KR101721288B1 - 티에노피리미딘 유도체의 결정 - Google Patents

티에노피리미딘 유도체의 결정 Download PDF

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Abstract

2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 가열하는 것에 의해 결정을 얻는다. 가열하는 온도 및/또는 시간을 조정하는 것에 의해, 신규 결정을 얻는다.

Description

티에노피리미딘 유도체의 결정{CRYSTAL OF THIENOPYRIMIDINE DERIVATIVE}
본 발명은, 배뇨 장해 치료약 등으로서 유용한 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(이하, 「화합물 A」라고 함)의 결정, 이 결정을 포함하는 의약 및 이 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 A는, 국제 공개 제2006/135080호 팜플렛(특허문헌 1 참조)에 기재된 화합물이며, 높은 PDE9 저해 작용과 경도의 PDE5 저해 작용을 가지며, 배뇨 장해 등의 치료, 처치에 유용한 화합물이다.
그러나, 특허문헌 1에는, 얻어진 화합물 A의 구체적 성상은 명시되어 있지 않고, 결정다형의 존재는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2006/135080호 팜플렛
본 발명의 과제는, 화합물 A의 결정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여, 화합물 A의 결정화를 여러 가지 검토한 결과, 화합물 A의 부정형 형태(비정질), 용매화물 결정, 용매화하지 않는 결정을 신규로 취득하는 것에 성공하였다.
특히, 특정 물성 데이터를 나타내는 용매화하지 않는 결정(뒤에 게시하는 I형 결정 및 II형 결정)은, 각종 유기 용매를 이용한 재결정 등의 통상의 결정화 수단으로는 얻어지지 않고, 의외로, 수성 현탁액으로 일정 시간 가열한다고 하는 간편한 방법으로 제조할 수 있는 것을 발견하였다.
이 방법은, 공업적 생산에서 최종 공정의 후처리에서 행할 수 있어, 결정화 공정이라는 번잡한 공정을 별도 마련할 필요가 없고, 또한 얻어진 결정은 여과성도 우수하며, 조작성도 비용 면에서도 대량 생산에 적합하다. 또한 이들 결정이 의약으로서 우수한 특성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
[1] 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ로 나타내는 회절 각도로서 6.7±0.2˚, 8.3±0.2˚, 8.9±0.2˚, 14.0±0.2˚, 14.8±0.2˚ 및 26.4±0.2˚에 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정;
[2] 시차 주사 열량 측정(DSC)에서, 피크 톱 온도가 362±5℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [1] 기재의 결정;
[3] 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ로 나타내는 회절 각도로서 7.3±0.2˚, 11.2±0.2˚, 13.3±0.2˚, 17.0±0.2˚, 25.5±0.2˚ 및 27.5±0.2˚에 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정;
[4] 시차 주사 열량 측정(DSC)에서, 피크 톱 온도가 342±5℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [3] 기재의 결정;
[5] 용매화 및 수화하지 않는 결정인, 상기 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 결정;
[6] 상기 [1] 또는 [2] 기재의 결정 및 상기 [3] 또는 [4] 기재의 결정을 포함하는 혼합 결정;
[7] 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 포함하는 의약;
[8] 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 결정 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물;
[9] PDE9 저해제인, 상기 [7] 기재의 의약;
[10] 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 동맥경화, 혈전증, 색전증, I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병의 치료제인, 상기 [7] 기재의 의약;
[11] 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 가열하는 공정을 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 하나에 기재된 결정의 제조 방법;
[12] 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 40℃ 이상 50℃ 미만에서 1∼96시간, 50℃ 이상 60℃ 미만에서 0.5∼32 시간, 60℃ 이상 70℃ 미만에서 0.5∼24시간, 70℃ 이상 80℃ 미만에서 0.1∼12 시간, 80℃ 이상 90℃ 미만에서 0.05∼6시간 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 0.01∼3시간 가열하는 공정을 포함하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 결정의 제조 방법;
[13] 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 60℃ 이상 70℃ 미만에서 144시간 이상, 70℃ 이상 80℃ 미만에서 25시간 이상, 80℃ 이상 90℃ 미만에서 23시간 이상 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에 16시간 이상 가열하는 공정을 포함하는 상기 [3] 또는 [4]에 기재된 결정의 제조 방법;
[14] 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 알칼리 수용액을 중화 또는 산성으로 하는 것에 의해 얻어지는 수성 현탁액을 가열하는, 상기 [11]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 등에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 화합물 A의 용매화하지 않는 신규 결정을 얻을 수 있다. 이 결정은 공업적인 대량 생산에 적합한 간편한 방법으로 제조할 수 있고, 또한 얻어진 결정은 비정질에 비해 여과가 용이하며, 공업적인 대량 생산에 적합하다. 또한, 본 발명의 결정은, 안정성, 용해성, 흡수성 등에서, 의약의 유효 성분으로서도 적합하다.
도 1은 화합물 A의 I형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(실시예 1).
도 2는 화합물 A의 I형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(실시예 1).
도 3은 화합물 A의 II형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(실시예 2).
도 4는 화합물 A의 II형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(실시예 2).
도 5는 화합물 A의 이소프로판올 용매화물의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(참고예 1).
도 6은 화합물 A의 이소프로판올 용매화물의 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(참고예 1).
도 7은 화합물 A의 디메틸아세트아미드 용매화물의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(참고예 2).
도 8은 화합물 A의 디메틸아세트아미드 용매화물의 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(참고예 2).
도 9는 화합물 A의 디메틸포름아미드 용매화물의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(참고예 3).
도 10은 화합물 A의 디메틸포름아미드 용매화물의 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(참고예 3).
도 11은 화합물 A의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 용매화물의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(참고예 4).
도 12는 화합물 A의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 용매화물의 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(참고예 4).
도 13은 화합물 A의 N-메틸피롤리돈 용매화물의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다(참고예 5).
도 14는 화합물 A의 N-메틸피롤리돈 용매화물의 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(페이스트법)을 나타내는 도면이다(참고예 5).
도 15는 화합물 A의 I형 결정의 DSC 차트를 나타내는 도면이다(실시예 1).
도 16은 화합물 A의 II형 결정의 DSC 차트를 나타내는 도면이다(실시예 2).
도 17은 화합물 A의 광안정성을 나타내는 HPLC 차트를 나타내는 도면이다(시험예 7).
화합물 A의 제조 방법은, 특허문헌 1의 실시예 36-a)에 개시되어 있고, 거기에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 제조하는 취지가 기재되어 있다. 그리고, 그 특허문헌 1의 실시예 1에는, 에스테르체를 알칼리성 수용액중에서 가열 환류하는 것에 의해 에스테르 가수 분해하여 카르복실산으로 하고, 이것을 묽은 염산으로 산성으로 하며, 석출된 결정을 여과하여 취하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 실시예 36-a)에서 어떠한 성상의 화합물 A가 얻어졌는지에 대해서는 명시되어 있지 않다.
그래서, 본 발명자들은 우선, 상기 실험의 추시를 시도하였다. 특허문헌 1의 실시예 1에 구체적으로 개시된 방법과 같은 수순에 의해 화합물 A를 제조하면, 그 실시예 1에서는 결정이 석출되는 것과 달리, 실제로는 응고물이 현탁한 상태로 되었다. 그리고, 그 응고물을 흡인하여 여과하여 취하면 필터가 막혀, 여과하여 취하는 것에 매우 시간이 걸리는 것이었다. 그 응고물에 대해서 분말 X선 회절 측정을 행한 바, 결정의 존재를 나타내는 명확한 피크는 발견되지 않고, 이 제조 방법에서 얻어지는 것은 결정이 아니라 단순한 응고물(비정질) 또는 결정성이 낮은 분말인 것을 알았다.
비정질은, 일반적으로, 광이나 열에 대한 안정성이 낮고, 유리질이기 때문에 취급하기 어려운 등의 결점을 갖는다. 또한, 비정질은 결정에 비해, 불순물이 혼입되기 쉬운 경향이 있다. 또한 상기한 바와 같이, 비정질 형태로 얻어지는 화합물 A는 흡인하여 여과하여 취할 때에 막힘을 일으키기 때문에, 공업적 대량 생산에 적합하지 않다. 따라서, 화합물 A를 의약 유효 성분으로서 사용하기 위해, 또한 공업적 대량 생산을 위해서도, 화합물 A를 결정 형태로 얻는 것이 요구되었다.
그래서, 본 발명자들은 여러 가지 용매를 이용하여 화합물 A의 결정화를 시도하였다. 그 결과, 화합물 A의 각종 유기 용매화물의 유사 결정이 얻어졌지만, 유기 용매를 포함하지 않는 결정은 얻어지지 않았다.
일반적으로, 용매화물의 결정은 용매화하지 않는 결정에 비해 용매가 해리하여 전이하기 쉬운 등 안정성의 문제를 갖는 경우가 많고, 수화물 결정 등 안정적인 결정이 얻어지는 경우를 제외하고, 의약으로서 취급의 어려움이 염려된다. 또한 상당량의 유기 용매를 포함하기 때문에, 그 용매 자체의 안전성도 고려해야 하여, 의약으로서 개발하기 위해서는 여러 가지의 어려움이 예상된다.
또한 본 발명자들은 용매화하지 않는 결정을 얻기 위해 여러 가지 검토한 결과, 의외로 화합물 A의 수성 현탁액을 일정 시간 가열한다고 하는 간편한 조작으로 화합물 A의 신규한 용매화하지 않는 결정을 제조할 수 있고, 또한 얻어진 결정은 비정질에 비해 여과가 용이하며, 공업적인 대량 생산에 적합한 것을 발견하였다.
또한, 가열의 온도와 시간을 적절하게 조정함으로써, 2개의 신규 화합물 A의 용매화하지 않는 결정(이하, I형 결정 및 II형 결정으로 지칭) 및 이들의 혼합 결정을 구별하여 만들 수 있는 것을 발견하였다.
또한, 이와 같이 하여 얻어진 I형 결정 및 II형 결정은 용해성, 안정성, 흡수성 등의 점에서 의약으로서 적합한 특성도 갖는 것이다.
이하, 세부 사항에 대해서 설명한다.
1. 화합물 A의 비정질의 제조
화합물 A의 비정질은, 화합물 A의 알칼리 수용액을 산에 의해 중화 또는 산성으로 하는 것에 의해 석출되는 응고체로서 취득할 수 있다. 이 응고체를 수현탁액으로부터 취득하는 방법으로서는, 예컨대 여과하여 취하는 방법, 원심 분리, 침전시켜 상청액을 버리는 방법 등을 들 수 있고, 이 중, 여과하여 취하는 방법이 간편하고 바람직하지만, 필터가 막혀 매우 시간이 걸리고, 또한 디워터링(dewatering)도 좋지 않기 때문에, 공업적 생산을 위해서는 개선의 여지가 있는 방법이다.
화합물 A의 알칼리 수용액은, 물과 혼화하는 유기 용매를 포함하고 있어도 좋다. 이 유기 용매로서는, 알코올류(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 아미드류(예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 에테르류(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 등을 들 수 있다. 이 용매의 사용량은 물에 대하여 0.01∼0.1배(v/v)가 바람직하다.
화합물 A의 알칼리 수용액은, 화합물 A 또는 그의 염(예컨대 나트륨염, 칼륨염 등)을 알칼리 수용액에 용해하는 것에 의해 조제할 수 있다. 알칼리 수용액으로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 수용액을 들 수 있다. 알칼리류의 사용량으로서는, 화합물 A의 1몰에 대하여 1∼5몰 정도로 할 수 있지만, 2몰 이상이 바람직하고, 특히 2∼2.4몰이 바람직하다. 알칼리류의 사용량이 이 범위보다 적으면, 화합물 A가 알칼리 수용액에 용해되기 어렵다.
또한, 화합물 A의 알칼리 수용액으로서는, 화합물 A의 에스테르체[예컨대 특허문헌 1의 제조예 10에서 제조되는 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸 등의 화합물 A의 C1-6 알킬에스테르체]를 알칼리 가수 분해하여 얻어지는 반응 용액을 사용하여도 좋다.
화합물 A의 에스테르체의 가수 분해 반응은, 그 자체 기지의 방법에 따라, 예컨대 수중 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류에 물을 가한 혼합 용매중에서, 화합물 A의 에스테르체가 현탁 또는 용해한 상태로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 알칼리류의 존재 하에, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위 내의 온도에서 행할 수 있다. 화합물 A의 에스테르체에 대한 알칼리류의 사용 비율은, 특별히 제한되는 것이 아니지만, 일반적으로는, 화합물 A의 에스테르체 1몰당 알칼리류를 약 1∼20몰의 범위 내에서 이용할 수 있다.
화합물 A의 알칼리 수용액의 농도는, 0.5∼2 몰/L 정도가 바람직하다.
화합물 A의 알칼리 수용액의 중화 또는 산성화에 이용되는 산으로서는, 염산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 옥살산 등을 들 수 있고, 묽은 염산이 바람직하다.
중화하는 경우는, 알칼리 수용액에 포함되는 염기에 대하여 당량의 산을 첨가하면 좋다. 산성으로 하는 경우는, 그 pH는 특별히 한정되지 않지만, pH5∼7 정도가 되도록 산을 가하는 것이 바람직하다.
석출된 응고물을 여과하여 취하는 것, 원심 분리 등에 의해 취득한 후, 이것을 세정, 건조하는 것에 의해, 화합물 A의 비정질을 얻을 수 있다. 또한 비정질의 응고물을 여과하여 취하는 것에 의해 취득하는 경우는, 여과시에 흡인했다고 해도, 필터가 막힘을 일으키기 쉽고, 여과에 시간을 요하기 때문에, 여과하여 취하는 것에 의한 취득은 공업적 생산에는 적합하지 않다.
2. I형 결정 및 II형 결정의 제조 방법
화합물 A의 I형 결정 및 II형 결정은, 화합물 A의 수성 현탁액을 일정 시간 가열하는 것에 의해 제조할 수 있다.
화합물 A의 수성 현탁액은, 물과 혼화하는 유기 용매를 포함하고 있어도 좋고, 이 유기 용매로서는, 알코올류(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등) 등을 들 수 있지만, 포함되는 유기 용매화물 결정이 생성될 우려가 있기 때문에, 유기 용매를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
유기 용매를 포함하는 경우의 이 용매의 사용량은 물에 대하여 0.001∼0.3배(v/v)가 바람직하다. 유기 용매의 양이 이 범위보다 많은 경우에는, 유기 용매화물 결정이 생성될 우려가 있다.
상기 「화합물 A의 수성 현탁액」에서의 현탁액중의 화합물 A의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 비정질이 바람직하다.
화합물 A의 수성 현탁액은, 화합물 A를 물 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매에 첨가하고, 교반하는 것에 의해 조제할 수 있다.
또는, 바람직하게는, 상기 1.의 항에서 설명한 화합물 A의 비정질의 제조 방법에 있어서, 화합물 A의 알칼리 수용액에 산을 첨가하는 것에 의해 화합물 A의 비정질이 석출된 현탁액을 화합물 A의 수성 현탁액으로서 사용할 수 있다.
특히 바람직하게는, 화합물 A의 에스테르체를 알칼리 가수 분해하여 얻어지는 반응 용액에 산을 첨가하는 것에 의해 얻어지는 화합물 A의 비정질이 석출된 현탁액을 화합물 A의 수성 현탁액으로서 사용할 수 있다. 이 방법에 의해, 화합물 A의 공업적 생산의 최종 공정인 에스테르체의 알칼리 가수 분해에 있어서, 일단 화합물 A를 반응 용기로부터 취출하지 않고, 후처리에서 화합물 A의 I형 결정 및 II형 결정을 원 포트로 조제할 수 있기 때문에, 공업적 생산에서는 특히 유리하다.
화합물 A의 수성 현탁액의 가열 조건에서, 가열 시간과 가열 온도를 적절하게 조정하는 것에 의해 I형 결정 및 II형 결정, 또는 그 혼합 결정을 구별하여 만들 수 있다. 즉, 화합물 A의 수성 현탁액을 정해진 온도 범위에서 정해진 시간 가열하는 것에 의해, 우선 I형 결정을 생성시킬 수 있다. 또한 이보다 높은 온도 및/또는 보다 긴 시간 가열하는 것에 의해, I형 결정이 II형 결정으로 전이하여, II형 결정 또는 I형 결정 및 II형 결정의 혼합 결정을 취득할 수 있다.
이하, 화합물 A의 수성 현탁액을 정해진 온도 범위에서 정해진 시간 가열하는 것을 「숙성」이라고 칭한다.
숙성시는, 수성 현탁액을 정치해 두어도 좋고, 또한 예컨대 교반하거나, 진탕하거나, 대류시켜 둘 수 있지만, 교반해 두는 것이 바람직하다.
화합물 A의 수성 현탁액을 숙성시켜 I형 결정을 생성시킴에 있어서, 숙성 온도와 시간과의 관계는, 보다 낮은 온도에서는 비교적 장시간의 숙성이 필요하고, 보다 높은 온도에서는 비교적 단시간의 숙성으로 I형 결정을 취득할 수 있다.
구체적으로는, 숙성의 온도 및 시간을, 예컨대 40℃ 이상 50℃ 미만에서 1∼96시간(보다 바람직하게는 8∼48시간), 50℃ 이상 60℃ 미만에서 0.5∼32시간(보다 바람직하게는 4∼24시간), 60℃ 이상 70℃ 미만에서 0.5∼24시간(보다 바람직하게는 2∼6시간), 70℃ 이상 80℃ 미만에서 0.1∼12시간(보다 바람직하게는 1.5∼4시간), 80℃ 이상 90℃ 미만에서 0.05∼6시간(보다 바람직하게는 0.5∼3시간) 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 0.01∼3시간(보다 바람직하게는 0.1∼2시간) 등으로 하는 것에 의해, I형 결정을 얻을 수 있다. 제조 효율이나 결정화도, 다른 결정형의 혼입의 가능성 등을 감안하면, 이들 중, 70℃ 이상 80℃ 미만에서 0.1∼12시간 숙성하는 것이 바람직하고, 특히 70℃ 이상 80℃ 미만에서 1.5∼4시간 숙성하는 것이 바람직하다. 또한 보다 고온(예컨대 90℃ 이상 100℃ 이하)에서는, 승온중에 숙성이 완료되어, 이 온도에 도달한 시점에서 I형 결정이 얻어져 있는 경우도 있다.
또한, 별도의 양태로서는, 숙성의 온도 및 시간을, 예컨대 40℃ 이상 50℃ 미만에서 1∼96시간(보다 바람직하게는 8∼48시간), 50℃ 이상 60℃ 미만에서 0.5∼48시간(보다 바람직하게는 4∼24시간), 60℃ 이상 70℃ 미만에서 0.5∼24시간(보다 바람직하게는 2∼6시간), 70℃ 이상 80℃ 미만에서 0.1∼12시간(보다 바람직하게는 1.5∼4시간), 80℃ 이상 90℃ 미만에서 0.05∼6시간(보다 바람직하게는 0.5∼3시간) 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 0.01∼3시간(보다 바람직하게는 0.1∼2시간) 등으로 하는 것에 의해서도, I형 결정을 얻을 수 있다.
또한, 제3 양태로서는, 숙성의 온도 및 시간을, 예컨대 40℃ 이상 50℃ 미만에서 1∼96시간(보다 바람직하게는 8∼48시간), 50℃ 이상 60℃ 미만에서 0.5∼32시간(보다 바람직하게는 4∼24시간), 60℃ 이상 70℃ 미만에서 0.5∼24시간(보다 바람직하게는 2∼6시간), 70℃ 이상 80℃ 미만에서 0.1∼12시간(보다 바람직하게는 1.5∼4시간), 80℃ 이상 90℃ 미만에서 0.05∼6시간(보다 바람직하게는 0.5∼3시간) 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 0.01∼4시간(보다 바람직하게는 0.1∼2 시간) 등으로 하는 것에 의해서도, I형 결정을 얻을 수 있다.
I형 결정을 취득하기 위한 숙성 시간은, 그 실험 조건의 차이에 의해 다소 변화하는 경우도 있을 수 있다.
또한, 숙성 시간을 상기 범위보다 높은 온도 및/또는 보다 긴 시간 가열하는 것에 의해, I형 결정이 II형 결정으로 전이하거나, 또는 비정질이 I형 결정을 경유하여 II형 결정으로 전이하여, II형 결정을 취득할 수 있다.
구체적으로는, 숙성의 온도 및 시간을, 예컨대 60℃ 이상 70℃ 미만에서 144시간 이상(보다 바람직하게는 155시간 이상), 70℃ 이상 80℃ 미만에서 25시간 이상(보다 바람직하게는 30시간 이상), 80℃ 이상 90℃ 미만에서 23시간 이상(보다 바람직하게는 25시간 이상) 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 16시간 이상(보다 바람직하게는 20시간 이상) 등으로 하는 것에 의해, II형 결정을 얻을 수 있다. 이들 중, 90℃ 이상 100℃ 이하에서 16시간 이상 숙성하는 것이 바람직하고, 특히 90℃ 이상 100℃ 이하에서 20시간 이상 숙성하는 것이 바람직하다.
또한, 별도의 양태로서는, 숙성의 온도 및 시간을, 예컨대 60℃ 이상 70℃ 미만에서 70시간 이상(보다 바람직하게는 80시간 이상), 70℃ 이상 80℃ 미만에서 25시간 이상(보다 바람직하게는 30시간 이상), 80℃ 이상 90℃ 미만에서 12시간 이상(보다 바람직하게는 15시간 이상) 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 5시간 이상(보다 바람직하게는 8시간 이상) 등으로 하는 것에 의해 II형 결정을 얻을 수 있다. 이들 중, 90℃ 이상 100℃ 이하에서 5시간 이상 숙성하는 것이 바람직하고, 특히 90℃ 이상 100℃ 이하에서 8시간 이상 숙성하는 것이 바람직하다.
II형 결정을 취득하기 위한 숙성 시간의 상한에는 특별히 한정은 없지만, 상기 숙성 시간의 하한으로부터 1∼2시간 정도 더 숙성시켜도 좋다.
또한, II형 결정을 취득하기 위한 숙성 시간은, 그 실험 조건의 차이에 의해 다소 변화하는 경우도 있을 수 있다.
화합물 A의 수성 현탁액의 숙성을 I형 결정으로부터 II형 결정으로의 전이 도중에 중지하는 것에 의해, I형 결정과 II형 결정의 혼합 결정을 취득할 수 있다.
I형 결정 생성 후의 추가의 숙성 조건의 범위 내에서, 예컨대 샘플링을 행하고, 분말 X선 회절, DSC 등으로 I형 결정과 II형 결정의 양비를 모니터하는 것에 의해, 원하는 혼합비를 갖는 I형 결정과 II형 결정의 혼합 결정을 취득할 수 있다.
상기 각 조건의 숙성에 의해 I형 결정 및/또는 II형 결정을 생성시킨 후, 결정을 통상의 방법에 의해 여과하여 취하고, 필요에 따라 물 등으로 세정하며, 또한 건조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 결정의 해석 방법으로서는, 분말 X선 회절이 바람직하다. 또한 적외 흡수 스펙트럼, 고체 NMR, 시차 주사 열량 측정(DSC), 열중량/시차열분석(TG-DTA) 등을 병용하여도 좋다. 이들의 측정 조건은 특별히 한정되지 않지만, 본 명세서에 기재된 측정 조건으로 측정하는 것이 바람직하다.
또한, 이들 해석 방법에 의해 얻어지는 각 스펙트럼은, 그 성질상 일정한 측정 오차가 생긴다. 스펙트럼의 오차가 이 오차 범위에 있는 피크를 갖는 결정도 본 발명의 범위에 포함된다. 예컨대 분말 X선 회절의 측정인 경우는, 2θ로 나타내는 회절각 피크에서, ±0.2˚의 오차 범위 내에 피크를 갖는 결정은 본 발명에 포함된다.
또한, 시차 주사 열량 측정(DSC)에서는, ±5℃, 적외 흡수 스펙트럼에서는, ±0.5%의 오차 범위가 허용된다.
본 발명의 I형 결정은, X선으로서 CuKα선을 이용한 경우의 2θ로 나타내는 회절 각도로서 6.7˚, 8.3˚, 8.9˚, 14.0˚, 14.8˚ 및 26.4˚(각각 ±0.2˚)에 특징적 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 바람직하게는, 6.7˚, 8.3˚, 8.9˚, 13.1˚, 13.4˚, 14.0˚, 14.8˚, 17.9˚, 21.6˚ 및 26.4˚(각각, ±0.2˚)에 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
또한, 본 발명의 I형 결정은, 시차 주사 열량 측정(DSC)에서, 피크 톱 온도가 약 362℃(±5℃)인 흡열 피크를 가지며, 적외 흡수 스펙트럼(페이스트법)에서 1713, 1673, 1643, 1590, 1532, 1421, 1265, 1214 및 1034 ㎝-1(각각, ±0.5%)에 흡수 피크를 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 패턴을 갖는다.
본 발명의 II형 결정은, X선으로서 CuKα선을 이용한 경우의 2θ로 나타내는 회절 각도로서 7.3˚, 11.2˚, 13.3˚, 17.0˚, 25.5˚ 및 27.5˚(각각, ±0.2˚)에 특징적 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 바람직하게는, 7.3˚, 11.2˚, 13.3˚, 17.0˚, 22.4˚, 23.1˚, 25.5˚ 및 27.5˚(각각, ±0.2˚)에 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
또한, 본 발명의 II형 결정은, 시차 주사 열량 측정(DSC)에서, 피크 톱 온도가 약 342℃(±5℃)인 흡열 피크를 가지며, 적외 흡수 스펙트럼(페이스트법)에서 1706, 1669, 1649, 1584, 1530, 1283, 1271, 1260, 1215, 1203, 1137, 1033 ㎝-1(각각, ±0.5%)에 흡수 피크를 나타내는 적외 흡수 스펙트럼 패턴을 갖는다.
3. 화합물 A의 용매화물 결정의 제조
화합물 A의 용매화물 결정은, 각종 유기 용매를 이용한 냉각법(서냉) 또는 가열 현탁 교반법에 의해 조제할 수 있다. 각 방법의 구체적 수순은 이하와 같다.
(냉각법)
화합물 A를 가용성 유기 용매에 가열하여 용해한 후, 실온하 서냉하여 결정을 석출시킨다.
(가열 현탁 교반법)
화합물 A를 난용성 유기 용매에 현탁하고, 가열하여 현탁 교반한다.
구체적으로는, 이소프로판올의 가열 현탁 교반법에 의해 이소프로판올 용매화물, 디메틸아세트아미드-아세톤의 가열 현탁 교반법에 의해 디메틸아세트아미드 용매화물, 디메틸포름아미드-물의 냉각법에 의해 디메틸포름아미드 용매화물, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논의 냉각법에 의해 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 용매화물, N-메틸피롤리돈의 냉각법에 의해 N-메틸피롤리돈 용매화물의 각 유사 결정형을 각각 얻을 수 있다. 각 용매화물 결정의 제법 및 얻어진 용매화물 결정의 물성 데이터의 세부 사항은, 뒤에 게시하는 참고예에 기재되는 바와 같다.
본 발명의 I형 결정 및 II형 결정, 및 이들의 혼합 결정(이하, 본 발명의 결정이라고 함)은, 우수한 PDE9 저해 작용 및 경도의 PDE5 저해 작용을 갖고 있고, PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예컨대 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, I형 당뇨병, II형 당뇨병 등을 치료, 처치하기 위한 약제로서 유용하다.
화합물 A의 배뇨 장해 등의 치료 또는 처치제로서의 사용은 특허문헌 1에 상세히 개시되어 있고, 이와 마찬가지로, 본 발명의 결정은 인간, 그 외 포유동물에 서의 배뇨 장해 등의 치료, 처치 등을 위해, 경구 투여 또는 비경구 투여(예컨대 근육 주사, 정맥 주사, 직장 투여, 경피 투여 등)할 수 있다. 특허문헌 1의 개시한 모두를 참조로서 본 명세서의 개시에 포함시킨다.
본 발명의 결정은, 무독성의 첨가제와 함께, 고체 형태(예컨대 정제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키정 등), 반고체 형태(예컨대 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태(예컨대 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 하나의 제제 형태로 조제하여 이용할 수 있지만, 고체 형태가 바람직하다.
상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가물로서는, 예컨대 전분, 젤라틴, 포도당, 젖당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시안식향산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 이 제제는, 또한 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
이 제제중에서의 본 발명의 결정의 함유량은, 그 제형에 따라 상이하지만, 일반적으로, 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1∼50 중량%의 농도로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05∼10 중량%의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명 결정의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 종류, 대상으로 하는 질환의 종류, 투여 경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 의해 광범위하게 바꿀 수 있지만, 일반적으로는, 1일당 0.01∼5 ㎎/㎏, 적합하게는 0.02∼2 ㎎/㎏의 범위 내로 할 수 있다. 그러나, 상기한 바와 같이 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라, 상기 범위의 하한보다 적은 양 또는 상한보다 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1일 1회 또는 수회로 나눠 투여할 수 있다.
이하에, 본 발명의 I형 결정을 함유하는 제제의 예를 나타낸다.
Figure 112012109076954-pct00001
I형 결정을 70 μm 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 젖당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 가하여 잘 혼합한다. 10%의 전분 접착제를 상기 혼합 분체에 가하여 교반 혼합하여, 과립을 제조한다. 건조 후 입경을 1000 μm 전후로 정립하고, 이것에 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 타정한다.
실시예
이하, 본 발명에 대해서, 실시예를 들어 더 구체적으로 설명한다. 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것이 아니다.
제조예 1: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질의 제조
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸(20.03 g), 5몰/L 수산화나트륨 수용액(30 mL), 물(50 mL) 및 이소프로판올(30 mL)의 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 묽은 염산으로 산성으로 한 후, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 석출된 고형물을 여과하여 취하고, 수세하며, 80℃에서 감압 하에 24시간 건조하여, 17.39 g의 고형물을 얻었다. 또한 여과하여 취하는 것에 필요한 시간은 약 90분이었다.
1H-NMR 및 MS에 의해, 제조예 1에서 얻어진 고형물은, 특허문헌 1의 실시예 36-a)에 기재된 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산과 동일한 화합물인 것을 확인하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.79(3H, s), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 12.71(1H, br s), 13.33(1H, br s)
MS(m/z): 370(M++2), 368(M+)
실시예 1: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 I형 결정의 제조
제조예 1에서 얻어진 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질(4.995 g), 1 몰/L 수산화나트륨 수용액(27.1 mL) 및 물(32 mL)의 혼합물을 1시간 가열하고, 용해를 확인하였다. 반응액을 실온하 방냉하고, 묽은 염산으로 산성으로 한 후, 75℃에서 1.5시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 수세하며, 40℃에서 19시간 통풍 건조하여, 4.835 g의 표기 결정을 얻었다. 또한 여과하여 취하는 것에 필요한 시간은 약 5분이었다.
1H-NMR 및 MS에 의해, 실시예 1에서 얻어진 결정은, 특허문헌 1의 실시예 36-a)에 기재된 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산과 동일한 화합물인 것을 확인하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.79(3H, s), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 12.71(1H, br s), 13.33(1H, br s)
MS(m/z): 370(M++2), 368(M+)
또한, 실시예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 2에 나타낸다. 또한 적외선 흡수 스펙트럼을 도 2에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00002
실시예 2: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 II형 결정의 제조
제조예 1에서 얻어진 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질(5.671 g), 1 몰/L 수산화나트륨 수용액(30.8 mL) 및 물(54 mL)의 혼합물을 1시간 가열하고, 용해를 확인하였다. 반응액을 실온하 방냉하고, 묽은 염산으로 산성으로 한 후, 75℃에서 25시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 수세하며, 40℃에서 19시간 통풍 건조하여, 5.331 g의 표기 결정을 얻었다. 또한 여과하여 취하는 것에 필요한 시간은 약 5분이었다.
1H-NMR 및 MS에 의해, 실시예 2에서 얻어진 결정은, 특허문헌 1의 실시예 36-a)에 기재된 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산과 동일한 화합물인 것을 확인하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.79(3H, s), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 12.71(1H, br s), 13.33(1H, br s)
MS(m/z): 370(M++2), 368(M+)
또한, 실시예 2에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 3에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 3에 나타낸다. 또한 적외선 흡수 스펙트럼을 도 4에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00003
참고예 1: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 이소프로판올 용매화물의 결정의 제조
제조예 1에서 얻어진 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질(1 g)을 이소프로판올(25 mL)에 현탁하여, 1시간 가열 환류하고, 실온까지 냉각한 후 여과하여 취한 후, 40℃에서 14시간 통풍 건조하여, 1.136 g의 표기 결정을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.04(6H, d, J=6.2 Hz), 2.79(3H, s), 3.7-3.8(1H, m), 3.99(2H, s), 4.2-4.4(1H, m), 7.3-7.7(3H, m), 12.70(1H, br s), 13.34(1H, br s)
상기 NMR의 데이터에 의해, 얻어진 결정은, 화합물 A의 모노 이소프로판올 용매화물인 것으로 생각된다.
그 분말 X선 회절 패턴을 도 5에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 4에 나타내며, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 6에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00004
참고예 2: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 디메틸아세트아미드 용매화물의 결정의 제조
참고예 1과 마찬가지로 하고, 단, 이소프로판올 대신에 디메틸아세트아미드(6 mL) 및 아세톤(12 mL)을 이용하여, 표기 결정을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.96(3H, s), 2.7-2.9(6H, m), 2.95(3H, s), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 12.70(1H, br s), 13.34(1H, br s)
상기 NMR의 데이터에 의해, 얻어진 결정은, 화합물 A의 모노 디메틸아세트아미드 용매화물이라고 생각된다.
그 분말 X선 회절 패턴을 도 7에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 5에 나타내며, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 8에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00005
참고예 3: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 디메틸포름아미드 용매화물의 결정의 제조
제조예 1에서 얻어진 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질(1 g)을 디메틸포름아미드(14 mL) 및 물(1 mL)에 용해되고, 실온 하 24시간 방치하며, 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 40℃에서 14시간 통풍 건조하여, 904 ㎎의 표기 결정을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.73(3H, s), 2.79(3H, s), 2.89(3H, s), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 7.95(1H, s), 12.70(1H, br s), 13.34(1H, br s)
상기 NMR의 데이터에 의해, 얻어진 결정은, 화합물 A의 모노 디메틸포름아미드 용매화물이라고 생각된다.
그 분말 X선 회절 패턴을 도 9에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 6에 나타내며, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 10에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00006
참고예 4: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 용매화물의 결정의 제조
참고예 3과 마찬가지로 하여, 단, 용매로서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논을 이용하여, 표기 결정을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.63(12H, s), 2.79(3H, s), 3.20(8H, s), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 12.70(1H, br s), 13.34(1H, br s)
상기 NMR의 데이터에 의해, 얻어진 결정은, 화합물 A의 디 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 용매화물이라고 생각된다.
그 분말 X선 회절 패턴을 도 11에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 7에 나타내며, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 12에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00007
참고예 5: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6- 카르복실산의 N- 메틸피롤리돈 용매화물의 결정의 제조
참고예 3과 마찬가지로 하고, 단 용매로서 N-메틸피롤리돈을 이용하여, 표기 결정을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.8-2.0(3H, m), 2.1-2.3(3H, m), 2.69(4.5H, s), 2.79(3H, s), 3.2-3.4(3H, m), 3.99(2H, s), 7.3-7.7(3H, m), 12.70(1H, br s), 13.34(1H, br s)
상기 NMR의 데이터에 의해, 얻어진 결정은, 화합물 A의 세스퀴 N-메틸피롤리돈 용매화물인 것으로 생각된다.
그 분말 X선 회절 패턴을 도 13에 도시하고, 회절각(2θ)의 피크 및 피크 강도를 표 8에 나타내며, 적외선 흡수 스펙트럼을 도 14에 도시한다.
Figure 112012109076954-pct00008
각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정은, 다음 조건으로 행하였다.
X선: CuKα/40kV/40 ㎃
주사축: 2θ/θ
주사 범위: 5.0000˚∼45.0000˚
샘플링 폭: 0.0100˚
스캔 스피드: 매분 10.000˚
각 실시예에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼(페이스트법) 측정은, 다음 조건으로 행하였다. 즉, 마노 유발에서, 시료에 유동 파라핀을 가하여 잘 섞어, 적외 흡수 스펙트럼을 측정하였다.
적외 흡수 스펙트럼 측정 장치: FT/IR-470(니혼분코)
1H-NMR은, JNM-ECP400(니혼덴시)을 이용하여 DMSO-d6중, 400 Mz로 측정하였다.
실시예 3: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수현탁액의 숙성 온도와 숙성 시간의 검토
제조예 1 기재의 방법으로 제조되는 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질 및 수산화나트륨으로부터 통상법에 의해 제조되는 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 1 나트륨염(4.992 g), 1 몰/L 수산화나트륨 수용액(12.8 mL) 및 물(45 mL)의 혼합물을 가열하고, 용해를 확인하였다. 반응액을 실온하 방냉하고, 묽은 염산으로 산성으로 한 후, 표 9 기재의 각 온도로 숙성하며, 석출된 결정을 시간 경과에 따라 샘플링하고, 분말 X선 회절에 의해, I형 결정 및 II형 결정의 생성 및 소실을 측정하였다. 구체적으로는, I형 결정에 대해서는 특징적인 분말 X선 회절 피크 2θ가 약 14.8˚와 약 26.4˚인 피크의 출현 및 소실, II형 결정에 대해서는 특징적인 분말 X선 회절 피크 2θ가 약 11.2˚와 약 25.5˚인 피크의 출현에 대해서 해석하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure 112012109076954-pct00009
시험예 1: 열안정성
실시예 1에서 얻어진 I형 결정 및 실시예 2에서 얻어진 II형 결정 및 제조예 1에서 얻어진 비정질 형태의 화합물 A에 대해서, 100℃에서 6시간 또는 200℃에서 6시간 가열했을 때의, 분해물인 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 A의 탈탄산물)의 양을 HPLC로 측정하였다. 그 결과 및 그 때의 각 검체의 색을 하기 표 10에 나타낸다. 또한 HPLC 측정에서, 검체는 이동상에 현탁하여 1당량의 수산화나트륨수를 가하여 용해한 후 주입하였다.
HPLC 측정 조건
측정 장치: 워터즈 얼라이언스 HPLC 시스템
검출기: 자외 흡수 광도계(측정 파장 225 ㎚)
칼럼: XBridge C18(Waters)
칼럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도
이동상 A: 아세토니트릴
이동상 B: 5 mmol/L 탄산수소암모늄(pH 8.0)
이동상 A와 이동상 B의 그라디언트법: 이동상 A 23%(0∼15분), 이동상 A 23%→55%(15∼30분), 이동상 A 55%(30∼50분)
유속: 1.0 mL/min
Figure 112012109076954-pct00010
시험예 2: 용해도
실시예 1에서 얻어진 I형 결정 및 실시예 2에서 얻어진 II형 결정 및 제조예 1에서 얻어진 비정질 형태의 화합물 A 각각 50 ㎎을 0.5% Tween 80 수용액 20 mL에 현탁하여 초음파 처리 후, 0.5% Tween 80 수용액 180 mL를 가하여 37℃에서 교반하였다.
교반 시작부터 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간의 시점에서, 시험예 1과 동일 조건[이동상은 아세토니트릴/5 mmol/L 탄산수소암모늄(pH 8.0)(27:73)을 이용하는 이소크래틱법]의 HPLC로 용해도를 측정한 바, 비정질 형태의 화합물 A는 0.5시간 정도, I형 결정은 1시간 정도, II형 결정은 2시간 정도에서 대략 포화 상태에 도달했기 때문에, 3시간째의 값을 용해도로 하였다. 결과를 하기 시험예 3의 결과와 함께 후기 표 11에 나탄낸다.
시험예 3: 용해 속도
실시예 1에서 얻어진 I형 결정 및 실시예 2에서 얻어진 II형 결정 및 제조예 1에서 얻어진 비정질 형태의 화합물 A 각각 100 ㎎을, 스테아르산마그네슘으로 금형을 전처리한 IR 측정용의 타정기로 압축 성형하고, 직경 12 ㎜의 디스크로 성형하였다. 각 디스크를 37℃의 0.5% Tween 80 수용액 900 mL에 가하고, 37℃를 유지하면서 용출 시험 장치 패들법(50 rpm)으로, 1시간째까지는 10분마다, 1시간째 이후는 1시간마다 3시간째까지, 시험예 1과 동일 조건[이동상은 아세토니트릴/5 mmol/L 탄산수소암모늄(pH 8.0)(27:73)을 이용하는 이소크래틱법]의 HPLC로 농도를 측정하여, 각각의 용해 속도를 산출하였다. 결과를 상기 시험예 2의 결과와 함께 하기 표 11에 나타낸다.
Figure 112012109076954-pct00011
시험예 1∼3의 결과로부터, I형 결정은 II형 결정보다 열안정성이 우수함에도 불구하고, 용해도 및 용해 속도는 II형 결정을 상회하는 것을 알 수 있다. 이 결과로부터, 예컨대 정제 등의 경구 투여용 제제나 첩부제 등에서의 의약 유효 성분으로서 사용하는 경우는, I형 결정이 보다 우수하다고 할 수 있다. 한편, 서방성 제제에서의 의약 유효 성분으로서 사용하는 경우는, II형 결정은 고농도가 되지 않기 때문에 부작용 저감으로도 이어져, 유용하다고 할 수 있다.
시험예 4: 열분석
실시예 1에서 얻어진 I형 결정 및 실시예 2에서 얻어진 II형 결정에 대해서, 산화알루미늄을 대조하여 시차 주사 열량(DSC)을 측정하였다. 측정 조건은 다음과 같다.
시료 용기: 개방
가열 온도: 400℃까지 10.0℃/분
측정 온도 범위: 50℃∼400℃
분위기 가스: 질소 가스
각 결정의 DSC 차트를 도 15 및 도 16에 도시한다.
시험예 5: 여과 스피드의 비교
I형 결정, II형 결정 및 비정질 형태의 화합물 A에 대해서, 각각 수현탁액으로부터 여과할 때의 스피드를 측정하였다. 또한 시험은 비교를 위해, 동일한 합성 스케일, 동일 용매량, 동일 여과기(글라스 필터) 및 동일 감압도를 이용하였다. 이하에 시험예를 도시하고, 그 결과를 후기 표 12에 나타낸다.
시험예 5-a: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 비정질의 여과 속도
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 모노 나트륨염(2.501g), 1 몰/L 수산화나트륨 수용액(9.6 mL) 및 물(39.4 mL)의 혼합물을 교반, 용해하였다. 반응액을 빙냉하고, 에탄올(10 mL)을 가하며, 내부 온도를 약 2℃로 한 후, 1 몰/L 염산(16.0 mL)을 가하여 중화하고, 물(25.0 mL)을 가하며(용매량을 100 mL로 함), 빙냉 하에서 교반하여 내부 온도가 약 1℃인 것을 확인한 후, 직경 3 ㎝의 G2 글라스 필터에 현탁액을 부어, 50 hpa에서 감압을 시작하고, 여과가 종료하여 압이 상승할 때까지 걸린 시간은 42분 52초였다. 또한, 그 때의 고형물의 높이는 4.3 ㎝였다(부피는 30.4 ㎤). 또한 물에 의한 세정은 막힘 때문에 불가능했다.
시험예 5-b: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 I형 결정의 여과 속도
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 모노 나트륨염(2.502 g), 1 몰/L 수산화나트륨 수용액(6.4 mL) 및 물(22.5 mL)의 혼합물을 가열 교반하고, 용해하였다. 반응액을 실온에서 방냉한 후, 1 몰/L 염산(12.8 mL)을 가하여 중화하고, 물(8.3 mL)을 가하며, 약 75℃에서 1.5시간 교반 후, 물(50 mL)을 가하고(용매량을 100 mL로 함), 약 21℃까지 냉각하였다. 직경 3 ㎝의 G2 글라스 필터에 현탁액을 부어, 50 hpa에서 감압을 시작하고, 여과가 종료하여 압이 상승할 때까지 걸린 시간은 4분 14초였다. 또한, 그 때의 고형물의 높이는 2.3 ㎝였다(부피는 16.2 ㎤). 계속해서 얻어진 고형물을 물(25 mL)로 세정하고, 50 hpa에서 감압 여과하는 조작을 3회 반복하여, 여과액의 pH가 7인 것을 확인하였다. 이 때, 압이 상승할 때까지 걸린 시간의 합계 여과 시간은 10분 2초이며, 최종적으로 고형물의 높이는 1.5 ㎝였다(부피는 10.6 ㎤).
시험예 5-c: 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 II형 결정의 여과 속도
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 모노 나트륨염(2.503 g), 1 몰/L 수산화나트륨 수용액(6.4 mL) 및 물(22.5 mL)의 혼합물을 가열 교반하여, 용해하였다. 반응액을 실온에서 방냉한 후, 1 몰/L 염산(12.8 mL)을 가하여 중화하고, 물(8.3 mL)을 가하며, 가열 환류 하에서 8시간 교반하고, 70℃에서 8시간 더 교반한 후, 물(50 mL)을 가하며(용매량을 100 mL로 함), 약 21℃까지 냉각하였다. 직경 3 ㎝의 G2 글라스 필터에 현탁액을 부어, 50 hpa에서 감압을 시작하고, 여과가 종료하여 압이 상승할 때까지 걸린 시간은 4분 5초였다. 또한, 그 때의 고형물의 높이는 2.1 ㎝였다(부피는 14.8 ㎤). 계속해서 얻어진 고형물을 물(25 mL)로 세정하고, 50 hpa에서 감압 여과하는 조작을 3회 반복하여, 여과액의 pH가 7인 것을 확인하였다. 이 때, 압이 상승할 때까지 걸린 시간의 합계 여과 시간은 6분 33초이며, 최종적으로 고형물의 높이는 1.6 ㎝였다(부피는 11.3 ㎤).
Figure 112012109076954-pct00012
시험예 6: 개 흡수 시험
이하의 조건에 의해, 화합물 A의 I형 결정, II형 결정 및 비정질에 대해서 개 흡수 시험을 행하였다. 결과를 표 13에 나타낸다. 화합물 A의 I형 결정, II형 결정 및 비정질은 의약으로서 양호한 체내 동태를 나타냈다.
검체: 비정질(아모퍼스)을 제외하고, I형 결정과 II형 결정은 습식 분급(2종류의 체와 유수를 사용)으로 20 μm∼63 μm로 입자를 맞춘 검체를 이용하였다.
조정 방법: 시료 3 g에 대하여, 25 mL의 물을 첨가하고, 유발로 가볍게 분쇄 후에 가압으로 분급하고, 통풍 건조하였다. 비정질은 마노 유발로 분쇄한 시료를 이용하였다.
방법: 개 9마리, 3×3 크로스오버, 0.3 ㎎/㎏ 경구 투여
Figure 112012109076954-pct00013
시험예 7: 광안정성 시험
이하의 조건에 의해, 화합물 A의 I형 결정, II형 결정 및 비정질에 대해서 광안정 시험을 행하였다. 결과를 도 17에 도시한다.
광원: 크세논 램프 18만 Lxs
조건: 시료(6 ㎎)를 투명 샘플 병에 칭량하고, 8시간 노광하였다.
HPLC 조건: 시험예 1과 동일
I형 및 II형 결정은 비교적 안정적이지만, 비정질(아모퍼스)은 0.2%를 초과하는 불순물을 발생시켰다.
산업상 이용가능성
본 발명의 결정은 공업적인 대량 생산에 적합한 간편한 방법으로 제조할 수 있고, 또한 안정적인 등, 배뇨 장해 등의 치료, 처치 등을 위한 의약의 유효 성분으로서 적합하다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 2010-125362를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
본 발명이 그 바람직한 양태를 참조하여 제시 또는 기재되지만, 본 명세서중에서, 첨부한 청구범위에 포함되는 발명의 범위를 일탈하지 않고, 형태나 세부 사항의 여러 가지의 변경을 이룰 수 있는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 본 명세서중에 표시 또는 참조된 모든 특허, 특허 공보 및 그 외 간행물은, 참조에 의해 그 전체가 포함된다.

Claims (14)

  1. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 나타내는 회절 각도로서 6.7±0.2˚, 8.3±0.2˚, 8.9±0.2˚, 14.0±0.2˚, 14.8±0.2˚ 및 26.4±0.2˚에 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정.
  2. 제1항에 있어서, 시차 주사 열량 측정(DSC)에 있어서, 피크 톱 온도가 362±5℃인 흡열 피크를 갖는 결정.
  3. 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ로 나타내는 회절 각도로서 7.3±0.2˚, 11.2±0.2˚, 13.3±0.2˚, 17.0±0.2˚, 25.5±0.2˚ 및 27.5±0.2˚에 회절 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는, 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 결정.
  4. 제3항에 있어서, 시차 주사 열량 측정(DSC)에서, 피크 톱 온도가 342±5℃인 흡열 피크를 갖는 결정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화 및 수화하지 않은 결정인 결정.
  6. 제1항 또는 제2항에 기재된 결정 및 제3항 또는 제4항에 기재된 결정을 포함하는 혼합 결정.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로 포함하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병의 치료제인 의약.
  8. 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 가열하는 공정을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
  9. 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 40℃ 이상 50℃ 미만에서 1∼96시간, 50℃ 이상 60℃ 미만에서 0.5∼32시간, 60℃ 이상 70℃ 미만에서 0.5∼24시간, 70℃ 이상 80℃ 미만에서 0.1∼12시간, 80℃ 이상 90℃ 미만에서 0.05∼6시간 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 0.01∼3시간 가열하는 공정을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 결정의 제조 방법.
  10. 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 수성 현탁액을 60℃ 이상 70℃ 미만에서 144시간 이상, 70℃ 이상 80℃ 미만에서 25시간 이상, 80℃ 이상 90℃ 미만에서 23시간 이상 또는 90℃ 이상 100℃ 이하에서 16시간 이상 가열하는 공정을 포함하는, 제3항 또는 제4항에 기재된 결정의 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 알칼리 수용액을 중화 또는 산성으로 하는 것에 의해 얻어지는 수성 현탁액을 가열하는 제조 방법.

  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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