JP7483032B2 - 新規ケルセチンレドックス誘導体及びｂｅｔ阻害剤としての用途 - Google Patents

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Description

本発明は、ケルセチン誘導体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを有効成分として含むＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物に関する。
ヒストンの翻訳後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ＰＴＭ）は、真核細胞における遺伝子の発現及び染色質系統化の調節に関与する。特定のリジン残基におけるヒストンアセチル化は、ヒストンアセチラーゼ及びヒストン脱アセチラーゼによって調節されるＰＴＭである。ヒストンアセチル化は、ブロモドメインと呼ばれるよく保存されたタンパク質が、ヒストン及び他のタンパク質においてアセチル化リジンに直接結合してタンパク質複合体を動員することで、遺伝子発現を制御する。ヒトゲノムには、６０個を超えるブロモドメイン含有タンパク質が存在する。
ブロモドメイン含有タンパク質のうち、ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）ファミリーには、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴが含まれ、精巣に局在するＢＲＤＴを除く残りのタンパク質は、様々な組織で広く発現される。さらに、ＢＥＴタンパク質ファミリーは、癌、代謝性疾患及び炎症を始めとする様々な疾患に関連していることが報告されている。
例えば、染色体転位によって引き起こされるＢＲＤ４またはＢＲＤ３、及び精巣内核タンパク質（ＮＵＴ）遺伝子の腫瘍原性融合は、ＮＵＴ正中線癌と呼ばれる進行性の癌を誘発する（Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２２（２００４）、４１３５－９；Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ、６３（２００８）、４９２－６）。ＢＲＤ３／４ブロモドメインは、これらの融合タンパク質で保存され、ノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）または選択的ＢＥＴブロモドメイン阻害剤であるＪＱ１がインビトロ及び動物腫瘍モデルの両方においてこれらの癌細胞の死を誘発する（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、４６８（２０１０）、１０６７－７３）。ＪＱ１及び他の選択的ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴブロモドメインに結合してアセチル－リジン結合を防ぎ、これは、ＢＥＴタンパク質が染色質と相互作用することを防ぎ、それによって転写を調節することを防ぐことが知られている。
ＲＮＡｉスクリーンによって、ＢＲＤ４は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）で標的として確認された（Ｚｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、４７８（２０１１）、５２４－８）。このような発見は、インビトロ及びインビボでＢＥＴ阻害剤ＪＱ１及びＩ－ＢＥＴ１５１を用いることで検証された（Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、４７８（２０１１）、５２９－３３）。また、急性白血病、多発性骨髄腫及び他の血液悪性腫瘍において、ＢＥＴ阻害剤が広い抗癌活性を有することが知られている。複数の癌モデルにおいて、ＢＥＴを阻害すると、腫瘍原性転写因子Ｍｙｃの急激な下方制御が観察されている（Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、１４６（２０１１）、９０４－１７；Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳ Ａ、１０８（２０１１）、１６６６９－７４）。最近の研究によると、ＢＥＴ阻害剤を肺癌及び脳癌などの他の癌腫に適用することができる拡張可能性が示唆されている。
化学構造及びＢＥＴ結合方式において、ＪＱ１と密接に関連する他のＢＥＴ阻害剤であるＩ－ＢＥＴ７６２は、マウスモデルにおいて主な炎症性遺伝子の発現を調節し、内毒素ショック及び細菌誘発敗血症から人体を保護することが報告されている（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、４６８（２０１０）、１１１９－２３）。さらに、これらの結果は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、脂質異常症、糖尿病及び他の心血管疾患を患っている患者への臨床試験において、ＢＥＴ阻害剤ＲＶＸ－２０８の臨床評価を支持するために用いられてきた（ＭｃＮｅｉｌｌ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ、３（２０１０）、３５７－６４及びｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
ＲＶＸ－２０８及びＩ－ＢＥＴ７６２は、いずれもコレステロールの組織レベルを低下させるのに重要なアポリポタンパク質Ａ－Ｉを上方制御することが分かった。また、ＢＥＴタンパク質は、複数のウイルスの増殖及び転写調節に関連しており、ＢＥＴ阻害剤は、抗ウイルス活性を有している可能性があると考えられている（Ｗｅｉｄｎｅｒ－Ｇｌｕｎｄｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １５（２０１０）、５３７－５４９）。
いくつかのブロモドメイン阻害剤が臨床及び前臨床で知られているが、質病の再発及び治療剤に対する耐性といった問題を解決でき、副作用を減らした新しいブロモドメイン阻害剤の開発が切望されている。
なお、酸化還元反応は、多くの生理学的過程に存在し、酸素分子は生命に必要であるものの、質病につながる反応性分子を生成することがある。フリーラジカルを含む他の反応性化学種もまた、病理学的状態をもたらす。以前から、活性酸素腫（ＲＯＳ）によって組織損傷に関連する好気性代謝が行われることが知られていた。ＲＯＳ及び近年知られた反応性窒素腫（ＲＮＳ）は、ホルモンと同様に、細胞シグナル伝達のメッセンジャーとして酵素の化学修飾などを誘発し、酸化剤レベルの変化を引き起こす。
また、２０個の必須アミノ酸のうち、システイン、メチオニン、チロシン及びトリプトファンは特に酸化されやすい。よって、人体内で代謝作用をするこのようなタンパク質性物質は、金属結合（ｍｅｔａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ）、ジスルフィド結合（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ）形成、メチル化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、アセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）などの様々な修飾をもたらす。
細胞のシグナル調節メカニズムに対する研究では、現在までリン酸化に注目しているが、本発明は、酸化及び硝酸化ストレスによって生じる質病に対して「レドックス状態（ｒｅｄｏｘ ｓｔａｔｅ）」による酸化（ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）、ニトロシル化（Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ）などのレドックス調節メカニズムを考慮したレドックス化学（ｒｅｄｏｘ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）技術を適用して完成した。すなわち、本発明者らは、ＢＥＴ阻害剤がヒストンタンパク質のリジン残基を認識する際に、レドックス状態に応じたシグナル伝達物質同士の結合の程度が変化することに基づいて、前記レドックス状態を考慮して新たなブロモドメイン阻害剤を研究し、開発するに至った。
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害活性に優れた新規ケルセチン誘導体化合物を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＢＥＴタンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物を提供することを目的とする。
本発明の一態様によれば、下記化学式１で表されるケルセチン誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
式中、
環Ｘは、
；または置換または非置換のアリールであり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは不在であり、
Ｙは、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＲ5またはＮＲ5であり、
－－－－は、それぞれ不在または単結合であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒｂ、－ＮＯ2、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、及び－ＯＲａからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
本発明の別の態様によれば、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＢＥＴタンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物が提供される。
前記ＢＥＴタンパク質関連疾患が、癌と、自己免疫または炎症性疾患と、代謝性疾患と、ウイルス性疾患とからなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。
本発明で開示される化学式１で表されるケルセチン誘導体化合物は、ＢＥＴタンパク質に対する阻害活性に優れており、前記ＢＥＴに関連する様々な疾患の予防または治療剤として有用に使用することができる。
本発明の化合物１（ＢＢＣ０１０９）によるＢＲＤ２（ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質結合阻害活性を示すグラフである。 比較例１の化合物（ＲＶＸ－２０８）によるＢＲＤ２（ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質結合阻害活性を示すグラフである。 本発明の化合物１（ＢＢＣ０１０９）によるＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質結合阻害活性を示すグラフである。 比較例１の化合物（ＲＶＸ－２０８）によるＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質結合阻害活性を示すグラフである。
本発明は、新規ケルセチン誘導体化合物に関し、さらに詳しくは、ＢＥＴタンパク質に対して阻害活性を有する新規ケルセチン誘導体化合物、及びそれを含むＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物に関する。
特に断らない限り、本発明の説明及び特許請求の範囲に用いられる用語は、以下に開示される意味を有する。
当業界で用いられる慣習に従い、本明細書における化学式中の
は、残基または置換基「Ｒ」が骨格構造に結合していることを示すために用いられる。
「アルキル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖状、分岐状、または環状、あるいはそれらの組み合わせであってもよい飽和脂肪族基を含む。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ20のアルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ10のアルキル）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ6のアルキル）を有してもよい。別段の定義がない限り、好ましい実施形態において、アルキルは、Ｃ1～Ｃ6のアルキルを指す。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ2ＣＨ3）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ3）2）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ3）3）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１－ヘキシル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、及びオクチル（－（ＣＨ2）7ＣＨ3）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全般にわたって用いられる「アルキル」なる用語は、非置換及び置換のアルキル基の両方を含むことを意図し、それらのうち後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルのようなハロアルキル基などを含む、炭化水素骨格の少なくとも１つの炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル残基を指す。
「Ｃx-y」または「Ｃx－Ｃy」なる用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学的残基と組み合わせて用いられる場合、鎖内にｘないしｙ個の炭素を含有する基を含むものとみなされる。Ｃ0のアルキルは、基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。例えば、Ｃ1～Ｃ6のアルキル基は、鎖内に１～６個の炭素原子を含有する。
「アルコキシ」は、前記定義のようなアルキル基が、酸素原子を介して親化合物に結合している、化学式－Ｏ－アルキルを有する基を指す。アルコキシ基のアルキル残基は、例えば、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ20のアルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ12のアルコキシ）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ10のアルコキシ）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ）を有してもよい。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ3または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ2ＣＨ3または－ＯＥｔ）、及びｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ3）3または－Ｏ－ｔＢｕ）が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
「アルケニル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの不飽和領域、すなわち、炭素－炭素ｓｐ2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ20のアルケニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ12のアルケニル）、２～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ10のアルケニル）、または２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル）を有してもよい。適切なアルケニル基の例としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、シクロペンテニル（－Ｃ5Ｈ7）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニル」は、第１級、第２級、第３級、及び／または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ20のアルキニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ12のアルキニル）、２～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ10のアルキニル）、または２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル）を有してもよい。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン系（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用される「アリール」なる用語は、環の各原子が炭素である、モノサイクリック（単環式）、ビサイクリック（二環式）、またはポリサイクリック（多環式）である、置換または非置換の、一価または二価の芳香族炭化水素基を含む。好ましくは、アリール環は、６～２０員環、６～１４員環、６～１０員環、またより好ましくは６員環である。アリール基は、少なくとも２つの炭素が２つの隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有する多サイクリック環系であってもよく、ここで、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、インデン、インダン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される「カルボシクリルアルキル」、または「シクロアルキルアルキル」、または「（シクロアルキル）アルキル」なる用語は、カルボサイクル基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書中で使用される「カルボサイクル（炭素環）」、「カルボシクリル」、「カルボサイクリック（炭素環式）」、または「シクロアルキル」なる用語は、モノサイクリック、ビサイクリック、またはポリサイクリックであってもよく、環の原子のそれぞれが炭素である、非芳香族飽和または不飽和、一価または二価環を指す。シクロアルキル基は、モノサイクルとして３～７個の炭素原子、ビサイクルとして７～１２個の炭素原子、及びポリサイクルとして約２０個以下の炭素原子を有してもよい。モノサイクリックシクロアルキルは、３～７個の環原子、より典型的には、５または６個の環原子を有する。ビサイクリックシクロアルキルは、７～１２個の環原子を有してもよく、融合環系、スピロサイクリック環系、または架橋環系であってもよい。例示的なシクロアルキル基では、原子は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系に配列されてもよい。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３～２０個の原子、または３～１０個の原子、またより好ましくは３～７個の原子を含有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。特に断らない限り、シクロアルキルは、本明細書に記載の少なくとも１つの置換基で置換されてもよい。
本明細書中で使用される「ヘテロシクリルアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル（複素環）」、「ヘテロサイクリック（複素環式）」、及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは１ないし２つのヘテロ原子を含む、置換または非置換の、一価または二価の、飽和または部分飽和の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指す。「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、また、少なくとも２つの炭素が２つ以上の隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有する多サイクリック環系を含み、ここで、環のうち少なくとも１つがヘテロサイクリックであり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。ビサイクリック及びポリサイクリックヘテロサイクリックの環系は、融合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。置換されたヘテロサイクルは、例えば、カルボニル基を含み、本明細書に開示される任意の置換基で置換されたヘテロサイクリック環を含む。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。さらに例示的なヘテロサイクルには、ジヒドロピリジル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、インドレニル、ピペリジニル、４－ピペリジニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ピラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、及びオキサゾリジニル（それぞれは置換または非置換のものであってもよい）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、モノサイクリック、ビサイクリック、またはポリサイクリックである、置換または非置換の、一価または二価の芳香族基を指す。芳香環に含まれてもよい適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ポリサイクリックヘテロアリール環系において、環系は、少なくとも２つの炭素が２つの隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有し、ここで、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。ヘテロアリール基には、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、インドール、イソインドール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなど（それぞれが置換または非置換のものであってもよい）が含まれる。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル（複素環）」、「ヘテロサイクリック（複素環式）」、及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは１ないし２つのヘテロ原子を含む、置換または非置換の、一価または二価の、飽和または部分飽和の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指す。「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、また、少なくとも２つの炭素が２つ以上の隣接する環に共通であり、少なくとも２つのサイクリック環を有する多サイクリック環系を含み、ここで、環のうち少なくとも１つがヘテロサイクリックであり、例えば、他のサイクリック環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。ビサイクリック及びポリサイクリックヘテロサイクリックの環系は、融合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。置換されたヘテロサイクルは、例えば、カルボニル基を含み、本明細書に開示される任意の置換基で置換されたヘテロサイクリック環を含む。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。さらに例示的なヘテロサイクルには、ジヒドロピリジル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、インドレニル、ピペリジニル、４－ピペリジニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ピラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、及びオキサゾリジニル（それぞれは置換または非置換のものであってもよい）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「アミノ」は、－ＮＨ2基を示す。
「シアノ」は、－ＣＮ基を示す。
「ニトロ」は、－ＮＯ2基を示す。
「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を示す。
「アルデヒド」は、－ＣＨＯ基を示す。
「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）基を示し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、以上で定義された通りである。
「ハロゲン化アシル」は、－Ｃ（Ｏ）－ハロゲン基を含む化合物を示す。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
式中、
環Ｘは、
；または置換または非置換のアリールであり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは不在であり、
Ｙは、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＲ5またはＮＲ5であり、
－－－－は、それぞれ不在または単結合であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒｂ、－ＮＯ2、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、及び－ＯＲａからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
一実施形態では、化学式１の化合物において、
前記環Ｘは、


または
であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、及び－ＯＲａからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、シクロアルキル、あるいはＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。
一実施形態では、化学式１の化合物において、
Ｙは、ＮまたはＯであり、
Ｚは、ＣＲ5またはＮＲ5であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。
一実施形態では、化学式１の化合物において、
前記環Ｘは、


または
であり、
Ｒ8は、Ｈ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、または－ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、またはＯのヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであってもよい。
以下に本発明による好ましい例を挙げるが、これらに限定されるものではない。




本発明による化合物は、薬学的に許容される塩を形成してもよい。そのような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成する酸であれば、特に限定されるものではない。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩が挙げられる。
別の一態様では、本発明は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物を提供する。
本発明の薬学的組成物は、それに含まれる化学式１で表される化合物がＢＥＴタンパク質を阻害することで、それに関連する様々な疾患を予防または治療するのに有用である。ＢＥＴタンパク質関連疾患は、癌；自己免疫または炎症性疾患；代謝性疾患；またはウイルス性疾患であってもよい。
本発明の一実現例において、癌は、血液癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、再生不良性貧血、胸腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、腹膜転移癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、骨肉腫、線維性腫瘍、及び脳腫瘍からなる群から選択される少なくとも１つであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実現例において、自己免疫または炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、１型糖尿病、甲状腺機能亢進症、筋無力症、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、自己免疫性悪性貧血及びシェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、臓器拒絶、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、及び非アルコール性脂肪肝炎からなる群から選択される少なくとも１つであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実現例において、代謝性疾患は、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、過インスリン血症、過血糖症、動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病、及びインスリン抵抗性疾患からなる群から選択される少なくとも１つであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実現例において、ウイルス性疾患は、ポリオ、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、肝炎、筋肉炎、心筋炎、膵炎、流行性筋肉痛、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、毛細気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、縮膿症、中耳炎、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、口内炎、及び水痘からなる群から選択される少なくとも１つであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の実現例によれば、薬学的組成物を含む薬学的製剤が提供される。
本発明の薬学的製剤は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップまたはエマルジョンなどの様々な経口投与形態、または注射剤などの筋肉内、静脈内または皮下投与などの非経口投与形態であってもよい。
また、薬学的製剤は、有効成分の他に、通常の非毒性の薬学的に許容される添加剤であり、具体例としては、担体、添加剤及び賦形剤からなる群から選択される少なくとも１種が添加され、常法によって製剤化されてもよい。
以下、実施例及び実験例を挙げ、本発明についてより詳細に説明する。但し、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例及び実験例によって限定されるものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析法（ＭＳ）によって確認された。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００機器で測定した。測定のための溶媒は、重水素置換ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素置換クロロホルム（ＣＤＣｌ3）及び重水素置換メタノール（ＣＤ3ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、フラッシュクロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーにより行われた。
薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った。１０００メッシュのシリカゲルを薄膜クロマトグラフィーに用いられた。また、ＴＬＣに用いられたシリカゲルプレートの寸法は２０～２５μｍであり、生成物精製に用いられたシリカゲルプレートの寸法は４０～４５μｍであった。
可視化のために、水中で紫外線、ヨウ素、過マンガン酸カリウムを用いた。
本発明の公知の出発物質は、当業界の通常の合成方法によって製造されてもよく、あるいはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｌｄｒｉｃｈなどから購入してもよい。
実施例１：化合物１（ＢＢＣ０１０９）の合成
［反応式］
ステップ１．
３－（１Ｈ－ベンゾジイミダゾール－５－イル）－１－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメトキシフェニル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
１－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメトキシフェニルケテン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、次いで０℃で水酸化ナトリウム（２５４．８４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、６０％の純度（ｐｕｒｉｔｙ）、２．５ｅｑ）と、１Ｈ－ベンゾジイミダゾール－５－カルボアルデヒド（４０９．６９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１２時間にかけて撹拌した。反応が終了すると、蒸留水と酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、濃縮し、それからカラムクロマトグラフィーで精製して中間体３（３００ｍｇ、９２４．９８ｕｍｏｌ、３６．３０％の収率（ｙｉｅｌｄ））を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．８２１ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２．
２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシ－５，７－ジメトキシ－４Ｈ－クロメン－４－ノンの合成
３－（１Ｈ－ベンゾジイミダゾール－５－イル）－１－（２－ヒドロキシ－４，６－ジメトキシフェニル）プロパ－２－エン－１－オン（２７０ｍｇ、８３２．４９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（６０ｍｇ）／水（３０ｍＬ）に溶かし、０℃で水酸化ナトリウム（１７０．０９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、５．１１ｅｑ）及び過酸化水素（２８８．００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２４４．０７ｕＬ、３０％の純度、３．０５ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１２時間にかけて撹拌した。反応が終了すると、蒸留水で希釈し、ｐＨ５に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、濃縮して中間体４（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．６５０ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３．
２－（１Ｈ－ベンゾジイミダゾール－５－イル）－３，５，７－トリヒドロキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０１０９）の調製
２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－３－ヒドロキシ－５，７－ジメトキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（５０ｍｇ、１４７．７９ｕｍｏｌ、１当量）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ここに三臭化ホウ素（３７０．２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１４２．４０μＬ、１０ｅｑ）を加え、それから６０℃で１２時間にかけて撹拌した。反応が終了すると、メタノールを加えて濃縮し、次いでｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して化合物１（３．２３ｍｇ、９．６７ｕｍｏｌ、３．２７％の収率、９２．９％の純度）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．１５－８．２２（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０４９ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２：化合物２（ＢＢＣ０１１０）の合成
［反応式］

２－オキソ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－５－カルボン酸１（１９６．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）から５－（３，５，７－トリヒドロキシ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－ｏｎｅ（ＢＢＣ０１１０）（２．６４ｍｇ、７．３ｕｍｏｌ、３．６％の収率、９０．５％の純度）を前記反応式から得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７１－１０．８８（１Ｈ、ｍ） ７．７８－７．８７（２Ｈ、ｍ） ７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ） ６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ） ６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
実施例３：化合物３（ＢＢＣ０１１１）の合成
［反応式１］
［反応式２］
［反応式３］
前記反応式１～３のうちいずれか１つの反応式でＢＢＣ０１１１の化合物を調製した。
実施例４：化合物４（ＢＢＣ０１１３）の合成
［反応式］
２－アミノ－５－ブロモ－フェノール１（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）から６－（３，５，７－トリヒドロキシ－４－オキソ－クロメン－２－イル）－３Ｈ－１，３－ベンズオキサゾール－２－オン（ＢＢＣ０１１３）（４．６ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ、１８．２％の収率、９１％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．１１（２Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｓ）
実施例５：化合物５（ＢＢＣ０１１４）の合成
［反応式］
１Ｈ－インドール－５－カルボン酸１（９２．２ｍｇ、５７２．０ｕｍｏｌ、２．０ｅｑ）から３，５，７－トリヒドロキシ－２－（１Ｈ－インドール－５－イル）クロメン－４－オン（ＢＢＣ０１１４）（２．３８ｍｇ、７．１６ｕｍｏｌ、４．６％の収率、９３％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ） ７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ） ７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ） ６．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ）６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） ６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例６：化合物６（ＢＢＣ０１１５）の合成
［反応式］
１Ｈ－インドール－６－カルボン酸１（１０６．４ｍｇ、６６０．１ｕｍｏｌ、２．０ｅｑ）から３，５，７－トリヒドロキシ－２－（１Ｈ－インドール－６－イル）クロメン－４－オン（ＢＢＣ０１１５）（４．７３ｍｇ、１３．８ｕｍｏｌ、８．０％の収率、９０．４％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．５２（１Ｈ、ｓ） １１．４５（１Ｈ、ｂｒ ｓ） １０．８１（１Ｈ、ｓ） ９．４８（１Ｈ、ｓ） ８．３９（１Ｈ、ｓ） ７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ） ７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ） ７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ） ６．４５－６．５４（２Ｈ、ｍ） ６．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例７：化合物７（ＢＢＣ０１１６）の合成
［反応式１］
［反応式２］
［反応式３］
［反応式４］
前記反応式１～４のうちいずれか１つの方法で化合物７（ＢＢＣ０１１６）を調製した。
実施例８：化合物８（ＢＢＣ０３０９）の合成
［反応式］
クロメン－６－カルボン酸１（５５ｍｇ、３０８．６７ｕｍｏｌ、２ｅｑ）から２－クロメン－６－イル－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（１０．８５ｍｇ、３２．５５ｕｍｏｌ、１３．８７％の収率、９７．８９３％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ） １２．４４（１Ｈ、ｓ）、７．９５－７．８４（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、４．３２－４．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ）、２．０４－１．８３（２Ｈ、ｍ）
実施例９：化合物９（ＢＢＣ０３１０）の合成
［反応式］
ベンゾフラン－５－カルボン酸（１４３ｍｇ、８８１．９４ｕｍｏｌ、２ｅｑ）と２－ベンジルオキシ－１－（２，４－ジベンジルオキシ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ、４４０．０ｕｍｏｌ、１ｅｑ）から２－（ベンゾフラン－５－イル）－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３１０）（１９．４５ｍｇ、６１．５１ｕｍｏｌ、１４．８８％の収率、９８．１１２％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８３４ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）。
実施例１０：化合物１０（ＢＢＣ０３１１）の合成
［反応式］
２－ベンジルオキシ－１－（２，４－ジベンジルオキシ－６－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（２００ｍｇ、４４０．０３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）と、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボン酸（１４８．００ｍｇ、９０１．５７ｕｍｏｌ、２．０５ｅｑ）から２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３１１）（４１．２４ｍｇ、１２６．６１ｕｍｏｌ、３６．８８％の収率、９５．８６７％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ） ８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．２７（２Ｈ、ｓ）。
実施例１１：化合物１１（ＢＢＣ０３１２）の合成
［反応式］
ベンゾフラン－６－カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）から２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３１２）（２９．１２ｍｇ、８８．７ｕｍｏｌ、３６．９％の収率、９５．１％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７６２ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δｐｐｍ １２．３６（１Ｈ、ｓ）１０．８５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）９．６１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）６．２０（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）４．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８）Ｈｚ）３．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
実施例１２：化合物１２（ＢＢＣ０３１３）の合成
［反応式］
２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（１５．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）から２－（ベンゾフラン－６－イル）－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３１３）（１３ｍｇ、４０．７ｕｍｏｌ、２６．３％の収率、９７．１％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ：９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δｐｐｍ １２．３９（１Ｈ、ｓ）８．４３（１Ｈ、ｓ）８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．８Ｈｚ）６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
実施例１３：化合物１３（ＢＢＣ０４０６）の合成
［反応式］
２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボアルデヒド１（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から５，７－ジメトキシ－２－（７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（ＢＢＣ０４０６）（１３ｍｇ、３８．１１ｕｍｏｌ、４．１５％の収率、９９．２％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２００ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ８．９８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。
実施例１４：化合物１４（ＢＢＣ０４０７）の合成
［反応式］
２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボアルデヒド（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から５，７－ジメトキシ－２－（７－メチルベンゾフラン－５－イル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（ＢＢＣ０４０７）（６．７７ｍｇ、１９．１４ｕｍｏｌ、４３．１７％の収率、９５．０７０％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２６４ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ） ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．９６（６Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）。
実施例１５：化合物１５（ＢＢＣ０３０１）の合成
［反応式］
３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）から３，５，７－トリヒドロキシ－２－［３－ヒドロキシ－４－（オキセタン－３－イルロキシ）フェニル］クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３０１）（５．５７ｍｇ、１５．３ｕｍｏｌ、１９％の収率、９８．３％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．４３（１Ｈ、ｓ）１０．８２（１Ｈ、ｓ）９．４７－９．５４（２Ｈ、ｍ）７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）５．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）４．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）４．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ）。
実施例１６：化合物１６（ＢＢＣ０３０２）の合成
［反応式］
４－ヒドロキシベンズアルデヒド１（６５ｍｇ、５３２．２６ｕｍｏｌ、１．２１ｅｑ）から３，５，７－トリヒドロキシ－２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］クロメン－４－オン（１．６９ｍｇ、４．４９ｕｍｏｌ、４６．９５％の収率、９１％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４１－５．３５（１Ｈ、ｍ）、５．０８－５．０４（２Ｈ、ｍ）、６．７４－４．６９（２Ｈ、ｍ）。
実施例１７：化合物１７（ＢＢＣ０３０３）の合成
［反応式］
３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）から３，５，７－トリヒドロキシ－２－［４－ヒドロキシ－３－（オキセタン－３－イルロキシ））フェニル］クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３０３）（５．１１ｍｇ、１３．４１ｕｍｏｌ、９．６％の収率、９４％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４７１ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７９（１Ｈ、ｓ）９．９３（１Ｈ、ｓ）９．４６（１Ｈ、ｓ）７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）６．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）５．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）４．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）４．６６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．６Ｈｚ）。
実施例１８：化合物１８（ＢＢＣ０３０５）の合成
［反応式］
３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド１（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．０ｅｑ）から３，５，７－トリヒドロキシ－２－［３－ヒドロキシ－５－メチル－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３０５）（６ｍｇ、１５．７９ｕｍｏｌ、９８％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．３１－１２．４９（１Ｈ、ｍ） ９．６５－９．９０（１Ｈ、ｍ） ７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） ７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ） ６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） ６．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） ５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ） ４．７３－４．８１（２Ｈ、ｍ） ４．６４－４．７１（２Ｈ、ｍ） ２．２４（３Ｈ、ｓ）。
実施例１９：化合物１９（ＢＢＣ０３０６）の合成
［反応式］
４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－ベンズアルデヒド１（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）から２－［３，５－ジメチル－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］－３，５，７－トリヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３０６）（２３．２８ｍｇ、６１．６８ｕｍｏｌ、１５．８１％の収率、９８．１２８％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ７．８５（２Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ）、４．８０－４．７６（２Ｈ、ｍ）、２．２３（６Ｈ、ｓ）。
実施例２０：化合物２０（ＢＢＣ０３０７）の合成
［反応式］
３－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド１（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．０ｅｑ）から３，５，７－トリメトキシ－２－［４－ヒドロキシ－３－メチル－５－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］クロメン－４－オン（ＢＢＣ０３０７）（５．９９ｍｇ、１５．０ｕｍｏｌ、６．９％の収率、９３．５％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６５４ｍｉｎ、ｍ／ｚ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．４４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ） ７．６２（１Ｈ、ｓ） ７．３１（１Ｈ、ｓ） ６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） ６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） ５．３０（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ） ４．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ） ４．６５－４．７２（２Ｈ、ｍ） ２．２２（３Ｈ、ｓ）。
実施例２１：化合物２１（ＢＢＣ０１０４）の合成
［反応式］
１－（２，６－ジヒドロキシフェニル）エタノン１（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）から２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，５－ジヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０１０４）（１９ｍｇ、６４．８９ｕｍｏｌ、５２．４８％の収率、９７．７５％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．４１（１Ｈ、ｓ）、９．６０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５８－７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
実施例２２：化合物２２（ＢＢＣ０１０５）の合成
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノン１（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、８４７．５ｕＬ、１．０ｅｑ）から２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，７－ジヒドロキシ－クロメン－４－オン（ＢＢＣ０１０５）（１２．０ｍｇ、３９．９５ｕｍｏｌ、４０．４％の収率、９５．３％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ） ７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．００Ｈｚ） ６．８８－６．９５（３Ｈ、ｍ）。
［比較例］
比較例１～３の化合物をＷＵＸＩ ＡＰＰＴＥＣ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）ＣＯ．ＬＴＤから購入し、本発明の新規ケルセチン化合物とＢＥＴ阻害効果を比較した。
［試験例］
本発明による新規化合物のＢＥＴタンパク質ファミリーの一つであるＢＲＤ２（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）、ＢＲＤ３（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）、ＢＲＤ４（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）のブロモドメインとテトラアセチル化ヒストンＨ４のペプチドとの間の相互作用抑制能力を評価するために、以下の実験を行った。
試験例１：ＢＲＤ２タンパク質に対する結合抑制効果
ＢＥＴタンパク質中のＢＲＤ２タンパク質に対する本発明の化合物及び比較例の化合物の結合抑制効果を確認するために、以下のような実験を行った。
白色オプティプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ）－３８４（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））において、ＤＭＳＯ（１００μＭの開始濃度）中の１０ｍＭのストックからの分析バッファーで、化合物を１：５の段階希釈で希釈した。１００ｎＭのＧＳＴ－ＢＲＤ２（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）及び１００ｎＭのビオチン化アセチル－ヒストンＨ４（Ｌｙｓ５、８、１２、１６）ペプチドからなる混合物を分析バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４；２５ｍＭのＮａＣｌ；０．０５％のツイン（Ｔｗｅｅｎ）２０；０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；１０ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）で調製した。６μＬの混合物を前記希釈液に加え、次いで、それぞれ１０μｇ／ｍＬの濃度の分析バッファー中のパーキンエルマーからの６μＬの予備混合されたアルファライザ・グルタチオン・アクセプター・ビーズ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ Ｂｅａｄｓ）及びアルファスクリーン・ストレプトアビジン・ドナー・ビーズ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｄｏｎｏｒ Ｂｅａｄｓ）を加え、サンプルを室温下、暗所で３０分にかけて３００ｒｐｍで振とう培養した。その後、パーキンエルマーのアルファスクリーンプロトコルを用いてパーキンエルマー・エンビジョンＨＴＳマルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ）でシグナルを測定した。各プレートは、ビオチン化アセチル－ヒストンＨ４のペプチド及びＧＳＴ－ＢＲＤ２（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）が抜け出し、分析バッファーで置換された陰性対照群を含有した。
計算用のソフトウェアとしてグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いる場合、低い基準値として陰性対照群値を入力した。さらに、陽性対照群（タンパク質／ペプチド混合物を有するプローブ分子Ｉ－ＢＥＴ７６２）をピペットにかけた。ＩＣ５０値の決定は、グラフパッド・プリズムの３．０３ソフトウェア（またはその更新版）を用いて行われた。その結果を以下の表１、図１及び２に示す。
Figure 0007483032000051
表１に示すように、本発明の実施例の化合物は、比較例１の化合物と比較して、いずれもＢＲＤ２タンパク質に対する阻害活性に優れていることが確認された。特に、実施例１の化合物は、比較例１の化合物と比較して、ＢＲＤ２（ＢＤ１）及びＢＲＤ２（ＢＤ１＋ＢＤ２）のＩＣ５０値が約３０％水準であることが分かる。さらに、実施例１１及び１９の化合物は、比較例１の化合物と比較してＢＲＤ２（ＢＤ１）のＩＣ５０値が１０％未満であることが分かる。よって、本発明の化合物は、従来のＢＥＴ阻害剤（ＲＶＸ－２０８）よりも優れたＢＲＤ２タンパク質阻害効果を奏する。
試験例２：ＢＲＤ３タンパク質に対する結合抑制効果
試験例１と同様の方法でＢＲＤ３（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質に対する本発明の化合物及び比較例の化合物の結合抑制効果を確認するための実験を行った。その結果を表２に示す。
Figure 0007483032000052
表２に示すように、本発明の実施例の化合物は、比較例１の化合物と比較して、いずれもＢＲＤ３タンパク質に対する阻害活性に優れていることが確認された。特に、実施例１の化合物は、比較例１の化合物と比較して、ＢＲＤ３（ＢＤ１＋ＢＤ２）のＩＣ５０値がはるかに低いことが分かる。さらに、実施例１２及び１９の化合物は、比較例１の化合物と比較してＢＲＤ３（ＢＤ１）のＩＣ５０値が１０％未満であることが分かる。よって、本発明の化合物は、従来のＢＥＴ阻害剤（ＲＶＸ－２０８）よりも優れたＢＲＤ３タンパク質阻害効果を奏する。
試験例３：ＢＲＤ４タンパク質に対する結合抑制効果
試験例１と同様の方法でＢＲＤ４（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質に対する本発明の化合物及び比較例の化合物の結合抑制効果を確認するための実験を行った。その結果を表３、図３及び４に示す。
Figure 0007483032000053
表３に示すように、本発明の実施例の化合物は、比較例１の化合物と比較して、いずれもＢＲＤ４タンパク質に対する阻害活性に優れていることが確認された。特に、実施例１の化合物は、比較例１の化合物と比較して、ＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２）のＩＣ５０値がはるかに低いことが分かる。よって、本発明の化合物は、従来のＢＥＴ阻害剤（ＲＶＸ－２０８）よりも優れたＢＲＤ４タンパク質阻害効果を奏する。
結局、本発明の化合物は、ＢＲＤ２（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）、ＢＲＤ３（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）、ＢＲＤ４（ＢＤ１、ＢＤ２、ＢＤ１＋ＢＤ２）のタンパク質に対して全て優れた抑制効果を奏するため、ＢＥＴ関連疾患を治療及び予防するために効果的に用いることができる。
本開示は以下の実施形態を含む。
＜１＞
下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中、
環Ｘは、
；または置換または非置換のアリールであり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、それぞれ独立して、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは不在であり、
Ｙは、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＣＲ 5 またはＮＲ 5 であり、
－－－－は、それぞれ不在または単結合であり、
Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 5 は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ） 2 Ｒｂ、－ＮＯ 2 、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｓ（＝Ｏ） 2 Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ） 2 Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ 3 は、Ｈ、アルキル、及び－ＯＲａからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、
Ｒ 4 は、Ｈ、アルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
＜２＞
前記環Ｘは、


または
であり、
Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、及び－ＯＲａからなる群から選択される同一または互いに異なる少なくとも１つであってもよく、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、シクロアルキル、あるいはＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ 6 及びＲ 7 は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであることを特徴とする、＜１＞に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
＜３＞
Ｙは、ＮまたはＯであり、
Ｚは、ＣＲ 5 またはＮＲ 5 であり、
Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 5 は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、ＯＨ、または－Ｏ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであることを特徴とする、＜２＞に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
＜４＞
前記環Ｘは、


または
であり、
Ｒ 8 は、Ｈ、またはＣ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであり、
Ｒ 9 、Ｒ 10 及びＲ 11 は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、または－ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、またはＯのヘテロ原子を含む３～１０員のヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、＜３＞に記載の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
＜５＞
下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：


及び
。
＜６＞
＜１＞ないし＜５＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物。
＜７＞
前記ＢＥＴタンパク質関連疾患が、癌と、自己免疫または炎症性疾患と、代謝性疾患と、ウイルス性疾患とからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、＜６＞に記載の薬学的組成物。
＜８＞
前記癌が、血液癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、再生不良性貧血、胸腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、腹膜転移癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、骨肉腫、線維性腫瘍、及び脳腫瘍からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、＜７＞に記載の薬学的組成物。
＜９＞
前記自己免疫または炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、１型糖尿病、甲状腺機能亢進症、筋無力症、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、自己免疫性悪性貧血及びシェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、臓器拒絶、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、及び非アルコール性脂肪肝炎からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、＜７＞に記載の薬学的組成物。
＜１０＞
前記代謝性疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、過インスリン血症、過血糖症、動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病、及びインスリン抵抗性疾患からなる群から選択されるいずれか１つ以上である、＜７＞に記載の薬学的組成物。
＜１１＞
前記ウイルス性疾患が、ポリオ、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、肝炎、筋肉炎、心筋炎、膵炎、流行性筋肉痛、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、毛細気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、縮膿症、中耳炎、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、口内炎、及び水痘からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、＜７＞に記載の薬学的組成物。

Claims (7)

  1. 下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    及び
    。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｅｘｔｒａ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物。
  3. 前記ＢＥＴタンパク質関連疾患が、癌と、自己免疫または炎症性疾患と、代謝性疾患と、ウイルス性疾患とからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 前記癌が、血液癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、再生不良性貧血、胸腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、腹膜転移癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、骨肉腫、線維性腫瘍、及び脳腫瘍からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記自己免疫または炎症性疾患が、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、１型糖尿病、甲状腺機能亢進症、筋無力症、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、自己免疫性悪性貧血及びシェーグレン症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、臓器拒絶、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、及び非アルコール性脂肪肝炎からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. 前記代謝性疾患が、高トリグリセリド血症、肥満、高脂血症、過インスリン血症、過血糖症、動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病、及びインスリン抵抗性疾患からなる群から選択されるいずれか１つ以上である、請求項３に記載の薬学的組成物。
  7. 前記ウイルス性疾患が、ポリオ、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、肝炎、筋肉炎、心筋炎、膵炎、流行性筋肉痛、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、毛細気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、縮膿症、中耳炎、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、口内炎、及び水痘からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
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