CN112912373A - 血管生成抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺式或反式异构体、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物。本发明的化合物是一种用作酪氨酸激酶抑制剂的含有环丁基的化合物，可以用于治疗与酪氨酸激酶，尤其是与VEGFR相关的肿瘤疾病。由于环丁基基团的存在，使得1,3位取代基具有顺式以及反式构型，能够增加支链分子的刚性以及分子的方向性，使化合物易于与靶标更好地结合，从而可以减少药物的剂量，减轻药物的副作用。本发明还提供了化合物的制备方法、激酶活性、药代动力学数据、药效数据，结果显示本发明化合物在治疗与VEGFR等酪氨酸激酶的活性异常引发的肿瘤疾病中具有广泛的应用。
Description
本申请要求于2020年3月18日提交中国专利局、申请号为202010193508.3、发明名称为“血管生成抑制剂、其制备方法及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用作血管生成抑制剂的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶是一种跨膜蛋白，具有胞外区、跨膜区以及胞内区三部分。胞内区的功能是作为激酶将蛋白质中的特定氨基酸残基磷酸化并影响细胞的增殖。酪氨酸激酶的变异或非正常的活性变化将导致病情的发生。酪氨酸激酶可以分为生长因子受体(例如EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或者非受体激酶(如c-src、bcr-abl)。这些激酶可能在人类癌症中异常表达，比如乳腺癌、结直肠癌、胃癌、血癌和卵巢癌等等。
血管生成是一般生理过程的重要组成部分，比如胚胎的形成和创伤的愈合。但是，变异的血管生成会导致相关疾病的发生，比如银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肿瘤等。肿瘤血管的生成主要是通过肿瘤内血管内皮细胞生长因子(VEGF)来调节，其通过至少两种不同的受体(VEGFR1、VEGFR2)发挥作用。VEGF受体对血管内皮细胞具有高度的特异性，VEGF与其受体VEGFR结合，产生一系列生理和生化反应，最终促进新生血管的生成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGF和VEGFR的高表达破坏了这种平衡，促进了肿瘤新生血管的形成。
目前在血管内皮生长因子抑制剂类药物中，西地尼布是一种药效比较强的药物。西地尼布的化学结构如下所示。
西地尼布曾用于卵巢癌、胆囊癌、肾细胞癌、前列腺癌、宫颈癌等的临床研究。但是，由于西地尼布不良反应明显(主要是高血压、疲劳、腹泻、手足综合征等)，最终在欧盟未被批准上市。
在结构上与本发明化合物类似的化合物的实施例在以下文献中公开：WO2008112407，WO2000047212。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种用作酪氨酸激酶抑制剂的含有环丁基的化合物，该化合物具有式(I)所示的结构。本发明的化合物及其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物和溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，可以用于治疗与酪氨酸激酶，尤其是与VEGFR相关的肿瘤疾病的治疗。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
其中，X选自-C(H)-、N、-C(F)-、-C(CF3)-、-C(CN)-；
R选自羟基、羧基、酯基、-N(R1R2)，或R选自氧原子且氧原子与与其直接相连的环丁基形成酮羰基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、Ar；
R1和R2与所连接的氮原子形成4-10元杂环基，所述杂环基的环上还包括任选的N、O、S中的至少一种原子；且所述杂环基上的氢原子任选地被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、酯基；
Ar选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，杂芳基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子；Ar可以被1-3个相同或不同的R4取代；R4选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、腈基、磺酸基、磺酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C6环烷基。
本发明的发明人通过分析西地尼布的构效关系以及体内药代特点，发现其结构中有影响代谢的官能团存在，使得其半衰期较长，超过了30小时，导致不良反应发生。本发明在西地尼布结构基础上，进行构效关系分析，对其进行了结构的优化，一方面保持了其活性(甚至高于西地尼布)，另一方面改善其药代动力学性质，缩短药物的半衰期，提高其成药性。在本发明的化合物中，分子支链(即，R-环丁基甲基-氧基)上环丁基基团的存在能够增加环丁基所在的支链的刚性，同时，四元环的存在，使得1,3位取代基具有順式以及反式构型，增加了分子的方向性，使化合物易于与靶标更好的结合，从而可以增加药物的活性，减少药物的剂量，减轻药物的副作用。
本发明化合物的分子支链中含有环丁基，环丁基使得本发明化合物具有明显的优势。环丙基与环丁基相比，虽然环丙基也能增加分子支链的刚性，但是，含有环丙基支链的化合物存在明显的代谢问题，半衰期特别长。而环戊基和环己基相对于环丁基而言，环戊基与环己基的构象相对多一些(例如，环己基具有椅式构象和船式构象)，导致分子支链的刚性不够。
优选地，在本发明所述化合物的一些实施方式中，X选自-C(F)-、-C(CF3)-、-C(CN)-。氟原子、三氟甲基和氰基都是强吸电子基团，这些强吸电子基团能够与靶标蛋白形成氢键，增强与靶标的结合力，从而进一步增强药物活性，减少用药剂量，减少毒副作用。
在本发明所述化合物中一些实施方式中，基团R与与R连接亚甲基(-CH2-)以及与处于该亚甲基间位的亚甲基还可以形成式II所示的顺式结构或式III所示的反式结构，如下所示。
例如，当R选自羟基、羧基、酯基、-N(R1R2)时，本发明的化合物表现出顺式或反式结构。
优选地，在本发明所述化合物中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar；Ar选自苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。在这些化合物中，分子结构包含与环丁基连接的NR1R2基团。这些与环丁基连接的末端取代基具有一定的自由度，导致取代基团与靶标突变位点接触的几率增加，从而可以增加基团的选择性。例如，R1和R2可以单独成链状及芳香环，而芳香环或芳香杂环能够增加整个分子的脂溶性，以利于分子到达病患部位。
优选地，在本发明所述化合物中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar；Ar选自苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；杂环基选自1-哌啶基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌啶基、1-环丁胺基。在这些化合物中，分子结构包含与环丁基连接的-N(R1R2)基团。这些基团能够延长环丁基侧链的刚性强度，进一步增加支链分子的刚性，以增加分子的方向性，易于与靶标更好地结合。
本发明所述的化合物选自以下化合物中的任意一种：
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁酸
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啉环丁基)甲氧基)喹唑啉
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-3-(三氟甲基)苯胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-3-(三氟甲基)2,3-二甲基苯胺
4-氟-氮-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-氮-甲基苯胺
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-氮杂环丁烷-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)-氮,氮二甲基环丁胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
7-((3-(二甲基胺)环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-(哌啶-1基)环丁基)甲氧基)-3-腈基喹啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啡环丁基)甲氧基)-3-腈基喹啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-((3-羟基环丁基)甲氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉
3-((3-氟-4(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
7-((3-氨基环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-5-基氧基)-3-腈基-6甲氧基喹啉
4-氟-氮-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)苯胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-7-基氧基)甲基)-氮,氮二甲基环丁胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)环己)环丁基)环己胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)环己)环丁基)环戊胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)环己)环丁基)环丁胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
顺式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉
反式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺
顺式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
顺式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺
反式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
反式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
本发明还提供了一种制备权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下反应路线：
在本发明的制备方法中，所述方法包括以下步骤：
(1)将sm1与sm2溶解于溶剂1中，加入碱性试剂，在50-100℃的温度范围内进行反应，得到化合物C01；
(2)将化合物C01溶解于溶剂2中，通过氢化反应脱去苄基，得到化合物C02；
(3)将化合物C02溶解于溶剂3中，加入sm3、DIAD和PPh3，在20℃温至50℃的温度范围内反应，得到化合物C03；
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂1选自DMSO、DMF、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇中的至少一种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种；
优选地，在步骤(2)中，所述溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种。化合物C01中的苄基可以采用本领域常用的方法来脱去。在本发明的方法中，通过氢化反应将苄基脱去，其中，所述氢化还原反应包括在Pd/C催化剂的催化下，用氢气对化合物C01进行氢化，以脱去苄基。Pd/C催化剂可以采用工业上常用的5wt％Pd/C或10wt％Pd/C(5wt％或10wt％表示Pd/C催化剂混合物中金属钯的质量比)。以化合物C01的质量计，5wt％Pd/C或10wt％Pd/C的添加比例范围为5％～20％；
优选地，在步骤(3)中，所述溶剂3选自THF(四氢呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DCM(二氯甲烷)中的至少一种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
为了适应不同的给药方式，本发明的药物组合物可以制成多种剂型。具体地，本发明所述药物组合物的制剂形式可以是口服制剂或注射剂。
本发明的化合物是一种酪氨酸激酶活性抑制剂，当其制备成各种制剂后，可以应用在治疗因蛋白激酶VEGFR2、EGFR、FGFR、RET的异常活性所引起的疾病中，这些疾病可以是恶性肿瘤或癌症。例如，卵巢癌、肾癌、甲状腺髓样癌、肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、胆管癌、胆道癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等。
在本发明所述的化合物所治疗的疾病中，所述疾病为肿瘤血管形成。
本发明提供了一种治疗癌症或肿瘤血管形成的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给予有效剂量的本发明所述的化合物。
本发明的含义内，有如下使用术语：
“卤素”是指F、Cl、Br、I、At。
“C1-C10烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基链，可以是直链，也可以带支链。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等。C1-10烷基碳可上的氢原子可以进一步被规定的取代基取代。
“C3-C7环烷基”是指具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。环烷基中的碳原子上的氢原子可被规定的取代基取代。
“C2-C10烯基”是指具有2-10个碳原子的含碳-碳双键的烯链，碳-碳双键可以在主链上，也可以在支链上，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基等等。C2-10上的碳原子上的氢原子可以进一步被规定的取代基取代。
“C2-C10炔基”是指具有2-10个碳原子的含碳-碳三键的烯链，碳-碳三键可以在主链上，也可以在支链上，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基等等。C2-10上的碳原子上的氢可以进一步被规定的取代基取代。
“Ar”可以是指具有6-10个碳原子的芳香单环基、双环基，也可以是5-10元单环/双环杂芳基。同时，环上的碳原子可以被N、O、S原子取代，例如苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等等；环上碳原子的氢可以进一步被规定的取代基取代。
“前药”是指在生理条件下，在活体内通过酶催化进行的氧化、还原、水解等反应而转化为本发明化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体(优选人)中，产生的源自于本发明化合物的所有分子。
“同位素衍生物”是指构成本发明化合物的结构中，含有一个或多个以非天然比例存在的同位素原子。例如氘(2H或D)，碳-13(13C)，氮-15(15N)。
“溶剂化物”是指本发明化合物与溶剂分子通过物理结合的形式形成溶剂络合物。该物理结合包含氢键结合。常规溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等。式(I)化合物可以结晶形式制备且可呈溶剂化物形式(包括水合物形式)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐，包含一个或多个碱性或酸性基团，特别是其药学上可以利用的盐。例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。更精确的可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙胺或氨基酸盐。本发明化合物可以与无机酸或有机酸形成被质子化的式(I)化合物，酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、酒石酸等以及本领域人员已知的其他酸。
“药物组合物”在用作药物时，是指本发明式(I)化合物以及其盐、同位素衍生物、代谢物、前药、溶剂化物与其他具有或不具有生物活性物质组成的组合物，可以用于治疗或预防与蛋白酶酪氨酸激酶受体相关的疾病为增殖性疾病(包括血管生成)，如实体瘤、血液瘤等。
附图说明
图1是本发明所述的式I化合物的通式结构；
图2示出了实施例22的化合物应用在卵巢癌SK-OV-3模型中的平均肿瘤体积；
图3示出了实施例22的化合物应用在卵巢癌SK-OV-3模型中的实验动物的体重变化；
图4示出了实施例26的化合物应用在卵巢癌SK-OV-3模型中的实验动物的平均肿瘤体积；
图5示出了实施例26的化合物应用在卵巢癌SK-OV-3模型中的实验动物体重变化；
图6示出了实施例26的化合物应用在肾癌Caki-1模型中的实验动物的平均肿瘤体积；
图7示出了实施例26的化合物应用在肾癌Caki-1模型中各实验组的实验动物的体重变化。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细的说明。
实施例1
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺
化合物结构：
合成路线：
合成方法：
7-(苄氧基)-4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉的制备：
向反应瓶中加入4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1.65g,1eq)，7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.0g,1eq)，N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和碳酸铯(9.75g,3eq)，室温搅拌5min后升温100℃氮气保护下反应16小时。LCMS检测反应完全，停止反应，降温至室温后，加水(500mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到7-(苄氧基)-4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.3g,收率53％)。MS:[M+1]+:430.1.
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-醇的制备：
向反应瓶中加入7-(苄氧基)-4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.3g,1eq)，甲醇(100mL)和钯碳(5wt％Pd/C,460mg,投料比20％)，氢气置换三次。在2atm的氢气环境下室温反应20min，LCMS表征反应完全，停止反应，抽滤掉固体，浓缩得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(1.9g)粗品。MS:[M+1]+:340.1.该粗品直接用于下一步反应，不进行任何提纯处理。
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮的制备：
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(200.0mg,1eq)，3-(羟甲基)环丁烷-1-酮(SM1，118.0mg,2eq)和三苯基膦(PPh3，386.4mg,2.5eq)溶于新蒸的四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(357.5mg,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS检测反应完全，停止反应，加水(25mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(150mg,收率：60％)。MS:[M+1]+:422.1.
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺的制备：
将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(80.0mg,1eq)，甲酸铵(119.7mg,10eq)溶于超干的甲醇(2mL)，在室温搅拌下添加氰基硼氢化钠(59.7mg,5eq)。在氮气保护下室温反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺(8.6mg,收率10.7％)。MS:[M+1]+:423.1.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,HCl salt)δ11.44(s,1H),8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.42-8.15(m,3H),7.66(d,J＝11.6Hz,1H),7.48(p,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.08-6.94(m,1H),6.22(d,J＝19.0Hz,1H),4.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.25(d,J＝6.8Hz,1H),4.02/4.01(s,3H),3.91-3.85(m,0.65H)/3.69-3.64(m,0.51H),2.92-2.85(m,0.64H)/2.70-2.63(m,0.55H),2.46-2.32(m,5H),2.27-2.22(m,1.33H)/2.11-2.04(m,1.12H)。
实施例2
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(30.0mg,1eq)溶于超干的甲醇(2mL)，在室温搅拌下添加硼氢化钠(11mg,4eq)。在氮气保护下室温反应1小时。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到33-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇(29mg,收率96％)。MS:[M+1]+:424.1.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.34(s,1H),8.88(s,1H),8.49(s,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.24(s,1H),5.06(s,1H),4.80-4.74(m,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,0.55Hz)/4.16(d,J＝7.2Hz,1.38H),3.99(s,3H),2.44-2.31(m,4H),2.30-1.94(m,3H),1.74-1.66(m.1.66H)/1.48-1.42(m,0.57H)。
实施例3
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺化合物的结构式：
合成路线：
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺的制备：
将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(80.0mg,1eq)，二甲胺盐酸盐(75mg,5eq)溶于超干的甲醇(2mL)，在室温搅拌下添加氰基硼氢化钠(59.7mg,5eq)。在氮气保护下室温反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺(13.8mg,收率16.2％)。MS:[M+1]+:451.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.50(s,1H),7.62(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.99(t,J＝6.4Hz,1H),6.24(s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.28-4.19(m,2H),4.00-3.99(m,3H),3.06-3.14(m,1H),2.71-2.66(m,0.66H)/2.46-2.21(m,10.54H),2.15-2.08(m,1H),1.99-1.95(m,1H)。
实施例4
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丁胺：
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例3的合成方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与甲胺盐酸盐反应合成3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丁胺。MS:[M+1]+:437.2.
实施例5
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啉环丁基)甲氧基)喹唑啉：
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例3的合成方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与吗啉反应合成4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啉环丁基)甲氧基)喹唑啉(收率15％)。MS:[M+1]+:493.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.34(s,1H),8.50(s,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.03-6.95(m,1H),6.24(s,1H),4.26(d,J＝7.3Hz,0.4H)/4.17(d,J＝6.4Hz,1.7H),3.98(s,3H),3.59-3.54(m,4H),2.41(s,3H),2.27(s,4H),2.21-2.17(m,2H),1.74-1.65(m,2H)。
实施例6
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-2,3-二甲基苯胺：
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例3的合成方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与2,3-二甲基苯胺反应合成N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-2,3-二甲基苯胺(收率：20％)。MS:[M+1]+:527.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.34(s,1H),8.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,1H),7.51-7.33(m,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(td,J＝8.0,3.4Hz,1H),6.88(t,J＝7.7Hz,1H),6.45(d,J＝7.4Hz,1H),6.34(dd,J＝12.3,8.1Hz,1H),6.24(s,1H),4.91(d,J＝6.8Hz,0.37H)/4.82(d,J＝9.8Hz,0.70H),4.34(d,J＝7.2Hz,0.73H)/4.23(d,J＝5.2Hz,1.34H),4.00(d,J＝4.4Hz,3H),3.86-3.76(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.36-2.32(m,1H),2.17(s,4H),2.01(d,J＝6.8Hz,3H),1.90-1.75(m,2H)。
实施例7
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-苯胺：
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例3的合成方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与苯胺反应合成N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-苯胺。MS:[M+1]+:499.2.
实施例8
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-3-(三氟甲基)-苯胺：
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例3的合成方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与3-(三氟甲基)-苯胺反应合成N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)环丁基)-3-(三氟甲基)-苯胺。MS:[M+1]+:567.2.
实施例9
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
向反应瓶中加入3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺(100.0mg,1eq)，1,5-二溴戊烷(60.6mg,1.2eq)，碳酸钾(90.4mg,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉(17mg,收率16％)。MS:[M+1]+:491.1.
实施例10
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例9的方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺与1,4-二溴丁烷反应得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉。MS:[M+1]+:477.1.
实施例11
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-氮杂环丁烷-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例9的方法，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺与1,3-二溴丙烷反应得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-氮杂环丁烷-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉。MS:[M+1]+:463.1.
实施例12
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
7-(苄氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉的制备：
向反应瓶中加入4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1.65g,1eq)，7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉(3.0g,1eq)，N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和碳酸钾(3.67g,3eq)，室温搅拌5min后升温100℃氮气保护下反应16小时。LCMS检测反应完全，停止反应，降温至室温后，加水(500mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到7-(苄氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉(1.2g,收率27％)。MS:[M+1]+:429.1.
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-醇的制备：
向反应瓶中加入7-(苄氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉(1.21g,1eq)，甲醇(100mL)和钯碳(含量5wt％,0.46g,投料比30％)，氢气置换三次。在2atm的氢气环境下室温反应4小时，LCMS检测反应完全，停止反应，抽滤掉固体，浓缩得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-醇(0.82g，收率：80％)。MS:[M+1]+:339.1.该产品直接用于下部反应，不进行任何提纯处理。
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮的制备：
将4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-醇(100.0mg,1eq)，3-(羟甲基)环丁烷-1-酮(59.0mg,2eq)和三苯基膦(192.4mg,2.5eq)溶于新蒸的四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(180mg,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(25mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品硅胶柱层析得到3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(20mg,收率：16％)。MS:[M+1]+:421.1.
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇的制备：
将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(20.0mg,1eq)溶于超干的甲醇(2mL)，在室温搅拌下添加硼氢化钠(8mg,4eq)。在氮气保护下室温反应1小时。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经反相制备液相色谱提纯得到3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇(6mg,收率30％)。MS:[M+1]+:423.1.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.44(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.35-6.21(m,2H),5.06(d,J＝5.6Hz,1H),4.13(dd,J＝14.9,6.6Hz,2H),4.06-3.89(m,4H),2.44-2.30(m,4H),2.29-2.12(m,2H),1.78-1.62(m,2H).
实施例13
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺：
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮(80.0mg,1eq)，甲酸铵(119.7mg,10eq)溶于超干的甲醇(2mL)，在室温搅拌下添加氰基硼氢化钠(59.7mg,5eq)。在氮气保护下室温反应过夜。LCMS检测反应完毕，停止反应。加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺(8.6mg,收率10.7％)。MS:[M+1]+:422.1.
实施例14
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺：
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
参照实施例13，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与二甲胺盐酸盐反应合成3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺。MS:[M+1]+:450.2.
实施例15
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丁胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
参照实施例13，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与甲胺盐酸盐反应合成3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)-N-甲基环丁胺。MS:[M+1]+:436.2.
实施例16
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啉环丁基)甲氧基)喹啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
参照实施例13，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与吗啉反应合成4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啉环丁基)甲氧基)喹啉。MS:[M+1]+:492.2.
实施例17
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-2,3-二甲基苯胺
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例13，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与2,3-二甲基苯胺反应合成N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-2,3-二甲基苯胺。MS:[M+1]+:526.2.
实施例18
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉：
化合物的结构式：
合成路线：
参照实施例13，将3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基酮与1,5-二溴戊烷反应合成4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉。MS:[M+1]+:490.1.
实施例19
7-((3-氨基环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-5-基氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
叔丁基-(3-((4-氯-3-氰基-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯的制备：
将4-氯-7-羟基-6-甲氧喹啉基-3-甲腈(300mg,1eq)，3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(515mg,2eq)和三苯基膦(840mg,2.5eq)溶于新蒸的四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌10min后，向反应体系中添加偶氮二羧酸二异丙酯(775mg,3eq)。室温搅拌过夜，LCMS检测反应完全，停止反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析提纯得到叔丁基-(3-((4-氯-3-氰基-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,收率59％)。MS:[M+1]+:418.1.
叔丁基-(3-((3-氰基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯的制备：
向反应瓶中加入叔丁基-(3-((4-氯-3-氰基-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,1eq),4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(142mg,1.2eq)，碳酸铯(466mg,2eq)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，100℃反应过夜，LCMS检测反应完毕，停止反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析和薄层色谱提纯得到叔丁基-(3-((3-氰基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,收率76％)。MS:[M+1]+:547.1.
7-((3-氨基环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-5-基氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉盐酸盐的制备：
向反应瓶中加入叔丁基-(3-((3-氰基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg,1eq)和氯化氢-二氧六环溶液(4M,10mL)，室温搅拌3小时，LCMS检测反应完毕，停止反应。直接浓缩后的到7-((3-氨基环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-5基氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉盐酸盐(78mg,收率：70％)。MS:[M+1-HCl]+:447.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.39(s,1H),8.73(s,1H),7.60-7.43(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.24-4.16(m,2H),3.90(s,3H),3.62-3.55(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.44-2.31(m,5H),2.12(d,J＝7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝19.1,9.2Hz,2H)。
实施例20
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐的制备
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
顺式-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇的制备
在室温下，向顺-3-(叔-丁氧羰基氨基)环丁羧酸(500.0mg,1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L in THF,9.3mL,4eq)，室温搅拌2小时，LCMS表针反应完毕，停止反应。加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到粗品顺-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(400mg,收率:82％)。MS:[M+1]+:202.2.
叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯的制备
向反应瓶中加入粗品顺-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(400mg,2eq)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(337.3mg,1eq)，三苯基膦(651mg,2.5eq)和新蒸的四氢呋喃(20mL)，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(600mg,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(150mL)淬灭体系，乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析和反向制备液相得到叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(210mg,收率：40％)。MS:[M+1]+:523.2.
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐的制备
在反应瓶中向叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(210mg,1eq)添加盐酸二氧六环(4M,10mL)，室温搅拌2小时，LCMS表征反应完毕，停止反应，浓缩后得到顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(110mg,收率：65％)。MS:[M+1-HCl]+:423.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,HCl salt)δ11.48(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,3H,-NH2HCl),7.69(s,1H),7.50(d,J＝10.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.09–6.93(m,1H),6.25(s,1H),4.24(d,J＝6.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.69–3.63(m,1H),2.75–2.58(m,1H),2.48–2.33(m,5H),2.16–2.04(m,2H)。
实施例21
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇的制备
在室温下，向反式-3-(叔-丁氧羰基氨基)环丁羧酸(1.0g,1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L in THF,18.6mL,4eq)，室温搅拌2小时，LCMS表针反应完毕，停止反应。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到粗品反式-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(900mg,收率:96％)。MS:[M+1]+:202.2.
叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯的制备
向反应瓶中加入粗品反式-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(237mg,2eq)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(200mg,1eq)，三苯基膦(386mg,2.5eq)和新蒸的四氢呋喃(10mL)，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(357mg,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析和反向制备液相得到叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(180mg,收率：58％)。MS:[M+1]+:523.2.
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐的制备
在反应瓶中向叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(180mg,1eq)添加盐酸二氧六环(4M,10mL)，室温搅拌2小时，LCMS表征反应完毕，停止反应，浓缩后得到反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(106mg,收率：73％)。MS:[M+1-HCl]+:423.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.45(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,3H,-NH2HCl),7.68(s,1H),7.50(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.25(s,1H),4.31(d,J＝6.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.94–3.86(m,1H),2.93–2.87(m,1H),2.42–2.35(m,5H),2.27–2.21(m,2H)。
实施例22
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺的制备
在反应瓶中向顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(80mg,1eq)的甲醇(3mL)溶液中，添加多聚甲醛(52.4mg,10eq)和1滴醋酸，室温搅拌10min后，相反应体系添加三乙酰氧基硼氢化钠(185.1mg,5eq)。室温反应过夜，LCMS表征反应完毕，停止反应。将未反应的多聚甲醛固体抽滤掉，母液直接经制备液相提纯得到顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺甲酸盐(20mg,收率：24％)。MS:[M+1-HCl]+:451.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),9.65(s,1H,-NH+ ),8.52(s,1H),7.63(s,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),6.24(s,1H),4.21(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.70–3.60(m,1H),2.71(d,J＝4.8Hz,6H),2.61–2.56(m,1H),2.47–2.41(m,5H),2.11–2.05(m,2H)。
实施例23
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺的制备：
在反应瓶中向反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(80mg,1eq)的甲醇(3mL)溶液中，添加多聚甲醛(52.4mg,10eq)和1滴醋酸，室温搅拌10min后，相反应体系添加三乙酰氧基硼氢化钠(185.1mg,5eq)。室温反应过夜，LCMS表征反应完毕，停止反应。将未反应的多聚甲醛固体抽滤掉，母液直接经制备薄层色谱提纯得到反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺(32mg,收率：35％)。MS:[M+1]+:451.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.37(s,1H),8.51(s,1H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.24(s,1H),4.27(d,J＝6.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.23–3.14(m,1H),2.68–2.61(m,1H),2.42(s,3H),2.27–2.18(m,8H),2.09–2.03(m,2H)。
实施例24
顺式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉的制备：
向顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(60mg,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，添加2,2'-二溴二乙谜(49mg,1.5eq)和碳酸钾(59mg,3eq)，90℃搅拌9小时后，LCMS表征反应完毕，停止反应。加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到顺式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉(30mg,收率：43％)。MS:[M+1]+:493.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.34(s,1H),8.50(s,1H),7.60(s,1H),7.38(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.17(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.58(s,4H),2.73–2.64(m,2H),2.41(s,3H),2.27–2.18(m,6H),1.77–1.64(m,2H).
实施例25
反式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉的合成
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉的制备：
向反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(60mg,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，添加2,2'-二溴二乙谜(49mg,1.5eq)和碳酸钾(59mg,3eq)，90℃搅拌9小时后，LCMS表征反应完毕，停止反应。加水(20mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品制备薄层色谱提纯得到反式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉(30mg,收率：43％)。MS:[M+1]+:493.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.51(s,1H),7.61(s,1H),7.38(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.24(d,J＝6.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.59(s,4H),2.74–2.63(m,2H),2.42(s,3H),2.29–2.18(m,6H),1.78–1.64(m,2H)。
实施例26
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉、
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉的制备：
向反应瓶中加入顺式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺(100.0mg,1eq)，1,5-二溴戊烷(60.6mg,1.2eq)，碳酸钾(90.4mg,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。LCMS表征反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相色谱在甲酸条件下提纯得到顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉甲酸盐(60mg,收率60％)。MS:[M+1]+:491.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.49(s,1H),8.32(s,0.5H,HCOOH),7.60(s,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.91(m,1H),6.24(s,1H),4.16(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),2.65–2.56(m,1H),2.47–2.41(m,4H),2.27–2.12(m,5H),1.74–1.60(m,2H),1.56–1.43(m,4H),1.41–1.34(m,2H)。
实施例27
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉的制备：
按照实施例26的合成方法顺式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺与1,4-二溴丁烷反应合成顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉。MS:[M+1]+:477.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),9.97(s,1H),8.51(s,1H),7.63(s,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.05–6.94(m,1H),6.24(s,1H),4.24(d,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.81–3.73(m,1H),3.51–3.41(m,2H),3.04–2.94(m,2H),2.87–2.60(m,1H),2.47–2.42(m,4H),2.18–2.11(m,2H),2.04–1.87(m,4H)。
实施例28
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺的制备：
按照实施例22的合成方法顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环己酮还原胺化反应合成顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺。MS:[M+1]+:505.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.37(s,1H),9.21–8.88(m,1H),8.51(s,1H),7.62(s,1H),7.40(s,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.90(m,1H),6.24(s,1H),4.24(d,J＝2.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.78–3.70(m,1H),3.03–2.82(m,1H),2.76–2.61(m,1H),2.46–2.35(m,5H),2.17–2.07(m,2H),2.01–1.95(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.61–1.58(m,1H),1.32–1.24(m,3H),1.14–1.07(m,2H)。
实施例29
顺式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺的制备：
按照实施例22的合成方法顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环丁酮发生还原胺化反应，经制备液相色谱在甲酸条件下分离提纯得到顺式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺。MS:[M+1]+:477.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.36(s,1H),8.50(s,1H),7.61(s,1H),7.38(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.18(d,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.34–3.30(m,2H),2.41–2.30(m,5H),2.15–2.09(m,2H),2.03–1.77(m,5H),1.72–1.58(m,2H)。
实施例30
顺式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
化合物的结构式：
合成方法：
合成方法：
顺式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺甲酸盐的制备：
按照实施例29的合成方法顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环丁酮发生还原胺化反应，经制备液相色谱在甲酸条件下分离提纯得到顺式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺甲酸盐。MS:[M+1]+:531.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.36(s,1H),10.69(s,1H),8.51(s,1H),7.62(s,1H),7.39(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.18(d,J＝4.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.70–3.60(m,2H),3.28–3.24(m,1H),2.41–2.25(m,9H),2.19–1.96(m,6H),1.77–1.57(m,4H)。
实施例31
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺的制备：
按照实施例22的合成方法顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环戊酮发生还原胺化反应合成顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺。MS:[M+1]+:491.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.36(s,1H),8.51(s,1H),7.61(s,1H),7.40(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.57–3.51(m,1H),3.26–3.24(m,1H),2.61–2.57(m,1H),2.46–2.41(m,5H),1.97–1.84(m,4H),1.72–1.63(m,2H),1.56–1.43(m,4H),1.29–1.27(m,1H)。
实施例32
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉的制备：
向反应瓶中加入反式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺盐酸盐(100.0mg,1eq)，1,5-二溴戊烷(60.6mg,1.2eq)，碳酸钾(90.4mg,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。LCMS表征反应完毕，停止反应。加水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱在提纯得到反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉甲酸盐(60mg,收率60％)。MS:[M+1]+:491.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.36(s,1H),8.50(s,1H),7.61(s,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.26(d,J＝6.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.09–2.61(m,2H),2.45–2.14(m,8H),1.89–1.70(m,2H),1.55(s,4H),1.43(d,J＝1.8Hz,2H)。
实施例33
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
按照实施例32的合成方法反式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺盐酸盐与1,4-二溴丁烷反应合成反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉。MS:[M+1]+:477.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.36(s,1H),8.51(s,1H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.05–6.94(m,1H),6.24(s,1H),4.31(d,J＝6.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.79–3.72(m,1H),3.51–3.43(m,2H),3.05–2.92(m,2H),2.88–2.61(m,1H),2.47–2.42(m,4H),2.16–2.11(m,2H),1.99–1.87(m,4H)。
实施例34
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺的制备：
按照实施例23的合成方法反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环己酮还原胺化反应合成反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺。MS:[M+1]+:505.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.51(s,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.07–6.91(m,1H),6.24(s,1H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.79–3.70(m,1H),3.04–2.82(m,1H),2.78–2.63(m,1H),2.44–2.31(m,5H),2.19–2.07(m,2H),2.02–1.95(m,2H),1.83–1.70(m,2H),1.62–1.58(m,1H),1.34–1.24(m,3H),1.15–1.09(m,2H)。
实施例35
反式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺的制备：
按照实施例4的合成方法反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环丁酮发生还原胺化反应，经制备液相色谱在甲酸条件下分离提纯得到反式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺。MS:[M+1]+:477.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.51(s,1H),7.61(s,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.24(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.33–3.19(m,2H),2.39–2.30(m,5H),2.15–2.09(m,2H),2.02–1.79(m,5H),1.74–1.61(m,2H)。
实施例36
反式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺甲酸盐的制备：
按照实施例29的合成方法反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环丁酮发生还原胺化反应，经制备液相色谱在甲酸条件下分离提纯得到反式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺。MS:[M+1]+:531.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.51(s,1H),7.61(s,1H),7.40(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.24(d,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.71–3.61(m,2H),3.28–3.24(m,1H),2.41–2.24(m,9H),2.21–1.96(m,6H),1.77–1.57(m,4H)。
实施例37
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺的制备：
按照实施例23的合成方法反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与环戊酮发生还原胺化反应合成反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺。MS:[M+1]+:491.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.35(s,1H),8.51(s,1H),7.60(s,1H),7.39(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.29(d,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.58–3.51(m,1H),3.30–3.26(m,1H),2.62–2.57(m,1H),2.47–2.41(m,5H),1.97–1.84(m,4H),1.72–1.63(m,2H),1.56–1.43(m,4H),1.29–1.27(m,1H)。
实施例38
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
向反应瓶中加入顺式-叔丁基-3-(羟甲基)环丁基)(甲基)氨基甲酸酯(860mg,2eq)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(674.6mg,1eq)，三苯基膦(1.31g,2.5eq)和新蒸的四氢呋喃(40mL)，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.21g,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(250mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析和反向制备液相得到叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)(甲基)氨基甲酸酯(503mg,收率：59％)。MS:[M+1]+:536.3.
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺盐酸盐的制备
在反应瓶中向叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)(甲基)氨基甲酸酯(503mg,1eq)添加盐酸-乙酸乙酯溶液(2M,25mL)，室温搅拌16小时，LCMS表征反应完毕，停止反应，抽滤，固体用乙酸乙酯洗两次后得到顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺盐酸盐(320mg,收率：75％)。MS:[M+1-HCl]+:436.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.38(s,1H),8.99(s,2H),8.55(s,1H),7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.4Hz 1H),6.24(s,1H),4.24(d,J＝6.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.68–3.54(m,1H),2.73–2.60(m,1H),2.48–2.35(m,7H),2.25–2.20(m,1H),2.11–2.07(m,2H)。
实施例39
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
向反应瓶中加入反式-叔丁基-3-(羟甲基)环丁基)(甲基)氨基甲酸酯(860mg,2eq)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(674.6mg,1eq)，三苯基膦(1.31g,2.5eq)和新蒸的四氢呋喃(40mL)，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.21g,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(250mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析和反向制备液相得到叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)(甲基)氨基甲酸酯(503mg,收率：59％)。MS:[M+1]+:536.3.
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺盐酸盐的制备
在反应瓶中向叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)(甲基)氨基甲酸酯(503mg,1eq)添加盐酸-乙酸乙酯溶液(2M,25mL)，室温搅拌16小时，LCMS表征反应完毕，停止反应，抽滤，固体用乙酸乙酯洗两次后得到反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺盐酸盐(311mg,收率：71％)。MS:[M+1-HCl]+:436.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.38(s,1H),9.06(s,2H),8.55(s,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.4Hz 1H),6.24(s,1H),4.29(d,J＝6.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.68–3.54(m,1H),2.73–2.60(m,1H),2.48–2.35(m,7H),2.25–2.17(m,1H),2.13–2.07(m,2H)。
实施例40
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯的制备
向反应瓶中加入粗品顺-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(800mg,2eq)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇(674.6mg,1eq)，三苯基膦(1.31g,2.5eq)和新蒸的四氢呋喃(40mL)，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.21g,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(250mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析和反向制备液相得到叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(525mg,收率：50％)。MS:[M+1]+:522.2.
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐的制备
在反应瓶中向叔丁基-顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(525mg,1eq)添加盐酸-乙酸乙酯溶液(2M,25mL)，室温搅拌16小时，LCMS表征反应完毕，停止反应，抽滤，固体用乙酸乙酯洗两次后得到顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(380mg,收率：83％)。MS:[M+1-HCl]+:422.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.64(s,1H),8.76(d,J＝6.5Hz,1H),8.27(s,3H,NH2HCl),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–7.06(m,1H),6.81(d,J＝6.5Hz,1H),6.33(s,1H),4.26(d,J＝6.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.69(dd,J＝12.9,7.6Hz,1H),2.73–2.63(m,1H),2.48–2.34(m,5H),2.11(dd,J＝20.1,9.5Hz,2H)。
实施例41
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
化合物的结构式:
合成路线：
合成方法：
叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯的制备
向反应瓶中加入粗品反式-3-(Boc-氨基)环丁基甲醇(800mg,2eq)，4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇(674.6mg,1eq)，三苯基膦(1.31g,2.5eq)和新蒸的四氢呋喃(40mL)，室温搅拌10min后，向反应体系在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.21g,3eq)，室温搅拌过夜，LCMS表征反应完全，停止反应，加水(250mL)淬灭体系，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析和反向制备液相得到叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(470mg,收率：45％)。MS:[M+1]+:522.2.
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐的制备
在反应瓶中向叔丁基-反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基唑啉-7-基)氧)甲基)环丁烷基)氨基甲酸酯(470mg,1eq)添加盐酸-乙酸乙酯溶液(2M,15mL)，室温搅拌16小时，LCMS表征反应完毕，停止反应，抽滤，固体用乙酸乙酯洗两次后得到反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(305mg,收率：74％)。MS:[M+1-HCl]+:422.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.66(s,1H),8.77(d,J＝6.8Hz,1H),8.34(d,J＝4.4Hz,3H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.33(s,1H),4.32(d,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,3H),3.96–3.88(m,1H),2.98–2.91(m,1H),2.44–2.36(m,5H),2.30–2.23(m,2H)。
实施例42
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺的制备
在反应瓶中向顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(80mg,1eq)的甲醇(3mL)溶液中，添加多聚甲醛(52.4mg,10eq)和1滴醋酸，室温搅拌10min后，相反应体系添加三乙酰氧基硼氢化钠(185.1mg,5eq)。室温反应过夜，LCMS表征反应完毕，停止反应。将未反应的多聚甲醛固体抽滤掉，母液直接经制备液相提纯得到顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺甲酸盐(30mg,收率：36％)。MS:[M+1-HCl]+:450.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.47(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.96(m,1H),6.33(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.25(d,J＝6.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.05–2.95(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.23–2.01(m,8H),2.02–1.97(m,2H)。
实施例43
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺的制备：
在反应瓶中向反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐(80mg,1eq)的甲醇(3mL)溶液中，添加多聚甲醛(52.4mg,10eq)和1滴醋酸，室温搅拌10min后，相反应体系添加三乙酰氧基硼氢化钠(185.1mg,5eq)。室温反应过夜，LCMS表征反应完毕，停止反应。将未反应的多聚甲醛固体抽滤掉，母液直接经制备薄层色谱提纯得到反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺甲酸盐(25mg,收率：23％)。MS:[M+1]+:450.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.46(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.04–6.96(m,1H),6.33(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.04–2.95(m,1H),2.66–2.56(m,1H),2.42(s,3H),2.20–2.05(m,8H),2.05–1.94(m,2H)。
实施例44
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐的制备：
向反应瓶中加入顺式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺(198mg,1eq)，1,5-二溴戊烷(121.2mg,1.2eq)，碳酸钾(180.8mg,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。LCMS表征反应完毕，停止反应。加水(70mL)，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相色谱在甲酸条件下提纯得到顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐(65mg,收率32％)。MS:[M+1]+:490.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.42(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(s,1H,HCOOH),7.58(s,1H),7.38(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.11(d,J＝6.4Hz,2H),3.96(s,3H),2.75–2.67(m,1H),2.47–2.36(m,4H),2.31–2.20(m,6H),1.76–1.68(m,2H),1.52–1.45(m,4H),1.40–1.39(m,2H)。
实施例45
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉的制备：
按照实施例26的合成方法顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺盐酸盐与1,4-二溴丁烷反应合成顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐。MS:[M+1]+:476.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.43(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.16(d,J＝6.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.20–3.15(m,1H),3.03–2.99(m,1H),2.92–2.83(m,3H),2.62–2.55(m,1H),2.42–2.30(m,5H),2.12–1.99(m,3H),1.88–1.80(m,3H)。
实施例46
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐的制备：
向反应瓶中加入反式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺盐酸盐(198mg,1eq)，1,5-二溴戊烷(131.2mg,1.2eq)，碳酸钾(180.8mg,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。LCMS表征反应完毕，停止反应。加水(70mL)，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备液相色谱在甲酸条件下提纯得到反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐(25mg,收率25％)。MS:[M+1]+:490.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.43(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.04–6.94(m,1H),6.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.04–2.97(m,1H),2.64–2.60(m,1H),2.42(s,3H),2.33–2.26(m,4H),2.13–2.06(m,2H),2.01–1.97(m,2H),1.54–1.50(m,4H),1.44–1.39(m,2H)。
实施例47
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐的制备：
按照实施例13的合成方法反式-3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺盐酸盐与1,4-二溴丁烷反应，经制备液相色谱在甲酸条件下提纯合成反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉甲酸盐。MS:[M+1]+:476.3.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.43(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.80–3.71(m,1H),3.21–3.17(s,1H),3.05–2.97(m,3H),2.83–2.75(m,2H),2.57–2.54(m,1H),2.42(s,3H),2.39–2.28(m,2H),2.27–2.14(m,2H),1.95–1.82(m,2H)。
实施例48
1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
室温下，向1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐(133mg,1eq)的甲醇(6mL)溶液中，添加多聚甲醛(270mg,10eq)和1滴醋酸，室温搅拌10min后，相反应体系添加氰基硼氢化钠(92.8mg,5eq)。室温反应过夜，LCMS表征反应完毕，停止反应。将未反应的多聚甲醛固体抽滤掉，母液直接经制备液相色谱提纯得到1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺(45mg,收率：35％)。MS:[M+1]+:436.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.46(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz 1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.42(s,2H),3.99(s,3H),2.87(s,6H),2.42(s,3H),1.56–0.88(m,4H)。
实施例49
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐的制备
按照实施例12的合成方法，以5-羟基吲哚为原料与7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉经烷基化反应催化加氢反应合成4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇，然后与1-(叔丁氧羰基氨基)环丙基甲醇发生Mitsunobu反应，并经盐酸-乙酸乙酯溶液脱保护反应生成1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐。MS:[M+1-HCl]+:376.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.33(s,1H),9.00(s,3H,-NH3Cl),8.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.51–(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.04(s,3H),1.28–1.25(m,2H),1.11–1.08(m,2H)。
实施例50
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺的制备
按照实施例48的合成方法，以1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐为原料与多聚甲醛发生还原胺化反应，经制备液相色谱在甲酸条件下提纯合成1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺。MS:[M+1]+:404.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.40(s,1H),8.59(s,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(s,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),4.54(s,2H),4.03(s,3H),2.94(s,6H),1.55–1.43(m,2H),1.22–1.08(m,2H)。
实施例51
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐的制备
按照实施例12的合成方法，以5-羟基-2-甲基吲哚为原料与7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉经烷基化反应催化加氢反应合成4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇，然后与1-(叔丁氧羰基氨基)环丙基甲醇发生Mitsunobu反应，并经盐酸-乙酸乙酯溶液脱保护反应合成1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐。MS:[M+1-HCl]+:390.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.38(s,1H),8.94(s,3H,-NH3Cl),8.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.98(d,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(s,1H),4.42(s,2H),4.07(s,3H),2.40(s,3H),1.27–1.24(m,2H),1.11–1.07(m,2H)。
实施例52
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺:
化合物的结构式：
合成路线：
合成方法：
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺的制备
按照实施例48的合成方法，以1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺盐酸盐为原料与多聚甲醛发生还原胺化反应，经制备液相色谱在甲酸条件下提纯合成1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺。MS:[M+1]+:418.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.25(s,1H),8.64(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.20(s,1H),4.55(s,2H),4.04(s,3H),2.94(s,6H),2.42(s,3H),1.55–1.48(m,2H),1.20–1.10(m,2H)。
1、酪氨酸激酶活性抑制体外筛选试验
体外活性评价：体外激酶水平的检测采用Cisbio公司生产的HTRF KinEASE-TK检测试剂盒。
VEGFR2小分子抑制剂的筛选原理和方法：
1)原理：HTRF KinEASE-TK检测试剂盒为针对酪氨酸激酶进行活性检测的通用试剂盒。VEGFR2为酪氨酸激酶的一种。带有生物素(biotin)标记的底物将在激酶VEGFR2的催化作用下发生酶反应，使底物带上磷酸基团。检测试剂Streptavidin-XL665可通过链和亲霉素(Streptavidin)与底物上的生物素(biotin)相结合。另外一种检测试剂TK-antibody-Eu3+-Cryptate能够与磷酸化的底物相结合。能量从供体Eu转移到受体XL665上，使XL665发光。所得信号与底物发生磷酸化的水平呈正比。当有VEGFR2的小分子抑制剂阻碍VEGFR2发生磷酸化反应时，Eu与XL665距离较远，将会影响荧光能量转移的发生，信号将会减弱。通过信号的强度变化来判断小分子抑制剂对于VEGFR2激酶活性的阻断情况。、
2)方法：具体实验操作方法可参照Cisbio公司的HTRF KinEASE-TK试剂盒说明书62TK0PEB,62TK0PEC和62TK0PEJ。简单描述如下，取一张新的384孔酶标板，在阳性反应孔中加入4μL酶反应缓冲液，在阴性反应孔中加入6μL酶反应缓冲液，在测试孔中加入4μL由酶反应缓冲液稀释的浓度不同的待测小分子化合物。然后再向各孔中加入2μLATP，2μL底物，2μLVEGFR2酶，常温下孵育40min到1h。反应结束后，向每孔中加入10μL Streptavidin-XL665和TK-antibody-Eu3+-Cryptate的混合液，室温下静置2h以上，用酶标仪检测620nM和665nM的荧光信号。信号比例的计算公式为：(665nM处信号值)/(620nM处信号值)*104。每个化合物选用8-10个浓度梯度，每个浓度设三个复孔，所得结果通过GraphPad Prism软件进行非线性拟合得出化合物的IC50值。其他激酶如EGFR、FGFR、RET的活性检测，采取与VEGFR2相同原理的测试方法。
在酪氨酸激酶活性抑制体外筛选试验中，发明人还采用了药物——西地尼布进行对比。
表1酪氨酸激酶活性抑制IC50(nM)
| 化合物 | VEGFR1 | VEGFR2 | VEGFR3 | EGFR | FGFR1 | FGRR2 | FGFR3 | RET |
| 实施例1 | A | B | A | A | A | A | A | A |
| 实施例2 | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 实施例3 | A | B | A | A | B | A | B | C |
| 实施例4 | A | B | A | A | B | B | C | A |
| 实施例5 | A | B | B | A | A | B | A | A |
| 实施例6 | A | B | A | A | A | A | B | A |
| 实施例7 | A | B | A | A | A | A | A | A |
| 实施例8 | B | B | C | A | B | A | B | A |
| 实施例9 | A | B | A | A | A | A | A | A |
| 实施例10 | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 实施例11 | A | A | A | A | B | B | B | C |
| 实施例12 | A | A | A | A | A | A | B | B |
| 实施例13 | A | A | B | B | B | B | B | B |
| 实施例14 | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 实施例15 | A | B | A | A | A | A | A | A |
| 实施例16 | B | A | A | A | B | A | B | A |
| 实施例17 | B | B | B | B | B | B | C | B |
| 实施例18 | A | A | A | A | A | A | A | A |
| 实施例19 | B | B | C | B | B | B | B | B |
| 西地尼布 | B | B | B | B | B | C | C | C |
注：A表示活性范围在0.1-1nM；B表示活性范围在1-10nM；C表示活性范围大于10nM。
由表1的数据可知，本发明实施例1-19中的化合物对酪氨酸激酶VEGFR、EGFR、FGFR、RET具有较低的IC50，说明酪氨酸激酶VEGFR、EGFR、FGFR、RET对本发明的化合物具有良好的敏感性，可以有效地用于这些酪氨酸激酶活性异常相关疾病的治疗。
表2实施例20至实施例52以及西地尼布对VEGFR2的活性抑制IC50(nM)数据
注：实施例48至实施例52为环丙基取代的实施例。
由表2中的活性数据可以看出，由于环丁基的1位与3位的取代基具有顺式以及反式的构型，使其选择性显著增加，相对于取代基为环丙基的结构(实施例48-52)，环丁基取代的化合物实施例活性显著提升。例如，实施例42(顺式)、实施例43(反式)(IC50分别为0.37nM，0.52nM)，与实施例48(IC50为5.53nM)相比，活性分别提高了15倍和10.6倍。由上可见，本发明使用环丁基取代侧链，极大地增强了分子的方向性和选择性，使其在酶学活性方面上有了一个数量级的提升。实施例33(IC50为2.21nM)中的化合物的结构与阳性对照西地尼布(IC50为3.62nM)结构类似，但是相对于西地尼布，药物活性也有了一定程度的提高。
2、体内药代动力学实验
体内药代动力学实验使用雄性Balb/c小鼠进行，每组3或4只动物。表中所列实施例在小鼠经静脉给药剂量为1mg/kg，经口灌胃给药剂量为4mg/kg，给药前均禁食，给药后2小时给予饲料。经口灌胃给药的动物在给药后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12，24h采集全血，分离血浆后使用LC-MS/MS方法进行血浆样品中药物浓度检测。使用软件PhoenixTM WinNonlin6.1版中非房室模型对药代动力学参数进行计算。
表3实施例22、26、43、48的药代动力学参数
由表3可见，实施例22、实施例26和实施例43的化合物具有四元环丁基取代的侧链，与实施例48(环丙基取代的侧链)的化合物相比，生物利用度(F％)增加了2-3倍，而体内暴露量(AUCinf)增加了4-6倍，最大血药浓度(Cmax)也显著提高，说明四元环丁基取代的实施例具有更优越的成药性。
3、体内药效学实验
1)评价实施例22及实施例26在卵巢癌SK-OV-3细胞小鼠皮下瘤CDX模型上的抗肿瘤作用。
皮下移植瘤方法：在受试小鼠BALB/c-nude小鼠(18-22g)右侧背部皮下接种1×107的SK-OV-3细胞，细胞重悬在PBS悬液中，每只接种0.1mL。定期观察肿瘤生长情况，当平均肿瘤体积达100-200mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。分组当天设定为Day0，给药开始于Day0。实验分为溶媒对照组，低剂量组(1.5mg/kg)，中剂量组(2.5mg/kg)和高剂量组(5mg/kg)，溶媒对照组3只小鼠，实施例22及实施例26低、中、高剂量组每组6只小鼠，每天一次经口灌胃给药，共给药三周。根据相对肿瘤增殖率(T/C)及相对肿瘤抑制率(TGI％)进行疗效评价，根据动物体重变化和死亡情况进行初步安全性评价。
实验动物均饲养于恒温恒湿的独立通风IVC盒内，并且提前适应环境至少7天，饲养室温度20-26℃，湿度40-70％，10-20次/小时换气，昼夜明暗交替循环光照，给予动物钴60放射灭菌鼠全价颗粒饲料，不限量自由摄取经高压蒸汽灭菌的饮用自来水。
实施例22、26在卵巢癌SK-OV-3模型中的药效结果及体重变化分别见图2、图3、图4和图5；药效分析表见表4，瘤重分析见表5。
表4实施例22和实施例26在卵巢癌SK-OV-3模型各组药效分析表
图2至图5以及表4的结果显示，实施例22和实施例26的化合物在卵巢癌SK-OV-3的CDX
模型上呈现明显的剂量依赖性肿瘤抑制，实施例22在1.5mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg的TGI％分别为77.53％，97.67％和113.82％。实施例26在1.5mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg的TGI％分别为69.59％，103.05％和109.13％。
表5采用实施例22和实施例26的化合物的各组实验中实验动物的瘤重分析表
注：数据以“平均值±标准误差”表示。
瘤重分析结果与相对瘤体积分析结果一致，且与对照组比较具有统计学上的显著性差异(p<0.01)。
在采用实施例22和26的化合物的实验中，所有治疗组没有出现动物死亡和与化合物相关的毒性反应，给药结束时动物体重均增加，说明化合物的毒性较小。
2)实施例26在肾癌Caki-1的CDX模型上的抗肿瘤作用
实施例26在肾癌Caki-1的CDX模型上呈现剂量依赖性肿瘤抑制，在2.5mg/kg和5mg/kg剂量具有明显的肿瘤抑制作用，肿瘤生长抑制率(TGI％)分别为63.43％和77.45％，瘤重分析结果与相对瘤体积分析结果一致，且与对照组比较具有统计学上的显著性差异(p<0.01)。在所有实施例26治疗组没有出现动物死亡和与化合物相关的毒性反应，给药结束时动物体重均增加。实验结果如图6、图7、表6和表7所示。
表6实施例26在肾癌Caki-1模型各组药效分析表
表7采用实施例26的化合物的实验组合在肾癌Caki-1模型各组瘤重分析表
注：数据以“平均值±标准误差”表示。
图6、图7以及表6和表7的结果显示，实施例26的化合物在肾癌Caki-1模型上呈现明显的剂量依赖性肿瘤抑制。在采用实施例26的化合物的实验中，所有治疗组没有出现动物死亡和与化合物相关的毒性反应，给药结束时动物体重均增加，说明本发明的化合物毒性小。
本发明提供一种含有环丁基的化合物，实验结果显示，本发明的化合物可以用在治疗与VEGFR等酪氨酸激酶的活性异常引发的肿瘤疾病中，具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物：
其中，X选自-C(H)-、N、-C(F)-、-C(CF3)-、-C(CN)-；
R选自羟基、羧基、酯基、-N(R1R2)，或R选自氧原子且氧原子与与其直接相连的环丁基形成酮羰基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、Ar；
R1和R2与所连接的氮原子形成4-10元杂环基，所述杂环基的环上还包括任选的N、O、S中的至少一种原子；且所述杂环基上的氢原子任选地被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、酯基；
Ar选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，杂芳基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子；Ar可以被1-3个相同或不同的R4取代；R4选自氢、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、腈基、磺酸基、磺酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，其中，基团R与所述环丁基上的亚甲基形成式II所示的顺式结构或式III所示的反式结构：
其中，R选自羟基、羧基、酯基、-N(R1R2)。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar；
Ar选自苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物、溶剂化物，
其中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar；
Ar选自苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；
所述杂环基选自1-哌啶基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌啶基、1-环丁胺基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下化合物中的任意一种：
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁酸
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)-N,N-二甲基环丁胺
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啉环丁基)甲氧基)喹唑啉
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-3-(三氟甲基)苯胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-3-(三氟甲基)2,3-二甲基苯胺
4-氟-氮-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)-氮-甲基苯胺
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-氮杂环丁烷-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)-氮,氮二甲基环丁胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
7-((3-(二甲基胺)环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-(哌啶-1基)环丁基)甲氧基)-3-腈基喹啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吗啡环丁基)甲氧基)-3-腈基喹啉
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-((3-羟基环丁基)甲氧基)-3-腈基-6-甲氧基喹啉
3-((3-氟-4(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹啉基-7-基氧基)甲基)环丁醇
7-((3-氨基环丁基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基-1H-5-基氧基)-3-腈基-6甲氧基喹啉
4-氟-氮-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)甲基)环丁基)苯胺
3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-7-基氧基)甲基)-氮,氮二甲基环丁胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)环己)环丁基)环己胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)环己)环丁基)环戊胺
N-(3-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧喹唑啉基-7-基氧基)环己)环丁基)环丁胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
顺式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉
反式-4-(3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)吗啡啉
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺
顺式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
顺式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
顺式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹唑啉
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环己基胺
反式-N-环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
反式-N,N-二环丁基-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁胺
反式-N-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)环丁基)环戊胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧)甲基)-N-甲基环丁基胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丁基胺
顺式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
反式-3-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丁基胺
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
顺式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-哌啶-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
反式-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((3-吡咯-1-基)环丁基)甲氧基)喹啉
1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺
1-(((4-((1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环丙胺
1-(((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)-N,N-二甲基环丙胺。
6.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
所述方法包括以下步骤：
(1)将sm1与sm2溶解于溶剂1中，加入碱性试剂，在50-100℃的温度范围内进行反应，得到化合物C01；
(2)将化合物C01溶解于溶剂2中，通过氢化反应脱去苄基，得到化合物C02；
(3)将化合物C02溶解于溶剂3中，加入sm3、DIAD和PPh3，在20℃至50℃的温度范围内反应，得到化合物C03；
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂1选自DMSO、DMF、乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇中的至少一种；所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种；
优选地，在步骤(2)中，所述溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种；
优选地，在步骤(2)中，所述氢化反应包括在Pd/C催化剂的催化下，用氢气对化合物C01进行氢化；其中，Pd/C催化剂为5wt％-10wt％Pd/C，且以化合物C01的质量计，5wt％-10wt％Pd/C的添加比例范围为5％～20％；
优选地，在步骤(3)中，所述溶剂3选自THF、DMF、DCM中的至少一种。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1～5任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，以及药学上可接受的载体；优选地，所述药物组合物的制剂形式为口服制剂或注射剂。
8.权利要求1～5任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，或权利要求6或7所述的药物组合物在制备治疗因蛋白激酶VEGFR2、EGFR、FGFR、RET中的任一种的异常活性所引起的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述疾病为癌症或肿瘤血管形成；
可选地，所述疾病为卵巢癌、肾癌、甲状腺髓样癌、肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、胆管癌、胆道癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤中的至少一种。
10.一种治疗癌症或肿瘤血管形成的方法，其中，所述方法包括对需要治疗的患者给予有效剂量的权利要求7所述的药物组合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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