JP2020504173A - タウオリゴマーの形成を阻害する新規キナゾリノン及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国政府は、本発明におけるペイドアップライセンスを有し、National Institute On Aging of the National Institutes of Healthによって授与された認可番号5R44AG029777−05、2R44AG029777−04、5R44AG029777−03、2R44AG029777−02A1、1R43AG029777−01、1R44AG053150−01及び5R44AG053150−02の条項によって規定された妥当な条件で他者にライセンスすることを特許権者に要求する限定的な状況における権利を有する。
Aは、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される。
R1、R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である。
i)−OR13、例えば、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、
ii)−C(O)R13、例えば、−COCH3、−COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、
iii)−C(O)OR13、例えば、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、
iv)−C(O)N(R13)2、例えば、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、
v)−N(R13)2、例えば、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3)、
vi)ハロゲン:−F、−Cl、−Br及び−I、
vii)−CHeXg、式中、Xはハロゲンであり、mは0〜2であり、e+g=3、例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3又は−CBr3、
viii)−SO2R13、例えば、−SO2H、−SO2CH3、−SO2C6H5、
ix)C1〜C6線状、分枝状又は環状アルキル、
x)シアノ
xi)ニトロ、
xii)N(R13)C(O)R13、
xiii)オキソ(=O)、
xiv)複素環、及び
xv)ヘテロアリール
から選択され、各R13は、独立に水素、場合によっては置換されたC1〜C6線状若しくは分枝状アルキル(例えば、場合によっては置換されたC1〜C4線状又は分枝状アルキル)、又は場合によっては置換されたC3〜C6シクロアルキル(例えば、場合によっては置換されたC3〜C4シクロアルキル)であり、2個のR13単位は一緒に3〜7個の環原子を含む環を形成することができる。ある態様においては、各R13は、独立に水素、ハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6線状若しくは分枝状アルキル又はC3〜C6シクロアルキル若しくはC3〜C6シクロアルキルである。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)、そのエステルを含む場合、例えば、(C1〜C8)アルキルによる水素の置換、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)、そのエーテルを含む場合、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる水素の置換、及び
(iii)式(I)の化合物が一級又は二級アミノ官能基(−NH2又は−NHR、R≠H)、そのアミドを含む場合、例えば、(C1〜C10)アルカノイルによる一方又は両方の水素の置換が挙げられる。[上記例及び他のプロドラッグタイプの例に係る置換基の更なる例は、上記参考文献に見つけることができる。]最後に、本開示のある化合物は、それら自体、それぞれ本開示の別の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
R1、R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、nは1、2又は3であり、mは1又は2である。
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、nは1、2又は3であり、mは1又は2である。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、nは1、2又は3であり、mは1又は2である。
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される。
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、nは1、2又は3であり、mは1又は2である。
一部の実施形態においてはAは、
一部の実施形態においてはAは、
一部の実施形態においてはAは、
一部の実施形態においてはAは、
一部の実施形態においてはAは、
一部の実施形態においてはAは、
一部の実施形態においては、R1は水素である。
一部の実施形態においては、R8は、OH、C1〜6アルコキシ及びNR11aR11bから選択される基で場合によっては置換されたC1〜6アルキルである。
本教示の化合物は、本明細書に概説した手順に従って、市販出発材料、文献公知の化合物、又は容易に調製される中間体から、標準合成法及び当業者に既知の手順を用いて、調製することができる。標準合成法、有機分子の調製の手順、官能基変換及び操作は、関連する科学文献又は分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段の記載がない限り、別のプロセス条件を使用することもできることを理解されたい。最適反応条件は、使用する特定の反応物又は溶媒によって変わり得るが、こうした条件は、当業者が通常の最適化手順によって決定することができる。有機合成の当業者は、示される合成ステップの性質及び順序が、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で変わり得ることを認識するはずである。
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に得ることができ、又は文献に記載の標準手順によって調製することができる。本発明によれば、部類(genus)の化合物は、以下の反応スキームの一つによって製造することができる。
メタノール(3mL)中のN−(4−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−2−イル)フェニル)アセトアミド(70mg、0.20mmol)に4N HClジオキサン溶液(2mL)を添加した。混合物を80℃で7時間加熱した。冷却後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た(50mg、65%収率)。LC/MS:RT=2.63分、純度>95%、(M+1)+=315.01。
ジクロロメタン/メタノール(5/3mL)中の3−t−ブチルオキシカルボニル−アミノ−N−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(250mg、0.72mmol)に4N HClジオキサン溶液2mLを添加した。混合物を18時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)中で撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、再度濃縮して、標記化合物を得た(166mg、93%収率)。LC/MS:RT=3.49分、純度>95%、(M+1)+=249.26。
ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−アミノ−2−エチルフェノール(500mg、3.65mmol)、N−t−ブチルオキシカルボニル3−アミノチオフェン−2−カルボン酸(931mg、3.83mmol)、(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート)(1.8g、4.75mmol)、Et3N(2.0mL)の混合物を18時間撹拌した。混合物を水(250mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。混合抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラム(40g)によって精製して、t−ブチルオキシカルボニル保護中間体を得た(773mg、60%)。LC/MS:RT=5.78分、純度>95%、(M−100+H)+=262.96。De t−ブチルオキシカルボニル生成物(677mg、80%純度)。LC/MS:RT=4.02分、純度>95%、(M+H)+=262.96。
本発明は、本発明に係るタウオリゴマー形成の阻害剤を含む組成物又は製剤にも関する。一般に、本発明の組成物は、タウオリゴマー化の防止に有効である有効量の本開示のタウオリゴマー形成の1種以上の阻害剤及び本発明に係るそれらの塩と1種以上の賦形剤とを含む。
以下の手順を、タウオリゴマーの形成の阻害剤として化合物を評価し、選択するのに利用することができる。
6X−His又はStrepII N末端エピトープタグを有する細菌組換えヒトタウ4R2N(中枢神経系中のタウの最大アイソフォーム、441アミノ酸長、配列番号1)構築物を、タウをその単量体の形態で調製する変性条件を用いて溶菌液から精製した。
Claims (29)
- 以下からなる群から選択される化合物であって、
式(I)の化合物:
Aは、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
式(II)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(III)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IIIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(IV)の化合物、:
式中、R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IVa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(V)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(Va)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VI)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIa)の[0304]化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VIII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
化合物。 - 以下からなる群から選択される化合物であって、
式(IX)の化合物:
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
式(IXa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(X)の化合物:
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
式(Xa)の[0305]化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
化合物。 - 以下からなる群から選択される化合物であって、
式(XI)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
化合物。 - 以下からなる群から選択される化合物であって、
式(XII)の化合物:
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
化合物。 - 以下からなる群から選択される化合物であって、
式(XIII)の[0306]化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3bは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
化合物。 - 有効量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、タウオリゴマーの形成を含む疾患又は症状を処置又は防止するための医薬組成物。
- タウオリゴマーの形成を含む疾患又は症状を処置又は防止するための方法であって、こうした処置を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に有効な担体を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は症状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、並びに神経原線維型認知症(tangle only dementia)及びタウオリゴマーの形成を含む疾患から選択される、請求項7に記載の方法。
- タウオリゴマーの形成を含む疾患又は症状を処置又は防止するための方法であって、こうした処置を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に有効な担体を投与すること、並びにこうした化合物と一緒に、又は別々に、ドネペジル(Aricept(登録商標))、ガランタミン(Razadyne(登録商標))、メマンチン(Namenda(登録商標))、リバスチグミン(Exelon(登録商標))ドネペジル/メマンチン(Namzaric(登録商標))、AC−1204(カプリル酸トリグリセリド)、ACI−35、AD−4833/TOMM40、アデュカヌマブ(BIIB037)、ALZ−801、ANAVEX2−73/ドネペジル、AVN−101、AVN−322、AVP−786、AVP−923、AZD3293、アゼリラゴン(TTP488)、BAN2401、BI409306、ビスノルシムセリン、ブリオスタチン−1、CAD106、CPC−201、クレネズマブ、E2609、ELND005、エンセニクリン、ガンテネルマブ、GC021109、イダロピルジン、免疫グロブリン、JNJ−54861911、LMTX、Lu−AF20513、LY3002813(N3pG−AβmAb)、MEDI1814、mGlu2作動物質、MK−7622、MK−8931、MSDC−0160、NIC−515、PF−05212377、PF−06648671、Posiphen(登録商標)(R−フェンセリン)、PTI−80、RG1577、RG7345、リラプラジブ、RVT−101、RVX208、SAR228810、sGC1061(ノメチアゾール(nomethiazole))、ソラネズマブ、SUVN−502、SUVN−G3031、T−817MA、T3D−959、TPI287(アベオタキサン)、UB−311、VX−745などの本発明の化合物と併せて投与されたときにアルツハイマー病の処置に役立つと考えられる有効量の別の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患又は症状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、並びに神経原線維型認知症及びタウオリゴマーの形成を含む疾患から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 陽電子放射技術(PET:Positron Emission Technology)又は単一光子放射断層撮影(SPECT:Single Photon Emission Computed Tomography)イメージングプローブを用いてタウオリゴマーの形成を含む疾患を診断する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与すること、及び前記患者を(PET)又はSPECTイメージングシステムでスキャンすることを含む方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、及び神経原線維型認知症から選択される、請求項11に記載の方法。
- 式(I)の化合物並びにそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、及び複合体、
Aは、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
式(II)の化合物:
式(IIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(III)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IIIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(IV)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IVa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(V)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(Va)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VI)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIa)の[0307]化合物、
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VIII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
からなる群から選択される有効量の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、タウオリゴマーの形成を含む疾患又は症状を処置又は防止するための医薬組成物。3.タウオリゴマーの形成を含む疾患又は症状を処置又は防止するための方法であって、こうした処置を必要とする患者に式(I)の化合物、
Aは、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
式(II)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(III)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IIIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(IV)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IVa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(V)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(Va)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VI)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIa)の[0308]化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VIII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIIa)の化合物:
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
からなる群から選択される有効量の化合物及び薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。 - 前記疾患又は症状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、並びに神経原線維型認知症及びタウオリゴマーの形成を含む疾患から選択される、請求項7に記載の方法。
- こうした化合物と一緒に、又は別々に、ドネペジル(Aricept(登録商標))、ガランタミン(Razadyne(登録商標))、メマンチン(Namenda(登録商標))、リバスチグミン(Exelon(登録商標))ドネペジル/メマンチン(Namzaric(登録商標))、AC−1204(カプリル酸トリグリセリド)、ACI−35、AD−4833/TOMM40、アデュカヌマブ(BIIB037)、ALZ−801、ANAVEX2−73/ドネペジル、AVN−101、AVN−322、AVP−786、AVP−923、AZD3293、アゼリラゴン(TTP488)、BAN2401、BI409306、ビスノルシムセリン、ブリオスタチン−1、CAD106、CPC−201、クレネズマブ、E2609、ELND005、エンセニクリン、ガンテネルマブ、GC021109、イダロピルジン、免疫グロブリン、JNJ−54861911、LMTX、Lu−AF20513、LY3002813(N3pG−AβmAb)、MEDI1814、mGlu2作動物質、MK−7622、MK−8931、MSDC−0160、NIC−515、PF−05212377、PF−06648671、Posiphen(登録商標)(R−フェンセリン)、PTI−80、RG1577、RG7345、リラプラジブ、RVT−101、RVX208、SAR228810、sGC1061(ノメチアゾール)、ソラネズマブ、SUVN−502、SUVN−G3031、T−817MA、T3D−959、TPI287(アベオタキサン)、UB−311、VX−745などの本発明の化合物と併せて投与されたときにアルツハイマー病の処置に役立つと考えられる有効量の別の化合物を投与することも含む、請求項7に記載の方法。
- 前記疾患又は症状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、並びに神経原線維型認知症及びタウオリゴマーの形成を含む疾患から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 陽電子放射技術(PET)又は単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージングプローブを用いてタウオリゴマーの形成を含む疾患を診断する方法であって、式(I)の化合物
Aは、
R1は、水素、場合によっては置換されたC1〜6アルキル、場合によっては置換された分岐C3〜7アルキル、場合によっては置換されたアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
R3a、R3b、R3c及びR3dは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(O)NR4aR4b、−NR5COR6、アリール及びヘテロアリールからなる群から各々独立に選択され、
R4a及びR4abは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R5は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択される、
式(II)の化合物:
式(IIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b、R3c及びR3dは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(III)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IIIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(IV)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(IVa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(V)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(Va)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VI)の化合物:
R1、R2、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIa)の化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a、R3b及びR3cは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIa)の[0309]化合物:
Xは、CH及びNからなる群から選択され、
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
式(VIII)の化合物:
R1、R2、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りである、
式(VIIIa)の化合物:
R1、R3a及びR3bは、式(I)の化合物に対して定義された通りであり、
R7は、水素及びNR5COR8からなる群から独立に選択され、
R8は、水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
R9は、水素、C1〜6アルキル及びCOR10からなる群から選択され、
R10は、水素及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R11a及びR11bは、水素及びC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
nは1、2又は3であり、
mは1又は2である、
からなる群から選択される有効量の化合物及び薬学的に許容される担体を患者に投与することを含む方法。 - 前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、及び神経原線維型認知症から選択される、請求項7に記載の方法。
- アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソニズム認知症複合症、嗜銀性顆粒認知症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ボクサー認知症/慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ゲルストマン ストロイスラー シャインカー病、ハラーフォルデン スパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、及び神経原線維型認知症に関連する疾患又は症状を処置又は防止するための方法であって、前記方法が、有効量の請求項1に記載の1種以上の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物を対象に投与することを含む方法。
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