JPH0177A - １，４−ジ置換ピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な１．４−ジ置換ピペラジン化
合物に関する。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因
子（ＰＡＦ）拮抗剤として有用な式［式中、Ａは縮合多
環式炭化水素基を示し、Ｒは低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を示し、Ｘはメチレン基、カルボニル基
またはチオカルボニル基を示し、■は２または３を示す
］で表わされる化合物およびその塩を提供するものであ
る。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ＰＡ
Ｆはリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝達物
質である。ＰＡＦ”は生体内において、アレルギー、ア
ナフィラキシ−１炎症などに密接に関与していることが
明らかにされており、また、強力な血圧降下作用およ２
び血小板凝集作用を有することも知られている。ＰＡＰ
を動物に投与した場合には、動物はショック症状を呈し
死に至ることもある。ＰＡＰによるショック症状はエン
ドトキシンによるショック症状に非常に似ており、エン
ドトキシンシジックにＰＡＦが関与していると考えられ
ている。

一方、ＰＡＰ拮抗作用を有する化合物は種々知られては
いるものの、生体内におけるＰＡＦ拮抗作用において満
足できる化合物は非常に少ない。

また、生体内におけるＰＡＦ拮抗作用が満足できても、
投与方法に制限がある化合物が多い。

（課題を解決するための手段） 本発明は前記式（１）で表わされる化合物およびその塩
を機供するものである。

式（１）に関し、Ａで示される縮合多環式炭化水素基と
しては、部分飽和されていてもよい二環式もしくは三環
式炭化水素基があげられ、具体的には、ペンタレニル、
インデニル（ＩＨ−インデニル。

２Ｈ−インデニル）、インダニル、ナフチル、ジヒドロ
ナフチル（１，２−ジヒドロナフチル、２．３−ジヒド
ロナフチル）、テトラヒドロナフチル（１，２゜３．４
−テトラヒドロナフチルなど）、ヘキサヒドロナフチル
（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロナフチルなど
）、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、イン
ダセニル（ａＳ−インダセニル、Ｓ−インダセニル）、
アセナフチレニル、アセナフチニル、フェナレニル、フ
ェナントリル、ジヒドロフェナントリル（１，２−ジヒ
ドロフェナントリル）、テトラヒドロフェナントリル（
１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリルなど）、
ヘキサヒドロフェナントリル。

アントリル、ジヒドロアントリル（９，１０−ジヒドロ
アントリルなど）、テトラヒドロアントリル。

ヘキサヒドロアントリル、オクタヒドロアントリル、フ
ルオレニル（３Ｈ−フルオレニル、９Ｈ−フルオレニル
など）、ジヒドロフルオレニル、テトラヒドロフルオレ
ニル、ベンゾシクロへブテニル（５Ｈ−ベンゾシクロへ
ブテニルなど）、ジヒドロベンゾシクロへブテニル（６
，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテニルなど）
、テトラヒドロベンゾシクロへブテニル（６，７，８，
９−テトラヒドロ−５８−ベンゾシクロへブテニルなど
）、ジベンゾシクロへブテニル（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、
ｂ］シクロへブテニル、５Ｈ−ジベンゾ［ａ、Ｃ］シク
ロへブテニルなど）、ナフトシクロへブテニル（６Ｈ−
ナフト［ｂ］シクロへブテニルなど）、ジヒドロナフト
シクロへブテニル（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［
ｂ］シクロへブテニルなど）、ベンゾシクロオクテニル
、ジヒドロベンゾシクロオクテニル（５，６−ジヒドロ
ベンゾシクロオクテニルなど）、テトラヒドロベンゾシ
クロオクテニル（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ
シクロオクテニルなど）、ヘキサヒドロベンゾシクロオ
クテニル、オクタヒドロベンゾシクロオクテニルなどの
５〜８員環が２または３個縮合して形成する炭化水素基
があげられる。

上記Ａで示される縮合多環式炭化水素基には、たとえば
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、アシルオキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基
、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級
アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基。

アシルオキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニルア
ミノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルア
ミノ基、アシル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基
、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニ
ル基、オキソ基などの置換基を１個以上（好ましくは４
個以下）有する縮合多環式炭化水素基も当然包含される
。縮合多環式炭化水素基が２個以上の置換基を有する場
合の置換基の種類は同一であっても、または相異ってい
てもよい。

上記置換基としての低級アルキル基としてはたとえば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブ
チルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる
。

ハロ低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロメチ
ル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、フ
ルオロエチルなどの１〜３個のハロ基により置換された
、炭素数ｌ〜４程度のアルキル基があげられる。ヒドロ
キシ低級アルキル基としてはたとえば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ
シアルなどの炭素数ｌ〜４程度のヒドロキシアルキル基
があげられる。アシルオキシ低級アルキル基としてはた
とえば、アセトキシエチル、ペンゾイルオキシエチルな
どの炭素数２〜５程度の低級アルカノイルオキシ基もし
くはベンゾイルオキシ基で置換された、炭素数１〜４程
度のアルキル基があげられる。低級アルコキシ低級アル
キル基としてはたとえば、メトキシエチル、エトキシエ
チル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシプ
ロピル、メトキシブチル、エトキシプロピル、エトキシ
ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基で置換さ
れた、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。低
級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、　５ｅｃ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシなどの
炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。ハロ低
級アルコキシ基としてはたとえば、クロロエトキシ、フ
ルオロエトキシ、ジフルオロエトキン、トリフルオロエ
トキシ、クロロプロポキシ。

クロロブトキシなどの１〜３個のハロ基で置換された、
炭素数ｉ〜４程度のアルコキシ基があげられる。低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシ基としてはたとえば
、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメ
トキシ、ブトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボ
ニルプロポキシ、エトキシカルボニルエトキシなどのア
ルコキシ部の炭素数が１〜４程度のアルコキシカルボニ
ル基で置換された、炭素数１〜４程度のアルコキシ基が
あげられる。低級アルケニルオキシ基としてはたとえば
、ビニルオキシ、アリルオキシ（ａｌｌｙｌｏｘｙ）　
。

ブテニルオキシなどの炭素数２〜５程度のアラルキルオ
キシ基があげられる。アラルキルオキシ基としてはたと
えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、３−フェニ
ルプロピルオキシ、α−メチルフェネチルオキシ、α−
メチルベンジルオキシ、α−エチルベンジルオキシ、β
−エチルフェネチルオキシ、β−メチルフェネチルオキ
シなどの低級アルキル部が炭素数１〜４程度のフェニル
低級アルキルオキシ基があげられる。低級アルコキシ低
級アルコキシ基としてはたとえば、エトキシメトキシ、
メトキシエトキシ、ブトキシエトキシ、エトキシプロポ
キシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基で置換され
た、炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。低
級アルコキシカルボニル基としてはたとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が炭素数１
〜４程度のアルコキシカルボニル基があげられる。Ｎ。

Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカル
バモイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−
ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバ
モイルなどの各アルキル部が炭素数１〜４程度のＮ、Ｎ
−ジアルキルカルバモイル基およびジアルキル部が一緒
になって５もしくは６員環構造を形成した基（例、ピロ
リジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）があげら
れる。

Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−
プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどの
アルキル部が炭素数１〜４程度のＮ−アルキルカルバモ
イル基があげられる。ハロ基としてはたとえば、クロロ
、フルオロ、ブロモ。

ヨードなどのハロゲノ基があげられる。アシルオキシ基
としてはたとえば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、
ブチリルオキシ、ピバロイルオキシなどの炭素数２〜５
程度のアルカノイルオキシ基およびベンゾイルオキシ基
があげられる。低級アルキルスルホニルアミノ基として
はたとえば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニ
ルアミノなどの炭素数ｌ〜４程度のアルキルスルホニル
アミノ基があげられる。アシルアミノ基としてはたとえ
ば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブチリルア
ミノ、ピバロイルアミノなどの炭素数２〜５程度のアル
カノイルアミノ基およびベンゾイルアミノ基があげられ
る。低級アルコキシカルボニルアミノ基としてはたとえ
ば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニ
ルアミノなどのアルコキシ部が炭素数１〜４程度のアル
コキシカルボニルアミノ基があげられる。アシル基とし
てはたとえば、アセチル、プロパノイル、ブチリル、ピ
バロイルなどの炭素数２〜５程度のアルカノイル基およ
びベンゾイル基があげられる。低級アルキルチオ基とし
てはたとえば、メチルチオ。

エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどの炭素数１
〜４程度のアルキルチオ基があげられる。低級アルキル
スルフィニル基としてはたとえば、メヂルスルフィニル
、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニルなどの炭素数１〜４程度のアルキルスルフ
ィニル基があげられる。低級アルキルスルホニル基とし
てはたとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどの炭素数１
〜４程度のアルキルスルホニル基があげられる。

上記Ａで示される縮合多環式炭化水素基の具体例として
はたとえば、！−ナフチル、２−ナフチル、ｌ−メトキ
シ−２−ナフチル、３−メトキシ−２−ナフチル、６−
メドキシー２−ナフチル、６゜７−シメトキシー２−ナ
フチル、５．６．７−ドリメトキシー２−ナフチル、６
−プトキシー２−ナフチル、６．７−ジプトキシー２−
ナフチル、７−メドキシー！、２−ジヒドロー３−ナフ
チル、６゜７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナ
フチル、７．８−ジメトキシ−１，２−ジヒドロ−４−
ナフチル、６，７．８−）ジメトキシ−１，２−ジヒド
ロ−３−ナフチル、６．７−シエトキシー１．２＝ジヒ
ドロ−３−ナフチル、６．７−ジプロボキシー１．２−
ジヒドロ−３−ナフチル、６．７−ジプトキシー１．２
−ジヒドロ−３−ナフチル、７−ベンジルオキシ−！、
２−ジヒドロー３−ナフチル。

７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフチル、６
．７−ジペンジルオキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフ
チル、６．７−シヒドロキシー１．２−ジヒドロ−３−
ナフチル、６−メドキシー１．２゜３．４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル、７−アセトキシ−１，２−ジヒドロ
−３−ナフチル、６．７−ジアセドキシー１．２−ジヒ
ドロ−３−ナフチル。

７−ペンゾイルオキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフチ
ル、６．７−ジベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−
３−ナフチル、７−メドキシー８−ニトロ−１，２−ジ
ヒドロ−３−ナフチル、７−メドキシー６−二トロー１
．２−ジヒドロ−３−ナフチル、６．７−シメトキシー
８−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−ナフチル、７−ニ
トキシカルボニルメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナ
フチル、７−（２−メトキシエトキシ）−１，２−ジヒ
ドロ−３−ナフチル、６．８−ジメチル−１，２−ジヒ
ドロ−３−ナフチル、６−ヒトロキシメチルー７−メト
キシー１．２−ジヒドロ−３−ナフチル、６゜８−ジメ
チル−７−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−ナフチル、
７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−ジビドロー
３−ナフチル、７−（２，３−ジメトキシプロポキシ）
−１，２−ジヒドロ−３−ナフチル、７−（３−メトキ
シプロポキシ）−１，２−ジヒドロ−３−ナフチル、６
．７−ビス（２−メトキシエトキシ）−１，２−ジヒド
ロ−３−ナフチル。

５．６−シメトキシー２−インダニル、５．６−シメト
キシーＩＨ−２−インデニル、３．４−ジメトキシ−６
，７−シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテニル、
２．３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−８−ベ
ンゾシクロへブテニル、２．３−ジェトキシ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテニル、２．３
−ジプロポキシ−６゜７−シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾ
シクロへブテニル、２．３−ジブトキシ−６，７−シヒ
ドロー５０−８−ベンゾシクロへブテニル、２−ベンジ
ルオキシ−３−メトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−８
−ベンゾシクロへブテニル、２−エトキシ−３−メトキ
シ−６，７−シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテ
ニル、２−プロポキシ−３−メトキシ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテニル、２−ブトキシ
−３−メトキシ−６゜７１ヒドロ−５Ｈ−８−ベンゾシ
クロへブテニル、３−メトキシ−６，７−シヒドロー５
８−８−ベンゾシクロへブテニル、３−エトキシ−６，
７−シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテニル。

３−プロポキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾ
シクロへブテニル、３−ブトキシ−６，７−シヒドロー
５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテニル。

２．３−ジメチル−６，７−シヒドロー５８−８−ベン
ゾシクロへブテニル、３−ベンジルオキシ−６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−８−ペンゾシクロヘブテニル、６．７−
シヒドロー５Ｈ−８−ベンゾシクロへブテニル、　ｌ　
、２．３−トリメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−８
−ベンゾシクロへブテニル。

７−ニトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフチル。

７−ブロボキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフチル、７
−プトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフチル、２．３
−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−ベ
ンゾシクロオクテニル、５，６，７．８−テトラヒドロ
−９−ベンゾシクロオクテニル。

２．３−ジヒドロ−３−ナフチル、１−インダニル。

２−インダニル、ＩＨ−２〜インデニル、２．３−ジメ
トキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−６−ベ
ンゾシクロへブテニル、６．７−シメトキシー■−ヒド
ロキシー２−ナフチル、６−メルカブトー２−ナフチル
、６−メチルチオ−２−ナフチル、６−メタンスルホニ
ル−２−ナフチル、１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ナフチル、１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−７−ナフチル、１−オキソ−５−イン
ダニル、１−オキソ−６−インダニル、■−ヒドロキシ
ー１．２゜３．４−テトラヒドロ−６−ナフチル、１−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ナフ
チル、ｌ−ヒドロキシ−５−インダニル、ｌ−ヒドロキ
シ−６−インダニル、９−オキソ−２−フルオレニル、
９−ヒドロキシ−２−フルオレニル、２−アントラキノ
ニルなどの基があげられる。

Ａとしては、式 ［式中、破線は二重結合が存在してもよいこと（さらに
好ましくは二重結合の存在）を示し、ｎは１〜４の整数
（さらに好ましくは２または３）を示し、Ｒ３、Ｒ４、
ＲＩＩおよびＲ＠はそれぞれ水素、低級アルキル基、ハ
ロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシル
オキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルケニルオ
キシ基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基
、カルバモイル］ｉ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル基。

Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ハロ基、シアノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基、低
級アルコキシカルボニルアミノ基、アシル基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基または低級アルキルスルホニル基（より好ましくは水
素、低級アルコキシ基。

アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基
、ヒドロキシ基またはアシルオキシ基）を示す］で表わ
される縮合多環式炭化水素基が好ましく、なかでも上記
式中Ｒ３およびＲ８が水素である縮合多環式炭化水素基
が好ましい。

八としては、式 ［式中、破線は二重結合が存在してもよいこと（さらに
好ましくは二重結合の存在）を示し、Ｒ′は低級アルコ
キシ基（より好ましくはメトキシ基またはエトキシ基）
を示し、ｎは１〜４の整数（さらに好ましくは２または
３）を示す］で表わされる縮合多環式炭化水素基がさら
に好ましい。

Ｒで示される低級アルコキシ基で置換されたフェニル基
としてはたとえば、２−メトキシフェニル。

３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２゜３
、−ジメトキシフェニル、２．４−ジメトキシフェニル
、２，５−ジメトキシフェニル、２．６−ジメトキシフ
ェニル、３．４−ジメトキシフェニル、３．５−ジメト
キシフェニル、３．４−ジェトキシフェニル、３．４−
ジプロポキシフェニル、３．４−ジブトキシフェニル、
２，３．４−）ジメトキシフェニル。

２．４．５−トリメトキシフェニル、２．５．６−トリ
メトキシフェニル、３，４．５−）リフトキシフェニル
。３．５−ジメトキシ−４−エトキシフェニル。

３．５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル、３゜５
−ジメトキシ−４−ブトキシフェニル、２，３゜４．５
−テトラメトキシフェニル、２，３，４，５．６−ペン
タメトキシフェニルなどの１〜５個の炭素数１〜４程度
の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基があげられ
る。

Ｒとしては、３個の低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基が好ましく、なかでも式［式中、Ｒ７およびＲ８
はそれぞれメトキシ基またはエトキシ基を示す］で表わ
ネれる置換フェニル基が好ましく、さらに上記式中Ｒ７
またはＲ８の少なくとも一つがメトキシ基であるフェニ
ル基が好れる置換フェニル基が好ましい。

Ｘはメチレン基（ＣＨ＊　−）　、カルボニル基Ｕ　　
　　　　　　　　　　　　　Ｓ ｌ、４−ピペラジンジイル基（＋ｔ＝２）または１．４
−ホモピペラジンジイル基（ｍ＝３）を形成する。ｍは
２が好ましい。

式（１）中、Ｘがメチレン基である化合物はたとえば塩
化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸、た
とえば、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸などと塩を形成してもよく、また、アルキル部が炭
素数１〜４程度の低級アルキルハライド（例、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル。

ヨウ化プロピル）などとの４級塩を形成してもよい。化
合物（１）の塩としては薬理学的に許容されうる塩が好
ましく、薬理学的に許容されうる酸付加塩がさらに好ま
しい。また、化合物（１）は水和物であってもよい。

上記化合物（１）のなかでも、式 ［式中、破線は二重結合が存在してもよいこと（さらに
好ましくは二重結合の存在）を示し、又は前記と同意義
、Ｒ１は低級アルコキシ基（より好ましくはメトキシ基
またはエトキシ基）を示し、ｎは１〜４の整数（さらに
好ましくは２または３）を示す］で表わされる化合物お
よびその薬理学的に許容されうる酸付加塩（Ｘ＝メチレ
ン基の場合）が好ましい。

本発明化合物（１）はたとえば式 ％式％（） ［式中、Ａは前記と同意義コで表わされる化合物と、式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
を脱水縮合反応に付すことにより製造することができる
。

該脱水縮合反応としては、たとえば通常のアミド結合形
成反応によって行うことができる。すなわちジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチ
ルなどのアミド形成試薬を単独で用いるか、もしくは化
合物（■）をたとえば２，４．５−）ジクロロフェノー
ル。ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノー
ル、２−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール
などのフェノール類またはＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、ｌ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２
，３−ジカルボキシイミドなどのＮ−ヒドロキシ化合物
をジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存在下
に縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物（Ｉ
［Ｉ）と反応させるか、もしくは化合物（Ｉ［）をクロ
ル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸ベン
ジルなどの酸塩化物と反応させ混合酸無水物体に変換し
た後化合物（［１）と反応させることによって行うこと
ができる。本アミド結合反応は、化合物（ｎ）をそのま
まあるいは化合物（ＩＩ）の活性なエステル体もしくは
混合酸無水物体に変換した後化合物（ＩＩＩ）と反応さ
せるいずれの場合も、好ましくは有機塩基たとえば三級
アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン）の添加によって促進させることができる。反応温度
は通常−２０°〜＋５０℃であり好ましくは一１０°〜
＋２５℃程度であり、通常用いる溶媒としてはたとえば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピ
リジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロ・リドン
、クロロホルム、塩化メチレンなどがあげられ、単独も
しくは混合溶媒として用いてもよい。

また本発明化合物（１）はたとえば式 ８式％（） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｗはハロゲン原子を示す］
で表わされる化合物を化合物（ｎＩ）と反応させること
によっても製造することができる。本反応は通常、水そ
の他の有機溶媒（例、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド。

ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン
）の単独または混合溶媒の存在下もしくは非存在下、−
２０°〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによって
進行させることができる。この際、反応速度促進の目的
でたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。

また本発明化合物（Ｉ）はたとえば式 ［式中、Ａおよびｍは前記と同意義コで表わされる化合
物と式 ％式％（） ［式中、ＲおよびＸは前記と同意義、Ｙはハロゲン（Ｘ
：メチレン基またはカルボニル基）または式Ｒａｓｏｗ
−ｏ−（式中、Ｒａハ低級（Ｃｌ−４）７　ルキシ。ト
リフルオロメチル、フェニルまたはｐ−トリルを示す）
で表わされる基（Ｘ：メチレン基）を示す。コで表わさ
れる化合物を反応させることによっても製造することが
できる。反応は水その他の有機溶媒（例、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド。

テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、
ベンゼン、トルエン）の単独または混合溶媒中、−２０
°〜＋１５０℃程度の温度範囲に保つことによって進行
させることができる。この際、たとえば炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの塩基を反応系に共存させることができ
る。

また、式（１）中、Ｘがカルボニル基である本発明化合
物はたとえば、化合物（Ｖ）と式８式％（） ［式中、Ｒは前記と同意義］で表わされる化合物とを脱
水縮合反応に付すことによっても製造することができる
。該脱水縮合反応は化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との脱
水縮合反応と同様にして行うことができる。

また、式（Ｉ）中、Ｘがメチレン基である本発明化合物
はたとえば、化合物（Ｖ）と式 ８式％（） ［式中、Ｒは前記と同意義コで表わされる化合物を還元
的条件下に縮合させることによっても製造することがで
きる。

該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ラネ
ーニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体
（例、炭素）との混合物を触媒とする接触還元、たとえ
ば水素化リチウムアルミニウム。

水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素化合物による還元、金属ナトリウム、
金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール。

エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンク
ロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド）の存在下に行われ、反応温度は還元手段によっ
て異なるが一般には一２０°〜＋ｌＯＯ℃程度が好まし
い。本反応は常圧で充分目的を達成することができるが
、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を行なっても
よい。

かくして得られる本発明の目的化合物（１）は反応混合
物から通常の分離精製手段（例、抽出、ａ縮。

中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層
クロマトグラフィー）を用いることにより単離すること
ｂ（できる。

化合物（Ｉ）の塩は化合物（１）を製造する反応それ自
体で得られることもあるが、必要に応じ、酸またはアル
キルハライドを加えて化合物（Ｉ）の塩を製造すること
もできる。

原料化合物（Ｉ［［）、（Ｖ）および（Ｖｌ）はたとえ
ば下記の方法により合成できる。

（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）−〉（
ＩＩ［） 上記化合物（ＩＸ）と（Ｖｌ）との反応は化合物（Ｖ）
と（Ｖｌ）との反応と同様にして行うことができる。

（ＸＩ）→（ＩＩＩ）の反応は脱ホルミル反応であり、
酸（例、塩化水素、臭化水素、硫酸）または塩基（例、
水酸化・カリウム、水酸化ナトリウム）の存在下、水ま
たは有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、
ジメチルスルホキシド）またはそれらの混合溶媒中、０
０〜＋！００℃にて行われる。

式（ＩＩＩ）中、Ｘがチオカルボニル基である化合物は
、式（ＩＩＩ）中、Ｘがカルボニル基である化合物とＬ
ａｗｅｓｓｏｎ試薬とを反応させることにより得ること
ができる。

−〉（■） ［式中、Ｒ２はホルミル基またはベンジル基を示す］上
記化合物（ＸＩ）と（ＩＶ）の反応は化合物（ＤＩ）と
（■）の反応と同様にして行うことができる。（ＸＩ［
［）→（Ｖ）の反応は脱ホルミル反応または脱ベンジル
反応であり、脱ホルミル反応は（ＸＩ）→（Ｉ［［）の
反応と同様にして行うことができる。脱ベンジル反応は
接触還元反応により行うことができ、該接触還元反応は
水または有機溶媒（例、メタノール、エタノール、酢酸
エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）あるいはそ
れらの混合溶媒中、パラジウム−炭素などの適当な触媒
の存在下に行われる。本反応は常圧ないし１５０　ｋｇ
／ｃ＋ｅ”程度までの圧力下、θ°〜＋１５０℃の温度
で行われ、反応速度促進のために酸（例、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、硫酸）を添加してもよい。

［式中、Ｗは前記と同意義］ 上記（ｉ）の反応は適当な有機溶媒（例、ベンゼン。

トルエン、エーテル）中、塩基（例、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、トリエチルアミン）の存在下または非存在
下、０°〜＋１２０℃程度で行われる（Ｘ−カルボニル
基またはメチレン基）。上記（ｉｉ）の反応は適当な有
機溶媒（例、ベンゼン、トルエン。

エーテル）中、塩基（例、ピリジン）の存在下、−２０
°〜＋２５℃程度で行われる（Ｘ＝メチレン基）。なお
、塩基を溶媒として用いて反応を行うこともできる。

また、化合物（■）は、化合物（Ｉｔ）を原料化合物と
し、（ＸＩＶ）−（ＶＩ）（ｉ）の反応と同様な反応に
付すことにより得ることができる。

化合物（ＩＩ）は文献［例、Ｊａｃｑｕｅｓら、　Ｂｕ
ｌｌ、Ｓｏｃ。

Ｃｈｉａ＋、Ｆｒ、（ブレタン・ドウ・う・ソシェテ・
シミ力・ドウ・フランス）、　５１２　（１９５０）；
　Ｈａｓｈｅｆｆｌら。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、（ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー）、　　１９，２２９（１９７６）
；伊藤ら。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、（ケミカル弯アンド
−７フーマシユーテイカル・ブレチン）、　２６，５０
４　（１９７８）二三宅ら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ、　、　３１．２３２９　（１９８３）；伊藤ら
、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｎ＋、Ｂｕｌｌ、、　３２　、
１３０　（１９８４）；山村ら、　Ｊ、Ａｇｒ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ（日本農芸化学会誌）、　２７
　、３１８　（１９５３）；　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ（オーガニック・シンセシーズ）、　２６
　、２８　（１９４６）］に記載の方法またはそれらに
準する方法により容易に合成することができる。たとえ
ば化合物（ＩＩ）が式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物で
ある場合、化合物（ＩＩ）はたとえば以下の反応式に従
って容易に合成することができる。

Ｋ＋ （作用） 化合物（１）およびその塩は優れたＰＡＦ拮抗作用を示
し、ＰＡＰに起因する循環障害疾患、たとえば血栓症、
脳卒中（例、脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、血
栓性静脈炎、腎炎（例、糸球体腎炎）。

糖尿病性腎症、ショック（例、重症感染症または術後に
みられるエンドトキシンショック、エンドトキシンによ
り生ずる血管内血液凝固症候群、アナフィラキシ−ショ
ック、出血性ショック）；Ｐ　Ａ　Ｆに起因する消化器
系疾患（例、胃潰瘍）；アレルギーおよび炎症に関連す
る疾病（例、気管支喘息、乾癖）；肺炎：臓器移植時の
ＰＡＦ産生量増加に伴う拒絶反応：臓器（例、心臓、肝
臓、腎臓）手術時の臓器不全などの予防・治療剤として
有用である。化合物（１）およびその塩は毒性が低いの
で、そのまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組
成物として、哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ
。

ラット、マウス）に対して経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は投与対象、対象疾患、症状
、投与ルートなどによっても異なるが、たとえば成人の
ショックの予防・治療のために使用する場合には、化合
物（１）またはその塩を１回量として通常０．ＯＩ〜２
０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０．１〜Ｉ　Ｏｍ
ｇ／ｋｇ体重程度、さらに好ましくは０．１〜２　Ｂ／
ｋｇ体重程度を、１日１〜５回程度、好ましくは１日１
〜３回程度、静脈注射により投与するのが好都合である
。また、化合物（Ｉ）またはその塩を１回あたり０　、
０１−１　、０　ｌｌ１ｇ／ｋｇ体重／ｓｉｎ、程度を
約１時間程度、１日１〜５回程度、好ましくは１日１〜
３回程度点滴注射により投与することもできる。他の非
経口投与および経口投与の場合もこれに準する量を投与
することができる。シロツク症状が特に重い場合にはそ
の症状に応じて増量してもよい。

また、たとえば成人の血栓症、喘息、腎炎などの疾病の
予防・治療のために経口投与する場合、化合物（Ｉ）ま
たはその塩を１回量として通常０．０５〜２０厳ｇ／ｋ
ｇ体重程度、好ましくは０．２〜５ｍｇ／ｋｇ体重程度
を、１日１〜５回程度、好ましくは１日１〜３回程度投
与するのが好都合である。他の非経口投与の場合もこれ
に準する量を投与することができる。

投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物（１）
またはその塩と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦
形剤とを含むものであり、該組成物は経口または非経口
投与に適する剤形として堤供される。

経口投与のための組成物としてはたとえば、固体または
液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーテ
ング錠を含む）、火剤、顆粒剤、散剤。

カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公
知の方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られる担体もしくは賦形剤を含有するものである。たと
えば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、シ
ヨ糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
軟膏剤、湿布剤、塗布剤、坐剤などがあげられ、注射剤
としてはたとえば静脈注射剤、皮下注射剤、陵内注射剤
、筋肉内注射剤１点滴注射剤などの剤形があげられる。

−かかる注射剤は自体公知の方法、たとえば化合物（Ｉ
）またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性も
しくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって
調製される。

注射用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他
の補助薬を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助
剤、たとえばアルコール（例、エタノール）、ポリアル
コール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール）、非イオン性界面活性剤［例、ポリソルベート
８０．ＨＣＯ−３０（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ
（５０ｍｏｌ）ａｄｄｕｃｔ　　ｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎ
ａｔｅｄ　　ｃａｓｔｏｒ　　ｏｉｌ）］などと併用し
てもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアル
コールなどを併用してもよい。調製された注射液は通常
適当なアンプルに充填され、注射剤として提供される。

直腸投与に用いられる坐剤は自体公知の方法、たとえば
化合物（１）またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し
、成型することによって調製される。

なお、上記各組成物は化合物（１）またはその塩との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の活
性成分を含有していてもよい。たとえば、感染症に罹患
した哺乳動物に対しては、エンドトキシンショックを防
止するため、抗生剤とともに化合物（１）またはその塩
を投与することもできる。

（実施例） 以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるべきものではない。

実施例！ ７−メドキシー１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸［Ｊ
ａｃｑｕｅｓら、　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　ＣｈｉＩｌ
、　Ｆｒ、（ブレタン・ドウ・う・ソシエテ拳シミカ・
ドウ・フランス）、　５１２　（１９５０）］　２　ｇ
、ベンゼン５０−１塩化チオニル２１Ｒ１の混液を１時
間加熱還流する。減圧留去後、ベンゼン５０ｄを加えて
再び減圧留去する。

得られた７−メドキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフト
イルクロリドをジオキサンＩＯ−に溶解し、１−（３，
４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩２
　、６　ｇ、ジオキサン５０１Ｒ１，トリエチルアミン
５−の混液に室温でかき混ぜながら滴下する。滴下終了
後、室温で３０分間かくはんし、水３００−を加えて酢
酸エチルで抽出する。抽出液を希水酸化ナトリウム水、
水で洗浄した後減圧留去し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１
：ｌ）で精製し、エタノール中で塩化水素−エタノール
溶液（５Ｎ）５１１ｉを加えて塩酸塩に導くと、Ｉ−（
７−メドキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−
４−（，３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジ
ン塩酸塩２．９ｇが無色結晶として得られる。融点２１
Ｏ−２１５℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊５ＨａｔＮｔＯｓ−ＨＣｌ２として計
算値：Ｃ６３，８６；　　Ｈ６，８０：　　Ｎ　５．７
３実測値：Ｃｅａ、ａａ；　　Ｈ６，８８，Ｎ　５．６
２実施例２ ７．８−ジメトキシ−１，２−ジヒドロ−４−ナフトエ
酸０．５ｇ、１−（３，４，５ニトリメトキシベンジル
）ピペラジン２塩酸塩０．８７ｇ、）リエチルアミン０
．８６ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｄの混液
にかきまぜながら、室温でシアノリン酸ジエチル１．２
−を滴下する。１時間室温でかき混ぜた後、水１００ｄ
を加え、酢酸エチル１００Ｍ１で抽出し、抽出液を水洗
、乾燥後、減圧留去する。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝ｌ：
Ｉ）で精製し、エチルエーテル中、塩化水素−エタノー
ル溶液（５Ｎ）２−を加えると１−（７，８−ジメトキ
シ−１，２−ジヒドロ−４−ナフトイル）−４−（３゜
４．５１−ソフトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．
７５ｇが無色粉末として得られる。

元素分析値：ＣｔｔＨｓ＋ＮｔＯｓ・ＨＣ（ｈＨｔＯと
して 計算値：Ｃ６０，３８，Ｈ６，９４：　　Ｎ　５．２２
実測値：Ｃ６０，２５，Ｈ６，７９，Ｎ　５．１０実施
例３ ７−メドキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸０．
２２ｇ、５％パラジウム−炭素０　、１　ｇ、メタノー
ル２０−の混液を常温、常圧で接触還元する。

水素の吸収が停止した後、触媒をろ過して除き、ろ液を
減圧留去すると、６−メドキシー１．２，３゜４−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸が無色粉末として得られる。

本島に１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン２塩酸塩０．４ｇ、）リエチルアミン０．５ｇ、
ジメチルホルムアミド１０ｄを加えかきまぜる。本溶液
にシアノリン酸ジエチルＩｔｎ１を室温で滴下し、１時
間かき混ぜた後、水ｔ　ｏ　ｏｙを加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ア
セトン＝１：１）で精製する。得られた油状物をエタノ
ールに溶解し、塩化水素−エタノール溶液（５Ｎ）ｌｄ
を加え、エチルエーテルで希釈し、析出物をろ取すると
１−（６−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−
２−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン・塩酸塩０．３５ｇが無色プリズム
品として得られる。

融点　２２０−２２５℃（分解） 元素分析値：ＣｔｓＨｓ４ＮｔＯｓ・ＨＣｌ２として計
算値：Ｃ６３，８０，Ｈ’ｙ、ｔｇＨＮ　５．７１実測
値：Ｃ６３，５６；　　Ｈ７，２０，Ｎ　５．７２実施
例４ ６．７−ジメトキシ−ｌ−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフトエ酸　メチルエステル［Ｈａｓ
ｈｅｌら、　ＪＪ６ｄ、Ｃｈｅａ＋、（ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー）、　ｌ　９．２２９
　（１９７６）］１４ｇを塩化メチレン２００−とメタ
ノール２００１Ｒ１の混液に溶解し、室温でかきまぜな
がら水素化ホウ素ナトリウムＩｇを加え、１時間かきま
ぜる。水素化ホウ素ナトリウムｔｇを追加し、かくはん
し３０分後さらに水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇを追
加する。３０分間かきまぜた後、水５００−を加え、塩
化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン２００ｄで
抽出する。抽出液を合わせて減圧留去すると６．７−シ
メトキシー１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトエ酸メチルエステルが得られる。本島
をメタノール１０−に溶解し、水酸化ナトリウム１４ｇ
の水溶液１００−を室温でかき混ぜながら滴下する。滴
下終了後、３０分間室温で放置し、水２００−を加え、
エチルエーテル（１００ｄ）と石油エーテル（１００ｄ
）の混液で抽出する。水層を濃塩酸で酸性とし、塩化メ
チレン（３００ｄ）で抽出し、水洗、乾燥後、減圧留去
する。残留物にジオキサン１００−と濃塩酸ＩＯ−を加
え８０℃で５分間加熱する。減圧で液量がおよそ半量に
なるまで濃縮し、水酸化ナトリウム１０ｇの水溶液２０
０−を加えて、エーテル５０−と石油エーテル５０−の
混液で抽出する。水層を１塩酸で酸性にし、析出した無
色プリズム晶をろ取すると、１．２−ジヒドロ−６，７
−シメトキシー３−ナフトエ酸６．２ｇが得られる。融
点　１９１−１９４℃元素分析値：　Ｃｌａ　Ｈ＋　−
０４として計算値：Ｃ６６，６６；　　Ｈ６，０２実測
値：Ｃ６６，３８，Ｈ６，１４ （なお本島はＯｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ（オーガニ
ック・シンセシーズ）、　２６　、２８　（１９４６）
に記載された方法でも合成可能。） 実施例５ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸１５ｇ、）ルエンｔ　ｏ　Ｏｍ＆、塩化チオニル２０
滅の混合液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し
、残留物にトルエン５０滅を加えて、再び減圧留去する
。得られた６、７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３
−ナフトイルクロリドをＮ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド
２０成に溶解し、１−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン２塩酸塩２２．９ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド８０−、）ジエチルアミン２５滅の混液
に水冷下、かき混ぜながら５分間で滴下する。滴下終了
後、室温で２時間かき混ぜ、過剰の水を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去し、残
留物に酢酸エチル１ｏｏｙとエタノール５０−を加え溶
解する。本溶液に塩化水素−メタノール溶液（５Ｎ）２
０ｄを加え析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄す
る。得られた結晶２２．３ｇをメタノール２５０−から
再結晶すると、１−（６，７−シメトキシー１．２−ジ
ヒドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン塩酸塩１７．５ｇが無色結
晶として得られる。母液部分を合わせて減圧濃縮し、中
和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン
：酢酸エチル：ヘキサン＝２＋２：１）で精製し、塩酸
塩に導くと、さらに４．３ｇが得られる。合計収量２１
．８ｇ０融点２１５−２２θ℃（分解）。

元素分析値：ＣｔｖＨｓ４ＮｔＯａ・ＨＣｌ２として計
算値：Ｃ６２，４８；　　Ｈａ、ｇｏ；　　Ｎ　５．４
０実測値：Ｃ６２，４０，Ｈ６，８５，Ｎ　５．３１実
施例６ １．２−ジヒドロ−６，７−シメトキシー３−ナフトエ
酸０．８ｇ、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）ピペラジン２塩酸塩１ｇ、）リエチルアミン０．３５
ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０成の混液に水冷
下、シアノリン酸ジエチル１−を滴下する。水冷下で１
時間かくはんし室温で１時間放置した後、水１００ｄを
加え酢酸エチル１００ｄで抽出し、抽出液を水洗、乾燥
後、減圧留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝１：１−１：２）で精製し、得られた油
状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと実施例５で得たと
同一の１−（６，７−シメトキシー１゜２−ジヒドロ−
３−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン塩酸塩が得られる。収量０．８５ｇ 実施例７ ｌ−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン
０．５ｇ、２−ナフトエ酸０．４８ｇ、）リエチルアミ
ン０．２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−、シ
アノリン酸ジエチル０．６１Ｒ１を用いて実施例６と同
様にして反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：アセトン；２：１）で精製し
、塩酸塩に導くと、１−（２−す、フトイル）−４−（
３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩
０，５ｇが無色結晶として得られる。融点　１９Ｂ−２
０５℃（分解）元素分析値：ＣｔｓＨｔｓＮ＊０４・Ｈ
Ｃ（ｌとして計算値：Ｃ６５，７１，Ｈａ、４ｏ；　　
Ｎ　６．１３実測値：Ｃ６５，２７，Ｈ６，４０，Ｎ　
６．０９実施例８ ｌ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
０．５ｇ、ｌ−ナフトエ酸０．４８ｇ、トリエチル　　
　　　　□アミン０．２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２〇−、シアノリン酸ジエチル０．６ｋｌを用いて
実施例６と同様に反応を行う。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）
で精製し、塩酸塩に導くと１−（１−ナフトイル）−４
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩
酸塩０．６ｇが無色結晶として得られる。

融点　１７０−１７３℃ 元素分析値：Ｃ＊５ＨｔｓＮｔ０４・ＨＣ（ｈ１／２Ｈ
！０として 計算値：Ｃ６４，４３，Ｈ６，４９，Ｎ　６．０１実測
値：Ｃｅａ、９ａ；　　Ｈ６，３７，Ｎ　５．９７実施
例９ ６−メドキシー２−ナフトエ酸０．３ｇ、１−（３゜４
．５−トリメトキシベンジル）ピペラジン０　、５　ｇ
＋トリエチルアミン０．２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０−、シアノリン酸ジエチル０．６−を用いて
実施例６と同様に反応を行う。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（ヘキサン：アセトン＝４：３）
で精製し、エチルエーテル中で塩酸塩に導くと無色の粉
末が得られる。本島を酢酸エチルとエチルエーテルの混
液から再結晶すると、１−（６−メドキシー２−ナフト
イル）−４−（３゜４．５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン塩酸塩０．３５ｇが無色結晶として得られる。

融点　１６９−１７３℃ 元素分析値：ＣｔｓＨ３゜Ｎ、０．・ＨＣＱ−ＨｔＯと
して 計算値：Ｃａｔ、ｓａ：　　Ｈ６，５９；　　Ｎ　５．
５５実測値：Ｃ６２，１０，Ｈ６，５２，Ｎ　５．４９
実施例１０ ６．７．８−）ジメトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナ
フトエ酸０．５３ｇ、　１−（３，４，５−）ソフトキ
シベンジル）ピペラジン０．５３ｇ、）リエチルアミン
０．２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２〇−、シア
ノリン酸ジエチル０．６−を用いて実施例６と同様に反
応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：アセトン＝！：ｌ）で精製し、エチルエ
ーテル中で塩酸塩に導く。

得られた無色粉末を酢酸エチルとエチルエーテルの混液
から再結晶すると、１−（６，７，８−）リフトキシ−
１，２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．８ｇ
が無色結晶として得られる。

融点　２０３−２０６℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊ｓＨａ＊ＮｔＯｔ・ＨＣ（１−１／２
ＨｔＯとして 計算値：Ｃ６０，２６；　　Ｈ６，８６，Ｎ　５．０２
実測値：Ｃ６０，２７，Ｈ６，８１，Ｎ　４．９０実施
例１１ ６．７．８−トリメトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナ
フトエ酸１ｇと硫黄末０．２５ｇの混合物を２２０℃で
１５分間加熱する。冷浸、エタノールを加えて溶解し、
不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した後、残留物をエチ
ルエーテルから再結晶すると、５，６．７−ドリメトキ
シー２−ナフトエ酸０．６５ｇが無色プリズム晶として
得られる。

融点　１８０−１８２℃ 元素分析値：Ｃｆ１４Ｈ１４０ｓとして計算値：Ｃ６４
，１２，Ｈ５，３８ 実測値：Ｃ６３，６９，Ｈ５，４０ 実施例１２ ５．６．７−）ジメトキシ−２−ナフトエ酸０．５５ｇ
、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン０．６ｇ、）リエチルアミン０．２ｇ、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−、シアノリン酸ジエチ
ル０．６−を用いて実施例６と同様に反応を行う。生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
アセトン＝１：１）で精製した後、塩酸塩に導き、酢酸
エチルとエチルエーテルの混液から結晶化させると、１
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４−（５，
６，７−）ジメトキシ−２−ナフトイル）ピペラジン塩
酸塩０．８ｇが無色結晶として得られる。

融点　１９４−１９８℃ 元素分析値：Ｃ＊５Ｈ３４Ｎ＊０．・ＨＣ（２−１／２
８．０として 計算値：Ｃ６０，４ｇ、　　Ｈ６，５３：　　Ｎ　５．
０４実測値：Ｃ６０，５７，Ｈ６，４５，Ｎ　５．０３
実施例１３ ６．７．８−）ジメトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナ
フトエ酸０．６７ｇ、１−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン２塩酸塩０．７７ｇ、トリエチル
アミンＩｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｋ１．
、シアノリン酸ジエチル０．７−を用いて、実施例６と
同様にして反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：ｌ）で精製
し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導
くと、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−（６，７，８−）ソフトキシー！、２−ジヒドロ−３
−ナフトイル）ピペラジン塩酸塩１ｇが無色針状晶とし
て得られる。

融点　１８０−１８５℃ 元素分析値：Ｃ＊＊ＨｓｓＮ＊Ｏｔ・Ｈ−ＣＱ−ＨｔＯ
として 計算値：Ｃ５９，３１；　　Ｈ６，９３，Ｎ　４．９４
実測値：Ｃ５９，２１，Ｈ６，６７、Ｎ　４．７９実施
例１４ ナトリウムメチラートの２８％メタノール溶液を減圧乾
固し粉末化する。本品に６−ブトキシ−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン［玉名ら、　Ｃｈｅｌｌ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、（ケミカル・アンド・フ
ァーマシューティカル・ブレチン）、３１，２３２９（
１９８ａ）１１９　ｇ、　Ｌゆう酸ジメチル２０．５ｇ
、ベンゼン１００ｄｌを加え、室温で１時間かきまぜた
後、−夜装置する。反応液に酢酸エチル２００ｔＲ１と
水２００ｄを加えて、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチル層
を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をエチルエーテ
ルと石油エーテルの混液から結晶化させると、メチル　
２−［６−プトキシー１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル］−２−オキソアセタート１
５．５ｇが淡黄色針状晶として得られる。融点　７０−
７１’Ｃ 元素分析値：　Ｃ１？　Ｈｔ。０．として計算値：Ｃ６
７，０９，Ｈ６，６２ 実測値：Ｃ６Ｂ、９８．　　Ｈ６，５９本品１５ｇとガ
ラス粉末４ｇの混合物を１９０℃で３０分間加熱かくは
んする。冷浸酢酸エチル２００成を加えて不溶物をろ過
して除き、ろ液を減圧留去する。得られた油状物をメタ
ノール１０〇−に溶解し、水冷下でかき混ぜながら、水
素化ホウ素ナトリウム０．５ｇずつ４回３０分ごとに加
える。加え終った後、３０分間かき混ぜ、水５００ｄ、
酢酸エチル２００１！＆、ヘキサン１００１Ｒ１を加え
て、抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。

得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、エチルエ
ーテルと石油エーテルの混液から結晶化させると、無色
針状晶として６−ブトキシ−ｌ−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル
３．３ｇが得られる。

融点　８１−８３℃ 元素分析値：ＣｔｓＨ□０４として 計算値：Ｃ６９，０４，Ｈ７，９７ 実測値：Ｃ６９，０５；　　Ｈ７，９５本品３．３ｇを
メタノール５０ｄ、水３０１１ｔｌ、水酸化ナトリウム
３ｇの混液に加え、１時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮し、濃塩酸で酸性とし、析出結晶をろ取する。本品
をジオキサン５０ｍｆｆ１゜濃塩酸２−１水８−の混液
に溶解し、８０℃で５分間加熱後、減圧留去する。水を
加えて析出結晶をろ取し、アセトンと水の混液から再結
晶すると７−プトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフト
エ酸２．６ｇが無色針状晶として得られる。融点１４８
−１５０℃ 元素分析値：Ｃ＋ｓＨ＋ａ（１＋として計算値：Ｃ７３
，１５，Ｈ７，３７ 実測値：Ｃ７３，１１，Ｈ７Ｊ６ 実施例１５ ７−プトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸０．
７ｇ、　Ｉ　−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）
ピペラジン２塩酸塩０．９６ｇ、）リエチルアミン１．
１ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０！Ｒ１゜シア
ノリン酸ジエチル０．７−を用いて実施例６と同様にし
て反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：アセトン＝２：ｔ−ｔ：ｌ）で精製
し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導
くと、１−（７−プトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナ
フトイル）−４−（３，４，５−）ソフトキシベンジル
）ピペラジン塩酸塩０．９ｇが無色プリズム品として得
られる。

融点　１９３−１９６℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊５ＨｓａＮ＊Ｏｓ”ＨＣＱとして計算
値：Ｃ６５，５９，Ｈ７，４０，Ｎ　５．２７実測値：
Ｃ６５，６１，Ｈ７，４５，Ｎ　５．１７実施例ｉ６ ツーブトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸０．
９ｇと硫黄末０．２５ｇの混合物を２００−２１０℃で
３５分間加熱する。冷浸、エチルエーテル２００−を加
えて溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水で抽出し、水
層を濃塩酸で酸性とし、析出結晶をろ取する。アセトン
に溶解して不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮すると、結
晶が析出する。水ｌ００１Ｒ１を加えてろ取すると、６
−プトキシー２−ナフトエ酸０．６ｇが淡かっ色粉末状
品として得られる。融点　１７５−１８０℃元素分析値
：Ｃ＋ｓＨ＋。Ｏｓとして 計算値：Ｃ７３，７５，Ｈ６，６０ 実測値：Ｃ７３，３０；　　Ｈ６，８２実施例１７ ローブトキシー２−ナフトエ酸０．５ｇ、１−（３゜４
．５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩０．
７ｇ、）リエチルアミン０．８５ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０Ｍｌ、シアノリン酸ジエチル０．５−
を用いて実施例６と同様に反応を行う。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝３：２）で精製し、酢酸エチルとエチル
エーテルの混液中で塩酸塩に導くと、■−（６−プトキ
シー２−ナフトイル）−４−（３，４゜５−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン塩酸塩０．７ｇが無色プリズム
晶として析出する。

融点　１８５−１９０℃（分解） 元素分析値：ＣｔｅＨ３ｓＮｔＯｓ・ＨＣ（１−１７２
夏■ＷＯとして 計算値：Ｃ６４，７３，Ｈ７，１２，Ｎ　５．２１実測
値：Ｃ６４，７２，Ｈ７，０８，Ｎ　５．０３実施例１
８ ５．６−ジメトキシ−ｌ−インダノン５ｇ、ナトリウム
メチラート粉末（２８％ナトリウムメチラート−メタノ
ール溶液２１ｇを減圧乾固したもの）。

炭酸ジエチル６０滅の混液を窒素気流中、５時間加熱還
流する。冷浸、水と希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧蟲縮すると
、結晶が析出する。本島をろ取すると５．６−ジメトキ
シ−ｌ−オキソー２−インダンカルボン酸メチルエステ
ル５．７ｇが得られる。融点　１６２−１６３℃（無色
針状晶：エタノールから再結晶） 元素分析値：ＣｔｓＨ＋＊Ｏａとして 計算値：Ｃ６２，３９：　　Ｈ５，６４実測値：Ｃ６２
，３２，Ｈ５，６３ 本品５ｇを塩化メチレン５０滅とメタノール５０−の混
液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．９ｇを少しず
つ加える。反応液に水を加え、塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせて、
水洗、乾燥、減圧留去する。得られた５、６−シメトキ
シー！−ヒドロキシー２−インダンカルボン酸メチルエ
ステルをメタノール４−に溶解し、水酸化ナトリウム５
ｇの水溶液２５−を滴下し、３０分間室温でかきまぜる
。水ｔｏｏｙを加えてエチルエーテルで抽出し、水層を
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧
留去し、残留物にジオキサン４０ｄ、濃塩酸５１１ｒ１
を加え８０−９０℃で１５分間加熱する。反応液を減圧
留去し、残留物に水酸化ナトリウム５ｇの水溶液５０滅
を加え、エチルエーテルで抽出する。水層を塩酸で酸性
とし、析出する結晶をろ取すると、５．６−シメトキシ
ーｌ　Ｈ−インデン−２−カルボン酸１．５ｇが得られ
る。融点　２５１−２５２℃（黄色鱗片状晶：酢酸エチ
ルから再結晶） 元素分析値：　Ｃｌｘ　ＨＩ＊　Ｏａとして計算値：Ｃ
６５，４５；　　Ｈ５，４９実測値：Ｃ６５，１９：　
　Ｈ５，５２実施例１９ ５．６−シメトキシーＩＨ−インデンー２−カルボン酸
０．８ｇ、Ｉ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン２塩酸塩１．３ｇ、）ジエチルアミン２ｄ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２成の混液を水冷下で
かくはんし、シアノリン酸ジエチル０．９ｇを滴下する
。室温で２時間かき混ぜた後、水を加えて、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン：アセトン＝１２：８：５）で精製する
と油状物が得られる。本島をエタノール中で塩酸塩ζε
導くと、１、−（５，６−シメトキシーＩ　Ｈ−インデ
ン−２−イルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン塩酸塩１．４５ｇが無色鱗
片状晶として得られる。

融点　２４５−２５０℃（分解） 元素分析値：　ＣｔａＨｓｔＮ　ｔＯａ・）（Ｃ１２・
１／２ＨｔＯとして 計算値：Ｃ６０，７５：　　Ｈｅ、ａ’ｙ：　　Ｎ　５
．４５実測値：Ｃ６０，８０，Ｈｅ、ａａ；　　Ｎ　５
．４４実施例２０ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸１．７ｇと硫黄末０．４７ｇの混合物を２１５℃で３
０分間加熱すると６．７−シメトキシー２−ナフトエ酸
１．６ｇが得られる。エタノールから再結晶すると無色
プリズム晶となる。

融点　２４５−２４７℃ 元素分析値：　Ｃｌ　３　ＨＩｔ　Ｏ４として計算値：
Ｃ６７，２３，Ｈ５，２１ 実測値：Ｃ６７，３４，Ｈ５，３９ 実施例２１ ６．７−シメトキシー２−ナフトエ酸０．７ｇ、１−（
３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸
塩１．１ｇ、トリエチルアミン１．２５ｇ、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−、シアノリン酸ジエチ
ル１１ｎ１．を用いて実施例６と同様に反応を行う。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：アセトン＝　２　：３）で精製し、酢酸エチル中で塩
酸塩に導くと、１−（６，７−シメトキシー２−ナフト
イル）−４−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピ
ペラジン塩酸塩１．２５ｇが無色結晶として得られる。

融点　２３５−２４０℃（分解） 元素分析値：ＣｔＪＩ３ｔＮｔＯａ・ＨＣＱ・１／２Ｈ
ｔＯとして 計算値：Ｃ６１，６５，Ｈ６，５１，Ｎ　５．３３実測
値：Ｃ６１，５５，Ｈ６，４６，Ｎ　５．２７実施例２
２ ６．７−シメトキシー２−ナフトエ酸０　、５　ｇ＋酢
酸５−１臭化水素酸（４７％）１０ｄの混液を１時間加
熱還流する。反応液を減圧乾固し、塩化水素−メタノー
ル溶液（５Ｎ）５０ｗｅを加えて一夜室温で放置する。

減圧乾固し、残留物にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｔ
　ｏｙ、炭酸カリウム５ｇ、よう化カリウム０．５ｇ、
塩化ブチル４ｄを加えて１００℃で３時間加熱かくはん
する。冷浸、反応液に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン
（１：ｌ）の混液で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減
圧留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すると６゜７−ジプ
トキシー２−ナフトエ酸メチルエステル０．３５ｇが淡
黄色粉末として得られる。

本島０．３５ｇをメタノール５０Ｔｄ、水５ｄ、水酸化
ナトリウムＩｇの混液に溶解し、１時間加熱還流する。

冷浸、反応液に水１００ｄを加えて石油エーテル５０ｄ
で抽出し、水層を塩酸で酸性にすると、６．７−ジプト
キシー２−ナフトエ酸０．２８ｇが淡黄色針状晶として
得られる。

融点　＋６８−１６９℃ 元素分析値＝Ｃｌ１ｌＨ２４０４として計算値：Ｃ７２
，１３，Ｈ７，６５ 実測値：Ｃ７２，２１，Ｈ７，７１ 実施例２３ ６．７−ジプトキシー２−ナフトエ酸０．２５ｇ。

１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
２塩酸塩０．３１ｇ、）リエチルアミン０．３５ｇ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＩＯ−、シアノリン酸ジ
エチル０．５−を用いて実施例６と同様に反応を行う。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝１：１）で精製し、酢酸エチル中で塩酸
塩に導くと、１−（６，７−ジプトキシー２−ナフトイ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン塩酸塩０．４ｇが無色プリズム晶として得られる
。

融点　１８２−１８５℃ 元素分析値：Ｃｓ５ｌ１４＊ＮｔＯｓ・ＨＣＱとして計
算値：Ｃ６５，９３，Ｈ７，５４，Ｎ　４．６６実測値
：Ｃ６５，５７，Ｈ７，５５，Ｎ　４．６２実施例２４ ３−メトキシ−２−ナフトエ酸１ｇ、塩化チオニル３成
、ベンゼン２０ｄの混液を１時間加熱還流する。減圧留
去し残留物にトルエンＩＯ−を加え、再び減圧留去する
。得られた３−メトキシ−２−ナフトイルクロリドをト
ルエン２０ＰＲ１に溶解し、室温で１−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．８ｇ、
）リエチルアミン２．５ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド２０−の混液にかきまぜながら滴下する。滴下終了
後、１時間かくはんし、水１００ｄ、酢酸エチルｌ　０
０ｄ、ヘキサン５０１ｎ１を加えて抽出する。有機層を
水洗、乾燥、減圧留去し、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：
３〜１：２）で精製する。酢酸エチル中で塩酸塩に導き
、エチルエーテルで希釈すると粉末が析出する。傾斜し
て上澄液を除き沈澱物を減圧乾燥すると、１−（３−メ
トキシ−２−ナフトイル）−４−（３，４，５−）ソフ
トキシベンジル）ピペラジン塩酸塩１．９ｇが無色粉末
として得られる。

元素分析値：Ｃ＊ｓＨａ。Ｎ、０．・ＨＣｌ２・３／２
ｌ−１ｔＯとして 計算値：Ｃ６０，７５；　　Ｈ６，６７：　　Ｎ　５．
４５実測値：Ｃ６０，９２，Ｈ６，１７：　　Ｎ　５．
４４マススペクトル（ｍ／ｚ）：　４５０　（Ｍ”）実
施例２５ １−メトキシ−２−ナフトエ酸ｔｇおよび塩化チオニル
３−を用いて実施例２４と同様にして、ｌ−メトキシ−
２−ナフトイルクロリドに導いた後、１−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１．８ｇ
との反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：アセトン＝３＝２〜ｌ：２）で精
製した後、酢酸エチル−エチルエーテルの混液中で塩酸
塩に導き、得られた粉末を酢酸エチルから再結晶すると
、１−（１−メトキシ−２−ナフトイル）−４−（３，
４゜５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩１．
７ｇが無色結晶として得られる。

融点　１９４−１９７℃（分解） 元素分析値二ＣｔｓＨｓｏＮｔＯｓ・ＨＣｆｆ−ＨｔＯ
として 計算値：Ｃ６１，８４；　　Ｈ６，５９；　　Ｎ　５．
５５実測値：Ｃ６１，９１；　　Ｈ６，３５，Ｎ　５．
３０実施例２６ アントラキノンー２−カルボン酸１ｇを実施例２４と同
様にして塩化チオニル３−と反応させた後、１−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩１
．５ｇと反応させる。生成物を酢酸エチル−エチルエー
テルから結晶化させると１−（２−アントラキノニルカ
ルボニル）−４−（３゜４．５−トリメトキシベンジル
）ピペラジン０．７ｇが淡黄色結晶として得られる。

融点　１５Ｂ−１６０℃ 元素分析、値：ＣｔｅＨｔ＊Ｎ＊Ｏ・として計算値：Ｃ
６９，５９；　　Ｈ５，６４：　　Ｎ　５．６０実測値
：Ｃ６９，６３，Ｈ５，６８，Ｎ　５．５８実施例２７ ナトリウムメチラート２８％メタノール溶、液１４ｇを
減圧乾固し、無色粉末を得、これに６．７−ジペンジル
オキシー３．４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
７．１７ｇ、炭酸ジメチル３６ｇを加え、窒素気流中、
５時間加熱還流する。反応液に水１００！ｄ、酢酸エチ
ル２００！Ｒ１，ヘキサン５０−を加え、塩酸で酸性に
し、抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去すると
、６．７−ジベンジルオキシ−ｌ−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステルが
得られる。

本品をメタノールｔ　ｏ　Ｏｄ、塩化メチレン１００−
の混液に溶解し、室温でかき混ぜながら水素化ホウ素ナ
トリウム０．５ｇを加える。３０分かき混ぜた後、さら
に水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇを加えかき混ぜる。

３０分後、水５００ｄを加え、塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレン１００−で抽出する。塩化メチレ
ン層を合わせて、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：ｌ
〜２：Ｉ）で精製すると、無色油状物が得られる。本品
をエチルエーテルから結晶化させると、６．７−ジペン
ジルオキシー１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル２．６ｇが無色
結晶として得られる。融点　１２１−１２４℃ 元素分析値：Ｃ１゜Ｈ＊　ｓ　Ｏｓとして計算値：Ｃ７
４，６２，Ｈ６，２６ 実測値：Ｃ７４，８９；　　Ｈ６Ｊ２ 本品２．５ｇをメタノール１００−に溶解し、水酸化ナ
トリウム３ｇの水溶液１０ｄを滴下し、１時間放置する
。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧蟲縮し、水２００
−を加えて、塩酸で酸性とする。酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗、乾燥後。

減圧留去する。残留物にジオキサン１０ｍ１．ａ塩酸４
−を加えて８０℃で２分間、室温で３０分間保つ。反応
液に水２００−を加え、析出した固体をろ取し、アセト
ンとエタノールの混液から再結晶すると、６．７−ジペ
ンジルオキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸１．
７ｇが無色プリズム品として得られる。融点　１７３−
１７６℃元素分析値＝Ｃ□Ｉ−１□０４として 計算値：Ｃ７７，７０：　　Ｈ５，７４実測値：Ｃ７７
，５３；　　Ｉ−１５，７５実施例２８ ６．７−ジペンジルオキシー１．２−ジヒドロ−３−ナ
フトエ酸０．５ｇ、Ｉ−（３，４，５−）ソフトキシベ
ンジル）ピペラジン２塩酸塩０．６９ｇＪリエチルアミ
ン０．５２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄ、
シアノリン酸ジエチル０．７５−を用いて実施例６と同
様に反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：ｌ−１：２）で精
製し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に
導くと、Ｉ−（６，７−ジペンジルオキシー１．２−ジ
ヒドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．６ｇが無色結晶
として得られる。融点　１８６−１９０℃ 元素分析値：Ｃ５゜Ｈ−ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ・ＨＣｉ２と
して計算値：Ｃ６９，７９，Ｈ６，４６，Ｎ　４．１？
実測値：Ｃ７Ｇ、０１．　　Ｈ６，４７，Ｎ　４．１４
実施例２９ ナトリウムメチラート粉末（２８％ナトリウムメチラー
ト−メタノール溶液１４ｇを減圧乾固したもの）、６−
ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフ
タレノン５．１ｇ、炭酸ジメチル３６ｇを用いて実施例
２７と同様に縮合反応を行った後、水素化ホウ素ナトリ
ウム（１ｇ）で還元反応を行う。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
ｌ〜２：１）で精製し、エチルエーテルから再結晶する
と６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル２．
５ｇが無色結晶として得られる。

融点　１２３−１２７℃ 元素分析値：　Ｃ１＊　Ｈｔ。０４として計算値：Ｃ７
３，０６，Ｈ６，４５ 実測値：Ｃ７３，２５，Ｈ６，４ｇ 実施例３０ ６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，２゜３．４
−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステルＩｇを
メタノール８０Ｍ１に溶解し、水酸化ナトリウム３ｇの
水溶液ＩＯ−を加えて放置する。

３０分後、減圧濃縮し、水５０−を加えて析出結晶をろ
取する。水、アセトンで洗浄した後、本結晶０．９ｇを
メタノール７５ｄ、水２５艷、１０％パラジウム炭素（
５０％含水）１ｇの混液に加えて、常温、常圧で接触還
元する。水素の吸収が停止した後、触媒をろ過して除き
、ろ液を減圧留去し、残留物にジオキサン３０−１濃塩
酸２ａｔｅ、水１０ｄを加えて、室温で１時間放置する
。減圧留去し、析出した結晶に水１０＆１！を加えてろ
取すると７＝ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフ
トエ酸０．４ｇが無色プリズム晶として得られる。

融点　１９５−１９７℃ 元素分析値：　Ｃ、、Ｈ、。０．・１／２ＨｔＯとして
計算値：Ｃ６６，３２，Ｈ５，５７ 実測値：Ｃ６６，３９，Ｈ５，９６ 実施例３１ ６−ベンジルオキシ−！−ヒドロキシー！、２゜３．４
−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル０．６
ｇをメタノール５０−に溶解し、水酸化ナトリウム２ｇ
の水溶液１０−を加えて３０分間室温で放置する。減圧
濃縮後、水５０−を加えて析出結晶をろ取する。本島を
ジオキサン５０ｄと濃塩酸２１Ｒ１の混液に溶解し、８
０℃で５分間、室温で３０分間保つ。減圧濃縮し、水５
０−を加えて析出結晶をろ取すると、７−ベンジルオキ
シ−■、２−ジヒドロー３−ナフトエ酸０．４５ｇが無
色結晶として得られる。メタノールとアセトンの混液か
ら再結晶すると、無色針状晶となる。

融点　２０２−２０５℃ 元素分析値：Ｃ＋５ＨｔａＯｓとして 計算値：Ｃ７７゜１２．　　Ｈ５，７５実測値：Ｃ７６
，９６，Ｈ５，７３ 実施例３２ ７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．４ｇ、１−（３，４，５−）ソフトキシベンジル
）ピペラジン２塩１！ｍ０．７６ｇ、）’リエチルアミ
ン０．６ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄ、シ
アノリン酸ジエチル０．７５ｄを用いて実施例６と同様
にして反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：アセトン＝ｌ：ｌ−１：２）で
精製し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩
に導くと、１−（７−ベンジルオキシ−１，２−ジヒド
ロ−３−ナフトイル）−４−（３，４，５−）ソフトキ
シベンジル）ピペラジン塩酸塩０．６ｇが無色結晶とし
て得られる。融点　１９６−１９９℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊ｔＨａｓＮｔＯｓ’　ＨＣｌ２として
計算値：Ｃ６ｇ、０１．　　Ｈ６，６０，Ｎ　４．９６
実測値：Ｃ６７，７３；　　Ｈ６，５７，Ｎ　４．９０
実施例３３ ７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸０
．４ｇ、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミド０．４５ｇ、ジオキサン５−、テト
ラヒドロフラン５滅の混液を水冷し、ジシクロへキシル
カルボジイミド０．４８ｇを加えて１５分間かくはんし
、室温で１時間放置する。液量がおよそ半量になるまで
濃縮し、不溶物をろ過して除き、ろ液を１−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩０．９
ｇ、トリエチルアミン０．５１ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｄの混液へ室温でかきまぜながら滴下する
。

−夜放置後、水１００−と酢酸エチル＋００ｄを加えて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ア
セトン−ｔｉｔ−１：２）で精製すると１−（７−ヒド
ロキシ−！、２−ジヒドロー３−ナフトイル）−４−（
３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン０．４
５ｇが無色油状物として得られる。本島の０．２５ｇを
酢酸エチルとエタノールの混液中で塩酸塩に導くと、無
色結晶（０，２２ｇ）となる。融点　１３７−１４２℃
（分解）元素分析値：ＣｔｓＨ３ｏＮｔＯｓ・Ｈｃｃ−
Ｈｔｏとして 計算値：Ｃ６０，９１；　　Ｈ６，７５，Ｎ　５．６８
実測値：Ｃ６１，４１，Ｈ６，４９，Ｎ　５．５５実施
例３４ １−（６，７−ジペンジルオキシー１．２−ジヒドロ−
３−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン塩酸塩０，４ｇを酢酸８−に溶解し
、３０％臭化水素−酢酸溶液４−を加え、室温で１時間
放置する。反応液にエチルエーテル２００威加えて、静
置し、傾斜して上澄液を除く。エチルエーテル５０ｄで
２回沈澱物を洗浄した後、エタノール１０−を加えると
結晶化する。エチルエーテル３０ｄで希釈した後、析出
物をろ取すると、１−（６，７−シヒドロキシー１゜２
−ジヒドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４，５＝ト
リメトキシベンジル）ピペラジン臭化水素酸塩０．２５
ｇが無色結晶として得られる。

融点　２５８−２６２℃ 元素分析値：Ｃ＊５ＨａｏＮｔＯａ”　ＨＢｒ−Ｈｔｏ
として 計算値：Ｃ５４，２６；　　Ｈ６，０１；　　Ｎ　５．
０６実測値：Ｃ５３，９１，’　　Ｈ５，６７、Ｎ　４
．９９実施例３５ １−（７−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフト
イル）、−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン０．２ｇ、酢酸エチル２０ｄ、トリエチルア
ミン０．５ｇ、塩化ベンゾイル０．５ｇの混液を７時間
室温に放置した後、エタノール２−を加えて一夜放置す
る。減圧留去し、残留物に酢酸エチル５０−を加えて、
不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン−
１：１−１：２）で精製し、エチルエーテルから結晶化
させると、１−（７−ペンゾイルオキシー１．２−ジヒ
ドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン０．１５ｇが無色プリズム品
として得られる。

融点　１１７−１１９℃ 元素分析値：　Ｃｓ　ｔ　Ｈ３４Ｎ　ｔ　Ｏｓ・ｉ／２
ＨｔＯとして計算値：Ｃ６９，６７、Ｈ６，４０，Ｎ　
５．０８実測値：Ｃ６９，７８，Ｈ６，４５，Ｎ　５．
０５実施例３６ １−（６，７−シヒドロキシー１．２−ジヒドロ−３−
ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメトキンベンジ
ル）ピペラジン臭化水素酸塩０．３ｇ、酢酸エチル２０
＋Ｊ、トリエチルアミン０．５ｄ、無水酢酸０６５ｇの
混液を室温で一夜放置した後、エタノール５威を加えて
１時間放置する。減圧留去した後、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン−１：
１〜１：２）で精製すると油状物が得られる。本島をエ
チルエーテルに溶解し、フマル酸０．１ｇのエチルエー
テル溶液５０ｄを加えた後、石油エーテルで希釈すると
、無色粉末が析出する。これをろ取すると、１−（６，
７−ジアセチルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフト
イル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンノル）ピ
ペラジン・フマル酸塩０．２５ｇが無色粉末として得ら
れる。

元素分析値：ＣｔｓＨａ＊ＮｔＯｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・ｔ
ｔｔ。

として 計算値：Ｃ５ｇ、９１．　　Ｈ５，９９，Ｎ　４．１６
実測値：Ｃ５８，８８，Ｈ５，８？、　　Ｎ　３．９５
ＳＩＭＳスペクトル（ｍ／ｚ）：　５３９　（ＭＨ”）
実施例３７ ２−インダンカルボン酸０．８ｇを実施例５と同様にし
てトルエン１０ｄ中、塩化チオニル２ｄを用いて２−イ
ンダンカルボニルクロリドに導く。

本島を１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン２塩酸塩２．１ｇ、トリエチルアミン５．９ｇ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０滅の混液に加え、室
温で２時間放置する。水３００ｄ、酢酸エチル３００滅
を加えて抽出し、抽出液を水洗。

乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し
、得られた油状物をメタノールと酢酸エチルの混液中で
塩酸塩に導くと、！−（２−インダニルカルボニル）−
４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
塩酸塩１．１ｇが無色結晶として得られる。

融点　２２７−２３２℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊＊ＨｓｏＮｚ０４＠　ＨＣＱ・１／２
Ｈ＊Ｏとして 計算値：Ｃ６３，２２，Ｈ７，０７，Ｎ　６．１４実測
値：Ｃ６２，７Ｂ、　　Ｈ７，４２，Ｎ　５．９０実施
例３８ ９−オキソ−２−フルオレンカルボン酸１ｇ、トルエン
ｔ　ｏｙ、塩化チオニル３−の混液を１時間加熱還流す
る。減圧乾固し、残留物にトルエンｌＯ−を加えて再び
減圧乾固する。得られた黄色粉末とトルエン５０ｄを混
合し、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン２塩酸塩１．８ｇ、トリエチルアミン４．３ｇ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｄの混液に加える。

室温で３０分間放置した後、水３００ｄを加え、酢酸エ
チル５００ｄを加えて抽出する。抽出液を水洗。

乾燥後、濃縮すると１−（９−オキソ−２−フルオレニ
ルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジンｔ、ｔｇが淡黄色結晶として析出する
。融点　１６６−１６８℃ 元素分析値：　Ｃ＊ａＨｔｓＮ　＊Ｏｓとして計算値：
Ｃ７１，１７，Ｈ５，９７：　　Ｎ　５．９３実測値：
Ｃ７１，１１；　　Ｈ５，９７：　　Ｎ　５，７８実施
例３９ １−（９−オキソ−２−フルオレニルカルボニル）−４
−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン０
．５ｇとメタノール５０ｄの混液に水素化ホウ素ナトリ
ウム０．２ｇを加えて、３０分間か６き混ぜる。減圧留
去し、残留物に水１００−を加えて、塩化メチレン１０
０ｄで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧留去し、残留物
にエタノールとエチルエーテルの混液を加えて溶解する
。本溶液に塩化水素−酢酸エチル溶液（Ｉ　Ｎ）７！を
加え、析出した無色粉末をろ取すると、！−（９−ヒド
ロキシ−２−フルオレニルカルボニル）−４−（３゜４
．５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．５
ｇが得られる。

元素分析値：Ｃ＊ｓＨｓｏＮ　ｔｏ　ｓ　・ＨＣｆｆ　
・３／２Ｈｔｏとして 計算値：Ｃ６２，５１；　　Ｈ６，３７；　　Ｎ　５．
２１実測値：Ｃ６２，８３，Ｈ５，９９，Ｎ　５．２０
実施例４０ ６．７−シメトキシー１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル１．５ｇと
硫黄末０．５ｇの混合物を２００−２１０℃で２時間加
熱する。冷浸シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、エチルエーテ
ルと石油エーテルの混液から結晶化させると、６．７−
シメトキシー１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチルエ
ステル０．３ｇが無色針状晶として得られる。

融点　１４４−１４５℃ 元素分析値：Ｃ１４Ｈ１４０５として 計算値：Ｃ６４，１２：　　Ｈ５，３ｇ実測値：Ｃ６４
，１９；　　Ｈ５，４１本品０．５ｇをアセトン２０ｄ
に溶解し、水酸化ナトリウム５ｇの水溶液２００−を加
え、室温で２日間放置する。反応液を塩酸で酸性とし、
析出した固体をろ取し、アセトン１ｏｏｙ＋、：溶解し
て、不溶物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、エタノール
５−を加えて析出した結晶をろ取すると６．７−シメト
キシー１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸０．２８ｇが得
られる。

融点　２０５−２０８℃（分解） 元素分析値：ＣｔｓＨ＋＊Ｏｓとして 計算値：Ｃ６２，９０；　　Ｈ４，８７実測値：Ｃ６２
，９ｇ、　　Ｈ４，９３実施例４１ ６．７−ジメトキシ−ｌ−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
０．２５ｇ、テトラヒドロフラン２ｄ、ジオキサン２ｍ
ｅ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｎ１゜Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド０．２５ｇの混液を水冷し、ジシク石ヘキシルカルボ
ジイミド０．３１ｇを加える。

室温で３０分間放置した後、ろ過して不溶物を除き、ろ
液を１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジン２塩酸塩０．４３ｇ、）リエヂルアミン０．２４ｇ
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４−の混液に加える。

室温で一夜放置した後、水２０〇−０酢酸エチル２００
ｄを加えて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：アセトン＝１：１）で精製する。得られた油状
物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと、１−（６，７−シ
メトキシー１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−４−（
３。

４．５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．
３５ｇが無色結晶として得られる〇融点　２２０−２２
５℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊ｔＨｓ＊Ｎ＊Ｏｔ・ＨＣＱとり、Ｃ計
算値：Ｃ６０，８４，Ｈ６，２４，Ｎ　５．２６実測値
：Ｃ６０，５６，Ｈ６，２８：　　Ｎ　５．１１ＳＩＭ
Ｓスペクトル（＋＋＋／ｚ）：４９７　（ＭＨ”）実施
例４２ １．２−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５０−ベンゾシクロへブテン−５−オン［伊藤ら、Ｃｈ
ｅｗ＋、　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、（ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブレチン）、２６，５０４
（１９７ｇ）］　２　、２　ｇ＋ナトリウムメチラート
粉末（２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液８
．５ｇを減圧乾固したもの）及び炭酸ジメチル４０ｄの
混液を窒素気流中、９時間加熱還流する。冷浸、反応液
に水１００７１１１２と酢酸エチル２００−を加えて、
塩酸で酸性にする。酢酸エチル層を分取し、減圧留去す
ると、！、２−ジメトキシー５−オキソ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−
カルボン酸メチルエステルが得られる。本品を塩化メチ
レン５０−とメタノール５０−の混液に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム０．５ｇを加えて３０分間かき混ぜる
。反応液に水２００ｍ、塩化メチレン１００−を加えて
抽出し、抽出液を減圧留去する。残留物冬シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２＝
１）で精製すると、１．２−ジメトキシ−５−ヒドロキ
シ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロへブテン−６−カルボン酸メチルエステル１．６ｇが
淡黄色油状物として得られる。

マススペクトル（１／Ｚ）：　２８０　（Ｍ”）本品１
．６ｇをメタノール２０ｄに溶解し、水酸化ナトリウム
５ｇの水溶液１０ｄを滴下し、１時間、室温で放置する
。水５０−で希釈し、エチルエーテルで抽出し、水層を
減圧濃縮後、塩酸で酸性にする。酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗。

乾燥後、減圧留去する。残留物にジオキサン３゜−１濃
塩酸６−を加え、７０℃で１時間加熱後、減圧濃縮する
。水５０−を加えて析出した結晶をろ取すると、３．４
−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロ
へブテン−８−カルボン酸１．１ｇが無色針状晶として
得られる。

融点　２０８−２０９℃ 元素分析値：　Ｃｌ　４　Ｈ＋　ｓ　Ｏ４として計算値
：Ｃ６７，７３；　　Ｈ６，５０実測値：Ｃ６７，８２
，Ｈ６，４９ 実施例４３ ３．４−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５８−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸０　、６　ｇ。

１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
２塩酸塩１．３ｇ、トリエチルアミン１．５ｇ、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｄ、シアノリン酸ジエチ
ル０．６−を用いて、実施例６と同様に反応を行う。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：アセトン＝１：ｌ）で精製し、酢酸エチルとエチルエ
ーテルの混液中で塩酸塩に導くと１−（３，４−ジメト
キシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン
−８−イルカルボニル）−４−（３，４，５−）ソフト
キシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．５５ｇが無色結晶
として得られる。融点　２２５−２２９℃（分解）元素
分析値：Ｃ＊ａｌ−１ｓ＊Ｎ＊Ｏｓ・ＨＣ（ｌとして計
算値：Ｃ６３，０９，Ｈ７，００，Ｎ　５．２６実測値
：Ｃ６２，７１，Ｈ７，０７，Ｎ　５．１５実施例４４ １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〇−ナフ
トエ酸［伊藤ら、ＣｈｅＩｌ、　Ｐｈａｒｉ、　Ｂｕｌ
ｌ、（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブ
レチン）、３２，１３０（１９８４）１０．８ｇ、　１
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２
塩酸塩２．２５ｇ、トリエチルアミン１．７ｇ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドｔ　ｏｌｎｆｌ、シアノリン酸
ジエチル１．６ｄを用いて実施例６と同様に反応を行う
。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：アセトン＝１：１）で精製し、エタノールと酢酸
エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導くと、！
−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
ナフトイル）−４−（３，４，５−）ソフトキシベンジ
ル）ピペラジン塩酸塩１．５ｇが無色結晶として得られ
る。融点　２１０−２１５℃（分解）元素分析値：Ｃｔ
ｓＨｓ。Ｎ！０．・ＨＣＱとして計算値：Ｃ６３，２２
，Ｈ６，５８，Ｎ　５．９０実測値：Ｃ６２，８７，Ｈ
６，５７，Ｎ　５．８５実施例４５ １−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン塩酸塩０．５ｇとメタノールｌＯ−の
混液に水素化ホウ素ナトリウム０．３ｇを加え、室温で
３０分間かき混ぜる。水１００ｍｅを加え、塩化メチレ
ン１００−で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去
する。残留物にエタノール５−、フマル酸０．１ｇを加
えて溶解し、エチルエーテル１００ｄと石油エーテル１
ＯＯｄを加え、−夜装置する。析出した無色粉末をろ取
すると１＝（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−ナフトイル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン・フマル酸塩０．４ｇが得
られる。

元素分析値：Ｃ□Ｈａ＊Ｎ＊Ｏｓ・Ｃ，Ｈ，０，とじて
計算値：Ｃ６２，５８：　　Ｈ６，５２，Ｎ　５゜０３
実測値：Ｃ６２，５５；　　Ｈ６，７１；　　Ｎ　５．
０９実施例４６ ツーヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸１
ｇ、炭酸カリウム５ｇ、よう化カリウム２．５ｇ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３０−１臭化メトキシ工チル
２ｗｌの混液を１２時間、１００℃でかくはんする。冷
浸、反応液に水３００ｄ。

酢酸エチル２００−を加えて、抽出し、抽出液を水洗、
乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４＝１〜２：
１）で精製し、得られた無色油状物をメタノール５０ｄ
に溶解する。水酸化ナトリウム２ｇの水溶液１０＆１！
を加えて１時間放置した後、塩酸を加えて酸性とし水３
００−を加えて析出結晶をろ取する。メタノール−水の
混液から再結晶すると、７−メドキシエトキシー１．２
−ジヒドロ−３−ナフトエ酸０．６５ｇが無色針状晶と
して得られる。融点　１２２−１２７℃元素分析値：Ｃ
１４ＨＩｌ１０４として計算値：Ｃ６７，７３；　　Ｈ
６，５０実測値：Ｃ６７，４６：　　Ｈ６，４３実施例
４７ ツーメトキシエトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフ□
トエ酸０．５ｇ、１−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン２塩酸塩１．１ｇＪリエチルアミン０
．８１ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−、シア
ノリン酸ジエチル１滅を用いて実施例６と同様にして反
応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：アセトン＝ｌ：１−１：２）で精製し、
得られた油状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと、■−
（７−メドキシエトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフ
トイル）−４−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）
ピペラジン塩酸塩０．８ｇが無色結晶として得られる。

融点−１８７−１９０℃ 元素分析値：Ｃ＊５ＨｓｓＮｔＯｓ　・ＨＣＱとして計
算値：Ｃ６３，０９，Ｈ７，００，Ｎ　５．２６実測値
：Ｃ６３，０９：　　Ｈ６，９７；Ｎ　５．２６実施例
４８ ２．３−ジメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾンクロヘプテン−５−オンｌ。

ｇ、ナトリウムメチラート粉末（２８％ナトリウムメチ
ラート−メタノール溶液４０ｇを減圧乾固したもの）、
炭酸ジメチル１５０ｇを用いて実施例４２と同様にして
縮合反応を行う。得られた２、３＝ジメトキシ−５−オ
キソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−６−カルボン酸メチルエステルをメタノ
ールｔｏｏｙと塩化メチレンｔｏｏｙの混液に溶解し水
素化ホウ素ナトリウム２ｇを用いて、実施例４２と同様
にして還元反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２＝１〜１：
１）で精製すると、２．３−ジメトキシ−５−ヒドロキ
シ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロへブテン−６−カルボン酸メチルエステル８ｇが淡黄
色油状物として得られる。

Ｉ　Ｒスヘク）７１／ｌ／　”ａＬｃｍ−’：　３５０
０（ＯＨ）、　１７２０ｌ１ａＸ （Ｃ＝Ｏ）。

本島８ｇをメタノール２０ｄに溶解し、水酸化ナトリウ
ム１６ｇの水溶液１００Ｍ１を滴下する。

滴下終了後、３０分間かくはんし、水１００−を・加え
て、エチルエーテルで抽出する。水層を塩酸で酸性にし
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、減圧留
去し、残留物にジオキサン５０ｇ。

濃塩酸５ｄ、水１０旙を加えて、７０℃で１時間加熱す
る。減圧濃縮し、残留物に水５０ｄを加えて析出した無
色針状晶をろ取すると２．３−ジメトキシ−６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸
５．５ｇが得られる。

融点　１５Ｂ−１５９℃ 元素分析値：ｃ１４）（１＠ｏ４として計算値：Ｃ６７
，７３：　　Ｈ６，５０実測値：Ｃ６７，９７；　　Ｈ
６，５５実施例４９ ２．３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５８−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸２ｇ、１−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２塩酸塩３．５
ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０滅、トリエチル
アミン３．３ｇ、シアノリン酸ジエチル２．５−を用い
て実施例６と同様に反応を行う。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン−１：Ｉ）で精製し、得られた油状物を酢
酸エチル中で塩酸塩に導くと、１−（２゜３−ジメトキ
シ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾジクロへブテン−
８−イルカルボニル）−４−（３，４，５−）ソフトキ
シベンジル）ピペラジン塩酸塩、１．２ｇが無色結晶と
して得られる。

融点　１３Ｂ−１４２℃ 元素分析値：ＣｔｓＨ３ｓＮｔＯｅ・ＨＣｌ２・２Ｈ３
０として 計算値：Ｃ５９，１０，Ｈ７，２６，Ｎ　４．９２実測
値：Ｃ５９，０２；　　Ｈ６，７６、Ｎ　４．９０実施
例５０ １−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）ピペラジ
ン０．４ｇ、３，４．５−トリメトキシベンズアルデヒ
ド０．５ｇおよびエタノール！５滅の混合物中に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇを少しずつかき混ぜ
ながら加える。３時間かき混ぜた後シアノ水素化ホウ素
ナトリウムＯ１ｇを反応液に加え、３時間かき混ぜる。

反応液を氷水１００１ｎｌ中に投入し、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ア
セトン＝１：ｌ）で精製し、得られた油状物を酢酸エチ
ル中で塩酸塩に導くと、実施例４９で得られた１−（２
，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−８−イルカルボニル）−４−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．４ｇ
が無色結晶として得られる。融点　１３８−１４２℃実
施例５１ １−（２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ＝５　Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）ピペラ
ジン０．４ｇ、３．４．５−）ソフトキシベンジルクロ
リド０．３ｇ、無水炭酸カリウム０．３ｇおよびアセト
ニトリル１５ｄの混合物を５時間加熱還流する。反応液
をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：
１）で精製し、得られた油状物を酢酸エチル中で塩酸塩
に導くと、実施例４９で得られた１−（２，３−ジメト
キシ−６゜７−シヒドロー５　Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−８−イルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン塩酸塩０．４７ｇが無色結
晶として得られる。融点　１３８−１４２°Ｃ実施例５
２ ３．４．５−トリメトキシベンジルアルコール２．０ｇ
、）リエチルアミン１．５ｇおよび塩化メチレン２０ｄ
の混合物中にメタンスルホニルクロリド１．３ｇを水冷
下かき混ぜながら滴下する。３時間かき混ぜた後、反応
液を氷水中に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後減圧下に濃
縮する。得られる残留物をアセトニトリル３０鑓に溶解
した溶液に１−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒド
ロー５８−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル
）ピペラジン３、Ｏｇおよび無水炭酸カリウム２．３ｇ
を加え、反応液を３時間加熱還流する。冷後反応液をろ
過し、ろ液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝Ｉ：Ｉ）で
精製し、得られた油状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導く
と、実施例４−９で得られた１−（２，３−ジメトキシ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８
−イルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン塩酸塩２．９ｇが無色結晶として
得られる。融点　１３８−１４２°Ｃ 実施例５３ ３．４．５−）ソフトキシベンジルクロリド夏０゜５ｇ
、Ｎ−ホルミルホモピペラジン６．８２ｇ、炭酸カリウ
ム８ｇ、酢酸エチル４０−の混合物をかき混ぜなから５
０−６０℃で４時間加温する。反応液に水を加えて酢酸
エチル層を分離し、水洗、乾燥後、減圧留去する。残留
物にｌθ％塩酸２０歳を加え酢酸エチルで抽出する。水
層を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（＞ｐ
Ｈ９）とし、塩化メチレンで抽出する。抽出液を減圧留
去し、残留物に１０％塩酸１５ｄを加え、１００℃で３
時間かき混ぜる。反応液を２０％水酸化ナトリウム水で
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を乾燥後、減圧留去し、残留物を酢酸エチルとエ
タノールの混液中で塩酸塩に導くと、１−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ホモピペラジン２塩酸塩２．
７ｇが無色粉末品として得られる。

融点　２１６−２２０℃ 元素分析値：　Ｃ１ｓ　Ｈ２４Ｎ　、Ｏｓ・２ＨＣＩ２
として計算値：Ｃ５１，００，Ｈ７，４２；　　Ｎ　７
．９３実測値：Ｃ５０，５１，Ｈ７，４２，Ｎ　７．７
７実施例５４ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．８ｇ、トルエン８ｄ、塩化チオニル２−を用いて
実施例５と同様に反応を行い、６．７−シメトキシー１
．２−ジヒドロ−３−ナフトイルクロリドを得る。氷晶
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３−に溶解し、１−（
３，４，５−トリメトキシベンジル）ホモピペラジン２
塩酸塩１．２ｇ、トリエチルアミン１．３６ｇ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ｄの混液に、水冷下でかき混
ぜながら滴下する。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜ
、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥後、減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチール：塩化メチレ
ン：エタノール＝１０：１０：１）で精製する。得られ
た油状物をエチルエーテル中で塩酸塩に導くと、１−（
６，７−シメトキシーｌ、２−ジヒドロ−３−ナフトイ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホモ
ピペラジン塩酸塩１．４ｇが淡黄色粉末として得られる
。

元素分析値：Ｃ＊ａＨｓｓＮｔＯｓ６　ＨＣ（ｈ３／２
Ｈ！０として 計算値：Ｃ６０，０５，Ｈ７，２０，Ｎ　５．００実測
値：Ｃ５９，６９，Ｈ６，９７，Ｎ　４．８５Ｉ　ＲＪ
／　ＫＢｒＣｌ−’：　１６１０（Ｃ＝Ｏ）ｌａｌ［ 実施例５５ ３．４．５−トリメトキシ安息香酸３ｇ、塩化チオニル
５−、トルエン２０−の混液を１時間加熱還流した後、
減圧乾固する。残留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５ｔＲ１に溶解し、Ｎ−ホルミルピペラジン１．６１ｇ
、）リエチルアミン２．９１ｎ１．Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−の混液に水冷下で、か
きまぜながら滴下する。滴下終了後、３０分間室温でか
くはんし、水とＩＮ水酸化ナトリウム水を加えてアルカ
リ性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を減圧
留去した後、残留物にメタノール１０−と１０％塩酸１
５ｄを加えて１００℃で２時間かき混ぜる。反応液を減
圧留去し、残留物にＩＮ水酸化ナトリウム水を加え、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を減圧留去し、残留物を
エタノール２０−に溶解し、５Ｎ塩化水素−メタノール
溶液を加えると、１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピペラジン塩酸塩１．８ｇが無色プリズム晶と
して析出する。

融点　２３２−２３５℃ 元素分析値：ＣＩ＊Ｈ＊ｏＮ＊Ｏ＊　・ＨＣＱとして計
算値：Ｃ５３，０８，Ｈ６，６ｇ、　　Ｎ　８．８４実
測値：Ｃｓａ、ｏｓ；　　Ｈ６，７３；　　Ｎ　８．７
５実施例５６ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．６ｇ、塩化チオニル１．５１１ｉ、）ルエン８１
１１１の混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去
し、残留物にトルエン１０−を加えて再び減圧留去する
。得られた６、７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３
−ナフトイルクロリドをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３−に溶解し、１−（３，４゜５−トリメトキシベンゾ
イル）ピペラジン塩酸塩０．８２ｇ、）リエチルアミン
０．９４ｇ、及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６−の
混合物に水冷下でかきまぜながら５分間で滴下する。滴
下終了後、反応液を室温で１時間かきまぜる。反応液に
氷水２００１１ｔＩｌを加えて塩化メチレン５０−で２
回抽出□する。有機層を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸
エチル１００−を加えて溶解し、本溶液を水５０ｍで２
回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル：アセトン：エタノール＝１０：１
０：５：１）で精製すると、１−（６，７−シメトキシ
ー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４
，５−）ソフトキシベンゾイル）ピペラジンの結晶１．
０５ｇが得られる。収率８３％。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して無色針状晶を得る。融点　１６０−１６
１℃元素分析値：　Ｃｔ　？　Ｈ３＊　Ｎ　ｔ　Ｏ？と
して計算値：Ｃ６５，３１；　　Ｈ６，５Ｇ、　　Ｎ　
５．６４実測値：Ｃｅｓ、ａｏ；　　Ｈ６，５３，Ｎ　
５．６４ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（！ｓ中）δ：　２
．４−３．０（４Ｈ，ナフタレン環メチレンプロトン）
；３．６７（８１１，ピペラジン環メチレンプロトン）
；３．８７（１５Ｈ，メトキシプロトン）、６．５６（
ＩＨ，ビニルプロトン）；６．６２（２Ｈ，フェニルプ
ロトン）、６．７０（２Ｈ，フェニルプロトン）実施例
５７ ６．７−シヒドロキシー３．４−ジヒドロ＝！（２Ｈ）
−ナフタレノン［山村ら、　Ｊ、　Ａｇｒ、　ＣｈｅＩ
Ｉｌ、　Ｓｏｃ。

Ｊａｐａｎ（日本農芸化学会誌）、　２７　、３１８　
（１９５３）］５ｇ、ジエチル硫酸１３ｇ、炭酸カリウ
ム１３．６ｇ。

アセトン１５０−の混液を６時間加熱還流する。

冷機、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：ｌ）で精製すると、６．７−ジェトキシ−３
，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン５．９ｇが
得られる。融点　７７−７８℃（無色針状晶：酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶）。

元素分析値：Ｃ、、ｔ−［１ｇｏ　ｓとして計算値：Ｃ
７１，７７、Ｈ７，７４ 実測値：Ｃ７１，９１；　　Ｈ７，８６本品５ｇ、ナト
リウムメチラート粉末（２８％ナトリウムメチラート−
メタノール溶液２２ｇを減圧乾固したもの）、炭酸ジメ
チル５０ｄの混液を窒素気流中、５時間加熱還流する。

冷浸、水と希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析
出する。本島をろ取すると６．７−ジニトキシー！−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチルエステル５．５ｇが得られる。

融点　１１５−１１６℃（無色針状晶：酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶） 元素分析値：Ｃ１゜Ｈ８゜０．として 計算値：Ｃ６５，７４，Ｈ６，９０ 実測値：Ｃ６５，７４；　　Ｈ６，９３本品５ｇを塩化
メチレン５０ｄとメタノール５０−の混液に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム０．９ｇを少しずつ加える。反応
液に水を加えて塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メ
チレンで抽出する。有機層を合わせて水洗、乾燥、減圧
留去する。得られた６、７−ジェトキシ−ｌ−ヒドロキ
シ、−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸
メチルエステルをメタノール４−に溶解し、水酸化ナト
リウム５ｇの水溶液２５鑓を滴下し、３０分間室温でか
きまぜる。水１００−を加えエチルエーテルで抽出し、
水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を減圧留去し、残留物にジオキサン４０ｍ、ＪＩ塩酸５
１ｄを加え、８０−９０℃で１５分間加熱する。反応液
を減圧留去し、残留物に水酸化ナトリウム５ｇの水溶液
５０ｄを加え、エチルエーテルで抽出する。水層を塩酸
で酸性とし、析出する結晶をろ取すると、６゜７−ジェ
トキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸３．９ｇが
得られる。融点　１８２−１８４℃（無色鱗片状晶：酢
酸エチルから再結晶）。

元素分析値：ＣＩＩＨ１ｌ１０４として計算値：Ｃ６８
，６９；　　Ｈ６，９２実測値：Ｃ６８，８１，Ｈ６，
９９ 実施例５８ ６．７−ジニトキシー鳳、２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸！ｇ、塩化チオニル２．５ｍｅ、）ルエン１〇−を用
いて実施例５と同様に反応を行い、得られた６、７−ジ
ニトキシー重、２−ジヒドロ−３−ナフトイルクロリド
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｔｎｌに溶解し、藍
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン２
塩酸塩１．３６ｇ、）リエチルアミン２５ｄ、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０１ｎ１の混液に水冷下で滴下
する。実施例５と同様に後処理し、得られた生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル：アセトン＝１２：８：５）で精製すると１−（６
，７−ジェトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトイル
）−４−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラ
ジン！、７ｇが無色結晶として得られる。

融点　１３３−１３４℃（無色針状晶：酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶） 元素分析値：Ｃ＊＊ＨｓｓＮ＊Ｏｓとして計算値：Ｃ６
８，２１；　　Ｈ７，５０；　　Ｎ　５．４９実測値：
Ｃ６８，３３，Ｈ７，５２，Ｎ　５．４２本品１ｇをエ
タノールとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導くと、
１−（６，７−シエトキシー１．２−ジヒドロ−３−、
、＋フトイル）−４−（３，４゜５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン塩酸塩０゜９５ｇが無色針状晶として
得られる。

融点　２０４−２０８℃（分解） 元素分析値：Ｃ＊５ＨｓｓＮｔＯｓ・ＨＣ（ｌとして計
算値：Ｃ６３，６７、Ｈ７，１９；　　Ｎ　５．１２実
測値：Ｃ６３，５４：　　Ｈ７，ｔａ；　　Ｎ　５．１
１実施例５９ ６．７−シヒドロキシー３．４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノン５ｇ、ｌ−よう化プロピル１２ｇ。

炭酸カリウム１１．６ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０７１！１！の混液を５時間室温でかきまぜる。反
芯液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：ｌ）で精製
すると、６．７−ジプロポキシ−３゜４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−ナフタレノン５．７ｇが得られる。融点　６
３−６４℃（無色針状晶：エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶） 元素分析値：Ｃ，、Ｈ□０３として 計算値：Ｃ７３，２５，Ｈ８，４５ 実測値：Ｃ７３，３２，Ｈ８，４６ 本品５．３ｇ、ナトリウムメチラート粉末（２８％ナト
リウムメチラート−メタノール溶液２１ｇを減圧乾固し
たもの）、炭酸ジメチル５０ｄを用いて実施例５７と同
様に縮合反応を行うと６．７−ジプロボキシー１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メ
チルエステル６．３ｇが無色結晶として得られる。融点
　１１６−１１７℃（無色針状晶：酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶）元素分析値：ＣｔｓＨ＊＋Ｏｓとして 計算値：Ｃ６７，４ｇ、　　Ｈ７，５５実測値：Ｃ６７
，７６、Ｈ７，６６ 本品５．８ｇを塩化メチレン５０成とメタノール５０ｄ
の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを用いて
実施例５７と同様に還元反応を行う。

得られた６、７−ジプロポキシ−ｌ−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチルエス
テルを実施例５７と同様にして水酸化ナトリウム水で加
水分解した後、ジオキサン中で塩酸処理すると、６．７
−ジプロボキシーＩ、２−ジヒドロ−３−ナフトエ酸３
．５ｇが無色結晶として得られる。融点　１４０−１４
１℃（無色鱗片状晶：酢酸エチルから再結晶） 元素分析値：Ｃ１７Ｈ！ｆｆ１０４として計算値：Ｃ７
０，３２，Ｈ７，６４ 実測値：Ｃ７０，５０，Ｈ７，６７ 実施例６０ ６．７−ジプロボキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフト
エ酸１ｇ、塩化チオニル２．５ｄ、トルエンｌローを用
いて、実施例５と同様に反応を行い、得られた６、７−
ジプロボキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイルクロ
リドをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｄに溶解し、１
−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン２
塩酸塩１．２３ｇ。

トリエチルアミン２．５ｄ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｄの混液へ水冷下で滴下する。実施例５と同様
に後処理し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：アセトン−１２
＋８：５）で精製すると、１−（６，７−ジプロボキシ
ー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−４−（３，４
，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン１．５ｇが無
色結晶として得られる。

融点　１００−１０１℃（無色針状晶：酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶） 元素分析値：　Ｃｓ　ｔ　Ｈ４ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｓとして
計算値：Ｃ６９，１２，Ｈ７，８６，Ｎ　５．２０実測
値：Ｃ６９，３１：　　Ｈ７，８１；　　Ｎ　５．２：
（水晶１ｇをエタノール中、塩酸塩に導くと、１−（６
，７−ジプロボキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン塩酸塩０．９ｇが無色針状晶として得られる。

融点　２０３−２０７℃（分解） 元素分析値：　Ｃ３１Ｈ４ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏａ・ＨＣｌ２
として計算値：Ｃ６４，７４，Ｈ７，５４，Ｎ　４．８
７実測値：Ｃ６４，７３；　　ＩＩ　７．６１．　　Ｎ
　４．８７実施例６１ ５．６−シメトキシーＩＨ−インデンー２−カルボン酸
０　、５　ｇ＋塩化チオニルｌｄ、トルエン６艷の混液
を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物に
トルエン５−を加えて再び減圧留去する。得られた５、
６−シメトキシーＩＨ−インデンー２−カルボニルクロ
リドを塩化メチレン８ｄに溶解し、１−（３，４，５−
トリメトキシベンゾイル）ピペラジン塩酸塩０．８ｇ、
トリエチルアミン０．７２ｇ、塩化メチレン１２ｄの混
液に水冷下でかき混ぜながら３分間で滴下する。滴下終
了後、室温で１時間かき混ぜる。反応液に水５０ｄを加
え、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン２０
ｄで抽出する。塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥
、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル：アセトン＝２：２：ｌ
）で精製すると、１−（５，６−シメトキシーＩＨ−イ
ンデンー２−イルカルボニル）−４−（３，４，５−）
ソフトキシベンゾイル）ピペラジン１．０３ｇが得られ
る。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色板状晶とな
る。

融点　１８３−１８５℃ 元素分析値：Ｃ＊ｓＨ＊ｏＮｔＯ７として計算値：Ｃ６
４，７１，Ｈ６，２６，Ｎ　５．８１実測値：Ｃ６４，
７７、Ｈ６，３１，Ｎ　５．７６実施例６２ ２．３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５８−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸０．６ｇ。

塩化チオニル１．２ｄ、）ルエン１０−の混液を１時間
加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン
８ｄを加えて再び減圧留去する。得られた２、３−ジメ
トキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−８−カルボニルクロリドを塩化メチレン１０ｄに溶
解し、１−（３，４゜５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン塩酸塩ｏ、８４ｇ、トリエチルアミン０．９４
ｇ、塩化メチレン１５１ｎ１．の混液に水冷下でかき混
ぜながら２分間で滴下する。滴下終了後、室温で１時間
かき混ぜる。反応液に水６０ｄを加え、塩化メチレン層
を分離し、水層を塩化メチレン３０滅で抽出する。

塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン：アセトン＝ｌＯ：５：８）で精製する
と、Ｉ−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５
Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−４
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン
１．２ｇが得られる。本品を酢酸エチルとｎ−ヘキサン
の混液から再結晶すると無色プリズム品となる。

融点　１６４−１６５℃ 元素分析値：ＣｔｓＨｓａＮ＊Ｏｔとして計算値：Ｃ６
５，８７，Ｈ６，７１，Ｎ　５．４９実測値：Ｃ６５，
８７，Ｈ６，７５，Ｎ　５．４４実施例６３ １−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５　Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）ピペラ
ジン０．８ｇ、３．４．５−トリメトキシ安息香酸０．
５５ｇ、トリエチルアミン０．４ｇおよびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ｄの混合物中にシアノリン酸ジエ
チル０．５ｇを水冷下かき混ぜながら滴下する。反応液
を１時間室温でかき混ぜる。水６０１ｎ１および酢酸エ
チル５０−を反応液に加え振り混ぜる。有機層を分離し
、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ１−（溶出液、酢酸エチル
：ヘキサン：アセトン＝ｌＯ：５：８）で精製すると、
１−（２，３−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ペンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−４−（
３，４，５−）ソフトキシベンゾイル）ピペラジン１．
１ｇが得られる。本品は実施例６２で得たものと物理化
学恒数が一致する。

実施例６４ １−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）ピペラジ
ン１．２ｇ、）リエチルアミン０．５ｇおよび塩化メチ
レン２０−の混合物中に３．４．５−トリメトキシベン
ゾイルクロリド１．Ｏｇを塩化メチレン２５−に溶解し
た溶液を水冷下、かき混ぜながら滴下する。反応液を１
時間室温でかき混ぜる。反応液を氷水１０１）ｔｌ！中
に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化す、ると、実施例６２で得た１−（２，３−ジメ
トキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−８−イルカルボニル）−４−（３−，４，５−トリ
メトキシベンゾイル）ピペラジンの無色プリズム品１．
３ｇが得られる。融点　１６４−１６５℃実施例６５ ６．７−ジェトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．８ｇ、塩化チオニル１．５ｄ、トルエン１２ｄの
混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留
物にトルエンｌＯ−を加えて再び減圧留去する。得られ
た６、７−ジニトキシー■。

２−ジヒドロ−３−ナフトイルクロリドを塩化メチレン
８−に溶解し、１−（３，４，５−）ジメトキシベンゾ
イル）ピペラジン塩酸塩１．０６ｇ、トリエチルアミン
１．１ｇ、塩化メチレン１５ｄの混液に水冷下でかき混
ぜながら３分間で滴下する。滴下終了後、室温で１時間
かき混ぜる。反応液に水５０−を加え、塩化メチレン層
を分離し、水層を塩化メチレン２０−で抽出する。塩化
メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：アセトン：ｎ−ヘキサン＝１２：８：５）で精製する
と、１−（６，７−ジェトキシ−１，２−ジヒドロ−３
−ナフトイル）−４−（３，４，５−）ジメトキシベン
ゾイル）ピペラジン１．４５ｇが得られる。

本品を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶する
と無色針状晶となる。

融点　１２７−１２９℃ 元素分析値：Ｃ２゜Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ？として計算
値：Ｃ６６，４０：　　Ｈ６，９２；　　Ｎ　５．３４
実測値：Ｃ６６，４２：　　Ｈａ、ｓａ；　　Ｎ　５．
３２実施例６６ ６．７−ジプロボキシー１．２−ジヒドロ−３＝ナフト
エ酸０．８ｇ、塩化チオニル１．５ｄ、）ルエン１２−
の混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残
留物にトルエンＩＯ−を加えて再び減圧留去する。得ら
れた６、７−ジプロボキシー１．２−ジヒドロ−３−ナ
フトイルクロリドを塩化メチレン８−に溶解し、１−（
３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン塩酸
塩０．９６ｇ、トリエチルアミン１　、１　ｇ、塩化メ
チレン１５ｄの混液に水冷下でかき混ぜながら３分間で
滴下する。滴下終了後、室温で１時間かき混ぜる。反応
液に水５０１ｎＩｌを加え、塩化メチレン層を分離し、
水層を塩化メチレン２０ｍで抽出する。塩化メチレン層
を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン：アセトン＝２：２：ｌ）で精製すると、１−（６
，７−ジプロボキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイ
ル）−４−（３，４，５−）ジメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン１．４ｇが得られる。本品を酢酸エチル−ヘキ
サンの混液から再結晶すると無色針状晶となる。

融点　１２４−１２６℃ 元素分析値二Ｃ□Ｈ４゜Ｎ、０．として計算値：Ｃ６７
，３７，Ｈ７，３０；　　Ｎ　５．０？実測値：Ｃ６７
，４９，Ｈｙ、ａａ；　　Ｎ　５．０５実施例６７ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸ｏ　、　ｓ　ｇ、塩化チオニル２．０ｄ、）ルエン１
０−の混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し
、残留物にトルエンｌＯ−を加えて再び減圧留去する。

得られた６、７−シメトキシー１゜２−ジヒドロ−３−
ナフトイルクロリドを塩化メチレン８１１１に溶解し、
１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン塩酸
塩１．０３ｇ、トリエチルアミンｔ、ｔｇ、塩化メチレ
ン１８１Ｒ１の混液に水冷下でかき混ぜながら３分間で
滴下する。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜる。反応
液に水５〇−を加え、塩化メチレン層を分離し、水層を
塩化メチレン１５−で抽出する。塩化メチレン層を合わ
せて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン：ヘキ
サン＝ｔｏ：ｓ：ｓ）で精製すると、１−（６，７−シ
メトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン１．５ｇ
が得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色針
状晶となる。

融点　１９０−１９１’Ｃ 元素分析値：Ｃ＊ｓＨａ。Ｎｅｏ・として計算値：Ｃ６
Ｌ９４．　　Ｈ６，４８；　　Ｎ　６．００実測値：Ｃ
６６，８８，Ｈ６，４９，Ｎ　６．１８実施例６８ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．８ｇ、塩化チオニル２．０ｄ、トルエンｌＯ−の
混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留
物にトルエンＩＯ−を加えて再び減圧留去する。得られ
た６、７−ジメトキシ＝１゜２−ジヒドロ−３−ナフト
イルクロリドを塩化メチレン８−に溶解し、１−（３，
５−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン塩酸塩１．０３
ｇ、トリエチルアミン１　、１　ｇ、塩化メチレン８１
Ｒ１，の混液に水冷下でかき混ぜながら３分間で滴下す
る。滴下終了後、室温で１時間かき混ぜる。反応液に水
５０１ｎ１を加え、塩化メチレン層を分離し、水層を塩
化メチレンＩ５−で抽出する。塩化メチレン層を合わせ
て、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン：ヘキサ
ン＝１２：８：５）で精製すると、１−（６，７−シメ
トキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−４−（
３，５−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン１．４ｇが
得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色リン
片状晶となる。

融点　１６６−１６７℃ 元素分析値：　Ｃｌ　＠　Ｈｓ　ｏ　Ｎ　ｔ　Ｏｓとし
て計算値：Ｃ６６，９４，Ｈ６，４８，Ｎ　６．００実
測値：Ｃ６６，８４：　　Ｈ６，５７，Ｎ　５．８ｇ実
施例６９ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．８ｇ、塩化チオニル１．５ｄ、）ルエンｌＯ−の
混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留
物にトルエン８−を加えて再び減圧留去する。得られた
６、７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトイ
ルクロリドを塩化メチレン８−に溶解し、１−（２，４
，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン塩酸塩１．
１５ｇ、トリエチルアミン１　、１　ｇ、塩化メチレン
１８Ｍ１の混液に水冷下でかき混ぜながら５分間で滴下
する。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜる。反応液に
水３０１Ｒ１を加え、塩化メチレン層を分離し、水層を
塩、化メチレン１０ｄで抽出する。塩化メチレン層を合
わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：エ
タノール＝ｌＯ：５：１）で精製すると、１−（６，７
−シメトキシー！、２−ジヒドロ−３−ナフトイル）−
４−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジ
ン１．５ｇが得られる。本品を酢酸エチルから再結晶す
ると無色針状晶となる。゛融点　１７１−１７２℃ 元素分析値：Ｃ＊ｔＨ□Ｎｅｏ？として計算値：Ｃａｓ
、ａｔ：　　Ｈａ、ｓｏ；　　Ｎ　５．．６４実測値：
Ｃｅｓ、ｓｓ：　　Ｈａ、ｓｔ：　　Ｎ　５．６６実施
例７０ ６．７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３−ナフトエ
酸０．８ｇ、塩化チオニル１．５１１＆、）ルエン１０
１ＲＩｌの混液を１時間加熱還流する。反応液を減圧留
去し、残留物にトルエン８ｄを加えて再び減圧留去する
。得られた６、７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−３
−ナフトイルクロリドを塩化メチレン８−に溶解し、１
−（２，３，４−）ジメトキシベンゾイル）ピペラジン
塩酸塩１．１５ｇ、）リエチルアミンｔ　、　ｔ　ｇ、
塩化メチレン１８−の混液に水冷下でかき混ぜな力ｉら
５分間で滴下する。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜ
る。反応液に水３０−を加え、塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレン１０ｔｅで抽出する。塩化メチレ
ン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物にエ
タノールを加えて結晶化し、ついで酢酸エチルで再結晶
して、１−（６，７−シメトキシー１．２−ジヒドロ−
３−ナフトイル）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンゾイル）ピペラジン１．２ｇが得られる。本品を酢酸
エチルから再結晶すると無色粉末状晶となる。融点　１
６６−１６７℃元素分析値：ＣｔｔＨｓ＊Ｎ＊０フとし
て計算値：Ｃ６５，３１，Ｈ６，５０，Ｎ　５．６４実
測値：Ｃ６５，５２；　　Ｈ６，５２；　　Ｎ　５．６
６実施例７１ ２．３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５８−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸０　、５　ｇ。

塩化チオニルｌｄ、）ルエン１０）１１２の混液を１時
間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエ
ン１０−を加えて再び減圧留去する。得られた２、３−
ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへ
ブテン−８−カルボン酸クロリドを塩化メチレン６−に
溶解し、１−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）
ピペラジン塩酸塩０．７５ｇ、トリエチルアミン１．０
ｇ、塩化メチレン１０−の混液に水冷下でかき混ぜなが
ら３分間で滴下する。滴下終了後、室温で１．５時間か
き混ぜる。反応液に水３０−を加え、塩化メチレン層を
分離し、水層を塩化メチレン１５ｍで抽出する。

塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン・酢酸エチル：エタノール＝ｌＯ：１０：ｌ）で精製
すると、１−（２，３−ジメトキシ−６゜７−シヒドロ
ー５８−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）
−４−（３，４，５−トリエトキシベンゾイル）ピペラ
ジン０．９５ｇが得られる。

本品を酢酸エチルとヘキサンの混液から再結晶すると無
色針状晶となる。融点　１２５−１２６℃元素分析値：
Ｃ３ｌＨ４ｏＮｔｏｔ”１／４ＨｔＯとして計算値：Ｃ
６６，８２，Ｈ７，３３，Ｎ　５．０３実測値：Ｃａａ
、ｇ４：　　Ｈ７，２９，Ｎ　４．９９実施例７２ ２．３−ジェトキシ−６，７−シヒドロー５８−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸０．８ｇ。

塩化チオニル２．２ａｅ、トルエン１２ｄの混液を１時
間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエ
ン１（ｌｄを加えて再び減圧留去する。得られた２、３
−ジェトキシ−６，７−シヒドロー５■１−ベンゾシク
ロへブテン−８−カルボン酸クロリドを塩化メチレン６
−に溶解し、１−（３，４゜５−トリメトキシベンジル
）ピペラジン塩酸塩１．１４ｇ、）リエチルアミン１．
８ｇ、塩化メチレン１８ｄの混液に水冷下でかき混ぜな
がら３分間で滴下する。滴下終了後、室温で１時間かき
混ぜる。

反応液に水５０ｍｅを加え、塩化メチレン層を分離し、
水層を塩化メチレン３０−で抽出する。塩化メチレン層
を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢
酸エチル：アセトン＝２：２：１）で精製すると、１−
（２，３−ジェトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベン
ゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−４−（３，
４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン１．３ｇが
得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色針状
晶となる。

融点　１３３−１３４℃ 元素分析値：Ｃ５ｏＨ４ｏＮｔＯｓとして計算値：Ｃ６
８，６８，Ｈ７，６８；　　Ｎ　５．３４実測値：Ｃ６
８，９ｇ、　　Ｈ７，７３，Ｎ　５．３２本品１．１ｇ
をエタノールとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導く
と、１−（２，３−ジェトキシ−６，７−シヒドロー５
Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−４
−（３，４，５−）ソフトキシベンジル）ピペラジン塩
酸塩ｔ、ｔｇが無色結晶として得られる。

融点　１８２−１８４℃ 元素分析値：Ｃ３ｏＨ４ｏＮｔＯａ・ＨＣＱとして計算
値：Ｃ６４，２２，Ｉ（７，３６，Ｎ　４．９９実測値
：Ｃ６３，９７，Ｈ７，３７，Ｎ　４Ｊ７実施例７３ ２．３−ジェトキシ−６，７−シヒドロー５■（−ベン
ゾシクロへブテン−８−カルボン酸０．８ｇ。

塩化チオニル２．２−、）ルエン１２−の混液を１時間
加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン
ｌＯ−を加えて再び減圧留去する。得られた２、３−ジ
ェトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブ
テン−８−カルボン酸クロリドを塩化メチレン６−に溶
解し、Ｉ−（３，４゜５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン塩酸塩１．０ｇ、）リエチルアミン１　、１　
ｇ、塩化メチレン１５ｄの混液に水冷下でかき混ぜなが
ら３分間で滴下する。滴下終了後、室温で１．５時間か
き混ぜる。反応液に水３０ｄを加え、塩化メチレン層を
分離し、水層を塩化メチレン２０−で抽出する。

塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
、酢酸エチル：ヘキサン：アセトン＝１２　：８　：５
）で精製すると、１−（２，３−ジェトキシ−６，７−
シヒドロー５　Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカ
ルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）ピペラジン１．４５ｇが得られる。本品を酢酸エチ
、ルから再結晶すると無色針状晶となる。融点　１８３
−１８５°Ｃ元素分析値：Ｃ５ｏＨｓｓＮ＊Ｏｔとして
計算値：Ｃ６６，９０；　　Ｈ７，１１，Ｎ　５．２０
実測値：Ｃ６６，７８：　　Ｈ’ｙ、ｔａ；　　Ｎ　５
．１３実施例７４ ２．３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸１．８ｇ。

塩化チオニル３旙およびトルエン３０ｄの混合物を１時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮する。

残留物を塩化メチレン２５艷に溶解した溶液をｌ−ホル
ミルピペラジン２．０ｇおよび塩化メチレン３０１ｎ１
．の混液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。

反応液を２時間かき混ぜた後、水を加え塩化メチレンで
抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物にメタノール６０蔵および３Ｎ塩酸６０蔵を
加え、３時間加熱還流する。

反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。水層を水
酸化ナトリウムでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

残留物を酢酸エチルから再結晶すると、１−（２，３−
ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへ
ブテン−８−イルカルボニル）ピペラジンの無色針状晶
１．２ｇが得られる。融点　１３７−１３８°Ｃ 元素分析値：Ｃ１５ＨｔａＮ＊０ｓ−１／２ＨｔＯとし
て計算値：Ｃ６６，４４，Ｈ７，７４，Ｎ　８．６１実
測値：Ｃ６６，４９，Ｈ７，７３，Ｎ　８．５５実施例
７５ １−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）ピペラジ
ン１．２ｇＪリエチルアミン０．５ｇおよび塩化メチレ
ン２０旙の混合物中に、３．５−ジメトキシ−４−エト
キシベンゾイルクロリド１．０ｇを塩化メチレン２０ｄ
に溶解した溶液を水冷下かき混ぜながら滴下する。反応
液を１時間室温でかき混ぜついで氷水中に投入し、塩化
メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル：アセトン＝ｌ：２：１）で精製す
ると、ｌ　−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロ
ー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）
−４−（３，５−ジメトキシ−４−エトキシベンゾイル
）ピペラジン０．９ｇが得られる。水晶を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。融点　１
７１−１７２℃元素分析値：　ＣｚｓＨｚｓＨｔｏ　７
として計算値：Ｃ６６，４０，Ｈ６，９２，Ｎ　５．３
４実測値：Ｃ６６，２１，Ｈ６，８９，Ｎ　５．２５実
施例７６ １−（３，４，５−）ソフトキシベンゾイル）ピペラジ
ン２　、　Ｏｇ　Ｌａｖｅｓｓｏｎ試薬（［２，４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４
〜ジフォスフエタン−２，４−ジスルフィド］）２．９
ｇおよびインゼン２０Ｍ／、の混合物を３０分間加熱還
流する。残留物に１ＮＨｃ１２１００−と酢酸エチルを
加え振り混ぜる。水層を分離し、水酸化ナトリウム水溶
液を加えアルカリ性とし塩化メチレンで抽出する。有機
層を水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留
物を少量の塩化メチレンから再結晶すると１−（３，４
，５−）ソフトキシチオベンゾイル）ピペラジンの淡黄
色結晶１．３ｇが得られる。融点　１１６−１１８℃ 元素分析値：Ｃ＋４Ｈ２ｏＮｔＯａＳ　・３／４ＨｔＯ
として計算値：Ｃ５４，２６；　　Ｈ６，９９，Ｎ　９
．０４実測値：Ｃ５４，３９，Ｈ６，７２；　　Ｎ　９
．０３２．３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸０．６ｇ。

塩化チオニル１艷およびトルエンｌＯｄの混合物を１時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮する。

残留物を塩化メチレン８ｇに溶解した溶液を１−（３，
４，５−トリメトキシチオベンゾイル）ピペラジン０゜
７２ｇ、）リエチルアミン０．８−および塩化メチレン
１０１１＆の溶液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。

２時間かき混ぜた後反応液に水を加え振り混ぜる。有機
層を分離し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
留物を酢酸エチルから再結晶すると１−（２，３−ジメ
トキシ−６，７＝ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−８−イルカルボニル）−４−（３，４，５−１リメ
トキシチオベンゾイル）ピペラジンの淡黄色結晶１．２
ｇが得られる。融点　１７２−１７３℃ 元素分析値：ＣｔａＨａａＮｔＯｓＳとして計算値：Ｃ
６３，８６，Ｈ６，５１，Ｎ　５．３２実測値：Ｃ６３
，５９，Ｈ６，５４，Ｎ　５．３１実施例７７ ６．７−シメトキシー２−ナフトエ酸および１−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジンとを実施
例６２と同様の方法でアミド化すると、１−（６，７−
シメトキシー２−ナフトイル）−４−（３，４，５−）
ソフトキシベンゾイル）ピペラジンが得られる。本品は
酢酸エチルから再結晶すると無色針状晶となる。融点　
２２４−２２６℃元素分析値：Ｃ１？Ｈ３゜Ｎ　ｔ　Ｏ
ｔとして計算値：Ｃ６５，５７；　　Ｈａ、ｔｔ；　　
Ｎ　５．６６実測値：Ｃ６５，６０，Ｈ６，１７，Ｎ　
５．５６実施例７８ ３．４−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ
シクロへブテン−８−カルボン酸とｔ−（３，４，５−
トリメトキシベンゾイル）ピペラジンとを実施例６２と
同様の方法でアミド化すると１−（３，４−ジメトキシ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８
−イルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）ピペラジンが得られる。本品を酢酸エチル
から再結晶すると無色プリズム晶となる。

融点　１３３−１３４℃ 元素分析値：Ｃ２，■（３４Ｎ　＊　０）として計算値
：Ｃ６５，８７，Ｈａ、ｙｔ；　　Ｎ　５．４９実測値
：Ｃ６５，８４，Ｈ６゜７９．　　Ｎ　５．５２実施例
７９ １−（６，７−シメトキシー３．４−ジヒドロ−３−ナ
フトイル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）ピペラジン０．６ｇをメタノール２〇−に溶解し、
１０％パラジウム炭素０．３ｇを加え水素気流中で接触
還元する。反応液をろ過しろ液　　゛を減圧濃縮し得ら
れる残留物にエーテルを加えかき混ぜる。得られる無色
粉末をろ過すると１−（６，７−シメトキシー１，２，
３．４−テトラヒドロ−２−ナフトイル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン０．５ｇ
が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ＆３）δ：　　１．７−３．
１ｐｐｍ（６８，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、　３．６５ｐ
ｐｍ（８Ｈ）、　３．８３ｐｐｍ（３Ｈ。

ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＲｓ）、　３．９０ｐｐｍ（１２
０，ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＲｓ）。

６．５５ｐｐｍ（２Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ）、　　６．６
２ｐｐｓ＋（２Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ）元素分析値：Ｃ＊
ｔＨｓ４Ｎ＊Ｏｔ・１／４Ｈ，Ｏとして計算値：Ｃ６４
，４６；　　Ｈ６，９１，Ｎ　５．５７実測値：Ｃａ４
．ａａ；　　Ｈ６，７４，Ｎ　５．７３実施例８０ ２．３−ジベンジルオキシ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−オン６．０ｇ
、ナトリウムメトキシド４．４ｇおよび炭酸ジメチル８
０−の混合物を窒素気流中で６時間加熱還流する。冷機
、水と希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する
。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析出す
る。本品をろ過すると、２．３−ジベンジルオキシ−９
−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロへブテン−８−カルボン酸メチルエステル６．
７ｇが得られる。融点　１０６−１０８℃（無色針状晶
：酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）元素分析値：Ｃ＊
ｔＨ＊ｓＯｓとして 計算値：Ｃ７５，３３，Ｈ６，０９ 実測値：Ｃ７５，３６，Ｈ５，８９ 本品６．５ｇを塩化メチレン８０−とメタノール１００
−の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを
少しずつ加える。反応液に水を加え塩化メチレン層を分
離し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ
て水洗、乾燥後減圧濃縮する。得られた２、３−ジベン
ジルオキシ−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸
メチルエステルをメタノール１５０−に溶解し、ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液１００ＩＩＩｌ！を加えて６０℃
で３０分間かき混ぜる。冷後反応液に濃塩酸１５ｄを加
えて塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧下に溶媒を
留去し、残留物にジオキサン５０ａｔｅおよび濃塩酸４
１１ｉを加え８０℃で１５分間かき混ぜる。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶すると２゜３−ジベンジルオキシ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−カルボン
酸の無色針状晶３．７５ｇが得られる。

融点　ｔｓｏ−ｔｓｔ’ｃ 元素分析値：ＣｔｓＨｔ＋０＊として 計算値：Ｃ７７，９８，Ｈ６，０４ 実測値：Ｃ７ｇ、０５．　８６．０９ 実施例８１ ２．３−ジベンジルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸３．０ｇ、塩化
チオニル４−およびトルエン４０滅の混合物を１時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮する。得られる酸クロリ
ドを塩化メチレン３０ｄに溶解した溶液を１−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン２．５２ｇ
、トリエチルアミン２．５−および塩化メチレン５０−
の混液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。反応液に水
を加え塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し
、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶すると１−（２，３−ジベンジルオキシ−６
，７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンゾシクロへブテン−８−イ
ルカルボニル）−４−（３，４，５−）ソフトキシベン
ゾイル）ピペラジンの無色針状晶４．４ｇが得られる。

融点　１３０−１３２℃ 元素分析値二〇４゜Ｈ４ｍ　Ｎ　ｔ　Ｏ？とじて計算値
：Ｃ７２，４９，Ｈ６，３９，Ｎ　４．２３実測値：Ｃ
７２，３８，Ｈ６，４６，Ｎ　４．２２実施例８２ １−（２，３−ジベンジルオキシ−６，７−シヒドロー
５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−
４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジ
ン４．０ｇを酢酸４０−に溶解した溶液に３０％臭化水
素酸の酢酸溶液４０ｄを加え室温で１時間かき混ぜる。

反応液に水と酢酸エチルを加え振り混ぜる。有機層を水
、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液、アセトン：酢酸エチル：ヘキサン：塩
化メチレン＝２：１：１　：ｌ）で精製すると１−（２
，３−ジヒドロキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾ
シクロへブテン−８−イルカルボニル）−４−（３，４
，５−）ソフトキシベンゾイル）ピペラジン１．２５ｇ
が得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色結
晶となる。

融点　２０６＝２０７℃ 元素分析値：ＣａａＨｓ。Ｎ、０７・ｌ／４Ｈ１０とし
て計算値：Ｃ６４，１２；　　Ｈａ、ａｔ；　　Ｎ　５
．７５実測値：Ｃ６４，２２，Ｈ６，１５，Ｎ　５．７
３実施例８３ ２．３−ジメトキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキ
サヒドロベンゾシクロオクテン−５−オン（Ｒ。

′Ｌｅｇｒｏｓ　　ａｎｄ　　Ｐ、　Ｃａｎｇｉａｎｔ
、コント・ランシュ・トウー・ラカデミ・デ・シアーン
ス（Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ。

Ｓｃ、）２５０，１４７（１９６０））０．８ｇ、ナト
リウムメトキシド０．３４ｇおよび炭酸ジメチル３．６
艷の混合物を窒素気流中２時間加熱還流する。冷後反応
液をＩＮ塩酸２０−を含む氷水中に投入し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に濃縮すると
２．３−ジメトキシ−５−オキソ−５，６，７，８，９
，１０−へキサヒドロベンゾシクロオクテン−６−カル
ボン酸メチルエステルの淡黄色油状物０．８５ｇが得ら
れる。本品をメタノール２５ｄｌおよび塩化メチレン１
５−に溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．４
ｇをかき混ぜながら少しずつ加える。１．５時間かき混
ぜた検水５０−を加え振り混ぜる。有機層を分離し、水
層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ減圧濃縮
する。残留物をメタノール３Ｍｌおよびアセトン１ｏＩ
ＰＩＮの混液に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液ｌ
Ｏ−を加え６０℃で１０分間かき混ぜる。冷後反応液を
塩酸酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮
する。残留物にジオキサン８１１１１および濃塩酸３−
を加えて９０℃で３０分間かき混ぜる。冷後反応液に水
５０−を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後減圧濃縮し析出する結晶をろ取すると２．３−ジメ
トキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾシクロオ
クテン−９−カルボン酸０．６ｇが得られる。本品を酢
酸エチルから再結晶すると無色針状晶となる。融点　２
００−２０１℃ 元素分析値：Ｃ１１ＩＨ１，０４として計算値：Ｃ６８
，６９，Ｈ６，９２ 実測値：Ｃ６８，５６；　　Ｈ６，９９実施例８４ ２．３−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベ
ンゾシクロオクテン−９−カルボン酸０．２５ｇ、塩化
チオニル０．７ｄ、）ルエン５１ｎ１．の混液を１時間
加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン
５蔵を加えて再び減圧留去する。得られた２、３−ジメ
トキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾシクロオ
クテン−９−カルボン酸クロリドを塩化メチレン３滅に
溶解し、１−（３，４゜５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン塩酸塩０．３７ｇ、トリエチルアミン０．５８
ｇ、塩化メチレン８ｄの混液に水冷下でかき混ぜながら
３分間で滴下する。滴下終了後、室温で１時間かき混ぜ
る。

反応液に水３０１ｎ１．を加え、塩化メチレン層を分離
し、水層を塩化メチレン１０−で抽出する。塩化メチレ
ン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル：エタノール＝ｌＯ：１５：２）で精製すると、Ｉ
−（２，３−ジメトキシ−５，６゜７゜８−テトラヒド
ロベンゾシクロオクテン−９＝イルカルボニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジンの無
色油状物・０．４５ｇが得られる。

本品０．４５ｇをエタノールとエチルエーテルの混液中
で塩酸塩に導くと、１−（２，３−ジメトキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロベンゾシクロオクテン−９−イ
ルカルボニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン塩酸塩０．４５ｇが無色プリズム品と
して得られる。

融点　２００−２０３℃ 元素分析値：ＣｔｓＨ３ａＮｚＯａ’　ＨＣ（ｌとして
、計算値：Ｃ６３，６７、Ｈ７，１９，Ｎ　５．１２実
測値：Ｃ６３，６７、Ｈ７，２０；　　Ｎ　５．０３実
施例８５ ２．３−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベ
ンゾシクロオクテン−９−カルボン酸０．３ｇ。

塩化チオニル０．８ｄ、）ルエン６成の混液を１時間加
熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン５
ｄを加えて再び減圧留去する。得られた２、３−ジメト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾシクロオク
テン−９−カルボン酸クロリドを塩化メチレン３ｄに溶
解し、■−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン塩酸塩０．４ｇ、トリエチルアミン０．４３ｇ
、塩化メチレン８ｄの混液に水冷下でかき混ぜながら３
分間で滴下する。滴下終了後、室温で２時間かき混ぜる
。

反応液に水２０ｄを加え、塩化メチレン層を分離し、水
層を塩化メチレン！０−で抽出する。塩化メチレン層を
合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：
エタノール＝１５：１０：２）で精製すると、１−（２
，３−ジメトキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロベン
ゾシクロオクテン−９−イルカルボニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン０．４７
ｇが得られる。

本品を酢酸エチルとヘキサンの混液から再結晶すると無
色プリズム品となる。

融点　１７０−１７１’Ｃ 元素分析値：ＣｔｓＨｓ。ＮＩＯ？として計算値：Ｃ６
６，４０，Ｈ６，９２，Ｎ　５．３４実測値：Ｃ６６，
５０，Ｈ７，００，Ｎ　５．２８実施例８６ 実施例６２で得られた１−（２，３−ジメトキシ−６，
７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イル
カルボニル）−４−（３，４，５〜トリメトキシベンゾ
イル）ピペラジン１．０ｇをエタノール５０−に溶解し
た溶液に１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え水素気流
中で接触還元する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮す
る。得られる残留物にエーテルを加えかき混ぜると、１
−（２，３−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロベンゾシクロへブテン−６−イルカルボニル）−４−
（３゜４．５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジンの
無色粉末が得られる。

ＮＭＲスペク）ル（ＣＤＣ１２３）δ：　　１．８０−
２．２５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、　２．
５０−３．２８ｐｐｎ＋（５Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
、　３．３３−３．８０ｐｐｍ（８Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅｔ）、　３．８５ｐｐｍ（１５Ｈ。

ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＨｓ）、　６．５９ｐｐｎ＋（２
Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ）、　６．６３ｐｐｍ（２Ｈ，ｓｉ
ｎｇｌｅｔ） Ｉ　ＲスヘクトＡ／　ｖ　ＫＢ’　ｃｍ−’：　２９５
０，１６５０．１５９０ｌ１ａＸ 実施例８７ ２．３−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
ー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン１０ｇ、塩化
ベンジル８ｇ、無水炭酸カリウム９ｇおよびアセトン２
００ｄの混合物を５０℃で２時間かき混ぜる。冷後反応
液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル
に溶解し、有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液、ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝３：ｌ：
１）で精製すると、２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキ
シ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロへブテン−５−オン８．８ｇが得られる。本品を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。

融点　１２７−１２８°Ｃ元素分析値：Ｃ＋ａｌｌｌｓ
０３として計算値：Ｃ７６，５７，Ｈ６，４３ 実測値：Ｃ７６，３９，Ｈ６，４４ 本品５．０ｇ、硫酸ジメチル３．４ｇ、無水炭酸カリウ
ム５．０ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０１
Ｒ１の混合物を８０℃で２４時間かき混ぜる。

反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を希
塩酸、炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
ｌ）で精製すると、２−ベンジルオキシ−３−メトキシ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
へブテン−５−オン４．５ｇが得られる。本品を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。

融点　９５−９６℃ 元素分析値：Ｃ＋ｓＨｔ。０．として 計算値：Ｃ７７，００，Ｈ６，８Ｇ 実測値：Ｃ７６，９８，Ｈ６，８３ ついで氷晶２．５ｇ、ナトリウムメトキシド２．３ｇお
よび炭酸ジメチル６０ｍＮの混合物を５時間加熱還流す
る。反応液を濃塩酸６−を含む氷水中に投入し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を
留去すると２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−オ
キソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−６−カルボン酸メチルエステルの赤かっ
色部状物２．８ｇが得られる。

ｎｅａｔ　　−ｒ。

！Ｒスペクトルν　　　ｃａ＋　　、１７４０，１６４
０，１６００゜１ａＸ １５１０．１４４０．１３７０．１２４Ｇ、１２１０，
１１３０，１１００．１０２０本品２．７ｇを塩化メチ
レン６０−とメタノール７０−の混液に溶解した溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇを室温でかき混ぜな
がら少しずつ加える。１時間かき混ぜた後、反応液に水
を加え塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧濃縮する
。

残留物をメタノール５０−に溶解した溶液に１０％水酸
化ナトリウム水溶液！０１ｎ１．を加えて６０℃で３０
分間かき混ぜる。冷浸減圧下にメタノールを留去し、水
層を１０％塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出する。

有機層を合わせて減圧濃縮する。残留物にジオキサン３
０ｄおよび濃塩酸１？＋１１！を加えて８０℃で１時間
かき混ぜる。冷後反応液に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
留物にエーテルを加え析出する結晶をろ取すると３−ベ
ンジルオキシ−２−メトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸１．８ｇが得
られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色結晶と
なる。融点　１６３−１６５℃元素分析値：Ｃ１゜Ｈ８
゜０４・ｌ／３Ｈ，０として計算値：Ｃ７２，７１：　
　Ｈ６，３１実測値：Ｃ７２，５６；　　ｔｔ　６．２
０実施例８８ ３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−６，７−シヒドロ
ー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸１．５
ｇ、塩化チオニル１．５１Ｒ１およびトルエン１２−の
混合物を１時間加熱還流する。冷後反応液を減圧濃縮す
る。残留物を塩化メチレン８−に溶解した溶液を、１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン１
．７ｇ、）リエチルアミン１．３−および塩化メチレン
１５１Ｒ１の混液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。

２時間かき混ぜた後、反応液に水を加え塩化メチレンで
抽出する。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
、水の順に洗い、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

残留物を酢酸エチルから再結晶すると１−（３−ベンジ
ルオキシ−２−メトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベ
ンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−４−（３
，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン２．４
ｇが無色板状晶として得られる。融点　１４０−１４２
℃ 元素分析値：Ｃｓ４Ｈｓ＊ＮｔＣ）ｒ・Ｈ２Ｏとして計
算値：Ｃ６７，５３，Ｈ６，６７；　　Ｎ　４．６（実
測値：Ｃ６７，６３，Ｈ６，７４，Ｎ　４．５１実施例
８９ １−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−６゜７−シ
ヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボ
ニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
ピペラジン１．７ｇ、３０％臭化水素酸の酢酸溶液６威
および酢酸１２旙の混合液を室温で４０分間かき混ぜる
。反応液にエーテル１００−を加え生ずる沈澱をろ取す
る。沈澱に酢酸エチルと水を振り混ぜ、有機層を分離す
る。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチ
ル：アセトン：塩化メチレン＝ｌ＋ｌ：１：１）で精製
すると１−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカル
ボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
）ピペラジン１．２ｇが得られる。本品は酢酸エチルか
ら再結晶すると無色結晶となる。融点　１９８−１９９
℃ 元素分析値：ＣｍｔＨｓｔＮ＊Ｏｔとして計算値：Ｃ６
５，３１，Ｈａ、ｓｏ；　　Ｎ　５．６４実測値：Ｃ６
５，２５，Ｈ６，５１，Ｎ　５．８６実施例９０ ２．３−ジヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン１．０ｇ、硫
酸ジメチル０．６５ｇ、無水炭酸カリウム０．８６ｇお
よびアセトン２０１１ｉの混合物を５０℃で２時間かき
混ぜる。冷後反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残
留物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５
：１）で精製すると、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−
６，７゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへ
ブテン−５−オン０．６７ｇが得られる。本品を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。融
点　１１５−里！６℃ 元素分析値：Ｃ＋＊Ｈ１４０ｓとして 計算値：Ｃ６９，８９，Ｈ６，８４ 実測値：Ｃ６９，７９，Ｈ６，８０ ３−ヒドロキシ−２−メトキシ−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン２．
５ｇ、塩化ベンジル１．８４ｇ、無水炭酸カリウム２．
５ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｄの混合
物を８０℃で３時間かき混ぜる。

反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製すると、３−ベンジルオキシ−２−メト
キシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−５−オン３．３ｇが結晶として得られる
。本品を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると無色針
状晶となる。

融点　６４−６５℃ 元素分析値：　ＣＩａ　Ｈｚ。〇−として計算値：Ｃ７
７，００，Ｈ６，８０ 実測値：Ｃ７７，２１，Ｈ６，８４ ３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−６，７，８゜９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン
３．２ｇ、ナトリウムメトキシド２．８ｇお・よび炭酸
ジメチル１００ｄの混合物を窒素気流中で４時間加熱還
流する。反応液を濃塩酸１０−を含む氷水中に投入し、
酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮すると、３−ベンジルオ
キシ−２−メトキシ−５−オキソ−６，７゜８．９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−カルボ
ン酸メチルエステル３．７ｇが淡黄色油状物として得ら
れる。

元素分析値：Ｃ□Ｈ□Ｏｓとして 計算値：Ｃ？Ｌ、１７；Ｈ６，２６ 実測値：Ｃ７Ｌ、４３．　　Ｈ６，１２本品３．６ｇを
メタノール８０ｄと塩化メチレン６０−の混液に溶解す
る。得られた溶液中に水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇ
を少しずつかき混ぜながら加える。２時間かき混ぜた後
、水を加えて振り混ぜる。有機層を分離し、減圧濃縮す
る。残留物をメタノール５０ｗ１に溶解した溶液に２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液３０−を加え、６０℃で３０分間
かき混ぜる。メタノールを減圧下に留去した後、反応液
を希塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層
を減圧濃縮する。得られる残留物にジオキサン３０−お
よび濃塩酸２１ｄｌを加え、９０℃で１０分間かき混ぜ
る。反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮する。得られる粗結晶を
酢酸エチルから再結晶すると、２−ベンジルオキソ−３
−メトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−＜−ンゾシクロ
ヘブテンー８−カルボン酸２．４ｇが無色針状晶として
得られる。融点　１７２−１７３℃ 元素分析値：Ｃ２゜Ｈ２゜０４として 計算値：Ｃ７４，０６；　　Ｈ６，２１実測値：Ｃ７３
，８ｇ、　　Ｈ６，２４実施例９１ ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６，７−シヒドロ
ー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−カルボン酸１．５
ｇ、塩化チオニル１．５ｄおよびトルエンＩ５ｄの混合
物を１００℃で１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮す
る。残留物を塩化メチレンｌＯ−に溶解した溶液を、１
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン
１．７ｇＪリエチルアミン１．３ｍｌ！および塩化メチ
レン２０＋１１１！の混合′物中に水冷下かき混ぜなが
ら滴下する。反応液を室温で１時間かき混ぜた後、氷水
中に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機層をＩＮ塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥後減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル：アセトン＝５：４：３）で
精製すると、１−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８
−イルカルボニル）−４−（３。

４．５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン２゜４ｇ
が無色結晶として得られる。本島は酢酸エチルから再結
晶すると無色針状晶となる。

融点　１５１−％５２℃ 元素分析値：ＣｓｍＨｓｓＮｔＯｙとして計算値：Ｃ６
９，６１，Ｈ６，５３，Ｎ　４．７７実測値：Ｃ６９，
４３，Ｈ６，５７；　　Ｎ　４．７７実施例９２ １−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６゜７−シ
ヒドロー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボ
ニル）−４−（３，４，５−）ソフトキシベンゾイル）
ピペラジン２．０ｇを酢酸１２１１ｄｌに溶解した溶液
に３０％臭化水素酸酢酸溶液８−を加え、室温で３時間
放置する。反応液にエチルエーテル１２０−を加え、生
ずる沈澱をろ取する。

得られた沈澱に酢酸エチルと水を加え、振り混ぜる。有
機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥
後減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（へ、キサン：酢酸エチル：アセトン：塩化メ
チレン＝ｌ：２：１：ｌ）で精製し、酢酸エチルから結
晶化すると、！−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６
，７−シヒドロー５■１−ベンゾシクロへブテン−８−
イルカルボニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル）ピペラジン１．３６ｇが無色針状晶として得
られる。

融点　１９２−１９３℃ 元素分析値：Ｃ＊ｔＨｓ＊Ｎ＊Ｏｔとして計算値：Ｃ６
５，３１；　　Ｈ６，５Ｇ、　　Ｎ　５．６４実測値：
Ｃａｓ、ｏｔ：　　Ｈａ、ｓｏ；　　Ｎ　５．６４調剤
例量 １−（２，３−ジメトキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−８−イルカルボニル）−４−（
３，４，５−）ソフトキシベンゾイル）ピペラジン１０
ｇ、乳糖９０ｇおよびトウモロコシ澱粉１７ｇを混和し
、トウモロコシ澱粉７ｇから作ったペーストとともに顆
粒化し、この顆粒にトウモロコシ澱粉５ｇとステアリン
酸マグネシウムＩｇを加えて混合した後、圧縮錠剤機で
圧縮して錠剤１０００個を製造する。

（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）およびその塩は腸管吸収に優れ、経
口投与においても優れたＰＡＦ拮抗作用を示す。したが
って化合物（１）およびその塩は注射による投与などの
非経口投与の他、経口投与することもできる。

以下に試験例を示して本発明の効果をさらに具体的に説
明する。

試験例１ ＰＡＰによる血小板凝集に対する抑制作用体重２〜３ｋ
ｇのニューシーラント白色雄性ウサギより無麻酔下にク
エン酸を血液凝固阻止剤（全血９容に対して３．１５％
クエン酸！容）として用い、心臓より採血した。この血
液を８０　Ｏｒｐｍで１０分間遠心し、多血小板血漿（
ＰＲＰ）を得た。

ＰＲＰ採取後の残りの血液を３０００　ｒｐＩｌｌで１
０分間遠心し乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰ゛
をＰＰＰで希釈し、血小板数を約５０万／μＱに調整し
た。血小板凝集は８チヤンネルアグリゴメーター（ＮＢ
Ｓ　ＨＥＭＡ　ＴＲＡＣＥＲ６二元、バイオサイエンス
、　Ｊａｐａｎ）を用いて比濁法［Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔ
ｕｒｅ、　　１９４　、９２７−９２９　（１９６２）
］により調べた。すなわち、ＰＲＰ（２５０μＱ）をシ
リコン処理キュベツト内で３分間保温（３７℃）後、薬
物を生理食塩水に溶解して調製した被検体（２５μｇ）
またはｌＯＴＩＩＭジメチルスルホキシドに溶解した後
、生理食塩水で希釈して調製した被検体（２５μｇ）を
添加し、さらに２分後生理食塩水に溶解したＰＡＦ（２
５１２，３ＸＩＯ″″＠〜１ｘｌＯ″″”Ｍ）を添加し
最大凝集率を求めた。生理食塩水添加の場合をコントロ
ールとしてそれに対する抑制率を求めた。

結果を表１に示す。

表１ 薬物の　　　　　血小板凝集抑制作用（％）１　　　　
　　　　　　！００ ２６　　　　　　　　　　　　　９Ｉ ４　ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　９７試験例２ ＰＡＦによる降圧に対する抑制作用 ６〜８週令の５Ｄ（Ｊｃｆｆ）雄性ラットをベンドパル
ビタール麻酔下に大腿動脈および静脈にカニュレーショ
ンを施し、−晩絶食して実験に用いた。

動脈カニユーレにトランスジューサー（ＭＰＵ−０、５
−２９０−０−ｍ　、ＴＯＹＯＢＡＬＤｌｌｌＮ、Ｊａ
ｐａｎ）を接続しポリグラフ（Ｓａｎｅｉ、Ｊａｐａｎ
）により血圧を連続的に測定した。血圧が一定したとこ
ろで血圧が３０〜４５ＩｌｌＨｇ下がるように生理食塩
水に溶解したＰＡＦ（０，５〜１．０μｇ／ｋｇ、　２
５０μ（Ｊ／ｋｇ）を静脈カニユーレから注入した。３
０分後に再度ＰＡＦを注入し、２回の降圧の平均をコン
トロールとした。血圧が回復、した後、薬物を５％アラ
ビアゴムの生理食塩水懸濁液に溶解または懸濁させた被
検体を経口投与（５蔵／ｋｇ）Ｌ、ｌ　、２．４時間後
にＰＡＦを注入した。コントロールに対する被検体投与
後の降圧の抑制率を求めた。

結果を表２に示す。

表２ 実施例番号　（ｍｇ／ｋｇ）　　　　する抑制率（％）
５Ｇ　　　　　３０　　　１００　　　９７　　　８８
６２　　　　３０　　　１００　　　＋００　　１００
試験例３ ラットにおけるエンドトキシンショックに対する保護作
用 ［方法］ Ｊ　ｃｌ：ｓ　Ｄ雄性ラット（２００〜２５０ｇ）に試
験例２と同様の方法で血圧測定およびＥＴ注入用のカニ
ュレーションを施し、−晩絶食して実験を行った。大腿
動脈側のカニユーレを圧トランスジューサに接続し、安
定させた後、エンドトキシン（ＥＴ）の５０　ｍｇ／　
ｋｇをｌ滅／ｋｇの容量で大腿静脈側のカニユーレから
注入し、連続的に血圧を測定しながら死亡時間を観察し
た。被験薬は３０ｍｇ／ｋｇをアラビアゴムと水で懸濁
し、５！／ｋｇの容量でＥＴ注入の１時間前に経口（ｐ
、ｏ、）投与した。対照群はアラビアゴムと水の懸濁液
を与えた。

［結果］ 表３および４に示す。被験薬は３０ｍｇ／ｋｇのｐ、ｏ
、投与によりＥＴによる血圧の下降を有意に抑制した。

また、ショック死に至る時間を有意に延長した（生存時
間、対照群：１０８　＋７−２６分、被験系、　３０＋
ａｇ／ｋｇ、　ｐ、ｏ、群：　３２０　＋／−４５分１
１１）。

表３　ラットにおけるエンドトキシンによる血圧下降に
対する作用 血　圧（ｓ＋ａＨｇ） 実施例６２の化合物 ３０Ｄ／ｋｇを１時間　９２±２８２±６９０±４９０
±４９２±３９５±３前に経口投与 （ｎ＝５） 表４　ラットにおけるエンドトキシン致死に対する作用 生存数 被験薬　　　　　０　１　２　３　４　５　６　７　８
（時間）対照群（ｎ＝７）　　　　７　５　３　１　０
実施例６２の化合物 ３０ｍｇ／ｋｇを１時間　　５５５５４２１１１前に経
口投与 （ｎ＝５） 試験例４ ラットにおける逆受身アルサス反応に対する抑制作用 ［方法］ 本反応は、家兎抗エッグ・アルブミン（ｅｇｇａｌｂｕ
ｌｎ）（Ｅ　Ａ　）抗血清を用い、Ｃｈａｎｇとｏｔｔ
ｅｒｎｅｓｓらの方法（ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、）、　６９　、１５５　。

（１９８１））に従って惹起した。ＪｃｌＳＤ雄性ラッ
ト（７ｗｋ）を用い、エーテル麻酔下で背部を除毛し、
０．５％のＥＡ生理食塩水ｌ−を尾静脈より注射し、さ
らに希釈した抗血清（６、ＯＢ　ｐｒｏｔｅｉｎａｎｔ
　１ｂｏｄｙ／ｄ　）を背部左右両側にｏ、ｔｙずつ陵
内投与した。本反応による血管透過性先進は反応惹起３
時間後に１％エバンズ・ブルー（Ｅｖａｎｓ’　ｂｌｕ
ｅ）生理食塩水１ｄを静脈内（ｉ、ｖ、）投与し、その
３０分後に放血致死させ、皮膚を剥離し、色素斑の面積
（長径Ｘ短径、ｍｍっで測定した。被検薬物は５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁し、抗原投与の１時間前にｐ、０．
投与した。結果を表５に示す。

表５　ラットにおける逆受身アルサス反応に対する作用 逆受身アルサス 被験薬　　投与量　　　色素斑の面積　反応の抑制率ｍ
ｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ、（ａｍつ　　　　　（％）対照群　
　５％アラビア　５５．３±５．６ゴム（ｎ＝６） 実施例６２　３．１（ｎ＝６）　　　５２．８±２．７
５の化合物 実施例６２　１２．５（ｎ＝６）　　　３８．４±６．
１　　　　３１の化合物 実施例６２　５０　（ｎ＝６）　　　１６．８±５．１
”　　　　Ｔ。

の化合物 試験例５ 糖尿病性腎症に対する作用 ［方法］ ＩＯ週船離性ＫＫＡＦマウスを用いた。実施例６２の化
合物を８および２６　Ｂ／　ｋｇ／ｄａｙ、　　３週間
混餌投与し３週の時点で２４時間尿を集めた。ＰＤ−１
０カラム（Ｐｈａｒ＋＊ａｃｉａ）で脱塩した尿（ろ過
尿）を用いて、尿中総蛋白濃度をプロティン・アッセイ
・キット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で測定した。尿中アルブミ
ン量は電気泳動法で求めた尿中総蛋白に対するアルブミ
ンの相対濃度から換算した。さらに血漿中グルコース、
トリグリセリドは、アンコール・ケミストリー・システ
ム（Ｂａｋｅｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって酵
素法で測定した。

［結果］ 実施例６２の化合物は用量依存的に尿中アルブミン排泄
を抑制し、２６　ｍｇ／　ｋｇ／ｄａｙでは有意であっ
た。尿中総蛋白質も高用量で抑制傾向を示した。血漿グ
ルコースとトリグリセライドには変化は見られなかった
（表６）。

試験例６ 砂ネズミにおける実験的脳虚血に対する作用［方法］ １０週齢の雄性砂ネズミ（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ　　ｇｅ
ｒｂｉｌ）をエーテル麻酔下、両側縁頚動脈を剥離し、
覚醒後クリップで１５分間結紮した。その後クリップを
除去し再潅流した。再潅流後３時間、脳虚血後の運動失
調状態および神経脱落症状をストローク・インデックス
（ｓｔｒｏｋｅ　　１ｎｄｅｘ）（Ｃ，Ｐ、　ＭｃＧｒ
ａｗの方法：　（Ａｒｃｈ、　Ｎｅｕｒｏｌ、）、　３
４，３３４−３３６（１９７７））およびインクライン
ド・プレーン（ｉｎｃｌｉｎｅｄ　　ｐｌａｎｅ）を用
いる方法（Ａ、　Ｓ、　Ｒｉｖｌｉｎらの方法：ジャー
ナル・オブ・ニューロサージエリ−（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏ
ｓｕｒｇ、）、４７，５７７−５８１（１９７７）〕に
よって評価した。被験薬物は結紮１時間前に、アラビア
ゴムに懸濁し経口投与した。対照群には同量のアラビア
ゴムを経口投与した。実験例数は両群共５例であった。

表７　砂ネズミにおける実験的脳虚血による運動失調状
態および神経脱落症状に対する改善再潅流後の　　　　
　　　　実施例６２の化合物を結紮時間 （分）　　０　　０　　　　　　　　　０１５　１８．
０±１．０　　　　１４．０±１．０’″再潅流後の 時間（分） １５　７．０±０．４　　　　　４．２±０．６″″３
０　７．０±０．４　　　　　３．４±０．５１６０　
６．０±０．６　　　　　３．２±０．５１１２０　５
．２±０．７　　　　　２．０±Ｏ″１１″’　　Ｐ＜
０．０５．”Ｐ＜０．０１表８　砂ネズミにおける実験
的脳虚血による運動失調状態および神経脱落症状に対す
る改善砂ネズミが傾斜板をすべり落ちる傾斜板結紮およ
び　の角度（０） 再潅流後の　　　　　　　　実施例６２の化合物を結紮
時間 （分）　　０　４９±１　　　　　　　４７±１１５　
　２０±０　　　　　　２０±０再潅流後の 時間（分） １５２７±２　　　　　３４±３ ３０２９±２３５±３ ６０　　３１ｆｌ　　　　　　　３５±２″１２０　　
３１±１３６±２１ １８０　　３３±１３８±２ ”　　Ｐ＜０．０５ 試験例７ 毒性試験 ［方法］ 雄性Ｗｉｓｔａｒラット（５ｗｋ）を１群５匹に分け、
実施例６２の化合物の３０．１００および３００　ｍｇ
／ｋｇを１日１回、２週間にわたって、ｐ、ｏ、投与し
た。

実施例６２の化合物はアラビアゴムと水で懸濁して１０
１Ｒ１／ｋｇの容量でｐ、ｏ、投与した。対照群にはア
ラビアゴムと水の懸濁液を与えた。

［結果］ 投与期間中、一般行動に変化はなかった。解剖時、諸臓
器の肉眼的所見に異常はなかった。体重は対照群と差が
なかった。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは縮合多環式炭化水素基を示し、Ｒは低級ア
   ルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｘはメチレ
   ン基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示し、１
   は２または３を示す］で表わされる化合物またはその塩
   。
2. （２）Ａが部分飽和されていてもよい二環式もしくは三
   環式炭化水素基である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ａが５〜８員環が２または３個縮合して形成する
   炭化水素基である請求項１記載の化合物。
4. （４）Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、破線は二重結合が存在してもよいことを示し、
   ｎは１〜４の整数を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６はそれぞれ水素、低級アルキル基、ハロ低級ア
   ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシルオキシ低
   級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、
   アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基
   、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、カルバ
   モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
   −低級アルキルカルバモイル基、ハロ基、シアノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、低
   級アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基、低級
   アルコキシカルボニルアミノ基、アシル基、メルカプト
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
   または低級アルキルスルホニル基を示す］で表わされる
   炭化水素基である請求項１記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６がそれぞれ
   水素、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級ア
   ルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアシル
   オキシ基である請求項４記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾３およびＲ＾６が水素である請求項５記載の
   化合物。
7. （７）Ｒ＾４およびＲ＾５が低級アルコキシ基である請
   求項６記載の化合物。
8. （８）低級アルコキシ基がメトキシ基またはエトキシ基
   である請求項７記載の化合物。
9. （９）ｎが２または３の整数である請求項４記載の化合
   物。
10. （１０）破線が二重結合の存在を示す請求項４記載の化
    合物。
11. （１１）ｍが２である請求項１記載の化合物。
12. （１２）Ｒが３個の低級アルコキシ基で置換されたフェ
    ニル基である請求項１記載の化合物。
13. （１３）Ｒが式▲数式、化学式、表等があります▼［式
    中、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれメトキシ基またはエ
    トキシ基を示す］で表わされる置換フェニル基である請
    求項１１記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＾７またはＲ＾８の少なくとも１つがメトキ
    シ基である請求項１３記載の化合物。
15. （１５）Ｒが式▲数式、化学式、表等があります▼で表
    わされる置換フェニル基である請求項１記載の化合物。
16. （１６）Ｘがメチレン基である請求項１記載の化合物。
17. （１７）Ｘがカルボニル基である請求項１記載の化合物
    。
18. （１８）Ｘがチオカルボニル基である請求項１記載の化
    合物。
19. （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、破線は二重結合が存在してもよいことを示し、
    Ｒ＾１は低級アルコキシ基を示し、ｎは１〜４の整数を
    示し、Ｘはメチレン基、カルボニル基またはチオカルボ
    ニル基を示す］で表わされる請求項１記載の化合物。
20. （２０）Ｘがメチレン基またはカルボニル基であり、破
    線が二重結合の存在を示す請求項１９記載の化合物。