WO2006135080A1 - チエノピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2006135080A1
WO2006135080A1 PCT/JP2006/312203 JP2006312203W WO2006135080A1 WO 2006135080 A1 WO2006135080 A1 WO 2006135080A1 JP 2006312203 W JP2006312203 W JP 2006312203W WO 2006135080 A1 WO2006135080 A1 WO 2006135080A1
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pyrimidine
methyl
oxo
synthesized
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PCT/JP2006/312203
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Kotaro Gotanda
Atsushi Shinbo
Youichi Nakano
Hideo Kobayashi
Makoto Okada
Akira Asagarasu
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Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel chenobilimidine derivative or a salt thereof having a phosphodiesterase type 9 (PDE 9) inhibitory action and useful as a therapeutic agent for dysuria and the like.
  • PDE 9 phosphodiesterase type 9
  • Urination disorders are broadly divided into discharge disorders that cannot be discharged with sufficient urine at the time of discharge and urine storage disorders that cannot retain urine during the urine storage period.
  • alpha blockers 1 are used in the treatment of discharge disorders, and anticholinergic drugs are frequently used in the treatment of urinary storage disorders.
  • these 'drugs have drawbacks such as insufficient long-term therapeutic effects and reduced quality of life (QOL) due to side effects.
  • QOL quality of life
  • Development of drugs based on mechanisms such as potassium channel opening and cyclic guanosine monophosphate (c GMP) degradation inhibition is required.
  • c GMP plays an important role in various cellular events such as smooth muscle relaxation, memory / learning function regulation, retinal photoreaction, cell proliferation, and immune response, and the concentration of cGMP in the cell decreases. And cell function is impaired.
  • NO nitric oxide
  • c GMP synthesis by the c GMP system and c GMP degradation by the PDE system always proceed at a constant rate, and the balance between the two is normal in normal cells.
  • NO-c GMP system the function of the NO-c GMP system is reduced, and the synthesis of cGMP in cells is at a low level.
  • the concentration of c GMP in the diseased cell is low. Therefore, it is expected that the disease can be treated or prevented by preventing the degradation of cGMP in cells and correcting the decrease in intracellular cGMP concentration.
  • PDE 5 type 5
  • PDE 6 type 6
  • PDE 9 type 9
  • 9 shows the lowest Km value (J. Biol. Chemistry, Vol. 273, No. 25, 15559-15564 (1998))
  • c GMP has high affinity and is thought to be significantly involved in c GMP degradation.
  • pyrazomouth pyrimidine derivatives have been known as compounds having a PDE 9 inhibitory action, and as a patent document relating to the derivatives, for example, PCT International Publication that disclosed that it is useful for the treatment of insulin resistance diseases, etc.
  • PCT International Publication that disclosed that it is useful for the treatment of insulin resistance diseases, etc.
  • WO 03/037432 PCT International Disclosure Disclosed as Useful for Treatment of Pancreas, Cardiovascular Disorders, etc.
  • WO 03/037899 PCF International Disclosed as Useful for Improvement of Memory Performance Public WO 2004/018474 pamphlet. .
  • An object of the present invention is to provide a novel thienopyrimidine derivative that has a PDE 9 ′ inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for dysuria and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom, — 6 alkyl group, C 6 alkoxy C! 6 alkyl group or C 6 haloalkyl group containing 1 to 6 halogen atoms,
  • R 2 represents a hydrogen atom, — 6 alkyl group, phenyl ⁇ alkyl group or amino group
  • R 3 represents a C 2 6 alkyl group, a C 2 6 alkenyl group, a strong rubamoyl C 6 alkyl group, an amino, C 6 alkyl group, C! _ 6 alkylamino C 6 alkyl group, di- (C 6 alkyl) amino Ci 6 alkyl group, C ⁇ 6 alkylthio group or Y— X group, or R 2 and R 3 may be joined together to form a tetramethylene group,
  • X represents a direct bond or CH 2 , CH (OH), CH (C 6 H 5 ), CO, CH 2 CH 2 , CH 2 C 0, COCH 2 , S, O or NH;
  • Y may optionally be a halogen atom, an alkyl group, a 6 haloalkyl group containing 1 to 6 halogen atoms, a Ci 6 haloalkyloxy group containing 1 to 6 halogen atoms; C 6 haloalkylthio group containing 6 halogen atoms, Ci 6 alkoxy group, d 6 alkylthio group, C i_ 4 alkylenedioxy group, carboxyl group, C 6 alkoxycarbol 'group, oxo group, amino A carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group, or a 4- to 7-membered cycloalkyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a nitro group and a phenyl group A fused ring with a group, a 4-7 membered cycloalkenyl group, a 5-7 membered saturated heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms, or a 5 or 6 member
  • Z represents S or O
  • n 0 or an integer of 1 to 4,
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a benzyl group
  • Z is O
  • n is 0,
  • a chenomibirimidine derivative represented by the formula (1) or a salt thereof is provided.
  • ⁇ - 6 J Ji ⁇ - 4 "and” C 2 6 "becomes notation, meaning that the number of carbon atoms of these is attached group is in the range of numbers in the notation To do.
  • “(: -6 alkyl group) can be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert - heptyl, n- pentyl, n- to can be mentioned hexyl group or the like, and among, methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl and n- butyl group are preferable also.
  • “C 2 - 6 alkyl group” Includes groups defined in the above Ci-6 alkyl group excluding the methyl group, and ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl groups are particularly preferred.
  • C 2 _ 6 alkenyl group can be a one or more double bonds have and straight or branched-chain at any position, specifically, for example, Bulle, Ariru, Examples include isopropenyl, 1-peptenyl, 2-peptyl, 3-butenyl, 1,3-peptagenyl, 2-methylaryl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, and the like. Among them, butyl, allyl and pisopropenyl. Groups are preferred.
  • Motodea is, for example, main butoxy, ethoxy, n - Purobokishi, Isopurobokishi, n- butoxy, I Sobuchinoreokishi, sec- Puchinore Examples thereof include oxy, tert-ptoxy, n-pentynole, n-hexyloxy, etc. Among them, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy are preferable.
  • C- 6 alkylthio group is a thio (S) group substituted by a C- 6 alkyl group, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n
  • the “C- 4 alkylenedioxy group” includes, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, tetramethylenedioxy groups, etc. Among them, methylenedioxy and ethylenedioxy groups are preferable.
  • “4- to 7-membered cycloalkyl group” includes cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, yl and cycloheptynole groups, of which cyclopentyl and cyclohexyl groups are preferred.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, and fluorine, chlorine and bromine atoms are particularly preferable.
  • 0 — 6 haloalkyl group containing 1 to 6 halogen atoms means a C i — 6 alkyl group as defined above substituted with 1 to 6 halogen atoms, which may be the same or different.
  • Noroleolomethinore 1,2-Dichloroethinole, 1-Chloro-2-Promochinole, Pentafunoletechinole, 1-Black Mouth n-Propizore, 2-Promozio 2-Methinore Ethinore, 3-Chloro Mouth n- Pentynole, 2-bromo-3-chloro-n-hexenole group, etc.
  • an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms substituted by the same or different 1 to 5 halogen atoms may be mentioned. preferable.
  • the “6-haloalkyloxy group containing 1 to 6 halogen atoms” is an oxy (Q) group substituted by the above “C-6 haloalkyl group containing 1 to 6 halogen atoms” ′.
  • a 6-haloalkylthio group containing 1 to 6 halogen atoms means a thio (S) group substituted by the above “C—6 haloalkyl group containing 1 to 6 halogen atoms”.
  • C i-6 alkoxy C alkyl group in the definition of R 1 of formula (I), C according to the definition - C is substituted by 6 alkoxy group - means an alkyl group, for example, main Tokishimechiru, And methoxy n-propyl, methoxy n-propyl, methoxy n-hexyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, ethoxyethyl, n-bu, and. Of these, methoxymethyl, methoxychetyl, ethoxymethyl and ethoxychetyl groups are preferred.
  • Phenyl (: i- 6 alkyl group) in the definition of R 2 in the formula (I) is a C i-6 alkyl group according to the above definition substituted by a phenyl group, if flicking 6 Al kill group ", the force Rubamoiru group (- CONH 2) refers to C alkyl group according to the definition that is substituted by, further, an" amino C - 6 alkyl group ", an amino group (one NH 2) It means a C i- 6 alkyl group according to the above definition thus substituted.
  • R 3 in the formula (I) "C i-6 alkylamino C - 6 alkyl group”
  • Amino C j- 6 Amino groups are further defined in the alkyl group of C i_ 6 alkyl group
  • a “di-—6 alkyl) amino- 6- alkyl group” means a group in which the amino group is further substituted with two alkyl groups as defined above. To do.
  • C alkylthio group in the definition of R 3 means a thio (S) group substituted by a C alkyl group according to the above definition, and “d—” in the definition of Y in the above formula (I).
  • 6 alkoxycarbonyl means a carbonyl group (CO 2) substituted by a C alkoxy group according to the above definition.
  • aromatic carbocyclic group in the definition of Y includes an aromatic carbocyclic group having 6 to 20 carbon atoms, specifically, for example, phenyl, 1-indul, 1_naphthyl. , 2-naphthyl, 2-anthryl, 1-naphthyl group and the like, among which phenyl and 1-naphthyl groups are preferable.
  • An “aromatic heterocyclic group” in the definition of Y is a heteroatom selected from N, ⁇ and S.
  • Examples of the “4- to 7-membered cycloalkenyl group” in the definition of Y include, for example, 1-cyclobuteninole, 1-cyclopenteninole, 1-cyclohexeninole, 1-cyclohepteninole, 2-cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl Examples thereof include a tulle and a 3-cyclohexenyl group. Among them, a 1-cyclohexenyl group and a 2-cyclohexenyl group are preferable.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms” in the definition of Y include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and azepinyl groups, among others. Piperidinyl and piperazinyl groups are preferred.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated heterocyclic group that forms a condensed ring with a 5- or 6-membered saturated cyclic group and contains 1 or 2 nitrogen atoms” in the definition of Y include, for example, hexahydrocyclohexane.
  • the present invention also provides a compound comprising a compound A (hereinafter referred to as “compound of formula (IA)”) or a salt thereof, in addition to the chenomibirimidine derivative represented by the above formula (I). 9 inhibitor; a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (IA) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier; and a compound comprising a compound of formula (IA) or a salt thereof as an active ingredient
  • Overactive bladder frequent urination, urinary incontinence, dysuria associated with prostatic hypertrophy, neurogenic bladder, interstitial cystitis, urolithiasis, prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, cognitive impairment, neuropathy, a Providing a therapeutic agent for Ruzheimer's disease, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, ischemic heart disease, hypertension, angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, thrombosis, embolism, type I diabetes or type
  • a preferred group of compounds in the present invention are compounds of the formula (I) when R 1 represents a C 6 alkyl group-in particular compounds of formula (I) when R 1 represents a methyl group are preferred It is.
  • Another group of compounds preferred in the present invention are compounds of formula (I) when R 2 represents a hydrogen atom.
  • a further group of compounds preferred according to the invention are compounds of the formula (I) in which R 3 represents a group Y—X—.
  • R 3 represents a group Y—X—.
  • compounds of formula (I) when X represents CH 2 , S, O or NH are particularly preferred, and compounds of formula (I) when X represents CH 2 are particularly preferred.
  • R 3 represents a Y—X— group
  • Y optionally contains a halogen atom, a Ci- 6 alkyl group, and 1 to 6 halogen atoms C! _ 6 haloalkyl groups, C 1-6 haloalkyloxy groups containing 1-6 halogen atoms, C 1-6 -6 atoms containing 1-6 halogen atoms 13 alkyl groups selected from the group consisting of a loalkylthio group, —6 alkoxy group, Ci- 6 alkylthio group, C i- 4 alkylenedioxy group, carboxyl group, C— 6 alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group and phenyl group
  • Particular preference is given to compounds of the formula (I) in the case of aromatic carbocyclic groups or aromatic heterocyclic groups which may be substituted by substituents.
  • Yet another group of compounds preferred in the present invention are compounds of formula (I) when Z represents O.
  • Yet another group of compounds preferred in the present invention are compounds of formula (I) when n represents 0.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can also form a salt.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; calcium salt, magnesium salt and the like. Alkaline earth metal salts; salts with organic bases such as triethylamine, dicyclohexylamine, pyrrolidine, morpholine, pyridine; ammonium salts, and the like.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acetic acid, succinic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid
  • organic acids such as Of these salts
  • pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compound in the case where Z represents ⁇ in the formula (I) is produced by, for example, the method described in any of the following (a) to (c), depending on the type of R 2 can do.
  • R 1 and n have the meanings given above,
  • R and R ′ each independently represents a C i-e alkyl group
  • R ⁇ R 3 , n and R have the above meanings
  • R, 1 3 3 ⁇ 4 11 have the above-mentioned meanings
  • R 2 1 represents a C 6 alkyl group or Hue sulfonyl (6 alkyl group,
  • the 3-alkylchenobilimidine derivative represented by the formula (4) can be produced by the method (a): N-alkylation of the 3-position nitrogen atom of the pyrimidine ring is performed on the compound of the formula (IV). Subsequently, it can be produced by subjecting it to esterification in the same manner as in the method (a).
  • other substituents that may be involved in N-alkylation such as a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group other than the 3-position nitrogen atom of the pyrimidine ring, etc. Is present, after protecting the group with an appropriate protecting group, N-alkylation of the 3-position nitrogen atom of the pyrimidine ring is performed, and the protecting group is removed after the reaction is completed. Is advantageous.
  • This compound can be produced by subjecting the compound to a ring-closing reaction using hydrazine, followed by ester hydrolysis in the same manner as in method (a).
  • R 1 and n have the above meanings
  • Ha 1 represents a halogen atom
  • R 1 n, R and Ha 1 have the above meanings
  • R ⁇ R 2, R 3, n and R are as defined above,
  • the reaction of the compound of formula ( ⁇ ) with the nitrile compound of formula ( ⁇ ) is generally carried out in an inert solvent, for example, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylaceto Amides such as amides; Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, etc.
  • an inert solvent for example, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylaceto Amides such as amides; Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, etc.
  • Presence of acid catalysts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and p-toluenesulfonic acid below, it can be carried out at a temperature in the range from 120 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably in the range of 0 to 50 ° C
  • the ratio of the nitrile compound of the formula ( ⁇ ) to the compound of the formula ( ⁇ ) is not particularly limited, but in general, the nitrile compound of the formula (m) per mole of the compound of the formula ( ⁇ ) Is preferably used in a range of at least 1 mol, preferably 1.05 to 5 mol, more preferably 1.2 to 2 mol.
  • the acid catalyst can be used in the range of about 0.2 to 50 moles per mole of the compound of the formula ( ⁇ ).
  • the hydrolysis reaction of ester at the 6-position substituent of the chenobilimidine ring in the obtained compound of the formula (IV) is carried out according to a method known per se, for example, in a mixed solvent obtained by adding water to alcohols such as methanol and ethanol.
  • a mixed solvent obtained by adding water to alcohols such as methanol and ethanol.
  • an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or the like
  • the reaction can be performed at a temperature within the range of room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the ratio of the alkalis to the compound of the formula (IV) is not particularly limited, but in general, the alkalis are within the range of about 1 to 20 moles per mole of the compound of the formula (IV). Can be used.
  • the N-alkylation reaction of the compound of formula (IV) is, for example, halogenated alkyl (R 2 1 — H a 1, where R 2 1 and H a.
  • halogenated alkyl R 2 1 — H a 1, where R 2 1 and H a.
  • the reaction is generally carried out in an inert organic solvent, for example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane; organic bases such as pyridine; alkalis such as sodium hydride, sodium methoxide, strong rumptoxide, hydroxy hydroxide, lithium carbonate, as needed, in acetonitrile In the presence of organic bases such as triethylamine, 2,6-di-tert-petitu-4-methylpyridine and the like, preferably from 0 ° C to the
  • the ratio of the alkyl halide used for N-alkylation of the compound of formula (IV) to the compound of formula (IV) is not particularly limited, but in general, compound 1 of formula (IV) 1
  • the alkyl halide per mole can be used in a range of at least 1 mole, preferably 1.1 to 20 moles, more preferably 1.2 to 10 moles.
  • the alkalis or organic bases can be generally used in the range of 1.1 to about 20 moles per mole of the compound of the formula (IV).
  • the ring closure reaction using hydrazine for the compound of formula (V) in the method (c) is generally carried out in an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc .
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, etc. 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture Can be carried out at temperatures in the range of.
  • the proportion of hydrazine used in relation to the compound of formula (V) is not particularly limited, but in general, at least 1 mole of hydrazine per mole of compound of formula (V), preferably 1.2 to It can be used in the range of 10 mol, more preferably 1.3 to 5 mol.
  • the reaction of the compound of formula ( ⁇ ) in formula (VI) with the halogenated nitrile compound of formula (VI) in method (d) is carried out by the reaction of the compound of formula ( ⁇ ) and formula ( ⁇ ) in formula (a). It can be carried out by the same method as in the reaction with.
  • the ring closure reaction of the compound of formula (VE) in the method (d) can be carried out by the same method as the N-alkylation reaction of the compound of formula (IV) in the method (b).
  • the reaction with the Lawson reagent for the compound of formula (K) is generally carried out in an inert organic solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatics such as benzene and toluene.
  • an inert organic solvent for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatics such as benzene and toluene.
  • the reaction can be carried out at a temperature within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the ratio of the Lawson reagent to the compound of the formula (K) is not particularly limited, but in general, at least 0 ⁇ 5 moles, preferably 0, of the Lawson reagent per mole of the compound of the formula (K) It can be used in the range of 5 to 5 mol, more preferably 0.6 to 2 mol.
  • Most of the thiophene derivatives of the above formula ( ⁇ ) used as starting materials in the reactions of the methods (a) and (d) are novel compounds not described in the literature. It can be easily synthesized according to the same method as the synthesis method, for example, the route shown in the following Reaction Scheme 1. Refer to Production Example 1 below for details on reaction conditions. Reaction formula 1 R'0 2 CCH 2 CN, S
  • R n, R and R ′ have the above-mentioned meanings.
  • nitrile compounds of the formula ( ⁇ ) used as starting materials in the reaction of the method (a) are known compounds, but even if they are novel compounds, According to the synthesis method, for example, reference: S YNTHE SIS, 1 980, 1 50— 1 5 1 or Biog. Med. Ch em. L et t., 2002 (1 2), 1 2 7 It can be easily synthesized according to the method described in 5-1-278.
  • the compound of the formula (V) used as a starting material in the method (c) is, for example, a compound of the formula ( ⁇ )
  • R 3 has the above-mentioned meaning
  • the compound of formula (I) of the present invention formed in the anti-mixture in the above-mentioned methods (a) to (d) can be obtained by means known per se, such as recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography. 0 It can be isolated and purified from the reaction mixture by means such as matography.
  • the thienopyrimidine derivative represented by the formula (I) or a salt thereof and the compound A or a salt thereof have an excellent PDE 9 inhibitory action.
  • Diseases involving degradation such as overactive bladder, frequent urine, urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, neurogenic bladder, interstitial cystitis, urolithiasis, prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, Cognitive impairment 5 injury, neuropathy, Alzheimer's disease, pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, ischemic heart disease, hypertension, angina, myocardial infarction, arteriosclerosis, thrombosis, embolism, type I diabetes, It is useful as a drug for treating and treating type 2 diabetes.
  • thienopyrimidine derivatives represented by the formula (I) provided by the present invention or a salt thereof, and compound A or a salt thereof in addition to a PDE 9 inhibitory action, a mild PDE 5 inhibitory action is also provided. It is also expected that those that have both will also have effects based on their PDE 5 inhibitory action.
  • the PDE 9 inhibitory action, the PDE 5 inhibitory action, and the ameliorating action on the dysuria model of the compound of the formula (I) and the compound A or their salts of the present invention can be shown by the experiments described below.
  • hs PDE 9 A 1 Based on the base sequence of hs PDE 9 A 1 (Accession No .: AF048837) registered in the Gen Bank database, the following sequence (Amersham 'Falmacia Biotech) is used as a primer, and Huma n Using the Prostate MATCHMAKER cDNA library (CLONTECH) as a vertical DNA and PfuTurbo DNA polymerase (STRATAGENE), the hs PDE 9Al fragment was amplified by polymerase chain reaction under the following conditions.
  • hPDE9-5A primer CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
  • hPDE9-3A primer TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG
  • the obtained hs PDE 9 A 1 fragment was treated with restriction enzymes Nhe I and Not I, and inserted into pc DNA 3.1 (+) expressionvector (Invitrogen). It was.
  • E. coli transformed with human PDE 9 expression vector are cultured to obtain a large amount of human PDE 9 expression vector, which is then used as a COS-1 cell using LIP ⁇ FECT AM I NE 2000 Reagent (GIBC0). Introduced temporarily.
  • This mixed solution was incubated at 30 ° C. for 30 minutes, and then the enzyme reaction of PDE 9 was stopped by heating in boiling water for 90 seconds. Next, returning to room temperature, S nakeven om (SIGMA Corp.: 1 mg / m L) and 50 L was added, by Inkyubeto 1 0 minutes at 30 ° C, produced in the previous reaction [3 Eta] - 5 '— Converted GMP to [ 3 H]-guanosine.
  • This reaction solution was passed through a column packed with 1 mL of a cation exchange resin (Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) activated with 0.5 mo 1 / L hydrochloric acid.
  • a cation exchange resin Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400
  • the PDE 9 inhibition rate of the evaluation compound can be calculated by the following formula.
  • hs PDE 5 A 1 Based on the salt-group sequence (Accession No .: NM_001083) of hs PDE 5 A 1 registered in the Gen Bank database, the following sequence (SIGMA GEN0SYS) was used as a primer, and Human P The hs PDE 5A 1 fragment was amplified by polymerase chain reaction (PCR) under the following conditions using rostate MATCHMAKER c DNA library (CL0NTECH) as a vertical DNA and KDD plus DNA po 1 ymerase (T0Y0B0). .
  • PCR polymerase chain reaction
  • hPDE5-5 'E primer CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
  • hPDE5-3 'primer GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG PCR conditions: [94. C, 2 min] XI cycle, [(94 ° C, 30 sec), (65 ° C, 30 sec), (68.C, 3 min)] X25 cycle, [68 ° C, 6 min] XI cycle ⁇
  • the obtained h s PDE 5A1 fragment was treated with restriction enzymes with XBaI and EcoRI, and then incorporated into pcDNA3.1 (+) expse ssiovnector (Invitrogen) to obtain a human PD E5 expression vector.
  • E. coli transformed with human PDE 5 expression vector were cultured to obtain a large amount of human PDE 5 expression vector, which was obtained using COS— using LIP ⁇ FECT AM I NE 2000 Reagent (GIBC0). Transiently introduced into one cell. The cells are ice-cooled and homogenized in buffer A. After centrifugation at 4 ° C and 14,000 Xg for 10 minutes, the supernatant is collected to obtain a human recombinant PDE 5 protein solution. It was.
  • Example 1 0 30 6, 76 7
  • Example 1 0 1 14 34, 8 7 9
  • catheters for measuring intravesical pressure and for intravenous administration were inserted into the apex of the bladder and the right jugular vein under anesthesia (1 g / kg i.p.).
  • the other end of the bladder catheter is connected to the pressure transducer and pin fusion pump via a three-way stopcock, and physiological saline is continuously infused from the infusion pump into the bladder at a rate of 0.4 mL / min. Triggered reflection.
  • injection of physiological saline into the bladder was stopped.
  • the intravesical pressure when the micturition reflex was triggered was measured with a pressure transducer, and the resulting intravesical pressure curve was recorded on a pen recorder.
  • the discharged urine was collected using a disposable type weighing pan and the weight was measured. Furthermore, the amount of residual urine was measured by aspirating the physiological saline solution remaining in the bladder with a syringe through a bladder catheter.
  • the micturition reflex occurs, stop the infusion of physiological saline, and about 1 minute later, start the infusion of physiological saline again and perform the urination reflex multiple times (usually 4 times) to urinate Stabilized reflection.
  • compound solution compound dissolved in distilled water at 3 mg / mL, then diluted to 1, 0.3 and 0.1 mg / mL with physiological saline
  • physiological salt While administering the solution intravenously at a volume of 10 ml / kg over 4 minutes, at the same time, repeat the above micturition reflex operation until 30 minutes after the start of The amount and the amount of residual urine were measured.
  • the frequency of occurrence of uninhibited contraction during the operation was also measured.
  • Table B shows the average frequency of uninhibited contractions and the amount of residual urine in experiments using several guinea pigs. Table B
  • the compounds of the present invention also have a significant lowering effect on residual urine volume.
  • the chenovilimidine derivative represented by the formula (I) of the present invention and the compound A or a salt thereof are used as PDE 9 inhibitors or as PDE 9 inhibitors having a mild PDE 5 inhibitory activity. It can be administered orally or parenterally (eg, intramuscular, intravenous, rectal, transdermal, etc.) for the treatment and treatment of PDE 9-related diseases in humans and other mammals.
  • the drug of the present invention is a solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.), semi-solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, etc.) Suppositories, ointments, etc.) or liquid forms (eg injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.) It can be prepared and used in any of the preparation forms.
  • solid form eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.
  • semi-solid form eg, tablet, hard capsule, soft capsule, etc.
  • liquid forms eg injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.
  • Non-toxic additives that can be used in the above preparations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic And polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid.
  • the agent can also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of formula (IA) in the drug varies depending on the dosage form, dosage form, etc., but generally it is 0.1 to 50% by weight in the case of solid and semi-solid forms. And in the liquid form, it can be contained at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of formula (IA) can vary widely depending on the type of warm-blooded animal, including the target human, the type of the target disease, the route of administration, the severity of symptoms, and the doctor's diagnosis. In general, however, it can be within a range of 0.0 l to 5 mg Zkg, preferably 0.0 2 to 2 mg / kg per day. However, as described above, it is of course possible to administer an amount less than the lower limit or greater than the upper limit depending on the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of the doctor. The above dose can be administered once or divided into several times a day. Example
  • Example 1 from 2- (4-Fluorobenzyl) 15-methyl-4-oxo3,4-dihydroceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate synthesized in the same manner as in Preparation Example 6 In the same manner as described above, the title compound was synthesized.
  • Production Example 5 From 2- (2,5-difluorobenzyl) 1-5-methyl-4-oxo 3,4-dihydroceno [2,3-d] pyrimidine 1-6-streptylethyl sulfonate synthesized in Production Example 5 3 Fruit In the same manner as in Example 1, the title compound was synthesized.

Abstract

本発明は、式(I)式中、R1は水素原子、アルキル基等を表し;R2は水素原子、アルキル基、アミノ基等を表し;R3はアルキル基、アルケニル基、アルキルチオ基等又はY-X-の基を表すか、あるいは、R2及びR3は一緒になってテトラメチレン基を形成していてもよく;Xは直接結合又はCH2、CH(OH)、S、O、NH等の連結基を表し;Yは置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、シクロアルキル基、飽和複素環式基等を表し;ZはS又はOを表し;nは0又は1～4の整数を表す、で示される、PDE9阻害作用を有し、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、尿路結石、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、心筋梗塞、血栓症、糖尿病等の予防又は処置において有用なチエノピリミジン誘導体又はその塩を提供するものである。

Description

明細書 チェノビリ ミジン誘導体 技術分野
本発明は、 フォスフォジエステラーゼタイプ.9 (PDE 9) 阻害作用を有し、 排尿障害 等の治療剤として有用な新規なチェノビリ ミジン誘導体又はその塩に関する。 背.景技術 ·
排尿障害は、 排出時に十分な尿勢で排出することができない排出障害と、 蓄尿期に尿を 保持できない蓄尿障害に大きく分けられる。 現在、 排出障害の治療においては α 遮断剤 1 また、 蓄尿障害の治療に.おいては抗コリン剤が多く使用されている。 しかし、 これら ' の薬剤は、 長期的な治療効果が十分でなかったり、 副作用によって生活の質 （QOL) が 低下したりするなどの欠点を有しているため、 これまでとは異なる新たな作用機序、 例え ば、 カリウムチャンネル開口作用や環状グアノシン酸一リン酸 （c GMP) 分解阻害作用 などに基づく薬剤の開発が求められている。
c GMPは、 平滑筋弛緩、 記憶 ·学習機能調節、 網膜の光反応、 細胞増殖、 免疫反応な どの多彩な細胞事象において重要な役割を担っており、 細胞内の c GMPの濃度が低下す ると、 細胞機能の障害が生じる。 細胞内においては、 一酸化窒素 （NO) — c GMP系に よる c GMPの合成及び PDE系による c GM Pの分解がそれぞれ一定の割合で常に進行 しており、 正常な細胞では両者のバランスが保たれているが、 様々な疾患状態にある細胞 内では、 NO— c GMP系の機能が低下し、 細胞内における c GMPの合成が低レベルに ある。その一方で、細胞内においては、 c GMPの分解は一定の割合で進行しているため、 疾患状態にある細胞内の c GMPの濃度は低い状態にある。 したがって、 細胞における c GMPの分解を阻止し、 細胞内 c GMPの濃度の低下を是正することにより、 疾患を治療 又は予防することができることが期待される。
PDEには数多くのタイプが存在するが、 c GMPを特異的に分解するのはタイプ 5 (P DE 5)、 タイプ 6 (PDE 6) 及ぴタイプ 9 (PDE 9) であり、 その中でも、 PDE 9 は、最も低い Km値を示すことから（J. Biol. Chemistry、 Vol.273, No.25、 15559-15564 (1998))、 c GMPに対する親和性が高く、 c GMPの分解にひときわ大きく関与している と考えられる。 '
これまでに、 PDE 9阻害作用を有する化合物としてピラゾ口ピリ ミジン誘導体が知ら れており、 当該誘導体に関する特許文献として、 例えば、 インスリン抵抗性疾患等の治療 に有用であることを開示した PCT国際公開 WO 03/037432パンフレツ ト、 循環器障害等 の治療に有用であることを開示した PCT国際公開 WO 03/037899パンフレツ ト、 認知-学 習'記憶能の改善に有用であることを開示した PCT国際公開 WO 2004/018474パンフレツ トなどが挙げられる。 .
.しかしながら、 PDE 9阻害作用を有するチエノピリ ミジン誘導体は従来全く知られて おらず、 また、 PDE 9阻害作用と排尿障害の治療効果との関連性について論じた文献も 存在しない。
なお、 Amb i n t e r社のスクリーニングライブラリーには、 下記式
Figure imgf000004_0001
で示されるチエノピリ ミジン誘導体が収載されているが、 同社が発行しているカタログ、 パンフレツ ト等には、 この化合物が有する作用等については何ら記載されていない。 発明の開示
本発明の目的は、 PDE 9'阻害作用を有し、 排尿障害等の治療剤として有用である新規 なチエノピリ ミジン誘導体を提供することである。
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 PDE 9の阻害が、 過活動膀胱、 頻尿 ·尿失禁、 前立 腺肥大症に伴う排尿障害等の排尿障害、 尿路結石等の尿路に関係する種々の疾患の治療に 有効であることを発見した。 そして、 この発見に基づき、 PDE 9阻害作用を有し、 排尿 障害治療剤として有用な新規なチエノピリ ミジン誘導体を創製し、 本発明を完成するに至 つた。
かく して、 本発明によれば、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
式中、
R1は水素原子、 — 6アルキル基、 C 6アルコキシ C ! 6アルキル基又は 1〜6個 のハロゲン原子を含む C 6ハロアルキル基を表し、
R2は水素原子、 — 6アルキル基.、 フエ二ル< アルキル基又はアミノ基を表し、 R 3は C 2 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 力ルバモイル C 6アルキル基、 アミ ノ, C 6アルキル基、 C !_6アルキルアミノ C 6アルキル基、 ジ— （C 6アルキル） アミノ C i 6アルキル基、 C Ί 6アルキルチオ基又は Y— X の基を表すか、 あるいは、 R 2及ぴ R 3は一緒になつてテトラメチレン基を形成していてもよく、
Xは直接結合又は CH2、 CH (OH), CH (C6H5)、 CO、 CH2CH2、 CH2 C 0、 COCH2、 S、 Oもしくは NHを表し、
Yは場合によりハロゲン原子、 — アルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含む 6ハロアルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含む Ci 6ハロアルキルォキシ基、 ；！〜 6 個のハロゲン原子を含む C 6ハロアルキルチオ基、 Ci 6アルコキシ基、 d 6アルキ ルチオ基、 C i_4アルキレンジォキシ基、 カルボキシル基、 C 6アルコキシカルボ-ル '基、 ォキソ基、 アミノ基、 ニトロ基及びフエニル基から選ばれる 1〜3個の置換基によつ て置換されていてもよい、 芳畚族炭素環式基、 芳香族複素環式基、 4〜 7員のシクロアル キル基、 4〜 7員のシクロアルケニル基、 1もしくは 2個の窒素原子を含む 5〜 7員の飽 和複素環式基又は 5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1もしくは 2個の窒 素原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、
Zは S又は Oを表し、
nは 0又は 1〜 4の整数を表す、
ただし、 R1がメチル基であり、 R 2が水素原子であり、 R 3がべンジル基であり、 Zが Oであり且つ nが 0である場合は除く、
で示されるチェノビリ ミジン誘導体又はその塩が提供される。
本明細書において、 「^― 6J、 「じ 丄 — 4」 及び 「C2 6」 なる表記は、 これらが付され た基の炭素原子数が当該表記における数字の範囲内にあることを意味する。 しかして、 「（： - 6アルキル基」 ほ、 直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、 例え ば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 s e c— プチル、 t e r t—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル基等を挙げることができ、 中で も、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル及び n—ブチル基が好ましい。 また、 「C 2— 6アルキル基」 には、 メチル基を除いた上記 C i— 6アルキル基において定義される 基が包含され、.特に、ェチル、 n—プロピル、ィ.ソプロピル及び n—プチル基が好ましい。
「C 2 _ 6アルケニル基」 は、 任意の位置に 1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖 状もしくは分岐鎖状であることができ、 具体的には、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロ ぺニル、 1ープテニル、 2—プテュル、 3—ブテニル、 1 , 3—プタジェニル、 2—メチ ルァリル、 1 一ペンテニル、 1一へキセニル基等が挙げられ、 中でも、 ビュル、 ァリル及 ぴィソプロぺニル基が好ましい。
「じ — 6アルコキシ基」 は、 C — 6アルキル基によって置換されたォキシ （◦) 基であ り、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n —プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 ィ ソブチノレオキシ、 s e c—プチノレ才キシ、 t e r t—プトキシ、 n—ペンチノレ才キシ、 n —へキシルォキシ基等を挙げることができ、 中でも、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキ シ、 ィソプロポキシ及び n—ブトキシ基が好ましい。
また、 「C — 6アルキルチオ基」 は、 C — 6アルキル基によって置換されたチォ （S ) 基であり、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n
—ブチノレチォ、 イソプチノレチォ、 s e c—プチノレチ才、 t e r t—プチノレチォ、 n —ペン チルチオ、 n —へキシルチオ基等を挙げることができ、 中でも、 メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 ィソプロピルチオ及び n—プチルチオ基が好ましい。
「C — 4アルキレンジォキシ基」には、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テトラメチレンジォキシ基等が包含され、 中でも、 メチレンジォキ シ及ぴエチレンジォキシ基が好.ましい。
「4〜 7員のシクロアルキル基」 には、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ、 ル及びシクロへプチノレ基が包含され、 その中、 シクロペンチル及ぴシクロへキシル基が好 ましい。
「ハロゲン原子」 には、 フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含され、特に、 フッ素、 塩素及び臭素原子が好ましい。 「1 ~6個のハロゲン原子を含む 0 — 6ハロアルキル基」 は、 同一もしくは異なる 1〜 6個のハロゲン原子によって置換された前記定義に従う C i_6アルキル基 ^意味し、 例え ば、 フノレオロメチル、 トリフノレオロメチノレ、 1, 2—ジクロロェチノレ、 1一クロロー 2— プロモェチノレ、 ペンタフノレォロェチノレ、 1—クロ口一 n—プロピゾレ、 2—プロモ一 2—メ チノレエチノレ、 3—クロ口 一 n—ペンチノレ、 2—ブロモー 3—クロロ ー n—へキシノレ基等を 挙げることができ、 中でも、 同一もしくは異なる 1~ 5個のハロゲン原子によって置換さ れた炭素原子数が 1もしくは 2個のアルキル基が好ましい。
また、 「1〜6個のハロゲン原子を含む — 6ハロアルキルォキシ基」 は、 上記 「 1〜 6個のハロゲン原子を含む C — 6ハロアルキル基」'によって置換されたォキシ （Q) 基で あり、 さらに、 「1~6個のハロゲン原子を含む — 6ハロアルキルチオ基」 は、 上記 「1 〜6個のハロゲン原子を含む C — 6ハロアルキル基」 によって置換されたチォ （S) 基を 意味する。
前記式 （ I ) の R1の定義における 「C i— 6アルコキシ C アルキル基」 は、 前記定 義に従う C — 6アルコキシ基によって置換された C — 6アルキル基を意味し、 例えば、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 メ トキシ一 n—プロピル、 メ トキシ一 n—プチル、 メ ト キシー n—へキシル、 エトキシメチル、 イソプロポキシメチル、 エトキシェチル、 n—ブ , . トキシ _n—プロピル基等を挙げることができ、 中でも、 メ トキシメチル、 メ トキシェチ ル、 ェトキシメチル及びェトキシェチル基が好ましい。
前記式 （I ) の R2の定義における 「フエ二ル(： i— 6アルキル基」 は、 フエニル基によ つて置換された前記定義に従う C i— 6アルキル基であり、 また、 「力ルバモイルじい 6アル キル基」 ば、 力ルバモイル基 （― CONH2) によって置換された前記定義に従う C アルキル基を意味し、 さらに、 「アミノ C — 6アルキル基」 は、 アミノ基 （一 NH2) によ つて置換された前記定義に従う C i— 6アルキル基を意味する。
前記式 （ I ) の R 3の定義における 「C i— 6アルキルアミノ C — 6アルキ 基」 は、 上 記のァミノ C j— 6アルキル基におけるァミノ基がさらに前記定義に従う C i_6アルキル基 の 1個によって置換された基であり、 また、 「ジ— — 6アルキル） アミノじ — 6アルキ ル基」 は、 当該アミノ基がさらに前記定義に従う アルキル基の 2個によって置換さ れた基を意味する。 ここで、 ジ一 アルキル） アミノ C — 6アルキル基におけるァ ミノ基に置換した 2個の C i -6アルキル基は、 同一であってもよく又は互いに異なってい てもよい。
R 3の定義における 「C アルキルチオ基」 は、 前記定義に従う C アルキル基に よって置換されたチォ （S ) 基を意味し、 また、 前記式 （ I ) の Yの定義における 「d―
6アルコキシカルポニル基」 は、 前記定義に従う C アルコキシ基によって置換された カルボニル基 （C O ) を意味する。
Yの定義における 「芳香族炭素環式基」 は、 炭素原子数が 6 〜 2 0個の芳香族炭素環式 基を包含し、 具体的には、 例えば、 フエニル、 1—インデュル、 1 _ナフチル、 2—ナフ チル、 2—アントリル、 1ーァセナフテュル基等を挙げることができ、 中でも、 フエニル 及び 1 一ナフチル基が好ましい。
Yの定義における 「芳香族複素環式基」 は、 N、 〇及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1
〜 2個含有し且つ一つの環が 5もしくは 6員環である単環式もしくは多環式の芳香族複素 環式基を包含し、 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォ キサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリ ダジニル、 インドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズチアゾリル、 キノリル、 イソキノ リル、 キナゾリル基等を挙げることができるが、 中でも、 単環式の芳 香族複素環式基が好ましい。
Yの定義における 「4 〜 7員のシクロアルケニル基」 としては、 例えば、 1ーシクロブ テニノレ、 1—シクロペンテ二ノレ、 1—シクロへキセニノレ、 1—シクロへプテニノレ、 2—シ クロブテニル、 2—シクロペンテュル、 3—シクロへキセニル基等を挙げることができ、 中でも、 1—シクロへキセニル及ぴ 2—シクロへキセ-ル基が好適である。
Yの定義における 「1もしくは 2個の窒素原子を含む 5 〜 7員の飽和複素環式基」 とし ては、 例えば、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 ァゼピ二ル基等を挙げるこ とができ、 中でも、 ピペリジニル及びピペラジニル基が好ましい。
Yの定義における 「 5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1もしくは 2個 の窒素原子を含む 5 〜 7員の飽和複素環式基」 としては、 例えば、 へキサヒ ドロシクロぺ ンタ [ b ] ピロリノレ、 へキサヒ ドロシクロペンタ [ c ] ピロリル、 ォクタヒ ドロシクロべ ンタ [ b ] ピリジル、 ォクタヒ ドロシクロペンタ [ b ] ピリジル、 デカヒ ドロシクロペン タ [ b ] ァゼビュル、 ォクタヒ ドロインドリル、 ォクタヒ ドロイソインドリル、 デカヒ ド 口キノリル、 デカヒ ドロイソキノリル、 ドデカヒ ドロべンゾ [ b ] ァゼビュル、 ォクタヒ ドロピロ口 [2, 3 - d] ピリジル、 'ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ビラジル、 オタ タヒ ドロピリ ド [ 1 2— a ] ピリ ミジニル、 デカヒ ドロフタ,ラジニル、 デカヒ ドロナフ チリジニル、 デカヒ ドロキナゾリ二ル基等を挙げることができ、 中でも、 デカヒ ドロキノ リル、 デカヒ ドロイソキノリル及びォクタヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] ビラジル基が好ま しい。
前貫己式 （ ί ) において、 R1がメチル基であり、 R 2が水素原子であり、 R 3がべンジル 基であり、 Ζが〇であり且つ ηが 0である場合の化合物 （以下、 「化合物 Α」 という） は、 Amb i n t e r社のスクリーユングライブラリーに既に収載されているので、 本発明の 式.（I ) の化合物から除外される。 しかし、 このスクリーニングヲィプラリーには、 化合 物 Aの用途については何ら記載も示唆もなされていない。 '
したがって、 本発明は、 また、 前記式 （ I ) で示されるチェノビリ ミジン誘導体に加え て化合物 Aをも包含する化合物 （以下、 「式 （ I A) の化合物」 という） 又はその塩を含ん でなる PDE 9阻害剤 ；式 （ I A) の化合物又はその塩及び製薬学的に許容されうる担体 を含んでなる製薬学的組成物； ならびに式 （I A) の化合物又はその塩を有効成分として 含むことを特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 神経 因性膀胱、 間質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害、 ァ ルツハイマー病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋 梗塞、 動脈硬化、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病又は Π型糖尿病の処置剤を提供するもので める。
本発明において好ましい一群の化合物は、 R 1が Cい 6アルキル基を表す場合の式 （ I ) の化合物であり-、 特に、 R 1がメチル基を表す場合の式 （ I ) の化合物が好適である。 本発明において好ましい別の一群の化合物は、 R 2が水素原子を表す場合の式 （ I ) の 化合物である。
本発明において好ましい更に.別の一群の化合物は、 R3が Y— X—の基を表す場合の式 ( I ) の化合物である。 その中、 Xが CH2、 S、 O又は NHを表す場合の式 （ I ) の化 合物が特に好ましく、 とりわけ、 Xが CH2を表す場合の式 （ I ) の化合物が好適である。
またさらに、 R3が Y— X—の基を表す場合において、 Yが場合によりハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基、 1〜 6個のハロゲン原子を含む C！ _6ハロアルキル基、 1〜6個のハ ロゲン原子を含む C 1— 6ハロアルキルォキシ基、 1〜 6個のハロゲン原子を含む C 1— 6ノヽ ロアルキルチオ基、 — 6アルコキシ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C i— 4アルキレンジォ キシ基、 カルボキシル基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 ニトロ基及ぴフエ ニル基から選ばれる 1 3個の置換基によって置換されていてもよい、 芳香族炭素環式基 又は芳香族複素環式基を表す場合の式 （ I ) の化合物が特に好ましい。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 Zが Oを表す場合の式 （ I ) の化合 物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 nが 0を表す場合の式 （ I ) の化合 物である。
.本発明により提供される前記式 （ I ) の化合物の代表例としては、 後記実施例に掲げる ものの他に次のものを挙げることができる。
2—べンジルー 4一ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸、
2 - ( 5 ―ク口ロチォフェン一 2—ィルメチル） 一4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 ― d] ピリ ミジン一 6一力ルボン酸、
2 - ( 2 ―フノレ才口べンジノレ） ― 4—ォキソ - 3, 4 —ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ 6一力ルボン酸、
2 - ( 3 ―フノレオ口べンジノレ) 一 4—ォキソ — 3, 4-ージヒ ドロチェノ [ 2 3 - d] ピリ 6 —カルボン酸、
2 - (4 ―フノレオ口べンジノレ) 一 4—ォキソ - 3, 4- —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ 6 —カルボン酸、
2— (.2 ―ク口口べンジノレ) 一 4ーォキソ一 3, 4 -ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ 6 —カルボン酸、
2— （4 ―ク口口べンジノレ) 一 4—ォキソ一 3, 4-ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ 6 —カルボン酸、 .
2 - ( 3 ―プロモべンジノレ) ― 4—ォキソ一 3, 4一ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ノ 6一力ルボン酸、
2— (3 ―メチノレべンジノレ) ― 4—ォキソ一 3 4 -ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ 6 —カルボン酸、
4一ォキソ一 2—（2—トリフルォ口メチルノ <ンジル) — 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸'、
2— (シクロへキセン一 1一ィルメチル）一 4—ォキソー 3 , 4—ジヒ ロチェノ [ 2 ,
3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチルー 4一ォキソ一 2— (チォフェン一 2—ィル）一 3， 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2— （α— .ヒ.ドロキシチォフェン一 2—イノレメチル） 一 5一メチル一4一ォキソ一 3,
4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチル一 4—ォキソ一 2— 〔（ 2—チォフェン一 2—ィル） ェチル〕 一 3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチルー 4—ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルカルボニル） 一 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4—ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルスルファ -ル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5ーメチル一 4—ォキソ一 2— (チォフェン一 2—ィルォキシ） - 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4—ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルァミノ） 一 3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
' 2 - (5—フルォロチォフェン一 2—ィルメチル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2— （ 5—プロモチォフェン一 2—ィルメチル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一 2— ( 5—メチルチオフェン一 2—ィルメチル） ー4一ォキソ一 3, 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2— （5—フルォロチォフェ 一 3—ィルメチル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4 ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2— （ 5—クロロチォフェン一 3—イノレメチル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (5—プロモチォフェン一 3—ィルメチル） 一 5—メチル一 4一ォキソ _ 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、 5—メチルー 2— ( 5—メチルチ^フェン一 3—ィルメチル） 一4一ォキソ一 3， 4— ジヒ ドロチェノ [2 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (フラン一 2—ィルメチル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2— (フラン一 3—ィルメチル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ
[2, 3— d], ピリ ミジン一 6—カルボン酸、 .
2— （5—クロ口フラン一 2—ィルメチル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
.2一 (5—クロ口フラン一 3—ィルメチル) — 5—メチル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2 - (5—クロロォキサゾールー 2—ィルメチル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
5ーメチル一 4—ォキソー 2— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一 4一ォキソ一 2— （ピリ ミジン一 2—ィルメチル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、 - 2一（4—メ トキシベンジル）一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , '3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2— (3, 5—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2— (4—ク'ロロ一 3—フノレオ口ベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—クロ口一 3—メチルベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ド ロチエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—クロロー 3— ト リ フノレオロメチルベンジル)一 5ーメチノレ一 4ーォキソ一 3 ,
4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2—（3—クロ口一 5—トリフルォロメチルベンジル）一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4ージ.ヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カル ン酸、
2— （ 3—カルボキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (3—エトキシカルボニルベンジル） 一 5一メチル一4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
2—（3—アミノベンジル）― 5—メチル一 4—ォキソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチルー 2— ( 3—二トロベンジル） 一 4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
3—アミノー 2—べンジルー 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2,
3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
3—アミノー 5—メチルー 4—ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルメチル） 一 3,
4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
3—アミノー 5—メチル一 4一ォキソ一 2_— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ— 2— (5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル) 一 5ーメチルー 4一才 キソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
3—アミノー 2 ― (2—フルォロベンジル) 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4ージ ヒ ドロチェノ [2 3一 d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
3—アミノー 2 ― (3 -フノレオ口べンジノレ） 一 5—メチノレ一 4一ォキソ一 3 , 4ージ ヒ ドロチェノ [2 3 - d] ピリ'ミジン一 6—力ルボン酸、
3—アミノー 2 ― (4 -フルォロベンジル） 一 5—メチノレ一 4—ォキソー 3 , 4ージ ヒ ドロチ; ノ [2 3一 d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
3—ア ミノー 2 ― (2 -クロ口べンジノレ） 一 5—メチノレー 4 —ォキソ一 3, 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 ― d] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸、
3—アミノー 2 ― (3 -クロ口べンジノレ） 一 5—メチノレー 4 —ォキソー 3, 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 ― d] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸、
3—アミノー 2 ― (4一クロ口べンジノレ） 一 5—メチノレー 4 —ォキソー 3, 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 ― d] ピリ ミジン— 6—カルボン酸、
3—アミノー 2 ― (3， 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3, 4 ージヒ ドロチェノ [2 ， 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、 3—アミノー 2— (3—ブロモベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ヽジン一 6—力ノレボン酸、
3—アミノー 5—メチルー 2一 ( 3—メチルベンジル) 一 4—ォキソー 3 ， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ヽジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 5—メチルー 4ーォキソ一 2— ( 2— トリフルォロメチルべンジル) -
3, 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
3—ァミノ— 5ーメチルー 4一ォキソ一 2— ( 3—トリフルォロメチルべンジル） -
3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、
3—アミノ一 2— (シク口ぺンテン一 1—ィルメチル） 一 5—メチル一4ーォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (シク口へキセン一 1—ィルメチル）一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、 など。
本発明の式 （ I ) の化合物は、 また、 塩を形成することができ、 その塩としては、 例え ば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネ シゥム塩等のアルカリ土類金属塩； トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ピロリ ジン、モルホリン、 ピリジン等の有機塩基との塩；アンモニゥム塩等が挙げられる。 また、 置換基の種類に依存して、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸と の塩；酢酸、 蓚酸、 クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 p— トルエンスルホン酸等の有機酸との塩 を形成することもできる。 これらの塩のうち、 特に製薬学的に許容しうる塩が好ましい。 本発明によれば、 前記式 （ I ) において Zが◦を表す場合の化合物は、 R 2の種類に応 じて、 例えば、 以下の （a) 〜 （c) のいずれかに述べる方法により製造することができ る。 また、 前記式 （ I ) において Zが〇を表し且つ R2及ぴ R3が一緒になつてテトラメチ レン基を形成している場合の化合物は、 例えば、 以下の （d) に述べる方法により製造す ることができる。 さらに、 前記式 （ I ) において Zが Sを表す場合の化合物は、 例えば、 以下の （e) に述べる方法により製造することができる。
方法 （ a ) ：前記式 ( I ) において、 Zが Oを表し且つ R2が水素原子を表す場合の化合 物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000015_0001
式中、
R R 3及び nは前記の意味を有する、
で示されるチェノビリ ミジン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000015_0002
式中、
R 1及び nは前記の意味を有し、
R及び R' はそれぞれ独立に C i— eアルキル基を表す、
のチォフェン誘導体を、 式
R3— CN (m)
式中、
• R3は前記の意味を有する、
の二トリル化合物と反応させて下記式
Figure imgf000015_0003
式中、
R \ R3、 n及び Rは前記の意味を有する、
の化合物を製造し、 続いて、 上記式 （IV) の化合物におけるチェノビリ ミジン環の 6位置 換基におけるエステルを加水分解することにより製造することができる。
方法 （ b ) ：前記式 ( I ) において、 Zが Oを表し且つ R2が C 6アルキル基又はフエ ニル C i— eアルキル基を表す場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000016_0001
式中、
R 、 1 3 ¾ぴ11は前記の意味を有し、
R 2 1は C 6アルキル基又はフエ二ル( 6アルキル基を表す、
で示される 3—アルキルチェノビリ ミジン誘導体は、 方法 （a ) により製造することがで き φ前記式 （IV) の化合物に対して、 ピリ ミジン環の 3位窒素原子の N—アルキル化を行 い、 続いて、 方法 （a ) におけると同様にエステル加永分解することにより製造すること ができる。 なお、 前記式 （IV) の化合物中に、 N—アルキル化に関与する可能性のある他 の置換基、 例えば、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 ピリ ミジン環の 3位窒素原子以外 のァミノ基等が存在する場合には、 それらの基を適当な保護基により保護した後、 ピリ ミ ジン環の 3位窒素原子の N—アルキル化を行い、 反応終了後に該保護基を離脱させるよう にするのが有利である。
方法 （ c ) ：前記式 ( I ) において、 Zが Oを表し且つ R 2がアミノ基を表す場合の化合 物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000016_0002
式中、
R R 3及び nは前記の意味を有する、
で示される 3—アミノチエノピリ ミジン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000016_0003
式中、 R R3、 n、 R及ぴ R' は前記の意味を有する、
の化合物をヒ ドラジンを用いる閉環反応に付し、 その後、 方法 （a) にお'けると同様にェ ステル加水分解することにより製造することができる。
方法 （ d ) ：前記式 ( I ) において、 Zが Oを表し且つ R2及び R3が一緒になつてテト ラメチレン基を形成している場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000017_0001
式中、
R 1及ぴ nは前記の意味を有する、
の化合物は、 例えば、 前記式 （Π) の化合物を下記式
Figure imgf000017_0002
式中、
Ha 1はハロゲン原子を表す、
の化合物と反応させ、 得られる下記式
Figure imgf000017_0003
式中、
R1 n、 R及び Ha 1は前記の意味を有する、
の化合物を閉環反応に付して下記式
Figure imgf000017_0004
式中、
R \ n及ぴ Rは前言己の意味を有する、
の化合物へと導き、 その後、 方法 （a ) におけると同様にエステルを加水分解することに より製造することができる。
方法 （ e ) ：前記式 ( I ) において、 Zが Sを表す場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000018_0001
式中、
R R2、 R3及び nは前記の意味を有する、
で示されるチェノビリ ミジン誘導体は、 例えば、
Figure imgf000018_0002
式中、
' R \ R2、 R3、 n及び Rは前記の意味を有する、
の化合物をローソン試薬で処理して下記式
Figure imgf000018_0003
式中、
R \ R2、 R3、 n及び Rは前記の意味を有する、
の化合物へと導き、 その後、 方法 （a ) におけると同様にエステルを加水分解することに より製造することができる。
前記方法 （a ) における式 （Π) の化合物と式 （ΠΙ) の二トリル化合物との反応は、 一 般に、 不活性溶媒中、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセト アミ ド等のアミ ド類； メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類；テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類等の中で、 塩酸、 臭化水素酸、 p—トルェ ンスルホン酸等の酸触媒の存在下に、 一 2 0 °C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは 0 〜5 0 °Cの範囲内の温度で行うことができる。
式 （Π ) の化合物に対する式 （Π ) の二トリル化合物の使用割合は、 特に制限されるも のではないが、 一般には、 式 （π ) の化合物 1モルあたり式 （m) の二トリル化合物を少 なく とも 1モル、 好ましくは 1 . 0 5〜5モル、 さらに好ましくは 1 . 2〜 2モルの範囲 内で用いるのが好適である。 また、 上記酸触媒は式 （Π ) の化合物 1モルあたり約 0 . 2 〜 5 0モルの範囲内で用いることができる。
得られる前記式 （IV) の化合物におけるチェノビリミジン環の 6位置換基におけるエス テルの加水分解反応は、 それ自体既知の方法に従い、 例えば、 メタノール、 エタノール等 のアルコール類に水を加えた混合溶媒中にて、 式 （IV) の化合物が懸濁又は溶解した状態 で、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ウム、 炭酸カリウム等のアルカリ類の存在下に、 o °c 乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で 行うことができる。 式 （IV) の化合物に対するアルカリ類の使用割合は、 特に制限される ものではないが、 一般には、 式 （IV) の化合物 1モルあたりアルカリ類を約 1〜 2 0モル , .の範囲内で用いることができる。
■ 前記方法 （b ) における、 式 （IV) の化合物の N—アルキル化反応は、 例えば、 ハロゲ ン化アルキル （R 2 1— H a 1、 ここで、 R 2 1及び H a . 1は前記の意味を有する） を用い た求核置換反応により行うことができる。 反応は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン 等のエーテル類； ピリジン等の有機塩基類； ァセトニトリル等の中で、 必要に応じて、 水 素化ナトリゥム、 ナトリゥムメ トキシド、 力リゥムプトキシド、 水酸化力リゥム、 炭酸力 リウム等のアルカリ類、 又はトリェチルァミン、 2 , 6—ジー t e r t —プチルー 4ーメ チルピリジン等の有機塩基類の存在下に、 0 °C乃至反応混合物の還流温度、.好ましくは室 温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。
式 （IV) の化合物の N—アルキル化に用いられるハロゲン化アルキルの式 （IV) の化合 物に対する使用割合は、 特に制限されるものではないが、 一般には、 式 （IV) の化合物 1 モルあたりハロゲン化アルキルを少なく とも 1モル、 好ましくは 1. 1〜20モル、 さら に好ましくは 1. 2〜1 0モルの範囲内で用いることができる。 また、 上記アルカリ類又 は有機塩基類は、 通常、 式 （IV) の化合物 1モルあたり 1. 1〜約 20モルの範囲内で用 いることができる。
前記方法 （c) における式 （V) の化合物に対するヒ ドラジンを用いた閉環反応は、 一 般に、 不活性有機溶媒中、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァ セトアミ ド等のアミ ド類；メタノール、エタノール、ィソプロパノール等のアルコール類； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類等の中で、 0°C乃至反応混合物の還流温 度 好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。
式 （V) の化合物に対するヒ ドラジンの使用割合は、 特に制限されるものではないが、 一般には、 式 （V) の化合物 1モルあたり、 ヒ ドラジンを少なく とも 1モル、 好ましくは 1. 2〜 1 0モル、 さらに好ましくは 1. 3〜5モルの範囲内で用いることができる。 前記方法 '（d) における式 （Π) の化合物と式 （VI) のハロゲン化二トリル化合物との 反応は、 前記方法 （a) における式 （Π) の化合物と式 （ΠΙ) の二トリル化合物との反応 と同様の方法により行うことができる。
また、 前記方法 （d) における式 （VE) の化合物の閉環反応は、 前記方法 （b) におけ る式 （IV) の化合物の N—アルキル化反応と同様の方法により行うことができる。
• 前記方法 （e) における式 （K) の化合物に対するローソン試薬による処理反応は、 一 般に、 不活性有機溶媒中、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、 0°C乃至反応混合物の還流温度、 好ま しくは室温乃至'反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。
式（K)の化合物に対するローソン試薬の使用割合は、特に制限されるものではないが、 一般には、 式 （K) の化合物 1モルあたり、 ローソン試薬を少なく とも 0 · 5モル、 好ま しくは 0. 5〜5モル、 さらに好ましくは 0. 6〜 2モルの範囲内で用いることができる。 前記方法 （a) 及び （d) の反応において出発原料として使用される前記式 （Π) のチ ォフェン誘導体は、 その大部分が文献に未載の新規な化合物であるが、 既知のチォフェン 誘導体の合成方法と同様の方法、 例えば、 下記反応式 1に示すルートに従って容易に合成 することができる。 なお、 反応条件等の詳細については、 後記製造例 1を参照されたい。 反応式 1 R'02CCH2CN , S
(CH2)n-C02R (CH2)n-C02R (VIII) 上記各式中、 R n、 R及び R' は前記の意味を有する。
また、 前記方法 （a) の反応において出発原料として使用される前記式 （ΠΙ) の二トリ ル化合物は、 そのほとんどが既知の化合物であるが、 たとえ新規な化合物であっても、 既 知の合成方法に準じて、 例えば、 参考文献： S YNTHE S I S, 1 980, 1 50— 1 5 1又は B i o o r g. Me d. C h em. L e t t., 2002 (1 2), 1 2 7 5— 1 278に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
さらに、 前記方法 （c) において出発原料として使用される前記式 （V) の化合物は、 例えば、 前記式 （Π) の化合物を式
COOH (IX)
中、 R 3は前記の意味を有する、
5 のカルボン酸化合物又はその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライ ド、 酸無水物、 混合酸無水 物、 活性アミ ド、 活性エステル等） を用いてアミ ド化することにより合成することができ , る。
• 以上に述べた方法 （a) 〜 （d) において反^混合物中に生成する本発明の式 （ I ) の 化合物は、 それ自体既知の手段、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロ0 マトグラフィ一等の手段により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
本発明により'提供される式 （ I ) で示されるチエノピリ ミジン誘導体又はその塩ならび に前記の化合物 A又はその塩は、 優れた PDE 9阻害作用を有しており、 PDE 9による ' c GMPの分解が関与する疾患、 例えば、 過活動膀胱、 頻'尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴 う排尿障害、 神経因性膀胱、 間質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障5 害、 神経障害、 アルツハイマー病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性心疾患、 高血 圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病、 Π型糖尿病などを治療、 · 処置するための薬剤として有用である。
また、 本発明により提供される式 （ I ) で示されるチエノピリ ミジン誘導体又はその塩 ならびに化合物 A又はその塩の中で、 PDE 9阻害作用に加えて軽度の P DE 5阻害作用 も併せ持つものは、その PDE 5阻害作用に基づく作用効果をも奏することが期待される。 本発明の式 （I) の化合物及び化合物 A又はそれらの塩がもつ PDE 9阻害作用、 PDE 5阻害作用、 及び排尿障害病態モデルに対する改善作用は、 以下に述べる実験によって示 すことができる。
(1) PDE 9阻害作用の測定：
1) ヒ トリコンビナント PDE 9タンパクの調製
G e n B a n kデータベースに登録されている h s PDE 9 A 1の塩基配列（Accession No.： AF048837) を基に、 以下の配列 （アマシャム 'フアルマシア .バイオテク社） をプラ イマ一として、 また、 Huma n P r o s t a t e MATCHMAKER c DNA ライブラリー （CLONTECH社） を铸型 DNAとして、 P f u Tu r b o DNA p o l y m e r a s e (STRATAGENE社） を用いて、 以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクシ ョンにより h s PDE 9Alフラグメントを増幅した。
hPDE9-5A primer: CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
hPDE9-3A primer: TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG
PCRの条件： [95°C、 5 min] XI cycle, [(95°C、 1 min), (58°C、 2 min), (72°C、 3 min)]
X25 cycle, [72°C、 10 min] XI cycle
, . 得られた h s PDE 9 A 1フラグメントを Nh e I及び N o t Iで制限酵素処理した後, p c D N A 3. 1 (+ ) e x p r e s s i o n v e c t o r (Invitrogen 社) に糸且 込み、 ヒ ト PDE 9発現ベクターとした。
ヒ ト PDE 9発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒ ト PDE 9発現ベクターを大量に得、 これを、 L I P〇 F E C T AM I NE 2000 R e a g e n t (GIBC0 社） を用いて C O S— 1細胞に一過性導入した。 この細胞を、 氷冷 したノ ッファー A (40 mmol/L Tris-HCl H 7.5， 15 mmol/L Benzamidine, 15 mmo'l/L 2-Mercaptoethanol, 1 yg/mL Pepstatin A, 1 g/mL Leupeptin, 5 mmol/L EDTA)中でホモ. ジナイズし、 4°C、 1 4, 000 X gにて 1 0分遠心後、 上清を分取し、 ヒ トリコンビナ ント P D E 9タンパク溶液を得た。
2) PDE 9阻害作用の測定
[3H] — c GMP (比活性 = 244. 2 G B q/mm o 1 ) を 3 3. 3 n m o 1 /L の濃度で含むバッファー B (70 mmol/L Tris-HCl pH 7.5, 16.7 mmol/L MgCl2) 33.3 nmol/L [3H]-cGMP) 溶液 1 5 0 μ Lに、氷冷下にて、評価化合物溶液（化合物を DMS Oに溶解し、 DMSOの濃度が 5%となるように蒸留水にて希釈したもの） 5 0 μ L及び上記で調製し た P D Ε 9 タンパク溶液をバッファー C (40 mraol/L Tris-HCl H 7.5, 15 mmol/L Benzamidine, 15 mmol/L 2-Mercaptoetnanol, 1 g/mL Pepstatin A, 1 pg/mL Leupeptin) にて 1 , 5 00倍に希釈した溶液 50 μ Lを加えた。 この混合溶液を 30°Cにて 3 0分間 インキュベートした後、 沸騰水中で 9 0秒間加熱することにより PDE 9の酵素反応を停 止させた。 次に、 室温に戻して、 S n a k e v e n om (SIGMA 社： 1 m g /m L) を 50 L加え、 30°Cにて 1 0分間ィンキュベートすることにより、 先の反応で生成した [3Η] — 5 ' —GMPを [3H] - g u a n o s i n eに変換した。 この反応液を、 0. 5 m o 1 /L塩酸で活性化した陽イオン交換樹脂 （Bio- Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) 1 mLを充填したカラムに通し、 1 2 m Lの蒸留水で未反応基質 （[3H] — c GMP) を溶出分離後、 3 m o 1 / Lアンモニア水 3mLで [3H] — g u a n o s i n eを溶出させ、 液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
評価化合物の PDE 9抑制率は、 以下の式により算出することができる。
Figure imgf000023_0001
• 評価化合物の種々の濃度における抑制率より、各化合物の PDE 9に対する I C50値を 求めた。 その結果を後記表 Aに示す。
(2.) PDE 5阻害作用の測定：
1 ) ヒ トリ コンビナント PDE 5タンパクの調製
G e n B a n kデータベースに登録されている h s P D E 5 A 1 の塩—基配列 (Accession No.： NM_001083) を基に、 以下の配列 （SIGMA GEN0SYS 社） をプライマーと して、 また、 Huma n P r o s t a t e MATCHMAKER c DNAライプラ リー （CL0NTECH社） を鍀型 DNAとして、 KDD p l u s DNA p o 1 y m e r a s e (T0Y0B0社） を用いて、 以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクション （P CR) により h s PDE 5A 1フラグメントを増幅した。
hPDE5-5' E primer: CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
hPDE5-3' primer: GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG PCRの条件： [94。C、 2 min] XI cycle, [(94°C、 30 sec), (65°C、 30 sec), (68。C、 3 min)] X25 cycle, [68°C、 6 min] XI cycle ·
得られた h s PDE 5A lフラグメントを XB a I及び E c o R Iで制限酵素処理した 後、 p c DNA 3. 1 (+ ) e x p r e s s i o n v e c t o r (Invitrogen社) に組込み、 ヒ ト PD E 5発現ベクターとした。
ヒ ト PDE 5発現ベクターをトランスフォーメ一ションした大腸菌を大量培養してヒ ト PDE 5発現ベクターを大量に得、 これを、 L I P〇 F E C T AM I NE 2000 R e a g e n t (GIBC0 社） を用いて C O S— 1細胞に一過性導入した。 この細胞を、 氷冷 し,たバッファー A中でホモジナイズし、 4°C、 1 4, 000 X gにて 1 0分遠心後、 上清 を分取し、 ヒ トリコンビナント PDE 5タンパク溶液を得た。
2) PDE 5阻害作用の測定
' 上記の P D E 9阻害作用の測定と同様の方法により、評価化合物の P D E 5阻害活性を 測定し、 その抑制率を算出して、 各化合物の PDE 5に対する I C5。値を求めた。 その結 果を下記表 Aに、 PDE 9に対する I C 50値と合わせて示す。 表 A
阻害作用 （ I C5。値： nmo 】 /L) 化合物 構造式
P D E 9 P D E 5
0
実施例 1 22 - 1 7, 784
ΛΝ人八 H
実施例 2 40 2 1， 1 1 6
実施例 3 34 6， 8 9 7
Figure imgf000024_0001
実施例 1 0 30 6 , 76 7
Figure imgf000025_0001
実施例 1 0 1 14 34, 8 7 9
実施例 1 0 2 1 5 4 1', 2 3 2
Figure imgf000026_0001
実施例 1 03 1 9 34 3 8 9
実施例 1 04 1 0 1 5, 8 1 9
実施例 1 0 5 1 5 30, 2 2 2
Figure imgf000026_0002
0
実施例 1 0 6
α 。'Ύ Ηΐ τ (0 9 2 , 2 8 2 ^^^人厂 \0Η
実施例 1 0 7 22 1 2, 0 6 5
Figure imgf000026_0003
S
実施例 1 08 9 1 , 6 3 6
^kAN人 Η 実施例 1 0 9 3 1 1 , 54 1
実施例 1 1 0 1 3 642
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000027_0001
(3) 排尿障害病態モデルに対する PDE 9阻害作用の検討：
3〜 4週齢の雌性 Ha r t 1 e y系モルモッ ト （日本 SLC社） を p e n t o b a r b i t a 1 (30mg/kgi.p. )麻酔下にて開腹し、膀胱頸部より 1〜 2 mm末梢側の尿道に幅 1. 4 mm, 内径 2. 0 mmのポリエチレンチューブを装着した。 これを閉創後、 3週間以上 飼育することにより、 排尿を伴わない膀胱内圧上昇 （無抑制収縮） の発生及び残尿の発生 が認められるモルモッ ト尿道部分閉塞モデルを作製した。
このモデルに対し、 u r e t h a n e (1 g/kg i.p. ) 麻酔下にて、 膀胱尖部及び右頸 静脈に、 それぞれ膀胱内圧測定用及ぴ静脈内投与用のカテーテルを揷入した。 膀胱カテー テ の他端を三方活栓を介して圧トランスデューサー及ぴィンフュージョンポンプに接続 し、 インフュージョンポンプから生理食塩液を 0. 4mL/m i nの速度で膀胱内に持続 注入することにより排尿反射を惹起させた。 そして、 排尿反射が惹起した直後に、 膀胱へ の生理食塩液の注入を停止した。 排尿反射が惹起した時の膀胱内圧を圧トランスデューサ 一で測定し、 得られた膀胱内圧曲線をペンレコーダーに記録した。 また、 排出された尿を ディスポタイプ秤量皿を用いて収集し、 その重量を測定した。 さらに、 膀胱内に残った生 理食塩液を膀胱カテーテルを介してシリンジで吸引することにより、 残尿量を測定した。 排尿反射が惹起したら生理食塩液の注入を停止し、 その約 1分間後に、 再び生理食塩液の 注入を開始して排尿反射を惹起させる操作を複数回 （通常は 4回） 行うことにより、 排尿 反射を安定させた。
排尿反射を安定させた後、 化合物溶液 （化合物を蒸留水に 3 m g/mLで溶解レた後、 生理食塩液で 1、 0. 3及び 0. 1 m g/mLに希釈したもの） 又は生理食塩液を 1 0 m L/k gの'容量で 4分間かけて静脈内に投与しつつ、 これと同時に、 投与開始時から 3 0 分後まで上記の排尿反射の操作を繰り返して、 膀胱内圧、 排尿量及び残尿量を測定した。 また、 上記操作の最中における無抑制収縮の発生頻度も測定した。 数匹のモルモッ トを用 いた実験における無抑制収縮の発生頻度及び残尿量のそれぞれの平均値を、 下記表 Bに示 す。 表 B
Figure imgf000029_0001
上記表 Bに示すとおり、 本発明の化合物は残尿量の有意な低下作用をも示す。
かく して、 本発明の式 （ I ) で表されるチェノビリ ミジン誘導体及び化合物 A又はそれ らの塩は、 PDE 9阻害剤として、 あるいは軽度の PDE 5阻害作用をも併せ持つ PDE 9阻害剤として、 ヒ ト、 その他の哺乳動物における PDE 9関連疾患の治療、 処置等のた め、 経口投与又は非経口投与 （例えば、 筋注、 静注、 直腸投与、 経皮投与など） すること ができる。
本発明の薬剤は、 無毒性の添加剤と共に、 固体形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟 カプセル剤、 顆粒剤、散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など）、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。 上記製剤に使用しうる無毒性の添 加物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マ グネシゥム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチル セルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p—ヒ ドロキシ安息香 酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリ コール、 ワセリン、 カーボ ワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 クェン 酸等が挙げられる。該薬剤は、また、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 該薬剤中における式 （ I A) の化合物の含有量は、 その剤形、 投与形態等に応じて異な る,が、 一般に、 固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜50重量％の濃度で、 そして液体 形態の場合には 0. 05〜1 0重量％の濃度で含有することができる。
式 （ I A) の化合物の投与量は、 対象とするヒ トをはじめとする温血動物の種類、 対象 とする疾患の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医師の診断等により広範に変えることができ るが、 一般には、 1 日あたり 0. 0 l ~5mgZk g、 好適には 0. 0 2〜2mg //k g の範囲内とすることができる。 しカゝし、 上記の如く患者の症状の軽重、 医師の診断等に応 じて、 上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可 能である。 上記投与量は 1 日 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例
以下、 実施例、 製造例及び製剤例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明は これら実施例のみに限定されるものではない。 製造例 1
5一メチル一 4一ォキソ一 2— （チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - dl ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
5—アミノー 3—メチルチオフェン一 2 , 4—ジカルボン酸ジェチル 5 1 5 m g及び
3ーチォフェンァセトニトリル 29 6mgを、 4規定の塩化水素ジォキサン溶液 8 mLに 加え、 1 0時間撹拌した。 撹拌後、 反応混合液を永にあけ、 2 5%アンモニア水で pH8 〜 9に調整した。 析出した結晶を濾取し、 水、 へキサンの順に洗浄した。 粗結晶を N， N —ジメチルホルムアミ ドとシクロへキサンの混合液から再結晶し、 表題化合物 3 9 7m g を得た。 '
1 H-NMR (DMS O- d 6) δ 1. 3 0 ( 3 H, t, J = 7. l'H z), 2. 8 1 ( 3 H, s)， 3. 9 7 (2H， s ), 4. 3 0 ( 2 H, q , J = 7. l H z)， 7. 0— 7. 6 ( 3 H, m), 1 2. 74 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 34 (M + ) 以下、 製造例 1 と同様にして、 製造例 2〜 20の化合物を合成した。
製造例 2
. 5—メチル一 4一ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力 ボン酸ェチル
!H- MR (DMS O - d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8 1 ( 3 H, s)， 4. 1 7 (2 H, · s ), 4. 30 ( 2 H, q, J = 7. 1 H z ), 6. 9— 7. 5 (3H, m), 1 2. 80 (1 H, b r s )
MS (mZ z ) ： 3 34 (M+)
製造例 3
2 - ( 5—クロロチォフェン一 2—イノレメチノレ） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4 , . —ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 2. 8 1 (3H, s ), 4. 1 4 (2 H, s ), 4. 3 0 (2H, q , J = 7. 1 H z), 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 3. 9H z), 6. 98 ( 1 H， d， J = 3. 9H z), 1 2. 7 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 70 (M++ 2), 3 6 8 (M + )
製造例 4 '
5—メチルー 2— (4—メチルチアゾールー 2—ィルメチル） 一4—ォキソ一 3, 4 ージヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
— NMR (DMS O - d 6) δ ： 1. 30 ( 3 H, t, J = 7. 1 H z ), 2. 3 2 (3 H， d, J = 0. 8H z), 2. 8 2 (3 H, s ), 4. 30 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 4. 3 7 (2 H, s ), 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 0. 8H z), 1 2. 8 5 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 4 9 (M + ) '
製造例 5 '
2 - ( 2 -フルォロベンジル) - 5ーメチル一 4一ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
XH-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8
2 (3 H, s ), 4. 0 5 (2 H, s ), 4. 2 9 (2 H, q, J = 7. 2H z ), 7. 1一 7. 5 (4 H, m), 1 2. 8 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 4 6 (M + ) 、
製造例 6
2— ( 3—フルォロベンジル) — 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ
[2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8 1 ( 3 H, s ), 3. 9 9 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 0 - 7. 5 (4 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 4 6 (M + )
製造例 7
, 2— ( 3—クロ口ベンジル）一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2，
3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
^- MR (DMS 0- d 6) 6 : 1. 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8 1 ( 3 H, s )， 3. 9 8 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 2 - 7. 4 (3 H, m)， 7. 4 5 ( 1 H, s), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s)
MS (m/ z ) : 364 (M + + 2), 3 6 2 (M + )
製造例 8
2 - ( 2 , 3—ジクロロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ., エノ 「2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
iH— NMR (DMS O- d 6) δ ： 1. 2 9 (3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 2. 8
3 (3 H， s ), 4. 2 1 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ), 7. 3— 7. 7 (3 H, m), 1 2. 8 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 9 8 (M++ 2), 3 9 6 (M + ) 製造例 9 .
2— （2， 4ージクロ口ベンジル) — 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , ·4—ジヒード口チ エノ 「2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
^- MR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z), 2. 8 2 ( 3 H, s), 4. 1 4 ( 2 H, s), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ), 7. 3— 7. 7 (3 H, m), 1 2. 8 2 (1 H, b r . s )
MS (m/ z ) : 3 9 8 (M++ 2), 3 9 6 (M + )
製造例 1 0 '
2— （3, 4—ジクロロべンジノレ） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ 「2, 3 - dl ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
JH-NMR (DMS O- d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t， J = 7. OH z), 2. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 00 (2 H, s ), 4. 2 9 (2 H, q , J = 7. 2 H z ), 7. 3— 7. 7 (3H, m), 1 2. 7 7 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 9 8 (M++ 2)， 3 9 6 (M + )
製造例 1 1
2 - ( 3一ブロモベンジル）一 5—メチルー 4ーォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
:H-NMR (DMS O- d 6) δ ： 1. 30 ( 3 Η, t， J = 6. 9H z), 2. 8 1 ( 3 H, s), 3. 9 8 ( 2 H, s )， 4. 2 9 (2H, q , J = 7. 1 H z), 7. 2— 7. 7 (4 H, m), 1 2. 7 6 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 408 (M++ 2), 406 (M + )
製造例 1 2
2 - (4—ブロモベンジル）一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
!H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 30 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8
0 ( 3 H, s)， 3. 9 5 ( 2 H, s ), 4. 29 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z), 7. 2— 7. 6 (4H, m), 1 2. 7 6 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 40 8 (M + + 2), 406 (M + )
製造例 1 3 5—メチル一 2 - ( 3一メチルベンジル)一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
— NMR (DMS O— d 6) 6 : 1 . 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 2. 2 8 ( 3 H, s ), 2. 8 0 ( 3 H, s ), 3. 9 1 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 5 7. 1 H z ), 7. 0— 7. 3 (4 H, m), 1 2. 7 5 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 4 2 (M + ) .
製造例 1'4
5ーメチル一 2—（4—メチルベンジノレ） - 4—ォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
0 1 H-NMR (DMS O— d 6) 5 : 1 . 3 0 ( 3 H， t , J = 6. 9 Η ζ ), 2. 2
6 ( 3 Η, s ), 2. 8 0 ( 3 Η, s ), 3. 9 0 ( 2 Η, s ), 4. 2 9 ( 2 Η, q , J = 7. 2 Η ζ ), 7. 1 3 , 7. 2 3 (4 Η, ΑΒ, J = 7. 7 H z ), 1 2. 7 4 ( 1 Η, b r s )
MS (m/ z ) : 3 4 2 (M + )
5 製'造例 1 5
5—メチルー 4—ォキソ一 2 _ ( 2— トリフルォロメチルベンジル） 一 3 , 4—ジヒ , . ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS O - d 6) 5 : 1 . 2 8 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ), 2. 8 2 ( 3 H， s )， 4. 2 4 ( 2 H, s ), 4. 2 8 (2 H, q , J = 7. 2 H z ), 7. 4一0 7. 8 (4 H, m), 1 2. 8 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 9 6 (M + )
製造例 1 6
5一メチル一 4—ォキソ一 2— ( 3— トリフルォロメチルベンジル) — 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
5 1 H-NMR (DMS O - d 6) δ ： 1 . 2 9 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 2. 8
1 ( 3 H, s )， 4. 0 9 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ), 7. 5 —
7. 7 ( 3 H, m), 7. 7 6 ( 1 H, s ), 1 2. 8 0 ( 1 H, b r s )
MS ( / z ) ： 3 9 6 (M + )
製造例 1 7 5—メチノレ一 4一ォキソ一 2— '（4— トリフルォロメチルベンジル） - 3 , 4ージヒ ドロチェノ 「2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
^-NMR (DMS 0 - d 6) 6 : 1 . 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8 ( 3 H, s )， 4. 0 8 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 5 8 , 7 0 (4 H, AB， J = 8. 1 H z ), 1 2. 8 2 ( 1 H, b r s )
MS (mZ z ) ： 3 9 6 (M + )
製造例 1 8
2— (シクロペンター 1—ェニルメチル) — 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d ] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 1 Η ζ )， 1 . 7
- 1. 9 ( 2 H, m), 2. 2— 2. 4 (4 H, m), 2. 8 1 ( 3 H, s ), 3. 4 1 ( 2 H, s ), 4. 3 0 ( 2 H， q， J = 7. 2 H z ), 5. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 . 5 H z ), 1 2. 5 6 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 1 8 (M + )
製造例 1 9
2—シク口ペンチルメチルー 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
! H-NMR (DMS O- d 6) δ 1 . 1一 1 . 3 ( 2 Η, m), 1 . 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 Η ζ )， 1. 4— 1. 9 (6 H, m), 2. 2— 2. 4 ( 1 H, m), 2. 6 1 ( 2 H, d , J = 7. 3 H z ), 2. 8 1 ( 3 H, s )， 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 1 2. 5 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 2 0 (M + )
製造例 2 0
2—シクロへキシルメチル一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
— NMR (DMS O— d 6) δ 0. 9— 1 . 3 ( 5 Η, m), 1. 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 1 . 5— 1. 9 ( 6 H, m), 2. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 3 0 ( 2 H， q , J = 7. 1 H z ), 1 2. 4 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 3 4 (M + ) 製造例 2 1
2 - (4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィルメチル） 一 5—メチ ル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ 「2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェ チル
2—クロロメチルー 5—メチルー 4ーォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチル 1. 1 5 g、 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジ ン 745 m g、エチレングリコール 20 mL及びトリェチルァミン 400 m gの混合物を、 80°Cにて 3時間撹拌した。 撹拌後、 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無 水,硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル： ク口口ホルム ：へキサン = 2 : 1 : 1) で精製し、 表題化 合物 1. 36 g (7 8%) を得た。
JH-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 40 (3Η, t， J = 7. OH z), 1. 47 (9 H, s ), 2. 5 5 (4 H, t , J = 4. 8 H z), 2. 94 ( 3 H, s)， 3. 5 1 (4 H, t , J = 4. 8H z), 3. 5 8 ( 2 H, s ), 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ) MS (m/ z ) : 4 3 6 (M + ), 1 29 (b a s e)
製造例 22
3—ベンジルー 2， 5—ジメチルー 4一ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
2, 5—ジメチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン 一 6—力ルボン酸ェチル 2 5 2 mg、 炭酸力リウム 1 3 8mg、 ァセトニトリル 1 5 mL 及びべンジルクロリ ド 1 mLの混合物を一晩加熱還流した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 : 1) で精製し、 表題 ィ匕合物 1 5 3 m g (4 5%) を得た。
H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 40 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 2. 54 (3 H, s ), 2. 9 6 ( 3 H, s ), 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ), 5. 3 5 ( 2 H, s ), 7. 1— 7. 2 ( 2 H, m), 7. 2— 7. 4 ( 3 H, m)
MS (m/ z ) : 342 (M + ), 9 1 (b a s e)
製造 23
2——（ 3 ,—4—ジクロロベンジル） 一 3」 5—ジメチルー 4一ォキソ一 3」 4ージヒ ドロチェノ [ 2.— 3— d]—ピリ ミジシー 6—カルボン酸ェチル
2 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [2， 3 - d] ピリ ミ.ジン一 6—カルボン酸ェチル 1 00 m g、 炭酸力リウム 40 m g、 ァセトニトリル 1 OmL 及ぴヨウ化メチル 4 Omgの混合物を、 1. 5時間加熱還流 した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) で精製し、 表題化合物 60mg (58%) を得た。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 9 2 (3Η, s)， 3. 4 7 ( 3 H, s ), 3. 8
8 ( 3 H, t , J = 6. 9H z), 4. 1 5 ( 2 H, s), 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 6.
9 H z ), 7. 0— 7. 1 ( 1 H, m), 7. 34 ( 1 H， d, J = 1. 9 H z), 7. 4 1 (1 H, d, J = 8. 4 H z )
MS (m/ z ) : 4 1 2 (M++ 2), 4 1 0 (M + ), 1 5 9 (b a s e)
製造例 24
5ーァミノー 4ーェトキシカルボ二ルー 3ーメチルー 2—チォフェン酢酸ブチル 4—ォキソペンタン酸ブチル 1. 7 2 g、 硫黄 3 5 2 m g、 シァノ酢酸ェチル 1. 1 3 g、 エタノール 5mL及びジェチルァミン l mLの混合物を、 室温にてー晚撹拌した。 反 応混合物にクロ口ホルムを加え、 飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 , . 減圧下にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 表題化合物 1. 20 g (40. 1 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 9— 1. 0 (3 Η, m), 1. 3— 1. 5 ( 5 H, m), 1. 5 - 1. 7 (2H, m), 2. 1 9 (3H， s), 2. 5— 2. 6 (2H， m), 2. 7 - 2. 8 ( 2 H, m), 4. 0— 4. 2 ( 2 H, m)
MS (m/ z ) : 29 9 (M + ), 1 98 (b s e)
製造例 2 5
2 - (3 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5—メチノレー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—酢酸プチル
5ーァミノ一 4ーェ トキシカノレポ二ルー 3—メチル一 2—チォフェン酢酸プチル 9 00m g、 （3, 4—ジクロ口フエニル） ァセトニトリル 5 5 8 m g及び 4規定塩酸 1， 4一ジォキサン溶液 2 OmL の混合物を、 室温にて一晚撹抻した。 反応混合物に氷水を加 え、 2 5 %アンモニア水で中和した。 これにクロ口ホルムを加えて抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム ： メタノール = 5 0 : 1 ) で精製し、 表題化合物 5 0 Om g (3 8 %) を得た。
!H-NMR (CD C 1 3) δ ： 0. 8— 1. 0 ( 3 Η, m), 1. 3— 1. 5 ( 2 H, m), 1. 6— 1. 7 ( 2 H, m)， 2. 5 8 ( 3 H, s ), 3. 8 1 (2 H， s ), 4. 0 1 ( 2 H, s)， 4. 1— 4. 2 ( 2 H, m), 7. 2 - 7. 4 ( 1 H, m), 7. 3 9 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z ), 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ), 1 2. 3 5 ( 1 H， s )
MS { / z ) : 4 4 0 (M + + 2)， 4 3 8 (M + )
製造例 2 6
5—アミノー 4—ェトキシカルボニル一 3—メチルー 2—チォフェンプロピオン酸 ェチル
製造例 24と同様にして、 表題化合物を得た。
MS (m/ z ) ： 2 8 5 (M + )
製造例 2 7
2 - ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 , 6—チエノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—プロピオン酸ェチル
• 製造例 2 5と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 1 6 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 3 9 ( 3 H, s ), 2. 5 9 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 0 ( 2 H, t， J = 7. 1 H z ), 3. 9 4 ( 2 H, s)， 4. 0 5 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 2— 7. 7 (3 H, m), 1 2. 4 3 ( 1 H, b r s ) - MS (m/ z ) : 4 2 6 (M++ 2), 4 24 (M + )
製造例 2 8
5—ァミノ一 4—エトキシカルボ二ルー 3—メチルー 2—チォフェン酪酸ェチル 製造例 24と同様にして、 表題化合物を得た。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1— 1. 4 (6 Η, m), 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m), 2. 1 7 ( 3 H, s ), 2. 2— 2. 4 ( 2 H, m), 2. 6 0 ( 2 H, t， J = 7. 5 H z ), 4. 0— 4. 2 (2 H, m), 4. 2— 4. 4 ( 2 H, m), 5. 9 1 ( 2 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 2 9 9 (M + ) ' 製造例 29
2 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—酪酸ェチル
掣造例 2 5と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 1 7 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z), 1. 7 — 1. 9 ( 2 H, m), 2. 34 (2H， t , J = 7. 3 H z ), 2. 3 7 ( 3 H, s ), 2. 7 ,6 (2 H, t, J = 7. 5 H z ), 3. 94 ( 2 H, s), 4. 04 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z), 7. 2— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 44 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 440 (M++ 2), 438 (M + )
製造例 30
5—ァミノー 3—トリフルォロメチルチオフェン一 2， 4ージカルボン酸ジェチル 製造例 24と同様にして、 表題化合物を得た。
MS (m/ z) ： 3 1 1 (M + )
製造例 3 1
, . 2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 4—ォキソ一 5—トリフルォロメチルー 3， 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 2 5と同様にして、 表題化合物を得た。
!H-NMR (DMS O - d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 4. 0
4 (2H， s )， 4. 3 6 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 3 - 7. 7 ( 3 H, m)， 1 3. 05 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 5 2 (M++ 2), 4 50 (M + )
製造例 32
5—ァミノ一 3—メ トキシメチルチオフェン一 2， 4—ジカルボン酸 4一ェチル 2— メチル
製造例 24と同様にして、 表題化合物を得た。
MS (m/ z ) ： 2 7 3 (M + )
製造例 3 3 2 - ( 3， 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシメチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸メチル
製造例 2 5と同様にして、 表題化合物を得た。
X H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 5 8 ( 3 Η, s ), 3. 7 9 ( 2 H, s ), 3. 9 0 ( 3 H, s ), 3. 9 4 ( 2 H, s ), 7. 2— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 4 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 4 (M++ 2 ), 4 1 2 (M + )
. 以下、 製造例 1 と崗様にして、 製造例 3 4〜 7 9の化合物を合成した。
製造例 3 4
5—メチルー 2— ( 2—ナフチル） 一 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 — d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
MS (m/ z ) : 3 6 4 (M + , b a s e )
製造例 3 5
2 - ( 2—メ トキシカルボニルベンジル) — 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 1 . 2 8 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8
2 ( 3 H, s ), 3. 7 2 ( 3 H, s ), 4. 2 8 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 4. 3 4 ( 2 H, s ), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 7. 5 8 ( 1 H, d t , J = 1 . 5 , 7. 7 H z ), 7. 8 9 ( 1 H, d d , J = 1 . 5 , 7. 7 H z ), 1 1. 2 7 ( 1 H, b r s ) MS Cm/'z ) : 3 8 6 (M + ), 3 5 4 (b a s e )
製造例 3 6
5—メチル一 4—ォキソ一 2— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1 . 2 9 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 2. 8
3 ( 3 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ), 4. 4 4 ( 2 H, .s ), 7. 6 — 7. 9 ( 2 H, m), 8. 1 — 8. 3 ( 1 H, m), 8. 7 2 ( 1 H, d , J = 4. 6 H z ), 1 2. 8 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 2 9 (M+, b a s e ) 製造例 3 7
2一べンズヒ ド！Jノレ一 5—メチルー 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ド口チエノ [ 2 , 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t, J = 6. 9 H z ), 2. 8 1 ( 3 H, s )， 4. 30 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z), 5. 5 2 (1 H， s ), 7. 2 — 7. 4 ( 1 0 H, m), 1 2. 8 7 ( 1 H, b+ r s )
MS (m/ z ) : 404 (M + , b a s e) " 製造例 38
2 - (3—プロモ一 4—メ トキシベンジノレ） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
iH— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 H, t , J = 6. 9H z), 2. 8 0 (3 H, s )， 3. 8 2 ( 3 H, s), 3. 90 ( 2 H, s ), 4. 29 (2 H, q , J = 6. 9 H z ), 7. 0 7 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ), 7. 3 3 ( 1 H, d d, J = 2. 1, 8. 5 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z), 1 2. 72 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 4 3 8 (M++ 2), 436 (M + , b a s e)
製造例 3 9
, 2 - ( 2—クロ口一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一
3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
:H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 28 ( 3 H, t， ] = 7. 1 H z ), 2. 8 2 (3 H, s )， 4. 27 ( 2 H, s), 4. 28 (2H, q， J = 7. 1 H z ), 7. 7 2 ( 2 H, d., J = 1. 5H z), 7. 9 1 (1 H, s), 1 2. 84 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 4 3 2 (M++ 2), 43 0 (M + ), 3 9 5 (b a s e)
製造例 40
2 - ( 2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル ' ^-NMR (DMS O - d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ) , 2. 8 2 (3H， s ), 4. 1 6 (2H, s), 4. 2 9 ( 2 H, q, J = 7. 1 H z), 7. 40 (1 H, t , J = 7. 7H z), 7. 6 - 7. 8 ( 2 H, m), 1 2. 8 3 ( 1 H, b r s ) MS (m/z) : 4 14 (M + , b a s e) 2 - ( 2—フルオロー 5—トリフルォロメチルベンジノレ） 一 5—メチル一4一ォキソ
— 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - dl ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチル
:H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 2 9 (3H， t， J = 7. 1 H z) ， . 8
2 ( 3 H, s), 4. 1 6 (2H, s), 4. 28 (2H， q , J = 7. 1 H z), 7. 4 5
( 1 H, t , J = 9. 1 H z), 7. 7— 7. 8. ( 1 H, m), 7. 9 ( 1 H, d d, J =
1. 9, 6. 6 H z ), 1 2. 8 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 4 (M + , b a s e)
製造例 4 2
2— ( 3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 ， 4 —ジ ヒ ドロチェノ [2， 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチノレ
1 H-NMR (DM S O - d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t， J = 7. 1 H z ) ， 2 . 8
2 ( 3 H, s ), 4. 1 1 ( 2 H, s)， 4. 29 (2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 2 1
( 1 H, d t , J = 1. 0， 7. 9 H z ), 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m), 7. 4一 7 . 6
( 1 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H， b r s )
MS (m/ z ) : 3 8 2 (M++ 2), 3 80 (M + , b a s e)
製造例 43
• 2— ( 3—クロロー 4—フルォロベンジル） - 5ーメチノレー 4—ォキソー 3 ' 4 ―ジ ヒ ドロチエノ [2 3— d， ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 30 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8
0 (3H， s), 3. 9 8 ( 2 H, s), 4. 2 9 (2H， q , J = 7. 1 H z), 7. 3 - 7. 5 ( 2 H, m), 7. 5— 7. 7 ( 1 H, m), 1 2. 7 5 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 8 2 (M + + 2), 3 80 (M +， b a s e)
製造例 44 .
2— ( 5 - ロロー 2—フノレオ口ベンジル） 一 5—メチノレー 4一ォキソ一 3 , 4—ジ t ドロチェノ丄 2 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 6. 9H z), 2. 8 2 (3 H, s), 4. 06 (2H， s ), 4. 2 9 (2 H, q , J = 6. 9H z), 7. 26 ( 1 H, t , J = 9. 1 H z ), 7. 3 - 7. 5 ( 1 H, m), 7. 5 2 (1 H, d d, J = 2. 7 , 6. 2 H z )
MS (m/ z ) : 3 8 2 (M++ 2 ) , 3 8 0 (M + , b a s e )
製造例 4 5 ,
2一ベンジル一 4—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチエノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジンー 6 —カルボン酸ェチル
X H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1 . 3.1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 9 9 ( 2 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H, q , ] = 7. 1 H z ), 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m), 7. 9 2 ( 1 H, s ), 1 2. 9 2 ( 1 H， b r s )
MS (m/ z ) : 3 1 4 (M + )， 9 1 ( b a s e )
製造例 4 6
2— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 — d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 4. 0 3 ( 2 H, s ), 4. 3 2 (2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 3 6 ( 1 H, d d , J = 1 . 9， 8. 3 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ), 7. 6 6 ( 1 H， d , J = 1 . 9 H z ), 7. 9 2 ( 1 H, s ), 1 2. 8 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 8 4 (M++ 2), 3 8 2 (M +， b a s e )
製造例 4 7
5—メチルー 2.— ( 2一メチルベンジル）一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
一 NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 3 0 ( 3 H, s ), 2. 8 2 ( 3 H, s ), 3. 9 9 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 0— 7. 2 (4 H, m), 1 2. 7 3 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 4 2 (M + )
製造例 4 8
2— （ 3—べンジルォキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [ 2 , 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
】H— NMR (DMS O- d 6) δ ： 1 . 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 2. 8 2 ( 3 H, s ), 4. 0 0 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ), 5. 0 6 ( 2 H, s ), 6. 9— 7. 0 (1 H; m), 7. 0 5 ( 1 H, d, J = 7. 7H z), 7.
2— 7. 3 ( 7 H, m), 1 2. 6 3 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 434 (M + )
製造例 49
2—（4—ェチルベンジル）一 5ーメチルー 4ーォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 ,
3 - dl ピリ ミジン— 6—カルボン酸ェチル .
!H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 1 5 (3Η, t , J = 7. 7H z), 1. 3 0 (3H， t， J = 7. 1 H z), 2. 5 7 (2H, q, J = 7. 7 H z), 2. 8 1 (3 H,, s), 3. 9 2 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z), 7. 1 6 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z ), · 7. 26 (2 H, d, J = 8. 1 H z), 1 2. 76 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 5 6 (M + )
製造例 50
2 - ( 4—イソプロピルベンジル) 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
' iH— NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 1 7 ( 6 H, d, J = 7. 0 H z ), 1. 3
0 (3 H, t , J = 7. 1 H z ), 2. 80 ( 3 H, s), 2. 84 ( 1 H, s e p, J = ■ . 7. 0Hz), 3. 9 1 (2H, s)， 4. 29 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 1 9 (2 H, d, J = 8. 3H z), 7. 27 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ), 1 2. 7 7 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) ： 3 70 (M + )
製造例 5 1'
2一 { 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジノレ } 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 29 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 2. 8 0 ( 3 H, s ), 4. 23 (2 H, s), 4. 28 (2H， q , J = 7. 1 H z), 8. 0 1 ( 1 H, s ), 8. 1 1 (2H， s), 1 2. 8 1 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 464 (M + )
製造例 5 2 ·
2——（3ι 4—ジフルォロベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6'—力ルボン酸ェチル
^-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 30 ( 3 H, t , J = 7. 0 'Η z ) , 2. 8 1 (3 H, s), 3. 98 ( 2 H, s)， 4. .2 9 (2 H, q , J = 7. 0H z)， 7. 1 - 7. 5 ( 3 H， m), 1 2. 76 ( 1 H, s )
MS (m/ z) ： 3 64 (M + )
製造例 5 3 .
2— （2, 5—ジフルォロベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4— ヒ ド H_ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
, 1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 29 ( 3 Η, t , J = 7. 3H z), 2. 8 2 ( 3 H, s)， 4. 0 6 ( 2 H, s), 4. 28 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z), 7. 1 - 7. 4 ( 3 H, m), 1 2. 8 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 64 (M + )
製造例 54
5—メチル一 4一ォキソ一 2— （ 2—トリフルォロメ トキシベンジル） 一 3， 4—ジ ヒ ロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 , 2 9 (3Η, t , J = 7. 3 H z ), 2. 82 ( 3 H, s), 4. 1 0 ( 2 H, s), 4. 28 (2H, q , J = 7. 3 H z ), 7. 3— 7. 5 (4H， m), 1 2. 8 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 2 (M + )
製造例 5 5
5—メチル一 4一ォキソ一 2— (チォフェン一 3—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 3 2 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 2. 8 6 (3H, s)， 4. 3 1 (2Η,· q, J = 7. 3 H z ), 7. 7 2 (1 H, d d, J = 3. 1， 5. 0H z), 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m), 8. 6— 8. 7 ( 1 H, m), 1 2. 7 1 (1 H, s )
MS (m/ z) ： 3 20 (M + )
製造例 5 6 ·
2— 4—ヒ ドロキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3.— 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6— ルボン酸ェチル
JH-NMR (DMS 0- d e) 6 : 1. 30 ( 3 H, t , J = 7. l'H z)， 2. 8 0 ( 3 H, s), 3. 8 2 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q, ] = 7. 1 H z ), 6. 7 1 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 7. 1 4 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ), 9. 3 2 (1 H, s ), 1 2. 70 (1 H, s)
MS (m/ z ) : 344 (M + )
製造例 5 7
2— （ 5—ブロモ一 2—メ トキシベンジノレ） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6) 6 : 1. 29 ( 3 H, t， J = 7. 3H z), 2. 8
2 (3 H, s), 3. 72 (3 H, s )， 4. 00 ( 2 H, s), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ), 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ), 7. 4— 7. 5 ( 2 H, m), 1 2. 6 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 38 (M++ 2), 43 6 (M + )
製造例 5 8
2— ( 3—フノレオ口一 5—トリフノレオロメチルベンジル) — 5—メチノレ一 4 _ォキソ — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6) 6 : 1. 29 ( 3 H, t, J = 7. 3 H z ), 2. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 1 2 ( 2 H, s), 4. 2 9 (2H， q, J = 7. 3 H z ), 7. 0— 7. 7 ( 3 H， m), 1 2. 79 ( 1 H, b r s )
MS (m z ) : 4 1 4 (M + )
製造例 5 9
2 - (2—エトキシベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 1 8 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 1. 2
9 ( 3 H, t , J = 7. 3H z), 2. 8 2 ( 3 H, s )， 3. 94 (2H， s ), 3. 9 5 ( 2 H, q , J = 6. 9H z), 4. 28 (2 H, q, J = 7. 3 H z ), 6. 8 - 6. 9 (2H, m), 7. 1— 7. 3 (2 H, m), 1 2. 74 ( 1 H, b r s ) .
MS (m/ z) ： 3 7 2 (M + ) . 製造例 60
5—メチル一 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d 1 ピ リ ミジン一 6—力ノレボン酸ェチル
^- MR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 2 ( 3 Η, t , J = 7. 0 H z ), 2. 8 7 (3 H, s)， 4. 3 2 (2H, q, J = 7. 0 H z ), 7. 5— 7. 7 (3 H, m), 8. -1 - 8. 2 (2H, m), 1 2. 8 0 ( 1 H, s)
MS (m/ z) ： 3 1 4 (M + )
製造例 6 1
, 5—メチル一 4—ォキソ _ 2—フエノキシ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン— 6—カルボン酸ェチル
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 2 7 ( 3 H, t, J = 7. 3H z), 2. 8 0 ( 3 H, s), 4. 2 6 ( 2 H, q , J = 7. 3H z), 7. 2— 7. 6 ( 5 H, m), 1 3. 03 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 30 (M + )
製 j¾例 6 2
2 - (4—ブトキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ ■ . [2， 3 - dl ピリ ミジン— 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS O— d 6) 5 ： 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 6. 9H z), 1. 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ), 1. 4 1 ( 2 H， s e , J = 6. · 9H z), 1. 6 7 (2 H, q u i n, J = 6. 9Hz), 2. 80 (3 H, s ), 3. 8 7 (2 H, s), 3. 9 3 ( 2 H, t , J = 6. 9H z), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z ), 6. 8 7 (2 H, d, J = 8. 4H z), 7. 25 (2H， d, J = 8. 4H z), 1 2. 73 (1 H, s)
MS (m/ z ) : 4 00 (M + )
製造例 6 3
2— ( 4 - t e r t—プチルベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソー 3 , 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン— 6—カルボン酸ェチル
JH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 2 5 ( 9 Η, s ), 1. 30 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z), 2. 8 0 ( 3 H, s)， 3. 9 1 (2H， s), 4. 2 9 (2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 28 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 3 5 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z), 1 2. 76 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 84 (M + )
製造例 64
2 - (4一フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ
— 3， 4—ジヒ ドロチェノ 「2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチル
^- MR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 8 1 ( 3 Η, s ), 4. 0 7 (2H, s ), 4. 28 (2H， q , J = 7. 3 H z ), 7. 1— 7. 2 (2 H, m), 7. 76 ( 1 H, s ), 1,2. 7 7 ( 1 H， b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 4 (M + )
製造例 6 5
2— （2， 4一ジフノレオ口べンジル） 一 5—メチノレー 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
一 NMR (DMS 0- d 6) 6 : 1. 28 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ), 2. 8 2 ( 3 H, s )， 4. 0 9 ( 2 H, s), 4. 28 ( 2 H, q , J = 7. 3H z), 7. 1 - 7. 2 (2 H, m), 7 - 4— 7. 5 ( 1 H, m), 1 2. 8 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 64 (M + )
製造例 6 6
2— (2—クロロー 6—フルォロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ 「2, 3 - d ] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 28 ( 3 Η, t , J = 7. 3H z), 2. 8 2 ( 3 H, s ), 4. 1 9 ( 2 H, s), 4. 28 ( 2 H, q, J = 7. 3H z), 7. 2— 7. 4 ( 3 H, m), 1 2. 8 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 8 0 (M + )
製造例 6 7
2_- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ _ 3 ,· 4—ジヒ ドロ チエノ 「2, 3 - dl ピリ ミジン一 6—力 ボン酸ェチル
^-NMR (DMS 0- d 6) 5 : 1. 29 ( 3 H, t, J - 6. 9H z), 2. 8 1 ( 3 H, s), 4. 0 3 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 6. 9H z), 7. 0— 7. 1 ( 1 H, m), 7. 2 - 7. 3 '( 1 H, m), 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 64 (M + )
製造例 6 8
5—メチルー 4—ォキソ一 2—フエニルァミノ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ 「2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 2. 7 1 (3 H, s )， 4. 2 5 (2 H, q, J = 7. 3H z), 7. 3— 7. 4 (2 H, m), 7. 5 - 7. 6 ( 3 H, m)
MS (m/ z ) : 3 29 (M + )
製造例 6 9
5—メチル一 4一ォキソ一 2— ( 2— トリフルォロメチルチオベンジル） 一 3， 4一 ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
^-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 30 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ), 2. 8 3 ( 3 H, s )， 4. 2 9 (2 H, q , J = 7. 0H z), 4. 3 3 ( 2 H, s ), 7. 4 - 7. 6 (4 H, m), 1 2. 8 2 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 428 (M + )
製造例 70
5—メチルー 4一ォキソ一 2— (2, 3, 5—トリフルォロベンジル） - 3 , 4ージ ヒ ドロチェノ [2, ' 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 3H z), 2. 8 2 ( 3 H, s ), 4. 1 2 (2 H, s), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ), 7. 1— 7. 3 (1 H, m), 7. 4— 7. 6 (1 H, m), 1 2. 8 2 ( 1 H, s )
MS (m/ z) ： 3 8 2 (M + )
製造例 Ί 1
5—メチルー 4一ォキソ一 2— (4—トリフルォロメ トキシベンジノレ) 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 0 (3 Η, t , J = 7. 3H z), 2. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 0 1 (2 H, s), 4. 2 9 ( 2 H, q , 1 = 7. 3 H z), 7. 3 3 ( 2 H, d, J = 8. 9H z), 7. '49 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ), 1 2. 7 9 ( 1 H, b r s ) '
MS (m/ z ) : 4 1 2 (M + )
製造例 7 2
5—メチル一 4一ォキソ一 2一 （3—トリフルォロメ トキシベンジル） 一 3, 4ージ ヒ ドロチェノ 「2, 3 - d] ピリ 6—カノレポン酸ェチル
1 H-NMR (DM S O - d , 3) δ ： 1 . 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 2 . 8
1 (3 H, s )， 4. 04 ( 2 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ) , 7. 2一
7. 5 (4H， m)
MS (m/ z ) : 4 1 2 (M + )
製造例 73
2一 ( 2—ベンジルォキシべンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4ージヒ チエノ [S^S— c^ ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
!H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 2. 8 6 ( 3 H, s ), 4. 0 0 ( 2 H, s ), 4. 29 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z ), 5. 0 6 (2 H, s ), 7. 2 - 7. 3 ( 9 H, m), 1 2. 6 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 34 (M + ) - 製造例 74
5—メチルー 2— （4—メチルチオベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3 - dl ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
JH- MR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 30 (3 H, t , J = 7. 3 H z), 2. 4 5 ( 3 H, s )， 2. 8 1 ( 3 H, s), 3. 9 2 (2 H, s), 4. 2 9 (2 H, q, J = 7. 3H z), 7. 2— 7. 4 (4 H, m)
MS (m/ z ) : 3 74 (M + )
製造例 75
2— （ 5—フルオロー 2— トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ — 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
^-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 3H z), 2. 8 3 ( 3 H, s )， 4. 2 6 (2 H, s ), 4. 2 9 (2H， q , J = 7. 3 H z ), 7. 3 - 7. 5 ( 2 H, m), 7. 8 - 7. 9 ' ( 1 H , m), 1 2. 8 3 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 4 1 4 (M + ) '
製造例 7 6
2 - ( 3 —クロ口ベンジル） 一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
^-NMR (DMS O - d 6) δ 1 . 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 4. 0 1 ( 2 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 2— 7. 4 (4 H, m), 7. 9 2 ( 1 H, s )， 1 2. 9 1 ( 1 H, b r s )
, MS (m/ z ) ： 3 4 8 (M + )
製造例 7 7
4—ォキソ一 2— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ノレボン酸ェチル
X H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 . 3 1 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 4. 0 1 ( 2 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 2— 7. 4 ( 3 H, m), 7. 9 2 ( 1 H, s ), 1 2. 9 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 2 0 (M+)
, . 製造例 7 8-
_2一（シクロペンター 1 —ェニルメチル）一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d l ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
! H- MR (DMS O- d 6) δ ： 1 . 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 Η ζ ), 1 . 8
3 ( 2 Η, q u i η , J = 7. 5 H z ), 2. 2 - 2. 3 (4 H, m), 3. 4 4 ( 2 H, s ), 4. 3 3 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 5. 4— 5. 5 ( 1 H, m), 7. 9 2 ( 1 H, s ), 1 2. 7 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 0 4 (M + )
製造例 7 9
4ーォキソ一 _^一 ( 3—トリフルォロメチルベンジル）一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1 . 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 4. 1 2 ( 2 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H， q , J = 7. 1 H z ), 7. 5— 7. 6 (4 H, m), 7. 9 2 ( 1 H, s ), 1 2. 9 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 8 2 (M + )
製造例 8 0
4—クロロー 2 — （3 , 4—ジクロ口べンジノレ） 一 5—メチノレチエノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
2 - ( 3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [ 2 , 3 - d ] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチル 3. 0 0 gとォキシ塩化りん 3 7 mLを混ぜ、 N, N—ジメチルァニリン 1 . 4 mLを加えて 9 0°Cで 4時間攪拌した。 反応 液を氷にあけて 3時間攪拌し、 析出した結晶をろ取して水で洗浄した。 通風乾燥し、 表題 化合物 3. 0 5 gを得た。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 1 . 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 2 ( 3 H, s ), 4. 2 6 ( 2 H, s ), 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), ' 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 1 . 9 , 8. 1 H z ), 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ), 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z )
MS (m/ z ) : 4 1 6 (M++ 2 ), 4 1 4 (M + ), 1 5 9 ( b a s e )
製造例 8 1 '
■ . 2— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4—チォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [ 2 , 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチル
4一クロロー 2— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチルチエノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル 1 . 2 3 g、 チォ尿素 5 9 4 m g及びエタノール 5 0 mLの混合物を室温で 3 5時間攪拌した。 水 5 0 mLを加えて 3 0分間攪拌した後、 結晶 をろ取し、 水で洗浄した。 通風乾燥し、 表題化合物 1. 1 5 gを得た。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6) 5 : 1. 3 0 ( 3 H, t , ] = 7. 1 H z ), 3. 0 6 ( 3 H, s ), 4. 1 3 (2 H, s ), 4. 3 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 3 5 ( 1 H, d d , J = 2. 1， 8. 3 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ), 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ), 1 4. 0 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 4 (M++ 2 ), 4 1 2 (M + ), 3 8 3 ( b a s e )
製造例 8 2 .
2 - _( 3一ブロモベンジル） 一 4一クロ口一 5—メチルチエノ [ 2 3— d] ピリ ミ ジン— 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d 6) δ ： 1. 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 2 ( 3 H, s), 4. 2 8 ( 2 H, s), 4. 3 1 (2 H, q , = 7. 1 H z ), 7. 1 7 (1 H, t , J = 7. 7H z), 7. 2— 7. 4 ( 2 H, m), 7. 5— 7. 6 ( 1 H, m) MS (m/ z ) : 4 26 (M++ 2), 4 24 (M + ), 1 6 9 (b a s e)
製造例 8 3
2 - ( 3一ブロモベンジル) — 5—メチル _ 4ーチォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ
[2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
JH-NMR (DMSO- d 6) S ： 1. 3 0 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z), 3. 0 7 (3 H, s ), 4. 1 2 (2 H, s ), 4. 3 1 (2H， q , J = 7. 1 H z ), 7. 2— 7. 4 (2 H, m), 7. 4一 7. 5 ( 1 H, m), 7. 5— 7. 7 ( 1 H, m), 1 4. 0 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 24 (M++ 2), 4 22 (M + ), 39 5 (b a s e)
製造例 84
4—クロロー 5—メチルー 2— （チォフェン一 2—ィルメチノレ） チエノ [2, 3 - dl ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
!H-NMR (DMSO- d 6) 5 : 1. 4 1 (3H， t , J = 7. 1 H z ), 3. 0
2 ( 3 H, s), 4. 4 1 (2 H, q, J = 7. 1 H z ), 4. 5 2 (2 H, s ), 6. 94 ('1 H, d d， J = 3. 5， 5. 0 H z ), 7. 0— 7. 1 ( 1 H, m), 7. 1 9 ( 1 H, d d, J = l . 3, 5. 0H z)
MS (m/ z ) : 3 5 2 (M + ), 9 7 (b a s e)
製造例 8 5
5—メチルー 2— （チォフェン一 2—ィルメチル） 一 4ーチォキソー 3., 4—ジヒ ド ロチエノ [ 2. 3 - d ] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
一 NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 7 ( 3 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 6. 9 9 ( 1 H, d d , J = 3. 5 , 5. O H z ), 7. 0 5 ( 1 H, d d , J = 1. 2 , 3. 5 H - z)， 7. 4 3 ( 1 H, d d , J = 1. 2 , 5. O H z ), 1 4. 0 5 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 5 0 (M + ), 9 7 (b a s e )
5 製造例 8 6
4—クロロー 5—メチノレ一 2 _ (チォフェン一 3—イノレメチノレ） チエノ [ 2 , 3 — d ] ピリ ミジン— 6—カルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
X H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 1. 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 2 ( 3 H, s)， 4. 3 4 ( 2 H, s ), 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 1 3 ( 1 H, d d , J = 1 . 2 , 5. O H z ), 7. 1 — 7. 3 ( 2 H, m)
MS (m/ z ) : 3 5 4 (M++ 2 ), 3 5 2 (M + )， 9 7 ( b a s e )
製造例 8 7
5—メチル一 2— (チオフヱン一 3—ィルメチル） 一 4—チォキソ一 3 , 4—ジヒ ド ロチエノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
, 1 H-NMR (DMS O— d 6) 6 : 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ), 3. 0
7 ( 3 H, s ), 4. 1 1 ( 2 H, s ), 4. 3 1 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ), 7. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1 . 2 , 5. O H z ), 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m), 7. 4— 7. 6 ( 1 H, m), 1 3. 9 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 5 0 (M + ), 9 7 (b a s e )
製造例 8 8
4—クロ口一 2— （シクロへキサー 1ーェニルメチル） 一 5 —メチルチエノ [ 2 , 3 - dl ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
! H- MR (DM S O— d 6) δ ： 1. 4 1 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 1 . 5 - 1 . 7 (4 H, m), 1. 9 — 2. 1 (4 H, m), 3. 0 3 ( 3 H, s ), 3. 6 4 ( 2 H, s ), 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 5. 4— 5. 5 ( 1 H, m)
MS (m/ z ) : 3 5 2 (M++ 2), 3 5 0 (M + )， 3 0 8 ( b a s e ) 製造例 8 9
2— （シクロへキサー 1 —ェニルメチル） 一 5—メチル一 4ーチォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1 . 3 1 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 1 . 4
— 1. 7 (4 H, m), 1. 8 — 2. 1 (4 H, m), 3. 0 7 ( 3 H, s ), 3. 3 9 ( 2 H, s ), 4. 3 2 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 5. 4— 5. 6 ( 1 H, m), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 4 8 (M + , b a s e )
製造例 9 0
2—ベンジルー 4—クロロー 5—メチルチエノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6 —カル ボン酸ェチノレ
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 1. 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 1 ( 3 H, s)， 4. 3 2 ( 2 H, s ), 4. 4 0 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 1 一 7. 5 ( 5 H, m)
MS (m/ z ) ： 3 4 5 (M + ), 9 1 (b a s e )
製造例 9 1
2—べンジルー 5—メチル一 4—チォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ノレボン酸ェチノレ ,
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 6. 9 H z ), 3. 0 6 ( 3 H, s ), 4. 1 1 ( 2 H, s ), 4. 3 1 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ), 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m), 1 4. 0 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 4 4 (M + ), 3 1 5 (b a s e )
製造例 9 2
4一クロ口一 2— （3—クロ口ベンジル） 一 5—メチルチエノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミ ジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。 i H— NMR (DMS O - d e) 5 : 1 . 4 1 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 2 ( 3 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, s 4. 3 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 1 - 7. 3 ( 3 H, m 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m)
MS { / z ) : 3 8 0 (M + 1 2 5 ( b a s e )
製造例 9 3
2— ( 3 —クロ口べンジル) 一 5 —メチノレ一 4ーチォキソー 3 , 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
J H-NMR (DMS 0 - d 6) 6 : 1 . 3 0 ( 3 H, t J = 7. 1 H z ), 3. 0 6 ( 3 H, s ), 4. 1 3 ( 2 H, s ), 4. 3 1 ( 2 H, q , J = 7. l H z 7. 2 - 7. 5 (4 H, m), 1 4. 0 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 8 0 (M + + 2 ), 3 7 8 (M + 3 4 9 ( b a s e )
製造例 9 4
4—クロ口 一 2 — ( 3 —クロ口 一 4ーフノレオ口べンジノレ) — 5 _—メチノレチエノ [ 2 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6) δ 1 . 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 . 2 ( 3 H, s ), 4. 2 6 ( 2 H, s ), 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 0 6 ( 1 H, t , J = 8. 7 H z ), 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m), 7. 4 3 ( 1 H, d d , 3 = 2. 3 , 6. 9 H z )
MS (m/ z ) : 4 0 0 (M++ 2 ), 3 9 8 (M + ), 1 4 3 ( b a s e )
製造例 9 5
2一 ( 3j-ク口口一 4—フノレオ口べンジノレ） 一 5—メ'チノレ一 4—チォキソ一 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
! H-NMR (DMS O - d 6) δ 1. 3 0 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ) , 3. 0 6 ( 3 H, s 4. 1 2 ( 2 H, s ), 4. 3 1 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 3 一 7. 5 ( 2 H, m), 7. 5 — 7. 7 ( 1 H, m), 1 4. 0 0 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 9 8 (M++ 2 ), 3 9 6 (M + ), 3 6 7 ( b a s e ) 製造例 96
4—クロ口一 5—メチノレー 2— ( 3—トリフノレオロメチノレべンジノレ） チエノ [ 2 , 3一 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル
製造例 80と同様にして、 表題化合物を得た。
aH-NMR (DMS〇— d 6) 5 : 1. 4 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ), 3. 0
2 ( 3 H, s ), 4. 3 7 (2 H, s ), 4. 40 (2 H, q , J = 7. 3H z), 7. 3— 7. 6 ( 3 H, m), 7. 6 7 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 4 1 4 (M + ), 1 5 9 (b a s e)
製造例 9 7
5—メチルー 4—チォキソー 2— ( 3— トリフルォロメチルベンジル) - 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 30 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 3. 0 6 (3 H, s ), 4. 2 3 (2 H, s ), 4. 3 1 (2 H, q , J = 7. 1 H z), 7. 5 - 7. 7 ( 3 H, m), 7. 78 ( 1 H, s ), 1 4. 0 5 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 2 (M + ), 38 3 (b a s e)
、 製造例 98
4一クロロー 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6一力ルボン酸ェチル
製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (C D C 1 3) δ ： 1. 42 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ), 4. 29 (2 H, s), 4. 44 (2H, q , J = 7. 3H z), 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m), 7. 3 7 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z), 7. 50 ( 1 H, d, J = ί . 9 H z ), 8. 0 5 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 40 1 (M++ 1), 1 5 9 ( b a s e)
製造例 9 9 .
2一 ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一4ーチォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2,
3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。 1 H-NMR (DMS O— d 6) δ : 1 . 3 2 ( 3 H, t , ] = 7. 1 H z ), 4. 1 6 ( 2 H, s ), 4. 3 3 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 3 7 ( 1 H, d d , J = 1. 9 , 8. 3 H z ), 7. 6 1 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ), 7. 6 8 ( 1 H， d , J = 1 . 9 H z ), 8. 0 6 ( 1 H, s ), 1 4. 2 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 0 0 (M++ 2 ), 3 9 8 (M + , b a s e )
製造例 1 0 0
2—ベンジル一 4一クロロチエノ [ 2 , 3— dl ピリ ミジン一 6 —カルボン酸ェチル 製造例 8 0と同様にして、 表題化合物を得た。
J H-NMR (DM S O— d 6) δ ： 1 . 4 2 ( 3 Η, t , J = 7. 1 H z ), 4. 3 5 ( 2 H, s ), 4. 4 3 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ), 7. 2— 7. 5 ( 5 H, m)， 8. 0 4 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 3 1 (M+— 1 )， 9 1 (b a s e )
製造例 1 0 1
2—ベンジルー 4ーチォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6一力ルボン酸ェチル
製造例 8 1 と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1 . 3 2 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z ), 4. 1 3 ( 2 H, s )， 4. 3 4 ( 2 H, q , J = 7. l'H z ), 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m), 8. 0 6 ( 1 H, s ), 1 4. 3 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 3 0 (M + , b a s e )
製造例 1 0 2
2 - ( 3 —クロ口ベンジル） 一 5—メチルー 4ーチォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル
製造例 9 3の化合物を、 以下のようにして別の方法で製造した。 すなわち、 2— （ 3 —クロ口ベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸ェチノレ 5. 0 0 7 g、 2 , 4—ビス （4ーメ トキシフエ二ル） — 1 , 3—ジチア一 2 , 4—ジフォスフエタン一 2 , 4—ジスルフイ ド 4. 9 1 3 g及び ジォキサン 1 2 5 mL の混合物を 4時間 3 0分加熱還流した。 反応液に水 5 mL及ぴ I N 水酸化ナトリ ウム水溶液 2 4. 2 mLを加えて撹拌し、 さらに水を 1 0 0 mL加えて氷冷 し、析出した結晶をろ取して水で洗浄した。通風乾燥し、表題化合物 5. 4 1 5 gを得た。 実施例 1
5—メチル一 4一ォキソ一 2— （チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ— [2^3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000059_0001
製造例 1で合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2 - (チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル 3 7 9 m g、 IN水酸化ナトリウム水溶液 3. 4 mL及びエタノール 2. 2 niLの混合物を 2時間加熱 還流した。 反応液を放冷したのち氷 あけ、 希塩酸で酸性にした後、 析出した結晶を濾取 した。 結晶を水洗の後、 減圧加熱下にて乾燥し、 5—メチル一 4 _ォキソ一 2— (チオフ ェン一 3—ィルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6 _カル ボン酸 320 m gを得た。
H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 79 ( 3 Η, s)， 3. 96 ( 2 H, s ), 7. 0— 7. 6 ( 3 H, m), 1 2. 6 9 ( 1 H, b r s )， 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 30 6 (M + )
- 以下、 実施例 1 と同様にして、 実施例 2〜 6' 8の化合物を合成した。
実施例 2
5—メチノレ一 4一ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルメチノレ） - 3 ^ 4ージヒ ドロ チエノ—[2^3·— d]—ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000059_0002
製造例 2で合成した 5—メチル— 4—ォキソー 2 - (チォフェン一 2—ィルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施 例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 79 ( 3 H, s), 4. 1 7 ( 2 H, s), 6.
9— 7. 5 ( 3 H, m), 1 2. 75 ( 1 H, b r s )， 1 3. 35 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 06 (M+) 実施例 3
2— ( 5—クロ口'チォフェン一 2—ィルメチノレ) 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4 ージヒ ドロチェノ [ 2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000060_0001
製造例 3で合成した 2 — ( 5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル より、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O - d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s)， 4. 1 3 ( 2 H, s ), 6. 9 1 ( 1 H, d , J = 3. 9 H z ), 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 3. 9 H z ), 1 2. 7 4 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 342 (M + + 2), 3 4 0 (M + )
実施例 4
5—メチル一 2— —(4—メチルチアゾールー 2—ィルメチル） 一 4一ォキソ一 3^4 ージヒ ドロチェノ— [ 2 3 -_d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000060_0002
製製造造例例 44でで合合成成ししたた 55——メメチチルル一一 22—— ((44——メメチチルルチチアアゾゾーールル一一 22——ィィルルメメチチルル）） ―― 44一一ォォキキソソ一一 33，， 44ーージジヒヒ ドドロロチチェェノノ [[ 22 ,, 33—— dd]] ピピリリ ミミジジンン一一 66——力力ルルボボンン酸酸ェェチチルル よよりり、、 実実施施例例 11 とと同同様様ににししてて、、 表表題題化化合合物物をを合合成成ししたた。。
1 1 HH--NNMMRR ((DDMMSS OO—— dd 66)) δδ ：： 22.. 33 22 (( 33 ΗΗ,, dd ,, JJ == 00.. 88 HH zz )),, 22.. 88 11 (( 33 HH,, ss )),, 44.. 33 66 (( 22 HH,, ss )),, 77.. 22 11 (( 11 HH,, dd ,, JJ == 00.. 88 HH zz )),, 11 22.. 88 00 (( 11 HH,, bb rr ss )),, 11 33.. 33 77 (( 11 HH,, bb rr ss ))
Figure imgf000060_0003
実施例 5
5 -メチルー 4—ォキソ一 2— (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ 「2^3— 3] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000061_0001
製造例 3 6 と同様にして合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2— (ピリジン一 3—ィ ルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル より、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
MS (m ） ： 30 1 (M + ), 2 5 7 (b a s e)
実施例 6
2— ( 2一フルォロベンジル) — 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000061_0002
製造例 5で合成した 2— (2—フルォロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 ,
4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
aH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 80 ( 3 H, s)， 4. 04 (2H, s ), 7. 1— 7. 5 (4 H, m), 1 2. 74 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 5 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) ： 3 1 8 (M + )
実施例 7
2— （3—フルォロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ 「2， 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000061_0003
製造例 6で合成した 2— （3—フルォロベンジル） — 5—メチルー 4一ォキソ一 3 ,
4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と 同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 9 (3Η, s)， 3. 9 9 ( 2 H, s), 7. 0— 7. 5 (4 H, m), 1 2. 74 ( 1 H, b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 1 8 (M + ) 実施例 8
2 - (4一フルォロベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ
[ 2._ 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000062_0001
製造例 6と同様にして合成した 2— (4—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4—ォ キソー 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
^- MR (DMS 0- d 6) δ 2. 78 (3Η, s), 3. 9 5 ( 2 H, s 7. 1一 7. 2 ( 2 H, m), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 1 2. 7 2 ( 1 H, s )
MS (m/z) : 3 1 8 (M + , b a s e)
実施例 9
2— ( 2—クロ口ベンジル）一 5—メチノレー 4ーォキソ一 3._4—ジヒ ドロチェノ [ 2
3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000062_0002
• 製造例 7と同様にして合成した 2— （2—クロ口ベンジル） 一 5—メチル _ 4—ォキ ソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合.物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 80 ( 3 Η, s ), 4. 1 4 ( 2 H, s), 7. 3— 7. 5 (4 H, m), 1 2. 76 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) 3 3 6 (M++ 2), 3 34 (M+)
実施例 1 0— a )
2—（3—クロ口ベンジル）一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000062_0003
製造例 7で合成した 2— (3—クロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同 様にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 79 ( 3 Η, s ), 3. 98 ( 2 H, s )， 7.
2— 7. 4 (3 H, m), 7. 45 ( 1 H, s ), 1 2. 7 2 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3
3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 3 6 (M++ 2)， 3 34 (M + )
実施例 1 0— b )
2— ( 3—クロ口ベンジル） - 5—メチル一 4ーォキソ一 3._4—ジヒ ドロチェノ [ 2.
3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ナトリウム塩
Figure imgf000063_0001
上記実施例 1 0— a ) で合成した化合物のナトリゥム塩を得た。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 73 ( 3 H, s ), 3. 9 2 ( 2 H, s )， 7.
2— 7. 4 (3 H, m), 7. 44 ( 1 H, s)， 1 2. 34 ( 1 H, b r s )
実施例 1 0— c )
2— ( 3—クロ口べンジル）一 5ーメチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ「― 2 ,
3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ナトリゥム塩 · 1ノ 2エタノール和物
Figure imgf000063_0002
前記実施例 1 0— a) で合成した化合物のナトリウム塩 · 1 2エタノール和物を得 た。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 06 (1. 5 Η, t , J = 7. OH z), 2. 7 3 ( 3 H, s), 3. 44 ( 1 H, q , .T = 6. 9 H z ), 3. 92 ( 2 H, s ), 4. 3 4 (0. 5H, b r s)， 7. 2 - 7. 4 ( 3 H, m), 7. 44 ( 1 H, s), 1 2. 3 2 ( 1 H, b r s ) (下線部はエタノール由来のピーク）
実施例 1 1
2一（4一クロ口ベンジル）一 5ーメチルー 4ーォキソ一 3 j 4—ジヒ ドロチェノ [ 2
3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000064_0001
製造例 7と同様にして合成した 2— （4一クロ口ベンジル） 一 5—メチルー 4ーォキ ソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 9 (3Η, s ), 3. 9 6 ( 2 H, s ), 7. 3— 7. 5 (4 H, m), 1 2. 7 1 ( 1 H, b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 36 (M++ 2), 3 34 (M + )
実施例 1 2
2— ( 3—プロモベンジル）一 5—メチルー 4一ォキソ一 3.— 4—ジヒ ドロチェノ「2,
Figure imgf000064_0002
製造例 1 1で合成した 2— （3—プロモベンジル） — 5—メチル— 4一ォキソ— 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 79 ( 3 Η, s ), 3. 9 7 ( 2 H, s)， 7. 2— 7. 7 (4 H, m), 1 2. 7 1 ( 1 H, b r s ), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 80 (M++ 2), 3 78 (M + )
実施例 1 3
2 - (4一プロモベンジル）一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ [ 2
3— _d]_ピリ ミジン— 6—カルボン酸
Figure imgf000064_0003
製造例 1 2で合成した 2— （4—プロモベンジル） 一 5—メチル _ 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 78 ( 3 Η, s), 3. 94 (2H, s ), 7.
2— 7. 6 (4 H, m), 1 2. 6 7 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) ： 3 8 0 (M++ 2 ), 3 7 8 (M + )
実施例 1 4 '
5—メチル一 2二 ( 2一メチルベンジ — 4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ [ 2
3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000065_0001
製造例 4 7で合成した 5—メチル— 2 — ( 2—メチルベンジル） 一 4一ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ · [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
a H-NMR (DMS 0- d 6) 6 : 2. 2 9 ( 3 H, s ), 2. 8 0 ( 3 H, s ), 3. 9 8 ( 2 H, s ), 7. 1 — 7. 2 (4 H, m), 1 2. 6 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 1 4 (M + )
実施例 1 5
5—メチル一 2 — ( 3—メチルベンジル）一 4—ォキソー 3._4—ジヒ ドロチェノ「 2.
3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000065_0002
製造例 1 3で合成した 5—メチルー 2— ( 3 —メチルベンジル） 一 4 _ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [ 2 , 3 — d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
J H-NMR (DMS 0 - d 6) 6 ： 2. 2 8 ( 3 H, s ), 2. 7 9 ( 3 H, s ), 3. 9 1 ( 2 H, s ), 7. 0— 7. 3 (4 H, m), 1 2. 6 9 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3
2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 1 4 (M + )
実施例 1 6
5—メチル一 2 - ( 4一メチルベンジル）一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ 「 2 ,
3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000066_0001
製造例 1 4で合成した 5—メチル— 2— (4—メチルベンジル） 一 4—ォキソ— 3, 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
aH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 26 (3Η, s ), 2. 78 ( 3 H, s)， 3.
9 0 (2H， s )， 7. 0— 7. 3 (4H， m), 1 2. 6 8 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 1 4 (M + )
実施例 1 7
2 - ( 2.—6—ジメチルベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3.—4—ジヒ ドロチ エノ 「2， 3 - dj ピリ ミジン _ 6—力ルボン酸
Figure imgf000066_0002
製造例 1 4と同様にして合成した 2— （2, 6—ジメチルベンジル） 一 5—メチル— 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ'ドロチエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル より、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 24 (6 H, s), 2. 80 (3H， s ), 4. 40 ( 2 H, s ), 7. 0— 7. 1 ( 3 H, m), 1 2. 70 ( 1 H, b r s), 1 3. 2 5 ( 1 H, · b r s )
MS (m/ z ) : 3 2 8 (M + )
実施例 1 8
2一（4一ェチルベンジル）一 5—メチル一 4ーォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000066_0003
製造例 4 9で合成した 5 メチルー 2— (4—ェチルベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4ージヒ ドロチェノ [ 2， 3 d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。'
! H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 1 5 ( 3 Η, t J = 7. 7 H z ), 2. 5 6 ( 2 H, q , J = 7. 7 H z ), 2. 7 8 ( 3 H, s ), 3. 9 0 ( 2 H, s ), 7. 1 6 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ), 7. 2 6 ( 2 H, d , J = 8 1 H z ), 1 2. 7 0 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 2 8 (M + )
実施例 1 9
2— （ 4—イソプロピルベンジル） _ 5—メチル一 4一ォキソ一 3，—4ージヒ ドロチ
Figure imgf000067_0001
製造例 5 0で合成した 5—メチル _ 2— （4—イソプロピルベンジル） 一 4一ォキソ 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施 例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
^- MR (DMS O- d 6) 5 : 1. 1 7 ( 6 H, d , J = 7. 0 H z ), 2. 7 8 ( 3 H, s ), 2. 8 5 ( 1 H, s e p , J = 7. 0 H z ), 3. 9 0 ( 2 H, s ), 7. 1 9 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ), 7. 2 7 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ), 1 2. 6 9 ■ ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 4 2 (M + )
実施例 2 0
2— （4— t e r t—ブチルベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ド ロチエノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000067_0002
製造例 6 3で合成した 2— (4一 t e r t—ブチルベンジル） 一 5—メチノレー 4—ォ キソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d] ピリ ミジン— 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O - d 6) δ ： 1. 2 4 ( 9 Η, s ), 2. 7 5 ( 3 H, s ), 3. 8 7 ( 2 H, s ), 7. 2— 7. 4 (4 H, m), 1 2. 4 5 ( 1 H, b r s ) MS (mZ z) ： 3 56 (M + ) '
実施例 2 1
5—メチノレー 4—ォキソ一 2— ( 2— トリフルォロメチルベンジル) 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2._ 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000068_0001
製造例 1 5で合成した 5—メチルー 4ーォキソ一 2— ( 2—トリフルォロメチルベン ジル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 80 (3Η, s), 4. 2 3 ( 2 H, s ), 7. 4一 7. 8 (4H， m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 2 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 6 8 (M + )
実施例 22
5—メチルー 4—ォキソ一 2— ( 3— トリフルォロメチルベンジル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ _[2._ 3—— d]_ピリ ミジン一 6— _力ルボン酸
Figure imgf000068_0002
製造例 1 6で合成した 5—メチルー 4—ォキソー 2— (3—トリフルォロメチルベン ジル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s ), 4. 0 8 ( 2 H, s), 7. 5— 7. 7 (3 H, m), 7. 76 ( 1 H, s ), 1 2. 75 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 4 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 6 8 (M + )
実施例 23
5—メチルー 4一ォキソ一 2— （4—トリフルォロメチルベンジル） 一 3」 4ージヒ ドロチェノ [2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000069_0001
製造例 1 7で合成した 5—メチル一 4—ォキソ一 2— （4—トリフルォロメチルベン ジル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s ), 4. 08 ( 2 H, s ), 7. 5— 7. 8 (4 H, . m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 6 8 (M + )
実施例 24
2 - ( 4—ヒ ドロキシベンジノレ） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000069_0002
製造例 56で合成した 2— （4—ヒ ドロキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 78 ( 3 Η, s ), 3. 8 1 (2H， s), 6. •6— 6. 7 ( 2 H, m), 7. 1— 7. 2 ( 2 H, m), 9. 3 1 (1 H, b r s), 1 2. 6 3 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 1 6 (M + )
実施例 25
2 - (2—メ トキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ — [2._ 3— d]_ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000069_0003
製造例 5 9と同様にして合成した 2— ( 2—メ トキシベンジル） 一 5—メチルー 4 - ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。 1 H-NMR (DMSO - d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 H, s), 3. 7 3 ( 3 H, s ), 3. 9 3 ( 2 H, s)， 6. 8— 7. 0 ( 1 H, m), 6. 9 8 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z ), 7. 1 6 ( 1 H, d d , J = 1. 5, 7. 5H z), 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m), 1 2. 5 8 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 30 (M + )， 29 9 (b a s e)
実施例 26
2 - (3—メ トキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000070_0001
製造例 5 9と同様にして合成した 2— （3—メ トキシベンジル） _ 5—メチル一4— ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) 8 : 2. 78 ( 3 H, s ), 3. 73 ( 3 H, s), 3. 90 (2H， s ), 6. 8 2 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 1 H z), 6. 90 ( 1 H, d, J = 7. 4H z), 6. 94 ( 1 H, s ), 7. 23 ( 1 H, t , J = 7. 7H z), 1 2. 64 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 30 (M +， b a s e)
実施例 2 7
5—メチル一 4—ォキソ一 2— （ 2—トリフルォロメ トキシベンジル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロチエノ— [2 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000070_0002
製造例 54で合成した 5—メチルー 4ーォキソ一 2— ( 2—トリフルォロメ トキシべ ンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルよ り、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 8 0 ( 3 Η, s ), 4. 0 9 (2H, s), 7. 3— 7. 5 (4H, m), 1 2. 7 8 ' ( 1 H, b r s), 1 3. 32 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 84 (M + )
実施例 28
5ーメチルー 4—ォキソ一 2— (3— トリフルォロメ 卜'キシベンジル） 一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ 「2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000071_0001
. 製造例 7 2で合成した 5—メチル— 4一ォキソ一 2— （3—トリフルォロメ トキシべ ンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
!H-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 79 ( 3 Η, s), 4. 0 3 ( 2 H, s ), 7.
2— 7. 3 ( 1 H, m), 7. 3— 7. 4 ( 2 H, m), 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 1 2.
3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 84 (M+)
実施例 29
5—メチルー 4—ォキソ一 2— ( 4一 トリフルォロメ トキシべンジル) — 3^4—ジ ヒ ドロチェノ [2^ 3— d， ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000071_0002
製造例 7 1·で合成した 5—メチルー 4一ォキソ一 2— (4— トリフルォロメ トキシべ ンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
aH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 78 (3Η, s )， 4. 00 ( 2 H, s), 7. 33 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z), 7. 48 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z ), 1 2. 7 1 (1 H, b r s), 1 3. 3 2 (1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 84 (M + )
実施例 30
？, - ( 2—べンジルォキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000072_0001
製造例 73で合成した 2— ( 2—ベンジルォキシベンジル） — 5—メチルー 4—ォキ ソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) 6 : 2. 8 1 ( 3 H, s ), 4. 00 ( 2 H, s), 5. 1 2 ( 2 H, s), 6. 9— 7. 0 ( 1 H, m), 7. 02 (1 H, d, J = 7. 7H z), 7. 2— 7. 3 ( 3 H, m), 7. 3— 7. 4 (2H, m), 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 7. 3 H z ), 1 2. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 406 (M+)
実施例 3 1
2 - ( 3—ベンジノレオキシベンジル） - 5ーメチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [2 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000072_0002
製造例 48で合成した 2 _ (3—ベンジルォキシベンジル） 一 5—メチル一4ーォキ ソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
一 NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s ), 3. 9 1 ( 2 H, s ), 5. 08 ( 2 H, s), 6. 8— 7. 5 (9 H, m), 1 2. 70 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 406 (M + )
実施例 3 2
2— （2—エトキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3し 4—ジヒ ドロチエノ C 2 , 3-d] ピリ ミジン一— 6—カルボン酸
Figure imgf000073_0001
製造例 5 9で合成した 2 (2—ェトキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3
44ーージジヒヒ ドドロロチチェェノノ [[22,, 33 -- dd]] ピピリリ ミミジジンン—— 66——力力ルルボボンン酸酸ェェチチルルよよりり、、 実実施施例例 11 とと 同同様様ににししてて、、 表表題題化化合合物物をを合合成成ししたた。。
1 1 HH--NNMMRR ((DDMMSSOO—— dd 66)) δδ ：： 11.. 11 88 (( 33 ΗH,, tt,, JJ == 77.. 00 HH zz )),, 22.. 88 00 (( 33 HH,, ss)),, 33.. 9944 (( 22 HH,, ss ))，， 33.. 99 66 (( 22 HH,, qq ,, JJ == 77.. 00HH zz)),, 66.. 88 -- 66.. 99 (( 22 HH,, mm)),, 77.. 11—— 77.. 22 (( 22 HH,, mm)),, 11 22.. 5588 (( 11 HH,, bb rr ss)),, 11 33.. 2288 (( 11 HH,, bb rr ss ))
Figure imgf000073_0002
実施例 3 3
2 - (4一ブトキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [ 2._ 3 - d 1 ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000073_0003
製造例 6 2で合成した 2—（4一ブトキシベンジル）一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 ,
4ージヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMSO - d 6) δ ： 0. 92 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ), 1. 4 — 1. 5 ( 2 H, m)， 1. 6— 1. 7 ( 2 H, m), 2. 78 (3H， s), 3. 86 (2 H, s ), 3. 93 (2H， t , J = 6. 6H z), 6. 8— 6. 9 ( 2 H, m), 7. 2 - 7. 3 ( 2 H, m), 1 2. 6 7 (1 H, b r s), 1 3. 3 1 ( 1 H， b r s ) MS (m/z) : 3 72 (M + )
実施例 34
2— ( 2 ,_ 3—ジクロロベンジル） 一 5 _メチル一 4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチ エノ [ 2 3— dLピリミジン一 6—カノ ボン酸
Figure imgf000074_0001
製造例 8で合成した 2— (2, 3—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s ), 4. 2 1 ( 2 H, s)， 7. 3— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 7 7 (1 H， b r s), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
. MS (m/ z ) : 3 70 (M++ 2), 3 6 8 (M + )
実施例 3 5
2— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ 「2.— 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000074_0002
製造例 9で合成した 2— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。 '
!H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 8 0 ( 3 Η, s), 4. 1 4 (2H, s), 7.
3— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 70 (M++ 2), 36 8 (M + )
実施例 3 6— a )
2 - _( 3.—4—ジク口口ベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3._ 4—ジヒ ドロチ エノ _「2.— 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000074_0003
製造例 1 0で合成した 2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施 例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。 — NMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 79 ( 3 H, s )， 3. 9 9 ( 2 H, s ), 7. 3— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 7 1 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 70 (M++ 2), 3 6 8 (M + )
実施例 36— b )
2 - (3, 4—ジク口口ベンジル) 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ナトリウム塩
Figure imgf000075_0001
, 上記実施例 36— a) で合成した化合物のナトリウム塩を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 73 ( 3 Η, s ), 3. 9 3 ( 2 H, s ), 7. 34 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 5H z), 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 8. 5H z), 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 1. 9H z)， 1 2. 3 1 (1 H, b r s )
実施例 3 6— c )
2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ナトリウム塩 . 1 /2エタノール和物
Figure imgf000075_0002
- 前記実施例 3 6— a) で合成した化合物のナトリウム塩 · 1ノ 2エタノール和物を得 た。 - '
!H- MR (DMS 0- d 6) δ 1 . 06 (1. 5 H, t , .1 = 7. 0 H z ), 2. 73 ( 3 H, s), 3. 4— 3. 5 (1 H, m), 3. 9 3 ( 2 H, s ), 4. 34 (0. 5 H, b r t ), 7. 34 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 5 H z), 7. 5 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ), 7. 64 ( 1 H, d, J = 1. 9H z), 1 2. 3 1 ( 1 H, b r s ) (下線部はエタノール由来のピーク）
実施例 3 7
2 -_( 3 4—ジメ トキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 4—ジヒ ドロ チエノ 「2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000076_0001
製造例 5 9と同様にして合成した 2— （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 5—メチル —4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチ ルより、 実施 f!l 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
H~NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 7 ( 3 H, s ), 3. 70 ( 3 H, s ), 3. 7 3 ( 3 H, s ), 3. 8 9 ( 2 H, s ), 6. 8 - 7. 0 (2 H, m), 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ), 1 2. 6 3 ( 1 H, s )
MS (m/z) : 3 60 (M +， b a s e)
実施例 3 8
5—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） 一4—ォキソ一 3， 4—ジ ヒ ドロチェノ— [2^_3— dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000076_0002
製造例 5 9と同様にして合成した 5—メチル一 2— (3, 4—メチレンジォキシベン ジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジンー 6—力ルボン 酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO - d 6) δ 2. 80 (3 Η, s)， 3. 8 9 (2 H, s), 6. 00 ( 2 H, s)， 6. 8— 6. 9 ( 2 H, m), 6. 98 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 344 (M + , b a s e)
実施例 3 9
5—メチノレ一 2— (4一メチルチォベンジル） 一4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェ ノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000076_0003
製造例 74で合成した 5—メチル— 2— (4—メチルチオベンジル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。 1 H-NMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 44 ( 3 H, s ), 2. 78 ( 3 H, s), 3. 9 1 ( 2 H, s ), 7: 22 ( 2 H, d , J = 8. 5H z), 7. 3 0 (2H， d， J = 8. 5 H z ), 1 2. 5 1 ( 1 H, b r s ), 1 2. 6 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 346 (M + )
実施例 40
5—メチルー 4一ォキソ一 2— ( 2—トリフルォロメチルチオベンジル） 一 3, 4— ジヒ ドロチェノ [2.— 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000077_0001
製造例 6 9で合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2— ( 2—トリフルォロメチルチオ ベンジル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチノレ より、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s ), 4. 32 ( 2 H, s ), 7. 4— 7. 6 ( 3 H, m), 7. 7— 7. 8 ( 1 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 400 (M+)
実施例 4 1
2—_ ( 2—カルボキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェ ノ_[2,— 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000077_0002
製造例 3 5で合成した 2— (2—メ トキシカルボニルベンジル） 一 5—メチルー 4— ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
^-NMR (DMS 0- d 6) 5 ： 2. 80 ( 3 H, s ), 4. 3 6 ( 2 H, s ), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 7. 5 5 ( 1 H, d t , J = 1. 5, 7. 7 H z ), 7. 9 1 ( 1 H, d d , J = 1. 5， 7. 7 H z ), 1 2. 6 2 ( 1 H, b r s ), 1 3. 0 4 ( 1 H, b 'r s )
MS (m/ z ) ： 3 4 4 (M + ), 3 2 6 (b a s e )
実施例 4 2
2― (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） _一 5ーメチル一 4—ォキソ一 3し4—ジヒ _ド口 チエノ [ 2 , 3 - d ] ピリミジン一 6 —カルボン酸
Figure imgf000078_0001
製造例 3 7と同様にして合成した 2— (ビフエニル一 4—ィルメチル） 一 5—メチル — 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸ェチ ルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O— d 6) 5 ： 2. 7 8 ( 3 H, s ), 4. 0 0 ( 2 H, s)， 7. 3 — 7. 4 ( 1 H, m), 7. 4 - 7. 5 (4 H, m), 7. 5— 7. 7 (4 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 7 6 (M + , b a s e )
実施例 4 3
2——（3—プロモ一 4ーメ トキシベンジル)—一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , — 4—ジ ヒ ドロチェノ [ 2_^ 3 — d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000078_0002
製造例 3 8で合成した 2— ( 3—プロモー 4—メ トキシベンジル） 一 5—メチル一 4 —ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H— NMR (DMS O— d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s ), 3. 8 2 ( 3 H, s ), 3. 8 9 ( 2 H, s ), 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ), 7. 3 3 ( 1 H, d d , J = 1. 9 , 8. 5 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z ), 1 2. 6 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 0 (M++ 2 ), 4 0 8 (M + ), 1 8 3 ( b a s e ) 実施例 44
2— （ 5—ブロ乇一 2—メ トキシべンジル） 一 5—メチル一 4ーォキシ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2,— 3— d， ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000079_0001
製造例 5 7で合成した 2— ( 5—プロモー 2—メ トキシベンジル） 一 5—メチル— 4 —ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り.、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s), 3. 72 ( 3 H, s ), 3. 94 ( 2 H, s ), 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 8. 9H z), 7. 4— 7. 5 ( 2 H, m), 1 2. 6 2 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 0 (M++ 2), 408 (M+)
実施例 45
2— ( 2—クロ口一 5—トリフノレオロメチルベンジル） 一 5—メチノレー 4—ォキソ一 4ージヒ ドロチェノ [2L 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000079_0002
製造例 3 9で合成した 2— ( 2—クロ口一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 5— メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン 酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 80 (3Η, s), 4. 2 7 (2H， s)， 7. 7 2 ( 2 H, d, J = 1. 5 H z ), 7. 90 ( 1 H, s), 1 2. 80 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 404 (M++ 2), 402 (M + ), 36 7 (b a s e)
実施例 46
2 - ( 2一フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチルー 4ーォキソ - 3 ^4ージヒ ドロチェノ [2， 3一 d] ピリ _ミジン一 _6—カルボン酸
Figure imgf000080_0001
製造例 4 0で合成した 2— （ 2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5 ーメチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピリミジン一 6—カルボ ン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
X H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 2. 8 0 ( 3 Η, s ), 4. 1 5 ( 2 H, s )， 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m), 7. 6 — 7. 8 ( 2 H, m), 1 2. 7 8 ( 1 H, s ), 1 3. 3 3 ,( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 8 6 (M + )
実施例 4 7
2— ( 2—フノレオロー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチノレ一 4—ォキソ
— 3」 4—ジヒ ドロチェノ [ 2丄 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000080_0002
製造例 4 1で合成した 2— ( 2一フルオロー 5 — トリフルォロメチルベンジル) - 5 メチル一 4—ォキソ _ 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボ ン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
! H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 2. 8 0 ( 3 Η, s ), 4. 1 6 ( 2 H, s ), 7. 4 5 ( 1 H; t , J = 9. 1 H z ), 7. 7— 7. 8 ( 1 H, m), 7. 9 0 ( 1 H, d d , J = 2. 1 , 6. 7 H z ), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 6 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 8 6 (M + , b a s e )
実施例 4 8
2 - ( 3 -フルオロー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ 一 3.— 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸
Figure imgf000080_0003
製造例 58で合成した 2— （ 3—フルオロー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 5 一メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボ ン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s ), 4. 1 3 (2H, s ), 7. 5 - 7. 6 (3H， m), 1 2. 7 6 (1 H, b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m z ) : 3 8 6 (M + )
実施例 4 9
2 - ( 4一フノレオ口一 3— トリフノレオロメチノレべンジノレ) — 5—メチノレ一 4一才キソ. — 3._ 4—ジヒ ドロチェノ 「2, 3 - dl ピリミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000081_0001
製造例 64で合成した 2— (4 _フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） — 5 —メチルー 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボ ン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
!H-NMR (DMS O- d 6) 5 ： 2. 7 9 ( 3 H, s), 4. 0 7 ( 2 H, s ), 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 7. 6— 7. 8 ( 1 H, m), 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m)， 1 2. 7 3 (1 H, b r s ), 1 3. 34 ( 1 H, b r s)
MS (m/ z ) : 3 8 6 (M + )
実施例 50
2——（ 5 -フノレオ口一 2—トリフルォロメチルベンジル)—― 5ーメチルー 4—ォキソ 一 3._ 4—ジヒ ドロチェノ [2」 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000081_0002
製造例 75で合成した 2— （ 5—フルオロー 2—トリフルォロメチルベンジル） 一 5 一メチル一4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボ ン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
2H-NMR (DMS O- d 6) 5 ： 2. 80 ( 3 H, s), 4. 25 ( 2 H, s ), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 7. 8— 7'· 9 (1 H, m), 1 2. 76 ( 1 H, s), 1 3. 3 5 ( 1 H， b r s )
MS (m/ z ) ： 3 8 6 (M + )
実施例 5 1
2 - ( 3—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル） 一 5—メチノレー 4—ォキソ一 3^4—ジ ヒ ドロチェノ [2 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000082_0001
製造例 42で合成した 2— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） 一 5—メチルー 4 —ォキソー 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
— NMR (DMS O— d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s ), 4. 1 0 ( 2 H, s), 7. 2 1 (1 H， d t , J = 1. 0， 7. 9H z), 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m), 7. 4— 7. 6 ( 1 H, m), 1 2. 76 ( 1 H, b r s ), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 54 (M + + 2), 3 52 (M+)， 14 3 (b a s e)
実施例 5 2
2— ( 3—クロ口一 4—フルォロベンジル） '一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000082_0002
製造例 43で合成した 2— （3—クロ口— 4—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4 一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMSO- d 6) 6 ： 2. 79 ( 3 H, s ), 3. 97 ( 2 H, s), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 7. 5 - 7. 7 ( 1 H, m), 1 2. 6 9 ( 1 H, b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 54 (M + + 2), 3 52 (M + ), 1 8 3 (b a s e)
実施例 5 3 2 - ( 5—クロ口一 2—フルォロベンジノレ） 一 5—メチノレー 4一ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000083_0001
製造例 44で合成した 2— (5—クロロー 2—フルォロベンジル) — 5—メチル一4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
!H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s)， 4. 0 5 ( 2 H, s), 7. 26 ( 1 H, t， J = 9. 1 H z ), 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m), 7.、 5 2 ( 1 H, d d, J = 2. 7, 6. 2H z), 1 2. 7 3 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 6 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 354 (M++ 2)， 3 5 2 (M +， b a s e)
実施例 54
2― ( 2—クロロー 6—フノレオ口べ^"ジノレ） 一 5—メチノレー 4一ォキソ一 3 4—ジ ヒ ドロチェノ 「2 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000083_0002
製造例 6 6で合成した 2— （ 2—クロ口一 6—フルォロベンジル） 一 5—メチノレー 4
—ォキソー 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s), 4. 1 9 (2H， s), 7. 2 - 7. 3 (1 H, m), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 1 2. 84 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 54 (M++ 2), 3 52 (M + )
実施例 5 5
2 - { 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル } — 5—メチル 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2ュ 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000084_0001
製造例 5 1で合成した 2— { 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル } 一 5— メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン 酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
2H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 78 ( 3 Η, s), 4. 24 (2H， s ), 8. 02 ( 1 H, s ), 8. 1 1 ( 2 H, s ), 1 2. 7 8 ( 1 H, b r s ), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 36 (M + )
実施例 56
2 - (3， 4ージフルォロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [2丄 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000084_0002
製造例 5 2で合成した 2— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 5—メチルー 4ーォキ ソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H— NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s), 3. 9 9 ( 2 H, s)， 7. 1— 7. 5 ( 3 H, m), 1 2. 7 5 ( 1 H, b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 3 6 (M + )
実施例 5 7
2— (2ュ 5—ジフルォロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3._ 4—ジヒ ドロ チエノ— [2^3— d]_ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000084_0003
製造例 5 3で合成した 2— （2, 5—ジフルォロベンジル） 一 5—メチルー 4ーォキ ソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 80 ( 3 Η, s)， 4. 06 ( 2 H, s), 7. 1— 7. 4 ( 3 H, m), 1 2. 7 9 (1 H， b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z) ： 3 3 6 (M+)
実施例 5 8
2 - (2， 4—ジフルォロベンジル) 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [2 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000085_0001
製造例 6 5で合成した 2— （2, 4—ジフルォロベンジル) — 5—メチル—4—ォキ ソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
H-NMR (DMS〇_ d 6) δ 2. 80 ( 3 H, s), 4. 0 3 ( 2 H, s)， 7. 0— 7. 1 (1 H， m)， 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m), 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 1 2. 73 ( 1 H, b r s )
Figure imgf000085_0002
実施例 5 9
2 - ( 2 , 6—ジフルォロベンジル) — 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロ チエノ [2.— 3— d] ピリ ミジン _ 6—カルボン酸
Figure imgf000085_0003
製造例 6 7で合成した 2 (2, 6—ジフルォロベンジノレ） _ 5—メチルー 4ーォキ ソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6 _カルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。 .
!H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 79 ( 3 H, s ), 4, 08 (2H, s ), 7. 1— 7. 2 ( 2 H, m), 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m), 1 2. 7 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 3 6 (M + ) 実施例 6 0
5—メチルー 4—ォキソ 2— ( 2 L 3 j 5—トリフノレオ口べンジノレ） 一 3._4—ジ ヒ ドロチェノ 「2,— 3— d， ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000086_0001
製造例 70で合成した 5—メチルー 4一ォキソ一 2— (2, 3, 5—トリフルォ口べ ンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルよ り.、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) S ： 2. 80 ( 3 H, s ), 4. 1 1 ( 2 H, s ), 7. 1一 7. 3 ( 1 H, m), 7. 4— 7. 6 ( 1 H, m), 1 2. 7 3 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 54 (M + )
実施例 6 1
5—メチル一 2— （ナフタレン一 1一ィルメチル） 一 4一ォキソ一 3.— 4—ジヒ ドロ チエノ [2._ 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000086_0002
製造例 3 7と同様にして合成した 5—メチル一 2— （ナフタレン一 1—ィルメチル） —4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチ ルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
H-NMR (DMS 0- d 6) 6 ： 2. 78 ( 3 H, s ), 4. 45 ( 2 H, s ), 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 7. 5 - 7. 6 ( 3 H, m), 7'. 8 - 7. 9 ( 1 H, m), 7. 9— 8. 0 ( 1 H, m), 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ), 1 2. 74 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 50 (M + ), 1 6 7 (b a s e)
実施例 6 2
2 - ( α—ヒ ドロキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェ ノ 「2._ 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000087_0001
製造例 3 7と同様にして合成した 2— （α—ヒ ドロキシベンジル） 一 5—メチルー 4 一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1.と同様にして、 表題化合物を合成した。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 78 ( 3 Η, s ), 5. 5 9 ( 1 H, s), 6. 5 1 ( 1 H, b r s)， 7. 2— 7. 3 ( 1 H, m), 7. 3— 7. 4 (2H， m), 7. 52 ( 2 H, d, J = 7. 3H z), 1 2. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 1 6 (M + ), 298 (b a s e)
実施例 6 3
2—ベンズヒ.ドリル一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 L 4—ジヒ ドロチェノ 「2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000087_0002
製造例 3 7で合成した 2—ベンズヒ ドリル一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にし て、 表題化合物を合成した。
aH-NMR (DMS 0- d 6) 5 : 2. 8 0 ( 3 H, s ), 5. 5 2 ( 1 H, s), 7. 2— 7. 4 (1 0H, m), 1 2. 82 ( 1 H, b r s), 1 3. 5 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 76 (M + , b a s e)
実施例 64
5—メチル一 4一ォキソ一 2— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 3._ 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3 - dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000087_0003
製造例 3 6で合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2— （ピリジン一 2—ィルメチル) - 3 , 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施 例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMS O— d 6) 5 : 2. 8 1 ( 3 H, s), 4. 1 7 ( 2 H, s ), 7. 2— 7. 5 ( 2 H, m), 7. 7 7 ( 1 H, d t , J = 1. 9, 7. 7H z), 8. 49 ( 1 H, b r s ), 1 2. 70 ( 1 H, b r s), 1 3. 3 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 3 0 1 (M + , b a s e) .
実施例 6 5
2— （シクロペンタ一 1ーェニノレメチル） 一 5—メチノレー 4—ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ _[ 2._3— d] ピリ _ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000088_0001
製造例 1 8で合成した 2— (シク口ペンタ一 1ーェニルメチル) 一 5—メチルー 4— ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 7— 1. 9 ( 2 Η, m), 2. 2— 2. 4 (4 H, m), 2. 80 ( 3 H, s ), 3. 4 1 ( 2 H, s), 5. 48 (1 H， s )， 1 2. 5 1 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 1 (1 H, b r s )
• MS (m/ z) ： 2 90 (M + )
実施例 6 6
2 - (シクロへキサー 1ーェニルメチル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000088_0002
' 製造例 1 8と同様にして合成した 2— (シクロへキサー 1ーェニルメチル） 一 5—メ チルー 4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸 ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 4 5 ( 2 Η, m), 1. 5— 1. 6 (2
H, m), 1. 9一 2. 0 (4 H, m), 2. 7 7 ( 3 H, s ), 3. 2 3 (2 H, s ), 5 5 2 (1 H, s ), 1 2. 42 ( 1 H, s ) MS (m/ z ) : 3 0 4 (M + ), 2 6 2 (b a s e )
実施例 6 7
2—シクロペンチルメチル一 5—メチル一 4一ォキソ一 3丄 4ージヒ ドロチェノ [ 2
3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000089_0001
製造例 1 9で合成した 2—シクロペンチルメチルー 5—メチル一 4 —ォキソ一 3 , 4 —ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同 様こして、 表題化合物を合成した。
J H-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 1 — 1 . 8 ( 8 H, m), 2. 2— 2. 4 ( 1 H, m), 2. 6 1 ( 2 H， d , J = 7. 7 H z ), 2. 8 0 (3 H, s )， 1 2. 4 4 ( 1 H, b r s ), 1 3. 2 9 ( 1 H, b r s )
M S (m/ z ) : 2 9 2 (M + )
実施例 6 8 '
2—シクロへキシルメチル一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3— d] —ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000089_0002
製造例 2 0で合成した 2—シク口へキシルメチル一 5—メチルー 4ーォキソ一 3 , 4
—ジヒ ドロチ ノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同 様にして、 表題化合物を合成した。
1 H— NMR (DMS O— d 6) δ ： 0. 9— 1 . 3 ( 5 Η, m), 1 . 5 - 1 . 9 ( 6
Η, m), 2. 7 9 ( 3 Η, s ), 1 2. 4 2 ( 1 Η, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 0 6 (M + )
実施例 6 9
5 —メチルー 4—ォキソ一 2—ピペリジノメチル一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 一 d] —ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000090_0001
5—メチル一 4—ォキソ一 2—ピペリジノメチル一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 — d] ピリ ミジン— 6—カルボン酸ェチル 6 7 1 m gを 0. 5規定水酸化ナトリウム 8 mL に懸濁し、 8 0°Cにて 2時間撹拌後、 放冷した。 2規定塩酸で中和し、 析出物を濾取、 乾 燥し、 表題化合物 5 6 5 mg (9 2%) を得た。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 3— 1. 4 ( 2 Η, m), 1. 5— 1. 6 (4 H, m), 2. 80 ( 3 H, s ), 3. 44 (2 H, s )
MS (m/ z ) : 3 07 (M+), 84 (b a s e)
実施例 70
5—メチル一 4一ォキソ一 2— ( 4一ォキソピぺリジノメチル) — 3, 4—ジヒ ドロ チェノ_[2.— 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000090_0002
2—クロロメチル一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチル及びピペリジン一 4—オンを用い、 後記製造例 2 1 と 同様にして置換反応を行った。 続いて、 反応生成物を単離することなく、 実施例 3 3と同 様にして加水分解反応を行い、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 7 8 ( 3 Η, s ), 2. 9— 3. 8 (1 0H, m)
実施例 71
2— ( 4—カルボキシピぺリジノメチル) - 5ーメチルー 4ーォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ _「 2 ·— 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000090_0003
ピペリジン一 4一オンのかわりにピペリジン一 4—カルボン酸ェチルを用い、 実施例 70と同様にして、 表題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 6— 1. 8 (4H， m), 2. 8 1 ( 3 H, s), 3. 1— 3. 2 ( 5 H, m), 3. 4— 3. 5 ( 2 H, m) 実施例 7 2
5—メチルー 2— ( 1—デカヒ ドロキノリルメチル） 一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2ュ 3 - d] ピリ ミジン _ 6—カルボン酸
Figure imgf000091_0001
ピペリジン一 4一オンのかわりにデカヒ ドロキノリンを用い、 実施例 70と同様にし て、 表題化合物を得た。
!H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 7— 2. 0 (1 3H, m), 2. 80 ( 3 H, s )
実施例 Ί 3
a ： 2 - (4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィルメチル） 一 5—メチ ルー 4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ [2^ 3— d]—ピリ ミジン一 6—カルボン酸の 合成
Figure imgf000091_0002
製造例 2 1で合成した 2— (4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1ーィ ルメチル） 一 5—メチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジ ン一 6—カルボン酸ェチル 43 6 m gを 0. 5規定水酸化ナトリウム 4 mL に懸濁し、 1 0 0°Cで 2.時間撹拌した。 放冷後、 1規定塩酸で中和し、 析出物を濾取、 乾燥して、 表題 化合物 3 7 7 m g (9 2%) を得た。
b ： 5—メチル一 4—ォキソ一 2— (ピペラジン一 1—ィルメチル） 一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000091_0003
上記で得られた化合物 1 00 m gを 4規定塩酸/ジォキサン溶液に溶解し、 2. 5時 間撹拌した。 その後、 減圧下にて溶媒を留去し、 表題化合物 9 6mg (定量的） を得た。
JH-NMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 78 (4 Η, b r s ), 2. 8 0 ( 3 H, s ), 3. 1 2 (4 H， b r s ), 3. 5— 3. 7 ( 2 H, m)
MS (m/ z ) : '3 0 8 (M + )， 8 5 ( b a s e )
実施例 7 4
2一—（オタタヒ ドロピロ口 [ 1」 2 - a 1 ピラジン一 2—ィルメチル) _ 5—メチル — 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000092_0001
ピペリジン一 4—オンのかわりにォクタヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ]ピラジンを用い、 実,施例 7 0と同様にして、 表題化合物を得た。
! H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 7— 1 . 8 (4 Η, m), 2. 7 8 ( 3 H, s ), 2. 9— 3. 1 ( 7 H, m)， 3. 4— 3. 6 ( 2 H, m)
MS (m/ z ) : 3 4 8 (M + ), 9 6 (b a s e ) 以下、 実施例 1 と同様にして、 実施例 7 5〜8 8の化合物を合成した。
実施例 7 5
5ーメチル一 4—ォキソー 2—フエニル一 3 4—ジヒ ドロチェノ 2. 3一 d ] —ピ リ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000092_0002
製造例 6 0で合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3， 4ージヒ ドロチ エノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6 —カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表 題化合物を合成した。
X H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 8 9 ( 3 H, s )， 7. 5— 7. 6 ( 3 H, m), 8. 1 - 8. 2 ( 2 H, m), 1 2. 6 9 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 2 8 6 (M + )
実施例 7 6
5—メチルー 2 — ( 2—ナフチル） 一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3
- dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000093_0001
製造例 34で合成した 5—メチル— 2— (2—ナフチル） 一 4—ォキ — 3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様に して、. 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 8 6 (3H， s ), 7. 5— 7. 7 ( 2 H, m), 7. 9 - 8. 1 ( 3 H, m)， 8. 23 ( 1 H, d d , J = l . 5, 8. 9 H z ), 8. 8,2 ( 1 H, s )， 1 2. 8 ( 1 H, b r s )
MS (m ） ： 3 36 (M + ), 1 3 9 (b a s e)
実施例 77
5—メチルー 4—ォキソ一 2— (2—ピリジル） 一 3._ 4—ジヒ ドロチェノ [2ι 3
— dl ピリ ミジン一 6 _カルボン酸
Figure imgf000093_0002
製造例 6 0と同様にして合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2— （2—ピリジル） 一 •3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
MS (m/z) : 2 8 7 (M +， b a s e)
実施例 78
5—メチルー 4一ォキソ一—2—_ (3—ピリジル） 一 3』 4ージヒ ドロチェノ [2 3
- d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000093_0003
製造例 6 0と同様にして合成した5—メチル一4—ォキソ一 2— (3—ピリジル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。 MS (m/ z ) : 28 7 (M + )， 243 (b a s e)
実施例 7 9
5ーメチル一 4一ォキソ一 2— (ピラジン一 2—ィル）一 3, 4—ジヒ ドロチェノ「2 3 - d] ピリ ミジン一 6 _カルボン酸
Figure imgf000094_0001
製造例 60と同様にして合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2— （ピラジン一 2—ィ ル.） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O - d 6) δ 2. 84 ( 3 Η, s ), 8. 8— 8. 9 ( 1 H, m), 8. 88 (1 H， d, J = 2. 7 H z ), 9. 48 ( 1 H, s )， 1 2. 3 3 (1 H， b r s )
MS (m/ z ) : 288 (M + , b a s e)
実施例 8 0
2— （2—フリル） _ 5 _メチル一 4—ォキソ一 3.— 4—ジヒ ドロチェノ 「2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000094_0002
製造例 60と同様にして合成した 2— (2—フリル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 8 1 (3Η, s ), 6. 7— 6. 8 ( 1 H, m), 7. 6 5 ( 1 H, d d， J = 0. 6 , 3. 8H z), 8. 0— 8. 1 (1 H， m)
MS (m/ z ) : 2 76 (M + , b a s e)
実施例 8 1
5—メチルー 4一ォキソ一 2— （チォフェン一 3—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— dl ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000095_0001
製造例 5 5で合成した 5—メチルー 4—ォキソー 2 - (チォフェン一 3—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、.表題化合物を合成した。
:H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 84 (3Η, s), 7. 7— 7. 8 ( 1 H, m), 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m), 8. 6 6 ( 1 H, s)， 1 2. 35 ( 1 H, b r s), 1 ,2. 6 6 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 2 92 (M + )
実施例 8 2
5—メチル一 4—ォキソ一 2—フエネチルー 3 4—ジヒ ドロチェノ [2._ 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000095_0002
前記製造例と同様にして合成した 5—メチル一4—ォキソ一 2—フエネチル一 3, 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同 様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO - d 6) δ ： 2. 7 9 (3Η, s ), 2. 8— 3. 1 (4 H, m), 7. 1— 7. 4 (5 H, m), 1 2. 5 1 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 14 (M +， b a s e)
実施例 83
5—メチル一 4—ォキソ一 2— （ )3—ォキソフエネチル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ
[2」 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン壁
Figure imgf000095_0003
前記製造例と同様にして合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2— （/3—ォキソフエネ チル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 8 0 ( 3 Η, s ), 4. 5 2 ( 2 H, s ), 7. 5— 8. 1 ( 5 H, m)， 1 2. 5 7 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 2 8 (M + ), 1 0 5 ( b a s e )
実施例 8 4 . .
2— [ 2— ( 3 —クロ口フエニル） 一 2—ォキソェチノレ] — 5—メチルー 4—ォキソ — 3.— 4—ジヒ ドロチェノ 「2.— 3— d， ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000096_0001
前記製造例と同様にして合成した 2— [ 2 - ( 3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソェ チル] 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
J H-NMR (DMS 0 - d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 H, s )， 4. 5 5 ( 2 H, s)， 7. 5— 8. 1 (4 H, m), 1 2. 5 8 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 3 6 4 (M++ 2), 3 6 2 (M + )， 1 3 9 ( b a s e )
実施例 8 5
2—ブチル一 5—メチルー 4一ォキソ一 3._ 4—ジヒ ドロチェノ 「2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000096_0002
前記製造例と同様にして合成した 2—プチルー 5—メチルー 4一ォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [ 2， 3 - d] ピ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様に して、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O - d 6) δ 1. 2— 1 . 4 ( 3 Η, m), 1. 9— 2. 0 (4 H, m), 2. 7 9 ( 3 H， s ), 1 2. 4 6 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 2 6 6 (M + ), 2 2 4 (b a s e )
実施例 8 6 2—ァリル一 5—メチル _ 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d 1 ピリ— ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000097_0001
前記製造例と同様にして合成した 2—ァリルー 5—メチル一 4一ォキソ一 3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様に して、 表題化合物を合成した。
. XH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 5— 2. 6 ( 2 Η, m), 2. 7 9 ( 3 H, s ), 3. 1— 3. 5 ( 3 H, m), 1 2. 46 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 250 (M + , b a s e)
実施例 8 7
5—メチル一 2—メチルチオ一 4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ— [ 2.— 3— d] . ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000097_0002
前記製造例と同様にして合成した 5—メチルー 2—メチルチオ一 4一ォキソ一 3， 4 ージヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同 様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 5 3 ( 3 Η, s ), 2. 7 6 ( 3 H, s ) MS Cm/ z ) ： 25 6 (M + )
実施例 8 8
2—力ルバモイルメチル一 5—メチルー 4 _ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2,
3 - d] ピリ ミジン一 6 _カルボン酸
Figure imgf000097_0003
前記製造例と同様にして合成した 2—力ルバモイルメチルー 5—メチルー 4ーォキ ソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。 iH— NMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 80 ( 3 H, s)， 3. 5 2 ( 2 H, s ), 7 1 6 ( 1 H, s ), 7. 58 ( 1 H, s ), 1 2. 47 ( 1 H, s )
MS (m/ z ) : 2 6 7 (M + ), 224 (b a s e)
実施例 8 9
2— （2—アミノエチル） 一 5—メチル一4ーォキソ一 3._4—ジヒ ドロチェノ [2
3 - d] ピリ.ミジン一 6—力ルボン酸 臭化水素酸塩
Figure imgf000098_0001
. 5—ァミノ一 3—メチルチオフェン一 2, 4—ジカルボン酸ジェチルと N— (2—シ ァノエチル） カルバミ ド酸ベンジルを用い、 製造例 1 と同様に閉環反応を行った。 続いて 実施例 1 と同様にして加水分解反応を行い、 2— (2—べンジルォキシカルボニルァミノ ェチル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン 一 6一力ノレボン酸を得た。
得られた 2— （ 2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 5—メチルー 4ーォ キソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸 3 8 7 m g及 ぴ臭化水素酢酸 4. 5mL の混合物を室温にて 3時間撹拌した後、 減圧下にて溶媒を留去 ■ . し、 表題化合物 4 1 0 mg (定量的） を得た。
!H- MR (DMS O— d 6) 5 : 2. 8 0 ( 3 H, s ), 2. 9— 3. 0 (2H, m), 3. 2— 3. 3 ( 2 H, m), 7. 8 0 ( 2 H, b r s), 1 2. 5 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/z ) : 2 5 3 (M + ) 以下、 実施例 1 と同様にして、 実施例 90〜 94の化合物を合成した。
実施例 90
5—メチル一 4—ォキソ一 2—フエノキシ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
.
Figure imgf000098_0002
.
製造例 6 1で合成した 5—メチル一4—ォキソ一 2—フエノキシ一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
:H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 9 ( 3 Η, s ), .7. 2— 7. 5 ( 5 H, m)
MS (m/ z ) : 302 (M + )
実施例 9 1 . .
5—メチル一 4一ォキソ一 2—フエ二ルチオ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000099_0001
製造例 6ュ と同様にして合成した 5—メチル一4—ォキソ一 2 _フエ二ルチオ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) 6 : 2. 7 7 ( 3 H, s ), 7. 4— 7. 7 ( 5 H, m), 1 3. 0 2 ( 1 H, b r s ), 1 3. 29 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 1 8 (M + )
実施例 9 2
5—メチルー 4一ォキソ一 2—フエニルアミノー 3 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000099_0002
製造例 6 8で合成した 5—メチルー 4—ォキソ一 2—フエニルァミノ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ .ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にし て、 表題化合物を合成した。
!H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 68 ( 1. 2 Η, s ), 2. 70 (0. 3Η, s), 2. 7 6 ( 1. 5 H, s), 7. 3— 7. 6 ( 5 H, m), 9. 6 3 (0. 5 H, s), 1 1. 1 6 (0. 1 H s )， 1 1. 22 (0. 4 H, b r s ), 1 2. 89 (1 H, b r s) MS (m/ z) ： 3 0 1 (M + )
実施例 9 3
3—ベンジルー 2 5—ジメチノレ一 4一ォキソ一 3 —ジヒ ドロチエノ 「2.— 3— d]—ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000100_0001
製造例 2 2で合成した 3—ベンジルー 2, 5—ジメチルー 4—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にし て、 表題化合物を合成した。
aH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 23 ( 3 H, s ), 2. 80 ( 3 H, s ), 5. 3 2 (2H， s )， 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m)
MS (m/ z ) : 3 1 4 (M + ), 9 1 (b a s e)
実施例 94 .
2——（ 3 ,_4—ジクロ口べンジノレ） 一 3, 5—ジメチル一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000100_0002
製造例 2 3で合成した 2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 3, 5—ジメチル一 4— ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 2. 44 ( 3 Η, s ), 2. 78 ( 3 H, s), 3. 8 8 ( 2 H, s )， 7. 2— 7. 4 ( 1 H, m), 7. 5— 7. 6 ( 2 H, m)
MS (m/z) : 3 84 (M++ 2), 38 2 (M + )
実施例 9 5
3—メチル一 4一ォキソ一 6 , 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 4H—ピリ ド [1 , 2— a ]—チエノ .「2·— 3— d"! ピリ ミジン一 2—力ルボン酸
Figure imgf000100_0003
3—メチル一 4一ォキソ一 6 , 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 4H—ピリ ド [1 , 2— a ] チエノ [ 2， 3 - d] ピリ ミジン一 2—力ルボン酸ェチル 7 5 m gをェタノ一ノレ 0. 5 mL、 水 1 mL及び 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 1 mLの混合液に懸濁し、 約 1 0 0 °C にて 2時間撹拌した。 撹拌後、 反応混合物に 3規定塩酸 0. 3 5 mL を加え、 p H= 5に 調節した。 これを減圧下にて留去し、 残渣にクロ口ホルムおょぴメタノールを適量加え、 無機塩類を析出させた。 析出した無機塩類を濾去した後、 濾液を減圧下にて濃縮した。 残 渣にへキサンを加えて固化させ、 表題化合物 5 0 m g ( 74%) を得た。
1 H-NMR (DMS O— d 6) 5 ： 1. 8— 1. 9 (2 H, m), 2. 0— 2. 1 (2 H， m), 2. 74 ( 3 H, s)， 2. 7 7 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ), 4. 1— 4. 4 (,2 H, m)
MS (m/ z ) : 2 6 4 (M + )
実施例 9 6
2— （3 , 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ド口チ エノ [ 2， 3 - dl ピリ ミジン一 6—酢酸
Figure imgf000101_0001
製造例 2 5で合成した 2— ( 3, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ — 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3— d] ピリミジン一 6—酢酸ブチル 9 2 m gを水 1 mL に懸濁し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 6 3 mL を加え、 約 7 0°Cにて 1時間撹拌 した。 その後、 1規定塩酸 0. 6 3 mL で中和し、 析出物を濾取、 乾燥させ、 表題化合物 8 7 mg (定量的） を得た。
H-NMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 3 8 ( 3 H， s )， 3. 7 7 ( 2 H, s ), 3. 9 5 ( 2 H, s ), 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m), 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z ), 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z ), 1 2. 4 6 ( 1 H, s )
MS (m/ z) : 3 84 (M++ 2), 3 8 2 (M + ) 以下、 実施例 1 と同様にして、 実施例 9 7〜 1 1 6の化合物を合成した。
実施 9 7
2——(3 ,—4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3ュ 4ージヒ ドロチ エノ [ 2」 3 — d] ピリ ミジン一 6—プロピオン酸
Figure imgf000102_0001
製造例 2 7で合成した 2— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ — 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—プロピオン酸ェチルょり、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
J H-NMR (DMS 0 - d 6) 5 ： 2. 3 9 ( 3 H, s ), 2. 9 7 ( 2 H, t , J =.7. 3 H z ), 3. 9 5 ( 2 H, s ), 7 , 2— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 2 4 ( 1 H, b r s ), 1 2. 4 4 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 9 8 (M++ 2), 3 9 6 (M + )
実施例 9 8
2— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4 _ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチ エノ [ 2 3— d ] ピリ ミジン _一 6—酪酸
Figure imgf000102_0002
製造例 2 9で合成した 2— ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ - 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d] ピリミジン一 6—酪酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
^-NMR (DMS 0 - d 6) δ 1. 7 - 1 . 9 ( 2 Η, m), 2. 2 7 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z ), 2. 3 7 ( 3 H, s ), 2. 7 6 ( 2 H, t , J = 7. 7 H z ), 3. 9 5 ( 2 H, s )， 7. 2— 7. 7 ( 3 H， m), 1 2. 0 8 ( 1 H, b r s )， 1 2. 4 3 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 4 1 2 (M++ 2 ), 4 1 0 (M + )
実施例 9 9
2— _( 3.— 4—ジクロロベンジル） 一 4—ォキソ一 5—トリフノレオロメチルー 3， 4 ージヒ ドロチェノ— [ 2 ^3— d ]—ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000103_0001
製造例 3 1で合成した 2— （3, 4—ジクロロベンジル） _ 4一ォキソ一 5—トリフ ルォロメチルー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチ ルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O - d 6) δ 4. 0 3 ( 2 Η, s ), 7. 3— 7. 7 ( 3 H, m), 1 2. 9 9 (1 H, b r s )
. MS (mZ z ) : 4 24 (M++ 2), 422 (M + )
実施例 1 00
2 - (3.— 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシメチルー 4一ォキソ一 3^4ニジ ヒ ドロチェノ [2」 3 - dl ピリ ミジン一— 6—カルボン酸
Figure imgf000103_0002
製造例 3 3で合成した 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシメチル一 4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ 3. 7 1 ( 2 H, s), 3. 9 0 ( 3 H, s ), 3. 94 (2 H, s ), 7. 2— 7. 7 (3 H, m), 1 2. 1 8 ( 1 H, b r s 1 2. 4 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 400 (M++ 2), 3 98 (M + )
実施例 1 0 1
4一ォキソ一 2— （チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3 4ージヒ ドロチェノ [2
3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000103_0003
製造例 77で合成した 4一ォキソ一 2— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一 3, 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様 にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 4. 00 ( 2 Η, s ), 7. 1 0 '( 1 H, d d , J = 1. 5, 5. 0H z), 7. 3— 7. 4 ( 1 H, m), 7. 49 ( 1 H, d d, J = 3. 0, 5. 0H z), 7. 8 3 (1 H, s), 1 2. 8 3 (1 H， s ), 1 3. 5 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 2 9 2 (M+)
実施例 1 0 2
4—ォキソ一 2— (チォフェン一 2—ィルメチル) — 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— dl ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000104_0001
製造例 7 7と同様にして合成した 4一ォキソ一 2— （チォフェン一 2—ィルメチル） 一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6 _カルボン酸ェチルより、 実施 例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS O - d 6) δ ： 4. 20 ( 2 Η, s ), 6. 9 9 (1 H, d d , J = 3. 5, 5. 3 Η ζ ), 7. 0— 7. 1 ( 1 Η, m), 7. 42 ( 1 Η, d d , J = 1. 2, 5. ΟΗ ζ), 7. 8 5 ( 1 Η, s ), 1 2. 8 9 ( 1 Η, s ), 1 3. 5 7 ( 1 Η, b r s )
MS (m/ z ) : 2 9 2 (M + )
実施例 1 0 3
2—ベンジル一 4—ォキソ一 3」 4—ジヒ ド—口チエノ [2^3— d] ピリ ミジン一 6
—カルボン酸
Figure imgf000104_0002
製造例 45で合成した 2—ベンジル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 一 d] ピリ ミジン一 6 _カルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合 成した。
!H-NMR (DMS 0- d 6) 5 : 3. 9 9 (2H, s ), 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m), 7. 84 (1 H, s), 1 2. 8 7 ( 1 H, b r s), 1 3. 5 6 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z) ： 286 (M + )， 1 6 9 (b a s e)
実施例 1 04
2——（ 3—クロ口ベンジル） 一 4ーォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 ,_ 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000105_0001
製造例 76で合成した 2— (3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表 化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 4. 0 1 ( 2 Η, s ), 7. 3— 7. 4 ( 3 H, m), 7. 4— 7. 5 (1 H， m), 7. 84 ( 1 H, s), 1 2. 8 7 ( 1 H, s)， 1 3. 50 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 20 (M + )
実施例 1 0 5
4—ォキソー 2— ( 3—トリフルォロメチルベンジル)— 3 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 ,
3— _d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000105_0002
製造例 7 9で合成した 4—ォキソ一 2— ( 3— トリフルォロメチルベンジル） — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 4. 1 1 (2H，' s ), 7. 5— 7. 7 ( 3 H, m), 7. 77 ( 1 H, s), 7. 84 (1 H, s), 1 2. 8 9 ( 1 H, s)， 1 3. 58 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 54 (M + )
実施例 1 06
2一 ( 3 , 4ージクロ口ベンジル） 一4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] _ピリ ジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000106_0001
製造例 46で合成した 2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 4一ォキソ一 3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様に して、 表題化合物を合成した。
1 H— NM R (DMS 0- d 6) δ ： 4. ひ 2 ( 2 Η, s ), 7. 3 6 ( 1 H, d d,
J = 1. 9， 8. 3H z), 7. 60 (1 H, d , J = 8. 3 H z ), 7. 6 6 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z), 7. 85 ( 1 H, s ), 1 2. 8 5 ( 1 H, b r s)， 1 3. 5 7 ( 1 H ,， b r s ) '
MS (m/ z ) : 3 56 (M++ 2), 3 54 (M+), 1 6 9 (b a s e)
実施例 1 0 7
2— (シクロペンタ一 1ーェニルメチル） - 4—ォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 ,
Figure imgf000106_0002
製造例 7 8で合成した 2— (シクロペンタ一 1—ェニルメチル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
!H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3— 1. 4 ( 2 H, m), 2. 2— 2. 4 (4 m), 3. 44 ( 2 H, s), 5. 4— 5. 5 ( 1 H, m), 7. 8 5 ( 1 H, s ), 1 6 6 (1 H, s ), 1 3. 55 ( 1 H, b r s )
MS (mZ z ) ： 2 76 (M+)
実施例 1 0 8
5—メチル一 2—_ (チォフェン一 3—ィルメチル） 一4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3— dl ピリミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000106_0003
製造例 8 7で合成した 5—メチル一 2— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一4ーチォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6一力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物 合成した。
^-NMR (D'MS 0- d 6) δ ： 3. 0 5 ( 3 H, s), 4. 1 (
1 0 ( 1 H, d d， J = 1. 2, 5. 0 H z ), 7. 3— 7. 4 ( 1 H,
6 ( 1 H, m), 1 3. 5 7 ( 1 H, b r s), 1 3. 94 ( 1 H, b
Figure imgf000107_0001
実施例 1 0 9
5—メチル一 2— (チォフェン一 2—ィルメチル） 一 4ーチォキソ一 3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2 3 - d] ピリ ミジン一— 6—カルボン酸
Figure imgf000107_0002
製造例 8 5で合成した 5—メチル— 2— (チォフェン 2—ィルメチル） 一4—チォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 05 ( 3 Η, s), 4. 3 1 ( 2 H, s ), 6. 9 9 ( 1 H, d d， J = 3. 5, 5. 0 H z ), 7. 05 ( 1 H, d d， J = 1. 3, 3. 5H z), 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 1. 3, 5. 0H z), 1 3. 5 9 ( 1 H, b r s ), 14. 00 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 322 (M + ), 9 7 (b a s e)
実施例 1 1 0
2—ベンジル _ 5—メチルー 4—チォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2」 3 - dl ピリ ミジン— 6—力ルボン酸
Figure imgf000107_0003
製造例 9 1で合成した 2—ベンジル一 5—メチルー 4—チォキソー 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 0 5 ( 3 H, s), 4. 1 0 ( 2 H, s), 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m), 1 3. 5 6 ( 1 H, b r s)， 1 3. 9 8 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 1 6 (M + , b a s e) 実施例 1 1 1
2— （3—プロモベンジル） 一 5—メチル一 4ーチォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ 「2._ 3— d」 ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000108_0001
製造例 8.3で合成した 2一 （3—ブロモベンジル） 一 5—メチルー 4—チォキソ一 3
4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
, !H-NMR (DMSO— d 6) 5 ： 3. 05 ( 3 Η, s)， 4. 1 1 (2Ή, s ), 7. 2— 7. 4 (2 H, m), 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 7. 5— 7. 7 ( 1 H, m)， 1 3. 58 ( 1 H, b r s ), 1 3. 9 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 96 (M++ 2， b a s e), 3 94 (M + )
実施例 1 1 2
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 5—メチル一 4ーチォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ J 2._ 3 - dl ピリ ミジン _ 6—力ルボン酸
Figure imgf000108_0002
製造例 9 3で合成した 2— ( 3—クロロベンジル） 一 5—メチルー 4—チォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 と 同様にして、 表題化合物を合成した。
2H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 3. 05 ( 3 H, s), 4. 1 2 (2H， s ), 7. 2— 7. 5 (4 H, m), 1 3. 5 7 (1 H, b r s), 1 3. 9 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 5 2 (M++ 2), 3 50 (M + , b a s e)
実施例 1 1 3 .
5一メチル一 4—チォキソ一 2— （ 3—トリフルォロメチルベンジル） - 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ _[2し 3— d，_ ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000108_0003
製造例 9 7で合成した 5—メチル— 4—チォキソ一 2— （3 _トリフルォロメチルべ ンジル） 一 3， 4ージ t ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ル ン酸ェチルよ り、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 0 5 (3H， s), 4. 22 ( 2 H, s ), 7. 5— 7. 7 ( 3 H, m), 7. 78 ( 1 H, s), 1 3. 5 8 ( 1 H, b r s ), 14. 0 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z) ： 3 84 (M + , b a s e)
実施例 1 1 4
2— （3, 4—ジクロ口ベンジル) — 5—メ^"ル一 4ーチォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2.— 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000109_0001
製造例 8 1で合成した 2— （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メチルー 4—チォキ ソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実 施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 05 (3Η, s ), .4. 1 3 ( 2 H, s ), 7.
3 5 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 3 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ), 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z ), 1 3. 5 7 (1 H, b r s )， 14. 9 6 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 3 8 6 (M++ 2 ), 384 (M + , b a s e)
実施例 1 1· 5 ,
2— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一 5—メチルー 4—チォキソ一 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸
Figure imgf000109_0002
製造例 9 5で合成した 2— （3—クロ口一 4一フルォロベンジル） 一 5—メチル—4 ーチォキソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチル より、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を合成した。
!H- MR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 05 ( 3 H, s), 4. 1 1 ( 2 H, s), 7. 3— 7. 5 ( 2 H, m), 7. 5— 7. 7 ( 1 H, m), 1 3. 5 9 ( 1 H, b r s )， 1 3. 9 7 ( 1 H, b r s )
MS (mZ z ) ： 3 70 (M++ 2), 3 6 8 (M + , b a s e )
実施例 1 1 6
2— （シクロへキサー 1—ェニルメチル） 一 5—メチル一 4—チォキソ一 3 , 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000110_0001
, 製造例 8 9で合成した 2— （シクロへキサー 1—ェニルメチル） 一 5—メチル一4— チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルよ り、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMSO— d 6) 6 : 1. 4一 1. 7 (4 H, m), 1. 8— 2. 1 (4 H, m), 3. 0 6 (3 H, s), 3. 39 (2H, s), 5. 53 ( 1 H, s ), 1 3. 5 6 (1 H, b r s )， 1 3. 72 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 3 20 (M + , b a s e)
実施例 1 1 7
2— （シクロペンター 1一ェニルメチル） 一 5—メチルー 4ーチォキソー 3， 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸及び 2—シクロペンチリデンメ チル一 5—メチノレ一 4—チォキソ一 3._4—ジヒ ドロチエノ— [2^3 - dl ピリ ミジン一
6—カルボン酸
Figure imgf000110_0002
製造例 80と同様な操作を行った後、 得られた結晶を用いて、 製造例 8 1 と同様な操 作を行った。 さらに、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を混合物として得た。
シクロペンター 1ーェニルメチル体 H— NMR (DMSO— d 6) δ ·· 1 · 7— 1. 9 (2Η, m), 2. 2— 2. 4 (4Η, m)， 3. 06 ( 3 H, s), 3. 54 ( 2 H, s), 5. 4— 5. 5 ( 1 H, m), 1 3. 4 7 ( 1 H, b r s), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s ) シクロペンチリデンメチル体 — NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 6— 1. 9 (4 Η, m), 2. 4— 2. 7 ( 2 H, m), 2. 8— 2. 9 ( 2 H, m), 3. 06 ( 3 H, s )， 6. 4— 6. 5 ( ' 1 H, m), 1 3. 4 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s ) MS (m/ z ) : 3 1 4 (M + ) 以下、 実施例 1 と同様にして、 実施例 1 1 8〜1 1 9の化合物を合成した。
実施例 1 1 8
2—ベンジルー 4ーチォキソ一 3 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 3 - d] ピリ ミジン一
6—カルボン酸
Figure imgf000111_0001
製造例 1 0 1で合成した 2—べンジルー 4ーチォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2, 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様にして、 表題化合物を 合成した。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 4. 1 3 ( 2 Η, s ), 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m), 8. 0 0 ( 1 H, s ), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s ), 1 4. 2 6 ( 1 H, b r s ) MS (mZz) : 3 0 2 (M+, b a s e)
実施例 1 1 9
2— ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一 4ーチォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2，
3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸
Figure imgf000111_0002
製造例 9 9で合成した 2— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 4ーチォキソ一 3 , 4— ジヒ ドロチェノ [2 , 3 - d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 と同様 にして、 表題化合物を合成した。
aH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 4. 1 6 ( 2 H, s )， 7. 3 5 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 3 H z ), 7. 6 1 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ), 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z ), 8. 0 1 ( 1 H, s ), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s)， 1 4. 2 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 7 2 (M++ 2), 3 7 0 (M + , b a s e ) 製剤例：錠剤
m gノ錠
活性成分 5 . 0
でん粉 1 0 . 0
乳糖 7 3 . 0
カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 1 0 . 0
タルク 1 . 0
ステアリン酸マグネシゥム 1 . 0
1 0 0 . 0
活性成分を 7 0 μ m以下の粒度に粉砕し、 それにでん粉、 乳糖及ぴカルボキシメチルセ ルロースカルシウムを加えてよく混合する。 1 0 %のでん粉のりを上記混合粉体に加えて 攪拌混合し、 顆粒を製造する。 乾燥後粒径を 1 0 0 0 / m前後に整粒し、 これにタルク及 びステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠する。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I )
( I )
Figure imgf000113_0001
式中、
.R1は水素原子、 Ci 6アルキル基、 アルコキシ Ci 6アルキル基又は 1〜6個 のハロゲン原子を含む C i— 6ハロアルキル基を表し、
R2は水素原子、 C _6アルキル基、 フエ二ル( 〗—6アルキル基又はアミノ基を表し、 R 3は C 2 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 力ルバモイルじ i 6アルキル基、 アミ ノじ — 6アルキル基、 C 6アルキルアミノ C 6アルキル基、 ジー （Ci 6アルキル） ァミノ C i— 6アルキル基、 C アルキルチオ基又は Y— X の基を表すか、 あるいは、 R 2及び R 3は一緒になつてテトラメチレン基を形成していてもよく、
Xは直接結合又は CH2、 CH (OH), CH (C6H5)、 CO、 CH2CH2、 CH2C , 0、 COCH2、 S、 Oもしくは NHを表し、
' Yは場合によりハロゲン原子、 Ci 6アルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含む C j —6ハロアルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含む C i_6ハロアルキルォキシ基、 1〜6 個のハロゲン原子を含む C ハロアルキルチオ基、 Ci 6アルコキシ基、 C 6アルキ ルチオ基、 アルキレンジォキシ基、 カルボキシル基、 C アルコキシカルボニル 基、 ォキソ基、 アミノ基、 ニトロ基及ぴフエニル基から選ばれる 1〜 3個の置換基によつ て置換されていてもよい、 芳香族炭素環式基、 芳香族複素環式基、 4〜7員のシクロアル キル基、 4〜 7員のシクロアルケニル基、 1もしくは 2個の窒素原子を含む 5〜 7員の飽 和複素環式基又は 5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1もしくは 2個の窒 素原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、
Zは S又は Oを表し、
nは 0又は 1 ~ 4の整数を表す、
ただし、 R1がメチル基であり、 R 2が水素原子であり、 R 3がべンジル基であり、 Zが Oであり且つ nが 0である場合は除く、
で示されるチエノピリ ミジン誘導体又はその塩。
2. R 1が C — 6アルキル基を表す請求の範囲第 1項に記載のチエノピリ ミジン誘導 体又はその塩。
3. R 2が水素原子を表す請求の範囲第 1又は 2項に記載のチエノピリ ミジン誘導体 又はその塩。
4. R 3が Y— X の基を表す請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載のチェノビリ ミジン誘導体又はその塩。
5. Xが CH2、 S、 O又は NHを表す請求の範囲第 4項に記載のチェノビリ ミジン 誘導体又はその塩。
6. Yが場合によりハロゲン原子、 Ci 6アルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含 , む C 6ハロアルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含む Ci 6ハロアルキルォキシ基、
1〜6個のハロゲン原子を含む Ci 6ハロアルキルチオ基、 Ci 6アルコキシ基、 — 6 アルキルチオ基、 C i_4アルキレンジォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカル ボニル基、 アミノ基、 ニトロ基及びフエニル基から選ばれる 1〜 3個の置換基によって置 換されていてもよい、 芳香族炭素環式基又は芳香族複素環式基を表す請求の範囲第 4又は
5項に記載のチェノビリ ミジン誘導体又はその塩。
7. Zが Oを表す請求の範囲第 1〜6項のいずれかに記載のチェノビリ ミジン誘導体 又はその塩。
8. nが 0を表す請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のチエノピリ ミジン誘導体 又はその塩。
9. 式 （ I A)
Figure imgf000115_0001
式中、.
R1は水素原子、 C!— 6アルキル基、 C — 6アルコキシ C 6アルキル基又は 1 ~6個 のハロゲン原子を含む C i— 6ハロアルキル基を表し、
R2は水素原子、 C i 6アルキル基、 フエ二ル〇！— 6アルキル基又はアミノ基を表し、 R 3は C 2 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 力ルバモイル C アルキル基、 アミ ノじ — 6アルキル基、 c i— 6アルキルアミノ c i 6アルキル基、 ジー （c 6ァノレキル） アミノ C 6アルキル基、 C i 6アルキルチオ基又は Y— X の基を表すか、 あるいは、 R 2及び R 3は一緒になつてテトラメチレン基を形成していてもよく、
Xは直接結合又は CH2、 CH (OH), CH (C6H5)、 CO、 CH2CH2、 CH2C 〇、 COCH2、 S、 〇もしくは NHを表し、
Yは場合によりハロゲン原子、 Ci 6アルキル基、 _ 1〜6個のハロゲン原子を含む Ci , — 6ハ口アルキル基、 1〜 6個のハロゲン原子を含む C — 6ハロアルキルォキシ基、 1〜6 個のハロゲン原子を含む C i 6ハロアルキルチオ基、 — 6アルコキシ基、 — 6アルキ ルチオ基、 C i 4アルキレンジォキシ基、 カルボキシル基、 C i— eアルコキシカルボニル 基、 ォキソ基、 アミノ基、 ニトロ基及びフエニル基から選ばれる 1〜 3個の置換基によつ て置換されていてもよい、 芳香族炭素環式基、 芳香族複素環式基、 4〜7員のシクロアル キル基、 4〜 7員のシクロアルケニル基、 1もしくは 2個の窒素原子を含む 5〜 7員の飽 和複素環式基又は 5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1もしくは 2個の窒 素原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、
Zは S又は Oを表し、
nは 0又は 1~4の整数を表す、
で示されるチエノピリ ミジン誘導体又はその塩を含んでなる PDE 9阻害剤。
1 0. 請求の範囲第 9項に記載の式 （ I A) のチェノビリ ミジン誘導体又はその塩を 有効成分として含有する医薬。
1 1 . 請求の範囲第 9項に記載の式 （ I A ) のチェノビリ ミジン誘導体又はその塩を 有効成分として含むことを特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う 排尿障害、 神経因性膀胱、 間質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害、 ア ツハイマー病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病又は Π型糖尿病の処置剤。
1 2 . 治療的に有効な量の請求の範囲第 9項に記載の式 （ I A ) のチエノピリ ミジン 誘導体又はその塩及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
1 3 . 治療的に有効な量の請求の範囲第 9項に記載の式 （ I A) のチエノピリ ミジン 誘導体又はその塩を投与することを特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大 症に伴う排尿障害、 神経因性膀胱、 間質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、神経障害、 アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病又は Π型糖尿病の処
, .置方法。
1 4 . 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 神経因性膀胱、 間 質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害、 アルツハイマー 病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬 化、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病又は Π型糖尿病の処置のための請求の範囲第 9項に記载 の式 （ I A) のチェノビリ ミジン誘導体又はその塩の使用。
1 5 . 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 神経因性膀胱、 間 質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害、 アルツハイマー 病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬 ィ匕、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病又は Π型糖尿病の処置のための製薬学的組成物の調製の ための請求の範囲第 9項に記載の式（ I A )のチエノピリ ミジン誘導体又はその塩の使用。
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