JP2013519680A - 新規のｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害剤、そのようなＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。

Description

[0001] 本発明は、新規化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。これらの化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害剤として有用である。
[0002] 一酸化窒素という化合物は、ＮＯという化学式の気体である。ＮＯは、生体系において知られている数少ない気体シグナル伝達分子の１つであり、様々な生体イベントを制御するのに重要な役割を担っている。例えば、内皮は、ＮＯを使用して、細動脈壁の周囲にある平滑筋へ弛緩するシグナルを伝達して、血管拡張と低酸素組織への血流増加をもたらす。ＮＯは、平滑筋増殖、血小板機能、及び神経伝達を調節することにも関与して、宿主防御においてある役割を担っている。ＮＯはきわめて反応性で、数秒の存続時間を有するが、膜を通って自由に拡散することも、多くの分子標的へ結合することもできる。これらの特性により、ＮＯは、隣接細胞間と細胞内部の生体イベントを制御することが可能な理想のシグナル伝達分子となっている。
[0003] ＮＯは、フリーラジカルの気体であり、それにより反応性で不安定となるので、ＮＯは、in vivo で短命で、生理学的条件下では３〜５秒の半減期を有する。酸素の存在時に、ＮＯは、チオールと結合して、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）と呼ばれる安定なＮＯ付加物の生物学的に重要な群を産生することができる。この安定したＮＯのプールは、生理活性ＮＯの供給源として作用すると仮定されて、細胞のホメオスタシスにおけるＮＯの中心性があるとすれば、それ自体として、健康や病気において決定的に重要であるらしい（Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 7674-7677 (1992)）。タンパク質−ＳＮＯは、心臓血管、呼吸、代謝、胃腸、免疫、及び中枢神経系の機能において広汎な役割を担う（Foster et al., Trends in Molecular Medicine, 9(4); 160-168 (2003)）。生体系において最も研究されているＳＮＯの１つは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）であり（Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10957-10961 (1993)）、効率的なトランスニトロソ化剤であって、細胞内の他のＳ−ニトロソ化タンパク質と平衡状態を維持しているらしい（Liu et al., Nature, 410; 490-494 (2001)）ので、ＮＯシグナル伝達において新興の主要な調節因子である。ＮＯ−ＳＮＯ連続性におけるこのきわめて重要な位置があるとすれば、ＧＳＮＯは、ＮＯ調節が薬理学的に正当化されるときに考慮すべき療法上有望な標的を提供する。
[0004] ＮＯホメオスタシスと細胞ＳＮＯレベルの主要な調節因子としてのＧＳＮＯのこの理解の観点から、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によるＮＯラジカルの産生より下流で生じる、ＧＳＮＯ及びＳＮＯタンパク質の内因性の産生を検証することに諸研究が集中してきた。より最近になって、利用可能なＧＳＮＯの濃度と、必然的に利用可能なＮＯとＳＮＯを制御するのに重要な役割を担う、ＧＳＮＯの酵素的異化についての理解が増してきた。
[0005] このＧＳＮＯ異化反応の理解にとって重要なことに、研究者は、最近、高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）を同定した（Jensen et al., Biochem J., 331: 659-668 (1998); Liu et al., (2001)）。ＧＳＮＯＲは、グルタチオン依存型ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ３（ＡＤＨ−３）（Uotila and Koivusalo,「補酵素と補因子（Coenzymes and Cofactors）」D. Dolphin 監修、517-551 頁（ニューヨーク、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1989)）、及びアルコールデヒドロゲナーゼ５（ＡＤＨ−５）としても知られている。重要にも、ＧＳＮＯＲは、他の基質よりもＧＳＮＯに対してより大きな活性を示し（Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001）、細菌、植物、及び動物において重要なタンパク質及びペプチド脱ニトロソ化活性に媒介するようである。ＧＳＮＯＲは、真核生物において主要なＧＳＮＯ代謝酵素であるらしい（Liu et al., 2001）。従って、ＧＳＮＯＲ活性が低いか又は非存在である生体コンパートメント（例、気道被覆液）では、ＧＳＮＯが蓄積する可能性がある（Gaston et al., 1993）。
[0006] ＧＳＮＯＲが欠乏している酵母では、この酵素の基質ではないＳ−ニトロシル化タンパク質が蓄積するが、このことは、ＧＳＮＯがＳＮＯ−タンパク質と平衡して存在することを強く示唆する（Liu et al., 2001）。ＧＳＮＯと、従ってＳＮＯ−タンパク質の周囲レベルに対する正確な酵素的制御があることは、生理学的要求を超過してＮＯが産生されるニトロソ化ストレスに抗する保護を含めて、一群の生理学的及び病理学的機能にわたって、ＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが種々の役割を担い得るとする可能性を提起する。実際、ＧＳＮＯは、呼吸の促進（Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001)）から、嚢胞性線維症の膜貫通調節因子の調節（Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001)）、血管緊張、血栓症、及び血小板機能の調節（de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5):691-4 (1994)；Z. Kaposzta, A et al., Circulation; 106 (24): 3057-3062, 2002）、並びに宿主防御（de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13: 1963-1968 (2003)）に及ぶ生理学的プロセスへの関与が特に示唆されている。他の研究は、ＧＳＮＯＲが in vitro（Liu et al., 2001）と in vivo（de Jesus-Berrios et al., (2003)）の両方で酵母細胞をニトロソ化ストレスに対して保護することを見出した。
[0007] まとめると、これまでのデータは、ＧＳＮＯが、ＧＳＮＯを異化して、必然的に、生体系において利用可能なＳＮＯ及びＮＯを低下させる、酵素：Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の主要な生理学的リガンドであることを示唆している（Liu et al., 2001）、（Liu et al., Cell, 116(4), 617-628 (2004)）、及び（Que et al., Science, 308, (5728): 1618-1621 (2005)）。それ自体として、この酵素は、局所及び全身の生理活性ＮＯを調節することに中心的な役割を担っている。ＮＯバイオアベイラビリティの混乱は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症、及び癌が含まれる数多くの疾患状態の病理発生に関連付けられてきたので、ＧＳＮＯＲ活性を調節する薬剤は、ＮＯ不均衡に関連した疾患を治療するための候補療法剤となる。
[0008] 一酸化窒素（ＮＯ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、及びＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）は、正常な肺の生理を調節して、肺の病態生理の原因になる。正常な条件下では、ＮＯとＧＳＮＯが正常な肺の生理を維持して、その抗炎症及び気管支拡張作用を介して機能する。喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患におけるこれらメディエーターのより低下したレベルは、ＧＳＮＯＲ酵素活性のアップレギュレーションを介して生じる可能性がある。これらのＮＯ及びＧＳＮＯのより低下したレベルと、それにより低下した抗炎症能力は、肺疾患の原因となる重要なイベントであって、潜在的には、ＧＳＮＯＲ阻害を介して逆転させることができる。
[0009] クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、ＮＯ、ＧＳＮＯ、及びＧＳＮＯＲが影響を及ぼす可能性がある、胃腸（ＧＩ）管の慢性炎症障害である。正常な条件の下で、ＮＯとＧＳＮＯは、抗炎症作用と腸上皮細胞壁の維持を介して正常な腸の生理を維持するように機能する。ＩＢＤでは、ＧＳＮＯ及びＮＯの抑制レベルが明白であり、ＧＳＮＯＲ活性のアップレギュレーションにより生じる可能性がある。これらメディエーターの低下レベルは、上皮の緊密な結合を維持することに関与するタンパク質の調節不全による上皮壁の破壊を介したＩＢＤの病態生理の原因となる。管腔からの微生物のエントリーの続発を伴う、この上皮壁の機能不全と、低下したＮＯ及びＧＳＮＯの存在下での抗炎症能力の全般的な低下は、ＩＢＤ進行における重要なイベントであるが、これは潜在的に、ＧＳＮＯＲに標的指向することによって影響を受ける可能性がある。
[0010] 現在、当該技術分野では、増加したＮＯ合成及び／又は増加したＮＯ生理活性に関連する医学的状態への診断薬、予防法、改善手段、及び治療法への大きなニーズがある。さらに、他のＮＯ関連障害を予防する、改善する、又は逆転させるための新規な化合物、組成物、及び方法への有意なニーズがある。本発明は、上記のニーズを満足させる。
Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 7674-7677 (1992) Foster et al., Trends in Molecular Medicine, 9(4); 160-168 (2003) Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10957-10961 (1993) Liu et al., Nature, 410; 490-494 (2001) Jensen et al., Biochem J., 331: 659-668 (1998) Uotila and Koivusalo,「補酵素と補因子（Coenzymes and Cofactors）」D. Dolphin 監修、517-551 頁（ニューヨーク、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1989) Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001) Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001) de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5):691-4 (1994)； Z. Kaposzta, A et al., Circulation; 106 (24): 3057-3062, 2002） de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13: 1963-1968 (2003) Liu et al., Cell, 116(4), 617-628 (2004) Que et al., Science, 308, (5728): 1618-1621 (2005)
[0011] 本発明は、新規化合物（式Ｉ）を提供する。これらの化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（「ＧＳＮＯＲ」）阻害剤として有用である。本発明には、記載の化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、及び立体異性体が含まれる。また本発明に含まれるのは、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物である。
[0012] 本発明の組成物は、どの好適な医薬的に許容される剤形でも製造することができる。
[0013] 本発明は、ＧＳＮＯＲを阻害することを必要とする被検者においてそれをするための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、又は立体異性体を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
[0014] 本発明はまた、ＮＯドナー療法によって改善される障害を治療することを必要とする被検者においてそれをする方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝産物、又は立体異性体を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
[0015] 本発明はまた、細胞増殖性障害を治療することを必要とする被検者においてそれをする方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、又は立体異性体を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
[0016] 本発明の方法には、１以上の第二の活性薬剤での投与が含まれる。そのような投与は、連続的であっても、組合せ組成物においてであってもよい。
[0017] 本発明の実施又は検証には、本明細書での記載に類似しているか又は同等である方法及び材料を使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に言及するすべての公的に利用可能な出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。抵触がある場合は、種々の定義を含めて、本明細書が基準となる。
[0018] 以上の要約と以下の詳細な記載はともに例示的で説明的なものであり、特許請求されるような組成物及び方法のさらなる詳細を提供することを企図している。当業者には、以下の詳細な記載から、他の目的、利点、及び新規の特徴が容易に明らかになろう。
[0019] Ａ．発明の概説
[0020] 最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）は、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、Ｓ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでＧＳＮＯＲは、様々な細菌、酵母、植物、及び動物において確認されて、十分に保存されている。大腸菌（E. oli）、パン酵母（S. cerevisiae）、及びマウスマクロファージからのこのタンパク質は、６０％以上のアミノ酸配列同一性を共有する。ＧＳＮＯＲの活性（即ち、ＮＡＤＨが必須補因子として存在するときのＧＳＮＯの分解）は、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、及びヒトのヒーラ細胞、上皮細胞、及び単球細胞において検出されてきた。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）データベースより、登録番号Ｍ２９８７２，ＮＭ＿０００６７１の項目で入手することができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、ＮＣＢＩデータベースより、登録番号ＮＭ＿００７４１０の項目で入手することができる。このヌクレオチド配列では、開始部位と終結部位に下線が施されている。ＣＤＳは、コーディング配列を明示する。ＳＮＰは、一塩基多型を明示する。他の関連したＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願：２００５／００１４６９７に見出すことができる。
[0021] 本発明により、ＧＳＮＯＲは、in vitro と in vivo で、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）及びタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）を代謝して、少量のＮＯドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質のニトロシル化が中毒レベルに達することを防ぐことによって、ＮＯ生理活性を調節するように機能することが示された。
[0022] このことに基づけば、この酵素の阻害により、ＮＯドナー療法が適用される疾患において生理活性が増強され、病理学的に増殖している細胞の増殖が阻害され、そしてそのことが有益である疾患においてＮＯ生理活性が高められることになる。
[0023] 本発明は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害剤である医薬品を提供する。特に、提供されるのは、以下に図示される構造（式Ｉ）：
Figure 2013519680
［式中：
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群より選択され、ここで
Ｚ１は、
Figure 2013519680
であり、Ｚ２は、
Figure 2013519680
であり、Ｚ３は、
Figure 2013519680
であり、そしてＺ４は、
Figure 2013519680
である、但し、Ｘ又はＹの少なくとも１つがＳであるとき、Ｚは、Ｚ４だけである；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換又は未置換アリール、及び置換又は未置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４は、テトラゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾロン、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾロン、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される］を有する類似体、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、又は代謝産物である。
[0024] さらに、本明細書に記載の組成物のいずれにおいても、１以上の化合物又は化合物の亜属が特別に除外される可能性がある。
[0025] 本文脈で使用するように、「類似体」という用語は、中央の環系を保持する式Ｉの化合物と同様の化学構造及び機能を有する化合物を意味する。
[0026] 本発明のいくつかの類似体は、配置異性体、幾何異性体、及び配座異性体が含まれる、様々な立体異性型でも存在し得て、並びに、様々な互変異性型、特に水素原子の付加点が異なるものでも存在し得る。本明細書に使用するように、「立体異性体」という用語には、化合物の互変異性型を含めて、化合物のそのような異性型が含まれると企図される。
[0027] 不斉中心を有する例示の化合物は、様々なエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができる。化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態で存在することができる。従って、本発明には、その光学異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物が含まれる）の形態の化合物が含まれる。
[0028] 図示した構造とその構造へ付与される名称との間に矛盾があるならば、図示した構造が基準となることを銘記されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線、楔形線、又は破線で示されていなければ、その構造又は構造の一部には、記載の化合物のすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
[0029] Ｂ．Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害剤
[0030] １．本発明の化合物
[0031] その側面の１つにおいて、本発明は、式Ｉ：
Figure 2013519680
［式中：
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群より選択され、ここで
Ｚ１は、
Figure 2013519680
であり、Ｚ２は、
Figure 2013519680
であり、Ｚ３は、
Figure 2013519680
であり、そしてＺ４は、
Figure 2013519680
である、但し、Ｘ又はＹの少なくとも１つがＳであるとき、Ｚは、Ｚ４だけである；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換又は未置換アリール、及び置換又は未置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４は、テトラゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾロン、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾロン、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される］に示す構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、又は代謝産物を提供する。
[0032] 本発明のさらなる側面では、Ｒ４が、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される。
[0033] 本発明のさらなる側面では、Ｒ１が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ベンジル、４−カルボキシベンジル、チオフェン−２−イル、及びチオフェン−３−イルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びシアノからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、シアノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選択される。
[0034] 本発明のさらなる側面では、Ｒ１が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、メチル、及び４−カルボキシベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される。
[0035] 本発明のさらなる側面では、Ｒ４が、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される。
[0036] 本発明のさらなる側面では、Ｘが、Ｏ及びＳからなる群より選択される。本発明の別の側面では、ＸがＯである。本発明のなお別の側面では、ＸがＳである。
[0037] 本発明のさらなる側面では、Ｙが、Ｏ及びＳからなる群より選択される。本発明の別の側面では、ＹがＯである。本発明のなお別の側面では、ＹがＳである。
[0038] 本発明のさらなる側面では、式Ｉの好適な化合物に、限定されないが：
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
（トランス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（シス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
４−（２−（４−カルボキシベンジル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸；
４−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸；
３−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オン；
５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸；
３−（（トランス）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド；
３−（２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
３−（３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
５−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンが含まれる。
[0039] さらなる態様において、化合物：３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸は、本発明の化合物である。
[0040] さらなる態様において、化合物：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチル安息香酸は、本発明の化合物である。
[0041] さらなる態様において、化合物：４−（８−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸は、本発明の化合物である。
[0042] Ｒ４が、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルであるＺ１の例には、それぞれ、
Figure 2013519680
が含まれる。
[0043] Ｒ５が、カルボキシ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルであるＺ３の例には、それぞれ
Figure 2013519680
が含まれる。
[0044] ある置換基への結合が環中の２つの原子を連結する結合に交差するように示されるとき、このときそのような置換基は、環中のどの原子へも結合してよい。置換基が、所与の式の化合物の残り部分へそのような置換基が結合する原子を示さずに収載されるとき、このときそのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を介しても結合してよい。置換基及び／又は可変基（variables）の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらしさえすれば、許容される。
[0045] 本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する場合がある。不斉的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離され得る。当該技術分野では、ラセミ型の分割によるか又は光学活性の出発材料からの合成によるといった、光学活性型を製造する方法がよく知られている。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も存在し得て、本発明では、そのようなすべての安定な異性体が考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されて、異性体の混合物として、又は分離した異性型として単離され得る。特定の立体化学又は異性型が具体的に示されなければ、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、及び幾何異性型が企図される。示されるか又は記載される化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であるとみなされる。
[0046] 他に示さなければ、そのような非対称性より生じる異性体（例、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれると理解されたい。そのような異性体は、模範的な分離技術によって、そして立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することができる。さらに、本出願において考察される構造と他の化合物及び部分には、それらのすべての互変異性体も含まれる。アルケンには、Ｅ又はＺのいずれかのジオメトリーを適宜含めることができる。
[0047] ２．代表的な化合物
[0048] 下記に提供する実施例は、本発明の代表的な新規類似体を収載する。各化合物を製造するために使用し得る合成法については、実施例２５に記載される中間体を参照にして、実施例１〜２４に詳しく記載する。実施例１〜２２には、各化合物の裏付けとなる質量分析法データ及び／又はプロトンＮＭＲデータも含まれる。実施例２６に記載のアッセイによってＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を定量して、実施例１〜２２についてのＩＣ５０値を入手した。実施例１〜２２のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有した。実施例１〜３、５〜６、８〜９、１１〜１２、１４、１６〜２２のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有した。
[0049] Ｃ．定義
[0050] 本明細書に使用するように、「約」は、当業者によって理解されて、それが使用される文脈に依ってある程度変化する可能性がある。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語の使用があるならば、「約」は、その特定用語のプラス又はマイナス１０％までを意味するものである。
[0051] 「アシル」という用語には、直鎖又は分岐鎖の低級アルキル残基が付いたアセチル残基（ＣＨ３ＣＯ−）又はカルボニル基を含有する化合物及び部分が含まれる。
[0052] 本明細書に使用する「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルには、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びネオヘキシルが含まれることになる。アルキル基は、未置換であっても、本明細書に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0053] 本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例には、限定されないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、及びイソオクテンが含まれる。アルケニル基は、未置換であっても、本明細書に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0054] 本明細書に使用する「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例には、限定されないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、及び４−オクチンが含まれる。アルキニル基は、未置換であっても、本明細書に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0055] 本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、及び−Ｏ−ネオヘキシルが含まれる。
[0056] 本明細書に使用する「アミノアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１以上が式：−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンに置き換わっているアルキル基（典型的には、１〜６の炭素原子）を意味し、ここでＲｃのそれぞれの出現は、独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。アミノアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、等が含まれる。
[0057] 本明細書に使用する「アリール」という用語は、５〜１４員の単環式、二環式、又は三環式の芳香族環系を意味する。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。アリール基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、又は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンのようなアリール複素環、等が含まれる。
[0058] 本明細書に使用するように、「生理活性」という用語は、生理学的又は病態生理学的プロセスに影響を及ぼし得る１以上の細胞又は細胞外プロセス（例えば、結合、シグナル伝達、等による）に対する効果を示す。
[0059] 「カルボニル」という用語には、酸素原子へ二重結合で結合した炭素を含有する化合物及び部分が含まれる。カルボニルを含有する部分の例には、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物、等が含まれる。
[0060] 「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ基又はカルボン酸を意味する。
[0061] 「Ｃｍ−Ｃｎ」という用語は、「ｍ」個の炭素原子〜「ｎ」個の炭素原子を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１〜６の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）を意味する。「Ｃ２−Ｃ６」という用語には、２〜６の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）が含まれる。「Ｃ３−Ｃ６」という用語には、３〜６の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）が含まれる。
[0062] 本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１４員の飽和又は不飽和で非芳香族の単環式、二環式、又は三環式の炭化水素環系を意味する。この群に含まれるのは、ベンゼン環へ縮合したシクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、及びビシクロ［４．３．１］デカンが含まれる。シクロアルキル基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0063] 「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、等が含まれる。
[0064] 本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１以上が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子に置き換わっているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが含まれる。
[0065] 「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の用語との組合せにおいて、他に述べなければ、炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキル又はその組合せを意味して、そしてここで窒素原子とイオウ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよい。ヘテロ原子（複数）のＯ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のどの位置にも配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。２つまでのヘテロ原子が連続的であり得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３）。ヘテロアルキル基に言及するのに（Ｃ２−Ｃ８）のような接頭語が使用される場合、炭素の数（この例では、２〜８）には、ヘテロ原子も同様に含まれることになる。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基には、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１つの炭素原子と炭素原子に置き換わった１つのヘテロ原子）と−ＣＨ２ＳＨが含まれることになる。
[0066] ヘテロ原子が酸素であるヘテロアルキル基の定義をさらに例示すれば、ヘテロアルキル基は、オキシアルキル基であり得る。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルには、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２つの炭素原子と、炭素原子に置き換わった１つの酸素があるＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、等が含まれることになる。
[0067] 本明細書に使用するように、「アリールアルキル」は、−アルキル−アリール基を意味し、ここでアリールアルキル基は、確定された化学構造へそのアルキル基を介して共有結合する。アリールアルキル基の例は、ベンジル基（−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）である。アリールアルキル基は、置換されていてもよい、即ち、アリール基及び／又はアルキル基は、本明細書に開示されるように置換される可能性がある。
[0068] 本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及びイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有して、少なくとも１つの炭素原子を含有する５〜１４員の芳香族の複素環を意味して、単環式、二環式、及び三環式の環系が含まれる。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニル、及びオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0069] 本明細書に使用するように、「ヘテロ原子」という用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及びイオウ（Ｓ）が含まれることになる。
[0070] 本明細書に使用するように、「複素環」という用語は、飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかであり、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する３〜１４員の環系を意味して、そしてここで窒素及びイオウのヘテロ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよく、単環式、二環式、及び三環式の環系が含まれる。二環式及び三環式の環系には、ベンゼン環へ縮合した複素環又はヘテロアリールを含めてよい。複素環は、化学的に許容される場合、どのヘテロ原子又は炭素原子を介しても付くことができる。複素環には、上記に定義したようなヘテロアリールが含まれる。代表的な複素環の例には、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、及びキナゾリニルが含まれる。複素環基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載のような１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0071] 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組合せにおいて、他に述べなければ、「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロ原子には、その複素環が分子の残り部分へ付く位置を占める可能性がある。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、等が含まれる。
[0072] 本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有して、該アルキル基中の水素原子の１以上が−ＯＨ基に置き換わっているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びこれらの分岐鎖バージョンが含まれる。
[0073] 「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語には、−ＯＨ又は−Ｏ−のある基が含まれる。
[0074] 本明細書に使用するように、Ｎ−オキシド又はアミンオキシドは、１つの酸素原子の窒素原子への付加によって三級アミンより誘導される化合物、Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−を意味する。拡大解釈すると、この用語には、一級及び二級アミンの類似の誘導体が含まれる。
[0075] 本明細書に使用するように、そして他に示さなければ、「立体異性体」という用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、該化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の対掌エナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの態様において、立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の約８０重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体、例えば、該化合物の約９０重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約９５重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約５重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約９７重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約３重量％未満の他の立体異性体を含む。
[0076] 本明細書に使用するように、「タンパク質」は、「ペプチド」、「ポリペプチド」、又は「ペプチド断片」と同義で使用される。「精製された」ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、又はペプチド断片は、細胞材料又は、そのアミノ酸配列が得られる細胞、組織、又は無細胞供給源からの他の混在タンパク質を実質的に含まないか、又は化学的に合成されるときは、化学前駆体又は他の化学品を実質的に含まない。
[0077] 本明細書に使用するように、「調節する」は、ペプチド又はポリペプチドのレベルの増加又は減少、あるいはペプチド又はポリペプチドの安定性又は活性を増加又は減少させることを意味することになる。「阻害する」という用語は、ペプチド又はポリペプチドのレベルの減少、あるいはペプチド又はポリペプチドの安定性又は活性の減少を意味することになる。好ましい態様において、調節されるか又は阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）又はタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）である。
[0078] 本明細書に使用するように、「一酸化窒素」及び「ＮＯ」という用語には、無電荷の一酸化窒素と有電荷の一酸化窒素の種が含まれ、特に、ニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）とニトロキシルイオン（ＮＯ−）が含まれる。一酸化窒素の反応型は、気体の一酸化窒素によって提供され得る。構造：Ｘ−ＮＯｙ（ここでＸは、一酸化窒素を放出、送達、又は移送する部分であり、ｙは１又は２である）を有する化合物には、一酸化窒素をその企図される作用部位へその企図される目的のために活性な形態で提供するありとあらゆるそのような化合物が含まれる。
[0079] 本明細書に利用するように、「医薬的に許容される」という用語は、動物、より特別にはヒトでの使用のために、連邦又は州政府の規制当局によって承認されているか又は米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に収載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は媒体を意味して、限定されないが、水及び油剤のような無菌の液剤が含まれる。
[0080] 本発明の化合物の「医薬的に許容される塩」又は「塩」は、イオン結合を含有して、典型的には、酸又は塩基のいずれかと開示化合物を反応させることによって生成される、被検者への投与に適した、開示化合物の生成物である。医薬的に許容される塩には、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩が含まれる酸付加塩；Ｌｉ、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオン、Ｍｇ又はＣａのようなアルカリ土類金属の塩、又は有機アミン塩を含めることができる。
[0081] 「医薬組成物」は、被検者への投与に適した形態で開示化合物を含んでなる製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくは、その企図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例には、限定されないが、経口及び非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜、及び直腸の投与が含まれる。
[0082] 本明細書に使用する「置換（された）」という用語は、指定される原子上の１以上の水素が、示される群からの選択物に置き換わっていることを意味するが、但し、指定される原子の通常の原子価を超えず、そしてその置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるときは、原子上の２つの水素が置き換わる。環の二重結合は、本明細書に使用するように、２つの隣接した環原子の間で形成される二重結合（例、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）である。
[0083] アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基への置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ’’Ｒｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｄ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２が含まれる様々な基より、０〜３に及ぶ数で選択することができて、０、１、又は２の置換基を有するこれらの基は、例示である。
[0084] Ｒｄ’、Ｒｄ’’、及びＲｄ’’’は、それぞれ独立して、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換アリール、並びに、−ハロ、未置換アルキル、未置換アルコキシ、未置換チオアルコキシ、及び未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１〜３の置換基で置換されたアリールを意味する。Ｒｄ’とＲｄ’’が同じ窒素原子へ付くとき、それらは、該窒素原子と組み合って、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’は、１−ピロリジニル又は４−モルホリニルを表すことができる。
[0085] 典型的には、アルキル又はヘテロアルキル基は、０〜３の置換基を有するものであり、２以下の置換基を有するこれらの基は、本発明の例示である。アルキル又はヘテロアルキル残基は、未置換であってもモノ置換であってもよい。いくつかの態様において、アルキル又はヘテロアルキル残基は、未置換であろう。
[0086] アルキル及びヘテロアルキル残基の例示の置換基には、限定されないが、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ’’Ｒｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２（ここでＲｄ’、Ｒｄ’’及びＲｄ’’’は、上記に定義される通りである）が含まれる。典型的な置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２より選択され得る。
[0087] 同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、−ハロ、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＳＲｅ’、−Ｒｅ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’’ＣＯ２Ｒｅ’、−ＮＲｅ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’’ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｅ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＳＯ２Ｒｅ’、−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’ＳＯ２Ｒｅ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロアルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより、０〜芳香族環系上の自由原子価の総数に及ぶ数において選択される。
[0088] Ｒｅ’、Ｒｅ’’及びＲｅ’’’は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換アリール、未置換ヘテロアリール、未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び未置換アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される。典型的には、アリール又はヘテロアリール基は、０〜３の置換基を有するものであり、２以下の置換基を有するこれらの基は、本発明の例示である。本発明の１つの態様において、アリール又はヘテロアリール基は、未置換又はモノ置換であろう。別の態様において、アリール又はヘテロアリール基は、未置換であろう。
[0089] 本明細書に記載のアリール又はヘテロアリール基中のアリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ここでＴとＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基に置き換わってもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−Ｊ−（ＣＨ２）ｒ−Ｋ−（ここでＪとＫは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基に置き換わってもよい。このように形成される新しい環の単結合の１つは、二重結合に置き換わってもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ここでｓとｔは、独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲｆ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’−である）の置換基に置き換わってもよい。−ＮＲｆ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−中の置換基：Ｒｆ’は、水素又は未置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。
[0090] 「安定な化合物」と「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度の度合いまでの単離と、有効な治療薬剤への製剤化に耐えるほどに十分に頑丈である化合物を示すものである。
[0091] 本明細書に使用するように、「治療有効量」という用語は、一般に、本明細書に記載のように予防、抑制、又は治療されるべき障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。「治療有効量」という句は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤に関する場合、そのような治療を必要とする有意数の被検者においてＧＳＮＯＲ阻害剤が投与されるための特定の薬理学的応答をもたらすＧＳＮＯＲ阻害剤の投与量を意味する。特別な例において特別な被検者へ投与されるＧＳＮＯＲ阻害剤の治療有効量は、たとえそのような投与量が当業者によって治療有効量であるとみなされるとしても、本明細書に記載の状態／疾患を治療するのにいつでも有効であるわけではないことが重要である。
[0092] 「生体試料」という用語には、限定されないが、血液（例、血清、血漿、又は全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪、又は他の分泌物、体液、組織、又は細胞の試料が含まれる。本発明によれば、生体試料中のＧＳＮＯＲのレベルは、米国特許出願公開公報番号２００５／００１４６９７に記載の方法によって定量することができる。
[0093] Ｄ．医薬組成物
[0094] 本発明には、本明細書に記載の少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。好適な担体については、参照により本明細書に組み込まれる「レミントン：科学と実践（Remington: The Science and Practice）」第２０版（出版元：リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス）に記載されている。本発明による医薬組成物は、本発明の化合物ではない１以上の活性薬剤も含んでよい。
[0095] 本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の新規化合物を含み得て、該医薬組成物は、ＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を有することがこれまで知られていなかった既知の化合物、又はその組合せを含むことができる。
[0096] 本発明の化合物は、限定されないが、注射可能な剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥散剤、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、迅速融解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、即時放出及び制御放出混合製剤、等が含まれる、どの医薬的に許容される剤形でも利用することができる。具体的には、本明細書に記載の本発明の化合物は：（ａ）経口、肺、静脈内、動脈内、鞘内、関節内、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬内、経鼻、及び局部投与からなる群より選択される投与用に；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤、及びカプセル剤からなる群より選択される剤形へ；（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥散剤、迅速融解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤からなる群より選択される剤形へ；又は（ｄ）これらのあらゆる組合せへ製剤化することができる。
[0097] 呼吸器感染症では、吸入製剤を使用して、高い局所濃度を達成することができる。吸入に適した製剤には、上気道及び下気道の細菌感染症を治療するために吸入器又はネブライザーによって被感染患者の気管支内腔又は鼻腔へ分散させることが可能である、乾燥散剤又はエアゾール化又は気化させた溶液剤、分散液剤、又は懸濁液剤が含まれる。
[0098] 非経口、皮内、又は皮下の適用に使用される溶液剤又は懸濁液剤は、以下の成分の１以上を含むことができる：（１）注射用水、生理食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；（２）ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；（３）アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；（４）エチレンジアミン四酢酸のようなキレート形成剤；（５）酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩のような緩衝剤；及び（５）塩化ナトリウム又はデキストロースのような浸透圧の調整用の薬剤。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調整することができる。非経口調製品は、ガラス又はプラスチックで作製される、アンプル、使い捨てシリンジ、又は多用量バイアルに密封することができる。
[0099] 注射可能な使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液剤（水溶性である場合）、又は無菌の注射可能な溶液剤又は分散液剤の用時調製用の分散剤及び無菌散剤を含み得る。静脈内投与に好適な担体には、生理食塩水溶液、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パルシッパニー）、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての事例において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注入可能性（syringability）が存在する程度まで流動的であるべきである。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定であるべきで、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。
[00100] 担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、等）、及びこれらの好適な混合物を含んでなる、溶媒又は分散溶媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、（分散液の場合は）必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、等によって達成することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖類、マンニトール又はソルビトールのようなポリアルコール、及び塩化ナトリウムのような無機塩類を組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期化吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
[00101] 無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性試薬を、必要に応じて、上記に列挙した成分の１つ又は組合せとともに適正な溶媒に取り込むこと、それに続く濾過滅菌によって調製することができる。一般に、分散液剤は、基本の分散媒体と他の必要とされるあらゆる成分を含有する無菌担体へ少なくとも１つの本発明の化合物を取り込むことによって調製する。無菌の注射可能な溶液剤の調製用の無菌散剤の場合、例示の調製法には、真空乾燥と凍結乾燥が含まれ、そのいずれも、先に無菌濾過したその溶液より、本発明の化合物＋所望される追加成分の散剤を産生する。
[00102] 一般に、経口組成物には、不活性希釈剤又は食用担体が含まれる。それらは、例えば、ゼラチンカプセルに被包するか又は錠剤へ圧縮することができる。経口療法上の投与の目的では、本発明の化合物を賦形剤とともに取り込んで、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液としての使用のための液状担体を使用して調製し得て、ここでは液状担体中の化合物が経口的に適用されて口中で転がされて喀痰されるか、又は嚥下される。この組成物の一部として、医薬的に適合した結合剤、及び／又はアジュバント材料を含めることができる。
[00103] 吸入による投与では、化合物は、好適なデバイス由来の好適な推進剤（例、二酸化炭素のような気体、噴霧化液剤、又は乾燥散剤）を含有する加圧容器又はディスペンサーからのエアゾールスプレー剤の形態で送達される。経粘膜又は経皮投与では、浸透すべきバリアに適正な浸透剤を製剤中に使用する。当該技術分野では、そのような浸透剤が一般的に知られていて、例えば、経粘膜投与用には、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性試薬を、当該技術分野で一般的に知られているような軟膏剤、軟膏、ゲル剤、又はクリーム剤へ製剤化する。この試薬はまた、坐剤（例えば、ココア脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤とともに）又は直腸送達用の停留浣腸剤の形態で調製することができる。
[00104] １つの態様において、本発明の化合物は、身体からの速やかな消失に抗して保護する担体とともに調製される。例えば、インプラントやマイクロカプセル化送達システムが含まれる、制御放出製剤を使用することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の製造の方法は、当業者に明らかであろう。
[00105] リポソーム懸濁液剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体が付いた、被感染細胞へ標的指向されるリポソーム剤が含まれる）も医薬的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に知られた方法に従って製造することができる。
[00106] さらに、本発明の化合物の懸濁液剤は、適正な油性の注射懸濁液剤として調製してよい。好適な脂溶性の溶媒又は担体には、ゴマ油のような脂肪オイル、又はオレイン酸エチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達用に使用してよい。この懸濁液剤には、化合物の溶解性を高めて高濃度溶液剤の調製を可能にするのに適した安定化剤又は薬剤を含めてもよい。
[00107] 経口又は非経口の組成物を単位剤形で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性のために特に有利である。本明細書に使用する単位剤形は、治療される被検者への単位投与量として適した、物理的に別個の単位を意味して、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の本発明の化合物を必要とされる医薬担体とともに含有する。本発明の単位剤形への仕様は、本発明の化合物の独自の特徴と達成すべき特別な治療効果、並びに、そのような活性薬剤を個体の治療のために調合することの当該技術分野に固有の限界によって支配されて、直接的に依存する。
[00108] 少なくとも１つの本発明の化合物を含んでなる、本発明による医薬組成物は、１以上の医薬賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例には、限定されないが、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び他の賦形剤が含まれる。そのような賦形剤は、当該技術分野で知られている。例示の賦形剤には、以下が含まれる：（１）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース、珪化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣＴＭ）、トラガカントゴム、及びゼラチンが含まれる、結合剤；（２）様々なデンプン、乳糖、乳糖一水和物、及び無水乳糖のような充填剤；（３）アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、とうもろこしデンプン、及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような崩壊剤；（４）圧縮される散剤の流動可能性に作用する薬剤が含まれる滑沢剤。ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００のようなコロイド状二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及びシリカゲルが含まれる；（５）コロイド状二酸化シリコンのような滑り剤；（６）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、エチル又はベンジルアルコールのようなアルコール類、フェノールのようなフェノール性化合物、又は塩化ベンザルコニウムのような四級化合物といった、保存剤；（７）微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、及び／又は上記のいずれもの混合物といった医薬的に許容される不活性充填剤のような希釈剤；希釈剤の例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１のような乳糖；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）のような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；及びブドウ糖が含まれる；（８）ショ糖、サッカリンショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルフェームのような、あらゆる天然又は人工甘味料が含まれる、甘味剤；（９）ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバリング、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、フルーツフレーバー、等のような香味剤；並びに（１０）有機酸と炭酸塩又は重炭酸塩のような発泡性のカップルが含まれる、発泡剤。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸と無水物、及び酸塩が含まれる。好適な炭酸塩及び重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分だけが存在してよい。
[00109] Ｅ．本発明の組成物を含んでなるキット
[00110] 本発明には、本発明の組成物を含んでなるキットも含まれる。そのようなキットは、例えば、（１）少なくとも１つの本発明の化合物；及び（２）溶媒又は溶液のような、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分には、例えば：（１）安定化剤、緩衝剤、等のような、本明細書において明確化した医薬的に許容される賦形剤のあらゆるもの、（２）キット成分を保持及び／又は混合するための少なくとも１つの容器、バイアル、又は同様の器具；及び（３）吸入器、ネブライザー、シリンジ、等のような送達器具が含まれてもよい。
[00111] Ｆ． 本発明の化合物を製造する方法
[00112] 本発明の化合物は、既知の合成の方法論を使用して、又は既知の合成の方法論の変更により、容易に合成することができる。当業者に容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有する類似体の合成を可能にする。以下の実施例のセクションにおいて、例示の合成法を記載する。
[00113] 必要とされるならば、当該技術分野で知られた定型的な手段によって、エナンチオマー及びジアステレオマーのさらなる精製及び分離を達成することができる。このように、例えば、化合物のエナンチオマーの分離は、キラルＨＰＬＣと関連のクロマトグラフィー技術の使用によって達成することができる。ジアステレオマーも同様に分離することができる。しかしながら、いくつかの事例では、例えば、制御された沈殿化又は結晶化によるように、ジアステレオマーを物理的に単純に分離させることができる。
[00114] 本発明の方法は、本明細書に記載のように行なわれるとき、簡便にも、当該技術分野で定型的に利用できる温度で実施することができる。１つの態様において、この方法は、約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施する。別の態様において、温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲にある。なお別の態様において、温度は、約５０℃〜約９５℃の範囲にある。
[00115] 塩基を必要とする合成工程は、簡便な有機又は無機塩基を使用して行う。典型的には、この塩基は、求核性ではない。このように、１つの態様において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩、及び三級アミンより選択される。
[00116] 本発明の方法は、本明細書に記載のように実施されるとき、反応体の性質及び量と反応温度に依存して、数分後〜数時間後に実質的には完了している可能性がある。反応が実質的に完了しているときの決定は、簡便には、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、及び１Ｈ ＮＭＲのような、当該技術分野で知られた通常の技術によって評価することができる。
[00117] Ｇ．治療の方法
[00118] 本発明には、開示される化合物の１以上の使用を通して医学的状態を予防するか又は治療する（例えば、その１以上の症状を軽減する）方法が含まれる。この方法は、本発明の化合物の治療有効量を必要とする患者へそれを投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法へも使用することができる。
[00119] 本発明による治療の方法に使用される本発明の化合物は、（１）本明細書に記載の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝産物、又はその立体異性体；（２）本発明に先立って知られていたが、ＧＳＮＯＲ阻害剤であることは知られていなかった化合物、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝産物、又はその立体異性体；又は（３）本発明に先立って知られていて、ＧＳＮＯＲ阻害剤であることが知られていたが、本明細書に記載の治療の方法に有用であることは知られていなかった化合物、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝産物、又はその立体異性体であり得る。
[00120] 患者は、どの動物、家畜動物、酪農動物、野生動物でもよく、限定されないが、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、及びウシと、好ましくはヒト患者が含まれる。本明細書に使用されるように、「患者」及び「被検者」という用語は、交換可能的に使用してよい。
[00121] 本明細書に使用されるように、「治療すること」は、疾患、状態、又は障害を克服する目的のための患者の管理及び看護について記載して、症状又は合併症の発現を予防するための本発明の化合物の投与、症状又は合併症を軽減すること、又は疾患、状態、又は障害を消失させることが含まれる。より具体的には、「治療すること」には、疾患（障害）状態の少なくとも１つの有害な症状又は影響、疾患の進行、疾患の原因体（例、細菌又はウイルス）、又は他の異常な状態を逆転させること、弱めること、軽減すること、最小化すること、抑制すること、又は休止させることが含まれる。治療は、症状及び／又は病態が改善する間は続けられる。
[00122] 一般に、投与量、即ち治療有効量は、治療される被検者の体重１ｋｇにつき、１日あたり、１μｇ〜１０ｇの範囲に及び、そしてしばしば、１０μｇ〜１ｇ又は１０μｇ〜１００ｍｇの範囲に及ぶ。
[00123] Ｈ．ＧＳＮＯＲの使用
[00124] 有害なほどに高いレベルのＧＳＮＯＲ又はＧＳＮＯＲ活性がある被検者において、調節は、例えば、ＧＳＮＯＲ機能を壊すか又はダウンレギュレートする、又はＧＳＮＯＲレベルを減少させる開示化合物の１以上を投与することによって達成され得る。これらの化合物は、抗ＧＳＮＯＲ抗体又は抗体断片、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、又は低分子のような他のＧＳＮＯＲ阻害剤、又は他の阻害剤とともに、単独で、又は本明細書に詳しく記載されるような他の薬剤と組み合わせて投与してよい。
[00125] 本発明は、ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患した被検者を治療する方法を提供する。このような方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害剤を被検者へ投与することを含む。
[00126] 障害には、肺及び気道中の低酸素血症及び／又は平滑筋狭窄及び／又は肺感染及び／又は肺炎症及び／又は肺損傷に関連した肺の障害（例、肺性高血圧、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）；心臓血管系疾患及び心疾患（例、高血圧症、虚血性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（例、冠動脈疾患）；血栓症発生のリスクがある障害；再狭窄発生のリスクがある障害；炎症性疾患（例、ＡＩＤＳ関連認知症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、大腸炎、及び乾癬）；機能性腸障害（例、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシス発生のリスクがある疾患（例、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎、及び肝損傷（虚血性又はアルコール性））；インポテンツ；睡眠時無呼吸；糖尿病性創傷治癒；皮膚感染症；乾癬の治療；食物への渇望に応じた摂食に起因する肥満；卒中；再灌流損傷（例、心臓又は肺における外傷性筋肉損傷、又は圧挫損傷）；並びに後続の虚血性イベントに抗するＮＯ保護への心臓又は脳のプレコンディショニングが有益である障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例、不安症、うつ病、精神病、統合失調症）；及び細菌によって引き起こされる感染症（例えば、中でも、結核、クロストリジウム・ディフィシル感染症）を含めることができる。
[00127] １つの態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、立体異性体、又は代謝産物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。ＮＯドナーは、一酸化窒素又は関連レドックス種を供与して、より一般的には、一酸化窒素の生理活性、即ち、一酸化窒素を用いて確認される活性、例えば、血管弛緩、又は受容体タンパク質（例、ｒａｓタンパク質、アドレナリン作用性受容体、ＮＦκＢ）の刺激又は阻害を提供する。Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソ、及びＮ−ニトロソ化合物とそのニトロ誘導体、及び金属ＮＯ錯体が含まれるが、他のＮＯ生理活性産生化合物も除外されない、本発明に有用なＮＯドナーについては、参照により本明細書に組み込まれる「一酸化窒素研究の方法（Methods in Nitric Oxide Research）」Feelisch et al．監修、71〜115 頁（Ｊ．Ｓ．，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1996）に記載されている。ニトロソが三級炭素へ付いているＣ−ニトロソ化合物である、本発明に有用であるＮＯドナーには、米国特許第６，３５９，１８２号とＷＯ０２／３４７０５に記載されるものが含まれる。Ｓ−ニトロソ化合物の例には、本発明に有用なＳ−ニトロソチオールを含めて、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインとそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−γ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−γ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−δ−チオ−Ｌ−ロイシン、及びＳ−ニトロソアルブミンが含まれる。本発明に有用な他のＮＯドナーの例は、ナトリウムニトロプルシド（ニプリド）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳＩＮ １、フロキサミン、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロサミン）、及びＮＯ又は疎水性ＮＯドナーで飽和されたペルフルオロカーボンである。
[00128] 既知のＮＯ放出剤、アムロジピンのＲ（＋）エナンチオマー（Zhang et al., J. Cardiovas. Pharm. 39: 208-214 (2002)）とＧＳＮＯＲ阻害剤の組合せも、本発明の態様である。
[00129] 本発明はまた、病理学的に増殖する細胞に罹患した被検者を治療する方法を提供し、ここで該方法は、ＧＳＮＯＲの阻害剤の治療有効量を前記被検者へ投与することを含む。ＧＳＮＯＲの阻害剤は、医薬的に許容される担体との組合せにおける、上記に定義されるような化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物又は立体異性体である。治療は、症状及び／又は病態が改善する間は続けられる。
[00130] 別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する微生物であり得る。関与する微生物は、該微生物がニトロソ化ストレスから保護されるようにＧＳＮＯＲが発現されるもの、又は該微生物に感染された宿主細胞がこの酵素を発現することによってニトロソ化ストレスから保護されるものであり得る。「病理学的に増殖する微生物」という用語は、本明細書において、病理学的微生物を意味するために使用されて、限定されないが、病理学的細菌、病理学的ウイルス、病理学的クラミジア、病理学的原生動物、病理学的リケッチア、病理学的真菌、及び病理学的マイコプラズマが含まれる。適用可能な微生物に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１１及び１２に説明されている。「病理学的微生物に感染された宿主細胞」という用語には、病理学的ウイルスに感染された哺乳動物細胞だけでなく、細胞内の細菌又は原生動物を含有する哺乳動物細胞（例、結核菌、ライ菌（ライ病）、又は腸チフス菌（腸チフス）を含有するマクロファージ）も含まれる。
[00131] 別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的蠕虫であり得る。「病理学的蠕虫」という用語は、本明細書において、病理学的線虫、病理学的吸虫、及び病理学的条虫を意味するために使用される。適用可能な蠕虫に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１２に説明されている。
[00132] 別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する哺乳動物細胞であり得る。本明細書に使用される「病理学的に増殖する哺乳動物細胞」という用語は、前記哺乳動物において、その哺乳動物又はその臓器に有害な効果を引き起こすほどに大きさ又は数が増大する、哺乳動物の細胞を意味する。この用語には、例えば、病理学的に増殖するか又は拡大して再狭窄を引き起こす細胞、病理学的に増殖するか又は拡大して良性前立腺肥大を引き起こす細胞、病理学的に増殖して心筋肥大を引き起こす細胞、及び関節炎の滑膜細胞のように炎症部位で増殖する細胞、又は細胞増殖性障害に関連した細胞が含まれる。
[00133] 本明細書に使用されるように、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の非調節及び／又は異常な増殖が癌性又は非癌性であり得る望まれない状態又は疾患（例えば、乾癬状態）の発症をもたらし得る状態を意味する。本明細書に使用されるように、「乾癬状態」という用語は、角化細胞の過剰増殖、炎症性の細胞浸潤、及びサイトカインの変化が関与する障害を意味する。細胞増殖性障害は、前癌状態又は癌であり得る。癌は、原発性癌又は転移性癌、又はその両方であり得る。
[00134] 本明細書に使用されるように、「癌」という用語には、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性膠腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、頭頚部癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌のような固形腫瘍、並びに、白血病、小児白血病及びリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球及び皮膚起源のリンパ腫、急性及び慢性白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄芽球性、又は慢性骨髄芽球性白血病のような）、形質細胞性新生物、リンパ性新生物、及びＡＩＤＳに関連した癌のような、造血系腫瘍及び／又は悪性腫瘍が含まれる。
[00135] 乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して治療され得る増殖性疾患の種類は、表皮及び類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細及び皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、及び他の形成異常塊、等である。１つの態様において、増殖性疾患には、形成異常と類似の障害が含まれる。
[00136] １つの態様において、癌を治療することは、腫瘍サイズの低下、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性病巣の減少、患者生存率の改善、又は患者の生命の質の改善、又は上記の少なくとも２つを含む。
[00137] 別の態様において、細胞増殖性障害を治療することは、細胞増殖の速度の低下、増殖性細胞の比率の低下、細胞増殖の領域又は範囲の大きさの減少、又は異常な外観又は形態を有する細胞の数又は比率の減少、又は上記の少なくとも２つを含む。
[00138] なお別の態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その立体異性体、又はその代謝産物は、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。さらなる態様において、第二の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲンシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、マレイン酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブからなる群より選択される。
[00139] １つの態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その立体異性体、又はその代謝産物は、ニトロソ化又は酸化ストレスをかける薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤との組合せ療法においてニトロソ化ストレスを選択的にかけて病理学的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤とその投与量及び投与経路には、本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５７，３６７号に開示されるものが含まれる。本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤との組合せ療法において酸化ストレスをかける補助薬剤（即ち、ＧＳＨ（グルタチオン）に対するＧＳＳＧ（酸化グルタチオン）の比、又はＮＡＤ（Ｐ）Ｈに対するＮＡＤ（Ｐ）の比を高める薬剤、又はチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）には、例えば，Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオンレダクターゼ阻害剤（例、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリア呼吸の阻害剤又は脱共役剤、及び反応性酸素種（ＲＯＳ）を高める薬物（例、アドリアマイシン）が標準の投与経路での標準投与量で含まれる。
[00140] ＧＳＮＯＲ阻害剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデニフィル）、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）（タダラフィル）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）（バルデニフィル）、等）、β−アゴニスト、ステロイド、又はロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＤ４）とも同時投与してよい。当業者は、改善すべき障害に依って、適正な治療有効量を容易に決定することができる。
[00141] ＧＳＮＯＲ阻害剤は、β−アドレナリン作用性のシグナル伝達を改善するための手段として使用してよい。特に、ＧＳＮＯＲの阻害剤は、単独で、又はβ−アゴニストとの組合せにおいて、心不全、又は高血圧症及び喘息のような他の血管系障害を治療するか又はそれらに対して保護するために使用し得る。ＧＳＮＯＲ阻害剤はまた、平滑筋（例、気道及び血管）弛緩をもたらすＧｓ Ｇ−タンパク質を増強することによって、並びに、Ｇｑ Ｇ−タンパク質を減弱させて、それにより平滑筋収縮を（例えば、気道及び血管において）妨げることによって、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を調節するために使用することができる。
[00142] ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患した被検者の治療のための治療有効量とは、治療される障害の改善を引き起こすか又はその障害に関連したリスクに対して保護する、in vivo でのＧＳＮＯＲ阻害量である。例えば、喘息では、治療有効量は、気管支拡張に有効な量であり；嚢胞性線維症では、治療有効量は、気道閉塞改善に有効な量であり；ＡＲＤＳでは、治療有効量は、低酸素血症改善に有効な量であり；心疾患では、治療有効量は、アンギナ緩和又は血管新生誘導に有効な量であり；高血圧症では、治療有効量は、血圧低下に有効な量であり；虚血性冠動脈障害では、治療有効量は、血流増加に有効な量であり；アテローム性動脈硬化症では、治療有効量は、内皮機能不全の逆転に有効な量であり；緑内障では、治療有効量は、眼内圧低下に有効な量であり；血管新生を特徴とする疾患では、治療有効量は、血管新生阻害に有効な量であり；血栓症発生のリスクがある障害では、治療有効量は、血栓症予防に有効な量であり；再狭窄発生のリスクがある障害では、治療有効量は、再狭窄阻害に有効な量であり；慢性炎症性疾患では、治療有効量は、炎症抑制に有効な量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害では、治療有効量は、アポトーシス予防に有効な量であり；インポテンスでは、治療有効量は、勃起の達成又は持続に有効な量であり；肥満では、治療有効量は、満腹感を引き起こすのに有効な量であり；卒中では、治療有効量は、血流増加又はＴＩＡ保護に有効な量であり；再灌流損傷では、治療有効量は、機能向上に有効な量であり；そして心臓及び脳のプレコンディショニングでは、治療有効量は、細胞保護に有効な量（例えば、トリポニン又はＣＰＫによって測定されるような）である。
[00143] 病理学的に増殖する細胞に罹患した被検者の治療のための治療有効量は、抗増殖に有効な量である、in vivo でのＧＳＮＯＲ阻害量を意味する。本明細書に使用される、このような抗増殖に有効な量は、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約１％の増殖速度の抑制を引き起こす量を意味する。
[00144] Ｉ．器具中での使用
[00145] 本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物又は立体異性体は、そのような化合物の存在が有益であり得る状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、どのデバイス又は容器であってもよい（例えば、患者への埋め込みに先立って外科用メッシュ又は心臓血管ステントをコートするのに本発明の化合物を使用し得る埋め込みデバイス）。本発明の化合物はまた、in vitro アッセイ目的又は細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。
[00146] 本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、立体異性体、又は代謝産物はまた、抗体、天然リガンド、等のような、本発明の化合物への結合パートナーの開発、単離、又は精製のための薬剤として使用することができる。当業者は、本発明の化合物に関連した使用を容易に決定することができる。
[00147] 以下の実施例は、本発明を例解するために示す。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に限定されないことを理解されたい。本出願を通して、米国特許が含まれる公的に利用可能な文書へのありとあらゆる参考文献が参照により具体的に組み込まれる。
[00148] 実施例１〜２４は、ＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な本発明の代表的な新規類似体を収載する。各化合物を製造するために使用し得る合成法については、実施例１〜２４に記載する。実施例１〜２２には、裏付けとなる質量分析法データ及び／又はプロトンＮＭＲデータも含まれる。対応する中間体の合成の詳細は、実施例２５に詳しく記載する。
実施例１：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00149] 合成：工程１：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリルの合成。４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（中間体Ａ）（３００ｍｇ，１．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．６ｍｌ，４．３２ミリモル）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液へＴＦＡＡ（１．２ｍｌ，８．６４ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）、及び塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して分取用ＴＬＣ（ＰＥ（石油エーテル）：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、生成物（６６ｍｇ，１９．５％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): m/z 332.1 [M+1]+。
[00150] 工程２：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成。４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）溶液へＴＭＳＮ３（２９６ｍｇ，２．７２ミリモル）とＢｕ２ＳｎＯ（１０ｍｇ，０．０４５ミリモル）を室温で加えた。この混合物を一晩還流させた。揮発物質を減圧下に除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１で望まれる生成物（１９．４ｍｇ，３４．６％）を黄色の粉末として得た。
[00151] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 375.0 [M+1]+。
実施例２：５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013519680
[00152] 合成：工程１：５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成。中間体Ｂより出発し、実施例１の工程１に記載の手順に従った。MS (ESI): m/z 371.0 [M+1]+。
[00153] 工程２：５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成。５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２９５ｍｇ，０．８０ミリモル）のジオキサン（１．５ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、室温へ冷やして、遠心分離させた。沈殿を水（２ｍｌｘ２）、ＤＣＭ（２ｍｌｘ２）で濯いで真空で乾燥させて、実施例２で望まれる生成物（２１６．１ｍｇ，７６．３％）を灰色の粉末として得た。
[00154] データ：1H NMR (MeOD-d4 500 MHz TMS): 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 357.0 [M+1]+。
実施例３：（トランス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013519680
[00155] 合成：工程１：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成。中間体Ｃより出発し、実施例１の工程１に記載の手順に従って、ここでは、粗生成物を後処理も精製もせずに直接使用した。MS (ESI): m/z385.1[M+1]+。
[00156] 工程２：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４５０ｍｇ，１．１ミリモル）のジオキサン（３ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。この溶液を７５℃で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、純粋なトランス異性体、実施例３で望まれる生成物（１００ｍｇ，２４％）を得た。
[00157] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H); MS (ESI): m/z357.0[M+1]+。
実施例４：（シス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2013519680
[00158] 合成：詳細は実施例３を参照のこと。分取用ＨＰＬＣにより、６４ｍｇ，１５．３％の純粋なシス異性体、実施例４で望まれる生成物を得た。
[00159] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H); MS (ESI): m/z 357.0 [M+1]+。
実施例５：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00160] 合成：中間体Ｄと無水ジフルオロ酢酸より出発し、実施例１の工程１に記載の手順に従った。
[00161] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 357.0 [M+1]+。
実施例６：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00162] 合成：中間体Ｄと無水酢酸より出発し、実施例１の工程１に記載の手順に従った。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例６を得た。
[00163] データ：1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 10.84 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz ,1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI): m/z 321.0 [M+1]+。
実施例７：４−（２−（４−カルボキシベンジル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸
Figure 2013519680
[00164] 合成：工程１：４−（７−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸メチルの合成。中間体Ｅ（４−（２−（３−メトキシフェニルチオ）−２−オキソエチル）安息香酸メチル）（５００ｍｇ，１．５８ミリモル）へ三塩化アルミニウム（２５３ｍｇ，１．９ミリモル）を加えて、この混合物を１３０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かして、氷状の１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌｘ２）、水（２５ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を Combi-Flash（４０ｇシリカゲル、溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：０〜１：１の勾配による、４０ｍｌ／分、３０分、全溶媒量：１．２Ｌ）によって精製して、生成物（１６０ｍｇ，２１％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z475.1 [M+1]+。
[00165] 工程２：４−（２−（４−カルボキシベンジル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸（実施例７）の合成。４−（７−メトキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸メチル（１０５ｍｇ，０．２３ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）溶液へＢＢｒ３（０．２ｍｌ，２．２３ミリモル）を０℃で撹拌しながら加えた。この混合物を室温で４０時間撹拌して、氷状の１Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍｌ）へ撹拌しながら注いだ。揮発物質を蒸発させて残渣を分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、実施例７で望まれる生成物（１５ｍｇ，１６％）をピンク色の固形物として得た。
[00166] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.053 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.049 (s, 1H), 4.01 (s, 2H); MS (ESI): m/z 433.0 [M+1]+。
実施例８：４−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸
Figure 2013519680
[00167] 合成：工程１：４−（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸メチルの合成：中間体Ｆ（４−（２−（２−（アセチルチオ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチル）（６００ｍｇ，１．６７４ミリモル）のアセトン（１２ｍｌ）溶液へＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ，３．３４８ミリモル）を室温で加えた。この混合物を３時間撹拌し、濾過して、濃縮した。残渣を Combi-Flash（４０ｇシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／０より開始して、３／１までの勾配、４０ｍｌ／分、４０分、全溶媒量：１．６Ｌ）によって精製して、生成物（４００ｍｇ，７０％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z341.0 [M+1]+。
[00168] 工程２：４−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸（実施例８）の合成：４−（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ，０．５８８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液へＢＢｒ３（０．８３ｍｌ，８．８１３ミリモル）を室温で加えて、２０時間撹拌した。この混合物を氷状の１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）へ撹拌しながら注いで、沈殿を濾過によって採取して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例８で望まれる生成物（５７．３ｍｇ，３１％）を黄色の固形物として得た。
[00169] データ：1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 13.00 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI): m/z313.0 [M+1]+。
実施例９：３−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2013519680
[00170] 合成：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル（合成については、実施例１、工程１を参照のこと）（２００ｍｇ，０．６０ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２１８ｍｇ，３．１３ミリモル）の無水エタノール（２ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を滴下した。生じる混合物を５時間加熱して還流させた。揮発物質を蒸発させて、残渣を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かした。ＣＤＩ（２９６ｍｇ，１．８３ミリモル）を加えて、この懸濁液を一晩加熱して還流させた。揮発物質を蒸発させて、残渣を分取用ＴＬＣ（純粋なＥｔＯＡｃ）と分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例９で望まれる生成物（３５ｍｇ，１５％）を白色の固形物として得た。
[00171] データ：1H NMR (MeOH-d4500 MHz TMS): δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 391.0 [M+1]+。
実施例１０：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2013519680
[00172] 合成：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へＣＤＩ（１３９ｍｇ，０．８６ミリモル）を室温で加えた。この混合物を２時間撹拌した。ＭｅＳＯ２ＮＨ２（２８０ｍｇ，２．８６ミリモル）を１分量で加えて、続いてＤＢＵ（３９４ｍｇ，２．８６ミリモル）を加えた。この混合物を４時間撹拌して、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、酸の出発材料が混在した、所望の生成物を得た。この混合物は、精製するのが難しかったので、この酸混在物を０℃でのＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のＳＯＣｌ２（９１ｍｇ，０．７７ミリモル）での処置によってメチルエステルへ変換した。この添加が完了したとき、この混合物を３日間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０で望まれる生成物（２５ｍｇ，２０．５％）を白色の粉末として得た。
[00173] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H); MS (ESI): m/z 428.0 [M+1]+。
実施例１１：３−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2013519680
[00174] 合成：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル（合成については、実施例１、工程１を参照のこと）（２５０ｍｇ，０．７６ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１０５ｍｇ，１．５１ミリモル）の無水エタノール（２ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を滴下した。生じる混合物を２時間加熱して還流させた。揮発物質を蒸発させて、残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした。ＴＣＤＩ（２０２ｍｇ，１．１３ミリモル）を加えて、この懸濁液を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを加えて、室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌでの後処理に次いで、揮発物質を蒸発させて残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１で望まれる生成物（１７．５ｍｇ，５％）を白色の固形物として得た。
[00175] データ：1HNMR (MeOD 500 MHz TMS): δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 406.9 [M+1]+。
実施例１２：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00176] 合成：工程１：４−（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）ベンゾニトリルの合成：ＤＭＦ（４ｍｌ）中の中間体Ｇ（６６４ｍｇ，２ミリモル）、４−シアノフェニルボロン酸（２９４ｍｇ，２ミリモル）、及びＴＥＡ（１．４ｍｌ，１０ミリモル）の混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ，０．２ミリモル）を加えて、生じる混合物を窒素下に８５℃まで１８時間加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮してから、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、生成物（３１０ｍｇ，５４％）を黄色の固形物として得た。
[00177] 工程２：４−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）ベンゾニトリルの合成：上記の生成物（３１０ｍｇ，１．０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液へＢＢｒ３（１ｍｌ，１０ミリモル）を注意深く加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を氷状の水（５ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（３ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）による精製によって、生成物（１２０ｍｇ，４０％）を黄色の粉末として得た。
[00178] 工程３：実施例１２の合成：次いで、上記の生成物より、実施例１、工程２に記載の方法に従って、このテトラゾールを収率６５％で製造した。
[00179] データ：1HNMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 10.78 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.07 (s,3H); MS (ESI): m/z 337.0 [M+1]+。
実施例１３：５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸
Figure 2013519680
[00180] 合成：工程１：５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチルの合成：中間体Ｈが出発材料である、実施例１、工程１に記載の手順に従って、この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を収率４３％で得た。
[00181] 工程２：５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸の合成：実施例３、工程２に記載の加水分解手順に従って、生成物を収率６５％で得た。
[00182] データ：1H NMR (MeOD-d4 500 MHz TMS): 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 357.0 [M+1]+。
実施例１４：３−（（トランス）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00183] 合成：工程１：（トランス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：（トランス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例３）（１．０ｇ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（６．５ｍｌ，８４．２７ミリモル）を室温で滴下した（３滴のＤＭＦを加えた）。激しいガスの発生を観察した。３０分間撹拌後、上記の溶液へＮＨ３Ｈ２Ｏ（２５％，９ｍｌ）を加えた。６０分間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機層を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、所望の生成物（０．８１ｇ，収率：８１％）を白色の固形物として得た。
[00184] 工程２：（トランス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成：上記の生成物（０．８１ｇ）とＴＥＡ（３．５ｍｌ）のＤＣＭ（８．０ｍｌ）溶液へＴＦＡＡ（２．７ｇ）を室温で滴下した。この混合物を２時間撹拌した。揮発物質を真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、生成物（０．７２ｇ，７４％）を黄色の固形物として得た。
[00185] 工程３：３−（（トランス）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成：上記の生成物より、実施例１、工程２に記載の方法に従って、このテトラゾールを収率５９％で製造した。
[00186] データ：1H NMR (MeOD-d4 500 MHz TMS): 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H) , 2.72 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H); MS (ESI): m/z 381.1 [M+1]+。
実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2013519680
[00187] 合成：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（１４０ｍｇ，１．１ミリモル）を室温で滴下した。激しいガスの発生を観察した。３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．２９ｇ，０．５ミリモル）及びＴＥＡ（０．１２ｍｌ，０．９ミリモル）の混合物へ上記の溶液を加えた。１時間撹拌後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をアセトンより再結晶させて白色の粉末（１２０ｍｇ）を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１５で望まれる生成物（４８ｍｇ，収率：３３％）を淡黄色の粉末として得た。
[00188] データ: 1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): 11.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.92 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H) , 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H); MS (ESI): m/z 366.0 [M+1]+。
実施例１６：３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸
Figure 2013519680
[00189] 合成：工程１：３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸メチルの合成：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（中間体Ｉ）（６ｇ，１９．７ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍｌ）及びＴＥＡ（２４ｍｌ，１９０ミリモル）溶液へＴＦＡＡ（１３ｍｌ，９５ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物（６ｇ，７９．７％）を得た。
[00190] 工程２：上記からの粗生成物（６ｇ，１５．７ミリモル）のジオキサン（６０ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１５時間撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ５）によって抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／１（５０ｍｌ）により再結晶させて、実施例１６で望まれる生成物（４．５ｇ，７７．９％）を固形物として得た。
[00191] データ：1H NMR (DMSO-d6500 MHz TMS): δ 13.44 (brs, 1H), 11.31 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.89 (dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz,1H), 7.81 (dd, J = 1.0 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.09 (dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 369.0 [M+1]+。
実施例１７：３−（２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00192] 工程１：３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）より出発し、実施例１４の記載と同じ３工程手順に従うことによって、所望の生成物を合成した。
[00193] データ：1H NMR (MeOD-d4 500 MHz TMS): 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 409.0 [M+1]+。
実施例１８：３−（３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2013519680
[00194] 工程１及び２：３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリルの合成：３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）より出発し、実施例１４の最初の２工程に記載の手順に従った。
[00195] 工程３：３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリル（０．３ｇ，０．８ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶かして、氷浴で冷やした。ヒドロキシアミンＨＣｌ塩（４６ｍｇ，０．８５当量）とＴＥＡ（０．１１ｍｌ，１当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣（０．４ｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。ＣＤＩ（０．２４ｇ，１．５当量）とＴＥＡ（０．１３ｍｌ）の添加の後で、懸濁した溶液を５０℃で一晩撹拌して加熱した。ＴＨＦの除去後、この混合物を水（１５ｍｌ）に懸濁させて、ｐＨを８へ調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌｘ２）で抽出した。次いで、水層を約２のｐＨへ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌｘ４）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８で望まれる生成物（４４ｍｇ，１０％）を黄褐色の固形物として得た。
[00196] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz,1H); MS (ESI): m/z 425 [M+1]+。
実施例１９：３−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2013519680
[00197] 合成：３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（実施例１６）より出発し、実施例１４の最初の２工程に従って３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリルを製造してから、実施例１８の工程３に従って、実施例１９で望まれる生成物へ変換した。
[00198] データ：1H NMR (MeOH-d4 500 MHz TMS): 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz,1H); MS (ESI): m/z 409 [M+1]+。
実施例２０：３−（３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00199] 合成：２−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）より出発し、実施例１４の最初の２工程に従って２−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリルを製造してから、実施例１、工程２に記載の手順に従って、実施例２０で望まれる生成物へ変換した。
[00200] データ：1H NMR (MeOD-d4 500 MHz TMS): 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; MS (ESI): m/z 409.0 [M+1]+。
実施例２１：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 2013519680
[00201] 合成：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−メチル安息香酸メチル（中間体Ｊ）より出発し、実施例１６の記載に類似した２工程手順に従うことによって、所望の生成物を合成した。
[00202] データ：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ13.02(brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3, 9 hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H); MS (ESI): m/z365.1 [M+H+]+。
実施例２２：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2013519680
[00203] 工程１：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾニトリルの合成：中間体Ｋ（２００ｍｇ，０．７９ミリモル）の無水ＤＭＦ（６．０ｍｌ）溶液へＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍｌ）を０〜１０℃で滴下した。この添加が完了したときに、この混合物をそのまま室温まで０．５時間温め、９０℃まで加熱した。ＭｓＣｌ（１．６ｍｌ）を１分量で加えて、５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して淡黄色の固形物を得て、これをＤＣＭ（５ｍｌ）より再結晶させて、生成物（１２０ｍｇ，５８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 263.9 [M+1]+。
[00204] 工程２：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの合成：実施例１の工程２に記載の手順に従って、ここでは生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）より２回再結晶させて、実施例２２で望まれる生成物（６０ｍｇ，４３％）を白色の固形物として得た。
[00205] データ：1HNMR (DMSO-d4 500 MHz TMS): δ 10.89 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI): m/z 307.1 [M+1]+。
実施例２３：５−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 2013519680
[00206] 合成：実施例２３は、以下の３工程手順に従って製造することができる：
[00207] 工程１：２−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：ＤＣＭ及びＤＭＦ（１：１）中の４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）（１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）、及びＢｏｃＮＨＮＨ２（１当量）の混合物を２５℃で一晩撹拌し、水系／ＥｔＯＡｃでの後処理を続けた。必要ならば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を得る。
[00208] 工程２：４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾヒドラジドの合成：２−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＨＣｌ／ＭｅＯＨで一晩処理する。溶媒を減圧下に除去して、生成物を得る。
[00209] 工程３：５−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成：ＤＣＭ中の４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾヒドラジド（１当量）及びＣＤＩ（１０当量）を一晩還流させる。水系／ＥｔＯＡｃでの後処理に続く分取用ＨＰＬＣによる精製によって、実施例２３で望まれる生成物を得ることができる。
実施例２４：４−（８−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸
Figure 2013519680
[00210] 合成：４−（２−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチル（中間体Ｌ）より出発し、実施例１６に記載の２工程手順に従って、実施例２４で望まれる生成物を製造することができる。
実施例２５：中間体の合成
[00211] 上記の実施例において言及される中間体は、下記に記載のように合成することができる。
[00212] 中間体Ａ：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
[00213] 工程１：２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸の合成。２−（４−ブロモフェニル）酢酸（９１．３ｇ，０．４２モル、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）溶液へ乾燥ＴＥＡ（８５．８ｇ，０．８５モル、２．０当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４３ｇ，４．２ミリモル、１％）を加えた。この溶液をＣＯガス（４ＭＰａ）下に１２０℃で１６時間加熱した。次いで、これを濾過して、真空で濃縮した。残渣を５００ｍｌのＥｔＯＡｃと１Ｌの水に溶かした。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝７．５へ中和して、分離させた。無機相をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌｘ３）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化した。濾過と真空での乾燥によって、６２．８ｇの生成物（白色の固形物、収率７６％）を得た。MS (ESI): m/z 195.1 [M+1]+。
[00214] 工程２：４−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチルの合成。２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（１５ｇ，７７．３ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）の無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（３３ｍｌ，３８６．０ミリモル）を撹拌しながら０〜５℃で滴下した。この添加が完了した後で、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１，ＭｅＯＨで止める）が反応の完了したことを示し、揮発物質を蒸発させて、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。
[00215] 三塩化アルミニウム（１６．５ｇ，１２３．７ミリモル）の無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）懸濁液へ１，３−ジメトキシベンゼン（２１．３ｇ，１５４．６ミリモル）に続いて上記の塩化アシル溶液を５℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷状の１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）へ注意深く注いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、生成物（１２ｇ，４９．６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 315.1 [M+1]+。
[00216] 工程３：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸エチルの合成。４−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチル（５５ｇ，１４１．６ミリモル）のＤＣＭ（６００ｍｌ）溶液へＢＢｒ３（１６４ｍｌ，１．７モル）を−１０℃で滴下した。この添加が完了したとき、この混合物を室温で一晩撹拌して、撹拌しながら砕氷（７００ｇ）へ注いだ。揮発物質を蒸発させて黄色の固形物を得て、これを高真空で乾燥させて、無水エタノール（５００ｍｌ）に溶かした。この溶液へ塩化チオニル（８０ｍｌ）を０〜１０℃で滴下した。この添加が完了したとき、生じる混合物を３時間加熱して還流させた。揮発物質を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶褐色のスラリーを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、生成物（２４．５ｇ，５８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3 500 MHz TMS): δ 12.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 301.1 [M+1]+。
[00217] 工程４：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸の合成。４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸エチル（２ｇ，６．７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下に除去した。残渣を水（２０ｍｌ）で溶かして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、生成物（１．５ｇ，８３．３％）を茶褐色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 273.1 [M+1]+。
[00218] 工程５：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）ベンズアミドの合成。４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸（１．５ｇ，５．５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（４．７ｍｌ，５５ミリモル）と１滴のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌してから、この混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。次いで、それをＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２５％，６０ｍｌ）へ室温で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去した．残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、生成物（３００ｍｇ，２０．１％）を茶褐色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 272.1[M+1] +。
[00219] 中間体Ｂ：５−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
[00220] 工程１：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸の合成。２−（チオフェン−２−イル）酢酸（２ｇ，１４ミリモル）のＨＯＡｃ（１０ｍｌ）溶液へ臭素（２．２５ｇ，１４ミリモル）を１０〜２０℃で３０分間滴下した。この混合物をそのまま室温へ３時間温めた。次いで、これを水（１００ｍｌ）で希釈し、無水炭酸ナトリウムでｐＨ＝５へ中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗生成物を茶褐色のオイルとして得た。MS (ESI): m/z 220.9 [M+1]+。
[00221] 工程２：２−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）酢酸の合成：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸（２．５ｇ，１１．４ミリモル）のＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）溶液へＴＥＡ（５ｍｌ，３４．１ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６９ｍｇ，１．１ミリモル）を加えて、生じる混合物をＣＯ（４ＭＰａ）下に１２０℃で２０時間加熱した。真空で濃縮して、残渣を Combi-Flash（８０ｇシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：０より開始して、１：３までの勾配、６０ｍｌ／分、６０分、全溶媒量：３．６Ｌ）によって精製して、生成物（１．３ｇ，５８％）を淡色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 198.0 [M+1]+。
[00222] 工程３：５−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成。２−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）酢酸より出発し、中間体Ａの工程２に記載の手順に従って製造した。
[00223] 工程４：５−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルの合成。５−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（４６０ｍｇ，１．４４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へＡｌＣｌ３（５．７ｇ，４３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。水（１５ｍｌ）を０℃で注意深く加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、中間体Ｂ（２６０ｍｇ，６１．９％）を橙色の粉末として得た。MS (ESI): m/z 293.0 [M+1]+。
[00224] 中間体Ｃ：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル。
[00225] 工程１：４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成。無水塩化リチウム（１．９ｇ，４５ミリモル）のＭｅＣＮ（１００ｍｌ）懸濁液へ２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｇ，３０ミリモル）を室温で加えた。この混合物を３０分間撹拌した。ＴＥＡ（６．４ｍｌ，４５ミリモル）を加えて、この混合物をさらに３０分間撹拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．１ｇ，３０ミリモル）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、生成物（５ｇ，６２％）を得た。
[00226] 工程２：２−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシリデン）酢酸の合成。４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸エチル（５．３ｇ，２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液へＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空で濃縮して６ｇの生成物を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
[00227] 工程３：２−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）酢酸の合成。２−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシリデン）酢酸（６．０ｇ，２８．３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０６ｍｇ）をゆっくり加えた。この溶液を一晩水素化した。触媒を濾過して除いた。濾液を真空で濃縮して、２．５ｇ（４２％）の生成物を無色のオイルとして得た。
[00228] 工程４：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体Ｃ）の合成。２−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）酢酸（７００ｍｇ，１１．６ミリモル）のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液へレゾルシノール（１．５ｇ，１４．０ミリモル）を加えた。この溶液を８５℃で一晩撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｎ，２０ｍｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して３ｇの黄色のオイルを得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、４００ｍｇの中間体Ｃを得た。MS (ESI): m/z307.1[M+1]+。
[00229] 中間体Ｄ：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン
[00230] 工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンの合成。２−（４−ブロモフェニル）酢酸より出発し、中間体Ｃの工程４に従って、生成物（２０ｇ，２７．９％）を橙色の粉末として得た。MS (ESI): m/z 307.0, 309.0 [M+1]+, [M+3]+ 。
[00231] 工程２：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリルの合成。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（５ｇ，１６．３ミリモル）及びＣｕＣＮ（５．８ｇ，６５．４ミリモル）の混合物を窒素下に１５０℃で６時間撹拌した。この混合物へ水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過して除いて、濾液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して黒ずんだオイルを得て、これを Combiflash（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、生成物（１．５ｇ，３６．６％）を黄色の粉末として得た。MS (ESI): m/z 254.1 [M+1]+。
[00232] 工程３：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノンの合成。４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル（１．２ｇ，４．７ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）溶液へＴＭＳＮ３（９．３ｇ，８５．４ミリモル）とＢｕ２ＳｎＯ（３０９ｍｇ，１．４１ミリモル）を室温で加えた。この混合物を一晩加熱して還流させた。揮発物質を減圧下に除去して残渣を Combiflash（ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、中間体Ｄ（５５０ｍｇ，３９．６％）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 12.41 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz ,1H), 4.44 (s, 2H); MS (ESI): m/z 297.0 [M+1]+。
[00233] 中間体Ｅ：４−（２−（３−メトキシフェニルチオ）−２−オキソエチル）安息香酸メチル
[00234] ２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（合成については、中間体Ａ、工程１を参照のこと）（３．８８ｇ，２０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（８．４ｍｌ，１００ミリモル）を室温で撹拌しながら滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１，ＭｅＯＨで止める）によって、反応が完了していることが示された。この混合物を濃縮して４−（２−クロロ−２−オキソエチル）安息香酸メチル（４．５ｇ）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
[00235] 三塩化アルミニウム（２．９３ｇ，２１．９６ミリモル）の乾燥ＣＳ２（５０ｍｌ）懸濁液へ３−メトキシベンゼンチオール（３．１ｇ，２１．９６ミリモル）に続いて４−（２−クロロ−２−オキソエチル）安息香酸メチル（４．５ｇ，粗製、２１．１６ミリモル）の乾燥ＣＳ２（５ｍｌ）溶液を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌して、氷状の１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）へ注意深く注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌｘ２）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をCombi-Flash（８０ｇシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／０より開始して、１／１までの勾配、５０ｍｌ／分、４０分、全溶媒量：２．０Ｌ）によって精製して、中間体Ｅ（２．７ｇ，４３％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6 500 MHz TMS): δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.97-6.98 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI): m/z317.1 [M+1]+。
[00236] 中間体Ｆ：４−（２−（２−（アセチルチオ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチル
[00237] 工程１：Ｓ−３−メトキシフェニルエタンチオエートの合成。３−メトキシベンゼンチオール（５ｇ，３５．６６ミリモル）及びＴＥＡ（７．４５ｍｌ，５３．４９ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液へＡｃ２Ｏ（４ｇ，３９．２３ミリモル）を室温で加えて、３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌｘ２）、水（５０ｍｌｘ２）、及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、生成物（６．５ｇ，１００％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 183.1 [M+1]+。
[00238] 工程２：４−（２−クロロ−２−オキソエチル）安息香酸メチルの合成。２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（合成については、中間体Ａ、工程１を参照のこと）（５ｇ，２５．７５ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（６．６ｍｌ，７７．２５ミリモル）を室温で滴下して、この混合物を４時間撹拌した。濃縮によって生成物（６ｇ，１０９％）を金色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
[00239] 工程３：４−（２−（２−（アセチルチオ）−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチル（中間体Ｆ）の合成。三塩化アルミニウム（９．９ｇ，７４．０８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）懸濁液へＳ−３−メトキシフェニルエタンチオエート（工程１）（４．５ｇ，３０．５７ミリモル）に続いて４−（２−クロロ−２−オキソエチル）安息香酸メチル（工程２）（４．５ｇ，粗製、２４．６９ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を氷状の１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）へ注意深く注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌｘ２）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１〜１０／１）によって精製して、中間体Ｆ（１．８ｇ，１４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z359.0 [M+1]+。
[00240] 中間体Ｇ：３−ヨード−７−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オン
[00241] 工程１：７−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オンの合成：ＰＰＡ（２００ｇ）中の３−メトキシベンゼンチオール（２４ｇ，２８．５ミリモル）の混合物へアセト酢酸エチル（２２．８ｇ，２８．５ミリモル）を窒素下に室温で加えた。次いで、この反応混合物を激しく撹拌しながら１１０℃まで５時間加熱して、氷水（１００ｍｌ）へ注いだ。生じる混合物を酢酸エチル（５００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮してからシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（２ｇ，４％）を黄色の固形物として得た。
[00242] 工程２：３−ヨード−７−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オンの合成：７−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（５００ｍｇ，２．４２ミリモル）及びヨウ素（６２０ｍｇ，２．４２ミリモル）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液へＣＡＮ（１．５ｇ，２．７０ミリモル）を室温で加えた。次いで、この混合物を窒素下に５時間撹拌した。揮発物質を真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色の固形物を入手し、これをメタノール（５ｍｌ）より再結晶させて、中間体Ｇ（６２０ｍｇ，７７％）を淡黄色の固形物として得た。1HNMR (CDCl3 500 MHz ): δ 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, Hz 3H), 2.61 (s, Hz 3H)。
[00243] 中間体Ｈ：５−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）チオフェン−３−カルボン酸メチル
[00244] 工程１：２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸メチルの合成：２−（チオフェン−２−イル）酢酸メチル（５ｇ，３２ミリモル）及び無水ＡｌＣｌ３（１０．７ｇ，８０ミリモル）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）溶液へ臭素（１．８ｍｌ，３４ミリモル）を０〜５℃で３０分にわたり滴下した。この添加が完了したとき、この混合物をそのまま室温へ一晩温めた。次いで、これを氷状の水（５０ｍｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）による精製によって、生成物（３．１ｇ，４１％）を淡黄色のオイルとして得た。
[00245] 工程２：５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−３−カルボン酸メチルの合成：上記の生成物（３．１ｇ，１３．４ミリモル）のＭｅＯＨ（１１０ｍｌ）溶液へＴＥＡ（１０ｍｌ，６７．０ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７６ｍｇ，１．４ミリモル）を加えて、生じる混合物をＣＯ（４ＭＰａ）下に１２０℃で２０時間加熱した。濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、生成物を得た。
[00246] 工程３：２−（４−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）酢酸の合成：上記の生成物（２．８ｇ，１３．１ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５／１５ｍｌ）溶液へ水酸化リチウム一水和物（４９０ｍｇ，１１．７ミリモル）を室温で、３分量で加えた。この混合物を２日間撹拌して、ＰＥ（１０ｍｌ）で抽出した。水相を分離させ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、粗生成物を得た。
[00247] 工程４：中間体Ｈの合成：上記の生成物（４５０ｍｇ，２．３モル）とレゾルシノール（２４８ｍｇ，２．３モル）の混合物へＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）を加えて、この混合物を９５℃で一晩撹拌した。この混合物をｐＨ＝１０まで飽和炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）へ注いで、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色のオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、中間体Ｈ（９５ｍｇ，１５％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 292.9 [M+1]+。
[00248] 中間体Ｉ：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−フルオロ安息香酸メチル
[00249] 工程１：３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルの合成：３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２０ｇ，１３０ミリモル）の塩化チオニル（８０ｍｌ）溶液を２時間加熱して還流させて（ＴＬＣは、出発材料がないことを示した）、揮発物質を蒸発させた。残渣へＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、生成物（２１ｇ，９６％）を白色の固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。
[00250] 工程２：４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチルの合成：上記の生成物（２１ｇ，１２５ミリモル）のＣＣｌ４（２００ｍｌ）溶液へＮＢＳ（２０ｇ，１１３ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１．５ｇ，６ミリモル）の混合物を加えた。生じる溶液を５時間還流させた。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物（１８ｇ，６４．７％）を無色のオイルとして得た。
[00251] 工程３：４−（シアノメチル）−３−フルオロ安息香酸メチルの合成：４−（ブロモメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（１８ｇ，７３ミリモル）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液へＮａＣＮ（７．２ｇ，１４６ミリモル）のＨ２Ｏ（４０ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を６５℃で５時間撹拌した。ほとんどのＭｅＯＨを蒸発させて、追加の水を加えて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌｘ３）によって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）による精製によって、生成物（８ｇ，６３．８％）を得た。
[00252] 工程４：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−フルオロ安息香酸メチルの合成：４−（シアノメチル）−３−フルオロ安息香酸メチル（８ｇ，４１ミリモル）及びレゾルシノール（６．８ｇ，６２ミリモル）のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）溶液へＨＣｌを０℃で１５分間泡立てた。この混合物を７５℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えて、この溶液を９５℃で１６時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、Ｎａ２ＣＯ３によって中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）による精製によって、中間体Ｉ（６ｇ，４８％）を白色の固形物として得た。
[00253] 中間体Ｊ：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−メチル安息香酸メチル
[00254] 工程１：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル安息香酸メチルの合成：４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（１．５ｇ，６．５５ミリモル）、３−オキソブタン酸メチル（０．９９ｇ，８．５１ミリモル）、及びＫ３ＰＯ４（４．１７ｇ，１９．６ミリモル）をＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ）及びジｔｅｒｔ−ブチル（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３９ｍｇ）と混合して、トルエン（２５ｍｌ）で希釈した。生じる混合物を単に真空により脱気して、アルゴンを入れた。次いで、これを９０℃で２４時間、そして１１０℃で５時間加熱した。ＥｔＯＡｃでの水系後処理の後で、所望の生成物：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル安息香酸メチル（３６６ｍｇ，２５％）をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、オイルとして単離した。
[00255] 工程２：２−（４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）酢酸の合成：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル安息香酸メチル（３６６ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）に懸濁させて、ＬｉＯＨ（４８ｍｇ）で３日にわたり処理した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後で、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。真空での蒸発及び乾燥によって、所望の生成物（２９５ｍｇ）を得た。
[00256] 工程３：中間体Ｊの合成：２−（４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）酢酸（２９５ｍｇ）をＢＦ３Ｅｔ２Ｏ中のレゾルシノール（１９０ｍｇ）で、９０℃で一晩処理した。酢酸エチルでの水系後処理とカラム精製の後で、所望の生成物（２９６ｍｇ）をオイルとして単離した。
[00257] 中間体Ｋ：４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル
[00258] 合成：ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（工程１，中間体Ｄ）（５ｇ，１６．３ミリモル）及びＣｕＣＮ（５．８ｇ，６５．４ミリモル）の混合物を窒素の保護下に１５０℃で６時間撹拌した。この混合物へ水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過して除いて濾液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して黒色のオイルを得て、これを Combiflash（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、中間体Ｋ（１．５ｇ，３６．６％）を黄色の粉末として得た。
[00259] 中間体Ｌ：４−（２−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）安息香酸メチル
[00260] 中間体Ｌは、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（合成については、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５に記載されている）と２−フルオロベンゼン−１，３−ジオール（市販されている）より出発し、中間体Ｋ，工程３に記載の手順に従って製造することができる。
実施例２６：ＧＳＮＯＲアッセイ
[00261] 様々な化合物について、ＧＳＮＯＲ活性を阻害するその能力を in vitro で試験した。実施例１〜２２のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有した。実施例１〜３、５〜６、８〜９、１１〜１２、１４、１６〜２２のＧＳＮＯＲ阻害化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有した。
[00262] ＧＳＮＯＲの発現及び精製については、Biochemistry 2000, 39, 10720-10729 に記載されている。
[00263] ＧＳＮＯＲの発酵処理：１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹＴ培地中のＧＳＮＯＲグリセロールストックの穿刺物より、３７℃で一晩のインキュベーション後にプレ培養物を増殖させた。次いで、アンピシリンを含有する新鮮な２ＸＹＴ（４Ｌ）へ細胞を加えて、３７℃で０．６〜０．９のＯＤ（Ａ６００）にまで増殖させた後で誘導した。２０℃で一晩のインキュベーションにおいて、ＧＳＮＯＲ発現を０．１％アラビノースで誘導した。
[00264] ＧＳＮＯＲの精製：大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションによって溶解させて、澄明化した溶解物をＡＫＴＡ ＦＰＬＣ（アマーシャム・ファルマシア）でのＮｉアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。このカラムを、２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）／２５０ｍＭ ＮａＣｌにおいて０〜５００ｍＭのイミダゾール勾配で溶出させた。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合物を含有する溶出ＧＳＮＯＲ画分をＵｌｐ−１で、４℃で一晩消化させてアフィニティータグを外してから、同じ条件下にＮｉカラムで再操作した。ＧＳＮＯＲをフロースルー画分に回収して、結晶解析のためには、２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４中のＱ−セファロース及びヘパリンフロースルークロマトグラフィーによってさらに精製する。
[00265] ＧＳＮＯＲアッセイ：ＧＳＮＯ溶液と酵素／ＮＡＤＨ溶液は、それぞれの日に用時作製する。これらの溶液は、濾過して、そのまま室温へ温める。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭ ＧＳＮＯ。３９６μＬのＧＳＮＯ溶液に続いて、ＤＭＳＯ中の試験化合物（又は、完全な反応対照ではＤＭＳＯのみ）の８μＬをキュベットへ加えて、ピペット先端で混合する。試験すべき化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック濃度で作製する。２倍の連続希釈を１００％ ＤＭＳＯで行う。アッセイ液中のＤＭＳＯの最終濃度が１％となるように、各希釈液の８μＬをアッセイ液へ加える。試験する化合物の濃度は、１００〜０．００３μＭの範囲に及ぶ。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭ ＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯレダクターゼ。３９６μＬの酵素／ＮＡＤＨ溶液を先のキュベットへ加えて、この反応を開始させる。キュベットを Cary 3E UV/可視分光光度計に入れて、３４０ｎｍ吸光度／分の変化を２５℃で３分間記録する。アッセイは、各化合物濃度について同一３検体で行う。SigmaPlot の酵素反応速度分析モジュールでの標準曲線解析を使用して、各化合物のＩＣ５０を計算する。
[00266] 最終アッセイ条件：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．２４０ｍＭ ＧＳＮＯ、０．３００ｍＭ ＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯレダクターゼ、及び１％ ＤＭＳＯ。最終容量：８００μＬ／キュベット。
実施例２７．実験喘息におけるＧＳＮＯＲｉの効力
[00267] 実験喘息モデル：
[00268] 卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘発喘息のマウスモデルを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害剤について、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支収縮／気道過敏反応に対する効力をスクリーニングした。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用されていて、十分に特徴づけられたモデルである。ＯＶＡ感作と気道チャレンジの後に、そしてＭＣｈでのチャレンジに先立ってＧＳＮＯＲ阻害剤を投与するプロトコールを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害剤の効力を評価した。全身プレチスモグラフィー（Ｐｅｎｈ；Buxco）を使用して、増加用量のＭＣｈでのチャレンジに応じた気管支収縮応答を評価した。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤物の量も定量した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を担体と陽性対照としてのコンビベント（吸入；ＩＨ）と比較した。
[00269] 材料と方法
[00270] アレルゲン感作及びチャレンジのプロトコール
[00271] ＰＢＳ中のＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）を等量の蒸留水中１０％（ｗ／ｖ）硫酸アルミニウムカリウムと混合して、１０Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ６．５へ調整後、室温で６０分間インキュベートした。７５０ｘｇで５分間の遠心分離後、ＯＶＡ／ミョウバンペレットを蒸留水中の元の容量へ再懸濁させた。０日目に、ミョウバンと複合させた１００μｇ ＯＶＡ（生理食塩水中５００μｇ／ｍＬの０．２ｍＬ）の腹腔内（ＩＰ）注射液をマウスに与えた。生理食塩水中のケタミン及びキシラジン（それぞれ、０．４４及び６．３ｍｇ／ｍＬ）の０．２ｍＬ混合物のＩＰ注射によってマウスを麻酔して、ボード上に背臥位で置いた。各動物の舌の裏側に２５０マイクログラム（２．５ｍｇ／ｍｌの１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）と１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌの５０μｌ）のＯＶＡ（１５、１８、及び２１日目）を入れた。
[00272] 肺機能検査（Ｐｅｎｈ）
[00273] 有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のＯＶＡチャレンジから２４時間後に、Buxco チャンバ（ノースカロライナ州ウィルミントン）を使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへの in vivo 気道反応性を測定した。超音波ネブライザーによって産生する、エアゾール化した生理食塩水又は増加用量のメタコリン（５、２０、及び５０ｍｇ／ｍＬ）でマウスを２分間チャレンジした。気管支収縮の度合いは、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、及び胸腔内圧の測定値と相関する、無次元の計算値である向上休止（Ｐｅｎｈ）として表した。それぞれの噴霧化チャレンジ後４分間のＰｅｎｈ読取り値を取って、平均化した。Ｐｅｎｈは、以下のように計算する：Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ−１）ｘ（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］（ここでＴｅは無効化時間であり、Ｔｒは弛緩時間であり、ＰＥＦはピーク呼気流量であり、ＰＩＦはピーク吸気流量ｘ０．６７係数である）。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Ｔｒ測定は、最大ボックス圧力で始めて、４０％で終える。
[00274] ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤
[00275] 気道過敏反応性の測定の後で、マウスを心臓穿刺によって失血させてから、両肺より、又は左肺を主気管支で結紮後に右肺より、ＢＡＬＦを採取した。０．０５ｍＬアリコートより全ＢＡＬＦ細胞を計数し、残る体液を４℃、２００ｘｇで１０分間遠心分離させた。細胞ペレットを１０％ ＢＳＡ含有生理食塩水に再懸濁させて、スライドガラス上に塗抹標本を作製した。好酸球を０．０５％エオジン水溶液と蒸留水中５％アセトンで５分間染色し、蒸留水で濯いで、０．０７％メチレンブルーで対比染色した。あるいは、好酸球と他の白血球をＤｉｆｆＱｕｉｃｋで染色した。
[00276] ＧＳＮＯＲ阻害剤と対照
[00277] ＧＳＮＯＲ阻害剤をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）又は０．５（ｗ／ｖ）％カルボキシメチルセルロースにおいて０．００００５〜３ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度で戻した。ＧＳＮＯＲ阻害剤を静脈内（ＩＶ）又は経口ガバージュのいずれかにより単回用量又は多重用量（１０ｍＬ／ｋｇ）としてマウスへ投与した。投薬は、ＭＣｈチャレンジの３０分〜２４時間前に実施した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を、同じやり方で投薬した担体と比較した。
[00278] すべての試験において、陽性対照としてコンビベント（Combivent）を使用した。コンビベント（ベーリンガー・インゲルハイム）は、その生成物が供給される吸入デバイスを使用して肺へ投与したが、マウスへの投与には、ピペット先端を使用して適用した。コンビベントは、ＭＣｈチャレンジの４８時間、２４時間、及び１時間前に投与した。コンビベントのそれぞれのパフ（又は用量）は、１８μｇの臭化イパトロピウム（ＩｐＢｒ）と１０３μｇの硫酸アルブテロール、又はほぼ０．９ｍｇ／ｋｇのＩｐＢｒと５ｍｇ／ｋｇのアルブテロールの用量を提供する。
[00279] 統計分析
[00280] ベースライン、生理食塩水、及び増加用量のＭＣｈチャレンジに対するＰｅｎｈの曲線下面積値を、GraphPad Prism 5.0（カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して計算して、それぞれの（ＩＶ又は経口投与）担体対照のパーセントとして表した。片側ＡＮＯＶＡ、ダンネット（Dunnetts）又はボンフェローニ（Bonferroni）事後検定又はｔ検定（ＪＭＰ ８．０，ＳＡＳ研究所、ノースカロライナ州キャリー、又はマイクロソフト・エクセル）を使用して、各試験内の処置群とそれぞれの担体対照群の間の統計学的な差を計算した。処置群とそれぞれの担体対照群の間のｐ値が０．０５未満であれば、有意に差があるとみなした。
[00281] 結果
[00282] 喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例３の化合物は、評価の２４時間前に１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で投与するとき、ＰｅｎｈのＡＵＣとＢＡＬＦへの好酸球浸潤を担体対照に対してそれぞれ４３％と４２％減少させた（ｐ＜０．０５）。別の試験では、実施例３の化合物は、評価の４８時間、２４時間、及び１時間前に１０ｍｇ／ｋｇの３回の経口用量で投与するとき、ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤を担体対照に対して１２％減少させた。
[00283] 喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例１の化合物は、評価の２４時間前に１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で投与するとき、ＰｅｎｈのＡＵＣとＢＡＬＦへの好酸球浸潤を担体対照に対してそれぞれ２０％〜３９％（ｐ＜０．０５）と０〜３１％減少させた。実施例１の化合物は、評価の２４時間前に１０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で投与するとき、ＰｅｎｈのＡＵＣを担体対照に対して有意に３９％減少させた。
[00284] 喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例９の化合物は、評価の２４時間前に１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で投与するとき、ＰｅｎｈのＡＵＣとＢＡＬＦへの好酸球浸潤を担体対照に対してそれぞれ１８％と８２％減少させた。
[00285] 喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例１６の化合物は、評価の４８時間、２４時間、及び１時間前に３回の１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与するとき、ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤を担体対照に対して有意に（ｐ＜０．０５）３６％減少させた。
実施例２８：マウス薬物動態（ＰＫ）試験
[00286] 実験モデル
[00287] マウスを使用して、本発明の化合物の薬物動態を決定した。この種は、経口（ＰＯ）と静脈内（ＩＶ）の両方で試験品を投与することによって化合物のバイオアベイラビリティを評価するのに広く使用されている。ＩＶ又はＰＯ投与のいずれかにより、雄性ＢＡＬＢ／ｃにおいてピーク活性の時点で血漿曝露を評価することによって、本発明の化合物の効力を比較した。
[00288] 材料と方法
[00289] 本発明の化合物のＩＶ投与
[00290] 本発明の化合物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ（ＨＳ１５）の澄明な溶液に戻し、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を得て、マウスへ単回ＩＶ用量（２ｍｇ／ｋｇ）として投与した。動物に外側尾静脈より投薬した。イソフルラン麻酔下での心臓穿刺によって指定の時点（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１６、２４時間）で血液試料（各動物で１ｍＬまでの血液）を採取した。血液は、Ｌｉ−ヘパリンを含有する試験管へ採取した。この血液試料を氷上に保存して、採取からほぼ３０分以内に遠心分離させた。ラベルを付けたポリプロピレン管へ血漿を移して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析するまで、−７０℃で冷凍した。
[00291] 本発明の化合物のＰＯ投与
[00292] 本発明の化合物を４０％プロピレングリコール／４０％炭酸プロピレン／２０％の５％ショ糖の澄明な溶液へ戻し、２ｍｇ／ｍＬの濃度を得て、マウスへ単回経口用量（１０ｍｇ／ｋｇ）としてガバージュにより投与した。イソフルラン麻酔下での心臓穿刺によって投薬後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１６、２０、及び２４時間で血液試料を採取した。血液は、Ｌｉ−ヘパリンを含有する試験管へ採取した。この血液試料を氷上に保存して、採取からほぼ３０分以内に遠心分離させた。ラベルを付けたポリプロピレン管へ血漿を移して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析するまで、−７０℃で冷凍した。
[00293] ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
[00294] 各時点での血漿試料について、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、１ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）で分析した。血漿を分析して各試料中の本発明の化合物の量を定量して、本発明の各化合物について、関連するマトリックスにおいて回帰曲線を作成した。
[00295] ＩＶ投与とＰＯ投与の両方についてＰＫ変数を計算するためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎ分析を使用した：
ＩＶ部分のＰＫ変数−ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｌ；Ｖｓｓ；Ｃｍａｘ；ＭＲＴ
ＰＯ部分のＰＫ定数−ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｍａｘ；Ｃｌ，ＭＲＴ。
[00296] 上記のＰＫ変数に加えて、バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を計算した。
[00297] 結果
[00298] 実施例１、３、９、及び１２の化合物は、約４〜４１％の経口バイオアベイラビリティを有した。実施例１６の化合物は、約４４％の経口バイオアベイラビリティを有した。比較対照化合物の４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）安息香酸（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０３５を参照のこと）は、約１７％の経口バイオアベイラビリティを有した。この比較対照化合物は、実施例１６より約３倍速く消失する（Ｃｌ）。
実施例２９：実験炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害剤の効力
[00299] モデルの概説
[00300] マウスのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性ＩＢＤの急性及び慢性モデルを使用して、この疾患に対するＧＳＮＯＲｉの効力を探究した。急性及び慢性ＤＳＳ誘発ＩＢＤは、このヒト疾患で観察されるものに似た結腸中の病理学的変化を誘発する、広く使用されてよく特徴付けられたモデルである。このモデルとヒトの疾患では、結腸の陰窩内の上皮細胞が破壊されて、上皮壁の機能不全と続発する組織炎症、浮腫、及び潰瘍形成をもたらす。ＧＳＮＯＲｉ療法は、ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）レベルを回復させることによってＩＢＤに益して、それにより上皮壁の機能不全を予防するか又は逆転させる可能性がある。
[00301] 急性予防モデル：
[00302] 雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（各群Ｎ＝８〜１０匹のマウス）への飲料水中のＤＳＳの６連日間の投与によって、実験ＩＢＤを誘発した。ＤＳＳ曝露の２日前より開始して、その２日後まで継続する１０日間、ＧＳＮＯＲｉを０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投薬した。ＤＳＳ曝露から２日後に、スコア＝０（正常組織）〜スコア＝４（潰瘍性の組織傷害と顕著な病理学的変化）の範囲に及ぶ５点尺度を使用して、内視鏡検査と組織病理学により盲検形式でＧＳＮＯＲｉの効果を評価した。炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルも評価した。ＧＳＮＯＲｉの効果を担体処置対照と比較した。本試験ではコルチコステロイドのプレドニンを陽性対照として使用して、経口投薬により３ｍｇ／ｋｇ／日で連日投与した。無処置マウス（Ｎ＝５）も正常組織対照として評価した。
[00303] 慢性処置モデル：
[00304] 雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（各群Ｎ＝１０〜１２匹のマウス）への飲料水中のＤＳＳの６連日間の投与によって、実験ＩＢＤを誘発した。ＤＳＳ曝露の中止後１日目より開始して１４日間、ＧＳＮＯＲｉを１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投薬した。ＧＳＮＯＲｉ投薬の７日後と１４日後に内視鏡検査により、そしてＧＳＮＯＲｉ投薬の１４日後に組織病理学により、スコア＝０（正常組織）〜スコア＝４（潰瘍性の組織傷害と顕著な病理学的変化）の範囲に及ぶ５点尺度を使用して、盲検形式でＧＳＮＯＲｉの効果を評価した。炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルも評価した。ＧＳＮＯＲｉの効果を担体処置対照と比較した。本試験ではコルチコステロイドのプレドニンを陽性対照として使用して、経口投薬により３ｍｇ／ｋｇ／日で連日投与した。無処置マウス（Ｎ＝５）も正常組織対照として評価した。
[00305] 結果：
[00306] 急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルにおいて、実施例３の化合物は、結腸損傷を減弱させた。内視鏡検査評価により重篤な結腸損傷スコアを呈するマウスのパーセントは、予防投薬レジメンを使用する０．１又は１ｍｇ／ｋｇ／日の実施例３の化合物での１０連日間の経口処置後、担体対照に対してそれぞれ３８％又は２５％減少した。病理学評価により重篤な結腸損傷スコアを呈するマウスのパーセントは、０．１又は１ｍｇ／ｋｇ／日の実施例３の化合物での１０日間の経口処置後、担体対照に対してそれぞれ１２％又は３３％減少した。
[00307] 急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルにおいて、実施例１の化合物は、結腸損傷を減弱させた。内視鏡検査又は組織病理学の評価により重篤な結腸損傷スコアを呈するマウスのパーセントは、予防投薬レジメンを使用する１０ｍｇ／ｋｇ／日の実施例１の化合物での１０連日間の経口処置後、担体対照に対してそれぞれ７５％又は１７％減少した。
[00308] 急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルにおいて、実施例１６の化合物は、結腸損傷を減弱させた。内視鏡検査又は組織病理学の評価により重篤な結腸損傷スコアを呈するマウスのパーセントは、予防投薬レジメンを使用する１０ｍｇ／ｋｇ／日での実施例１６の化合物での１０連日間の経口処置後、担体対照に対してそれぞれ５８％又は１５％減少した。
実施例３０：実験慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害剤の効力
[00309] 短期間のタバコ煙ＣＯＰＤモデル
[00310] 短期間（４日又は１１日）のタバコ煙への曝露によって誘発される慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のマウスモデルにおいてＧＳＮＯＲ阻害剤の効力を評価した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中への炎症性細胞の浸潤と炎症及び組織代謝回転／修復に関与するケモカインのＢＡＬＦレベルを測定して、ＣＯＰＤの発症及び進行に関連したいくつかの初期イベントに対するＧＳＮＯＲ阻害剤の影響を評価した。
[00311] モデルの概説：
[00312] マウスの急性（４日）及び亜慢性（１１日）タバコ煙誘発ＣＯＰＤモデルを使用して、ＣＯＰＤに抗するＧＳＮＯＲ阻害剤の効力を探究した。動物をタバコ煙へ曝露すると、ヒト疾患と同じ原因体によって損傷が誘発されて、気道閉塞、気胞拡大、及びこれらの病理における炎症反応の関与が含まれる、ヒト疾患への類似性が損傷によって明示される、ＣＯＰＤのモデルがもたらされる。動物モデルでは、肺病理の変化が明白になるのは、タバコ煙への延長された（数ヶ月）期間の後なので、慢性モデルは、有効なスクリーニングツールとして不向きである。より最近になって、短期間（２週間又は２週未満）の煙曝露後に炎症反応を探究するマウスのモデルがＣＯＰＤに抗する新規治療薬剤の効力と作用機序をスクリーニングするためのツールとして利用されてきた。ＣＯＰＤの発症及び進行における炎症の重要な役割により、これらの短期モデルは、新規治療薬剤の効力の初期テストに適している。
[00313] 急性（４日）煙曝露モデル：雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（各群Ｎ＝８匹）を、全身曝露チャンバを使用して、タバコ煙へ曝露した。マウスを、６本の連続したタバコ（Kentucky 3R4F，フィルター無し）からの４サイクル（サイクル間には３０分の無煙時間を入れる）の煙へ４連日間、毎日曝露した。ＧＳＮＯＲ阻害剤を、煙曝露の２日前より始めて、曝露後１日続けて７日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投薬により毎日投与した。最後の煙曝露からほぼ２４時間後に、ＢＡＬＦ中の全細胞数、白血球数、及び白血球百分率を光学顕微鏡法により定量して、ＢＡＬＦケモカインのレベルをＥＬＩＳＡにより定量することによって、ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を評価した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を担体処置対照と比較した。ＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストを本試験の陽性対照として使用した。無処置マウスの群（Ｎ＝８）を空気へ曝露して、本試験の陰性対照として使用した。
[00314] 亜慢性（１１日）煙曝露モデル：雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（各群Ｎ＝１０匹）を、フィルター無しのマールボロ（Marlboro）100 シガレットより発生するタバコ煙へ曝露した。曝露時間は、試験１日目に２５分、試験２日目に３５分、そして試験３〜１１日目に４５分であった。毎日の煙曝露の１時間前にＧＳＮＯＲ阻害剤を投与した。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日で１１日間、経口で投薬した。最後の曝露から２４時間後に、ＢＡＬＦ中の全細胞数と白血球百分率を光学顕微鏡法により定量することによって、ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を評価した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を担体処置対照と比較して、タバコ煙に誘発されるＢＡＬＦ細胞数増加の阻害パーセントとして表した。ロフルミラストを本試験の陽性対照として使用して、５ｍｇ／ｋｇ／日で投薬した。無処置マウスの群（Ｎ＝１０）を空気へ曝露して、本試験の陰性対照として担体を投薬した。
[00315] 結果：
[00316] 実施例３の化合物は、ＢＡＬＦ細胞浸潤液及びＢＡＬＦ炎症性ケモカインにおける煙誘発性の変化を減弱させた。実施例３は、急性４日煙モデルにおいて１０ｍｇ／ｋｇ／日で７日間経口投薬するとき、ＢＡＬＦ中の全細胞、白血球、マクロファージ、好中球、及び好酸球の煙誘発性の増加を担体処置対照に比較して完全に（１００％）そして有意に（ｐ＜０．０５）阻害した。実施例３のこれらの効果は、ロフルミラストで観測されるものと同等であるか又はより大きかった。実施例３はまた、ＢＡＬＦケモカインを無処置マウスで観測されるレベルの方へ回復させた。亜慢性１１日モデルにおいて、実施例３の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で１１日間経口投薬するとき、ＢＡＬＦ中の全細胞（ｐ＜０．０５）、マクロファージ（ｐ＜０．０５）、好中球、好酸球、及びリンパ球の煙誘発性の増加をそれぞれ２６％、２８％、２５％、５７％、及び２４％阻害した。
[00317] 実施例１６の化合物は、亜慢性１１日モデルにおいて１ｍｇ／ｋｇ／日で１１日間経口投薬するとき、ＢＡＬＦ中の全細胞、マクロファージ、好中球、及びリンパ球の煙誘発性の増加をそれぞれ５３％、４４％、６８％、及び６２％、有意に（ｐ＜０．０５）阻害した。実施例１６の効果は、ロフルミラストのそれと同等であった。
[00318] 当業者には、本発明の精神又は範囲より逸脱することなく、本発明の方法及び組成物において様々な変更態様（modifications）及び変形態様（variations）を作製し得ることが明らかであろう。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013519680
     ［式中：
    Ｘは、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
    Ｙは、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
    Ｚは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４からなる群より選択され、ここで
    Ｚ１は、
    Figure 2013519680
     であり、Ｚ２は、
    Figure 2013519680
     であり、Ｚ３は、
    Figure 2013519680
     であり、そしてＺ４は、
    Figure 2013519680
     である、但し、Ｘ又はＹの少なくとも１つがＳであるとき、Ｚは、Ｚ４だけである；
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、置換又は未置換アリール、及び置換又は未置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選択され；
    Ｒ４は、テトラゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾロン、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
    Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾロン、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される］の化合物。
  2. Ｒ４が、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
    Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
  3. Ｒ１が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ベンジル、４−カルボキシベンジル、チオフェン−２−イル、及びチオフェン−３−イルからなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びシアノからなる群より選択され；そして
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、シアノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選択される、請求項１の化合物。
  4. Ｒ１が、水素、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、メチル、及び４−カルボキシベンジルからなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素及びフルオロからなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択され；そして
    Ｒ５は、カルボキシ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、メチルスルホニルカルバモイル、及びＮ−ヒドロキシカルバモイルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
  5. ３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    （トランス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    （シス）−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ４−（２−（４−カルボキシベンジル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸；
    ４−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チオクロメン−３−イル）安息香酸；
    ３−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    ３−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−チオクロメン−４−オン；
    ５−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−３−カルボン酸；
    ３−（（トランス）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）ベンズアミド；
    ３−（２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    ３−（３−クロロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
    ３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン；及び
    ５−（４−（７−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンからなる群より選択される、請求項１の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれにも記載の化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
  7. 疾患又は状態の治療を必要とする患者へ請求項１〜５のいずれにも定義される式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、その治療の方法。
  8. 請求項１〜５のいずれにも定義される式Ｉの化合物を作製する方法。
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