JP2009502970A - 複合疾患の予防および処置のための薬学的組成物および挿入可能な医療用デバイスによるその送達 - Google Patents
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Abstract
Description
アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び免疫疾患、例えば、関節炎、は、大部分が炎症カスケードにより媒介される炎症症状と見なされている。例えば、アテローム性動脈硬化症又は再狭窄の病因は3相で起こる;炎症相、細胞増殖相、及び細胞外マトリックスタンパク質合成を伴うリモデリング相。炎症相は、内皮細胞における炎症分子(例えば、VCAM−1、ICAM−1、又はE−セレクチン)の発現及び提示により開始され、それにより、血流から内皮細胞下空間への単球の動員がもたらされる。内皮において、単球はマクロファージに変形し、コレステロールを取り込む泡沫細胞になる。これらのコレステロールを取り込んだ泡沫細胞は、単球コロニー刺激因子及び単球化学的誘引タンパク質−1(MCP−1)等のサイトカインを放出し、細胞増殖相を起こさせる。サイトカインの分泌は、局在的な単球及び平滑筋細胞(SMC)の増殖及び動員並びに細胞外マトリックスの産生(最終相)をもたらす。この相の間に、マクロファージは酸化された低密度リポタンパク質形態でコレステロールを取り込み続け、それにより動脈壁の腫脹を生じる。この炎症カスケードの持続が最終的に、脂質が充満したマクロファージ−泡沫細胞、平滑筋細胞、及び細胞外マトリックスからなるプラークの形成を生じる(非特許文献1)。
本発明は、治療的有効量の式1で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物を、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に投与する工程を含む:
Xは、CR11、CR11R13、CO、CS、O、S、SO、SO2、N及びNR11から選択され、R11はR13と同じであっても異なっていてもよく;
Yは、CR12、CR12R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、N及びNR12から選択され、R12はR14と同じであっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから互いに独立して選択されるか、又は
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し;
各WはC及びNから独立して選択され、WがNである場合、pは0であり、WがCである場合、pは1であり;
Z1、Z2及びZ3は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され; YがOである場合、XはCOでなく;
少なくとも1つのWがNでない場合、
a)X及びYはそれぞれCOであるか、
b)XはNR11であり、Z2は二重結合であるか、又は
c)R5、R6、R7、R8、及びR9から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する。
Xは、CR11、CO、N、NR11及びOから選択され;
Yは、CR12、CO、及びNR12から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
R5、R6、R7、R8及びR9から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し;
各WはC及びNから独立して選択され、WがNである場合、pは0であり、WがCである場合、pは1であり;
Z1、Z2及びZ3は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され; 少なくとも1つのWがNでない場合、
a)X及びYはそれぞれCOであるか、又は
b)XはNR11であり、Z2は二重結合である。
定義
本明細書において使用する時、用語「アルデヒド」又は「ホルミル」とは基−CHOのことをいう。
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」基とは、総称的に「飽和及び不飽和の炭化水素」のことをいい、「アルコキシ」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、及びNから選択される少なくとも1つの基によって置換されていても又は割り込まれていてもよい。
発明の実施形態
一実施形態は、治療的有効量の式1で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるVCAM−1の発現、MCP−1の発現及び/又はSMCの増殖を抑制するための方法を提供する:
Xは、CR11、CR11R13、CO、CS、O、S、SO、SO2、N及びNR11から選択され、R11はR13と同じであっても異なっていてもよく;
Yは、CR12、CR12R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、N及びNR12から選択され、R12はR14と同じであっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから互いに独立して選択されるか、又は
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し;
各WはC及びNから独立して選択され、WがNである場合、pは0であり、WがCである場合、pは1であり;
Z1、Z2及びZ3は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され; YがOである場合、XはCOでなく;
少なくとも1つのWがNでない場合、
a)X及びYはそれぞれCOであるか、
b)XはNR11であり、Z2は二重結合であるか、又は
c)R5、R6、R7、R8、及びR9から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する。
Xは、CR11、CO、N、NR11及びOから選択され;
Yは、CR12、CO、及びNR12から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
R5、R6、R7、R8及びR9から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し;
各WはC及びNから独立して選択され、WがNである場合、pは0であり、WがCである場合、pは1であり;
Z1、Z2及びZ3は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され; 少なくとも1つのWがNでない場合、
a)X及びYはそれぞれCOであるか、又は
b)XはNR11であり、Z2は二重結合である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR17は、(C1−C22)アルキル、(C2−C22)アルケニル、(C2−C22)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、チオケトン、水素、ヒドロキシル[OH]、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド[Br]、ヨージド[I]、フルオライド[F]、クロライド[Cl]、CF3、CCl3、スルホン酸[−SO3H]、ホスフェート、O−サルフェート[サルフェートコンジュゲート]、O−グルコロニデート[グルコロン(グルクロン)酸コンジュゲート]、モノエステル、ジカルボン酸、#STR55#、#STR66#、#STR77#、#STR88#、#STR99#、#STR100#からなる群より独立して選択され、
式中、WはC又はNであってもよく;
式中、Wが窒素原子である場合、この窒素原子は、利用可能な価電子のため3つの共有結合とのみ結合し得る。
式中、
Xは、CH、CH2、CR11、CR13、CHR11、CHR13、CR11R13、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11であってもよく、但し、X及びYは、上記X及びYの定義により利用可能な価電子数を超えない
Yは、CH、CH2、CR12、CR14、CHR12、CHR14、CR11R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11であってもよく、但し、X及びYは、上記X及びYの定義により利用可能な価電子数を超えない
Zは、単結合、二重結合又は三重結合であってもよく、但し、X及びYは、上記X及びYの定義により利用可能な価電子数を超えない
この場合、
#STR55#は、
R15及びR16は、(C1−C22)アルキル、(C2−C22)アルケニル、(C2−C22)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、水素、ヒドロキシル(OH)、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド(Br)、ヨージド(I)、フルオライド(F)、クロライド(Cl)、CF3、CCl3、スルホン酸(−SO3H)、ホスフェート、又はそれらの誘導体からなる群より独立して選択される置換基であって、この場合、この誘導体は、置換されていても、分枝鎖状になっていても、S、N又はOによって置換されている1以上のC原子を有していてもよく;
この場合、式1の化合物は、以下から選択される少なくとも1つの条件を有する:
R7はヒドロキシルである;
少なくとも1つのWはNである;
R1−R10のうちの少なくとも1つは、#STR77#、#STR88#又は#STR99#である;
R1−R10のうちの少なくとも1つは、#STR66#である;
R1−R10のうちの1つは、モノエステルである;
R1−R10のうちの1つは、ジカルボン酸である;
R1−R10のうちの1つは、コハク酸である;
R7は#STR55#である;
R7及びR2は#STR55#である;
R7及びR2はヒドロキシルである;及び
R7は#STR66#である。
R7はヒドロキシルであり、少なくとも1つのWはNである;
R7はヒドロキシルであり、R1−R6及びR8−R10のうちの少なくとも1つは#STR66#である;
R7はヒドロキシルであり、R1−R6及びR8−R10のうちの少なくとも1つは#STR77#、#STR88#又は#STR99#である;及び
R7は#STR66#であり、少なくとも1つのWはNである。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及びR17は、(C1−C22)アルキル、(C2−C22)アルケニル、(C1−C22)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、チオケトン、水素、ヒドロキシル[OH]、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド[Br]、ヨージド[I]、フルオライド[F]、クロライド[Cl]、CF3、CCl3、スルホン酸[−SO3H]、ホスフェート、O−サルフェート[サルフェートコンジュゲート]、O−グルコロニデート[グルコロン(グルクロンとしても知られる)酸コンジュゲート]、モノエステル、ジカルボン酸、#STR55#、#STR66#、#STR77#、#STR88#、#STR99#、#STR100#からなる群より独立して選択され、
式中、WはC又はNであってもよく;
式中、Wが窒素原子である場合、この窒素原子は、利用可能な価電子のため3つの共有結合とのみ結合し得る。
式中、
Xは、CH、CH2、CR11、CR13、CHR11、CHR13、CR11R13、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11であってもよく、但し、X及びYは、上記X及びYの定義により利用可能な価電子数を超えない
Yは、CH、CH2、CR12、CR14、CHR12、CHR14、CR11R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11であってもよく、但し、X及びYは、上記X及びYの定義により利用可能な価電子数を超えない
Zは、単結合、二重結合又は三重結合であってもよく、但し、X及びYは、上記X及びYの定義により利用可能な価電子数を超えない
#STR55#は、
R15及びR16は、(C1−C22)アルキル、(C2−C22)アルケニル、(C1−C22)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、水素、ヒドロキシル(OH)、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド(Br)、ヨージド(I)、フルオライド(F)、クロライド(Cl)、CF3、CCl3、スルホン酸(−SO3H)、ホスフェート、又はそれらの誘導体からなる群より独立して選択される置換基であって、この場合、この誘導体は、置換されていても、分枝鎖状になっていても、S、N又はOによって置換されている1以上のC原子を有していてもよく;
この場合、式1の非限定的例は、以下から選択される少なくとも1つの条件を有する:
R7はヒドロキシルである;
少なくとも1つのWはNである;
R1−R10のうちの少なくとも1つは、#STR77#、#STR88#又は#STR99#である;
R1−R10のうちの少なくとも1つは、#STR66#である;
R1−R10のうちの1つは、モノエステルである;
R1−R10のうちの1つは、ジカルボン酸である;
R1−R10のうちの1つは、コハク酸である;
R7は#STR55#である;
R7及びR2は#STR55#である;
R7及びR2はヒドロキシルである;及び
R7は#STR66#である。
R7がヒドロキシルであり、少なくとも1つのWがNである;
R7がヒドロキシルであり、R1−R6及びR8−R10のうちの少なくとも1つが#STR66#である;
R7がヒドロキシルであり、R1−R6及びR8−R10のうちの少なくとも1つが#STR77#、#STR88#又は#STR99#である;及び
R7が#STR66#であり、少なくとも1つのWがNである
式1の化合物が挙げられる。
本発明の実施形態は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。これらの製剤には、経口、経直腸、局所、バッカル及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、静脈内)投与に適したものが含まれるが、任意の所定の場合において最も適当な投与形態は、治療される症状の程度及び重篤度並びに使用される特定の化合物の特性に依存し得る。
血管構造に対する物理的損傷と再狭窄、例えば、血管形成術後に生じるものとの間の相関が示されており、本発明の化合物は、血管形成術、又は血管損傷、局在化する血管炎症反応若しくは血管損傷反応が生じることが予想されるその他の医学的処置の前に、それと同時に、又はその後に投与し得ることは明示的に意図される。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、循環器疾患又は炎症性疾患等の疾患に対して非遺伝的素因を有する患者に対する予防的手段として投与される。かかる非遺伝的素因の例としては、心臓バイパス手術及びPTCA(再狭窄につながり得る)、増大型アテローム性動脈硬化症、女性の糖尿病(多嚢胞卵巣につながり得る)、及び循環器疾患(インポテンツにつながり得る)が挙げられる。したがって、本発明の組成物は、一つの疾患又は障害を予防して、同時に別の疾患又は障害を処置するために使用することができる(例えば、糖尿病を処置しながらの多嚢胞卵巣の予防;循環器疾患を処置しながらのインポテンツの予防)。
以下の実施例は、本発明の化合物の合成方法を示し、式中、各Wは独立して窒素又は炭素であり、R基は、置換基の上記した基から独立して選択し得る。選択される合成方法は、当技術分野において公知であるもの(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,By TW Greene&PGM Wuts John Wiley&Sons,New York,1991,2nd ed)から選択し得る保護基の使用を伴ってもよい。以下に記載されるように合成される化合物は、還元、酸化、アルキル化、及びアシル化等の官能基の操作によりさらに修飾してもよい(例えば、Organic Synthesis by MB Smith,McGraw−Hill,New York,1994,Int.Ed.Chapter 2)。
化合物をDMSO中に溶解し、小分けして−20℃にて保存した。培養ヒト血管内皮細胞(HUVEC)を、完全EGM−2培地(〜100μL/ウェル)中で96ウェルプレート中に撒いた;細胞は〜2〜3×105個/mLで撒き、8〜12代継代したものから得た。細胞を一晩インキュベートした。翌日、細胞を、DMSO中に溶解した化合物の存在下又は非存在下で、TNF−アルファ(〜1ng/mL)を用いて刺激する。各試験毎に、3連でウェルを使用した。投与量曲線及びIC50を確立するために、2倍〜5倍に徐々に増加する複数の濃度を使用した。細胞を約16時間、TNF−アルファ及び化合物に曝した。翌日、光学顕微鏡を介して、毒性に関する視覚的な徴候に関し、細胞を視覚的に調べた。細胞培地は、MCP−1 ELISAを用いて分析した。細胞に(−100μL/well)20%のCellTiter 96 Aqueous One Cell Proliferation Solution(Promega)、80%のEGM−2培地を再供給した。1時間後に、培地の吸光度(490nm)を調べた。プレートを吸引し、細胞溶解液を調製し、VCAM−1 ELISAを用いて、これらの溶解液を試験した。
化合物をDMSO中に溶解し、小分けして−20℃にて保存した。培養ヒト冠状動脈平滑筋細胞(CASMIC)を、96ウェルプレート中に撒き、SmBM−2培地中で生育させた。1〜2時間後、培地を吸引し、対照以外は、血清を含有しないME/F12培地に置き換えた。細胞をさらに48時間インキュベートした。化合物を、10%のFBSを含有するDME/F12中で希釈した。培地をプレートから吸引除去プレートを吸引し、10%のFBSを含有するDME/F12を混合した。条件毎に6つのウェルを用い、2連のプレートを使用した。細胞をさらに72時間インキュベートした。プレートのセットの1枚から培地を吸引した;それらの細胞に(−100μL/well)20%のCellTiter 96 Aqueous One Cell Proliferation Solution(Promega)、80%のEGM−2培地を再供給した。3〜4時間後に、培地の吸光度(490nm)を調べた。プレートのセットの2枚目に、血清を含有しないDME/F12培地(20μL)を各ウェルに添加した。上清の一部(50μL)を除去し、ELISAプレート中に移して、一時的に4℃にて保管した。プレートのセットの2枚目中の残りの培地及び細胞を、4サイクル凍結融解した。溶解液及び上清を混合し、遠心分離した。上清の一部(50μL)を除去し、ELISAプレート中に移した。ELISAプレート上でPromega Cytotoxアッセイを実行した。上清+細胞溶解液のODに対する、上清のODの割合を調べた。
Claims (41)
- 治療的有効量の式1で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び/又は水和物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるVCAM−1の発現、MCP−1の発現及び/又はSMCの増殖を抑制するための方法であって:
Xは、CR11、CR11R13、CO、CS、O、S、SO、SO2、N及びNR11から選択され、R11はR13と同じであっても異なっていてもよく;
Yは、CR12、CR12R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、N及びNR12から選択され、R12はR14と同じであっても異なっていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17は、各々、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから独立して選択されるか、又は
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し;
各WはC及びNから独立して選択され、WがNである場合、pは0であり、WがCである場合、pは1であり;
Z1、Z2及びZ3は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され;
YがOである場合、XはCOでなく;
少なくとも1つのWがNでない場合、
a)X及びYはそれぞれCOであり、
b)XはNR11であり、Z2は二重結合であり、又は
c)R5、R6、R7、R8、及びR9から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する、
方法。 - R7がヒドロキシルである、請求項1に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17のうちの少なくとも1つが、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから選択される、請求項1に記載の方法。
- Xが、CR11、CO、N、NR11及びOから選択され;YがCR12、CO、及びNR12から選択される、請求項1に記載の方法。
- XがOであり、YがCOである、請求項4に記載の方法。
- Z1及びZ3が単結合であり、Z2が二重結合である、請求項1に記載の方法。
- Z1が二重結合であり、YがCOである、請求項1に記載の方法。
- Z1及びZ3が二重結合である、請求項1に記載の方法。
- 式1の環Aにおける少なくとも1つのWがNである、請求項1に記載の方法。
- (R4)pと結合しているWがNである、請求項9に記載の方法。
- (R10)pと結合しているWがNである、請求項1に記載の方法。
- 式1の環Cにおける少なくとも1つのWがNである、請求項1に記載の方法。
- (R7)pと結合しているWがNである、請求項12に記載の方法。
- 式1で表される化合物が、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシフェニル)−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン、
2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシフェニル)−4H−ピラノ[3,2−c]ピリジン−4−オン、
2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−メトキシフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−ピリジン−4−イル−クロメン−4−オン、
2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−クロメン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−キノリン−4−オン、
4−イソキノリン−3−イル−フェノール、
2−フルオロ−4−(5−メトキシ−1−(メチルアミノ)イソキノリン−3−イル)フェノール、
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−メトキシイソキノリン−1(2H)−オン、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン、
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−[1,4]ナフトキノン、
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2H−イソキノリン−1−オン、
2−フェニル−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(ピリジン−3−イル)−4H−クロメン−4−オン、
7−((ジメチルアミノ)メチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ジヒドロクロリド、
2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ジヒドロクロリド、
2−(4−ヒドロキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(2,6−ジメチル−4−(4−オキソ−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ)酢酸、
2−(ピリジン−4−イル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ヒドロクロリド、
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ヒドロクロリド、
2−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ジヒドロクロリド、
5,7−ジメトキシ−2−(ピリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オン ヒドロクロリド、
2−フェニル−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ヒドロクロリド、
6−(4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ヒドロクロリド、
2−(4−アミノフェニル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ヒドロクロリド、
2−(4−イソプロポキシフェニル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン ヒドロクロリド、
7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン ヒドロクロリド、
2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−4−メトキシ−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン ジヒドロクロリド、
3−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン、
2,6−ジメチル−4−(1−(メチルアミノ)−7−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)イソキノリン−3−イル)フェノール トリヒドロクロリド、
2−(キノキサリン−6−イル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
4−(5−アミノ−2,4−ジメトキシ−1,6−ナフチリジン−7−イル)−2,6−ジメチルフェノール、
2−(4−フルオロフェニル)−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−(1H−インダゾール−5−イル)−6−(モルホリノメチル)−4H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン、
3−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン、及び
6−((ジメチルアミノ)メチル)−2−(ピリジン−4−イル)−4H−クロメン−4−オンから選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記治療的有効量の式1で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物中において、薬学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な組成物が、スタチン、PPARアゴニスト、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、RXRアゴニスト、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン、スルホニルウレア系薬物、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質E、循環器系薬物、HDL上昇薬、HDLエンハンサー、又はアポリポタンパク質A−IV及び/若しくはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターから選択される第2の治療薬を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記治療的有効量の式1で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として;必要に応じて、治療薬又は少なくとも1つの式1で表される化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的有効量の式1で表される化合物が、管腔内ステントの使用により投与される、請求項1に記載の方法。
- VCAM−1の発現が抑制される、請求項1に記載の方法。
- MCP−1の発現が抑制される、請求項1に記載の方法。
- SMCの増殖発現が抑制される、請求項1に記載の方法。
- VCAM−1、MCP−1及び/又はSMCの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる、炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症症状が、VCAM−1、MCP−1、及び/又はSMCの増殖によって媒介される循環器疾患又は炎症性疾患から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記炎症症状が、VCAM−1、MCP−1、及び/又はSMCの増殖によって媒介される循環器疾患である、請求項23に記載の方法。
- 前記炎症症状が、VCAM−1及び/又はMCP−1によって媒介される炎症性疾患である、請求項23に記載の方法。
- 前記炎症症状が再狭窄である、請求項23に記載の方法。
- 前記治療的有効量の式1で表される化合物が血管再生治療の前に投与される、請求項22に記載の方法。
- 式1で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物であって:
Xは、CR11、CO、N、NR11及びOから選択され;
Yは、CR12、CO、及びNR12から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR17は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
R5、R6、R7、R8及びR9から選択される2つの隣接する置換基は、5又は6員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し;
各WはC及びNから独立して選択され、WがNである場合、pは0であり、WがCである場合、pは1であり;
Z1、Z2及びZ3は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され;
少なくとも1つのWがNでない場合、
a)X及びYはそれぞれCOであり、又は
b)XはNR11であり、Z2は二重結合である、
化合物。 - R7がヒドロキシルである、請求項28に記載の化合物。
- XがOであり、YがCOである、請求項28に記載の化合物。
- Z1及びZ3が単結合であり、Z2が二重結合である、請求項28に記載の化合物。
- Z1が二重結合であり、YがCOである、請求項28に記載の化合物。
- Z1及びZ3が二重結合である、請求項28に記載の化合物。
- 式1の環Aにおける少なくとも1つのWがNである、請求項28に記載の化合物。
- (R4)pと結合しているWがNである、請求項28に記載の化合物。
- (R10)pと結合しているWがNである、請求項28に記載の化合物。
- 式1の環Cにおける少なくとも1つのWがNである、請求項28に記載の化合物。
- (R7)pと結合しているWがNである、請求項28に記載の化合物。
- 請求項28に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項28に記載の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるVCAM−1の発現、MCP−1の発現及び/又はSMCの増殖を抑制するための方法。
- 治療的有効量の請求項28に記載の化合物を投与する工程を含む、VCAM−1、MCP−1及び/又はSMCの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和するための方法。
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