibición ??-20 oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- 0.06 µ? inhibición hasta fenil)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? 7-{[2-(3,4-difluoro-fenil)-(1 ,3- ??-21 oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi- 0.12 µ fenil)-cromen-4-ona Sin 7-{[2-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4- Sin inhibición ??-22 il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- 0.047µ? inhibición hasta cromen-4-ona; y a 10µ 10µ? ??-23 7-{[2-(4-cloro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4- 0.573 µ? IC50 ic50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-fenil-(1 ,2,4- Sin inhibición PT-24 oxadiazol-3-il))-metoxi]-cromen-4- 0.16µ? inhibición hasta ona a 40µ? 40µ Sin Sin 3-{[3-(4- idroxi-fenil)-4-oxo- inhibición inhibición ??-25 cromen-7-ilox¡]-metil}-bencen- 0.004 µ? hasta hasta carbonitrilo 10µ? 10µ? 3-(4-hidrox¡-ten¡l)-7-{[3-(trifluoro- ??-26 0.034µ? metil)-fenil]-metoxi}-cromen-4-ona Sin Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[4-metox¡-3- inhibición inhibición ??-27 (trifluoro-met¡l)-fenil]-metox¡}- 0.02 µ? hasta hasta cromen-4-ona 10µ 10µ? 7-{[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]- ??-28 metoxi}-3-(4-h¡droxi-fenil)-cromen- 0.058 µ? 4-ona IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Sin Sin fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- inhibición inhibición PT-29 0.01 µ? metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen- hasta hasta 4-ona 30µ? 30µ? 7-({5-[4-fluoro-3-(trifluoro-metil)- Sin Sin fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}- inhibición inhibición ??-30 0.10 µ? metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen- hasta hasta 4-ona 10µ? 10µ? Sin Sin 7-({5-[2,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]- inhibición inhibición ??-31 (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metox¡)-3- 0.02 µ hasta hasta (4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- Sin Sin cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4- inhibición inhibición ??-32 1.15 µ oxadiazol-5-il)-benzoato de prop- hasta hasta 2-enilo; (ESI) m/z 497 (M+H)+. 10µ? 10µ Sin 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- inhibición ??-33 cromen-7-¡lox¡]-metil}-benzoato de 0.15 µ? 0.3 µ? hasta metilo 30µ? ic50 IC50 ic50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- PT-34 cromen-7-iloxi]-met¡l}-benzoato de 0.13µ? 24µ? 2.3µ? etilo Sin Sin 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- inhibición inhibición ??-35 cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de 0.02µ? hasta hasta metil-etilo 10µ? 10µ? Sin Sin Ácido 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- inhibición inhibición ??-36 cromen-7-iloxi]-metil}-benzoico; 0.17 µ? hasta hasta (ESI) m/z 389 (M+H)+ 40µ? 30µ? Sin Sin 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- inhibición inhibición ??-37 0.38µ? cromen-7-iloxi]-metil}-benzamida hasta hasta 30µ? 30µ 3-(4-h'idrox¡-fen¡l)-7-({5-[4- Sin Sin (trif luoro-metil)-f enil]-( 1.2,4- inhibición inhibición ??-38 0.6µ? oxadiazol-3-il)-metoxi)-cromen-4- hasta hasta ona 30µ? 30µ? ??-39 7-({5-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fen¡l]- 0.13µ? Sin Sin IC50 ic50 ICso COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metox¡)-3- inhibición inhibición (4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona hasta hasta 10µ? 10µ? Sin Sin 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- inhibición inhibición PT-40 cromen-7-iloxi]-metoxi}-1 ,2,4- 0.022µ? hasta hasta oxadiazol-5-il)-bencen-carbonitrilo 10µ 10µ? Sin Sin Ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4- inhibición inhibición ??-41 oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4- 0.1 µ? hasta hasta oxadiazol-5-il)-benzoico 10µ? 10µ? Sin Sin 7-{[5-(3-fluoro-fenil)-(1 ,2,4- inhibición inhibición ??-42 oxadiazol-3-il)-metoxi}-3-(4- 0.062 µ? hasta hasta hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-fenil-(1 ,2,4- inhibición inhibición ??-43 oxadiazol-5-il))-metoxi]-cromen-4- 0.47µ? hasta hasta ona 30µ? 30µ? ??-44 3-(4- idroxi-fenil)-7-({3-[4-cloro- 0.27µ? Sin Sin IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}- inhibición inhibición metoxi)-cromen-4-ona hasta hasta 30µ? 30µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3- Sin inhibición PT-45 (trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-il}- 0.098 µ? inhibición hasta metoxi)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? 7-{[5-(trifluoro-metil)-(3-pir¡d¡l)]- Inhibición metox¡}-3-(4-{[6-(trifluoro-metil)-(3- ??-46 del 10% a piridil)]-metoxi}-fenil)-cromen-4- 1 µ ona; Sin 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- Sin inhibición ??-47 cromen-7-iloxi]-met¡l}-1 ,3-oxazol- ?.??dµ? inhibición hasta 5-carboxilato de metilo a 10µ? 10µ? 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4- oxad¡azol-3-il)]-metox¡}-3-{4- ??-48 0.14µ? [(metil-sulfonil)-amino]-fenil}- cromen-4-ona ??-49 Ácido 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- 0.016 µ? Sin IC50 ic50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B cromen-7-¡loxi]-metil}-1 ,3-oxazol- inhibición 5-carboxílico hasta 10µ? 3-({3-[4-( 1 ?)-1 -amino-2-metox¡-2- Inhibición PT-50 azavinil)-fenil]-4-oxo-cromen-7- del 47% a iloxi}-metil)-benzoato de metilo 1µ? 7-{2-[4-(4-cloro-fenil)-pirazolil]- ??-51 etoxi}-3-(4- idroxi-fen¡l)-cromen-4- 0.1 1 µ? ona Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(6-pirazol-(3- inhibición ??-52 0.01 µ pir¡dil))-metoxi]-cromen-4-ona hasta 10µ? Sin 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro- Sin inhibición ??-53 metil)-fenil]-metil}-amino)-propoxi]- 0.016µ? inhibición hasta 3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ 3-(4-h¡droxi-fen¡l)-7-[({[3-(trifluoro- Sin ??-54 metil)-fen¡l]-met¡l}-amino)-metox¡]- 0.005µ? inhibición cromen-4-ona hasta IC50 IC50 ic50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 10µ? Sin 7-((2R)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)- Inhibición inhibición PT-55 met¡l]-amino}-2-hidroxi-propox¡)-3- ?.???µ del 14% a hasta (4- idroxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Inhibición 7-(3-{[(1 R)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]- Inhibición del 36% ??-56 amino}-2-oxo-propoxi)-3-(4- ?.??ßµ? del 29% a hasta hidroxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin Inhibición 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(3-fenil- inhibición ??-57 0.02µ? del 27% a propoxi)-cromen-4-ona hasta 10µ? 10µ? Sin 7-{[5-(3-iluoro-fenil)-(1 ,3,4- Inhibición inhibición ??-58 oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4- 0.01 1 µ? del 25%a hasta idroxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin Inhibición 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[3-(trifluoro- ??-59 0.67µ?? inhibición del 24% a metil)-fenil]-etoxi}-cromen-4-ona hasta 10µ? IC50 ic50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 10µ? 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-({5-[3- Sin Inhibición (trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3,4- inhibición PT-60 0.042µ? del 13% a oxadiazol-2-¡l)}-metoxi)-cromen-4- hasta 10µ? ona 10µ? Sin Inhibición 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(2-fenil-(1 ,3- inhibición ??-61 0.096µ? del 17% a oxazo!-5-il))-metoxi]-cromen-4-ona hasta 10µ? 10µ? Sin 7-({5-[3,5-b¡s-(tr¡fluoro-metil)-fenil]- Sin inhibición ??-62 isoxazol-3-¡1}-metoxi)-3-(4-hidroxi- 0.072µ? inhibición hasta fenil)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3- Inhibición inhibición ??-63 (trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-¡l}- 0.098µ? del 7% a hasta metoxi)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? 7-{[5-(2-cloro-fenil)-(1 ,3,4- Inhibición Sin Inhibición ??-64 tiad¡azol-2-¡l)]-metoxi}-3-(4-h¡drox¡- del 43% a inhibición del 8% a fen¡l)-cromen-4-ona 1 µ? hasta 10µ? IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 10µ? 4-[7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)- Sin Inhibición Sin fen¡l]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-4- inhibición PT-65 del 30% a inhibición oxo-cromen-3-il]-bencen- hasta 1 µ? a 10µ? carbonitrilo 10µ 3-{4-[(met¡l-sulfonil)-amino]-fenil}- Sin Inhibición Inhibición 7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)- inhibición ??-66 del 48% a del 25% a fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)- hasta 1 µ? 10µ? cromen-4-ona 10µ? Sin 3-(6-metoxi-(3-pirid¡l))-7-({4-metil- Inhibición Inhibición inhibición ??-67 2-[4-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3- del 25% a del 16% a hasta t¡azol-5-il)}-metox¡)-cromen-4-ona 1 µ? 10µ? 10µ? 4-[7-({5-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-metil)- Sin Inhibición Inhibición fenil]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}- inhibición ??-68 del 33% a del 14% a metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]- hasta 1 µ? 10µ? bencen-carbonitrilo 10µ? 4-[4-oxo-7-({3-[3-(tr¡fluoro-metil)- Sin ??-69 fenil]-isoxazol-5-il}-metoxi)- 0.18µ inhibición cromen-3-il}-bencen-carbonitrilo hasta IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 10µ? 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Sin Inhibición Inhibición fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- inhibición PT-70 del 20% a del 1 1 % a metoxi)-3-{4-[(metil-sulfonil)- hasta 1 µ? 10µ? amino]-fenil}-cromen-4-ona 10µ 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Sin Inhibición Inhibición fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- inhibición ??-71 del 8% a del 1 1 % a metoxi)-3-[4-(metil-sulfonil)-fenil]- hasta 1 µ? 10µ? cromen-4-ona 10µ? 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Sin Inhibición Sin fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- inhibición ??-72 del 14% a inhibición metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]- hasta 1 µ a 10µ? benzamida 10µ 3-(3-acetil-fenil)-7-({5-[3-fluoro-5- Sin Inhibición Inhibición (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- inhibición ??-73 del 18% a del 10% a oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4- hasta 1 µ? 10µ? ona 10µ 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Sin Inhibición ??-74 fenil]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]- 0.005µ? inhibición del 22% a metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen- hasta 10µ? IC50 IC5o IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 4-ona 10µ? 7-({5-[3-fluoro-5-(tr¡fluoro-met¡l)- Sin Inhibición Sin fenil]-81 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- inhibición PT-75 del 14% a inhibición metoxi)-3-(5-hidropirazol-4-il)- hasta 1 µ? a 10µ? cromen-4-ona 10µ? 3- [7-({3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Sin Inhibición fen¡l]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)- inhibición ??-76 0.063µ? del 21 % a 4- oxo-cromen-3-il]-benzoato de hasta 10µ? etilo 10µ? 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({2-[4- ??-77 (trif luoro-metil)-f enü]-( 1 ,3-tiazol-5- 0.122µ? il)}-metoxi)-cromen-4-ona 7-[2-(3-íluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3- ??-78 0.139µ? (4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona Sin 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)- Inhibición inhibición ??-79 fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-etox¡)- 0.048µ? del 18% a hasta 3-(4- ¡droxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? ??-80 7-{[5-(2-cloro-fenil)-(1 ,3,4- 0.004µ? Sin Sin IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B oxadiazol-2-il)-metoxi}-3-(4- inhibición inhibición hidroxi-fenil)-cromen-4-ona hasta a 10µ? 10µ? Sin 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4- Inhibición inhibición PT-81 oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4- 0.0004µ? del 12% a hasta hidroxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin Inhibición 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(4-piridil- inhibición ??-82 ?.??dµ? del 15% a metoxi)-cromen-4-ona hasta 10µ? 10µ? 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}- ??-83 7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3- 0.025µ? tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona Sin 2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- Inhibición inhibición ??-84 cromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluoro- 0.015µ? del 20% a hasta metil)-fenil]-acetamida 10µ? 10µ? 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[2- Sin Sin ??-85 0.07µ? (trifluoro-metil)-fenilj-etoxi}- inhibición inhibición IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B cromen-4-ona hasta a 10µ? 10µ? 3-(1 H-indazol-5-il)-7-({5-[5-fluoro- Inhibición 3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- PT-86 del 68% a oxadiazol-3-¡l)}-metoxi)-cromen-4- 1 µ? ona Inhibición Sin Inhibición 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-fenil-etox¡)- del inhibición ??-87 del 21 % a cromen-4-ona 0.040% a hasta 10µ 1 µ? 10µ? Inhibición 2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- ??-88 0.023µ? 6.2µ? del 35% a cromen-7-iloxi]-etanon¡trilo 10µ? Inhibición Inhibición 7-[2-(4-cloro-fenox¡)-etoxi]-3-(4- ??-89 0.022µ? del 34% a del 32% a hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin N-[(1 R)-1 -(4-fluoro-fen¡l)-et¡l]-2-[3- Inhibición inhibición ??-90 (4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7- 0.006µ? del 12% a hasta ilox¡]-acetam¡da 10µ 10µ? IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B Sin Inhibición 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-piridil- inhibición PT-91 0.007µ? del 1 1 % a metoxi)-cromen-4-ona hasta 10µ? 10µ? 2-fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3- Inhibición (trifluoiO-metil)-fenil]-( 1 ,2,4- ??-92 del 24% a oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo- 1 µ? cromen-3-il]-bencen-carbon¡trilo 7-(2-piridil-metoxi)-3-[4-(2-piridil- ??-93 0.017µ? metoxi)-fenil]-cromen-4-ona Sin 3- (4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(trifluoro- Sin inhibición ??-94 metil)-(3-piridil)]-metoxi}-cromen- 0.02µ? inhibición hasta 4- ona a 10µ? 10µ? 7-{[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]- Inhibición ??-95 metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen- del 57% a 4-ona 1 µ? 7-{[5-(3,4-dicloro-fenil)-isoxazol-3- Inhibición ??-96 il]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- del 47% a cromen-4-ona 1 µ? IC50 ic50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 7-{[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]- Inhibición PT-97 metoxi}-3-(4- idroxi-fenil)-cromen- del 57% a 4-ona 1 µ? Sin 7-[(2R)-2-hidroxi-3-({[3-(tr¡fluoro- Inhibición inhibición ??-98 met¡l)-fen¡l]-met¡l}-amino)-propox¡]- 0.016µ? del 19% a hasta 3-(4-h¡droxi-fen¡l)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[2-({[3- inhibición ??-99 (trifluoro-metil)-fenil]-metil}- ?.??dµ? hasta amino)-etoxi}-cromen-4-ona 10µ Sin 7-((2R)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)- Inhibición inhibición ??-100 metil]-amino}-2-hidroxi-propoxi)-3- ?.??dµ? del 14% a hasta (4-h¡droxi-fenil)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin 2-{[3-(4-h¡drox¡-fenil)-4-oxo- Inhibición inhibición ??-101 cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,3-oxazol- 0.005µ? del 34% a hasta 4-carboxilato de metilo 10µ? 10µ? ??-102 Ácido 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- 0.016µ? Sin ICso IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(6-pirazolil-(3- inhibición PT-108 ?.? ?µ? piridil))-metoxi]-cromen-4-ona hasta 10µ? Inhibición Inhibición 7-((2R)-2-hidroxi-3-fenil-propox¡)- ??-109 0.014µ? del 26% a del 26% a 3-(4- idroxi-fen¡l)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)- Sin inhibición ??-1 10 (1 ,3,4-oxadiazol-2-il))-metoxi]- 0.007µ? inhibición hasta cromen-4-ona a 10µ? 10µ? Sin Ácido 3-[(2-h¡droxi-3-{4-[(metil- Inhibición inhibición ??-1 1 sulfonil)-am¡no]-fenil}-4-oxo- 0.003µ? del 30% a hasta cromen-7-iloxi)-met¡l]-benzoico 10µ? 10µ? Sin 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4- Sin inhibición ??-1 12 oxad¡azol-2-il)]-etox¡}-3-(4-hidroxi- 0.005µ? inhibición hasta fenil)-cromen-4-ona a 10µ? 10µ? IC50 IC50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)- Inhibición inhibición PT-1 13 (1 ,3,4-oxadiazol-2-il))-etox¡]- 0.017µ? del 30% a hasta cromen-4-ona 10µ? 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(3-piridil)- Sin inhibición ??-1 14 (1 ,2,4-oxad¡azol-5-il))-metox¡]- 0.032µ? inhibición hasta cromen-4-ona a 10µ? 10µ? 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({3-[3- Sin Sin (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- inhibición ??-1 15 0.038µ? inhibición oxadiazol-5-il)}-metox¡)-cromen-4- hasta a 10µ? ona 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)- Inhibición inhibición ??-1 16 (1 ,3,4-oxadiazol-2-il))-étoxi]- 0.015µ? del 33% a hasta cromen-4-ona 10µ? "? ?µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(4-piridil)- Sin inhibición ??-1 17 (1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etox¡]- 0.098µ inhibición hasta cromen-4-ona a 10µ 10µ? IC50 IC50 ic50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B Sin (2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- Sin inhibición PT-1 18 cromen-7-iloxi]-metil}-(1 ,3-oxazol- 0.023µ? inhibición hasta 4-¡l))-N-metil-carboxam¡da a 10µ? 10µ? Sin 4-{[3-(4-hidrox¡-fenil)-4-oxo- Sin inhibición ??-1 19 cromen-7-iloxi]-metil}-7-metox¡- 0.068µ? inhibición hasta cromen-2-ona a 10µ 10µ? 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4- oxad¡azol-2-il)]-metoxi}-3-{4- ??-120 0.276µ? [(metil-sulfonil)-am¡no]-fenil}- cromen-4-ona Sin 7-{[5-(3-aminc~fenil)-(1 ,3,4- Sin inhibición ??-121 oxadiazol-2-il)]-metoxi-3-(4- 0.01 1 inhibición hasta hidroxi-fenil)-cromen-4-ona a 10µ 10µ? Sin 1 -{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- Sin inhibición ??-122 cromen-7-iloxi]-etil}-pirazol-4- 0.012µ? inhibición hasta carboxilato de etilo a 10µ 10µ? IC50 ic50 IC50 COMPUESTO hALDH-2 hMAO-A h-MAO-B Sin 7-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazinil]- inhibición PT-123 etoxi}-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4- 0.011µ? hasta ona 10µ? Sin 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-{4-[3- Inhibición inhibición ??-124 (trifluoro-metil)-fenil]-piperaz¡nil}- 0.018µ? del 21% a hasta etoxi)-cromen-4-ona 10µ? 10µ? EJEMPLO 31 Reducción de la Dependencia de Alcohol Animales Las razas de la ratas que prefieren el alcohol se alojan individualmente en jaulas de malla de alambre de acero inoxidable (26 x 34 x 20 centímetros) bajo una temperatura constante de 21°C + 1°C, y con el ciclo invertido de 12 horas de luz-12 horas de oscuridad (oscuridad de las 10:00 a las 22:00). Estas ratas consumen significativamente más alcohol que sus razas de control respectivas: la rata que no prefiere alcohol selectivamente criada (NP), la rata que bebe poco alcohol (LAD), y la rata Wistar. Las ratas FH y P se derivaron de la rata Wistar. Se proporcionaron agua y alimento (fórmula para rata/ratón/hámster Agway Prolab 3000, Agway, Syracure, EUA) al gusto. Establecimiento de la línea base Siguiendo el método convencional ( urphy y colaboradores,, 1988; Rezvani y Grady, 1994; Rezvani y colaboradores, 1995), a las ratas que prefieren el alcohol se les da acceso un día al agua en un tubo Richter, seguido por 3 días de acceso libre a una solución de etanol al 10 por ciento (volumen/volumen) dado como la única fuente de fluido. Posteriormente, a las ratas se les da la elección entre alcohol y agua por el resto del estudio. Todos los experimentos involucran acceso libre durante 24 horas a alimento, agua, y alcohol en un paradigma de elección de dos botellas. Protocolo experimental Después del establecimiento de una línea base estable para las ingestiones de alcohol y agua, los animales se mantienen con acceso continuo a alcohol y agua por medio del paradigma de elección de dos botellas durante aproximadamente dos veces. Entonces, las ratas reciben una sola inyección intraperitoneal del vehículo de suero, o de un compuesto de prueba, a las 09:30 a. m. Se miden las ingestiones de alcohol y agua a las 6 y a las 24 horas después de la inyección. Se mide la ingestión de alimento 24 horas después de la inyección. Administración sistémica crónica Se conduce un experimento crónico con ratas P macho adultas. Después del establecimiento de las líneas base estables para las ingestiones de alcohol y agua, y en seguida de un diseño cruzado, se da intraperitonealmente el fármaco de prueba o el vehículo una vez al día durante 10 días consecutivos. Se miden las ingestiones de alcohol y agua a las 6 y 24 horas después del tratamiento, mientras que la ingestión de alimento se mide 24 horas después del tratamiento. Cada rata recibe ambos tratamientos, y se impone un período de eliminación de 3 días entre tratamientos. Análisis estadístico Los resultados se expresan como promedios + error estándar del promedio (SEM). La ingestión de alcohol (gramos/kilogramo) se calcula multiplicando el volumen de alcohol consumido por el 10 por ciento y 0.7893 (densidad de etanol)/peso corporal del animal en kilogramos. La preferencia de alcohol, expresada como un porcentaje, se calcula como sigue: (Volumen de alcohol consumido en mililitros/ingestión de fluido total en mililitros) x 100 (Rezvani y colaboradores, 1990; Rezvani y Grady, 1994). Las diferencias estadísticas entre los diferentes grupos se determinan utilizando el análisis de variación, seguido por la prueba-T protegida de Newman-Keuls. EJEMPLO 32 Reducción de Dependencia de Cocaína y Recurrencia Se utilizó cocaína intravenosa (0.35 miligramos/kilogramo/- inyección) en un modelo operante de auto-administración y reinstalación en ratas. En este modelo, las ratas adictas a cocaína se oprimieron repetidamente en una palanca para obtener una dosis intravenosa (iv) de cocaína. Cuando se removió la cocaína, las ratas dejaron de oprimir la palanca. Sin embargo, las ratas reasumieron el oprimir la palanca para sacar cocaína (reinstalación) si se sometían a una pequeña dosis intraperitoneal (ip) (10 miligramos/kilogramo) de cocaína, que normalmente no tiene efecto alguno en los animales limpios. Éste es un modelo animal válido de recurrencia en los seres humanos adictos a cocaína, y prueba la capacidad de los compuestos de la Fórmula I para bloquear el deseo de cocaína y la recurrencia. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos con cateterización de la vena yugular. A las ratas se les presentó una elección de dos palancas en la cámara de prueba/entrenamiento. El oprimir la palanca activa daba como resultado el suministro de un refuerzo de cocaína, mientras que el oprimir la palanca inactiva no daba como resultado el refuerzo. Durante la sesión de entrenamiento inicial de 15 horas de proporción fija (FR) 1 (FR1 significa que se oprime una vez la palanca y es igual al suministro de un refuerzo), se llevó un gránulo de alimento hacia la palanca activa para facilitar que se oprimiera la palanca, y cada vez que se oprimía la palanca activa daba como resultado el suministro de un solo gránulo de alimento de 45 miligramos (Noyes, Lancaster, NH). Al día siguiente, se cambió el refuerzo para oprimir la palanca FR1 para sacar cocaína (0.35 miligramos/kilogramo/inyección, suministrada en 0.27 segundos). El refuerzo de cocaína se suministro en un programa de FR1 modificado, de tal manera que cada infusión de fármaco estaba acompañada por la iluminación de un estímulo sobre la palanca activa , y u n tiempo fuera de 20 segundos durante el cual se contaban las veces que se opri mía la palanca activa pero no daba como resultado el sumi nistro de refuerzo. Después de 20 segundos, se apagó la luz de estímulo, y el oprimi r nuevamente la primera palanca dio como resultado el suministro del fármaco. El oprimi r la palanca inactiva no tuvo ninguna consecuencia. Las sesiones de entrenamiento diarias para cada grupo duraban 2 horas, o hasta que un sujeto ganaba 200 infusiones de fármaco, lo que ocurriera primero. Los sujetos permanecieron en el modo de entrenamiento de auto-administración de fármaco hasta que se satisfizo el criterio de adquisición (las presiones promedio en la palanca activa variaron por < 1 0 por ciento en 3d ías de entrenamiento consecutivos) . Esto típicamente toma de 1 0 a 1 4 días . Extinción y reinstalación Para los experimentos de extinción y reinstalación , se requi rió que las ratas exhibieran una respuesta estable (variabilidad no mayor del 1 5 por ciento en dos sesiones consecutivas) en el programa de refuerzo F R 1 . Después de lograr estos crite rios , se iniciaron los procedi mientos de extinción , de tal manera que al oprimir la palanca ya no daba como resultado el su ministro del refuerzo. Cuando la respuesta promedio a través de tres sesiones de exti nción consecutivas cayó hasta el 1 5 por ciento de respuesta durante el manteni miento , se proba ron los sujetos para determinar la reinstalación . En los ani males experimentados con cocaína, la reinstalación se preparó con una i nyección no contingente de cocaína (10 miligramos/kilogramo intraperitonealmente) inmediatamente antes de la sesión de reinstalación. Con el objeto de aumentar la potencia estadística, y por consiguiente, disminuir el uso de animales, se inició un segundo período de extinción de 3 a 4 días después del primero, lo cual permitió hacer comparaciones adicionales dentro de los sujetos. Los experimentos utilizaron un método de entrenamiento y prueba entre sesiones, en donde los animales se entrenaban para auto-administrar el fármaco. Luego se extinguió este comportamiento, y se preparó la reinstalación en diferentes vías. Resultados Efecto del ácido 3-[(3-(4-í(metil-sulfonin-aminol-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metiH-benzoico (Compuesto A) sobre la recurrencia inducida por cocaína Las inyecciones intraperitoneales de la dosis del inhibidor de ALDH-2 de ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico bloquearon dependientemente la recurrencia de cocaína. Los animales se entrenaron para auto-administrarse cocaína (0.35 miligramos/kilogramo/inyección), hasta que alcanzaron una respuesta estable. Entonces se entrenaron en las mismas cámaras, pero ya no estaba disponible la cocaína. Una vez que se dejaron de oprimir la palanca hasta un nivel mínimo (extinción), se les dio una dosis de preparación de cocaína (10 miligramos/kilogramo), y en consecuencia, aumentaron significativamente las veces que oprimieron la palanca de respuesta (recurrencia). Los mismos animales que recibieron el ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico (7.5 y 10 miligramos/kilogramo) antes de la inyección de preparación de cocaína, no mostraron un aumento en las veces que respondieron oprimiendo la palanca (no hubo recurrencia).
Tabla 2 - Presiones de la palanca (Promedio + Error estándar) #, Significativamente diferente de la extinción, p<0.01 *, Significativamente diferente del vehículo, p<0.05.
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se probaron de una manera similar, y se obtuvieron resultados similares: 7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}- metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; y ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoico. Se obtuvieron resultados similares en la prueba de otros compuestos de la Fórmula I. EJEMPLO 32 Reducción de la Dependencia de Nicotina Material biológico: Las ratas machos derivadas de Wistar (de 250 a 300 gramos) se alojaron en grupos de dos, y se mantuvieron a temperatura ambiente con la temperatura controlada, en un ciclo de luz de 12 horas:12 horas (06:00 horas encendida)-18:00 horas apagada), al llegar al laboratorio. A los animales se les dio acceso libre a alimento y agua durante un período de habituación de una semana en el laboratorio. Los animales utilizados en los estudios de investigación se manejaron, se alojaron, y se sacrificaron de acuerdo con los lineamientos NIH actuales con respecto al uso y cuidado de animales de laboratorio, y de acuerdo con los reglamentos y lineamientos locales, estatales, y federales aplicables. Los animales se manejaron diariamente durante varios días para desensibilizarlos a la tensión por el manejo antes de la prueba experimental. Los tamaños de muestra (n=8) proporcionaron estimaciones confiables de los efectos del fármaco. Tratamientos con fármaco: Las ratas derivadas de Wistar recibieron varias dosis de ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]- benzoico (0.00, 7.5, 10, y 15 miligramos/kilogramo), administradas intraperitonealmente (i. p.), y un compuesto de control positivo, mecamilamina (1.5 miligramos/kilogramo, subcutáneamente) (s. c). Los compuestos se administraron 30 minutos antes de las sesiones de SA. El ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico se administró en 2 mililitros/kilogramo para la dosis de 7.5 miligramos/kilogramo (3.75 miligramos/mililitro), y para la dosis de 10 miligramos/kilogramo (5 miligramos/mililitro), y en 3 mililitros/kilogramo para la dosis de 15 miligramos/kilogramo (5 miligramos/mililitro). El compuesto se disolvió en aceite de maíz (VEH), y se sónico durante cuando menos 30 minutos, hasta 2 horas antes de la administración. La mecamilamina se disolvió en suero isotónico al 0.09 por ciento, y se administró en un volumen de 1 mililitro/kilogramo. Aparato: El entrenamiento con el alimento y la auto-administración de nicotina tuvieron lugar en ocho cámaras operantes Coulbourn estándar. Cada cámara se alojó en una caja con sonido atenuado. Las cámaras operantes se equiparon con dos palancas, montadas 2 centímetros arriba del piso, y una luz clave montada dos centímetros arriba del palanca de la derecha, sobre la pared posterior de la cámara. Para el entrenamiento con el alimento, se ubicó una tolva de alimento 2 centímetros a la izquierda/derecha de cualquier palanca, a la mitad de la pared posterior. Se suministraron infusiones intravenosas en un volumen de 0.1 mililitros durante un intervalo de 1 segundo mediante una bomba de infusión (Rzel, CT) alojada afuera de la cámara con el sonido atenuado. Entrenamiento con el alimento: Se estableció el oprimir la palanca, mediante el método de Hyytia y colaboradores, (1996). Inicialmente, las ratas se restringieron a 15 gramos de alimento al día (aproximadamente el 85 por ciento de su peso corporal sin alimento). Después del segundo día de restricción de alimento, las ratas se entrenaron para responder al alimento bajo un programa de refuerzo de proporción fija 1 (FR1) (1 gránulo de alimento por cada vez que se oprime la palanca), con un tiempo fuera de un segundo (TO-1s) después de cada refuerzo. Las sesiones de entrenamiento se dieron dos veces al día, y se aumentaron gradualmente los períodos de tiempo fuera hasta 20 segundos. Una vez que las ratas obtuvieron una respuesta de la línea base continua en un programa de refuerzo FR1-TO20S, se regresaron al alimento al gusto antes de su preparación para la cirugía de implante del catéter yugular intravenoso. Cirugía: Las ratas se anestesiaron con una mezcla de quetamina/xilazina, y se insertaron catéteres yugulares silásticos crónicos en la vena yugular externa, y se pasaron subcutáneamente hasta un ensamble de polietileno montado sobre el lomo del animal. El ensamble del catéter consistió en un tramo de 3 centímetros de tubería silástica (diámetro interno de 0.31 milímetros; diámetro externo de 0.64 milímetros), conectada a una cánula de guía que se dobló en un ángu lo recto. La cánula se empotró en una base de cemento dental , y se ancló con un cuadrado de 2 x 2 centímetros de malla du rable. El catéter se pasó subcutáneamente desde el lomo de las ratas hasta la vena yugular, en donde se i nsertó y se asegu ró con u na sutura de seda no absorbible . Después de terminar con éxito la cirugía, a las ratas se les dieron de 3a 5 días para recuperarse antes de iniciar las sesiones de auto-admi nistración . Durante el período de recuperación , las ratas permanecieron con acceso a alimento al gusto, y se inundaron las l íneas del catéter diariamente con 30 miligramos/mililitro de suero heparinizado conteniendo 66 mil igramos/mililitro de Timentina, para preve ni r la coagulación sangu ínea y la infección en los catéteres . Auto-administración de nicotina: En seguida de la recuperación con éxito de la ci rug ía de implante del catéter, se privó nuevamente a las ratas del alimento hasta ei 85 por ciento de su peso corporal si n alimento . U na vez que se iniciaron las sesiones de auto-administración , los sujetos se entrenaron para auto-administrarse intravenosamente la nicotina e n sesiones de la l ínea base de 1 hora, 5 días por semana, bajo u n programa de refuerzo FR 1 -TO20 , hasta que se alcanzó una respuesta estable. La respuesta estable se define como una variabilidad menor del 20 por ciento a través de tres sesiones consecutivas . Después de adqui rir la respuesta estable para la nicotina, se probaron diferentes dosis del ácido 3-[(3-{4-[(metil- sulfonil) -amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico utilizando un diseño cuadrado Latino dentro de los sujetos. Se permitió a las ratas auto-administrarse nicoti na después del tratamiento con cada dosis de ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfoni l) -amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-meti l]-benzoico durante una sesión de prueba, y subsiguientemente se volvieron a llevar a la l ínea base durante 1 a 3 d ías antes del sondeo de la siguiente dosis durante u na sesión de auto-administración de prueba. En seguida de la prueba del primer compuesto, las ratas recibieron el compuesto de control positivo, mecamilamina ( 1 .5 miligramos/kilogramo) , administrado de acuerdo con un diseño cruzado. Durante las sesiones de SA , las ratas se inundaron con suero antes de la sesión de prueba para asegurar la patencia del catéter, y nuevamente se i nundaron después de las sesiones de prueba con 30 u nidades/mililitro de suero heparinizado conteniendo 66 miligramos/mililitro de Timentina, para preveni r la coagulación sangu ínea y la i nfección en los catéteres . Si estaba en cuestión la patencia del catéter, demostrada por un cambio inesperado en los índices de respuesta, o hab ía incapacidad para extraer sangre desde el catéter, se infu ndía 0.1 mililitro de un anestésico de acción corta (Brevital) . Los animales con catéteres patentes exhibieron una rápida pérdida de tono muscular dentro de 3 segundos . Las ratas con catéteres ya no patentes de acuerdo con la prueba de Brevital , se removieron del experimento. Análisis de datos Los datos se recolectaron en l ínea a partir de múltiples cámaras operantes , y se reportaron como el n úmero acumulativo promedio de presiones de la barra para sacar nicotina. Los datos se analizaron utilizando el paquete estadístico StatView en una computadora compatible con PC . Resultados Efecto del ácido 3-í(3-(4-[( metil-sulfonil)-aminol-fenill-4-oxo-cromen-7-i loxi)-metin-benzoico sobre la auto-administración de nicoti na Las dosis crecientes de ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoico, adm inistradas como se describe en el protocolo anterior, redujeron el número de presiones de la barra (graficadas como el número de infusiones) para la admi nistración de nicotina, como se m uestra en la Figura 1 . Se obtienen resultados similares en la prueba de otros compuestos de la Fórmula I .

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula:
Fórmula I en donde: R1 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, ciano, heteroarilo opcionalmente sustituido, C(0)OR5, -C(0)R5, -S02R15, -B(OH)2, -OP(0)(OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4, ó C(0)NHR5, en donde: R4 es hidrógeno, -C(0)NHR5, ó -S02R15, ó -C(0)R5; R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido; R15 es alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; o R2 es -O-Q-R6, en donde Q es un enlace covalente o alquileno inferior, y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, ciano, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno; X, Y, y Z se seleccionan a partir de -CR7-, y -N, en donde
R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno; V es oxígeno, azufre, o -NH-; y W es -Q1-T-Q2, en donde: Q1 es un enlace covalente, o alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, ciano, u =0; Q2 es alquileno lineal o ramificado de 1a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, ciano, u =0; y T es un enlace covalente, -O-, o -NH-, o T y Q' pueden formar juntos un enlace covalente, R20 y R22 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 15 átomos de carbono, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, bencilo, y heteroarilo; en donde las fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo, mono-o di-alquil-amino, alquil- o aril- o heteroaril-amida, CN, realquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, COOH, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, arilo, y heteroarilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R1 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halógeno, =0, B(OH)2> N02, CF3, OCF3, CN, OR20, SR20, N(R 0)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, S(0)3R20, P(O)(OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, NR20COR22, NR 0CO2R22, NR20CON(R20)2) NR20C(NR20)NHR22, COR20, C02R20, CON(R20)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, C(O)NR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R 0)2l y además en donde cada sustituyente opcional de alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está además opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, halógeno, N02, alquilo, =0, B(OH)2, CF3, OCF3, Si(CH3)3, amino, mono- o di- alquil-amino, alquil- o aril- o heteroaril-amida, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R 0)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(0)N (R20)2, S(0)3R20, P(O)(OR 0)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN, u OR20. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde X, Y, y Z son -CH-.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: R2 y R3 son independientemente alquilo, amino, -B(OH)2, -C(NR20)NHR22, -C(0)NHR5, -C(0)R5, -C(0)OR5, ciano, hidrógeno, halógeno, alcoxilo inferior, -NHS02R15, hidroxilo, -OP(0)(OR5)2, o -S02R5.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde V es -O-.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Q1 y/o Q2 es alquileno ramificado.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q1 y T forman juntos un enlace covalente, y Q2 es metileno, de tal manera que W es metileno.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R2 es hidroxilo o -NHS02CH3, y R3 es hidrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir de alquilo inferior, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, halógeno, heteroarilo, OCF3, OR20, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados a partir de CF3, halógeno, OR20, CN, heteroarilo, C(0)OR20, y alquilo inferior.
10. El compuesto de la reivindicación 7, seleccionado a partir del grupo que consiste en: ácido 3-((3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)- metil)-benzoico; 3-((3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)- benzoato de metilo; 3- ( (3-(4-(metil-su Ifonam ido) -fe nil)-4-oxo-4H -crome n-7- iloxi)-metil)-benzoato de metilo; propionato de 4-((3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7- iloxi)-metil)-fenilo; 4- ((3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)- benzoato de metilo; ácido 4-((3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoico; ácido 3-((3-(4-amino-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoico; 3-((3-(4-amino-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoato de alilo; 3-((3-(4-(metil-sulfonamido)-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoato de alilo; ácido 3-((3-(4-(metil-sulfonamido)-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoico; 3-((3-(4-(2-amino-2-oxo-etoxi)-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoato de metilo; 3-((3-(4-acetoxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoato de metilo; 3-((3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil)-benzoato de isopropilo; 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen- carbonitrilo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-fenil)- metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metoxi}- cromen-4-ona; 7-{[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-metoxi}-3-(4-hidroxi- fenil)-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- benzoato de prop-2-enilo; 3-{[3-(4-amino-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo; 3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzam ida; 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-¡ loxi)-meti l]-benzamida; 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-bencen-carbonitrilo ; 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-feni l}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoato de metil-etilo; 3-{4-[(metil-sulfon¡ l)-amino]-fenil}-7-{[3-(tr¡fluoro-metil)-fe nil]-m etoxi}-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-am ino-fenil )-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-meti l}-benzamida; 3-(4-h¡drox¡-feni!) -7-{[3-(trifluoro-metoxi)-fenil]-metoxi}- cromen-4-ona; 3-(4-ami no-fenil)-7-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metoxi}- cromen-4-ona; 3-(4-ami no-fen¡l)-7-{[3-(tr¡fluoro-metoxi)-fenil]-metoxi}- cromen-4-ona; 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fen¡ l}-7-{[3-(tr¡fluoro-metoxi)- fenil]-m etox¡}-cromen-4-ona; 3-{[3-(4-am¡no-f enil )-4-oxo-cromen-7-iloxi]-met¡l}-benzoato de metil-etilo ; 3-({3-[4-(hidroxi-meti l)-fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi}-meti l)-benzoato de metilo; 3-({3-[4-(dih¡droxi-bo ramet¡l)-fenil]-4-oxo-cromen-7-¡loxi}-metil) -benzoato de metilo; 3-{[3-(4-carbamoil-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de 3, 3-dimetil-3-silabutilo; 3-[(3-{3-[(metil-sulfonll)-amino]-fenil}-4-oxo-cromen-7-iloxi)-metil]-benzoato de 3, 3-dimetil-3-silabutilo ; 3-{[3-(3-ciano-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de 3,3-dimetil-3-silabutilo; 3-{[3-(4-{[(4-meti l-feni l)-sulfoni l]-amino}-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metilo; 3-({3-[4-(am ino-(hid roxi-imino)-metil) -fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi}-metil)-benzoato de meti lo; ácido 3-[(2-hidroxi-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-4-oxo-croman-7-iloxi) -met i I] -benzoico; ácido 3-{[3-(4-carbamoil-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]- metilj-benzoico; ácido 3-({3-[4-( meti l-sulfonil)-fenil]-4-oxo-cromen-7-iloxi}- metil) -benzoico; ácido 4-((3- (4-hidroxi-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)- metil) -fenil-borónico ; ácido 3-((3-(4-hidroxi-feni l)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)- metil)-fenil-borónico ; N-{[4-cloro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-m etil}-(3-{[3-(4-hidroxi- fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-fenil)-carboxamida; (3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-fenil)-N-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-carboxamida; 3-{[3-(4-carbamoil-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-benzoato de metil-etilo; 2-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo; y 4-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-bencen-carbonitrilo.
11. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1a 3 miembros seleccionados a partir de alquilo inferior, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, halógeno, heteroarilo, OCF3, OR20, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados a partir de CF3, halógeno, OR20, CN, heteroarilo, C(0)OR20, y alquilo inferior.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en oxadiazol, oxazol, pirazol, tiazol, piridina, indolizinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftil-piridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, tiazol, isotiazol, fenazina, oxazol, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, e imidazolina.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es oxadiazol opcionalmente sustituido.
14. El compuesto de la reivindicación 13, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 3-(4-hidroxi-fenil)-7-((5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-4H-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-((5-fenil-l,2,4-oxad¡azol-3-il)-metoxi)-4H-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-6-((3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol -5-il)-metox¡) -4 H -cromen -4- o na; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-((3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metoxi)-4H-cromen-4-ona; N-(4-(4-oxo-7-((5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-4H-cromen-3-il)-fenil)-metan-sulfonamida; 3-(4-amino-fenil)-7-((5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-4H-cromen-4-ona; 7-((5-(3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-4H-cromen-4-ona; 3-(4-amino-fenil)-7-((5-(3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-4H-cromen-4-ona; N-(4-(7-((5-(3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)-metoxi)-4-oxo-4H-cromen-3-il)-fenil)-metan- sulfonamida; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-((5-(4-metoxi-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-4H-cromen-4-ona; 7-((5-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-4H-cromen-4-ona; 7-((5-(2,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-4H-cromen-4-ona; 7-({5-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-metoxi-fenil)-7-{[5-(2-metoxi-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(trifluoro-metil)-6-({5-[3- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-6-({5-[4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-2-(trifluoro-metil)-cromen-4-ona; 6- ({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-(trifluoro-metil)-cromen-4-ona; 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-bencen-carbonitrMo; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(3-(1H-1,2,3,4-tetra-azol-5-il)- fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; ácido 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]- metil}- ,2 ,4-oxadiazol -5- ¡I) benzoico; 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-benzoato de prop-2-enilo; 7- {[5-(3-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-3-(4- hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(3-{[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-metil}-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)benzoato de metil-etilo 7-{[5-(3-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3- [7-({5-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-{3-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-3-[4-(met¡l-sulfon¡l)-fenil]-cromen-4-ona; 4- [7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]-bencen-carbonitrilo; 4-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]-benzam¡da; 3-(3-acetil-fenil)-7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]- (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[3-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3,4-oxadiazol-2- il)}-metox¡)-3-(4-h¡droxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol- 3-¡l)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]-benzoato de metilo; 7-({3-[5:fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5- il)}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-fluoro-fenil)-7-{[5-(2-metoxi-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3- ¡l)]-metox¡}-cromen-4-ona; 3- (4-metil-fenil)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4- [4-oxo-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-3-il]-bencen-carbonitrilo; 3-(3-fluoro-fen¡l)-7-({5-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4-oxadiazol-3-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}-etox¡)-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)}-metoxi)-3-(4-{[(4-metil-fen¡l)-sulfon¡l]-amino}-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(3-cloro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4-h¡droxi-fen¡l)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metox¡}-3-(4- hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxad¡azol-3- il)}-metoxi)-3-[4-(hidroxi-metil)-fen¡l]-cromen-4-ona; ácido 4-[7-({5-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxad¡azol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]-benzo¡co; 2- fluoro-5-[7-({5-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxadiazol-3-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-¡l]-bencen-carbonitrilo; 7-({3-[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5- il)}-etox¡)-3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fen¡l}-cromen-4-ona; 3- [4-(d¡hidroxi-borametil)-fen¡l]-7-({3-[2-fluoro-4- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etox¡)-cromen-4- o na; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metox¡}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)]-metox¡}-3-{4-[(metil-sulfonil)-am¡no]-fenil}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fen¡l)-7-[(5-(3-pir¡dil)-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fen¡l)-(1,3,4-oxad¡azol-2-il)]-etox¡}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-p¡r¡d¡l)-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-il))-etox¡]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(3-(3-p¡ridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l))-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-({3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}- metoxi)-3-[4-({3-[3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)}- metoxi)-fenil]-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-[(5-(4-piridil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il))- etoxi]-cromen-4-ona; 3-[4-(dihidroxi-borametil)-fen¡l]-7-{[5-(4-fluoro-fenil)- (1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(4-pir¡dil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l))- etoxi]-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-{4- [(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-cromen-4-ona; 7-{[3-(3-amino-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(3-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-metoxi]-cromen-4-ona; 7-{[3-(5-bromo(3-piridil))-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)]-etoxi}-3- (4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-etoxi]-cromen-4-ona; 7-((1R)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)}-etoxi)-3-(4- idroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-({3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol-5- il)}-metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-((1S)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1,2,4- oxadiazol-5-il)}-etoxi)-3-(4- idroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-((1R)-1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4- oxadiazol-5-il)}etoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-(1-{3-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,2,4-oxadiazol- 5-il)}-isopropoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(2-metoxi-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol- 2-i!)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-{[5-(4-metoxi-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol- 2- ¡l)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4- ¡drox¡-fenil)-7-{[5-(2-metil-fen¡l)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(3-metil-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-7-{[5-(4-metil-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fenil)-7-({5-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[5-(4-metoxi-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol- 3- il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-{[5-(3-metox¡-fenil)-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-cloro-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4- hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(2-cloro-fenil)-( ,3,4-oxadiazol-2-il)]-metoxi}-3-(4- h¡droxi-fenil)-cromen-4-ona; y 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-7-{[5-(3-metoxi-fenil)-(1 ,3,4-oxadiazol 2-¡l)]-metox¡}-cromen-4-ona.
15. El compuesto de la reivindicaciónl 2, en donde R es oxazol opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de la reivindicación 15, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(2-fenil-(1 ,3-oxazol-4-il))-metoxi]- cromen-4-ona; 7-({5-[3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-isoxazol-3-i l}-metoxi) - 3- (4-h¡droxi-fenil) -crome ?-4-? na; 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-[(2-fen¡l-( 1 ,3-oxazol- 4- ¡l))-metoxi]-cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-({5-[3-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l]-isoxazol-3-il}-metox¡)-cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxi-fen¡l) -7-({3-[3-(tr¡fluoro-met¡ l)-fenil]-isoxazol- 5- ¡l}-metox¡)-cromen-4-ona ; 3-(4-hidroxi-fenil) -7-[(5-fenil-isoxazol-3-il)-metoxi]-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fenil)-7-({2-[3-(tr¡fluoro-meti l)-fenil]-( 1 ,3-oxazol-4-¡l)}-metoxi)-cromen-4-ona; 7-{[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-il]-metox¡}-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[5-(3,4-dicloro-fenil)-¡soxazol-3-¡l]-metox¡}-3-(4-hidroxi- fen¡l)-cromen-4-ona; 7-({2-[5-fluoro-3-(tr¡fluoro-metil)-f eml]-( 1 ,3-oxazol-4-il)}- metoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 2-{[3-(4-hidrox¡-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-metil}- 1 , 3- oxazol-4-carboxilato de metilo; ácido 2-{[3-(4- id roxi-fenil )-4-oxo-cromen-7-iloxi]-meti l}- 1 ,3-oxazol-4-carboxílico; (2-{[3-(4- idroxi-feni l)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-meti l}-( 1 ,3- oxazol-4-il)) -N -metil-carboxamida; 7-{[2-(4-cloro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(3,4-difluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(3,5-difluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-{[2-(4-fluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-(1 ,3-oxazol-4-il)]-metoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(5-(2-piridil)-isoxazol-3-il)-metoxi]-cromen-4-ona; 7-(3-{2-[3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; y fosfato diácido de 4-[7-({2-[5-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-oxazol-4-il)}-metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-fenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 12,en donde R1 es tiazol opcionalmente sustituido.
18. El compuesto de la reivindicación 17, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 3- {4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({4-metil-2-[4- (trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 4- [7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}- metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de etilo; 3-[7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}- metoxi)-4-oxo-cromen-3-il]-benzoato de metilo; 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-7-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-amino}-fenil)-7-({4-met¡l-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-tiazol-5-il)}-metoxi)-cromen-4-ona; y 3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fenil}-7-({2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-(1 ,3-t¡azol-4-il)}-metoxi) -cromen -4-ona.
19. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es piridina opcionalmente sustituida.
20. El compuesto de la reivindicación 19, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(4-piridil-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-piridil-metoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metoxi}-cromen-4-ona; 7-{[6-(trifluoro-metil)-(3-piridil)]-metoxi}-3-(4-{[6-(trifluoro- m etil)-(3-pirid i l)]-metoxi}-fenil) -cromen -4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-[(6-pirazolil-(3-piridil))-metoxi]- cromen-4-ona; y 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(3-piridil-metoxi)-cromen-4-ona.
21. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es pirazol opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de la reivindicación 21, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 7-{2-[4-(4-clorofenil)-pirazolil]-etoxi}-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona; 1 -{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-etil}-pirazol-4-carboxilato de etilo; y 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[3-(trifluoro-metil)-pirazolil]-etoxi}-cromen-4-ona.
23. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es heterociclo opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir de alquilo inferior, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3l CN, CON(R20)2, COOR20, halógeno, heteroarilo, OCF3, OR20, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados a partir de CF3, halógeno, OR20, CN, heteroarilo, C(0)OR20, y alquilo inferior.
24. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en tetrahidro-furanilo, morfolino, oxatiano, tiomorfolino, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, piperidinilo, tiazolidino, piperazinilo, dihidro-piridino, pirrolidinilo, imidazolidino, hexahidro-pirimidina, hexahidro-piridazina, e imidazolina.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde R1 es piperazinilo.
26. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazinil]- etoxi}-cromen-4-ona; 7-{2-[4-(4-fluoro-fen ¡l)-p¡perazini l]-etoxi}-3-(4-h¡droxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazinil]-etox¡}-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-{4-[3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-piperazin¡l}-etoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-h¡droxi-fen¡l) -7-(2-p¡perazinil-etoxi)-cromen-4-ona; N-(3-fluoro-fenil)-(4-{2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-etil}-piperazinil)-carboxam¡da; 7-[2-(4-{[(4-fluoro-fen¡l)-am¡no]-t¡oxo-met¡ l}-pipe razi nil)-etoxi]-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona; N-(2,4-difluoro-fenil)-(4-{2-[3-(4-hid rox¡-fenil)-4-oxo-cromen-7-ilox¡]-etil}-piperazinil) -carboxamida; 7-{2-[4-(2-fluoro-fen il)-pi perazi n¡l]-etox¡}-3-(4-h¡drox¡-fe nil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[4-(2-metil-fenil)-piperazinil]-etox¡}- cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-7-{2-[4-(2-metox¡-fen il)-piperazin¡l]- etoxi}-cromen-4-ona; 7-{2-[4-(3-fluoro-feni l)-piperazi nil]-etox¡}-3-(4-h¡droxi- fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[4-(3-metil-fenil)-pipe raz¡nil]-etox¡}- cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-[4-(3-metoxi-fen ¡l)-p¡peraz¡n¡l]- etoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-{4-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-piperazin¡l}-etoxi)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenM)-7-{2-[4-(4-metil-fenil)-piperazinil]-etoxi}-cromen-4-ona; y 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-{4-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-piperazinil}-etox¡)-cromen-4-ona.
27. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R3 es hidrógeno.
28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados a partir de alquilo inferior, B(OH)2l C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, halógeno, heteroarilo, OCF3, OR20, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados a partir de CF3, halógeno, OR20, CN, heteroarilo, C(0)OR20, y alquilo inferior.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde T es un enlace covalente.
30. El compuesto de la reivindicación 29, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 7-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-metoxi-fenil)- cromen-4-ona; 7-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}- cromen-4-ona; 7-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etoxi]-3-(4-hidroxi-fenil)- cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-etoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-{2-oxo-2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(2-fenil-etox¡)-cromen-4-ona; 3-(4-hidroxi-fenil)-7-(3-fenil-propox¡)-cromen-4-ona; 7-((2S)-2-hidroxi-3-fenil-propoxi)-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; y 7-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-3-(4-hidrox¡-fen¡l)-cromen-4-ona.
31. El compuesto de la reivindicación 28, en donde T es -NH-u -O-.
32. El compuesto de la reivindicación 31, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-n-[3-(trifluoro- metil)-fenil]-acetamida; 7-(3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-amino}-2-hidroxi-propoxi)- 3-(4-metoxi-fenil)-cromen-4-ona; 7-[(2S)-2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}- amino)-propoxi]-3-(4-metoxi-fenil)-cromen-4-ona; 2-[3-(4- idroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-N-[2-(trifluoro- metil)-fenil]-acetamida; N-t(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo- cromen-7-iloxi]-acetamida; N-(3-fluoro-fenil)-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-cromen-7-¡loxi]-acetamida; 7-[(2S)-2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro-etil)-fenil]-metil}-amino)-propox¡]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona; 3-(4-hidrox¡-fen¡l)-7-[2-({[3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-met¡l}-amino)-etoxi]-cromen-4-ona; 7-((2S)-3-{[(3,5-difluoro-fenil)-metil]-am¡no}-2-hidrox¡-propoxi)-3-(4-hidrox¡-fenil)-cromen-4-ona; N-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[3-(4-hidroxi-fen¡l)-4-oxo-cromen-7-iloxi]-acetamida; 7-(2-{[(4-fluoro-fenil)-etil]-amino}-etoxi)-3-(4-hidroxi-fen¡l)-cromen-4-ona; y 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-etox¡]-3-(4-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona.
33. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. Un método para el tratamiento de una dependencia química de un agente productor de dopamina, el cual comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 a un mamífero que lo necesite.
35. El método de la reivindicación 34, en donde el agente productor de dopamina se selecciona a partir del grupo que consiste en cocaína, opiatos, anfetaminas, nicotina, y alcohol.
36. El método de la reivindicación 35, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es el ácido 3-[(3-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-fe ni l}-4-oxo-c rom en-7-iloxi) -metil] -benzoico.
37. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el compuesto es el ácido 3-((3-(4-(metil-sulfonamido)-feni l)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-metil) -benzoico .
38. La com posición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es el ácido 3-((3-(4-(metil-s ulfonamido)-fen i l)-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi) -metí I) -benzoico.
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