KR20090033417A - 중독의 치료에서의 ａｌｄｈ-2 저해제 - Google Patents

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Abstract

중독 약물에 대한 의존, 예를 들어 코카인, 모르핀, 암페타민, 니코틴 및 알콜과 같은 도파민-생성제에 대한 중독에 대해 포유동물을 치료하기 위한 ALDH-2 저해제로 유용한 화학식 (I) 의 구조를 갖는 신규한 이소플라본 유도체가 개시된다.
Figure 112008082385716-PCT00054
중독, ALDH-2 저해제, 이소플라본 유도체, 도파민-생성제

Description

중독의 치료에서의 ＡＬＤＨ-2 저해제 {ALDH-2 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ADDICTION}
본 출원은 2006 년 7 월 27 일 제출된 미국 가특허출원 일련번호 제 60/834,083 호, 및 2006 년 9 월 21 일 제출된 미국 가특허출원 일련번호 제 60/846,428 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 전문은 참조로서 본원에 병합된다.
본 발명은 신규한 ALDH-2 저해제, 및 중독성 약물에 대한 의존, 예를 들어 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴 및 알콜과 같은 도파민-생성제에 대한 중독에 대한 포유동물의 치료에 있어서 이의 사용에 관한 것이다. ALDH-2 저해제는 또한 비만 치료에도 효과적인 것으로 나타났다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
오늘날, 중독성 약물에 대한 의존은 전세계적으로 주요한 건강 문제를 야기한다. 예를 들어, 알콜 남용 및 알콜 의존성은 간, 췌장 및 신장 질환, 확장성 심근병증을 포함하는 심장 질환, 다발성 신경병증, 내출혈, 뇌 황폐화, 알콜 중독, 많은 유형의 암, 불면증, 우울증, 불안, 및 심지어 자살 발생률의 증가를 야기할 수 있다. 임신모의 알콜 과다 소비는 또한 태아 알콜 증후군을 초래할 수 있는데, 이는 불치병이다. 부가적으로, 알콜 남용 및 알콜 의존은 두부 외상, 자동차 사고, 폭력 및 폭행, 및 기타 신경학적 및 기타 의학적 문제들에 대한 주요한 기여 인자이다.
미국 국립약물남용연구소 (National Institute on Drug Abuse) 에서 추정하기로 니코틴 중독에 의해 매년 거의 500,000 명의 미국인이 사망한다. 이 총계는 임의의 수단에 의해 초래되는 미국내 모든 사망의 약 1/6 에 해당하며, 알콜, 코카인, 헤로인 이용, 자살, 자동차 사고, 화재 및 AIDS 를 모두 합하여 초래되는 사망의 총계보다 더 크다. 흡연은 니코틴을 사용하는 가장 대중적인 방법이나, 연기없는 담배 생성물; 예를 들어, 코담배, 씹는 담배가 존재한다.
니코틴 중독은 백혈병, 백내장, 폐렴과 같은 질환 상태와 연관되어 있으며, 모든 암 사망의 약 1/3 의 원인인데, 그 중 선두는 폐암이다. 암 외에도, 흡연은 또한 기관지염 및 폐기종과 같은 폐 질환을 초래하며, 천식 증상을 악화시키고, 일반적으로 만성 폐쇄성 폐 질환의 원인이다. 또한 흡연이 뇌졸중, 심장 마비, 혈관 질환, 동맥류 등을 포함하는 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다는 것도 널리 알려져 있다.
또 다른 주요한 건강 상의 문제는 코카인 남용으로 초래된다. 코카인 사용의 신체적 효과로는 혈관 수축, 동공 확대, 및 체온, 심장 박동수 및 혈압 증가가 있다. 코카인 사용자는 심장 마비 또는 뇌졸중과 같은, 돌연사로 이어질 수 있는 급성 심혈관 또는 뇌혈관 응급 상황을 경험할 수 있다. 기타 코카인 사용 과 관련한 합병증으로는 심장 리듬 장애, 흉통 및 호흡 부전, 발작 및 두통, 및 복통 및 구역질과 같은 위장관 합병증이 있다. 코카인이 식욕을 감소시키는 경향이 있기 때문에, 많은 장기 사용자들은 영양 실조 상태가 될 수 있다. 반복적인 코카인 사용은 과민성, 안절부절 및 편집증 증가의 상태를 초래할 수 있다. 이는 본격적인 편집성 정신병의 단계로 귀착될 수 있는데, 이 때 상기 사용자는 현실 감각을 상실하고 환청을 경험한다.
나아가, 니코틴, 코카인, 및 알콜을 동시적으로 남용하는 것이 흔하다는 것이 익히 알려져 있다. 코카인 및 알콜의 병용은 인간에서 어느 하나의 약물 단독으로보다 심혈관에 더 큰 유독성을 발휘하는 것으로 나타났다.
역사적으로, 화학물질 의존 치료는 주로 해당 물질의 사용을 자발적으로 중단하도록 환자를 설득하는 시도 (행동요법) 를 수반하였다. 그러나, 코카인, 모르핀, 암페타민, 니코틴 및 알콜, 및 기타 유형의 도파민-생성제는 중독성이 강한 물질들이며, 이러한 약물에 대한 의존은 끊기가 더 어려울 수 있고, 대부분의 다른 중독성 물질들에 대한 의존보다 피해가 상당히 더 크다. 특히, 알콜, 코카인 및 헤로인 의존은 전형적으로 만성 재발성 장애인 것으로 보여진다.
니코틴 껌 또는 니코틴 경피 패치와 같은 니코틴 대체 요법을 사용하여 담배 중독을 효과적으로 치료함에 있어서 일부 얼마간의 성공이 있었다. 부가적으로, 항우울제 및 항고혈압약이 시도되었는데, 약간 성공적이었다. 담배 사용을 자발적으로 중단하도록 환자를 설득함으로써 (행동요법) 담배 중독을 치료하려는 시도도 또한 이루어졌으나, 이 방법은 아주 성공적인 것으로 입증되지는 않았다. 따라서, 니코틴 대체 요법 또는 항우울제 및 항고혈압약의 사용을 수반하지 않는, 니코틴에 대한 갈망을 감소 또는 방지하는 담배 중독 치료법을 발견하는 것이 명백히 바람직하다.
따라서, 중독성 작용제들에 대한 의존성을 개선하기 위해 이용될 수 있는 물질을 찾으려는 시도에서 과학계에 많은 흥미있는 것들이 존재하였다. 알콜 남용 치료에 이전에 이용되었던 2 가지 화합물은 디술피람 (Antabuse™) 및 시안아미드로 공지되어 있다. 부가적으로, 디술피람이 코카인 의존성 치료에 사용될 수 있다는 것이 최근 제안되었다(예를 들어, Bonet 등, Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232 참조).
보다 최근에는 다이드제인으로 공지된 화합물이 에탄올 섭취를 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다. 다이드제인은 시리안 골든 햄스터에서 에탄올 섭취를 억제하는, 전통적인 중국 약제인 갈근 (Radix puerariae) 의 추출물로부터 수득한 주요 활성 성분이다. 문헌 [Keung, W. M. 및 Vallee, B. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10008-10012] 및 [Keung, W. M., Klyosov, A. A., 및 Vallee, B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1675-1679], 및 미국 특허 제 5,624,910 호 및 6,121,010 호 참조.
다이드진 (daidzin) 은 하기 화학식의 이소플라본인 것으로 나타났다:
Figure 112008082385716-PCT00001
상기 당을 제거하면 다이드제인으로 공지된 화합물이 생성되는데, 이 역시 에탄올 섭취를 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다.
Figure 112008082385716-PCT00002
미국 특허 제 5,624,910 호 및 6,121,010 호에는, 다이드진의 에테르 유도체들이 개시되었는데, 이들은 에탄올 의존성을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 다이드진 및 이의 유사체는 인간 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소 (ALDH-2) 의 강력하고도 선택적인 저해제인 것으로 나타났는데, 상기 효소는 인간의 에탄올 대사를 담당하는 주요 효소 경로에 연루된 효소이다. 또한 ALDH-2 를 저해하지만 또한 모노아민 산화효소 (MOA) 경로를 저해하는 다이드진 유사체들은 항알콜중독 (antidipsotropic) 활성이 효과가 가장 적은 것으로 나타났다.
미국 특허 출원 일련번호 제 60/834,083 호에서, MOA 경로에 대해 거의 영향을 미치지 않는 ALDH-2 저해제인 신규한 이소플라본 유도체가 개시되었는데, 이는 알콜 의존성 치료에 유용하다. 이제는 놀랍게도 ALDH-2 저해제가 또한 코카인, 헤로인 및 니코틴과 같은 다른 중독성 작용제의 치료에 유용하고, 특히, 남용자들 의 재발 경향을 개선한다는 것이 발견되었다.
발명의 개요
따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008082385716-PCT00003
[식 중:
R1 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬, 시아노, 임의 치환된 헤테로아릴, C(O)OR5, -C(O)R5, -SO2R15, -B(OH)2, -OP(O)(OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4, 또는 C(O)NHR5 이고, 이 때,
R4 는 수소, -C(O)NHR5, 또는 -SO2R15 또는 -C(O)R5 이고;
R5 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬이고;
R15 는 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 페닐이고; 또는
R2 는 -O-Q-R6 (이 때 Q 는 공유 결합 또는 저급 알킬렌이고, R6 은 임의 치환된 헤테로아릴임) 이고;
R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
X, Y 및 Z 는 -CR7- 및 -N- 으로부터 선택되고, 이 때 R7 은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이고;
V 는 산소, 황 또는 -NH- 이고;
W 는 -Q1-T-Q2- 이고, 이 때
Q1 은 공유 결합, 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =O 로 임의 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
Q2 는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =O 로 임의 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
T 는 공유 결합, -O- 또는 -NH- 이고, 또는
T 및 Q1 은 함께 공유 결합을 형성할 수도 있고,
R20 및 R22 는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴 부분은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다].
본 발명의 두 번째 측면에서는, 치료상 유효량의 화학식 I 의 ALDH-2 저해제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제형물이 제공된다.
본 발명의 세 번째 측면에서는 도파민-생성제에 대한 중독의 치료에서 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료상 유효한 투여량의 화학식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환에는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴 및 알콜 의존성에 대한 치료가 포함된다.
한 가지 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X, Y 및 Z 가 모두 -CR6- 이고, 이 때 R6 은 수소인 화학식 I 의 화합물의 군에 관한 것이다. 상기 군 내에서, 바람직한 화합물로는 R1 이 임의 치환된 페닐이고, R2 가 4-히드록실이고, R3 이 수소이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 부류가 있다.
상기 부류 내의 한 가지 바람직한 하위부류에는, R1 이 카르복실, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미도, 시아노, 테트라졸릴, 할로, 또는 할로로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물, 특히 3-위치가 치환된 1치환 화합물 및 3,5-위치가 치환된 2치환 화합물이 있다.
또 다른 바람직한 부류에는 R1 이 임의 치환된 페닐이고, R2 는 4-NHR4 이고, R3 은 수소이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화합물이 포함된다. 한 가지 바람직한 하위부류에는, R1 이 카르복실, 카르복스아미도, 시아노, 테트라졸릴, 할로, 또는 할로로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 이들 화합물, 특히 3-위치가 치환된 1치환 화합물 및 3,5-위치가 치환된 2치환 화합물이 포함된다. 더욱 바람직한 것은 R4 가 -SO2R5 이고, 더욱 바람직하게는 이 때 R5 가 메틸인 화합물이다.
또 다른 바람직한 군에서, R1 은 임의 치환된 헤테로아릴이고, 특히 이 때 R1 은 산소 및 질소 원자가 포함된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌이고, 바람직하게는 이 때 R2 는 4-히드록시이고 R3 은 수소이다. 상기 군 내에서, 한 가지 바람직한 하위군은 R1 이 카르복실, 카르복스아미도, 시아노, 테트라졸릴, 할로, 또는 할로로 치환된 저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸로 치환된 페닐로 임의 치환된 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)인 화합물, 특히 3-위치가 치환된 1치환 화합물 및 3,5-위치가 치환된 2치환 화합물을 포함한다.
여기서, 본 발명에 사용되는 화합물로는 하기를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(5H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤젠-카르보니트릴;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤즈아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-페닐(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트;
프로프-2-에닐 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
에틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸에틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온; 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산.
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-페닐(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[4-클로로페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온.
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(6-메톡시(3-피리딜))크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(6-메톡시(3-피리딜))-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 3-({3-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조산;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-4-일)}메톡시)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 2-(3-{4-[(에톡시카르보닐)메톡시]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)아세테이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-[2,4-비스(tert-부톡시)피리미딘-5-일]-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[2-(3,5-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(4-플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(4-클로로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실산;
메틸 3-({3-[4-((1Z)-1-아미노-2-메톡시-2-아자비닐)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(3-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-2-옥소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-4-일))메톡시]크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-티아디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(6-메톡시(3-피리딜))-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
4-[4-옥소-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-5-일}메톡시)크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(5-히드로피라졸-4-일)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(4-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(1H-인다졸-5-일)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-페닐에톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에탄니트릴;
7-[2-(4-클로로페녹시)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
5-{4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐}-1,3,5,6-테트라히드로피리미딘-2,4-디온;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-(2-피리딜메톡시)-3-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)에톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
7-{3-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]프로폭시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-[(2-히드록시-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
(2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}(1,3-옥사졸-4-일))-N-메틸카르복스아미드;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-7-메톡시크로멘-2-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
7-{[5-(3-아미노페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 1-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피라졸-4-카르복실레이트;
7-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메톡시]크로멘-4-온;
7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1R)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1S)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸릴]에톡시}크로멘-4-온;
7-(1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}-이소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온;
프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트
3-(4-아미노페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-아미노페닐)크로멘-4-온;)
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트
메틸 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤젠카르보니트릴;
3-{[3-(4-메틸술포닐아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
메틸 3-({3-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(4-메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
7-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피페라지닐에톡시)크로멘-4-온;
N-(3-플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}-피페라지닐)카르복스아미드;
7-[2-(4-{[(3-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸}피페라지닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
N-(2,4-디플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피페라지닐)카르복스아미드;
7-(2-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(3-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)-프로폭시]크로멘-4-온;
7-(3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(2-{[(4-플루오로페닐)에틸]아미노}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)크로멘-4-온; 및
7-((1R)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
도면의 요약
도 1 은 실시예 32 에 기술한 프로토콜에 설명된 바와 같이 투여된 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산의 투여량 증가에 따라 막대 누름 (bar press) 횟수가 어떻게 감소되었는지를 나타낸다(주입 횟수로서 작성됨).
발명의 상세한 설명
정의 및 제반 파라미터
본 명세서에 사용된 바, 하기 용어 및 어구는 사용되는 문맥에서 다르게 명시되지 않는 한, 일반적으로 하기 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 바의 알킬기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 바의 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지며, 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 바의 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바의 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바의 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바의 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지며, 또한 상기 정의된 바의 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 바의 저급 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬렌" 은, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬렌" 은, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 지칭한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 바의 알킬렌기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20 개의 원자, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택되는 기가 개입된, 상기 정의된 바의 알킬렌기; 또는
(3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지며, 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 바의 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유적으로 연결된 아릴기를 지칭하고, 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 지칭한다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "알콕시" 는 R-O-기 {식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 또는 임의 치환된 시클로알케닐임) 이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같음} 를 지칭한다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환된 알킬-O-이고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다. 용어 "저급 알콕시" 는 R-O-기를 지칭하고, 이 때 R 은 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 저급 알킬이다.
용어 "알킬티오" 는 R-S-기를 지칭하고, 이 때 R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 은, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수가 2 내지 10, 더욱 더 바람직하게는 탄소수가 2 내지 6 이고, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 갖는 분지 또는 비분지 불포화 탄화수소기의 단일라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기로는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 바이시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 결합되어 있는 경우, 상기 이중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수가 2 내지 10, 및 더욱 더 바람직하게는 탄소수가 2 내지 6 이고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 단일라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐기로는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 결합되어 있는 경우, 상기 삼중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 두 개의 R 기가 모두 연결되어 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노)를 형성함)를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임)를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단환 (예컨대, 페닐) 또는 다환 (예컨대, 비페닐) 또는 다중 축합(융합)환 (예컨대, 나프틸 또는 안트릴) 을 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄소고리기를 지칭한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
용어 "아릴렌" 은 상기 정의된 바와 같은 아릴기의 이중라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 예컨대, 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등의 기로 예시된다.
아릴 또는 아릴렌 치환기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 아릴-O-기 (식 중, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 를 나타내고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 R-S-기 (식 중, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예컨대, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 두 R 기가 모두 수소는 아님), 또는 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같음) 을 나타내고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 단환 또는 다중 축합환을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 탄소고리기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기로는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단환 구조, 또는 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)과 같은 다환 구조, 또는 아릴기에 융합된 탄소고리기, 예컨대 인단, 등이 포함된다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 지칭한다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임)를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 환 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리기 (즉, 완전 불포화된 것)로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 이러한 헤테로아릴기는 단환 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합환 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예로는, 이에 한정되지 않으나, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 티아졸, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, 질소 함유 헤테로아릴 화합물의 N-옥시드 및 N-알콕시 유도체, 예컨대 피리딘-N-옥시드 유도체가 포함된다.
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬렌기에 공유적으로 연결된 헤테로아릴기를 지칭하고, 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 헤테로아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다. 이러한 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등으로 예시된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O-기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 은 환 내에 1 내지 40 개의 탄소원자, 및 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는, 단환 또는 다중 축합환을 갖는 단일라디칼 포화 또는 부분 불포화기를 지칭한다. 헤테로시클릭기는 단환 또는 다중 축합환을 가질 수 있고, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 옥사티안, 티오모르폴리노, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 트리아졸리디노, 피페라지닐, 디히드로피리디노, 피롤리디닐, 이미다졸리디노, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 이미다졸린 등이 포함된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복실, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 지칭하고, 이 때 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 또한 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 지칭한다. "치환된 술폭시드"는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 지칭한다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 지칭한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 지칭한다.
용어 "케토" 는 -C(O)-기를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐" 은 -C(S)-기를 지칭한다.
용어 "카르복실" 는 -C(O)-OH 기를 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의로" 는, 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 표현에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 프로드러그, 수화물 및 동질이상체를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서 또는 각각 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수에 의존한다 (n 이 비대칭 중심의 개수일 때, 2n 개의 입체 이성질체가 존재할 수 있음). 각각의 입체 이성질체는 합성의 몇몇 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 분할 (resolve) 하거나, 또는 통상적인 수단으로 화학식 I 의 화합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 각각의 입체 이성질체 (각각의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 포함) 를 비롯하여, 입체 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 이들은 모두 달리 특별히 명시하지 않는 한, 본 명세서의 구조에 의해 나타나는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체 이성질체" 는 원자가 공간에서 배열되는 방식만 상이한 이성질체이다.
"거울상 이성질체" 는 서로 포개어질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 라세미 혼합물을 적절히 표시하는데 사용된다.
"부분 입체 이성질체" 는, 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 상기 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로 특정될 수 있다. 절대구조가 알려지지 않은 분할된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우 또는 좌) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 표시된다.
용어 "비경구 투여" 는 환자에게 주사를 통한 치료제의 전신 전달이다.
용어 "치료상 유효량"은 치료가 필요한 포유동물에 투여되는 경우에 하기 정의된 바와 같이 치료 효과를 나타내기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 나타낸다. 치료상 유효량은 사용되는 치료제의 특이 활성, 및 환자의 연령, 신체 조건, 다른 질병 상태의 존재, 및 영양 상태에 따라 달라질 것이다. 또한, 상기 환자가 받을 수 있는 다른 약제는 투여하는 치료제의 치료상 유효량 결정에 영향을 줄 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료함" 은 포유동물에서의 질환에 대한 임의의 치료를 의미하며, 이는 하기를 포함한다:
(i) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것;
(ii) 질환을 저해하는 것, 즉, 임상 증상의 전개를 정지시키는 것; 및/또는
(iii) 질환을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상을 퇴화시키는 것.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 그외에도 비바람직한 것이 아닌 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 이에 한정되지 않으나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 2 치환 시클로알킬 아민, 3 치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 2 치환 시클로알케닐 아민, 3 치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합 디-및 트리-아민의 염 (이 때, 아민에 대한 치환기 중 2 개 이상이 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이 포함된다. 또한, 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적당한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에 사용된 바, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비친화성이지 않는 한, 치료용 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 번호부여 (numbering) 는, R1 이 5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이고, R2 가 히드록실인 대표적인 화학식 I 의 화합물로써 예시되는데, 7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온으로 명명된다:
Figure 112008082385716-PCT00004
.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 그와 관련하여 기술한 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미한다 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 이와 반대로 특별히 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다.
용어 "q.s." 는 기술한 기능을 달성하기 위한, 즉, 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)로 가져오기 위한 충분한 양의 첨가를 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
R2 는 히드록시이고 X, Y 및 Z 는 모두 -CR6- (식 중, R6 는 수소임)인 화학식 I 의 화합물은 반응식 I 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 I
Figure 112008082385716-PCT00005
일반적으로는, 화학식 (1) 의 화합물, (다이드제인, 시판됨)을 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 존재 하에서, 약 등몰 양의 화학식 R1WX (식 중, W 는 탄소수 1 내지 3 인 저급 알킬렌이고, X 는 요오도, 브로모 또는 클로로임)의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 약 50-100℃ 의 온도에서, 약 1-10 시간 동안 수행하거나 또한 실온에서 3 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, R2 가 히드록시인 화학식 I 의 생성물을 통상의 방법, 예를 들어 물의 첨가에 의한 용액으로부터 상기 생성물의 침전에 의해 단리시킨다.
대안적으로는, 화학식 (1) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 중에 용해시키고, 수성 염기, 예를 들어 2N 수산화칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 5-30 분 동안 초음파처리한다. 그 후, 상기 혼합물을 약 등몰 양의 요오드화칼륨 존재 하에서, 약 등몰 양의 화학식 R1WX (식 중, W 는 탄소수 1 내지 3 인 저급 알킬렌이고, X 는 요오도, 브로모 또는 클로로임)의 화합물과 반응시키고, 상기 혼합물을 약 1-5 일 동안 약 환류 온도에서 반응시킨다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, R2 가 히드록시인 화학식 I 의 생성물을 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.
R1 은 테트라졸-5-일로 치환된 페닐이고, W 는 메틸렌이고, X, Y 및 Z 는 모두 -CR6- (식 중, R6 은 수소임)인 화학식 I 의 화합물의 제조 방법은 반응식 II 에 나타나 있다.
반응식 II
Figure 112008082385716-PCT00006
단계 1 - 화학식 (2)의 화합물의 제조
일반적으로는, R1 이 벤조니트릴인 화학식 I 의 화합물, 디부틸틴 옥시드, 및 아지도트리메틸실란의 혼합물을 마이크로파 처리한다. 상기 반응을 약 150℃ 온도에서, 약 10-30 분 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (2) 의 생성물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.
단계 2 - 화학식 I 의 화합물의 제조
정제된 화학식 (2) 의 생성물을 수성 용매, 예를 들어 아세토니트릴/물 중에 현탁시키고, 촉매량의 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 용매를 제거하면 R1 이 테트라졸-5-일로 치환된 페닐인 화학식 I 의 화합물이 생성된다.
유사하게는, R1 이 5-위치에서 벤조니트릴로 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I 의 화합물을, R1 이 테트라졸-5-일페닐로 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I 의 화합물로 전환한다.
R2 가 -NHR5 (식 중, R5 는 수소임)인 화학식 I 의 화합물은, 반응식 III 에 나타낸 바와 같이, 니트로기 전구체를 갖는 중간체로부터 제조할 수 있다.
반응식 III
Figure 112008082385716-PCT00007
단계 1 - 화학식 I 의 화합물의 제조
일반적으로는, 화학식 (3) 의 니트로 유도체 (시판됨)를 수성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 중에 현탁시키고, 나트륨 디티오나이트와 반응시킨다. 상기 반응을 약 50-70℃ 의 온도에서 하룻밤 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 아민을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.
화학식 (3) 의 화합물이 R1 부분 상에 존재하는 카르복실기를 갖는 경우, 상기 카르복실기는 니트로기의 환원을 수행하기 전, 알릴 에스테르로서 보호되는 것이 더 바람직함을 유의하여야 한다. 이러한 보호기는 임의의 연속 반응에서 카르복실기를 보호하며, 이 때 아민은, 예를 들어 아실화되고, 아실화 후 용이하게 제거되는 반면, 알킬 에스테르는 통상의 가수분해 조건 하에서 가수분해되기가 더욱 어렵다.
W 는 메틸렌이고, X, Y 및 Z 는 모두 -CR6- (식 중, R6 는 수소임)이고, R2 는 NH2 인 화학식 I 의 화합물을 R2 는 NHSO2R5 인 화학식 I 의 대응 화합물로 전환하는 것이 반응식 IV 에 나타나 있다.
반응식 IV
Figure 112008082385716-PCT00008
일반적으로는, R2 가 아미노인 화학식 I 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 3 차 염기, 예를 들어 피리딘을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 0 ℃ 까지 냉각시키고, 화학식 R5SO2Cl 의 화합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 1-2 시간 동안 반응시킨다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, R4 가 -SO2R5 인 화학식 I 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.
유사하게는, R2 가 아미노인 화학식 I 의 화합물과 화학식 ClC(O)R5 의 아실화제와 반응시키면 R2 가 -NHR4 (식 중, R4 는 -C(O)R5 임)인 화학식 I 의 화합물이 생성된다. 화학식 ClC(O)NHR5 또는 R5NCO 의 화합물과의 반응에 의해서는 R4 가 -C(O)NHR5 인 화학식 I 의 화합물이 생성된다.
R1 부분 상에 존재하는 카르복실기가 니트로기의 환원을 수행하기 전, 알릴 에스테르로서 보호되는 경우에, W 는 메틸렌이고, X, Y 및 Z 는 모두 -CR6- (식 중, R6 은 수소임)이고, R1 은 알릴 에스테르 유도체인 화학식 I 의 화합물을 R1 이 산 유도체인 화학식 I 의 대응 화합물로 전환하는 것이 반응식 V 에 나타나 있다.
반응식 V
Figure 112008082385716-PCT00009
일반적으로는, 화학식 I 의 알릴 에스테르 유도체를 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 염기, 예를 들어 모르폴린, 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)을 첨가한다. 상기 반응을 약 실온에서 약 1-12 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, R1 이 벤조산 유도체인 화학식 I 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.
화학식 R1WCl 의 화합물은 시중에서 구입하거나, 당업계에 주지된 방법으로 제조한다. 예를 들어, R1 이 임의 치환된 페닐로 치환된 옥사졸인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해, 상기 합성은 화학식 (4) 의 화합물 (R1 은 임의 치환된 1,3-옥사졸이고, W 는 메틸렌인 화학식 R1WCl 의 화합물임) 로부터 출발하는데, 이의 제조는 반응식 VI 에 나타나 있다.
반응식 VI
Figure 112008082385716-PCT00010
(식 중, R 은 임의 치환된 페닐임).
일반적으로는, 1,3-디클로로아세톤 (a) 를 화학식 (b) (식 중, R 은 임의 치환된 페닐임)의 적절하게 치환된 벤즈아미드 유도체와 반응시킨다. 상기 반응을 약 100-140℃ 의 온도에서, 약 1-6 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4) 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화에 의해 단리시킨다.
그 후, 화학식 (4) 의 화합물을 상기 반응식 I 에 나타낸 바와 같이 화학식 (1) 의 화합물 (다이드제인, 시판됨)과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
유사하게, R1 은 임의 치환된 1,3,4-옥사디아졸이고, W 는 메틸렌인 화학식 R1WCl 의 화합물을 반응식 VIA 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 VIA
Figure 112008082385716-PCT00011
화학식 (c) 의 히드라지드 (시중에서 구입하거나 당업계에 주지된 방식으로 제조함)를 유기 산, 예를 들어 아세트산 존재 하에서, 2-클로로트리메톡시에탄 (d) 중에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 약 140-180℃ 의 온도에서, 마이크로파 오븐에서 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4a) 의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
유사하게, 화학식 R1WCl (식 중, R1 은 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸이고, W 는 알킬렌임)의 화합물을 반응식 VIB 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 VIB
Figure 112008082385716-PCT00012
단계 1
일반적으로는, 화학식 (e) (식 중, R 는 임의 치환된 페닐임)의 니트릴을, 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 수성 히드록실아민 (화학식 (f)) 과 반응시킨다. 상기 반응을 약 50-100℃ 의 온도에서, 약 2 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (g) 의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
단계 2
그 후, 화학식 (g) 의 화합물을 화학식 (h) (식 중, R5 는 수소 또는 저급 알킬임)의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응을 약 50-100℃ 의 온도에서, 약 2 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4b)의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
그 후, 화학식 (4b) 의 화합물을 상기 반응식 I 에 나타낸 바와 같이 화학식 (1) 의 화합물 (다이드제인, 시판됨)과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 생성한다.
대안적으로는, 화학식 R1WCl (식 중, R1 은 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸이고, W 은 알킬렌임)의 화합물을 또한 반응식 VIB' 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 VIB'
Figure 112008082385716-PCT00013
화학식 (g) 의 화합물을 화학식 (h') (식 중, R5 은 수소 또는 저급 알킬임)의 화합물과 반응시킨다. 화학식 (h') 의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에 위치시키고, 대략 0℃ 까지 냉각시킨다. 20 내지 40 분 후, 화학식 (g') 의 화합물을 첨가하고, 커플링 반응을 1 내지 2 시간 동안 진행한다. 그 후, CBr4 및 Ph3P 를 첨가하고, 탈수반응을 추가 4 내지 6 시간 동안 진행한다. 고체 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하고, 남아있는 용매를 증발시키고, 화학식 (4b) 의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
상기와 같이, 그 후, 화학식 (4b) 의 화합물을 상기 반응식 I 에 나타낸 바와 같이 화학식 (1) 의 화합물 (다이드제인, 시판됨)과 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 생성한다.
유사하게는, 화학식 R1WCl (식 중, R1 은 이속사졸이고, W 는 메틸렌임)의 화합물을 반응식 VIC 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 VIC
Figure 112008082385716-PCT00014
단계 1
일반적으로는, 화학식 (i) (식 중, R 은 임의 치환된 페닐임)의 아세틸렌 유도체를 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 존재 하에서, 에틸 클로로옥시미도아세테이트 (화학식 (j))와 반응시킨다. 상기 반응을 약 0-25℃ 의 온도에서, 약 10-24 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (k) 의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
단계 2
일반적으로는, 화학식 (k) (식 중, R 는 임의 치환된 페닐임)의 에스테르 유도체를 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드와 반응시킨다. 상기 반응을 초기에는 약 0℃ 의 온도에서, 그 후 실온에서 약 1-2 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (l) 의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
단계 3
일반적으로는, 화학식 (l) (식 중, R 은 임의 치환된 페닐임)의 히드록시메틸 유도체를 트리페닐포스핀 존재 하에서, 브롬화제, 예를 들어 사브롬화탄소와 반응시킨다. 상기 반응을 약 0℃ 의 온도에서 약 1-2 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (4c) 의 화합물을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
화학식 I 의 화합물을 제조하는 대안적인 방법은 반응식 VII 에 나타나 있다.
반응식 VII
Figure 112008082385716-PCT00015
단계 1
일반적으로는, 화학식 (5) 의 화합물, 7-히드록시-3-요오도크로멘-4-온을 요오드화나트륨 및 온건한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 존재 하에서, 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 화학식 R1WCl 의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응을 약 40-80℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 수행하거나 실온에서 더 긴 기간, 2 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (6) 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화에 의해 단리시킨다.
단계 2
그 후, 화학식 (6) 의 화합물을 화학식 (7) 의 보론산 (시중에서 구입하거나 당업계에 주지된 방법으로 제조함)과 반응시킨다. 일반적으로는, 상기 반응을 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 수성 탄산나트륨 존재 하에서, 불활성 용매, 예를 들어 디메톡시메탄 중에서 수행한다. 상기 반응을 약 60-100℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화에 의해 단리시킨다.
당업자에 명백할 것으로서, 화학식 (7) 의 화합물을 먼저 화학식 (5) 의 화합물과 반응시켜 하기 나타낸 바와 같은 목적하는 화학식 (5a) 의 화합물을 생성하고:
Figure 112008082385716-PCT00016
그 후, 이를 상기 기술한 바와 같이 화학식 R1WX 의 화합물과 반응시킬 수 있다.
출발 물질 3-요오도-7-메톡시크로멘-4-온의 하나의 제조 방법이 반응식 VIII 에 나타나 있다.
반응식 VIII
Figure 112008082385716-PCT00017
단계 1
일반적으로는, 화학식 (8) 의 화합물, 1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)에탄-1-온을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 디메틸아세탈과 반응시킨다. 상기 반응을 약 50-100℃ 의 온도에서, 약 2 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (9) 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 침전된 생성물, 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온의 여과에 의해 단리시킨다.
단계 2
그 후, 화학식 (9) 의 화합물을 실리카 겔 존재 하에서, 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름 중에서 N-요오도숙신이미드와 반응시킨다. 상기 반응을 약 0℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (5a) 의 화합물, 3-요오도-7-메톡시크로멘-4-온을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔로 여과, 클로로포름으로 고체를 세정, 및 용매의 제거에 의해 단리시킨다.
단계 3
그 후, 화학식 (5a) 의 화합물을 보론 트리브로마이드와 반응시켜 메톡시기를 히드록실기로 전환한다. 일반적으로는, 화학식 (5a) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름 중에 용해시키고, 약 -80℃ 까지 냉각시키고, 보론 트리브로마이드와 약 1 시간 동안 반응시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 약 실온까지 가온하고, 약 2-5 일 동안 교반한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (5) 의 화합물, 3-요오도-7-히드록시크로멘-4-온을 통상의 방법에 의해 단리시킨다.
화학식 I 의 화합물의 최종 합성 전에, 각종 Q1 및 Q2 연결기를 R1WX 반응물 또는 화학식 (6) 의 화합물에 부가할 수 있다는 것은 당업자들에 의해 인식될 것이다. 이러한 알킬화 기술은 충분히 당업자의 기술 내에 있고 이의 없이 명백할 것이다. 유사하게는, 화학식 I 의 화합물의 합성 후, 치환기, R1, R2, 또는 R3 의 연속 변형을 위한 방법 또한 당업자에 이의 없이 명백할 것이다.
예를 들어, Q1 는 메틸렌이고, T 는 NH 이고, Q2 는 에틸렌인 화합물의 제조 방법은 반응식 IX 에 나타나 있다:
반응식 IX
Figure 112008082385716-PCT00018
단계 1
화학식 (1) 의 시판 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 중에 용해시키고, 수성 염기, 예를 들어 2N 수산화칼륨을 첨가한다. 그 후, 상기 혼합물을 약 등몰 양의 화학식 X1Q2X2 (식 중, X1 및 X2 는 독립적으로 요오도, 브로모 또는 클로로임)의 화합물과 반응시킨다. 상기 혼합물을 약 환류 온도에서, 약 1-5 일 동안 반응시킨다. 그 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 통상의 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화학식 (10) 의 화합물을 생성한다.
단계 2
화학식 (10) 의 화합물을 불활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 R1Q1-NH2 의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응을 대략 50℃ 내지 80℃ 의 온도에서 12 내지 48 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 용매 증발 후 TLC 에 의해 단리시킨다.
당업자에 명백한 것으로서, 이러한 타입의 반응은 변형된 Q1 연결기를 적절하게 할로겐화된 R1 유도체에 단계 2 에서 기술한 방법에 따라 부가하여, 화학식 R1-Q1-X 의 화합물을 생성하는 것으로 변형될 수 있다.
합성의 또 다른 변형에는, 목적하는 Q1 및/또는 Q2 연결기의 옥시란 유도체를 화학식 I (식 중, Q 부분의 하나 또는 두 개 모두가 히드록시 치환됨)의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 식 중, Q1 는 메틸렌이고, T 는 NH 이고, Q2 는 2-히드록시 프로필렌인 화합물의 제조 방법은 반응식 X 에 나타나 있다:
반응식 X
Figure 112008082385716-PCT00019
단계 1
화학식 (5') 의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 DMF 중에서 에피클로로히드린 및 K2CO3 와 반응시킨다. 상기 반응은 60℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 일어나며, 1 내지 6 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 용매를 증발에 의해 제거하고 화학식 (11) 의 화합물을 잔류물로부터 H2O 로 처리하여 침전물로서 수집한다. 상기 침전물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 또는 불활성 용매로부터의 재결정화에 의해 수집할 수 있다.
단계 2
그 후, 화학식 (11) 의 화합물을 목적하는 R1Q1 분절의 아미노 유도체, 예컨대 반응식 X 에 나타낸 R1 메틸아미노 화합물과 반응시킨다. 상기 반응물을 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에 용해시키고, 촉매량의 염기, 예컨대 DIPEA (N,N'-디이소프로필에틸아민)을 첨가한다. 상기 반응을 70℃ 내지 85℃ 의 온도에서 하룻밤 교반에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 용매를 증발에 의해 제거하고 화학식 I 의 화합물을 수집하여 통상의 방법, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후, 불활성 용매로부터의 재결정화에 의해 정제한다.
예를 들어, T 가 공유 결합인 화합물인 경우, 화학식 (11) 의 화합물을 목적하는 R1Q1 분절의 마그네슘 브로마이드 유도체와 반응시킬 수 있다. 이러한 타입의 반응에서는, 마그네슘 브로마이드 유도체를 THF 중의 냉각된 (-60 내지 -30℃) CuI 의 용액에 천천히 첨가한다. 그 후, 상기 용액에 THF 중의 화학식 (11) 의 화합물을 천천히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -60 내지 -30℃ 에서 1 내지 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액 및 H2O 로 켄칭 (quenching) 하고 EtOAc 로 추출한다. 상기 유기층을 염수로 추가 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 그 후, 화학식 I 의 화합물을 수집하고 통상의 방법, 예컨대 프렙(prep)-TLC 에 의해 정제한다.
용도, 시험 및 투여
일반적인 용도
화학식 I 의 화합물은 ALDH-2 저해제의 투여에 반응하는 상태의 치료에 일반적으로 효과적이다. 구체적으로, 화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴, 및 알콜과 같은 중독성 도파민-생성제에 대한 중독 치료에 유용하다.
이론에 구애되기를 바라지 않지만, ALDH-2 저해제는 각종 중독적 행동과 관련된 증가된 도파민 수준을 정상화시키는 이들의 능력 때문에 중독 치료에 효과적인 것으로 여겨진다. 문헌 [N.D. Volkow 등, Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), pp. 557-569]; 및 [B.J. Everitt 및 M.E. Wolf, Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neurosci. 22 (2002), pp. 3312-3320] 참조.
상기 제안한 작용의 메카니즘을 가정하면, ALDH-2 저해제, 예컨대 화학식 I 의 화합물이 증가된 도파민 수준과 관련된 모든 중독적 및 강박적 행동 및 신경학적 상태의 치료에 유용할 것이라고 여겨진다. 이러한 행동 및 상태에는, 이에 제한되지 않지만, 강박적 도박, 과식, 및 쇼핑, 강박장애 (OCD), 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 등이 포함된다.
시험
활성 시험은 상기 인용된 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 자명한 방법으로 수행한다. 예를 들어, 문헌 ["The Mitrochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzin", J. Med. Chem. 2000, 43, 4169-4179] 에 기재된 바와 같다. 일반적으로는, MAO 및 ALDH-2 에 대한 화학식 I 의 화합물의 효과를 결정하기 위해 독립적으로 각각의 효소 공급원으로서 밀도-구배-정제된 미토콘드리아 제제의 멤브레인 및 용해물을 사용하여 검정한다. 상기 결과는 IC50 값으로 표현한다.
약학 조성물
화학식 I 의 화합물은 보통 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 주지된 방식으로 제조된다 [예를 들어, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)) 및 문헌 ("Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)) 참조].
투여
화학식 I 의 화합물은, 예를 들면 참조로서 포함된 특허 및 특허출원에 기술된 바와 같은, 직장, 협측 (buccal), 비강 및 경피 경로를 포함하는, 유사한 용도를 갖는 제제에 대해 허용된 임의의 투여 방식에 의해, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구적으로, 근육내, 피하, 경구적으로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트 (stent) 또는 동맥에 삽입되는 원통형 중합체와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다.
한 가지 투여 방식은 비경구적인 것으로서, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사 투여되기 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균 수용액을 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 및 유사한 약학적 비히클 (vehicle)이 포함된다. 염수 중의 수용액 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기할 수 있다.
멸균 주사 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을, 기본 분산 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 미리 멸균-여과시킨 그의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅정 (enteric coating tablet) 등을 통해 이루어질 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 담는다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴 정제 (lozenge), 샤세이, 카세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의 것), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형물에는 추가로 하기가 포함될 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출 (delayed release) 을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제어 방출 약물 전달 시스템에는 중합체 코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 함유하는 용해 시스템 및 삼투압 펌프 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 제공되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 경피용 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적으로 또는 비연속적으로 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 제제의 전달을 위한 경피용 패치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예로서, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호 참조. 상기와 같은 패치는 약학적 제제를 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여량으로 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 목적한 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 광범위한 투여량에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로는 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 10 ㎎ 내지 2 g 으로, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 mg 으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 10 내지 700 ㎎ 으로, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 200 mg 으로 함유한다. 그러나, 화학식 I 의 화합물의 실제로 투여되는 양은, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사가 결정하는 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 하는 경우는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 더 나뉠 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 이점을 갖는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호되도록 코팅되거나 다르게 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 요소를 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 요소는, 위장에서의 붕해에 견딜 수 있고 내부 요소가 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer) 에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 취입용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 흡입할 수 있거나, 분무 장치를 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡 기기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인식할 것이다. 그러나, 당업자는, 본 개시내용의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 1
화학식 (4) 의 화합물의 제조
A. R 이 페닐인 화학식 (4) 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00020
응축기 (condenser) 가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤즈아미드 (화학식 (b) 의 화합물, 363.4 mg, 3.0 mmol) 및 1.3-디클로로아세톤 (457.1 mg, 3.6 mmol, 1.2 당량) 을 충전하였다. 상기 혼합물을 130℃ 에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 혼합물을 아세토니트릴 (6 mL) 로부터 재결정화해 정제하였다. 현탁액을 5 분 동안 환류 반응 조건 하에서 가열시키고 주위 온도로 냉각시켰다. 생성 고체를 유리 여과기를 통해 여과시키고, 여과기 상의 결정을 아세토니트릴 (2 mL) 로 세정하였다. 원하는 생성물인 4-(클로로메틸)-2-페닐-1,3-옥사졸을 무색 분말로서 수득하였다 (285.8 mg, 1.48 mmol, 49%).
B. R 이 페닐인 화학식 (4a) 의 다른 화합물의 제조
마찬가지로, 실시예 1A 의 절차에 따르고, 벤즈아미드를 화학식 (b) 인 다른 화합물로 치환하여, 화학식 R1WCl 의 다른 화합물을 제조하였다. 예를 들어:
4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸;
2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(클로로메틸)-1,3-옥사졸;
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(클로로메틸)-1,3-옥사졸;
4-(클로로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸;
4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸;
4-(클로로메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸; 및
4-(클로로메틸)-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-옥사졸.
C. R 이 4-플루오로페닐인 화학식 (4a) 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00021
4-플루오로벤젠카르보하이드라지드 (0.3 g, 2mmol) 를 클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (2 ml) 중에 현탁하였다. 상기 현탁액에 아세트산 (1 ml) 을 첨가하 고, 용액을 30 분간 160℃ 에서 마이크로파로 가열하였다. 용매를 감압하 제거하고, 잔류물을 Biotage 를 이용해 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 정제해, 5-(클로로메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 89% 수율로 수득하였다.
D. R 이 5-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐이고, R 5 이 메틸인 화학식 (4b) 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00022
단계 1
5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠카르보니트릴 (15.0 g, 79.3 mmol) 의 에탄올 (30 ml) 중 용액에, 50% 하이드록실아민의 수중 용액 (10 ml, 151.5 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하 제거하고, 30 ml 의 물을 첨가하였다. 현탁액을 초음파처리하고, 고체를 여과해낸 다음, 물 (2 x 20 ml) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, [5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐](히드록시이미노)메틸아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS 223.1 (M+H).
단계 2
[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](히드록시이미노)-메틸아민 (8.884 g, 40 mmol) 의 무수 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (60/20ml) 혼합물 중 용액에 2-클로로프로파노일 클로라이드 (6.0 ml, 58.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.0 ml, 80.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 이어서 혼합물을 하룻밤 교반하면서 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 진공 하 분별 증류시키고, 95-105℃/0.8-1.0 mm Hg 에서 부분 비등을 유지시켜, 5-(클로로에틸)-3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸을 황색 오일로서 수득하였다, MS 295.1 (M+H).
다르게는, 상기 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/4) 으로 용출하는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
E. R 이 3-트리플루오로메틸페닐인 화학식 (4c) 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00023
단계 1 - 화학식 (k) 의 화합물의 제조
얼음 조 내, 에틸 클로로옥스이미도아세테이트 (6.68 g, 44.09 mmol) 의 테트라히드로푸란 (90 mL) 중 교반 용액에, 3-(트리플루오로메틸)페닐아세틸렌 (5.0 g, 29.39 mmol) 을 서서히 첨가한 다음 트리에틸아민 (8.19 mL, 58.78 mmol) 을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 실리카 겔 (상부) 및 무수 Na2SO4 (하부) 의 층을 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 물로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1 : 9) 로 정제해 에틸 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-카르복실레이트를 수득하였다.
유사하게, 에틸 5-(2-피리딜)이속사졸-3-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 2 - 화학식 (l) 의 화합물의 제조
얼음 조에서 에틸 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-카르복실레이트 (2 g, 7 mmol) 의 에탄올 (70 mL) 중 교반 용액에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.06 g, 28 mmol) 를 분할해서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한 다음 이를 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하였다. 용매를 감압하에서 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세정하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2 : 3) 로 정제해 {5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메탄-1-올을 수득하였다.
유사하게, (5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메탄-1-올을 제조하였다.
단계 3 - 화학식 (4c) 의 화합물의 제조
0℃ 에서의 {5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메탄-1-올 (0.28 g, 1.15 mmol) 및 사브롬화탄소 (0.5 g, 1.5 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 의 교반 현탁액에, 트리페닐포스핀 (0.41 g, 1.58 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (에틸 아세테이트:헥산 = 1 : 4, 50 mL) 에 부었다. 생성 현탁액을 실리카 겔의 박막층을 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (에틸 아세테이트:헥산 = 1 : 4) 로 세정하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1 : 4) 로 정제해 3-(브로모메틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸을 수득하였다.
유사하게, 3-(클로로메틸)-5-(2-피리딜)이속사졸을 제조하였다.
실시예 2
화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00024
단계 1 - 화학식 (9) 의 화합물의 제조
1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)에탄-1-온 (20g, 120 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (23g, 181 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에서 황색 침전물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 30ml), 물 (2 x 50ml) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (9) 을 트랜스 이성 질체로서 수득하였다; MS 222.1 (M+H)
단계 2 - 화학식 (5) 의 화합물의 제조
0℃ 에서 3-(디메틸아미노)-1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (20.0g, 90.37 mmol) 의 무수 클로로포름 (100 ml) 중 용액에, N-요오도숙신이미드 (23.5g, 99.22 mmol) 및 실리카 겔 (40g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 60 분간 교반한 다음, 불용물을 여과해냈다. 여과물을 수성 나트륨 티오술페이트 (0.5M, 2 x 50ml) 후 염수 (100 ml) 로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 고체에, 메탄올 (30 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고, 여과시키고, 고체를 메탄올 (2 x 5 ml) 로 세정하고, 고체를 감압하에서 건조시켜 3-요오도-7-메톡시크로멘-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다.
상기 생성물 (9.36g, 30.98 mmol) 을 무수 클로로포름 (10ml) 중에 용해시키고, -78℃ 로 냉각하였다. 상기 용액에, 보론 트리브로마이드의 메틸렌 클로라이드 중 1.0 M 용액 (90 ml, 90 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -78℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 4 일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (200 ml) 에 붓고, 갈색 고체를 여과해내고, 물 (4 x 100 ml) 및 클로로포름 (3 x 20 ml) 으로 세정하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 황색 젤을 수득하고 여기에 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 담황색 고체를 수득하고, 이를 여과해내고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 5 ml) 로 세정한 다음 감압하에서 건조시켜 7-히드록시-3-요오도크로멘- 4-온을 수득하였다.
실시예 3
화학식 I 의 화합물의 제조
단계 1. R 1 이 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일) 이고, W 가 메틸렌인 화학식 (6) 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00025
7-히드록시-3-요오도크로멘-4-온 (864 mg, 3.0 mmol), 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸) (875 mg, 3.0 mmol), 요오드화나트륨 (450 mg, 3.0 mmol), 및 탄산칼륨 (552 mg, 4.0 mmol) 의 혼합물을 실온에서 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 60°에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 ml) 을 그 혼합물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 ml) 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수 (30 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 여과물로부터 제거하였다. 에틸 아세테이트 (4 ml) 로부터의 미정제 (crude) 생성물의 결정화로, 화학식 (6) 의 화합물인 3-요오도-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득하였다.
단계 2 - R 1 이 페닐](1,3-티아졸-5-일) 이고, R 2 은 4-메틸술폰아미드이고, R 3 은 수소이고, V 는 산소이며, X, Y, 및 Z 는 -CH- 이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00026
3-요오도-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온 (55.0 mg, 0.10 mmol), 4-(디히드록시보론)-(메틸술포닐)페닐아민 (22.5 mg, 0.15 mmol), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드(3.5 mg, 0.005 mmol) 의 혼합물에 디메톡시에탄 (2 ml) 및 탄산나트륨 수용액 (2M, 0.1 ml, 2 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 주위 온도로 냉각하고, 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 세정하였다. 여과물을 염수 (30 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 50/1 로 용출하여 실리카 겔 상 크로마토그래피하고, 그 후에 생성물을 에틸 아세테이트 (3 ml) 로부터 결정화하여 3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득하였다.
B.
유사하게, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(6-메톡시(3-피리딜))크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡 시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
메틸 3-{[3-(6-메톡시(3-피리딜))-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
메틸 3-({3-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조산;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-4-일)}메톡시)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)크로멘-4-온;
7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
에틸 2-(3-{4-[(에톡시카르보닐)메톡시]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)아세테이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-[2,4-비스(tert-부톡시)피리미딘-5-일]-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; 및
5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 4
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸이고, R 2 이 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이며, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00027
4',7-디히드록시이소플라본 (101.7 mg, 0.40 mmol), 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조한 4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (111.8 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량), 요오드화나트륨 (59.6 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량), 및 수산화칼륨 분말 (22.4 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량) 을 응축기가 장착된 25 mL 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크에, 디메틸술폭시드 (3 mL) 를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 용액을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켜 미정제 혼합물을 무색 오일 (204.7 mg) 로서 수득하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 = 25 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 7:1 로 용출) 로 정제해 미정제 생성물 (149.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물의 재결정화로 7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온을 무색 분말로서 수득하였다.
B.
마찬가지로, 상기 실시예 4A 의 절차에 따르고 4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸을 화학식 (4) 의 다른 화합물로 치환하여, 하기 화학식 I 의 화합물을 제조하였다:
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[2-(3,5-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[2-(4-플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
7-{[2-(4-클로로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
실시예 5
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-(트리플루오로메틸)-페닐[1,2,4]옥사디아졸릴이고, R 2 는 4-히드록시이고, R 3 은 수소이며, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이며, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00028
다이드제인 (100 mg, 0.4 mmol), 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸(페닐[1,2,4]옥사디아졸 (108 mg, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨 (0.63 mg, 0.45 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 혼합물을 80℃ 에서 4.5 시간 동안 아르곤 하 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 약 12 ml 의 물로 켄칭하고 30 분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 3 회 세정하고 진공하 건조시켜 미정제 생성물 (152 mg) 을 수득하였다. 5% 에서 50% 의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상 미정제 생성물의 크로마토그래피로, 순수 3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.48-8.39 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42- 7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.61 (s, 2H). LC/MS 분석: tR = 21.98 min (선형 구배 B 5% → 90%), (ESI) m/z 481.5 (M + H)+.
B. R 1 이 3-(트리플루오로메틸)페닐[1,2,4]옥사디아졸릴이고, R 2 은 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이며, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조
다이드제인 (2.0 g, 7.87 mmol) 의 아세톤 (80 ml) 중 현탁액에, 2 N 수성 수산화칼륨 (3.94 ml, 7.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 수 분 동안 초음파 처리하였다. 상기 혼합물에, 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 (2.17 g, 8.26 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95/5 에서 90/10) 로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해, 순수 3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다.
C. R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이며, R 1 및 R 2 을 다양하게 한 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 상기 실시예 5A 또는 5B 의 절차에 따르고, 3-클로로메틸-5-(3- 트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 화학식 R1CH2X (식 중, R1 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같음) 의 다른 화합물로 치환하여, 하기 화학식 I 의 화합물을 제조하였다.
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.1 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 ( dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.37 (s, 2H). (ESI) m/z 389 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-페닐(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.58 (s, 2H). (ESI) m/z 413.4 (M + H)+.
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 370 (M + H)+.
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.61 (s, 2H). (ESI) m/z 481.6 (M + H)+
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.42-7.15 (m, 6H), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.56 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). (ESI) m/z 443.3 (M + H)+
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온; (K-28-AR-1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.40 (s, 2H). (ESI) m/z 413 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-{[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온; (DM-K-4-P3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.56 (s, 2H), 4.03 (s, 3H). (ESI) m/z 511 (M + H)+
7-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; (DM-K-28-AR-2), (ESI) m/z 431 (M + H)+.
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.62 (s, 2H), (ESI) m/z 499 (M + H)+
7-({5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, J = 9.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.59 (s, 2H), (ESI) m/z 499 (M + H)+.
7-({5-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.41 (d, 2H, 8.7 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7Hz), 5.66 (s, 2H), (ESI) m/z 549 (M + H)+.
프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트; (ESI) m/z 497 (M + H)+.
프로프-2-에닐 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; LC/MS 분석: tR = 23.62 min (등용매, 65%B), (ESI) m/z 429 (M + H)+.
메틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), (ESI) m/z 403 (M + H)+.
에틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;, (ESI) m/z 417 (M + H)+.
메틸에틸 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 7.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.37 (s, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J = 6.3 Hz), (ESI) m/z 431 (M + H)+.
메틸 4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트.
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산; (ESI) m/z 389 (M + H)+.
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 3H), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 9.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.33 (s, 2H), (ESI) m/z 388/389.
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3- 일)}메톡시)크로멘-4-온; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.61 (s, 2H), (ESI) m/z 481.6 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.69 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 5.63 (s, 2H), (ESI) m/z 549.1 (M + H)+
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴;, (ESI) m/z 438 (M + H)+
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.59 (s, 2H), (ESI) m/z 431 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-페닐(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온; (ESI) m/z 413.4 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온; (ESI) m/z 481.6 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[4-클로로페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온; (ESI) m/z 447.2 (M + H)+.
3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.17-7.83 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.65 (s, 2H), (ESI) m/z 549 (M + H)+.
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.66 (s, 2H). (ESI) m/z 567 (M + H)+
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온; (ESI) m/z 579 (M + H)+.
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산.
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포 닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-5-카르복실산;
메틸 3-({3-[4-((1Z)-1-아미노-2-메톡시-2-아자비닐)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
7-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-(3-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-2-옥소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2- 일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-4-일))메톡시]크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-티아디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(6-메톡시(3-피리딜))-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
4-[4-옥소-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-5-일}메톡시)크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]크로멘-4-온;
4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(5-히드로피라졸-4-일)크로멘-4-온;
에틸 3-[7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}에톡 시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(4-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(1H-인다졸-5-일)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-페닐에톡시)크로멘-4-온;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에탄니트릴;
7-[2-(4-클로로페녹시)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
5-{4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3- 일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐}-1,3,5,6-테트라히드로피리미딘-2,4-디온;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
7-(2-피리딜메톡시)-3-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4- 온;
7-[(2R)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)에톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
상기를 표준 가수분해 조건 하에서 가수분해하여, 하기를 수득하였다:
2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)-아미노]페닐}크로멘-4-온;
7-{3-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]프로폭시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온;
7-((2R)-2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-[(2-히드록시-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤조산;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
(2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}(1,3-옥사졸-4-일))-N-메틸카르복스아미드;
4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-7-메톡시크로멘-2-온;
7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-페닐}크로멘-4-온;
7-{[5-(3-아미노페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
에틸 1-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피라졸-4-카르복실레이트;
7-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메톡시]크로멘-4-온;
7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1R)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
7-((1S)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸릴]에톡시}크로멘-4-온; 및
7-(1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}-이소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
D. 화학식 (3) 의 화합물의 제조
마찬가지로, 상기 실시예 5A 또는 5B 의 절차에 따르고, 3-히드록시 이소플라본을 3-페닐기가 니트로기로 치환된 시판중인 이소플라본으로 대체하고 및/또는 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 화학식 R1CH2X (식 중, R1 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같음) 의 다른 화합물로 대체해, 하기 화학식 (3) 의 화합물을 제조하였다.
메틸 3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z 432 (M + H)+.
3-(4-니트로페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; (ESI) m/z 510.5 (M + H)+.
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-니트로페닐)크로멘-4-온; (ESI) m/z 528.1 (M + H)+.
프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트; (ESI) m/z 458 (M + H)+.
3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 399 (M + H)+.
메틸 3-{[3-(4-니트로페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z 432 (M + H)+.
7-(벤조티아졸-2-일메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
E R 2 은 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌이며, R 1 을 다양하게 한 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 상기 실시예 5A 또는 5B 의 절차에 따르고, 3-히드록시 이소플라본을 3-페닐기가 니트로기로 치환된 시판중인 이소플라본으로 대체하고 및/또는 3-클로로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 화학식 R1CH2X (식 중, R1 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같음) 의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 6
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 (3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐) 1,2,4-옥사디아졸-5-일) 이고, R 2 는 4-히드록시이며, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이며, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00029
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴 (51 mg, 0.117 mmol), 디부틸틴(IV) 옥시드 (15 mg, 0.059 mmol, 0.5 당량), 및 아지도트리메틸실란 (81 mg, 0.702 mmol, 6 당량) 의 혼합물을 1,2-디메톡시에탄 (0.6 ml) 중 150℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔을 이용하는 예비-패킹된 컬럼 상으로 건조-적재시켜, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 100% CH2Cl2 에서 CH2Cl2/MeOH, 3:1) 로 정제해, 트리메틸실릴로 보호된 원하는 생성물을 수득하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (1 ml) 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 한 방울을 첨가하였다. 휘발성 용매를 진공하 제거해 3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-(1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온 (4 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 3H), 8.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.24 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.62 (s, 2H). (ES-) m/z 479.2 (M - 1)
B. R 1 은 (3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐) 이고, R 2 는 4-히드록시 이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 X 은 -CH- 이며, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴로 출발하고, 상기 6A 의 절차에 따라, 3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31-6.81 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). (ESI) m/z 435 (M + Na)+, (ES-) m/z 411.1 (M - 1)
C. R 1 은 (3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐) 인 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, R1 은 시아노로 치환된 페닐인 화학식 I 의 다른 화합물로 출발하고, 상기 6A 의 절차에 따라, R1 이 3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐인 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 7
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 프로프-2-에닐 3-벤조에이트이고 R 2 은 아미노인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00030
3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르 (164.6 mg, 0.36 mmol) 및 나트륨 디티오나이트 (188 mg, 1.08mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 물 (4 ml) 중 현탁액을 60-65℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가 나트륨 디티오나이트 (1.13 g, 6.48 mmol) 를 2 시간에 걸쳐 5 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 60-65℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 는 출발 물질 없이 생성물을 수득했음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (2 g) 과 혼합하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 혼합물을 컬럼에 적용시켰다. 실리카 겔 혼합물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98/2) 로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제해 프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (99.6 mg, 65%);. (ESI) m/z 428 (M + H)+.
B. R 1 을 다양하게 한 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르를 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하고, 상기 7A 의 절차에 따라서, 화학식 (4) 의 하기 화합물을 제조하였다:
3-(4-아미노페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz) 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J =8.3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.9 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.60 (s, 2H), 5.23 (s, 2H); (ESI) m/z 480 (M + H)+.
메틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트; (ESI) m/z 402 (M + H)+
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-아미노페닐)크로멘-4-온;) (ESI) m/z 498.2 (M + H)+.
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; (ESI) m/z 369 (M + H)+.
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드; (ESI) m/z 387 (M + H)+.
C. R 1 을 다양하게 한 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 3-[3-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸]벤조산 알릴 에스테르를 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하고, 상기 3A 의 절차에 따라, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 8
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 3-(프로프-2-에닐)벤조에이트이고, R 2 은 4-[(메틸술포닐)아미노이며, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00031
0℃ 에서 프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트 (169.5 mg, 0.397 mmol) 및 무수 피리딘 (34.5 mg, 0.44 mmol) 의 건조 메틸렌 클로라이드 (3 ml) 중 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (68.1 mg, 0.60 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 21 시간 교반한 다음 실리카 겔과 혼합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (99.5/0.5) 로 용출하는 실리카 겔 혼합물의 플래시 크로마토그래피로, 프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (160.9 mg). (ESI) m/z 506 (M + H)+.
B. R 2 는 4-[(메틸술포닐)아미노이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 은 메틸렌이며 R 1 을 다양하게 한 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 프로프-2-에닐 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트를 화학식 (4) 의 다른 화합물로 대체하고, 상기 8A 의 절차에 따라, R2 이 4-[(메틸술포닐)아미노인 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:
메틸 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 480 (M + H)+.
3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 558 (M + H)+.
7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33-8.08 (m, 4H), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42-7.22 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). (ESI) m/z 576.1 (M + H)+.
3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤젠카르보니트릴; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.20 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 447 (M + H)+.
3-{[3-(4-메틸술포닐아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.01 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.2, 8.9 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.02 (s, 3H). (ESI) m/z 465 (M + H)+.
실시예 9
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 3-벤조산이고, R 2 는 4-[(메틸술포닐)아미노이며, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 은 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00032
프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트 (88.8 mg, 0.176 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.009 mmol) 의 건조 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 용액에, 모르폴린 (77 mg, 0.88 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 아세톤 중에서 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 실리카 겔을 1% 아세트산을 함유하는 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95/5) 로 용출시켜 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 수득하였다 ((67.8 mg); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.1 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.9 Hz), 5.38 (s, 2H), 3.03 (s, 3H). (ESI) m/z 466 (M + H)+.
B. R 1 은 3-벤조산이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌이며 R 2 를 다양하게 한 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 프로프-2-에닐 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트를 R1 이 프로프-2-에닐벤조에이트인 화학식 I 의 다른 화합물로 치환하고, 상기 9A 의 절차에 따라, R1 이 벤조산인 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:
3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.1 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18 ( dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.37 (s, 2H). (ESI) m/z 389 (M + H)+.
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.5 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz), 7.42- 7.40 (m, 3H), 7.23 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.59 (s, 2H). (ESI) m/z 457 (M + H)+.
3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산; (ESI) m/z 388 (M + H)+.
실시예 10
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 3-메틸벤조에이트이고, R 2 는 4-[(메틸아미노)카르보닐아미노이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이며, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00033
메틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트 (100 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 (57 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 현탁액을 밀봉관에 넣고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 슬러리화하고, 용매를 감압하에서 제거해 미정제 메틸 3-[(3-{4-[(메틸아미노)카르보닐아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트를 수득하였다. 고체를 메탄올/메틸렌 클로라이드의 혼합물 중에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 용매를 제거한 다음 실리카 겔을 메탄올/메틸렌 클로라이드 (3/97) 로 용출시켜 90 mg 의 순수 생성물을 수득하였다. (ESI) m/z 459 (M + H)+.
B. R 1 은 3-메틸벤조에이트이고, R 2 는 4-아세틸아미노이며, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 메틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
마찬가지로, 메틸 이소시아네이트를 아세틸 클로라이드로 대체하고, 상기 10A 의 절차에 따라, 메틸 3-({3-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트를 제조하였다.
실시예 11
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 2-[4-(4-메톡시페닐)피페라지닐]이고, R 2 은 4-히드록시이며, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 에틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00034
단계 1
1-(4-메톡시페닐)피페라진을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 탄산칼륨 및 1-브로모-2-클로로에탄을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 고체 물질을 여과해내고, 용매를 감압하에서 여과물로부터 제거하였다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 바이오타지 (biotage) 크로마토그래피로 정제해 1-[4-(2-클로로에틸)피페라지닐]-4-메톡시벤젠을 수득하였다.
단계 2
1-[4-(2-클로로에틸)피페라지닐]-4-메톡시벤젠 (0.929 mmol) 및 4,7-디히드록시이소플라본 (0,929 mmol) 의 아세톤 (10 ml) 중 용액에, 11% 수산화칼륨 (0.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 메탄올을 충분히 첨가해 미반응되는 출발 물질을 침전시키고, 이를 여과 제거하고, 용매는 감압하에서 여과물로부터 제거하였다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 바이오타지 컬럼 크로마토그래피로 정제해, 순수 3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(4-메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온을 수득하였다.
B.
유사하게, 하기 피페라지닐 유도체를 제조하였다:
7-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4- 온;
3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피페라지닐에톡시)크로멘-4-온;
N-(3-플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}-피페라지닐)카르복스아미드;
7-[2-(4-{[(3-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸}피페라지닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
N-(2,4-디플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피페라지닐)카르복스아미드;
실시예 12
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸]이고, R 2 는 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 에틸렌인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00035
단계 1
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디에틸 말로네이트 (3.72 g, 23.25 mmol, 5 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 넣었다. 상기 용액에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 744.0 mg, 18.6 mmol, 4.0 당량) 를 실온에서 10 분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 4-(클로로메틸)-2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (1.30 g, 4.65 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액을 0℃ 에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온되게 하였다. 혼합물에, 요오드화나트륨 (697.0 mg, 4.65 mmol, 1 당량) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 반응 혼합물 (30 mL) 에 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 수합하고, 염수 (30 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산:EtOAc = 7:1) 로 반복적으로 정제하였다. 원하는 생성물인 디에틸 2-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)프로판-1,3-디오에이트를 무색 분말로서 수득하였다 (1.75 g).
단계 2
단계 1 의 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물 (606.7 mg, 1.50 mmol) 을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 염화리튬 (127.6 mmol, 3.01 mmol, 2 당량), 디메틸술폭시드 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 을 첨가하고 혼합물을 3 시 간 동안 190-195℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산:EtOAc = 3:1) 로 정제하였다. 원하는 생성물인 에틸 3-{2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}프로파노에이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (345.5 mg).
단계 3
단계 2 의 생성물 (330.0 mg, 0.996 mmol) 을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해하였다. 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 0℃, 질소 분위기 하에서 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 셀라이트 (3 g) 를 반응 혼합물에 첨가한 후, 메탄올 (5 mL) 및 물 (3 mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 생성 현탁액을 유리 여과기를 통해 여과시키고 여과기 상의 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거해 무색 오일 (298.3 mg) 을 수득하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산:EtOAc = 7:1) 로 정제해 3-{2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (255.3 mg, 0.883 mmol, 89%).
단계 4
3-{2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}프로판-1-올 (250.3 mg, 0.865 mmol) 에, 트리페닐 포스페이트 (295.4 mg, 0.952 mmol, 1.1 당량) 및 메틸 요오다이드 (184.2 mg, 1.298 mmol, 1.5 당량) 의 혼합물을 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (184.2 mg, 1.298 mmol, 1.5 당량) 추가량을 첨가하면서, 혼합물을 130℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 총 2 시간 동안 가열한 다음 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 25 g, 헥산/EtOAc = 7:1) 에 이어 제조용 TLC (SiO2 = 6 플레이트, 헥산/EtOAc = 15:1) 로 정제해 2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(3-요오도프로필)-1,3-옥사졸 (116.1 mg, 0.291 mmol, 34%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5
4',7-디히드록시이소플라본 (31.3 mg, 0.123 mmol), 2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(3-요오도프로필)-1,3-옥사졸 (48.9 mg, 0.123 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘 (40.0 mg, 0.123 mmol, 1.0 당량) 를 25 mL 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크에, 디메틸술폭시드 (3 mL) 를 실온에서 첨가해 출발 물질을 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고 황산나트륨으로 건조해 미정제 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다 (64.2 mg). 미정제 혼합물 컬럼 크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산/EtOAc = 2:1 에서 1:1) 로 정제해 7-(2-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오 로메틸)페닐](1,3-옥사졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (49.1 mg, 0.0934 mmol, 76%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
유사하게, 7-(3-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온을 제조하였다.
실시예 13
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 4-플루오로페닐이고, R 2 은 4-히드록시이며, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 은 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 -C(O)CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00036
디히드록시이소플라본 (0.2 g, 0.78 mmol) 을 아세톤 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 현탁액에 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (0.16 g, 0.75 mmol) 및 11% 수산화칼륨 (0.78 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 초음파처리하고, 여과시키고 공기-건조하였다. 고체를 메탄올로 분쇄 (trituration), 여과해 7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온을 수득하였다. 원한다면, 생성물을 디클로로메탄/메탄올 15/1로 용출하는 제조용 박층 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다.
B.
마찬가지로, 상기 실시예 13A 의 절차에 따르고, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온을 다른 할로아세토폰 유도체로 대체하여, 하기 화합물을 제조하였다:
7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온.
실시예 14
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 3-트리플루오로메틸페닐이고, R 2 은 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 -NHC(O)CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00037
디히드록시이소플라본 (0.2 g, 0.78 mmol) 을 아세톤 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 현탁액에, 2-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (0.18 g, 0.78 mmol) 및 11% 수산화칼륨 (0.78 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 초음파처리, 여과 및 공기건조하였다. 고체를 메탄올로 분쇄, 여과해 2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 수득하였다. 원하는 경우, 생성물을 디클로로메탄/메탄올 15/1 로 용출하는 제조용 박층 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다.
B.
마찬가지로, 상기 실시예 14A 의 절차에 따르고, 2-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 다른 할로아세트아미드 유도체로 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드.
실시예 15
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-트리플루오로메틸페닐이고, R 2 가 4-히드록시이고, R 3 이 수소이고, X, Y 및 Z 가 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 -CH 2 NHCH 2 CH(OH)CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00038
단계 1
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 7-히드록시-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온 (0.86 g, 3.21 mmol), 에피클로로히드린 (1.25 ml, 16 mmol) 및 탄산칼륨 (0.89 g, 6.42 mmol) 의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과해 내고, 물로 세정하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:4 에서 2:3) 으로 용 출시키는 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-메톡시페닐)-7-(옥시란-2-일메톡시)크로멘-4-온을 수득하였다.
단계 2
3-(4-메톡시페닐)-7-(옥시란-2-일메톡시)크로멘-4-온 (0.24 g, 0.74 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.11 ml, 0.74 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.26 g, 1.47 mmol) 을 에탄올 (15 ml) 중에서 78℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온을 수득하였다.
단계 3
℃의 메틸렌 클로라이드 중의 7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-아미노)프로폭시]-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온 (38 mg, 0.076mmol) 의 교반된 현탁액에 보론 트리브로마이드 (1M, 0.38 ml) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-히드록시페닐)-7-[2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]크로멘-4-온을 수득하였다.
B.
유사하게, 3-(트리플루오로메틸)벤질아민을 3,5-디플루오로벤질아민으로 대 체하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 15A 의 절차를 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
7-(3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
7-(2-{[(4-플루오로페닐)에틸]아미노}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
실시예 16
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 은 페닐이고, R 2 는 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 -CH 2 CH(OH)CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008082385716-PCT00039
단계 1
테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 요오드화구리(I) (0.14 g, 0.74 mmol) 의 용액에 테트라히드로푸란 중의 페닐마그네슘 브로마이드 (1M, 2.22 ml, 2.22 mmol) 를 -40℃에서 적가하였다. 5 분후에 테트라히드로푸란 (4 ml) 중의 3-(4-메톡시페닐)-7-(옥시란-2-일메톡시)크로멘-4-온 (0.24 g, 0.74 mmol) 을 천천히 가하 고, -40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 및 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을, 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드, 이어서 에틸 아세테이트/헥산 2/3 로 용출시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온을 수득하였다.
단계 2
단계 1 의 생성물을 그 후 실시예 15, 단계 3 에 나타낸 바와 같은 보론 트리브로마이드와 반응시켜, 3-(4-히드록시페닐)-7-(2-히드록시-3-페닐프로폭시)크로멘-4-온을 수득하였다.
실시예 17
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)이고, R 2 는 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 -CH(CH 3 )- 인 화학식 I 의 화합물의 R 거울상이성질체의 제조
Figure 112008082385716-PCT00040
단계 1
실시예 1 에 나타낸 바와 같이 제조한, [5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐](히드록시이미노)메틸아민 (28.04g, 126.24 mmol) 의 용액을 테트라히드로푸란 (40 ml) 에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 (1S)-1-(클로로카르보닐)에틸 아세테이트 (20 g, 128.82 mmol) 의 용액을 건조 질소의 대기 하에서 적가하고, 상기 첨가 완료 후 10 분간 교반하였다. 그 후 디이소프로필에틸아민 (27.0 ml, 155 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 에 붓고, 물(2 x 50 ml), 염수 (2 x 50 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 2-아미노-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-아자비닐 (2S)-2-아세틸옥시프로파노에이트를 담황색 오일로서 수득하고(39.04 g, MS mz 337.1 (M+H)), 이를 추가적인 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2
0℃의 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 2-아미노-2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-아자비닐 (2S)-2-아세틸옥시프로파노에이트 (5.19g, 15.43 mmol) 의 용액에 질소 하에서 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 붓고, 물 (2 x 20 ml), 염수 (30 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에틸 아세테이트 (LCMS 319.1) 를 수득하였다.
단계 3
-15℃의 메탄올 (4 ml) 중의 (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에틸 아세테이트 (900 mg, 2.83 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 수용액 (10M, 10 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 분간 교반하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 방치하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하고, 수합한 유기 상을 물 (10 ml), 염수 (2 x 20 ml) 로 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에탄-1-올을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체 (LCMS 277.2) 를 수득하였다.
단계 4
-78℃의 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 트리페닐포스핀 (262 mg, 1 mmol) 의 용액에 톨루엔 중의 40% 디에틸아조디카르복실레이트 (0.45 ml, 1 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 혼합물 중의 디히드록시이소플라본 (300 mg, 1.14 mmol) 의 용액을 천천히 가하고, 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 (1S)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에탄-1-올 (277 mg, 1 mmol) 의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 36 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 방치하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml) 에 붓고, 물 (10 ml), 염수 (2 x 10 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 황색 잔류물에 디클로로메탄/테트라히드로푸란 (4 ml/1 ml) 의 혼합물을 첨가하고, 가용성 부분을 실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트(0-30%)/헥산으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 추가로 아세토니트릴/물 (2.5 에서 97.5%) 로 용출시키는 제조용 HPLC로 정제하여, 7-((1R)-1-{3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (245 mg, 0.48 mmol, 48%) 을 수득하였다. MS mz 513.1 (M+H), 분석용 HPLC > 99%, Chiralcel OJ-RH hplc 99.2% e.e. (질량 검출기), 및 99.0% e.e. (UV 검출기), 아세토니트릴/물 중에서.
Figure 112008082385716-PCT00041
실시예 18
화학식 I 의 화합물의 프로드러그의 제조
A. R 1 은 5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2-옥사졸-5-일)이고, R 2 는 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 포스페이트의 제조
Figure 112008082385716-PCT00042
단계 1
테트라히드로푸란 (50mL) 중의 7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (1 g, 2.01 mmol) 의 용액에 1-H-테트라졸 (아세토니트릴 중 3 중량%, 65 ml, 22.1 mmol), 이어서 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포라미다이트 (2.57 ml, 4.6 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2 회 이상 추출하였다. 수합한 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 (1:4) 로 용출시키는 바이오타지 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-{4-[비스(tert-부톡시)포스피노옥시]페닐}-7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온을 수득하였다.
단계 2
테트라히드로푸란 (20 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물 중의 단계 1 의 생성물, 3-{4-[비스(tert-부톡시)포스피노옥시]페닐}-7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온의 용액에, 데칸 (5M-6M) 중의 tert-부틸 히드로퍼옥시드 6 mL 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음조에서 냉각시키고, 50mL 의 5% 중아황산나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분간 교반한 후, 상기 얼음조를 제거하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시키는 바이오타지 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디tert-부틸 4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐 포스페이트를 수득하였다.
단계 3
메틸렌 클로라이드 (60ml) 중의 단계 2 에서 제조한 3-{4-[비스(tert-부톡시)포스피노옥시]페닐}-7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.15 ml, 1.99 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 고체를 여과해 내고, 메틸렌 클로라이드로 세정하여, (HPLC 로 분석하여) 100% 순수한 4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐 2수소 포스페이트를 수득하였다.
실시예 19
화학식 I 의 화합물의 프로드러그의 제조
A. R 1 은 5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2-옥사졸-5-일)이고, R 2 는 4-히드록시이고, R 3 은 수소이고, X, Y 및 Z 는 -CH- 이고, V 는 산소이고, W 는 CH 2 - 인 화학식 I 의 화합물의 메틸2수소포스페이트의 제조
Figure 112008082385716-PCT00043
단계 1 - 디-t-부틸 클로로메틸 포스페이트의 제조
100 mL 둥근바닥 플라스크에 포타슘 디tert-부틸 포스페이트 (1.0 g, 4.03 mmol), 중탄산나트륨 (677.4 mg, 8.06 mmol), n-부틸암모늄 술페이트 (68.2 mg, 0.403 mmol), 물 (10 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 를 채웠다. 상기 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중의 클로로메틸클로로술포네이트 (797.9 mg, 4.84 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물 (30 ml) 을 첨가하고, 전체를 메틸렌 클로라이드 (30 ml x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층들을 염수 (30 ml) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼-크로마토그래피 (실리카 겔 = 80 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 디-t-부틸 클로로메틸 포스페이트를, 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2 - 디-tert-부틸 (4-(7-((2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페녹시)메틸 포스페이트의 제조
50 mL 둥근바닥 플라스크에서 7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온 (150.0 mg, 0.302 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 포타슘 t-부톡시드 (67.8 mg, 0.604 mmol, 1.0 당량) 및 요오드화나트륨 (89.9 mg, 0.604 mmol, 1.0 당량) 의 존재하에서 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (156.2 mg, 0.604 mmol, 1.0 당량) 로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (30 ml) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (30 ml x 3) 로 추출하였다. 수 합한 유기층들을 염수 (30 ml) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 미정제 혼합물 (345.1 mg) 을 수득하였다. 상기 혼합물을 컬럼-크로마토그래피 (SiO2 = 80 g, 헥산/EtOAc = 1:1) 로 정제하여, 디-tert-부틸 {4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페녹시}메틸 포스페이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3 - (4-(7-((2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페녹시)메틸 2수소 포스페이트의 제조
50 mL 둥근바닥 플라스크에서 디tert-부틸 {4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페녹시}메틸 포스페이트 (119.1 mg, 0.166 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (37.9 mg, 0.332 mmol, 2.0 당량) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 를 첨가하고, 이렇게 수득한 현탁액을 유리 여과기로 여과하였다. 여과기 상의 잔류물을 수집하여, {4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페녹시}메틸 2수소 포스페이트를 수득하였다.
실시예 20
하기 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
양 성분 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0 전분 305.0 마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다.
실시예 21
하기 성분들을 사용하여 정제 제형물을 제조하였다:
양 성분 (mg/정제)
활성 성분 25.0 셀룰로오스, 미세결정성 200.0 콜로이드 이산화규소 10.0 스테아르산 5.0
상기 성분들을 혼화하고, 압축하여 정제를 형성하였다.
실시예 22
하기 성분들을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형을 제조하였다:
성분 중량%
활성 성분 5 락토오스 95
상기 활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가하였다.
실시예 23
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
양 성분 (mg/정제)
활성 성분 30.0 mg 전분 45.0 mg 미세결정성 셀룰로오스 35.0 mg 폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중의 10% 용액) 4.0 mg 소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg 마그네슘 스테아레이트 0.5 mg 탈크 1.0 mg 총합 120 mg
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 철저히 혼합하였다. 상기 폴리비닐피롤리돈의 용액을 상기 생성된 분말과 혼합시 키고, 이를 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조하고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 미리 30번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨, 상기 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 그 후 상기 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 타정기 상에서 압축하여 각 120 mg 중량의 정제를 수득하였다.
실시예 24
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 25 mg 포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지
상기 활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용해 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 그후, 명목상의 2.0 g 용량의 좌제 틀에 붓고, 냉각되도록 방치하였다.
실시예 25
5.0 mL 투여량 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg 잔탄 검 4.0 mg 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%) 미세결정성 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg 수크로오스 1.75 g 소듐 벤조에이트 10.0 mg 향미제 및 착색제 임의량 정제수 5.0 mL 까지
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 혼화하고 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 미리 제조한 수 중의 미세결정성 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로 오스의 용액과 혼합하였다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 상기의 물로 희석하고 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 필요한 부피를 생성하기 위해 충분한 물을 첨가하였다.
실시예 26
피하 제형은 하기와 같이 제조될 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg 옥수수유 1.0 mL
실시예 27
하기 조성을 갖는 주사 제제를 제조하였다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/ml 만니톨, USP 50 mg/ml 글루콘산, USP q.s. (pH 5-6) 물 (증류, 멸균) 1.0 ml 까지의 q.s. 질소 기체, NF q.s.
실시예 28
하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조하였다:
성분 그램
활성 성분 0.2-10 스판(Span) 60 2.0 트윈(Tween) 60 2.0 미네랄 오일 5.0 바셀린 0.10 메틸 파라벤 0.15 프로필 파라벤 0.05 BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01 물 100 까지의 q.s.
물을 제외한 상기 성분 모두를 배합하고 교반하면서 60℃로 가열하였다. 그 후 상기 성분을 유화하기 위해 60℃의 충분한 양의 물을 강하게 교반하면서 첨가한 후, 물을 100 g 이 되기에 충분한 양으로 첨가하였다.
실시예 29
서방성 조성물
성분 중량 범위 (%) 바람직한 범위 (%) 가장 바람직한 것
활성 성분 50-95 70-90 75
미세결정성 셀룰로오스 (충전제) 1-35 5-15 10.6
메타크릴산 공중합체 1-35 5-12.5 10.0
수산화나트륨 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0 1-3 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0 1-3 2.0
본 발명의 서방성 제형물은 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 임의적 부형물을 충실히 혼합하였다(건조-혼화). 상기 건조-혼화된 혼합물을, 혼화된 분말에 분무되는 강염기 수용액의 존재하에서 과립화하였다. 상기 입자를 건조하고, 스크리닝하고, 임의의 윤활제(예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하고, 정제로 압축하였다. 바람직한 강염기 수용액은 물 (임의로는 25% 이하의, 저급 알콜과 같은 수-혼화성 용매 함유) 중의, 알칼리금속 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨 또는 -칼륨, 예를 들어, 수산화나트륨의 용액이다.
생성된 정제를, 식별 및 맛 차폐 목적을 위해, 및 삼키기 쉽게 하기 위해, 임의적 필름-형성제로 피복할 수 있다. 상기 필름 형성제는 일반적으로 정제 중량의 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재한다. 적합한 필름-형성제는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 이에는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온 메타크릴레이트 공중합체(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E - Rohm. Pharma) 등이 포함된다. 이러한 필름 형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 다른 보충적인 성분을 함유할 수 있다.
상기 압축된 정제는, 바람직하게는 8 Kp 의 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제의 크기는 주로 정제 내의 화합물의 양에 따라 좌우된다. 상기 정제는 300 내지 1100 mg의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다. 바람직하게는, 상기 정제는 400 - 600 mg, 650 - 850 mg, 및 900 - 1100 mg 범위의 양의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 끼치기 위해 상기 화합물을 함유하는 분말이 습식으로 혼합되는 시간을 조절한다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉, 상기 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간이 1 내지 10 분 및 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위가 될 것이다. 과립화 후, 상기 입자를 조립기에서 꺼내어, 약 60℃에서의 건조를 위해 유동층 건조기에 둔다.
실시예 30
MAO 및 ALDH-2 검정
5 g 의 햄스터 간에서 수득한 미토콘드리아 펠릿을 10 mL 의 10 mM 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 에 재현탁하고, 얼음 상에 두고, Branson Sonifier 세포 분쇄기를 이용하여 3-15 초간 90W 의 전력으로 초음파처리하였다. 이 현탁액을 Beckman L8 초원심분리기에서 70 분간 105000g 로 원심분리하고, ALDH-2 활성을 포함한 상청액을 ALDH-2 검정에 사용하였다. 주로 미토콘드리아 막을 포함한 펠릿은 30 mL TKK 완충액 (10 mM Tris, 10 mM KCl, 및 10 mM KPi, pH 7.4) 으로 3 회 세정하였다. ALDH-2 활성은 없고 오로지 MAO 만 포함한 최종 펠릿을 MAO 검정에 사용하였다. ALDH-2 활성은 0.15 M KCl, 1.2 mM NAD+, 0.6 mM 포름알데히 드, 및 특정된 농도의 다이드진 또는 이의 구조적 유사체를 함유한 0.1 M NaPPi, pH 9.5 중에서 분석하였다.
활성은, 25 ℃ 에서 Varian Cary 1 분광광도계를 이용하여 340 nm 에서의 흡광도 증가를 추적하여 결정되었다. 23 MAO 활성은 10 iM 5-HT, 0.4 mM 중아황산나트륨, 특정한 농도의 다이드진 또는 이의 구조적 유사체, 및 MAO 를 함유한 TKK 완충액 중에서 분석하였다. 효소를 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 이를 37 ℃에서 30 분간 진행되게 하였다. Sorvall Microspin 에서 4 ℃ 에서 15 분간 최고 속도로 원심분리하여 반응을 종결시켰다. 상청액을 50 mM NaPPi, pH 8.8 중에서 10-100-배 희석하여 상청액에서 그의 안정한 비술파이트 복합체로 존재하는 반응 생성물인 5-HIAL 를 유리시키고, HPLC 로 분석하였다. 5-HIAL 은 알칼리성 pH 에서 비교적 불안정하기 때문에, 5-HIAL 을 HPLC 분석 전 4 시간 이하에 유리시켰다. 표준 분석물로 스파이킹(spiking)한 검정 시료 중에서 5-HIAL 및 5-HIAA 의 전체 회수율은 0.78 및 0.86 이었고, 각 분석물 2 μM 로 스파이킹한 시료로 결정된 상기 분석 방법의 검정내 변동 계수는 11.2% 및 7.5% 이었다. ALDH-2 및 MAO 활성에 대한 다이드진 및 이의 유사체의 효과는 하기로 표시된다: 퍼센트 (%) 저해 = (Ao-Ae) x 100/Ao {식 중, Ao 및 Ae 는 각각 시험 화합물의 부재 및 존재하에 측정된 효소 활성임}.
본 발명의 몇몇 화합물에 대한 대표적인 데이터가 하기 표 1 에 제시된다.
Figure 112008082385716-PCT00044
Figure 112008082385716-PCT00045
Figure 112008082385716-PCT00046
Figure 112008082385716-PCT00047
Figure 112008082385716-PCT00048
Figure 112008082385716-PCT00049
Figure 112008082385716-PCT00050
Figure 112008082385716-PCT00051
Figure 112008082385716-PCT00052
실시예 31
알콜 의존성의 감소
동물
알콜-선호 계통의 래트들을 개별적으로 21 ± 1℃ 의 일정한 온도 및 역전된 12 시간 낮-12 시간 밤 주기 (10:00-22:00 밤) 하의 스테인리스-스틸 와이어 메쉬 우리 (26 ´ 34 ´20 cm) 에서 사육하였다. 이들 래트들은 하기 이들 각각의 대조 계통보다 현저히 더 많은 알콜을 소비하였다: 선택적으로 사육된 알콜 비선호 (NP), 저 음주 (LAD) 래트, 및 Wistar 래트. FH 및 P 래트는 Wistar 래트로부터 유래한 것이었다. 물 및 음식물 (Agway Prolab 래트/마우스/햄스터 3000 포뮬라, Agway, Syracuse, USA) 은 임의로 제공되었다.
기저선 확립
표준 방법 (Murphy 등, 1988; Rezvani 및 Grady, 1994; Rezvani 등, 1995) 을 따라, 알콜-선호 래트를 Richter 튜브 중의 물에 1 일 접근을 허용하고, 이어서 유일한 유체 공급원으로서 제공된 10% (v/v) 에탄올의 용액에 3 일간 자유로운 접근을 허용하였다. 그 후, 상기 래트에 상기 연구의 나머지 기간 동안 알콜 및 물 간에 선택권을 주었다. 모든 실험은 2개-병 선택 패러다임 내에서 음식물, 물 및 알콜에 대한 24 시간 자유 접근을 수반하였다.
실험 프로토콜
알콜 및 물 섭취량에 대한 안정적인 기저선의 확립 후, 동물들은 약 2 개월 동안 2개-병 선택 패러다임을 통해 알콜 및 물에 대한 계속적인 접근이 유지되었다. 그 후, 래트에 09:30 am 에 염수 비히클, 또는 시험 화합물을 1 회 복강내 주사하였다. 상기 주사 후 6 및 24 시간에 알콜 및 물 섭취량을 측정하였다. 음식물 섭취량은 상기 주사 후 24 시간에 측정하였다.
장기간의 전신 투여
성체 수컷 P 래트를 이용하여 장기 실험을 수행하였다. 알콜 및 물 섭취량에 대한 안정적인 기저선 확립 후, 교차 설계를 따라, 상기 시험 약물 또는 비히클을 연속 10 일 동안 1 일 1 회 복강내로 제공하였다. 상기 처리 후 6 및 24 시간에 알콜 및 물 섭취량을 측정한 한편, 음식물 섭취량은 상기 처리 후 24 시간에 측정하였다. 각 래트에 두 처리를 모두 실시하고, 처리들 사이에 3 일의 휴약기 (washout period) 를 부과하였다.
통계학적 분석
결과는 평균 ± 평균의 표준오차 (SEM) 로 표시하였다. 알콜 섭취량 (g/kg) 은 소비된 알콜 부피를 10% 및 0.7893 (에탄올 밀도)/동물 체중(kg)으로 곱하여 계산하였다. 백분율로 나타낸 알콜 선호도는 하기와 같이 계산하였다:
(ml 단위의 소비된 알콜 부피/ml 단위의 유체 섭취 총합) x 100 (Rezvani 등, 1990; Rezvani 및 Grady, 1994). 분산 분석, 이어서 Newman-Keuls 보호 t-테스트를 이용하여 상이한 군 간의 통계학적 차를 결정하였다.
실시예 32
코카인 의존성 및 재발의 감소
래트에서의 자발적 자가 투여 및 복귀 모델에서 정맥내 코카인 (0.35mg/kg/주사) 을 사용하였다. 상기 모델에서, 코카인에 중독된 래트는 정맥내 투여량 (iv) 의 코카인을 수득하기 위해 반복적으로 레버를 눌렀다. 코카인 제거 시, 래트는 상기 레버를 누르는 것을 중단하였다. 그러나, 래트는 경험이 없는 동물에서는 보통 효과가 없는 소량의 복강내 (ip) 투여량 (10mg/kg) 의 코카인에 노출되는 경우 코카인을 위해 레버 누르기를 다시 하였다(복귀). 이는 코카인 중독 인간에서 재발에 대한 타당한 동물 모델이며, 화학식 I 의 화합물의 코카인 갈망 및 재발 차단 능력을 시험한다.
경정맥에 카테터가 삽입된 수컷 Sprague-Dawley 래트를 이용하였다. 시험/훈련 챔버에서 래트에 2 개의 레버에 대한 선택권을 제시하였다. 활성 레버를 누르면 코카인 강화물이 배급되고, 비활성 레버를 누르면 강화가 되지 않았다. 최초 15 시간의 고정 비율 (FR) 1 훈련 회기 동안(FR1 은 레버를 1 회 누르면 1 개의 강화물이 배급된다는 것을 나타냄), 음식물 펠릿이 활성 레버에 연결되어 있어 레버 누르는 것을 용이하게 하였고, 각 활성 레버를 누르면 단일한 45 mg 음식물 펠릿이 배급되었다(Noyes, Lancaster, NH). 다음날에는 FR1 레버 누르기에 대한 강화물을 코카인으로 전환하였다(0.35 mg/kg/주사, 0.27 초 내에 배급). 코카인 강화는, 각 약물 주입에 있어 활성 레버 누르기가 계수되나 강화물 배급으로 이어지지 않는 20 초 타임아웃 및 활성 레버에 대한 자극이 되는 조명이 동반되도록 한 수정된 FR1 스케줄대로 전달되었다. 20 초 후 상기 자극 전등은 꺼졌고, 다시 처음 레버를 누르면 약물이 배급되었다. 비활성 레버를 누르면 아무런 결과가 없었다. 각 군에 대한 매일의 훈련 회기는 2 시간, 또는 일 개체가 200 회 약물 주입을 획득할 때까지 중 먼저 되는 시간 동안 지속되었다. 상기 개체들은 획득 기준 (평균 활성 레버 누르기 차이가 연속 3 훈련일에 걸쳐 < 10% 인 것) 을 충족할 때까지 약물 자가-투여 훈련 양식이 유지되었다. 이는 전형적으로 10-14 일이 걸린다.
소멸 (extinction) 및 복귀
소멸 및 복귀 실험을 위해서는, 래트가 상기 FR1 강화물 스케줄에 대해 안정적인 반응을 나타낼 것이 요구되었다(연속 2 개 회기에서 변동성이 15% 이하). 상기 기준을 달성한 후, 레버 누르기가 더 이상 강화물 배급으로 이어지지 않는 소멸 과정이 시작되었다. 연속 3 회의 소멸 회기에 걸친 평균 반응이 유지 동안의 반응의 15% 로 떨어졌을 때, 개체들을 복귀에 대해 시험하였다. 코카인-경험 동물에서, 복귀는 복귀 회기 직전에 코카인의 비수반적 (non-contingent) 주사 (10 mg/kg ip) 로 시동(priming)되었다. 통계학적 힘을 증가시키고 따라서 동물 사용을 줄이기 위해, 두번째 소멸 기간은 첫번째 기간 후 3-4 일 후에 개시하였는데, 이는 추가적인 개체내 비교를 가능하게 하였다. 실험은 약물을 자가 투여하도록 동물을 훈련시키는 회기-사이-훈련 및 시험 방법을 이용하였다. 그후 이들의 행동은 소멸되었고, 그 후 상이한 날에 복귀가 시동되었다.
결과
코카인 유도 재발에 대한 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤조산 (화합물 A) 의 효과
ALDH-2 저해제 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산의 복강내 주사는 용량 의존적으로 코카인에 대한 재발을 차단하였다. 동물을 이들이 안정적인 반응에 이를 때까지 코카인 (0.35 mg/kg/inj) 을 자가 투여하도록 훈련시켰다. 이들을 그 후 동일 챔버 내에서 훈련시켰는데, 그러나 코카인은 더 이상 입수할 수 없게 하였다. 이들이 최소 수준에 반응하여 레버 누르기를 중단하면(소멸), 그 후 이들에 시동 용량 (priming dose) 의 코카인 (10 mg/kg) 을 제공하였는데, 그 결과 이에 반응한 이들의 레버 누르기가 현저히 증가하였다(재발). 코카인의 시동 주사 전에 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산 (7.5 및 10 mg/kg) 을 투여한 동일 동물들은 레버 누르기 반응 증가를 나타내지 않았다(재발되지 않음).
레버 누르기 (평균 ± 표준오차)
소멸-입수가능한 약물 없음 N=15 코카인 시동 용량 (10mg/kg) 전에 비히클 n=15 코카인 시동 용량 (10 mg/kg) 전에 화합물 A (7.5 mg/kg) N=9 코카인 시동 (10 mg/kg) 용량 전에 화합물-A (10 mg/kg) N=6
6.11 ± 0.58 59.75 ± 14.86 # 24.94 ± 7.92 * 19.83 ± 11.30 *
#, 소멸과 상당히 차이남, p< 0.01 *, 비히클과 상당히 차이남, p< 0.05
하기 화학식 I 의 화합물을 유사하게 시험하였고, 유사한 결과를 수득하였다:
7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산.
다른 화학식 I 의 화합물의 시험에서도 유사한 결과가 수득되었다.
실시예 32
니코틴 의존성의 감소
생물학적 물질:
Wistar-유래의 수컷 래트 (250-300 g) 를 실험실에 도착시에 2 개 군으로 사육하고, 12 시간:12 시간 광 주기 (0600h 점등-1800h 소등) 하에 온도-조절된 환경으로 유지하였다. 동물들은 1주간의 상기 실험실에 대한 적응 기간 동안에는 음식물 및 물에 대한 자유로운 접근이 허용되었다. 상기 조사 연구에 사용된 동물은 실험 동물의 사용 및 관리에 관한 현행 NIH 지침 및 모든 적용가능한 지방, 주 및 연방 규정 및 지침에 따라 취급, 사육 및 희생하였다. 동물들은 실험 시험 전에 수일간 매일 다루어 취급 스트레스에 대해 이들의 민감성을 제거하였다. 표본 크기 (n=8) 는 약물 효과의 신뢰성있는 추정을 제공하였다.
약물 처리:
상기 Wistar-유래 래트에 여러 용량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산 (0.00, 7.5, 10, 및 15 mg/kg) 을 복강내로 (i.p.) 투여하고, 양성 대조군 화합물인 메카밀라민 (1.5 mg/kg) 을 피하 (s.c.) 투여하였다. 상기 화합물들을 SA 회기 30 분 전에 투여하였다. 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산은 7.5 mg/kg (3.75 mg/ml) 및 10 mg/kg (5 mg/ml) 투여량을 위해서 2 ml/kg 으로, 및 15 mg/kg 투여량 (5 mg/ml) 을 위해서는 3 ml/kg 으로 투여하였다. 상기 화합물을 옥수수유 (VEH) 에 용해시키고, 투여 전 2 시간 이하에 적어도 30-분 동안 초음파처리하였다. 메카밀라민을 0.09% 등장성 식염수에 용해시키고 1 ml/kg 의 양으로 투여하였다.
기구:
음식물 훈련 및 니코틴 자가-투여는 8 개의 표준 Coulbourn 조작 챔버에서 실시되었다. 각 챔버는 흡음 (sound-attenuated) 상자 내에 두었다. 조작 챔버에는 바닥으로부터 2 cm 위에 설치된 2 개의 레버 및 상기 챔버의 후방벽 상의 오른쪽 레버의 2 cm 위에 설치된 큐 라이트 (cue light) 가 구비되었다. 음식물 훈련을 위해서, 후방벽 중앙에 양 레버의 좌/우편으로 2-cm 에 음식물 호퍼 (hopper) 를 위치시켰다. 상기 흡음 챔버의 외부에 장치된 주입 펌프 (Razel, CT) 를 통해 1 초 간격으로 0.1 ml 양으로 정맥내 주입물을 배급하였다.
음식물 훈련:
레버 누르기는 Hyytia 등 (1996) 의 방법에 의해 설명된 바와 같이 확립하였다. 처음에, 래트는 매일 15 그램의 음식물로 제한되었다(이들의 자유 급식시 체중의 대략 85%). 음식물 제한의 제 2 일 후에, 래트들을, 각 강화 후 1 초 타임아웃 (TO-1s) 을 갖는 고정 비율 1 (FR1) 강화 스케줄 (각 레버 누르기에 대해 1 개 음식물 펠릿) 하에 음식물에 대해 반응하도록 훈련시켰다. 훈련 회기는 1 일 2 회 제공되었고, TO 기간을 점차 증가시켜 20 초까지 하였다. 일단 래트가 FR1-TO20s 강화 스케줄에서 안정된 기저선 반응을 획득하면, 이들을 정맥내 경정맥 카테터 이식 수술 준비 전에 자유 급식으로 되돌렸다.
수술:
래트를 케타민/자일라진 혼합물로 마취시키고, 장기간의 실라스틱 (silastic) 경정맥 카테터를 외경정맥 내로 삽입하고, 상기 동물의 등에 고정시킨 폴리에틸렌 조립체로 피하 통과시켰다. 상기 카테터 조립체는 직각으로 구부러진 유도 캐뉼라에 부착된 13-cm 길이의 실라스틱 관 (내경 0.31 mm; 외경 0.64 mm) 으로 이루어졌다. 상기 캐뉼라를 치과용 시멘트 기재 내에 박아 두고, 2 x 2 cm 평방의 내구성 있는 메쉬로 고정하였다. 상기 카테터를 래트 등에서부터 경정맥으로 피하로 통과시키고, 상기 경정맥에 그것을 삽입하고, 비흡수성 견제 봉합사로 고정시켰다. 성공적인 수술 완료시, 래트에 자가-투여 회기 시작 전에 3-5일의 회복 시간을 주었다. 회복 기간 동안에, 래트는 자유로운 음식물 접근 상태로 유지되었고, 혈액 응고 및 카테터 내의 감염을 방지하기 위해 66 mg/ml 의 Timentin 을 함유한 헤파린 처리된 염수 30 유닛/ml 을 매일 카테터 선으로 흘려보냈다.
니코틴 자가-투여:
카테터 이식 수술로부터 성공적인 회복 후, 래트가 이들의 자유 급식 체중의 85% 가 되도록 다시 음식물을 제한하였다. 일단 자가-투여 회기가 시작되면, 개체들은 안정적인 반응이 달성될 때까지 FR1-TO-20 강화 스케줄 하에서 1 주일에 5 일씩 1-시간의 기저선 회기 중에 니코틴을 IV 자가-투여하도록 훈련되었다. 안정적인 반응은 3 연속 회기에 걸쳐 변동성이 20% 미만인 것으로 정의된다. 니코틴에 대한 안정적인 반응 획득 후, 개체내 라틴 방격 (Latin square) 설계를 사용하여 다양한 투여량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산을 시험하였다. 래트를 1 시험 회기 동안 각 투여량의 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산으로 처리 후 니코틴을 자가-투여하도록 허용하고, 이어서 1 시험 자가-투여 회기 중의 다음 투여량 탐색 전 1-3 일 동안 "다시 기저선 확립하였다(rebaselined)". 첫번째 화합물의 시험 후, 래트에 양성 대조군 화합물인 메카밀라민 (1.5 mg/kg) 이 제공되었는데, 이는 교차 설계에 따라 투여되었다.
SA 회기 동안, 카테터 개방성을 보장하기 위해 시험 회기 전에 래트에 염수를 흘려보내고, 시험 회기 후에는 혈액 응고 및 카테터 내의 감염을 방지하기 위해 66 mg/ml 의 Timentin 이 함유된 30 유닛/ml 의 헤파린 처리된 염수를 다시 흘려보냈다. 반응 속도에 있어서의 예기치 못한 변화 또는 카테터로부터의 채혈 불능으로 나타나는 바 카테터 개방성에 문제가 있는 경우, 0.1 ml 의 단기 작용 마취제 (Brevital) 를 주입하였다. 개방된 카테터를 가진 동물은 3 초 내에 신속한 근긴장 소실을 나타내었다. Brevital 시험에 따라 더 이상 개방적이지 않은 카테터를 가진 래트는 실험에서 제거하였다.
데이터 분석
온라인으로 다수의 조작 챔버로부터 데이터를 수집하였는데, 이는 니코틴을 얻기 위한 막대 누르기의 평균 누적 횟수로서 보고되었다. 상기 데이터를 PC-호환 컴퓨터 상에서 StatView 통계 패키지를 사용하여 분석하였다.
결과
니코틴 자가 투여에 대한 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]-벤조산의 효과
도 1 에 나타난 바와 같이, 상기 프로토콜에 기술된 바와 같이 투여된 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산의 용량을 증가시키면 니코틴 투여를 위한 막대 누르기의 횟수가 감소되었다(주입 횟수로서 작성됨).
다른 화학식 I 의 화합물의 시험 시에도 유사한 결과가 수득되었다.

Claims (38)

  1. 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112008082385716-PCT00053
    [식 중:
    R1 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
    R2 는 수소, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬, 시아노, 임의 치환된 헤테로아릴, C(O)OR5, -C(O)R5, -SO2R15, -B(OH)2, -OP(O)(OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4, 또는 C(O)NHR5 이고, 이 때,
    R4 는 수소, -C(O)NHR5, 또는 -SO2R15 또는 -C(O)R5 이고;
    R5 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬이고;
    R15 는 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 페닐이고; 또는
    R2 는 -O-Q-R6 (이 때 Q 는 공유 결합 또는 저급 알킬렌이고, R6 은 임의 치환된 헤테로아릴임) 이고;
    R3 은 수소, 시아노, 임의 치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
    X, Y 및 Z 는 -CR7- 및 -N- 으로부터 선택되고, 이 때 R7 은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로이고;
    V 는 산소, 황 또는 -NH- 이고;
    W 는 -Q1-T-Q2- 이고, 이 때
    Q1 은 공유 결합, 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =O 로 임의 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
    Q2 는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 시아노 또는 =O 로 임의 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬렌이고;
    T 는 공유 결합, -O- 또는 -NH- 이고, 또는
    T 및 Q1 은 함께 공유 결합을 형성할 수도 있고,
    R20 및 R22 는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 벤질 및 헤테로아릴 부분은 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-6 알킬, CF3, COOH, OCF3, B(OH)2, Si(CH3)3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R1 이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, =O, B(OH)2, NO2, CF3, OCF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, C(O)NR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20, 및 OCON(R20)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고,
    나아가 각각의 임의적 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO2, 알킬, =O, B(OH)2, CF3, OCF3, Si(CH3)3, 아 미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, S(O)3R20, P(O)(OR20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN 또는 OR20 으로 추가로 임의 치환됨.
  3. 제 2 항에 있어서, X, Y 및 Z 가 -CH- 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R2 및 R3 이 독립적으로 알킬, 아미노, -B(OH)2, -C(NR20)NHR22, -C(O)NHR5, -C(O)R5, -C(O)OR5, 시아노, 수소, 할로겐, 저급 알콕시, -NHSO2R15, 히드록시, -OP(O)(OR5)2, 또는 -SO2R5 임.
  5. 제 4 항에 있어서, V 가 -O- 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, Q1 및/또는 Q2 가 분지형 알킬렌인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, W 가 메틸렌이도록 Q1 및 T 가 함께 공유 결합을 형성하고, Q2 는 메틸렌인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2 는 히드록시 또는 -NHSO2CH3 이고, R3 은 수소인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R1 이 CF3, 할로겐, OR20, CN, 헤테로아릴, C(O)OR20 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 페닐, 및 저급 알킬, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, 할로겐, 헤테로아릴, OCF3, OR20 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조산;
    메틸 3-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    메틸 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    4-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)페닐 프로피오네이트;
    메틸 4-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    4-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조산;
    3-((3-(4-아미노페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조산;
    알릴 3-((3-(4-아미노페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    알릴 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조산;
    메틸 3-((3-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    메틸 3-((3-(4-아세톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    이소프로필 3-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조에이트;
    3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐)메톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
    7-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    프로프-2-에닐 3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
    3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴;
    3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
    3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤즈아미드;
    3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤젠카르보니트릴;
    메틸에틸 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트;
    3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
    3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤즈아미드;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-아미노페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-아미노페닐)-7-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
    3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}크로멘-4-온;
    메틸에틸 3-{[3-(4-아미노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
    메틸 3-({3-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
    메틸 3-({3-[4-(디히드록시보라메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
    3,3-디메틸-3-실라부틸 3-{[3-(4-카르바모일페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
    3,3-디메틸-3-실라부틸 3-[(3-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조에이트;
    3,3-디메틸-3-실라부틸 3-{[3-(3-시아노페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
    메틸 3-{[3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
    메틸 3-({3-[4-(아미노(히드록시이미노)메틸)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조에이트;
    3-[(2-히드록시-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로만-7-일옥시)메틸]벤조산;
    3-{[3-(4-카르바모일페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조산, 메탄올, 메탄올;
    3-({3-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-옥소크로멘-7-일옥시}메틸)벤조산;
    4-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)페닐보론산;
    3-((3-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)페닐보론산;
    N-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}페닐)카르복스아미드;
    (3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}페닐)-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르복스아미드;
    메틸에틸 3-{[3-(4-카르바모일페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤조에이트;
    2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴; 및
    4-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}벤젠카르보니트릴.
  11. 제 7 항에 있어서, R1 이 CF3, 할로겐, OR20, CN, 헤테로아릴, C(O)OR20, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 페닐, 및 저급 알킬, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, 할로겐, 헤테로아릴, OCF3, OR20 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 옥사디아졸, 옥사졸, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 티아졸, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘 및 이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 옥사디아졸인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-(4-히드록시페닐)-7-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-6-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-((3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    N-(4-(4-옥소-7-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    3-(4-아미노페닐)-7-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    7-((5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    3-(4-아미노페닐)-7-((5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    N-(4-(7-((5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)페닐)메탄술폰아미드;
    3-(4-히드록시페닐)-7-((5-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-4H-크로멘-4-온;
    7-((5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    7-((5-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-메톡시페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-6-({5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
    6-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)크로멘-4-온;
    3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤젠카르보니트릴;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산;
    프로프-2-에닐 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트;
    7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    메틸에틸 3-(3-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조에이트;
    7-{[5-(3-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    3-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
    7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
    7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]크로멘-4-온;
    4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
    4-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤즈아미드;
    3-(3-아세틸페닐)-7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    메틸 3-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
    7-({3-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-플루오로페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-메틸페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    4-[4-옥소-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
    3-(3-플루오로페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)크로멘-4-온;
    7-{[5-(3-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-3-[4-(히드록시메틸)페닐]크로멘-4-온;
    4-[7-({5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조산;
    2-플루오로-5-[7-({5-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-3-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤젠카르보니트릴;
    7-({3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
    3-[4-(디히드록시보라메틸)페닐]-7-({3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))메톡시]크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(3-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-5-일))메톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)-3-[4-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)페닐]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,3,4-옥사디아졸-2-일))에톡시]크로멘-4-온;
    3-[4-(디히드록시보라메틸)페닐]-7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(4-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-플루오로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}크로멘-4-온;
    7-{[3-(3-아미노페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(3-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))메톡시]크로멘-4-온;
    7-{[3-(5-브로모(3-피리딜))(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]에톡시}-3-(4-히드록시 페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)(1,2,4-옥사디아졸-3-일))에톡시]크로멘-4-온;
    7-((1R)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-({3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-((1S)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-((1R)-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-(1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,2,4-옥사디아졸-5-일)}-이소프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(2-메톡시페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(4-메톡시페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(2-메틸페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메틸페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}크 로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(4-메틸페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3,4-옥사디아졸-2-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(4-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메톡시페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[5-(2-클로로페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[5-(3-메톡시페닐)(1,3,4-옥사디아졸-2-일)]메톡시}크로멘-4-온.
  15. 제 12 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 옥사졸인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-4-일))메톡시]크로멘-4-온;
    7-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-[(2-페닐(1,3-옥사졸-4-일))메톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-5-일}메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-페닐이속사졸-3-일)메톡시]크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    7-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[5-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-3-일]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    메틸 2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
    2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실산;
    (2-{[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]메틸}(1,3-옥사졸-4-일))-N-메틸카르복스아미드;
    7-{[2-(4-클로로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[2-(3,5-디플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{[2-(4-플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)(1,3-옥사졸-4-일)]메톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(5-(2-피리딜)이속사졸-3-일)메톡시]크로멘-4-온;
    7-(3-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
    4-[7-({2-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-옥사졸-4-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]페닐 2수소 포스페이트.
  17. 제 12 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 티아졸인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    에틸 4-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
    메틸 3-[7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)-4-옥소크로멘-3-일]벤조에이트;
    3-(4-히드록시페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)-7-({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-5-일)}메톡시)크로멘-4-온; 및
    3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-7-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐](1,3-티아졸-4-일)}메톡시)크로멘-4-온.
  19. 제 12 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 피리딘인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-(4-히드록시페닐)-7-(4-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피리딜메톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}크로멘-4-온;
    7-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}-3-(4-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메톡시}페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[(6-피라졸릴(3-피리딜))메톡시]크로멘-4-온; 및
    3-(4-히드록시페닐)-7-(3-피리딜메톡시)크로멘-4-온.
  21. 제 12 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 피라졸인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    7-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸릴]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    에틸 1-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피라졸-4-카르복실레이트; 및
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸릴]에톡시}크로멘-4-온.
  23. 제 7 항에 있어서, R1 이 CF3, 할로겐, OR20, CN, 헤테로아릴, C(O)OR20 및 저 급 알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 페닐, 및 저급 알킬, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, 할로겐, 헤테로아릴, OCF3, OR20 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  24. 제 14 항에 있어서, R1 이 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 옥사티안, 티오모르폴리노, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 트리아졸리디노, 피페라지닐, 디히드로피리디노, 피롤리디닐, 이미다졸리디노, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진 및 이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R1 이 피페라지닐인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(4-메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
    7-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    7-{2-[4-(3-클로로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-(2-피페라지닐에톡시)크로멘-4-온;
    N-(3-플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피페라지닐)카르복스아미드;
    7-[2-(4-{[(4-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸}피페라지닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    N-(2,4-디플루오로페닐)(4-{2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]에틸}피페라지닐)카르복스아미드;
    7-{2-[4-(2-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(2-메틸페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
    7-{2-[4-(3-플루오로페닐)피페라지닐]에톡시}-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(3-메틸페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(3-메톡시페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-[4-(4-메틸페닐)피페라지닐]에톡시}크로멘-4-온; 및
    3-(4-히드록시페닐)-7-(2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라지닐}에톡시)크로멘-4-온.
  27. 제 5 항에 있어서, R3 이 수소인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R1 이 CF3, 할로겐, OR20, CN, 헤테로아릴, C(O)OR20 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 페닐, 및 저급 알킬, B(OH)2, C(O)N(R20)2, C(S)N(R20)2, CF3, CN, CON(R20)2, COOR20, 할로겐, 헤테로아릴, OCF3, OR20 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, T 가 공유 결합인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온;
    7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
    7-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-(2-페닐에톡시)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-(3-페닐프로폭시)크로멘-4-온;
    7-((2S)-2-히드록시-3-페닐프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
    7-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
  31. 제 28 항에 있어서, T 가 -NH- 또는 -O- 인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-n-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    7-(3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온;
    7-[(2S)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-메톡시페닐)크로멘-4-온;
    2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
    7-[(2S)-2-히드록시-3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)프로폭시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    3-(4-히드록시페닐)-7-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)에톡시]크로멘-4-온;
    7-((2S)-3-{[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로폭시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온;
    N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-(4-히드록시페닐)-4-옥소크로멘-7-일옥시]아세트아미드;
    7-(2-{[(4-플루오로페닐)에틸]아미노}에톡시)-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온; 및
    7-[2-(4-클로로페녹시)에톡시]-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-온.
  33. 치료상 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  34. 치료상 유효한 투여량의 제 1 항의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 도파민-생성제에 대한 화학적 의존성을 치료하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 도파민-생성제가 코카인, 아편제, 암페타민, 니코틴 및 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 제 1 항의 화합물이 3-[(3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-4-옥소크로멘-7-일옥시)메틸]벤조산인 방법.
  37. 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조산인 화합물.
  38. 제 33 항에 있어서, 제 1 항의 화합물이 3-((3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)메틸)벤조산인 약학 조성물.
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