ES2526701T3 - Derivado de tienopirimidina - Google Patents

Abstract

Derivados de tienopirimidina representados por la siguiente fórmula (I)**fórmula++ en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1 - 6 átomos de halógeno, R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-6 o amino, R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-amino C1-6, di-(alquil C1- 6)aminoalquil C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno, X representa un enlace directo o CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH e Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo, Z representa S u O, y n es O o un número entero de 1-4, siempre que se excluya un caso en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0, o sales de los derivados.

Description

Derivado de tienopirimidina

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de tienopirimidina y sus sales, que exhiben actividad inhibidora de fosfodiesterasa tipo 9 (PDE9) y son útiles como agentes de tratamiento de la disuria y similares.

Antecedentes de la invención

La disuria se puede dividir en gran parte en el trastorno de vaciado debido a la incapacidad de orinar con suficiente fuerza en el momento de vaciar la vejiga, y el trastorno de llenado de la vejiga debido a la incapacidad para retener la orina durante el tiempo de llenado. Actualmente, el α-bloqueante se utiliza con frecuencia para el tratamiento del trastorno de vaciado y el agente anticolina para el tratamiento del trastorno de llenado de la vejiga. Estos fármacos, sin embargo, tienen defectos tales como insuficiente efecto terapéutico a largo plazo o reducción en la calidad de vida (QoL) inducida por el efecto secundario, y existe una demanda de desarrollo de fármacos que tienen nuevo mecanismo de la actividad diferente del enfoque convencional, por ejemplo, fármacos que utilizan la actividad de apertura del canal de potasio, actividad de inhibición de la degradación de la guanosina-3',5'-monofosfato (cGMP).

cGMP cumple un papel importante en variados fenómenos celulares tales como relajación del músculo liso, control de la función de memoria y aprendizaje, fotorreacción de la retina, proliferación celular, inmunorreacción y similares, y la caída de la concentración de cGMP intracelular causa el trastorno en las funciones celulares. La síntesis de cGMP por el sistema de monóxido de nitrógeno (NO)-cGMP y la degradación de cGMP por el sistema PDE están progresando continuamente en las células cada una a una velocidad constante y el buen equilibrio de las dos se mantiene en las células normales, Mientras que, dentro de las células en diversos estados de la enfermedad, la función del sistema NO-cGMP se reduce para hacer que el nivel de síntesis de cGMP en las células sea bajo. Debido a que la degradación cGMP en las células avanza a una tasa fija en el ínterin, la concentración de cGMP en las células afectadas es baja. Por lo tanto, se espera, que el impedimento de la degradación de cGMP en las células para corregir la reducción en la concentración intracelular de cGMP puede ser útil para tratar o prevenir enfermedades.

Si bien existen muchos tipos de PDE, los que descomponen específicamente cGMP son de tipo 5 (PDE5), tipo 6 (PDE6) y tipo 9 (PDE9). A partir de esto, PDE9 muestra el menor valor de Km (J. Biol. Chemistry, Vol 273, N.º 25, 15659-15564 (1998) tiene una alta afinidad para cGMP y se considera que participe en la degradación de cGMP con particular importancia.

Hasta ahora, los derivados de pirazolopirimidina son conocidos como los compuestos que exhiben actividad inhibidora de la PDE9, y como bibliografía de patente, relativa a los derivados, por ejemplo, existen el Panfleto de la Publicación Internacional PCT WO 03/037432 que describe su utilidad para el tratamiento de enfermedades resistentes a la insulina, el panfleto WO 031037899 que describe su utilidad para tratar el trastorno cardiovascular y el panfleto WO 2004/019474 que describe su utilidad para la mejora de las funciones de percepción, aprendizaje y memoria.

Mientras tanto, hasta ahora son totalmente desconocidos los derivados de tienopirimidina que tienen actividad inhibidora de PDE9, y no hay bibliografía existente que describa la relevancia entre la actividad inhibidora de PDE9 y el efecto terapéutico sobre la disuria.

En análisis de la biblioteca de Ambinter Co., publica un derivado de tienopirimidina representado por la siguiente fórmula:

pero catálogos, folletos y materiales similares emitidos por la misma empresa no dan ninguna información que incluya la actividad en este compuesto.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de tienopirimidina que tienen acción inhibidora de la PDE9 y son útiles como agente de tratamiento para los trastornos que incluyen disuria.

Los autores han descubierto, después de actividades de investigación intensas, que la inhibición de PDE9 es eficaz para tratar disuria tal como síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna y varias enfermedades relacionadas con el tracto urinario, como urolitiasis. Sobre la base de este

descubrimiento, los autores han creado nuevos derivados de tienopirimidina que tienen actividad inhibidora de PDE9 que son útiles como agente de tratamiento de disuria y completan la presente invención.

De acuerdo con la presente invención, en consecuencia, se proporcionan derivados de tienopirimidina representados por la fórmula (I)

en la que

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1 -6 átomos de halógeno,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-6 o amino,

R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-amino C1-6, di-(alquil C16)aminoalquil C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o

R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

X representa un enlace directo o CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH e

Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

Z representa S u O, y

n es O o un número entero de 1-4,

siempre que se excluya un caso en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0,

o sales de los derivados.

En la presente memoria descriptiva, las expresiones “C1-6”, “C1-4” y “C2-6” indican que las cantidades de carbono en los grupos que los que estas expresiones están ligadas están respectivamente dentro del intervalo de las cantidades dadas.

“Alquilo C1-6” puede ser lineal o ramificado, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De ellos, se prefieren metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. También “alquilo C2-6” comprende aquellos grupos definidos como en el grupo alquilo C1-6 anterior excepto por metilo, entre los que se prefieren etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo.

”Alquenilo C2-6” también puede tener uno o varios enlaces dobles en posiciones opcionales y puede ser lineal o ramificado, cuyos ejemplos incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 2metilalilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo, entre los que se prefieren vinilo, alilo e isopropenilo.

“Alcoxi C1-6” es grupo oxi (O) sustituido con alquilo C1-6, cuyos ejemplos específicos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi. De ellos, se prefieren metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi y n-butoxi.

“Alquil C1-6-tio” es grupo tio (S) sustituido con alquilo C1-6, cuyos ejemplos específicos incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. De ellos, se prefieren metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio y n-butiltio.

“Alquilen C1-4-dioxi” incluye, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, propilendioxi y tetrametilendioxi. De ellos, se prefieren metilendioxi y etilendioxi.

“Cicloalquilo de 4-7 miembros” incluye ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De ellos, se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.

“Átomo de halógeno” incluye flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriendo en particular flúor, cloro y bromo.

”Haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno” significa alquilo C1-6 según la definición antes dada, que están sustituidos con 1-6 átomos de halógeno iguales o diferentes, cuyos ejemplos específicos incluyen fluorometilo, trifluorometilo, 1,2-dicloroetilo, 1-cloro-2-bromoetilo, pentafluoroetilo, 1-cloro-n-propilo, 2-bromo-2-metiletilo, 3-cloron-pentilo y 2-bromo-3-cloro-n-hexilo. De ellos, se prefiere alquilo C1-2 sustituido con 1-5 átomos de halógeno iguales

o diferentes.

Además, “haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno” significa grupo oxi (O) sustituido con “haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno” anterior y “haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno” significa grupo tio (S) sustituido con “haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno”, “alcoxi C1-6-alquilo C1-6” en la definición de R1 en la fórmula (I) significa alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 según la definición antes dada, cuyos ejemplos específicos incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxi-n-propilo, metoxi-n-butilo, metoxi-n-hexilo, etoximetilo, isopropoximetilo, etoxietilo y n-butoxi-n-propilo. De ellos, se prefieren metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo y etoxietilo.

“Fenilalquilo C1-6” en la definición de R2 en la fórmula (I) significa alquilo C1-6 según su definición antes dada, que está sustituido con fenilo; y “carbamoilalquilo C1-6”, el alquilo C1-6 según la definición antes dada, que está sustituido con carbamoílo (-CONH2); y “aminoalquilo C1-6”, el alquilo C1-6 según la definición antes dada, que está sustituido con amino (-NH2).

“Alquil C1-6-aminoalquilo C1-6” en la definición de R3 en la fórmula (I) significa el aminoalquilo C1-6 anterior, cuyo grupo amino también está sustituido con uno de los grupos alquilo C1-6 según la definición antes dada; y “di(alquil C16)aminoalquilo C1-6” significa lo mismo que antes, excepto porque el grupo amino está sustituido con dos de los grupos alquilo C1-6 según la definición antes dada. Aquí, los dos alquilo C1-6 que sustituyentes un grupo amino en di(alquil C1-6-aminoalquilo C1-6” pueden ser iguales o diferentes.

“Alquil C1-6-tio” en la definición de R3 significa grupo tio (S) sustituido con el alquilo C1-6 según la definición antes dada y “alcoxi C1-6-carbonilo” en la definición de Y en la fórmula (I) significa carbonilo (CO) sustituido con el grupo alcoxi C1-6 según la definición antes dada.

“Grupo carbocíclico aromático” en la definición de Y comprende grupos carbocíclicos aromáticos C6-20, cuyos ejemplos específicos incluyen fenilo, 1-indenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-antrilo y 1-acenaftenilo. De ellos, se prefieren fenilo y 1-naftilo.

“Grupo heterocíclico aromático” en la definición de Y comprende compuestos heterocíclicos aromáticos monocíclicos

o policíclicos que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cuyo anillo tiene 5 ó 6 miembros. Los ejemplos específicos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo. De ellos, se prefieren grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos.

Como “cicloalquenilo de 4-7 miembros” en la definición de Y, por ejemplo, se pueden mencionar 1-ciclobutenilo, 1ciclopentenilo, 1-cicohexenilo, 1-cicloheptenilo, 2-ciclobutenilo, 2-ciclopentenilo y 3-ciclohexenilo. De ellos, se prefieren 1-ciclohexenilo y 2-ciclohexenilo.

Como “grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno” en la definición de Y, por ejemplo, se pueden mencionar pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepinilo. De ellos, se prefieren piperidinilo y piperazinilo.

Como “grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno” en la definición de Y, por ejemplo, se pueden mencionar hexahidrociclopenta[b]pirrolilo, hexahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidrociclopenta[b]piridilo, octahidrociclopenta[b]piridilo, decahidrociclopenta[b]azepinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, dodecahidrobenzo[b]azepinilo, octahidropirrolo[2,3-d]piridilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazilo, octahidropirido[1,2-a]pirimidinilo, decahidroftalazinilo, decahidronaftiridinilo y decahidroquinazolinil. De ellos, decahidroquinolilo, se prefieren decahidroisoquinolilo y octahidropirrolo[1,2-a]pirazilo.

El compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0 (que se menciona más adelante en la presente como “compuesto A”) ya se ha publicado en la biblioteca de control de Ambinter Co. y, por ello, se excluye de los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención. En esta biblioteca de control, sin embargo, no se describe ni se sugiere la utilidad del compuesto A.

Conforme a ello, la presente invención también proporciona agentes inhibidores de PDE9 que contienen los compuestos que incluyen derivados de tienopirimidina representados por la fórmula (I), así como el compuesto A (de ahora en más en la presente, se mencionan colectivamente como “compuestos de la fórmula (lA)”) o sus sales; composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (IA) o sus sales y portadores farmacéuticamente aceptables; y agentes de tratamiento para el síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis,

hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, que se caracterizan porque contienen compuestos de la fórmula (lA) o sus sales como ingrediente activo.

Un grupo de compuestos que se prefieren para la presente invención son aquellos de la fórmula (I), en la que R1 representa alquilo C1-6, en particular, metilo.

Otro grupo preferido de compuestos para la presente invención son aquellos de la fórmula (I), en la que R2 representa hidrógeno.

Otro grupo preferido de compuestos para la presente invención son aquellos de la fórmula (I), en la que R3 representa grupo Y-X, en particular, los compuestos de la fórmula (I), en la que X representa CH2, S, O o NH, inter alia, CH2.

Por otra parte, cuando R3 representa grupo Y-X, se prefieren en particular los compuestos de la fórmula (I), en la que Y representa un grupo carbocíclico aromático o grupo heterocíclico aromático, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, amino, nitro y fenilo.

Otro grupo preferido de compuestos para la presente invención son aquellos de la fórmula (I), en la que Z representa

O.

Un grupo diferente de compuestos preferidos para la presente invención son aquellos de la fórmula (I), en la que n es 0. Los ejemplos típicos de los compuestos de la fórmula (I) que son proporcionados por la presente invención incluyen

los siguientes, además de los mostrados en los siguientes ejemplos: ácido 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(2-fluorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-fluorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(4-fluorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(4-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-bromobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 4-oxo-2-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(ciclohexen-1-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-il)-3,4-dihidrotieno[2,3·d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(α-hidroxitiofen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-[(2-tiofen-2-il)etil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilcarbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilsulfanil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-iloxi)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilamino)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-fluorotiofen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-bromotiofen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-2-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

ácido 2-(5-fluorotiofen-3-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-clorotiofen-3-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-2-(5-metiltiofen-3-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(furan-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

5 ácido 2-(furan-3-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-clorofuran-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-clorofuran-3-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-clorooxazol-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-4-oxo-2-(piridin-4-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

10 ácido 5-metil-4-oxo-2-(pirimidin-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(4-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3,5-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-3-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-3-metilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

15 ácido 2-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-cloro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-carboxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-etoxicarbonilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 5-metil-2-(3-nitrobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

20 ácido 3-amino-2-bencil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

25 ácido 3-amino-2-(3-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(2-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(4-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

30 ácido 3-amino-2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-2-(3-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-5-metil-2-(3-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 3-amino-5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,

35 ácido 3-amino-2-(ciclopenten-1-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, y similares.

Los compuestos de la fórmula (I) de esta invención también pueden formar sales, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio, y similares; sales con organobases tales como trietilamina, diciclohexilamina, pirrolidina, morfolina, piridina, y similares; y sales de amonio. Según el tipo o los tipos de

5 sustituyentes, también pueden formar sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, y similares. De estas sales, se prefieren en particular las sales farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), en la que Z representa O, se pueden

10 preparar, por ejemplo, ya sea por uno de los métodos (a) -(c) tal como se describen a continuación, según el tipo de R2. Además, los compuestos de la fórmula (I), en la que Z representa O y R2 y R3 forman juntos grupo tetrametileno, se pueden preparar, por ejemplo, por medio del método (d) tal como se describe a continuación. Los compuestos de la fórmula (I), en la que Z representa S, se pueden preparar, por ejemplo, por medio del método (e) tal como se describe a continuación.

15 Método (a): Un compuesto de la fórmula (I), en la que Z representa O y R2 representa hidrógeno, es decir, un derivado de tienopirimidina representado por la fórmula

en la fórmula,

R1, R3 y n tienen los significados previamente definidos, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un 20 derivado de tiofeno de la fórmula

en la fórmula, R1 y n tienen los significados previamente definidos, y R y R' representan, de modo independiente entre sí, alquilo C1-6, con un compuesto de nitrilo representado por la

25 fórmula

R3-CN (III)

en la fórmula,

R3 tiene el significado previamente dado,

para formar el compuesto representado por la siguiente fórmula

en la fórmula,

R1, R3, n y R tienen los significados previamente definidos y sucesivamente hidrolizando el éster en el sustituyente 6 en el anillo tienopirimidina en el compuesto de la fórmula (IV) anterior.

Método (b): Un compuesto de la fórmula (I), en la que Z representa O y R2 representa alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-6, es decir, derivado de 3-alquiltienopirimidina representado por la fórmula

en la fórmula,

R1, R3 y n tienen los significados previamente definidos, y

R21 representa alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-6,

10 se pueden preparar N-alquilando el átomo de nitrógeno 3 en el anillo pirimidina en un compuesto de la fórmula anterior (IV) obtenible por medio del método (a), seguido por hidrólisis de éster similar a la del método (a). Cuando el compuesto de la fórmula (IV) tiene otros sustituyentes susceptible de participar en la N-alquilación, por ejemplo, carboxilo, hidroxilo, amino distinto del átomo de nitrógeno 3 en el anillo pirimidina, es ventajoso proteger tales grupos con grupos protectores adecuados antes de la N-alquilación del átomo de nitrógeno 3 en el anillo pirimidina y

15 remover los grupos protectores después de la reacción.

Método (c): Un compuesto de la fórmula (I), en la que Z representa O y R2 representa amino, es decir, derivado de 3aminotienopirimidina de la fórmula

en la fórmula,

20 R1. R3 y n tienen los significados previamente definidos, se pueden preparar, por ejemplo, sometiendo un compuesto de la fórmula

en la fórmula,

R1, R3, n, R y R' tienen los significados previamente definidos, a una reacción de cierre del anillo con hidrazina y 25 luego hidrolizando el éster de modo similar al método (a).

Método (d): Un compuesto de la fórmula (I), en la que Z representa O y R2 y R3 forman juntos tetrametileno, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula

en la fórmula

R1 y n tienen los significados previamente definidos, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula

en la fórmula, Hal representa halógeno, y sometiendo el compuesto resultante de la fórmula

R1, n, R y Hal tienen los significados previamente definidos, a reacción de cierre del anillo, para llevarlo a un compuesto de la siguiente fórmula

en la fórmula, R1, n y R tienen los significados previamente definidos y después de ello, hidrolizando el éster de 15 modo similar al método (a).

Método (e): Un compuesto de la fórmula (I), en la que Z representa S, es decir, un derivado de tienopirimidina de la siguiente fórmula

en la fórmula,

R1, R2, R3 y n tienen los significados previamente definidos, se pueden preparar tratando un compuesto de la siguiente fórmula

en la fórmula,

R1, R2, R3, n y R tienen los significados previamente definidos, con reactivo de Lawesson para llevarlo a un compuesto de la siguiente fórmula

R1, R2, R3, n y R tienen los significados previamente definidos, y después de ello, hidrolizando el éster de modo similar al método (a).

La reacción de un compuesto de la fórmula (11) con un compuesto de nitrilo de la fórmula (III) en el método anterior

(a) se puede llevar a cabo en general en un disolvente inerte tales como amidas que incluyen N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; alcoholes que incluyen metanol, etanol e isopropanol; o éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano, en presencia de un catalizador ácido tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido ptoluensulfónico, a -20 °C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, con preferencia, 0-50 °C.

La relación de uso del compuesto de nitrilo de la fórmula (III) al compuesto de la fórmula (II) no está limitada en particular, mientras que es preferible usar en general al menos 1 mol, en particular, dentro de un intervalo de 1,05 -5 moles, inter alia, 1,2 -2 moles, del compuesto de nitrilo de la fórmula (III), por mol del compuesto de la fórmula (II). El catalizador ácido se puede usar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,2 – aproximadamente 50 moles, por mol del compuesto de la fórmula (II).

La hidrólisis del éster en el sustituyente 6 en el anillo tionopirimidina en el compuesto resultante de la fórmula (IV) puede seguir cualquier método conocido per se, por ejemplo, suspendiendo o disolviendo el compuesto de la fórmula (IV) en un disolvente mixto de alcohol como metanol, etanol o similares con agua, a temperaturas dentro de un intervalo de 0 °C-temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferentemente, de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en presencia de álcali tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio o similares. La relación de uso del álcali al compuesto de la fórmula (IV) no es crítica, pero el álcali puede usarse en general dentro de un intervalo de aproximadamente 1-20 moles por mol del compuesto de la fórmula (IV).

La reacción de N-alquilación del compuesto de la fórmula (IV) en el método anterior (b) se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reacción de sustitución nucleofílica usando haluro de alquilo (R21-Hal, en donde R21 y Hal tienen los significados previamente definidos). La reacción se lleva a cabo en general en un disolvente orgánico inerte tales como amidas incluyendo N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; alcoholes incluyendo metanol, etanol e isopropanol, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; bases orgánicas que incluyen piridina; acetonitrilo o similares, en presencia opcional de álcali tales como hidruro de sodio, metóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio o similares; o base orgánica tales como trietilamina, 2,6-di-ter-butil-4metilpiridina o similares, a temperaturas que van de 0 ºC a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, con preferencia, temperatura ambiente a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

La relación de uso de haluro de alquilo usada para N-alquilación del compuesto de la fórmula (IV), al mismo compuesto no es crítica, mientras que en general es de al menos 1 mol, con preferencia, 1,1-20 moles, ínter alia, 1,2-10 moles, por mol del compuesto de la fórmula (IV). También el álcali o la base orgánica se pueden usar normalmente dentro de un intervalo de 1,1 – aproximadamente 20 moles por mol del compuesto de la fórmula (IV).

La reacción de cierre del anillo del compuesto de la fórmula (V) con hidrazina en el método (c) se puede llevar a cabo en general en un disolvente orgánico inerte tales como amidas que incluyen N,N-dimetilformamida y N,N

dimetilacetamida; alcoholes que incluyen metanol, etanol e isopropanol; éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano; a temperaturas dentro de un intervalo de 0 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, con preferencia, temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

La relación de uso de hidrazina al compuesto de la fórmula (V) no es crítica, mientras que se puede usar hidrazina dentro de un intervalo de al menos 1 mol, con preferencia, 1,2-10 moles, inter alia, 1,3-5 moles, por mol del compuesto de la fórmula (V).

La reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de nitrilo halogenado de la fórmula (VI) en el método (d) se puede llevar a cabo por medio de un método similar a la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de nitrilo de la fórmula (III) en el método (a).

La reacción de cierre del anillo del compuesto de la fórmula (VII) en el método (d) se puede llevar a cabo por medio de un método similar a la N-alquilación del compuesto de la fórmula (IV) en el método (b).

La reacción de tratamiento del compuesto de la fórmula (IX) con reactivo de Lawesson en el método (e) se puede llevar a cabo en general en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo, éteres que incluyen tetrahidrofurano y dioxano; o hidrocarburos aromáticos que incluyen benceno y tolueno; a temperaturas que van de 0 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, con preferencia, temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

La relación de uso del reactivo de Lawesson al compuesto de la fórmula (IX) no está limitada en particular, mientras que puede ser en general de al menos 0,5 moles, con preferencia, 0,5 -5 moles, inter alia, 0,6-2 moles, por mol del compuesto de la fórmula (IX).

La mayor parte de los derivados de tiofeno de la fórmula (II) que se usan como materiales de partida en las reacciones de los métodos (a) y (d) anteriores son nuevos compuestos nunca revelados en la literatura conocida, pero se pueden sintetizar con facilidad por medio de métodos similares a aquellos para las síntesis de derivados de tiofeno conocidos, por ejemplo, según la vía mostrada en el siguiente esquema de reacción 1. Para los detalles tales como las condiciones de reacción, se refieren al Ejemplo de producción 1 que aparece más abajo.

Esquema de reacción 1

en las fórmulas anteriores, R1, n, R y R' tienen los significados previamente definidos.

Además, se conocen casi todos los compuestos de nitrilo de la fórmula (III) que se usan como materiales de partida en la reacción del método (a) anteriores. Incluso aquellos desconocidos se pueden sintetizar con facilidad según los métodos de síntesis conocidos, por ejemplo, según los métodos revelados en la literatura de referencia, SYNTHESIS, 1980, 150-151 o Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002 (12)1275-1278.

Por otra parte, los compuestos de la fórmula (V) que se usan como materiales de partida en el método (c) se pueden sintetizar, por ejemplo, por amidación de los compuestos de la fórmula (II) con compuestos de ácido carboxílico de la fórmula

en la que R3 tiene el significado previamente definido o sus derivados reactivos (por ejemplo, haluro de ácido, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto, amida activa, éster activo, y similares).

Estos compuestos de fórmula (I) de la presente invención producidos en las mezclas de reacción de los métodos (a) -(d) descriptos anteriormente se pueden aislar de las mezclas de reacción y purificar por los medios conocidos per se, por ejemplo, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina y similares.

Estos derivados de tienopirimidina representados por la fórmula (I) o sus sales proporcionados por la presente invención y también el compuesto A y sus sales exhiben potente actividad inhibidora de PDE9 y son útiles para los agentes para la cura y tratamiento de enfermedades asociadas con la degradación de CGMP por PDE9, por ejemplo, síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna,

vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, deterioro cognitivo, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad isquémica cardíaca, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes tipo I y diabetes tipo 2.

Entre los derivados de tienopirimidina representados por la fórmula (1) y sus sales que son proporcionados por la presente invención y el Compuesto A y sus sales, se espera que los que exhiben una actividad inhibidora de PED9 leve además de su actividad inhibidora de PED9 para lograr también la efectos funcionales basados en la actividad inhibidora de PDE5.

La actividad inhibidora de PDE5 y la mejora de la acción en los modelos patológicos de disuria exhibida por los compuestos de la fórmula (1), el Compuesto A y sus sales se demuestran mediante los siguientes experimentos.

(1) Medición de actividad inhibidora de PDE9

1) Preparación de proteína PDE9 recombinante humana

Sobre la base de la secuencia de bases de haPDE9A1 registrada con la base de datos GenBank (nº de acceso AF048837), el fragmento haPDE9A1 se amplificó mediante la reacción en cadena de polimerasa en las siguientes condiciones, usando la siguiente secuencia (Amasham Pharmacia Biotech) como el cebador y la biblioteca de ADNc de próstata humana MATCHMAKER (Clontech) como el molde ADN, con ADN polimerasa Pfu Turbo (Stratagene)

Cebador hPDE9-5A: CTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC

Cebador h PDE9-3A: TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG

Condiciones de PCR: (95 ºC, 6 min] x 1 ciclo, (95 °C, 1 min), (58 ºC, 2 min), (72 °C, 3 min)] x 25 ciclos, (72 °C, 10 min) x 1 ciclo

De esta manera, al fragmento haPDE9A1 obtenido se le proporcionó un tratamiento enzimático restringido con NheI y NotI, y a partir de este momento se insertó en el vector de expresión pcADN3.1(+), (Invitrogen) para dejar que sirva como vector de expresión PDE9 humano.

El vector de expresión PDE9 humano transformado en Escherichia coli se incubó en masa para producir una gran cantidad de vector de expresión PDE9, que se transfectó transitoriamente en células COS-1, con reactivo Lipofectamine 2000 (GIBCO). Las células se homogenizaron en buffer A enfriado en hielo (40 mmol/L de Tris-HCl, pH 7,5, 15 mmol/L benzamidina, 15 mmol/L de 2-mercaptoetanol; 1 g/ml de Pepstatina A, 1 g/ml de leupeptina, 5 mmol/L de EDTA) y se centrifugó a 4 ºC, 14.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se aisló para proporcionar la solución de proteína recombinante humana PDE9.

2) Medición de actividad inhibidora de PDE9

A 150 l de buffer B (70 mmol/L de Tris-HCl, pH 7,5; 16,7 mmol/L de MgCl2, 33,3 nmol/L de solución [3H]-cGMP) que contiene [3H]-cGMP (actividad específica = 244,2 GBq/mmol) a una concentración de 33,3 nmol/L, se añadieron 50 L de la solución del compuesto por evaluar (formado por la disolución del compuesto en DMSO y su dilución con agua destilada a la concentración de DMSO de 5%) y 50 L de la solución de proteína PDE9 tal como se preparó anteriormente, diluida con buffer C (40 mmol/L de Tris-HCl, pH 7,5; 15 mmol/L de benzamidina, 15 mmol de 2mercaptoetanol, 1 g/ml de Pepstatina A, 1 g/ml de Leupeptina) por 1,500X, enfriando con hielo. Esta solución mixta se incubó a 30 °C durante 30 minutos y la reacción enzimática de PDE9 terminó por el calentamiento del sistema en agua hirviendo durante 90 segundos. El sistema volvió a temperatura ambiente, se añadieron 50 l de veneno de serpiente (SIGMA: 1 mg/ml), seguido de 10 minutos de incubación a 30 °C, para convertir [3H]-cGMP producido en la reacción anterior a [3H]-guanosina. Esta solución de reacción se pasó a través de una columna rellena con 1 ml de resina de intercambio catiónico activada con ácido clorhídrico 0,5 mol/L (resina BioRad AGSOW -X4, tamaño de malla 200-400) y se extrajo del sustrato sin reaccionar [3H]-cGMP por elución con 12 ml de agua destilada. A partir de este momento, la [3H]-guanosina se eluyó con 3 ml de amoniaco acuoso 3 mol/L y se midió su actividad de radiación con un contador de centelleo líquido.

La inhibición de PDE9 del compuesto analizado se puede calcular con la siguiente fórmula:

[(1-Actividad de radiación cuando se usa el compuesto de ensayo/Actividad de radiación en la prueba control)] x 100

A partir de las relaciones de inhibición a diferentes niveles de concentración de cada compuesto ensayado, se determinó su valor de IC50 contra PDE9.

Los resultados se muestran en la Tabla A proporcionada más adelante.

2) Medición de actividad inhibidora de PDE9

1) Preparación de la proteína PDE5 recombinante humana

Sobre la base de la secuencia de bases de haPDE5A1 registrada con la base de datos GenBank (n.º de acceso NM_301083), el fragmento haPDE5A1 se amplificó mediante la reacción en cadena de polimerasa en las siguientes

5 condiciones, usando la siguiente secuencia (SIGMA GENOSYS) como el cebador y la biblioteca de ADNc de próstata humana MATCHMAKER (Clontech) como el molde ADN, con ADN polimerasa KDD más ADN polimerasa (TOYOBO):

Cebador hPDE5-5’ E : CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC

Cebador hPDE5-3’: GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG

10 Condiciones de PCR: (94ºC, 2 min] x 1 ciclo, (94 °C, 30 seg), (65 ºC, 30 seg), (68 °C, 3 min)] x 25 ciclos, (68 °C, 60 min) x 1 ciclo

De esta manera, al fragmento hsPDE5A1 obtenido se le proporcionó un tratamiento enzimático restringido con XBaI y EcoRI y a partir de este momento se insertó en el vector de expresión pcADN3.1(+), (Invitrogen) para dejar que sirva como vector de expresión PDE5 humano.

15 El vector de expresión PDE5 humano transformado en Escherichi coli se incubó en masa para producir una gran cantidad de vector de expresión PDE5, que se transfectó transitoriamente en células COS-1, con reactivo Lipofectamine 2000 (GIBCO). Las células se homogenizaron en buffer A enfriado en hielo y se centrifugaron a 4 ºC,

14.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se aisló para proporcionar la solución de proteína recombinante humana PDE5.

20 2) Medición de actividad inhibidora de PDE5

Por un método similar a la medición de la actividad inhibidora de la PDE9, se midió la actividad de inhibición de PDE5 de los compuestos de ensayo, su inhibición se calculó y se determinó el valor IC50 para PDE5 de cada uno de los compuestos. Los resultados se muestran la siguiente Tabla A, juntamente con los valores de IC50 contra la PDE9.

Tabla A

(3) Investigación de actividad inhibidora de PDDE9 sobre el modelo de disuria patológica

Cobayos hembra de cepa Hartley de tres a cuatro semanas (Nippon SLC) se sometieron a laparatomía bajo anestesia con pentobarbital (30 mg/kg i.p) y se colocó un tubo de polietileno de 1,4 mm de ancho y 2,0 mm en el

5 diámetro interior en la uretra de cada cobayo en el lado distal a 1 -2 mm del cuello de la vejiga. Después de cerrar la incisión, los cobayos se criaron durante al menos 3 semanas para proporcionar un modelo de obstrucción uretral con los cobayos en los que se indujeron el aumento de la presión intravesical no va acompañado de vaciamiento (sin contracción del vaciamiento) y la orina residual.

El modelo se cateterizó bajo anestesia con uretano (1 g/kg i.p) en el vértice de la vejiga urinaria y la vena yugular

10 derecha para cistometrografía y administración intravenosa, respectivamente. El otro extremo del catéter vesical se conectó a un transductor de presión y la bomba de infusión a través de una llave de tres vías. Por medio de la bomba de infusión, se infundió solución salina fisiológica continuamente en la vejiga a una velocidad de 0,4 ml/min para inducir el reflejo de micción. Inmediatamente después de inducir el reflejo de micción, se detuvo la infusión de solución salina fisiológica en la vejiga. Se midió la presión intravesical en el momento en que se produjo la micción

15 con el transductor de presión y el cistometrograma se registró con el registrador de pluma. La orina evacuada se recolectó con un plato de pesado tipo desechable para medir su peso. Además, la solución salina fisiológica que permaneció en la vejiga se aspiró con la jeringa a través del catéter vesical para medir el volumen de orina residual. Múltiples ciclos de operación (normalmente 4 veces) de suspensión de la infusión de solución salina fisiológica cuando se indujo el reflejo de micción y continuación de la infusión después de aproximadamente 1 minuto para

20 inducir el próximo reflejo de micción, se repitieron para estabilizar la respuesta de vaciado.

A partir de este momento, las soluciones del compuesto (solución del compuesto en agua destilada a una concentración de 3 mg/ml se diluyó con solución salina fisiológica a 1, 0,3 o 0,1 mg/ml) o solución salina fisiológica, de un volumen de 10 ml/kg, se administró por vía intravenosa para el modelo durante 4 minutos, durante los cuales se repitieron las operaciones cíclicas desde la iniciación de la administración a 30 minutos después de la 25 administración, para medir la presión intravesical, volumen de orina vaciado y el volumen de orina residual. También

se midió la frecuencia de la contracción no miccional producido durante las operaciones. Los respectivos valores medios de la frecuencia de la contracción no miccional y el volumen de orina residual en el experimento utilizando varios cobayos se muestran en la siguiente Tabla B.

Tabla B

Como se muestra en la Tabla B anterior, los compuestos de la presente invención también exhiben acción reductora de la orina residual significativa.

Por lo tanto los derivados de tienopirimidina representados por la fórmula (1) de la presente invención y el Compuesto A, o sus sales se pueden administrar como inhibidor de la PDE9 o inhibidor PDE9 que exhibe al mismo

10 tiempo ligera actividad inhibidora de PED5, para la terapia o el tratamiento de enfermedades asociadas con PDE9 de los seres humanos y otros mamíferos, por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, inyección intravenosa, administración rectal, administración percutánea y similares).

Los fármacos de la presente invención se pueden formular y junto con excipientes no tóxicos, cualquier forma de preparación tales como sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula dura, cápsula blanda, gránulo, polvo, gránulo fino,15 píldora, pastilla y similares): semisólida (por ejemplo, supositorio, ungüento y similares); o líquida (por ejemplo, inyección, emulsión, suspensión, loción, spray y similares). Como excipiente no tóxico útil para tal formulación, se pueden mencionar por ejemplo, almidón, gelatina, glucosa, lactosa, fructosa, maltosa, carbonato de magnesio, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, goma arábiga, polietilenglicol, éster alquílico de ácido p-hidroxibenzoico, jarabe, etanol, propilenglicol, vaselina, carbocera, glicerina, cloruro de sodio, sulfito de

20 sodio, fosfato de sodio, ácido cítrico y similares. Estas formulaciones también pueden contener otros fármacos terapéuticamente útiles.

El contenido de un compuesto de la fórmula (IA) en estas formulaciones difiere de acuerdo con la forma de preparación y vía de administración, aunque en general puede estar presente en una concentración de 0,1 -50% en peso en formas sólidas y semisólidas, y de 0,05 -10% en peso, en forma líquida.

La dosis de un compuesto de la fórmula (IA) es variable en un amplio rango de acuerdo con la clase de animales de sangre caliente incluyendo el ser humano por tratar, tipo de enfermedad implicada, vía de administración, gravedad de los síntomas, diagnóstico del médico y similares. Mientras que, generalmente puede estar dentro de un rango de 0,01-5 mg/kg por día, con preferencia 0,02-2 mg/kg por día, es obviamente posible administrar dosis menores que el límite inferior anterior o mayor que el límite superior anterior, por ejemplo, de acuerdo con los síntomas de cada paciente y el diagnóstico del médico. La dosis se puede administrar una vez al día o en forma dividida una pluralidad de veces por día.

Ejemplos De ahora en más, la presente invención se explica con mayores detalles, haciendo referencia a los Ejemplos,

Ejemplos de producción y Ejemplos de formulación, entendiendo que la invención no está limitada a aquellos ejemplos. Ejemplo de producción 1 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo 515 miligramos de 5-amino-3-metiltiofen-2,4-di-carboxilato de dietilo y 296 mg de 3-tiofenacetonitrilo se añadieron a

8 mL de solución 4 N de cloruro de hidrógeno-dioxano y se agitaron durante 10 horas. Después de ello, la mezcla de reacción líquida se vertió en hielo y su pH se ajustó a 8 -9 con amoníaco acuoso al 25%. Después de ello, los cristales precipitados se recuperaron por filtración y se lavaron primero con agua y luego con hexano. Los cristales crudos se recristalizaron en una mezcla líquida de N,N-dimetilformamida y ciclohexano, para proporcionar 397 mg del compuesto del título.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,81 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,0-7,6 (3H, m), 12,74 (1H, br s)

MS (m/z): 334 (M+) Los compuestos de los Ejemplos de producción 2 -20 se prepararon de una manera similar al Ejemplo de producción 1.

Ejemplo de producción 2 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,81 (3H, s). MS (m/z): 334 (M+) Ejemplo de producción 3 2-(5-clorotiopen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,91 (1H, d, J =

3,9Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,9Hz), 12,79 (1H, br s) MS (m/z): 370 (M+ + 2), 368 (M+) Ejemplo de producción 4 5-metil-2-(4-metiltiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,32 (3H, d, J = 0,8Hz), 2,82 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,37

(2H, s), 7,21 (1H, d, J = 0,8Hz), 12,85 (1H, br s) MS (m/z): 349 (M+) Ejemplo de producción 5 2-(3-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,1-7,5 (4H, m),

12,80 (1H, br s) MS (m/z): 346 (M+)

Ejemplo de producción 6 2-(3-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,81 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,0-7,5 (4H, m),

12,77 (1H, br s) Ejemplo de producción 7 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,81 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,4 (3H, m),

7,45 (1H, s), 12,77 (1H, br s) MS (m/z): 364 (M+ + 2), 362 (M+) Ejemplo de producción 8 2-(2,3-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,83 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,3-7,7 (3H, m),

12,81 (1H, br s) MS (m/z): 398 (M+ + 2), 396 (M+) Ejemplo de producción 9 2-(2,4-diclorobencil}-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,3-7,7 (3H, m),

12,82 (1H, br s) MS (m/z): 398 (M+ + 2), 396 (M+) Ejemplo de producción 10 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,81 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,3-7,7 (3H, m),

12,77 (1H, br s) MS (m/z): 398 (M+ + 2), 396 (M+) Ejemplo de producción 11 2-(3-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,7 (4H, m),

12,76 (1H, br s) MS (m/z): 408 (M+ + 2), 406 (M+) Ejemplo de producción 12 2-(4-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,80 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,6 (4H, m),

12,76 (1H, br s) MS (m/z): 408 (M+ + 2), 406 (M+) Ejemplo de producción 13 5-metil-2-(3-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,28 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,0

7,3 (4H, m), 12,75 (1H, br s) MS (m/z): 342 (M+)

Ejemplo de producción 14 5-metil-2-(4-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2Hz),

7,13-7,23 (4H, AB, J = 7,7Hz), 12,74 (1H, br s) MS (m/z): 342 (M+) Ejemplo de producción 15 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,4-7,8 (4H, m),

12,83 (1H, br s) MS (m/z): 396 (M+) Ejemplo de producción 16 5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2Hz), 7,5-7,7 (3H, m),

7,76 (1H, s), 12,80 (1H, br s) MS (m/z): 396 (M+) Ejemplo de producción 17 5-metil-4-oxo-2-(4-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,81 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,58-7,70 (4H,

AB, J = 8,1Hz), 12,82 (1H, br s) MS (m/z): 396 (M+) Ejemplo de producción 18 2-(ciclopent-1-enilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,81 (3H, s), 3,41 (2H, s), 4,30

(2H, q, J = 7,2Hz), 5,47 (1H, d, J = 1,5Hz), 12,56 (1H, br s) MS (m/z): 318 (M+) Ejemplo de producción 19 2-ciclopentilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,1-1,3 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,4-1,9 (6H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,61 (2H, d, J =

7,3Hz), 2,81 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 12,50 (1H, br s) MS (m/z): 320 (M+) Ejemplo de producción 20 2-ciclohexilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,9-1,3 (5H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,5-1,9 (6H, m), 2,81 (3H, s), 4,30 (2H, q, J =

7,1Hz), 12,48 (1H, br s) MS (m/z): 334 (M+) Ejemplo de producción 21 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo Una mezcla de 1,15 g de 2-clorometil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo, 745 mg de

terc-butoxicarbonilpiperazina, 20 mL de etilenglicol y 400 mg de trietilamina se agitó a 80 °C durante 3 horas.

Después de ello, se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con cloroformo, secado sobre

sulfato de magnesio anhidro y eliminación del disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se purificó en

cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:cloroformo:hexano = 2:1:1) para proporcionar 1,36 g (78%) del compuesto del título.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,47 (9H, s), 2,55 (4H, t, J = 4,8Hz), 2,94 (3H, s), 3,51 (4H, t, J = 4,8Hz), 3,58 (2H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,3Hz)

MS (m/z): 436 (M+), 129 (base)

Ejemplo de producción 22

3-bencil-2,5-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilato de etilo

Una mezcla de 252 mg de 2,5-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo, 138 mg de carbonato de potasio, 15 mL de acetonitrilo y 1 mL de cloruro de bencilo se calentó a reflujo durante la noche. Después de condensar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para proporcionar 153 mg (45%) del compuesto del título.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,54 (3H, s), 2,96 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 6,9Hz), 5,35 (2H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,4 (3H, m)

MS (m/z): 342 (M+), 91 (base)

Ejemplo de producción 23

2-(3,4-diclorobencil)-3,5-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo

Una mezcla de 100 mg de 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo, 40 mg de carbonato de potasio, 10 mL de acetonitrilo y 40 mg de yoduro de metilo se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de condensar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para proporcionar 60 mg (58%) del compuesto del título.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,92 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,88 (3H, t, J = 6,9Hz), 4,15 (2H, s), 4,37 (2H, q, J = 6,9Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4Hz)

MS (m/z): 412 (M+ + 2), 410 (M+), 159 (base)

Ejemplo de producción 24

5-amino-4-etoxicarbonil-3-metil-2-tiofenacetato de butilo

Una mezcla de 1,72 g de 4-oxopentanoato de butilo, 352 mg de azufre, 1,13 g de cianoacetato de etilo, 5 mL de etanol y 1 mL de dietilamina se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cloroformo a la mezcla de reacción, seguido por lavado con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secado obre sulfato de magnesio anhidro y eliminación del disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 1,20 g (40,1%) del compuesto del título.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,9-1,0 (3H, m), 1,3-1,5 (5H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m)

MS (m/z): 299 (M+), 198 (base)

Ejemplo de producción 25

2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-acetato de butilo

Una mezcla de 900 mg de 5-amino-4-etoxicarbonil-3-metil-2-tiofenacetato de butilo, 558 mg de (3,4diclorofenil)acetonitrilo y 20 mL de solución de ácido clorhídrico 4 N / 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, seguido por neutralización con amoníaco acuoso al 25%, extracción con cloroformo, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y eliminación del disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para proporcionar 500 mg (38%) del compuesto del título.

RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,5-1,0 (3H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,01 (2H, s), 4,14,2 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,3Hz), 12,35 (1H, s)

MS (m/z): 440 (M+ + 2), 438 (M+)

Ejemplo de producción 26 5-amino-4-etoxicarbonil-3-metil-2-tiofenpropionato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 24. MS (m/z): 285 (M+) Ejemplo de producción 27 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-6-tieno[2,3-d]pirimidin-6-propionato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 25. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,39 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 7,1Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,1Hz), 3,94

(2H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,7 (3H, m), 12,43 (1H, br s) MS (m/z): 426 (M+ + 2), 424 (M+) Ejemplo de producción 28 5-amino-4-etoxicarbonil-3-metil-2-tiofenbutirato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 24. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,1-1,4 (6H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,5Hz), 4,0-4,2

(2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 5,91 (2H, br s) MS (m/z): 299 (M+) Ejemplo de producción 29 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-butirato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 25. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,37 (3H, s), 2,76 (2H, t, J

= 7,5Hz), 3,94 (2H, s), MS (m/z): 440 (M+ + 2), 438 (M+) Ejemplo de producción 30 5-amino-3-trifluorometiltiofen-2,4-di-carboxilato de dietilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 24. MS (m/z): 311 (M+) Ejemplo de producción 31 2-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-5-trifluorometil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 25. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,04 (2H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,3-7,7 (3H, m), 13,05 (1H, br

s) MS (m/z): 452 (M+ + 2), 450 (M+) Ejemplo de producción 32 5-amino-3-metoximetiltiofen-2,4-dicarboxilato de 4-etil-2-metilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 24. MS (m/z): 273 (M+)

Ejemplo de producción 33 2-(3,4-diclorobencil)-5-metoximetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 25. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,58 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,90 (3H, s), MS (m/z): 414 (M+ + 2), 412 (M+) Los compuestos de los Ejemplos de producción 34 -79 se sintetizaron de la misma manera que el Ejemplo de

producción 1. Ejemplo de producción 34 5-metil-2-(2-naftil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo MS (m/z): 364 (M+, base) Ejemplo de producción 35 2-(2-metoxicarbonilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1;28 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,34 (2H, s), 7,3

7,5 (2H, m), 7,58 (1H, dt, J = 1,5, 7,7Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1,5, 7,7Hz), 11,27 (1H, br s) MS (m/z): 386 (M+), 354 (base) Ejemplo de producción 36 5-metil-4-oxo-2-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,83 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,44 (2H, s), 7,6-7,9 (2H, m),

8,1-8,3 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 4,6Hz), 12,89 (1H, br s) MS (m/z): 329 (M+, base) Ejemplo de producción 37 2-benzhidril-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,9Hz), 5,52 (1H, s), 7,2-7,4 (10H, m),

12,87 (1H, br s) MS (m/z): 404 (M+, base) Ejemplo de producción 38 2-(3-bromo-4-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,9Hz), 7,07

(1H, d, J = 8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,5Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1Hz), 12,72 (1H, br s) MS (m/z): 438 (M+ + 2), 436 (M+, base) Ejemplo de producción 39 2-(2-cloro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,72 (2H, d, J =

1,5Hz), 7,91 (1H, s), 12,84 (1H, s) MS (m/z): 432 (M+ + 2), 430 (M+), 395 (base) Ejemplo de producción 40 2-(2-fluoro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,40 (1H, t, J =

7,7Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 12,83 (1H, br s)

MS (m/z): 414 (M+, base) 24

Ejemplo de producción 41 2-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,45 (1H, t, J =

9,1Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,9 (1H, dd, J = 1,9, 6,6Hz), 12,80 (1H, br s) MS (m/z): 414 (M+, base) Ejemplo de producción 42 2-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,82 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,21 (1H, dt, J =

1,0, 7,9Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,6 (1H, m), 12,77 (1H, br s) MS (m/z): 382 (M+ + 2), 380 (M+, base) Ejemplo de producción 43 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,80 (1H, s), 3,98 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,3-7,5 (2H, m),

7,5-7,7 (1H, m), 12,75 (1H, br s) MS (m/z): 382 (M+ + 2), 380 (M+, base) Ejemplo de producción 44 2-(5-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,82 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,9Hz), 7,26 (1H, t, J =

9,1Hz), 7,3-7,5 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 2,7, 6,2Hz) MS (m/z): 382 (M+ + 2), 382 (M+, base) Ejemplo de producción 45 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,99 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 7,92 (1H, s),

12,92 (1H, br s) MS (m/z): 314 (M+), 91 (base) Ejemplo de producción 46 2-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,03 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,9, 8,3Hz),

7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,92 (1H, s), 12,89 (1H, br s) MS (m/z) = 384 (M+ + 2), 382 (M+, base) Ejemplo de producción 47 5-metil-2-(2-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,30 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,0

7,2 (4H, m), 12,73 (1H, s) MS (m/z): 342 (M+) Ejemplo de producción 48 2-(3-benciloxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 5,06 (2H, s), 6,9

7,0 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,2-7,3 (7H, m), 12,63 (1H, s) MS (m/z): 434 (M+)

Ejemplo de producción 49 2-(4-etilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,7Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,7Hz), 2,81 (3H, s), 3,92

(2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 12,76 (1H, br s) MS (m/z): 356 (M+) Ejemplo de producción 50 2-(4-isopropilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, d, J = 7,0Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,80 (3H, s), 2,84 (1H, sep, J = 7,0Hz),

3,91 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3Hz), 12,77 (1H, s) MS (m/z): 370 (M+) Ejemplo de producción 51 2-{3,5-bis(trifluorometil)bencil}-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,80 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,1Hz), 8,01 (1H, s), 8,11

(2H, s), 12,81 (1H, s) MS (m/z): 464 (M+) Ejemplo de producción 52 2-(3,4-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,81 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,0Hz), 7,1-7,5 (3H, m),

12,76 (1H, s) MS (m/z): 364 (M+) Ejemplo de producción 53 2-(2,5-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,1-7,4 (3H, m),

12,82 (1H, br s) MS (m/z): 364 (M+) Ejemplo de producción 54 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,3-7,5 (4H, m),

12,89 (1H, br s) MS (m/z): 412 (M+) Ejemplo de producción 55 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-il)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,86 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,72 (1H, dd, J = 3,1, 5,0Hz),

7,8-7,9 (1H, m), 8,6-8,7 (1H, m), 12,71 (1H, s) MS (m/z): 320 (M+) Ejemplo de producción 56 2-(4-hidroxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,80 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,71 (2H, d, J =

8,5Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5Hz), 9,32 (1H, s), 12,70 (1H, s) MS (m/z): 344 (M+)

Ejemplo de producción 57 2-(5-bromo-2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 6,97

(1H, d, J = 8,5Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 12,68 (1H, br s) MS (m/z): 438 (M+ + 2), 436 (M+) Ejemplo de producción 58 2-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,81 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,0-7,7 (3H, m),

12,79 (1H, br s) MS (m/z): 414 (M+) Ejemplo de producción 59 2-(2-etoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,18 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 3,94 (2H, s), 3,95 (2H, q, J =

6,9Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,3Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 12,74 (1H, br s). MS (m/z): 372 (M+) Ejemplo de producción 60 5-metil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,87 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,0Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,1-8,2 (2H,

m), 12,80 (1H, s) MS (m/z): 314 (M+) Ejemplo de producción 61 5-metil-4-oxo-2-fenoxi-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,80 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 13,03 (1H, s) MS (m/z): 330 (M+) Ejemplo de producción 62 2-(4-butoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,92 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,41 (2H, sex, J = 6,9Hz), 1,67 (2H, quin, J

= 6,9Hz), 2,80 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,9Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4Hz), 12,73 (1H, s) MS (m/z): 400 (M+) Ejemplo de producción 63

2-(4-ter-butilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,25 (9H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,80 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1Hz), 12,76 (1H, br s)

MS (m/z): 384 (M+)

Ejemplo de producción 64

2-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,81 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,76 (1H, s), 12,77 (1H,

br s) MS (m/z): 414 (M+)

Ejemplo de producción 65 2-(2,4-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,1-7,2 (2H, m),

7,4-7,5 (1H, m), 12,87 (1H, br s) MS (m/z): 364 (M+) Ejemplo de producción 66 2-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,2-7,4 (3H, m),

12,89 (1H, br s) MS (m/z): 380 (M+) Ejemplo de producción 67 2-(2,6-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,81 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,9Hz), 7,0-7,1 (1H, m),

7,2-7,3 (1H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 12,77 (1H, br s) MS (m/z): 364 (M+) Ejemplo de producción 68 5-metil-4-oxo-2-fenilamino-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,71 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 (3H,

m) MS (m/z): 329 (M+) Ejemplo de producción 69 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometiltiobencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,83 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,33 (2H, s), 7,4-7,6 (4H, m),

12,82 (1H, s) MS (m/z): 428 (M+) Ejemplo de producción 70 5-metil-4-oxo-2-(2,3,5-trifluorobencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,82 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,1-7,3 (1H, m),

7,4-7,6 (1H, m), 12,82 (1H, s) MS (m/z): 382 (M+) Ejemplo de producción 71 5-metil-4-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,81 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,33 (2H, d, J =

8,9Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,9Hz), 12,79 (1H, br s) MS (m/z): 412 (M+) Ejemplo de producción 72 5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,81 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,2-7,5 (4H, m) MS (m/z): 412 (M+)

Ejemplo de producción 73 2-(2-benciloxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,86 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,29 (2H, q J = 7,3 Hz), 5,06 (2H, s), 7,2

7,3 (9H, m), 12,62 (1H, br s) MS (m/z): 434 (M+) Ejemplo de producción 74 5-metil-2-(4-metiltiobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,45 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,2

7,4 (4H, m) MS (m/z): 374 (M+) Ejemplo de producción 75 2-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4--dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,83 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,3-7,5 (2H, m),

7,8-7,9 (1H, m), 12,83 (1H, s) MS (m/z): 414 (M+) Ejemplo de producción 76 2-(3-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,01 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,4 (4H, m), 7,92 (1H, s),

12,91 (1H, br s) MS (m/z): 348 (M+) Ejemplo de producción 77 4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,01 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,92 (1H, s),

12,91 (1H, br s) MS (m/z): 320 (M+) Ejemplo de producción 78 2-(ciclopent-1-enilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,83 (2H, quin, J = 7,5Hz), 2,2-2,3 (4H, m), 3,44 (2H, s), 4,33 (2H,

q, J = 7,1Hz), 5,4-5,5 (1H, m), 7,92 (1H, s), 12,70 (1H, br s) MS (m/z): 304 (M+) Ejemplo de producción 79 4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,12 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,5-7,6 (4H, m), 7,92 (1H, s),

12,91 (1H, br s) MS (m/z): 382 (M+) Ejemplo de producción 80 4-cloro-2-(3,4-diclorobencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo Tres (3,00) g de 2-(3,4-diclorobencil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo y 37 mL de

oxicloruro de fósforo se mezclaron y se añadieron 1,4 mL de N,N-dimetilanilina, seguido por agitación a 90° durante

4 horas. El líquido de reacción se vertió en hielo y se agitó durante 3 horas y los cristales precipitados se

recuperaron por filtración y se lavaron con agua. Secando los cristales bajo aireación, se obtuvieron 3,05 g del

compuesto del título. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,02 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,9, 8,1Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,9Hz)

5 MS (m/z): 416 (M+ + 2), 414 (M+), 159 (base) Ejemplo de producción 81 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4,5-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo Una mezcla de 1,23 g de 4-cloro-2-(3,4-diclorobencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo, 594 mg de

tiourea y 50 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 35 horas. Luego se añadieron 50 mL de agua, 10 seguido por agitación durante 30 minutos. Se recuperaron los cristales por filtración y se lavaron con agua. Secando

los mismos bajo aireación, se obtuvieron 1,15 g del compuesto del título. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,06 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,3Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,1Hz), 14,00 (1H, br s)

MS (m/z): 414 (M+ + 2), 412 (M+), 383 (base)

15 Ejemplo de producción 82 2-(3-bromobencil)-4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,02 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,17 (1H, t, J =

7,7Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 (1H, m)

20 MS (m/z): 426 (M+ + 2), 424 (M+), 169 (base) Ejemplo de producción 83 2-(3-bromobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,07 (3H, s)

25 MS (m/z): 424 (M+ + 2), 422 (M+), 395 (base) Ejemplo de producción 84 4-cloro-5-metil-2-(tiofen-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,02 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,52 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J =

30 3,5, 5,0Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 1,3, 5,0Hz) MS (m/z): 352 (M+), 97 (base) Ejemplo de producción 85 5-metil-2-(tiofen-2-ilmetil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81.

35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,07 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,99 (1H, dd, J = 3,5, 5,0Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,2, 3,5Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,2, 5,0Hz), 14,05 (1H, br s) MS (m/z): 350 (M+), 97 (base)

Ejemplo de producción 86 4-cloro-5-metil-2-(tiofen-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,02 (3H, s), 4,34 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,13 (1H, dd, J =

1,2, 5,0Hz), 7,1-7,3 (2H, m) MS (m/z): 354 (M+ + 2), 352 (M+), 97 (base) Ejemplo de producción 87 5-metil-2-(tiofen-3-ilmetil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 6,9Hz), 3,07 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 6,9Hz), 7,10 (1H, dd, J =

1,2, 5,0Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,6 (1H, m), 13,99 (1H, br s) MS (m/z): 350 (M+), 97 (base) Ejemplo de producción 88 4-cloro-2-(ciclohex-1-enilmetil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,5-1,7 (4H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,64 (2H, s), 4,41

(2H, q, J = 7,1Hz), 5,4-5,5 (1H, m) MS (m/z): 352 (M+ + 2), 350 (M+), 308 (base) Ejemplo de producción 89 2-(ciclohex-1-enilmetil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,4-1,7 (4H, m), 1,8-2,1 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,32

(2H, q, J = 7,1Hz), 5,4-5,6 (1H, m), 13,77 (1H, br s) MS (m/z): 348 (M+, base) Ejemplo de producción 90 2-bencil-4-cloro-5-metiltieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,01 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,1-7,5 (5H, m) MS (m/z): 345 (M+), 91 (base) Ejemplo de producción 91 2-bencil-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 6,9Hz), 3,06 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 6,9Hz), 7,2-7,4 (5H, m),

14,03 (1H, br s) MS (m/z): 344 (M+), 315 (base)

Ejemplo de producción 92 4-cloro-2-(3-clorobencil)-5-metiltieno[2,3-d)pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,02 (3H, s), 4,29 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,1-7,3 (3H, m),

7,3-7,4 (1H, m) MS (m/z): 380 (M+),125 (base) Ejemplo de producción 93 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,06 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,5 (4H, m),

14,02 (1H, br s) MS (m/z): 380 (M+ + 2), 378 (M+), 349 (base) Ejemplo de producción 94 4-cloro-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,02 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,06 (1H, t, J =

8,7Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,3, 6,9Hz) MS (m/z): 400 (M+ + 2), 398 (M+), 143 (base) Ejemplo de producción 95 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,06 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,3-7,5 (2H, m),

7,5-7,7 (1H, m), 14,00 (1H, br s) MS (m/z): 398 (M+ + 2), 396 (M+), 367 (base) Ejemplo de producción 96 4-cloro-5-metil-2-(3-trifluorometilbencil)tieno[2,3-dlpirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,3Hz), 3,02 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,3-7,6 (3H, m),

7,67 (1H, s) MS (m/z): 414 (M+), 159 (base) Ejemplo de producción 97 5-metil-4-tioxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,06 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,5-7,7 (3H, m),

7,78 (1H, s), 14,05 (1H, br s) MS (m/z): 412 (M+), 383 (base)

Ejemplo de producción 98 4-cloro-2-(3,4-diclorobencil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,3Hz), 4,29 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,3Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,37 (1H, d, J =

8,5Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,05 (1H, s) MS (m/z): 401 (M+ + 1), 159 (base) Ejemplo de producción 99 2-(3,4-diclorobencil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,16 (2H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,9, 8,3Hz),

7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,06 (1H, s), 14,27 (1H, br s) MS (m/z): 400 (M+ + 2), 398 (M+, base) Ejemplo de producción 100 2-bencil-4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 80. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,35 (2H, s), 4,43 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 8,04 (1H, s) MS (m/z): 331 (M+), 91 (base) Ejemplo de producción 101 2-bencil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al Ejemplo de producción 81. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,13 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 8,06 (1H, s),

14,30 (1H, br s) MS (m/z): 330 (M+, base) Ejemplo de producción 102 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo El compuesto del Ejemplo de producción 93 se preparó por medio de un método diferente de la siguiente manera.

Una mezcla de 5,007 g de 2-3(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo,

4,913 g de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difofetan-2,4-disulfuro y 125 mL de dioxano se calentó a reflujo durante

4,5 horas. Cinco (5) mL de agua y 24,2 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio se añadieron al líquido de

reacción y se agitaron. Otros 100 mL de agua se añadieron y se enfriaron con hielo, tras lo cual los cristales

precipitados se recuperaron por filtración y se lavaron con agua. Secando los cristales bajo aireación, se obtuvieron

5,415 g del compuesto del título.

Ejemplo 1

Ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Una mezcla de 379 mg de 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 1, 3,4 mL de solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y 2,2 mL de etanol se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el líquido de reacción se vertió en hielo, se volvió ácido con ácido clorhídrico diluido y los cristales precipitados se recuperaron por filtración. Tras lavar con agua, los cristales se

secaron por calentamiento a presión reducida, para proporcionar 320 mg de ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,0-7,6 (3H, m), 12,69 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 306 (M+) Los compuestos de los Ejemplos 2 -68 se sintetizaron de la misma manera que el Ejemplo 1. Ejemplo 2 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-610 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 2, de la manera similar al Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,9-7,5 (3H, m), 12,75 (1H, br s), 13,35 (1H, br s)

MS (m/z): 306 (M+)

Ejemplo 3

Ácido 2-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin

6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 3, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 3,9Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,9Hz), 12,74 (1H, br s), 13,37 (1H, br s)

20 MS (m/z): 342 (M+ + 2), 340 (M+)

Ejemplo 4

Ácido 5-metil-2-(4-metiltiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(4-metiltiazol-2-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin25 6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 4, de la manera similar al Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,32 (3H, d, J = 0,8Hz), 2,81 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 0,8Hz), 12,80 (1H, br s), 13,37 (1H, br s)

MS (m/z): 321 (M+)

Ejemplo 5 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]piridin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 36, de la misma manera que el Ejemplo

1. MS (m/z): 301 (M+), 257 (base) Ejemplo 6 Ácido 2-(2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 5, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H s), 4,04 (2H, s), 7,1-7,5 (4H, m), 12,74 (1H, br s), 13,35 (1H, br s) MS (m/z): 318 (M+) 15 Ejemplo 7 Ácido 2-(3-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 6, en la manera similar al Ejemplo 1. 20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,99 (2H, s), 7,0-7,5 (4H, m), 12,74 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 318 (M+) Ejemplo 8 Ácido 2-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

25 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 6, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 3,95 (2H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 12,72 (1H, s)

MS (m/z): 318 (M+, base) Ejemplo 9 Ácido 2-(2-clorobencil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3·d]pirimidin-6carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 7, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,3-7,5 (4H, m), 12,76 (1H, br s), 13,33 (1H, br s) MS (m/z): 336 (M+ + 2), 334 (M+) Ejemplo 10-a) 10 Ácido 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 7, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,98 (2H, s), 7,2-7,4 (3H, m), 7,45 (1H, s), 12,72 (1H, br s), 13,33 (1H, br s) 15 MS (m/z): 336 (M+ + 2), 334 (M+)

Ejemplo 10-b)

Sal sódica de ácido 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Se obtuvo sal sódica del compuesto que se sintetizó en el Ejemplo 10-a) anterior. 20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,73 (3H, s), 3,92 (2H, s), 7,2·7,4 (3H, m), 7,44 (1H, s), 12,34 (1H, br s)

Ejemplo 10-c)

Sal sódica · semietanolato de ácido 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotíeno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Se obtuvo el producto de sal sódica · semietanolato del compuesto que se sintetizó en el Ejemplo 10-a) anterior.

25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,06 (1,5H, t, J = 7,0Hz), 2,73 (3H, s), 3,44 (1H, q, J = 6,9Hz), 3,92 (2H, s), 4,34 (0,5H, br s), 7,2-7,4 (3H, m), 7,44 (1H, s), 12,32 (1H, br s)

(La parte subrayada es el pico atribuible al etanol.) Ejemplo 11 Ácido 2-(4-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3·d]pirimidin-6-carboxílico

5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo se sintetizó de modo similar al Ejemplo de producción 7, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,3-7,5 (4H, m), 12,71 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 336 (M+ + 2), 334 (M+) Ejemplo 12 10 Ácido 2-(3-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6·carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 11, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,2-7,7 (4H, m), 12,71 (1H, br s),13,34 (1H, br s) 15 MS (m/z): 380 (M+ + 2), 378 (M+) Ejemplo 13 Ácido 2-(4-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6·carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-bromobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-620 carboxilato de etilo de manera similar al Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 3,94 (2H, s), 7,2-7,6 (4H, m), 12,67 (1H, br s)

MS (m/z): 380 (M+ + 2), 378 (M+)

Ejemplo 14

Ácido 5-metil-2-(2-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(2-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 47, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,29 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,98 (2H, s), 7,1-7,2 (4H, m), 12,67 (1H, br s), 13,31 (1H, br s)

MS (m/z): 314 (M+) Ejemplo 15 Ácido 5-metil-2-(3-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(3-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 13, de la manera al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 3,91 (2H, s), 7,0-7,3 (4H, m), 12,69 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 314 (M+) Ejemplo 16 10 Ácido 2-(4-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(4-metilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 14, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,90 (2H, s), 7,0-7,3 (4H, m), 12,68 (1H, br s), 13,31 (1H, br s) 15 MS (m/z): 314 (M+)

Ejemplo 17

Ácido 2-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-620 carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 14, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,24 (6H, s), 2,80 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,0-7,1 (3H, m), 12,70 (1H, br s), 13,25 (1H, br s) MS (m/z): 328 (M+) Ejemplo 18 25 Ácido 2-(4-etilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(4-etilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 49, de la manera similar al Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,7Hz), 2,56 (2H, q, J = 7,7Hz), 2,78 (3H, s), 3,90 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 12,70 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 328 (M+) Ejemplo 19 Ácido 2-(4-isopropilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(4-isopropilbencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 50, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, d, J = 7,0Hz), 2,78 (3H, s), 2,85 (1H, sep, J = 7,0Hz), 3,90 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1Hz), 12,69 (1H, br s), 13,32 (1H, br s)

MS (m/z): 342 (M+)

Ejemplo 20

Ácido 2-(4-ter-butilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-ter-butilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 63, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,24 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,87 (2H, s), 7,2-7,4 (4H, m), 12,45 (1H, br s) MS (m/z): 356 (M+) Ejemplo 21 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 15, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,23 (2H, s), 7,4-7,8 (4H, m), 12,77 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 368 (M+) Ejemplo 22 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 16, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,5-7,7 (3H, m), 7,76 (1H, s), 12,75 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 368 (M+) Ejemplo 23 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(4-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(4-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin10 6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 17, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,5-7,8 (4H, m), 12,77 (1H, br s), 13,34 (1H, br s)

MS (m/z): 368 (M+)

Ejemplo 24

Ácido 2-(4-hidroxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-hidroxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 56, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,6-6,7 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 9,31 (1H, br s), 12,63 (1H, br s), 13,31 (1H, br s)

20 MS (m/z): 316 (M+)

Ejemplo 25

Ácido 2-(2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2·metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-625 carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 59, de la misma manera que el Ejemplo

1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,8-7,0 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,5, 7,5Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 12,58 (1H, s)

MS (m/z): 330 (M+), 299 (base) Ejemplo 26 Ácido 2-(3-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 59, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 1,9, 8,1Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4Hz), 6,94 (1H, s), 7,23 (1H, t, J = 7,7Hz), 12,64 (1H, br s) 10 MS (m/z): 330 (M+, base) Ejemplo 27 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,315 d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 54, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,09 (2H, s), 7,3-7,5 (4H, m), 12,78 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 384 (M+) Ejemplo 28 20 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(3-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno-[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 72, de la misma manera que el Ejemplo 1.

25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 12,33 (1H, br s)

MS (m/z) = 384 (M+)

Ejemplo 29

Ácido 5-metil-4-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

30 El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 71, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 4,00 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,1Hz), 12,71 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 384 (M+) Ejemplo 30 Ácido 2-(2-(benciloxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dibidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-benciloxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 73, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,81 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,9-7,0 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,2-7,3 10 (3H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 7,3Hz), 12,33 (1H, br s)

MS (m/z): 406 (M+)

Ejemplo 31

Ácido 2-(3-bBenciloxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

15 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-benciloxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 48, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,8-7,5 (9H, m), 12,70 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 406 (M+) Ejemplo 32 20 Ácido 2-(2-etoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-etoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 59, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,80 (3H, s), 3,94 (2H, s), 3,96 (2H, q, J = 7,0Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 25 7,1-7,2 (2H, m), 12,58 (1H, br s), 13,28 (1H, br s)

MS (m/z): 344 (M+)

Ejemplo 33 Ácido 2-(4-butoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-butoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

5 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 62, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,4-1,5 (2H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,78 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,6Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 12,67 (1H, br s), 13,31 (1H, br s)

MS (m/z): 372 (M+) Ejemplo 34 10 Ácido 2-(2,3-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2,3-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 8, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,21 (2H, s), 7,3-7,7 (3H, m), 12,77 (1H, br s), 13,33 (1H, br s) 15 MS (m/z): 370 (M++2), 368 (M+) Ejemplo 35 Ácido 2-(2,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-620 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 9, de la manera similar al Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,14 (2H, s), 7,3-7,7 (3H, m), 12,77 (1H, br s), 13,33 (1H, br s)

MS (m/z): 370 (M+ + 2), 368 (M+)

Ejemplo 36-a)

Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 10, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,99 (2H, s), 7,3-7,7 (3H, m), 12,71 (1H, br s), 13,33 (1H, br s) MS (m/z): 370 (M++2), 368 (M+) Ejemplo 36-b) Sal sódica de ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Se obtuvo una sal sódica del compuesto como se sintetizó en el Ejemplo 36-a) anterior.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,73 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 1,9, 8,5Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,9Hz), 12,31 (1H, br s) Ejemplo 36-c)

10 Sal sódica·semietanolato de ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Se obtuvo una sal sódica·semietanolato del compuesto como se sintetizó en el Ejemplo 36-a) anterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,06 (1,5H, t, J = 7,0Hz), 2,73 (3H, s), 3,4-3,5 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,34 (0,5H, br t), 7,34 (1H, dd, J = 1,9, 8,5Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,9Hz), 12,31 (1H, br s)

15 (La parte subrayada es el pico atribuible al etanol.)

Ejemplo 37

Ácido 2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-620 carboxilato de etilo que se sintetizó de modo similar al Ejemplo de producción 59, de la misma manera que el

Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,0Hz), 12,63 (1H, s)

MS (m/z): 360 (M+, base) 25 Ejemplo 38 Ácido 5-metil-2-(3,4-metilendioxibencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(3,4-metilendioxibencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin6-carboxilato de etilo que se sintetizó de modo similar al Ejemplo de producción 59, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,00 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 6,98 (1H, s) MS (m/z): 344 (M+, base) Ejemplo 39 Ácido 5-metil-2-(4-metiltiobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(4-metiltiobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6

10 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 74 de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,44 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,91 (2H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5Hz), 12,51 (1H, br s), 12,69 (1H, br s)

MS (m/z): 346 (M+) Ejemplo 40 15 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometiltiobencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(2-trifluorometiltiobencil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 69 de la misma manera que el Ejemplo 1.

20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 12,77 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 400 (M+) Ejemplo 41 Ácido 2-(2-carboxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d)pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-metoxicarbonilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin—6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 35, de la misma manera que el Ejemplo 1

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,55 (1H, dt, J = 1,5, 7,7Hz), 7,91 (1H, dd, J = 30 1,5, 7,7Hz), 12,62 (1H, br s), 13,04 (1H, br s)

MS (m/z): 344 (M+), 326 (base) Ejemplo 42 Ácido 2-(bifenil·4·ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4·dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(bifenil-4-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 37, de la misma manera que el Ejemplo

1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,18 (3H, s), 4,00 (2H, s), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,5 (4H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 12,77 (1H, s) MS (m/z): 376 (M+, base)

10 Ejemplo 43 Ácido 2-(3-bromo-4-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-bromo-4-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 38, de la misma manera que el

15 Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,89 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,9, 8,5Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,9Hz), 12,67 (1H, br s), 13,33 (1H, br s)

MS (m/z): 410 (M+ + 2), 408 (M+), 183 (base) Ejemplo 44 20 Ácido 2-(5-bromo-2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(5-bromo-2-metoxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 57, de la misma manera que el Ejemplo 1.

25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,94 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 12,62 (1H, br s), 13,31 (1H, br s)

MS (m/z): 410 (M+ + 2), 408 (M+)

Ejemplo 45 Ácido 2-(2-cloro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-cloro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,35 d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 39, de la misma manera que el

Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,27 (2H, s), 7,72 (2H, d, J = 1,5Hz), 7,90 (1H, s), 12,80 (1H, br s), 13,33 (1H, br s)

MS (m/z): 404 (M+ + 2), 402 (M+), 367 (base) 10 Ejemplo 46 Ácido 2-(2-fluoro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-fluoro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3

d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 40, de la misma manera que el 15 Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,15 (2H, s), 7,3-7,5 (1H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 12,78 (1H, s), 13,33 (1H, s)

MS (m/z): 386 (M+)

Ejemplo 47

Ácido 2-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 41, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,45 (1H, t, J = 9,1Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 2,1, 25 6,7Hz), 12,77 (1H, br s), 13,36 (1H, br s).

MS (m/z): 386 (M+, base)

Ejemplo 48 Ácido 2-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,35 d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 58, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,5-7,6 (3H, m), 12,76 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 386 (M+) Ejemplo 49 10 Ácido 2-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico de etilo

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 64, de la misma manera que el Ejemplo 1.

15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,4-7,5 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 12,73 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 386 (M+) Ejemplo 50 Ácido 2-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(5-fluoro-2-trifluorometilbencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 75, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 12,76 (1H, s), 13,35 (1H, br s)

25 MS (m/z): 386 (M+)

Ejemplo 51 Ácido 2-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin

5 6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 42, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,21 (1H, dt, J = 1,0, 7,9Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,6 (1H, m), 12,76 (1H, br s), 13,34 (1H, br s)

MS (m/z): 354 (M+ + 2), 352 (M+), 143 (base) Ejemplo 52 10 Ácido 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin

6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 43, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,5-7,7 (1H, m), 12,69 (1H, br s), 13,34 (1H, br 15 s)

MS (m/z) = 354 (M+ + 2), 352 (M+), 183 (base)

Ejemplo 53

Ácido 2-(5-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

20 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(5-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin

6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 44, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,26 (1H, t, J = 9,1Hz), 7,3-7,5 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 2,7, 6,2Hz), 12,73 (1H, br s), 13,36 (1H, br s)

MS (m/z): 354 (M+ + 2), 352 (M+, base) 25 Ejemplo 54 Ácido 2-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 12,84 (1H, br s), 13,32 (1H, br s) MS (m/z): 354 (M+ + 2), 352 (M+) Ejemplo 55 Ácido 2-{3,5-bis(trifluorometil)bencil}-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-{3,5-bis(trifluorometil)bencil}-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 51, de la misma manera que el Ejemplo 1.

10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 4,24 (2H, s), 8,02 (1H, s), 8,11 (2H, s), 12,78 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 436 (M+) Ejemplo 56 Ácido 2-(3,4-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

15 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 52, de la misma manera que el Ejemplo 1 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 3,99 (2H, s), 7,1-7,5 (3H, m), 12,75 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) MS (m/z): 336 (M+) Ejemplo 57 20 Ácido 2-(2,5-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2,5-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 53, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,1-7,4 (3H, m), 12,79 (1H, br s), 13,34 (1H, br s) 25 MS (m/z): 336 (M+)

Ejemplo 58 Ácido 2-(2,4-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2,4-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

5 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 65, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 12,73 (1H, br s)

MS (m/z): 336 (M+) Ejemplo 59 10 Ácido 2-(2,6-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2,6-difluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 67, en la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (1H, m), 12,78 (1H, br s) 15 MS (m/z): 336 (M+) Ejemplo 60 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(2,3,5-trifluorobencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(2,3,5-trifluorobencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-620 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 70, en la manera similar al Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,1-7,3 (1H, m), 7,4-7,6 (1H, m), 12,73 (1H, s)

MS (m/z): 354 (M+)

Ejemplo 61

Ácido 5-metil-2-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo que se sintetizó de modo similar al Ejemplo de producción 37, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,4-7,5 (1H, m), 7,5-7,6 (3H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,3Hz), 12,74 (1H, br s) MS (m/z): 350 (M+), 167 (base) Ejemplo 62 Ácido 2-(α-hidroxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

10 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(α-hidroxibencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo que se sintetizó de modo similar al Ejemplo de producción 37, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 5,59 (1H, s), 6,51 (1H, br s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 7,3Hz), 12,33 (1H, br s) 15 MS (m/z): 316 (M+), 298 (base) Ejemplo 63 Ácido 2-benzhidril-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-benzhidril-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato 20 de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 37, de la misma manera que el Ejemplo 1

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 5,52 (1H, s), 7,2-7,4 (10H, m), 12,82 (1H, br s), 13,5 (1H, br s)

MS (m/z): 376 (M+, base)

Ejemplo 64

Ácido 5-metil-4-oxo-2-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 36, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,81 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,2-7,5 (2H, m), 7,77 (1H, dt, J = 1,9, 7,7Hz), 8,49 (1H, br s), 12,70 (1H, br s), 13,33 (1H, br s)

30 MS (m/z): 301 (M+, base)

Ejemplo 65 Ácido 2-(ciclopent-1-enilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(ciclopent-1-enilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin

5 6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 18, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,7-1,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,41 (2H, s), 5,48 (1H, s), 12,51 (1H, br s), 13,31 (1H, br s)

MS (m/z): 290 (M+) Ejemplo 66 10 Ácido 2-(ciclohex-1-enilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(ciclohex-1-enilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 18, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,4-1,5 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,9-2,0 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,23 (2H, s), 5,52 (1H, s), 15 12,42 (1H, s) MS (m/z): 304 (M+), 262 (base) Ejemplo 67 Ácido 2-ciclopentilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

20 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-ciclopentilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 19, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,1-1,8 (8H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,61 (2H, d, J = 7,7Hz), 2,80 (3H, s), 12,44 (1H, br s), 13,29 (1H, br s)

MS (m/z): 292 (M+) 25 Ejemplo 68 Ácido 2-ciclohexilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-ciclohexilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 20, de la misma manera que el Ejemplo 1.

30 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,9-1,3 (5H, m), 1,5-1,9 (6H, m), 2,79 (3H, s), 12,42 (1H, br s)

MS (m/z): 306 (M+) Ejemplo 69 Ácido 5-metil-4-oxo-2-piperidinometil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

5 671 miligramos de 5-metil-4-oxo-2-piperidinometil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo se suspendieron en 8 mL de hidróxido de sodio 0,5 N, se agitaron a 80 ºC durante 2 horas y se dejaron enfriar. El líquido de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y el precipitado se recuperó por filtración y se secó, para proporcionar 565 mg (92%) del compuesto del título.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,44 (2H, s)

10 MS (m/z): 307 (M+), 84 (base) Ejemplo 70 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(4-oxopiperidinometil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

Usando 2-clorometil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo y piperidin-4-ona, se llevó a

15 cabo una reacción de sustitución de modo similar al Ejemplo de producción 21 que aparece más tarde. Suscesivamente, el producto de reacción se hidrolizó de modo similar al Ejemplo 33, sin intervenir en el aislamiento del producto de reacción, para proporcionar el compuesto del título.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 2,9-3,8 (10H, m)

Ejemplo 71

20 Ácido 2-(4-carboxipiperidinometil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El Ejemplo 70 se repitió excepto porque la piperidin-4-ona se reemplazó con piperidin-4-carboxilato de etilo, para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (4H, m), 2,81 (3H, s), 3,1-3,2 (5H, m), 3,4-3,5 (2H, m) 25 Ejemplo 72 Ácido 5-metil-2-(1-decahidroquinolilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El Ejemplo 70 se repitió excepto porque la piperidin-4-ona se reemplazó con decahidroquinolina, para proporcionar el compuesto del título.

30 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,7-2,0 (13H, m), 2,80 (3H, s)

Ejemplo 73

a: Síntesis de ácido 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-ilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin—6carboxílico

5 436 miligramos de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-ilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 21 se suspendieron en 4 mL de hidróxido de sodio 0,5 N y se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de enfriar, el líquido de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado se recuperó por filtración. Al secarlos, se obtuvieron 377 mg (92%) del compuesto del título.

10 b: Síntesis de diclorhidrato de ácido 5-metil-4-oxo-2-(piperazin-1-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxílico

Cien (100) mg del compuesto obtenido con anterioridad se disolvió en solución 4 N de ácido clorhídrico / dioxano y se agitaron durante 2,5 horas. Destilando el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 96 mg (cuantitativo) del compuesto del título.

15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,78 (4H, br s), 2,80 (3H, s), 3,12 (4H, br s), 3,5-3,7 (2H, m) MS (m/z) = 308 (M+), 85 (base) Ejemplo 74 Ácido 2-(octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

20 El Ejemplo 70 se repitió excepto porque se reemplazó la piperidin-4-ona con octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, para

proporcionar el compuesto del título.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,9-3,1 (7H, m), 3,4-3,6 (2H, m)

MS (m/z): 348 (M+), 96 (base)

Los compuestos de los Ejemplos 75-88 se obtuvieron de la misma manera que el Ejemplo 1, de la siguiente manera. 25 Ejemplo 75

Ácido 5-metil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 60, de la misma manera que el Ejemplo 1.

30 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,89 (3H, s), 7,5-7,6 (3H, m), 8,1-8,2 (2H, m), 12,69 (1H, br s)

MS (m/z): 286 (M+) Ejemplo 76 Ácido 5-metil-2-(2-naftil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(2-naftil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato

de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 34, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,86 (3H, s), 7,5-7,7 (2H, m), 7,9-8,1 (3H, m), 8,23 (1H, dd, J = 1,5, 8,9Hz), 8,82 (1H, s), 12,8 (1H, br s)

MS (m/z): 336 (M+), 139 (base) 10 Ejemplo 77 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(2-piridil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(2-piridil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 60, de la misma manera que el Ejemplo 1. 15 MS (m/z): 287 (M+, base) Ejemplo 78 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(3-piridil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(3-piridil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato 20 de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 60, de la misma manera que el Ejemplo 1.

MS (m/z): 287 (M+), 243 (base)

Ejemplo 79

Ácido 5-metil-4-oxo-2-(pirazin-2-il)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(pirazin-2-il)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 60, de la manera similar al Ejemplo

1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,84 (3H, s), 8,8-8,9 (1H, m), 8,88 (1H, d, J = 2,7Hz), 9,48 (1H, s), 12,33 (1H, br s) MS (m/z): 288 (M+, base) Ejemplo 80 Ácido 2-(2-furil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-furil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 10 etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 60, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,81 (3H, s), 6,7-6,8 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 0,6, 3,8Hz), 8,0-8,1 (1H, m)

MS (m/z): 276 (M+, base)

Ejemplo 81

Ácido 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-il)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(tiofen-3-il)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 55, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,84 (3H, s), 7,7-7,8 (1H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,66 (1H, s), 12,35 (1H, br s), 12,66 (1H, br s)

20 MS (m/z): 292 (M+)

Ejemplo 82

Ácido 5-metil-4-oxo-2-fenetil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-fenetil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 25 etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 2,8-3,1 (4H, m), 7,1-7,4 (5H, m), 12,51 (1H, s) MS (m/z): 314 (M+, base)

Ejemplo 83 Ácido 5-metil-4-oxo-2-(β-oxofenetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-(β-oxofenetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-65 carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,5-8,1(5H, m), 12,57 (1H, s) MS (m/z): 328 (M+), 105 (base) Ejemplo 84 10 Ácido 2-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1.

15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 4,55 (2H, s), 7,5-8,1 (4H, m), 12,58 (1H, s) MS (m/z): 364 (M+ + 2), 362 (M+), 139 (base) Ejemplo 85 Ácido 2-butil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

20 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-butil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo que se sintetizó de modo similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,2-1,4 (3H, m), 1,9-2,0 (4H, m), 2,79 (3H, s), 12,46 (1H, s) MS (m/z): 266 (M+), 224 (base) Ejemplo 86 25 Ácido 2-alil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico de etilo

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-alil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,5-2,6 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,1-3,5 (3H, m), 12,46 (1H, s) MS (m/z): 250 (M+, base) Ejemplo 87 Ácido 5-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de

etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1. 10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H, s), 2,76 (3H, s)

MS (m/z): 256 (M+)

Ejemplo 88

Ácido 2-carbamoilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

15 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-carbamoilmetil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo que se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción precedente, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 3,52 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,58 (1H, s), 12,47 (1H, s) MS (m/z): 267 (M+), 224 (base)

20 Ejemplo 89 Bromhidrato de ácido 2-(2-aminoetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Usando 5-amino-3-metiltiofen-2,4-dicarboxilato de dietilo y N-(2-cianoetil)carbamato de bencilo, se llevó a cabo la reacción de cierre de anillo de modo similar al Ejemplo de producción 1. Sucesivamente, se llevó a cabo la hidrólisis

25 de modo similar al Ejemplo 1, para proporcionar ácido 2-(2-benciloxicarbonilaminoetil)-5-metil-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico.

Una mezcla de 387 mg del ácido 2-(2-benciloxicarbonil-aminoetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxílico y 4,5 mL de ácido bromhídrico se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después de ello, el disolvente se destiló a presión reducida para proporcionar 410 mg (cuantitativo) del compuesto del título.

30 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (3H, s), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 7,80 (2H, br s), 12,58 (1H, br s)

MS (m/z): 253 (M+)

Ejemplo 90 Ácido 5-metil-4-oxo-2-fenoxi-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-fenoxi-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 61, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,79 (3H, s), 7,2-7,5 (5H, m) MS (m/z): 302 (M+) Ejemplo 91 Ácido 5-metil-4-oxo-2-feniltio-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-feniltio-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 61, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, s), 7,4-7,7 (5H, m), 13,02 (1H, br s), 13,29 (1H, br s) MS (m/z): 318 (M+) 15 Ejemplo 92 ácido 5-metil-4-oxo-2-fenilamino-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-oxo-2-fenilamino-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 68, de la manera similar al Ejemplo 1. 20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,68 (1,2H, s), 2,70 (0,3H, s), 2,76 (1,5H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 9,63 (0,5H, s), 11,16 (0,1H, s), 11,22 (0,4H, br s), 12,89 (1H, br s) MS (m/z): 301 (M+) Ejemplo 93 Ácido 3-bencil-2,5-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-bencil-2,5-dimetil-4-oxo-4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 22, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 2,80 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m) MS (m/z): 314 (M+), 91 (base)

Ejemplo 94 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-3,5-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-3,5-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 23, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,44 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,88 (2H, s), 7,2-7,4 (1H, m), 7,5-7,6 (2H, m) MS (m/z): 384 (M+ + 2), 382 (M+) Ejemplo 95 Ácido 3-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]tieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico

75 miligramos de 3-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo se suspendieron en una mezcla líquida de 0,5 mL de etanol, 1 mL de agua y 1 mL de solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se agitaron a aproximadamente 100 °C durante 2 horas. Después de ello, se añadieron 0,35 mL de ácido clorhídrico 3 N a la mezcla de reacción, para ajustar el pH a 5. Destilando la mezcla a presión reducida, se añadieron

15 cantidades adecuadas de cloroformo y metanol al residuo para precipitar sales inorgánicas. Las sales inorgánicas precipitadas se removieron por filtración y el filtrado se condensó a presión reducida. Solidificando el residuo por adición de hexano, se obtuvieron 50 mg (74%) del compuesto del título.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,8-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,6Hz), 4,1-4,4 (2H, m)

MS (m/z): 264 (M+)

20 Ejemplo 96

Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-acético

92 miligramos de 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-acetato de butilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 25 se suspendieron en 1 mL de agua y a los cuales se añadieron 0,63 mL de

25 solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, seguido por agitación de una hora a aproximadamente 70 °C. Luego la mezcla de reacción se neutralizó con 0,63 mL de ácido clorhídrico 1 N y el precipitado resultante se recuperó por filtración y se secó para proporcionar 87 mg (cuantitativo) del compuesto del título.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s), 3,77 (2H, s), 3,95 (2H, s), 7,3-7,4 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,9Hz), 12,46 (1H, s)

30 MS (m/z): 384 (M+ + 2), 382 (M+)

Los compuestos de los Ejemplos 97-116 se sintetizaron de la misma manera que el Ejemplo 1.

Ejemplo 97 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-propiónico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

5 propionato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 27, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,95 (2H, s), 7,2-7,7 (3H, m), 12,24 (1H, br s), 12,44 (1H, br s)

MS (m/z): 398 (M+ + 2), 396 (M+) Ejemplo 98 10 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-butírico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

butirato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 29, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,7-1,9 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,37 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,95 (2H, s), 15 7,2-7,7 (3H, m), 12,08 (1H, br s), 12,43 (1H, br s)

MS (m/z): 412 (M+ + 2), 410 (M+)

Ejemplo 99

Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-5-trifluorometil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

20 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-5-trifluorometil-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 31. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,03 (2H, s), 7,3-7,7 (3H, m), 12,99 (1H, br s) MS (m/z): 424 (M+ + 2), 422 (M+) Ejemplo 100 25 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metoximetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,71 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (2H, s), 7,2-7,7 (3H, m), 12,18 (1H, br s), 12,48 (1H, br s) MS (m/z): 400 (M+ + 2), 398 (M+) Ejemplo 101 Ácido 4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-oxo-2-(tiofen-3-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]primidin-6-carboxilato

de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 77, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,00 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 3,0, 5,0Hz), 7,83 (1H, s), 12,83 (1H, s), 13,52 (1H, br s)

10 MS (m/z): 292 (M+)

Ejemplo 102

Ácido 4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato

15 de etilo se sintetizó de manera similar al Ejemplo de producción 77, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,20 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 3,5, 5,3Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 1,2, 5,0Hz), 7,85 (1H, s), 12,89 (1H, s), 13,57 (1H, br s)

MS (m/z): 292 (M+) Ejemplo 103 20 Ácido 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 45, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,99 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 7,84 (1H, s), 12,87 (1H, br s), 13,56 (1H, br s) 25 MS (m/z): 286 (M+), 169 (base) Ejemplo 104 Ácido 2-(3-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 30 etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 76, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,01 (2H, s), 7,3-7,4 (3H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,84 (1H, s), 12,87 (1H, s), 13,50 (1H, br s) MS (m/z): 320 (M+) Ejemplo 105 Ácido 4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-oxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 79, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,11 (2H, s), 7,5-7,7 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (1H, s), 12,89 (1H, s), 13,58 (1H, br s) MS (m/z): 354 (M+) 10 Ejemplo 106 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 46, de la manera similar al Ejemplo 1. 15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,02 (2H, s), 7,36 (1H, dd, J = 1,9, 8,3Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,85 (1H, s), 12,85 (1H, br s), 13,57 (1H, br s) MS (m/z): 356 (M+ + 2), 354 (M+), 169 (base) Ejemplo 107 Ácido 2-(ciclopent-1-enilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(ciclopent-1-enilmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 78, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,3-1,4 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,44 (2H, s), 5,4-5,5 (1H, m), 7,85 (1H, s), 12,66 (1H, s), 13,55 (1H, br s)

25 MS (m/z): 276 (M+)

Ejemplo 108

Ácido 5-metil-2-(tiofen-3-ilmetil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(tiofen-3-ilmetil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-630 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 87, de la misma manera que el Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 1,2, 5,0Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,6 (1H, m), 13,57 (1H, br s), 13,94 (1H, br s) MS (m/z): 322 (M+, base) Ejemplo 109 Ácido 5-metil-2-(tiofen-2-ilmetil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico de etilo

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(tiofen-2-ilmetil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 85, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 3,5, 5,0Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,3, 3,5Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,3, 5,0Hz), 13,59 (1H, br s), 14,00 (1H, br s)

MS (m/z): 322 (M+), 97 (base)

Ejemplo 110

Ácido 2-bencil-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-bencil-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 91, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 13,56 (1H, br s), 13,98 (1H, br s) MS (m/z): 316 (M+, base) Ejemplo 111 Ácido 2-(3-bromobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-bromobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 83, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,5-7,7 (1H, m), 13,58 (1H, br s), 13,97 (1H, br s)

MS (m/z): 396 (M+ + 2, base), 394 (M+)

Ejemplo 112

Ácido 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-clorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 93, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,12 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 13,57 (1H, br s), 13,97 (1H, br s) MS (m/z): 352 (M+ + 2), 350 (M+, base) Ejemplo 113 Ácido 5-metil-4-tioxo-2-(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-4-tioxo-2-(trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 97, de la misma manera que el Ejemplo 1. 10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,5-7,7 (3H, m), 7,78 (1H, s), 13,58 (1H, br s), 14,00 (1H, br s) MS (m/z): 384 (M+, base) Ejemplo 114 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

15 El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 81, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,35 (1H, dd, J = 1,9, 8,3Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,9Hz), 13,57 (1H, br s), 14,96 (1H, br s)

MS (m/z): 386 (M+ + 2), 384 (M+, base) 20 Ejemplo 115 Ácido 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 95, de la misma manera que el 25 Ejemplo 1.

RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,5-7,7 (1H, m), 13,59 (1H, br s), 13,97 (1H, br s)

MS (m/z): 370 (M+ + 2), 368 (M+, base) Ejemplo 116 Ácido 2-(ciclohex-1-enilmetil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(ciclohex-1-enilmetil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin

5 6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 89, de la misma manera que el Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,4-1,7 (4H, m), 1,8-2,1 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,39 (2H, s), 5,53 (1H, s), 13,56 (1H, br s), 13,72 (1H, br s)

MS (m/z): 320 (M+, base) Ejemplo 117 10 Ácido 2-(ciclopent-1-enilmetil)-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico y ácido 2ciclopentilidenmetil-5-metil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

Después de llevar a cabo las operaciones similares al Ejemplo de producción 80, se sometieron los cristales resultantes a las operaciones similares al Ejemplo de producción 81. Según el Ejemplo 1, los compuestos del título 15 se obtuvieron como una mezcla.

Forma de ciclopent-1-enilmetilo: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,7-1,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,54 (2H, s), 5,4-5,5 (1H, m), 13,47 (1H, br s), 13,77 (1H, br s)

Forma de ciclopentilidenmetilo:

20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,6-1,9 (4H, m), 2,4-2,7 (2H, m), 13,77 (1H, br s) MS (m/z): 314 (M+) Los compuestos de los Ejemplos 118-119 se sintetizaron de la misma manera que el Ejemplo 1. Ejemplo 118 Ácido 2-bencil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-bencil-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 101, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,13 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 8,00 (1H, s), 13,77 (1H, br s), 14,26 (1H, br s) MS (m/z): 302 (M+, base)

Ejemplo 119 Ácido 2-(3,4-diclorobencil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3,4-diclorobencil)-4-tioxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6

5 carboxilato de etilo como se sintetizó en el Ejemplo de producción 99, de la manera similar al Ejemplo 1. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 4,16 (2H, s), 7,35 (1H, dd, J = 1,9, 8,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,01 (1H, s), 13,77 (1H, br s), 14,22 (1H, br s)

MS (m/z): 372 (M+ + 2), 370 (M+, base) Ejemplo de formulación: comprimidos

10 mg/comprimido Ingrediente activo 5,0 Almidón 10,0 Lactosa 73,0 Carboximetilcelulosa cálcica 10,0

15 Talco 1,0 Estearato de magnesio 1,0 100,0 El ingrediente activo se pulverizó a tamaños de grano no mayores a 70 µm, a los que se añadieron almidón, lactosa y carboximetilcelulosa cálcica y se mezclaron bien. Luego se añadió 10% de pasta de almidón a la mezcla 20 pulverulenta y se mezcló por agitación para proporcionar gránulos. Después de secarlos, sus tamaños de grano se recubrieron hasta aproximadamente 1.000 µm, con los cuales se mezclaron talco y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió.

LISTADO DE SECUENCIAS

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1. Derivados de tienopirimidina representados por la siguiente fórmula (I)

   en la que

   R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1 -6 átomos de halógeno, R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-6 o amino,

   R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-amino C1-6, di-(alquil C16)aminoalquil C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o

   R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

   X representa un enlace directo o CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH e

   Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

   Z representa S u O, y

   n es O o un número entero de 1-4,

   siempre que se excluya un caso en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0,

   o sales de los derivados.

2. 2.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa alquilo C1-6.

3. 3.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en las que R2 representa hidrógeno.

4. 4.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en las que R3 representa grupo Y-X.

5. 5.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 4, en la que X representa CH2, S, O o NH.

6. 6.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en las que Y representa un grupo carbocíclico aromático o grupo heterocíclico aromático, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C16-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, amino, nitro y fenilo.

7. 7.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que Z representa O.

8. 8.

   Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en las que n es 0.

9. 9.

   Derivado de tienopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico o su sal.

10. 10.

    Derivado de tienopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en ácido 2(3-clorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotien[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-metil-4-oxo-2-(3

    trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(5-cloro-2-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(ciclopent-1-enilmetil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 4-oxo-2-(tiofen-2-ilmetil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-(3-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico y ácido 4-oxo-2(3-trifluorometilbencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico o su sal.

11. 11.

    Inhibidores de PDE9 que comprenden derivados de tienopirimidina representados por la siguiente fórmula (IA)

    en la que

    10 R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno,

    R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquil C1-6 o amino,

    R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o

    15 R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

    X representa un enlace directo o CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH, e

    Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico

    20 saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

    25 Z representa S u O, y

    n es 0 o un número entero de 1-4,

    o sales de los derivados.
12. 12. Los inhibidores de PDE9 de acuerdo con la reivindicación 11, que es ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico o a su sal.

    30 13. Preparaciones médicas que comprenden los derivados de tienopirimidina o sus sales representados por la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 como el ingrediente activo.
13. 14. Agentes de tratamiento para síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad

    35 pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, que se caracterizan porque contienen derivados de tienopirimidina de la fórmula (IA) o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 como el ingrediente activo.
14. 15. Composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de

    40 tienopirimidina de la fórmula (IA) o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 y portadores farmacéuticamente aceptables.
15. 16. Derivado de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 para usar en el tratamiento de síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva,

    45 neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2.
16. 17. Uso de derivados de tienopirimidina de la fórmula (IA) o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, para preparar composiciones farmacéuticas para tratar síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2.