JP2012514631A - 心血管疾患の予防および治療のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
YおよびWは炭素および窒素からそれぞれ独立して選択され;
Ra6はフッ素、水素、C1−C3アルコキシ、シクロプロピルオキシ、SO2R3、SOR3、およびSR3から選択され、ここで、Yが窒素である場合、Ra6は非存在であり;
Ra7は水素、フッ素、SO2R3、SOR3、およびSR3から選択され;
Ra8は水素、C1−C3アルコキシ、シクロプロピルオキシ、塩素、および臭素から選択され;
ARは
nは1、2、および3から選択され;
DはO、NH、NR1、S、およびCから選択され;
Rb3およびRb5は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;
Rc3およびRc5は水素、C1−C3アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され;
Rc4はF、Cl、Br、I、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、NHC(O)R4、NHSO2R4、C(O)OR4、
R1、R’1、R2およびR’2は水素、フッ素、C1−C3アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、R1およびR2ならびに/またはR’1およびR’2は結合して3〜6員環を形成してもよく;
R3はC1−C3アルキル、およびシクロプロピルから選択され;かつ
R4は水素、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、およびアリールから選択されるが、
ただし、Ra7またはRa6がフッ素である場合、Rc4は臭素ではない]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物から選択される。
Wは炭素または窒素であり;
ARは
Tは炭素または窒素であり;
Ra5、Ra7、およびRa8は水素およびフッ素から独立して選択され;
Rb4は水素、Cl、Br、F、CF3、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C5シクロアルコキシ、メトキシ、−Oアリール、フェニル、CH2OH、−CH2モルホリノ、モルホリノ、ピペリジニル、−CH2ピペラジノ、−CH2(N−メチルピペラジノ)、−NR1R2、および−CH2NR1R2から選択され;
Rb5は水素、Cl、Br、F、アリール、および−NR1R2から選択され、ここで、Rb4およびRb5は結合して環を形成してもよく;
Rc4はCl、Br、C2−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、−SR1、−NHSO2R1、および−NR1R2から選択され;かつ
R1およびR2はC1−C4アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、ここで、R1およびR2は結合して3〜6員環を形成してもよいが、
ただし、
Rb4がフッ素、フェニル、メトキシ、−CH2OH、−CH2モルホリノ、モルホリノ、−CH2ピペラジノ、または−CH2(N−メチルピペラジノ)である場合、Rc4は塩素ではなく;
Ra7またはRa6がフッ素である場合、Rc4は臭素ではなく;
Rb5がフッ素である場合、Rc4は塩素ではなく;
Rc4が塩素または臭素である場合、Rb2、Rb4、またはRb5の少なくとも1つは水素ではなく;
TがNである場合、Rc4はハロゲンではなく;かつ
ARが
の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物から選択される。
ARは:
T、U、およびVは炭素および窒素から独立して選択され;
R1は水素、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、および−SO2R3から選択され;
R2は水素、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、およびCH2OHから選択され;
R3は水素、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択され;
Ra5、Ra6、Ra7、およびRa8は水素およびフッ素から独立して選択され;
Rb2およびRb3は水素、F、Cl、Br、C1−C3アルキル、シクロプロピル、およびC1−C3アルコキシから独立して選択され;
Rc4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、F、Cl、Br、I、OCF3、および−NR4R5から選択され;
R4は水素、C1−C5アルキル、およびC3−C5シクロアルキルから選択され;かつ
R5は水素、C1−C5アルキル、およびC3−C5シクロアルキルから選択されるが、
ただし、
R1がメチルである場合、Rc4はsec−ブチルではなく;かつ
R2が−CH2OHである場合、Rc4はClではない]
の化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物から選択される。
本明細書で用いられている下記の単語、語句および記号は、それらが用いられている文脈で別段の指示をしている範囲を除いて、下記の意味を有することを一般的に意図している。下記の略語および用語は全体にわたって示された意味を有する:
式Iの化合物
特定の実施態様では、式Iの化合物におけるYは炭素であり、かつ、Wは窒素である。
R4は水素、C1−C4アルキル、およびアリールから選択され;かつ
R1およびR2は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択される。
R4は水素、C1−C4アルキル、およびアリールから選択され;かつ
R1およびR2は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択される。
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−ヨードフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−6−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−7−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−7−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−イソプロピルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−8−クロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)イソブチルアミド;
メチル4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンゾエート;
3−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)ホルムアミド;
3−(4−アミノフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)プロパン−2−スルホンアミド;
3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩および水和物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、式IIの化合物におけるWは窒素である。
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(キノリン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−sec−ブチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−フェノキシピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−フェノキシピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−フェニルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(5−フェニルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−sec−ブチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(5−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フェニルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(5−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−シクロペンチルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3−(4−(メチルチオ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−イソプロピルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−シクロプロピルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、ならびに
その互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、式IIIにおけるRb2およびRb3はそれぞれ水素である。
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(1H−インドール−5−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(1H−インドール−5−イル)−3−(4−イソプロピルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−シクロペンチルフェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−7−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−7−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、ならびに
その互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物からなる群から選択される。
本発明の医薬組成物は、式I、II、もしくはIIIの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも1つを含み、1つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)投与に適切なものを含む。いずれか特定の場合の最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに用いられる特定の化合物の性質に依存するであろう。
本発明の1つの実施態様では、心血管疾患、コレステロール関連疾患、または脂質関連疾患を治療または予防する方法であって、少なくとも1つの本発明の化合物、すなわち、式I、II、もしくはIIIの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を対象(例えば哺乳類、例えばヒトなど)に投与する工程を含む方法を提供する。別の実施態様では、少なくとも1つの本発明の化合物は、1つ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物として投与されてよい。
AcOH = 酢酸
Boc = N−tert−ブチルカルボニル
TBDMS = tert−ブチルジメチルシリル
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOH = エタノール
EtOAc = 酢酸エチル
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
TEA = トリエチルアミン
p−TSA = p−トルエンスルホン酸
TBAF = フッ化テトラブチルアンモニウム
DMA = N,N−ジメチルアセトアミド
DIBAL−H= 水素化ジイソブチルアルミニウム
TPAP = 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
NMO = N−メチルモルホリン N−オキシド
DDQ = 2,3−ジシアノ−5,6−ジクロロ−パラベンゾキノン
DME = 1,2−ジメトキシエタン
TFA = トリフルオロ酢酸
DPPF = 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd(OAc)2= 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4= テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン(0.11g、0.31mmol)および炭酸カリウム(0.13g、0.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、2−クロロエタノール(0.032mL、46mmol)を加えた。反応混合物を14時間加熱還流し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗固体(0.13g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 230〜400メッシュ;溶出液として10/0〜1/1のヘキサン/EtOAc、次いで10/0〜9.4/0.6の塩化メチレン/MeOH)によって精製し、Et2Oでトリチュレートし、純粋な表題化合物を淡褐色固体として得た。収量:60mg(46.3%)。MP 172.8〜174.9℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(d,1H),7.80(d,2H),7.50(m,1H),7.28(d,2H),7.14(d,2H),7.05(d,2H),6.72(d,2H),4.00(m,2H),3.95(m,2H),2.58(m,1H),1.95(s,OH),1.65−1.48(m,2H),1.20(d,3H),0.75(t,3H)。MS(ES+) m/z:415.09(M+1)。
水酸化カリウム(2.05g、36.7mmol)のエチレングリコール(9mL)中の懸濁液を、80℃まで加熱した。この段階でKOHは完全に溶解した。2−アミノ−5−メタンスルホニル−ベンゾニトリル(0.900g、4.59mmol)を反応混合物に加え、浴温を185℃まで上昇させ、16時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。水層を2N HClでpH4〜5まで酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を水(30mL)で逆洗浄し、次いで食塩水(30mL)で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、2−アミノ−5−メタンスルホニル−安息香酸を得た。収量:0.750g(75%)。
この実施例では、本発明の化合物で処理された場合のApoA−Iの転写上方制御を測定するために、組織培養細胞中のApoA−I mRNAを定量化した。
Claims (57)
- 式I:
YおよびWは炭素および窒素からそれぞれ独立して選択され;
Ra6はフッ素、水素、C1−C3アルコキシ、シクロプロピルオキシ、SO2R3、SOR3、およびSR3から選択され、ここで、Yが窒素である場合、Ra6は非存在であり;
Ra7は水素、フッ素、SO2R3、SOR3、およびSR3から選択され;
Ra8は水素、C1−C3アルコキシ、シクロプロピルオキシ、塩素、および臭素から選択され;
ARは
nは1、2、および3から選択され;
DはO、NH、NR1、S、およびCから選択され;
Rb3およびRb5は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;
Rc3およびRc5は水素、C1−C3アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され;
Rc4はF、Cl、Br、I、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、NHC(O)R4、NHSO2R4、C(O)OR4、
R1、R’1、R2およびR’2は水素、フッ素、C1−C3アルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され、ここで、R1およびR2ならびに/またはR’1およびR’2は結合して3〜6員環を形成してもよく;
R3はC1−C3アルキルおよびシクロプロピルから選択され;かつ
R4は水素、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、およびアリールから選択されるが、
ただし、Ra7またはRa6がフッ素である場合、Rc4は臭素ではない]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - Yが炭素であり、かつ、Wが窒素である、請求項1記載の化合物。
- Ra6がフッ素、水素、C1−C3アルコキシ、および−SO2R3から選択され、R3がC1−C3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、請求項1記載の化合物。
- Ra6がフッ素、水素、メトキシ、およびSO2Meから選択される、請求項3記載の化合物。
- Ra7が水素、フッ素、およびSO2R3から選択され、R3がC1−C3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、請求項1記載の化合物。
- Ra7が水素、フッ素、およびSO2Meから選択される、請求項5記載の化合物。
- Ra8が水素、メトキシ、および塩素から選択される、請求項1記載の化合物。
- nが1である、請求項1記載の化合物。
- DがOである、請求項1記載の化合物。
- Rb3およびRb5が水素およびメチルから独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- Rc3が水素である、請求項1記載の化合物。
- Rc5が水素である、請求項1記載の化合物。
- Rc3およびRc5が共に水素である、請求項1記載の化合物。
- Rc4がF、Cl、Br、I、CF3、sec−ブチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロヘキシル、NHC(O)H、NHC(O)Me、−NHC(O)CH(CH3)2、NHSO2Me、−NHSO2フェニル、−NHSO2CH(CH3)2、C(O)OMe、NMe2、およびモルホリニルから選択される、請求項1記載の化合物。
- Rc4がsec−ブチルである、請求項1記載の化合物。
- R1、R’1、R2およびR’2がそれぞれ水素である、請求項1記載の化合物。
- 3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−ヨードフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−6−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−7−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−7−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−(メチルスルホニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−8−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−イソプロピルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ブロモフェニル)−8−クロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−3−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)イソブチルアミド;
メチル4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンゾエート;
3−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)ホルムアミド;
3−(4−アミノフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)p
N−(4−(2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)プロパン−2−スルホンアミド;
3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
3−(4−クロロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。 - 式II:
Wは炭素または窒素であり;
ARは
Tは炭素または窒素であり;
Ra5、Ra7、およびRa8は水素およびフッ素から独立して選択され;
Rb4は水素、Cl、Br、F、CF3、C1−C4アルキル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C5シクロアルコキシ、メトキシ、−Oアリール、フェニル、CH2OH、−CH2モルホリノ、モルホリノ、ピペリジニル、−CH2ピペラジノ、−CH2(N−メチルピペラジノ)、−NR1R2、および−CH2NR1R2から選択され;
Rb5は水素、Cl、Br、F、アリール、および−NR1R2から選択され、ここで、Rb4およびRb5は結合して環を形成してもよく;
Rc4はCl、Br、C2−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、−SR1、−NHSO2R1、および−NR1R2から選択され;かつ
R1およびR2はC1−C4アルキルおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され、ここで、R1およびR2は結合して3〜6員環を形成してもよいが、
ただし、
Rb4がフッ素、フェニル、メトキシ、CH2OH、−CH2モルホリノ、モルホリノ、−CH2ピペラジノ、または−CH2(N−メチルピペラジノ)である場合、Rc4は塩素ではなく;
Ra7またはRa6がフッ素である場合、Rc4は臭素ではなく;
Rb5がフッ素である場合、Rc4は塩素ではなく;
Rc4が塩素または臭素である場合、Rb2、Rb4、またはRb5の少なくとも1つは水素ではなく;
TがNである場合、Rc4はハロゲンではなく;かつ
ARが
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物。 - Wが窒素である、請求項20記載の化合物。
- Tが炭素である、請求項20記載の化合物。
- Ra5が水素である、請求項20記載の化合物。
- Ra7が水素である、請求項20記載の化合物。
- Ra5、Ra7、およびRa8がそれぞれ水素である、請求項20記載の化合物。
- Rb4が水素、Cl、Br、F、CF3、メチル、メトキシ、−Oフェニル、フェニル、CH2OH、−CH2モルホリノ、モルホリノ、およびピペリジニルから選択される、請求項20記載の化合物。
- Rb5が水素、Br、NEt2、およびフェニルから選択される、請求項20記載の化合物。
- Rb4およびRb5が、それらが結合している原子と一緒になってフェニル環を形成している、請求項20記載の化合物。
- Rc4がCl、sec−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、SMe、NHSO2Me、およびNMe2から選択される、請求項20記載の1つの化合物。
- Rc4がsec−ブチルである、請求項29記載の1つの化合物。
- 3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(キノリン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−sec−ブチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−フェノキシピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−フェノキシピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−フェニルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(5−フェニルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−sec−ブチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(4−クロロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(5−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(5−フェニルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(5−(ジエチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−シクロペンチルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−メチルピリジン−3−イル)−3−(4−(メチルチオ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−イソプロピルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−シクロプロピルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。 - 式III:
ARは:
T、U、およびVは炭素および窒素から独立して選択され;
R1は水素、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、および−SO2R3から選択され;
R2は水素、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、およびCH2OHから選択され;
R3は水素、C1−C5アルキル、C3−C5シクロアルキル、および任意に置換されたアリールから選択され;
Ra5、Ra6、Ra7、およびRa8は水素およびフッ素から独立して選択され;
Rb2およびRb3は水素、F、Cl、Br、C1−C3アルキル、シクロプロピル、およびC1−C3アルコキシから独立して選択され;
Rc4はC2−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、F、Cl、Br、I、OCF3、および−NR4R5から選択され;
R4は水素、C1−C5アルキル、およびC3−C5シクロアルキルから選択され;
R5は水素、C1−C5アルキル、およびC3−C5シクロアルキルから選択されるが、
ただし、
R1がメチルである場合、Rc4はsec−ブチルではなく;かつ
R2がCH2OHである場合、Rc4はClではない]
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。 - Rb2およびRb3がそれぞれ水素である、請求項32記載の化合物。
- Tが窒素であり、かつ、UおよびVが共に炭素である、請求項32記載の化合物。
- Tが炭素であり、かつ、UおよびVが共に炭素である、請求項32記載の化合物。
- Tが炭素であり、Uが炭素であり、かつ、Vが窒素である、請求項32記載の化合物。
- R1が水素、メチル、およびSO2R3から選択され、R3がメトキシまたはフッ素で任意に置換されたアリールである、請求項32記載の化合物。
- R2が水素およびCH2OHから選択される、請求項32記載の化合物。
- ARが1H−インダゾール−5−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−7−イル、2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル、1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル、および1−メチル−1H−インドール−5−イルから選択される、請求項32記載の化合物。
- Ra5、Ra6、Ra7、およびRa8がそれぞれ水素である、請求項32記載の化合物。
- Rb2およびRb3が共に水素である、請求項32記載の化合物。
- Rc4がsec−ブチル、イソプロピル、シクロペンチル、Cl、OCF3、およびNMe2から選択される、請求項32記載のRc3化合物。
- Rc4がsec−ブチルおよびClから選択される、請求項42記載の化合物。
- 3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(1H−インドール−5−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(1H−インドール−5−イル)−3−(4−イソプロピルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−シクロペンチルフェニル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−7−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−7−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;および
3−(4−sec−ブチルフェニル)−2−(1H−インドール−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。 - 請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象のApoA−Iの発現を増加させる方法であって、請求項1〜44のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量または請求項45記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- 心血管疾患、またはコレステロール関連疾患もしくは脂質関連疾患を治療または予防する方法であって、請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量または請求項45記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- 方法が動脈硬化病変の予防および退行を含む、請求項47記載の方法。
- 方法が血中コレステロールレベルを低下させることを含む、請求項47記載の方法。
- 対象が心血管疾患、またはコレステロール関連疾患もしくは脂質関連疾患に対する遺伝的または非遺伝的素因を有する、請求項47記載の方法。
- 対象の脂質代謝を変化させる方法であって、請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量または請求項45記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- 方法が対象の血中におけるHDLに対するLDLの比率を増加させることを含む、請求項51記載の方法。
- 方法が対象の血中におけるApoA−1に対するApoBの比率を増加させることを含む、請求項51記載の方法。
- 対象の血中におけるApoA−1関連分子のレベルを増加させる方法であって、請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量または請求項45記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- ApoA−1関連分子がHDLである、請求項51記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項46〜55のいずれか1項記載の方法。
- 心血管疾患、コレステロール関連疾患、または脂質関連疾患の治療または予防用の薬剤の製造における、請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物の使用。
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