CN101198614A

CN101198614A - 噻吩并嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN101198614A
Application number: CNA2006800215416A
Authority: CN
Inventors: 五反田浩太郎; 新保淳; 中野洋一; 小林秀男; 冈田亮; 朝乌章
Original assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2008-06-11
Anticipated expiration: 2026-06-13
Also published as: AU2006258461B2; CA2612176A1; CN101198614B; US20090203703A1; JPWO2006135080A1; US8293754B2; CA2612176C; EP1908765A1; US8377944B2; EP1908765B1; US20130023546A1; EP1908765A4; WO2006135080A1; KR20080021137A; KR101288144B1; AU2006258461A1; ES2526701T3; JP5140418B2

Abstract

本发明提供式(I)表示的具有PDE9抑制作用、对于膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、尿路结石、阿尔茨海默尔病、慢性阻塞性肺病、心肌梗塞、血栓病、糖尿病等的预防或处置有用的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，式(I)中，R¹表示氢原子、烷基等；R²表示氢原子、烷基、氨基等；R³表示烷基、烯基、烷硫基或Y－X的基团，或者，R²和R³可一起形成四亚甲基；X表示直接键合或CH₂、CH(OH)、S、O、NH等连接基团；Z表示S或O；n表示1～4的整数。

Description

噻吩并嘧啶衍生物

技术领域

本发明涉及具有9型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE9)抑制作用、作为排尿障碍有用的治疗剂有用的新型噻吩并嘧啶衍生物或其盐。

背景技术

排尿障碍大致分为排出时无法畅快地排出的排出障碍、和蓄尿期无法保持尿的蓄尿障碍。现在，大多在排出障碍的治疗中使用α1阻断剂，或者在蓄尿障碍的治疗中使用抗胆碱剂。但是，这些药剂长期的的治疗效果不充分、副作用引起生活质量(QOL)低下等缺点，因此，至今还在寻求开发基于不同的新的作用机制、如钾通道打开作用或环磷酸鸟苷(cGMP)分解抑制作用等的药剂的开发。

CGMP在平滑肌松弛、记忆·学习机能调节、视网膜的光反应、细胞增殖、免疫反应等多种细胞现象中担当重要角色，如果细胞内的cGMP的浓度降低，则发生细胞机能的障碍。在细胞内，一氧化氮(NO)-cGMP系统的cGMP合成以及PDE系统的cGMP分解常常分别以一定的比例进行，虽然在正常细胞中保持二者的平衡，但是在各种疾病状态下的细胞内，NO-cGMP系统的机能降低，细胞内的cGMP合成处于低水平。另一方面，由于在细胞内cGMP的分解以一定比例进行，因此疾病状态下的细胞内的cGMP浓度低。因此，通过阻止细胞中cGMP的分解，纠正细胞内cGMP的浓度的降低，可治疗或预防疾病。

PDE中存在数量众多的类型，特异性分解cGMP的是5型(PDE5)、6型(PDE6)、和9型(PDE9)，其中PDE9显示最低的Km值(J.Biol.Chemistry、Vol.273、No.25、15559-15564(1998))，因此对cGMP的亲和性高，可认为极大地参与cGMP的分解。

至此，作为具有PDE9抑制作用的化合物已知吡唑并嘧啶衍生物，作为涉及该衍生物的专利文献，可列举出例如公开了对于胰岛素抵抗性疾病等的治疗有用的PCT国际公开WO 03/037432小册子、公开了对于循环系统障碍等治疗有用的PCT国际公开WO 03/037899小册子、公开了对于认知·学习·记忆能力的改善有用的PCT国际公开WO2004/018474小册子等。

但是，以往完全不知具有PDE9抑制作用的噻吩并嘧啶衍生物，也没有论及PDE9抑制作用和排尿障碍的治疗效果的相关性。

应说明的是，Ambinter公司的筛选文库中收载有下述式表示的噻吩并嘧啶衍生物，但该公司发行的目录、小册子等中完全没有记载该化合物具有的作用等。

发明内容

本发明的目的在于提供具有PDE9抑制作用、作为排尿障碍等的治疗剂有用的新型噻吩并嘧啶衍生物。

本发明人通过反复研究，结果发现PDE9的抑制对于膀胱过度活动症、尿频·尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍等的排尿障碍、尿路结石等尿路相关的各种疾病的治疗有效。于是，基于该发现，创制了具有PDE9抑制作用的、作为排尿障碍治疗剂有用的新型噻吩并嘧啶衍生物，以至完成了本发明。

根据本发明，提供式(1)表示的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，

式中，

R¹表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基或含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基，

R²表示氢原子、C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基或氨基，

R³表示C_2-6烷基、C_2-6烯基、氨基甲酰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_2-6烷硫基或Y-X-的基团，或者

也可以R²和R³一起形成四亚甲基，

X表示直接键合或者CH₂、CH(OH)、CH(C₆H₅)、CO、CH₂CH₂、CH₂CO、COCH₂、S、O或NH，

Y表示根据情况可被选自卤原子、C_1-6烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基、含有1～6个卤原子的CX_1-6卤代烷基氧基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-4亚烷基二氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氧基、氨基、硝基和苯基中的1～3个取代基取代的，与芳香族碳环基、芳香族杂环基、4～7元环烷基、4～7元环烯基、含有1或2个氮原子的5～7元饱和杂环基或者5或6元饱和环式基形成稠环且含有1或2个氮原子的5～7元饱和杂环基，

Z表示S或O，

n表示O或1～4的整数，

其中不包括R¹为甲基、R²为氢原子、R³为苄基、Z为O且n为0的情况。

本说明书中，“C_1-6”、“C_1-4”和“C_2-6”等表示方法意味着它们带有的基团的碳原子数位于该表示方法中的数字范围内。

“C_1-6烷基”可以为直链状或支链状，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。“C_2-6烷基”包括除甲基之外的上述C_1-6烷基中定义的基团，特别优选乙基、正丙基、异丙基和正丁基。

“C_2-6烯基”可以在任意位置上具有1个或多个双键且为直链状或支链状，具体优选例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、1-己烯基等，其中优选乙烯基、烯丙基和异丙烯基。

“C_1-6烷氧基”为被“C_1-6烷基”取代的氧(O)基，例如可列举出，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。

“C_1-6烷硫基”为被“C_1-6烷基”取代的硫(S)基，例如可列举出，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等，其中优选甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和正丁硫基。

“C_1-4亚烷基二氧基”包括例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、四亚甲基二氧基等，其中优选亚甲氧基二氧基和亚乙基二氧基。

“4～7元环氧基”包括环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环戊基和环己基。

“卤原子”包括氟、氯、溴和碘原子，特别优选氟、氯和溴原子。

“含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基”指被相同或不同的1～6个卤原子取代的依上述定义的C_1-6烷基，例如可列举出氟甲基、三氟甲基、1，2-二氯乙基、1-氯-2-溴乙基、五氟乙基、1-氯-正丙基、2-溴-2-甲基乙基、3-氯-正丙基、2-溴-3-氯-正己基等，其中优选被相同或不同的1～5个卤原子取代的碳原子数为1或2个的烷基。

“含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基氧基”指被上述“含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基”取代的氧(O)基，“含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷硫基”指被上述“含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基”取代的硫(S)基。

上述式(I)的R¹定义中的“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”指被依上述定义的C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，例如可列举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基正丙基、甲氧基正丁基、甲氧基正己基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、乙氧基乙基、正丁氧基正丙基等，其中优选甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。

上述式(I)的R²定义中的“苯基C_1-6烷基”指被苯基取代的依上述定义的C_1-6烷基，“氨基甲酰基C_1-6烷基”指被氨基甲酰基(-CONH₂)取代的依上述定义的C_1-6烷基，“氨基C_1-6烷基”指被氨基(-NH₂)取代的依上述定义的C_1-6烷基。

上述式(I)的R³定义中的“C_1-6烷基氨基C_1-6烷基”指上述的氨基C_1-6烷基中的氨基进一步被1个依上述定义的C_1-6烷基取代的基团，“二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基”指该氨基进一步被2个依上述定义的C_1-6烷基取代的基团。此处，二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基中氨基上取代的2个C_1-6烷基可以相同也可以不同。

R³定义中的“C_1-6烷硫基”指被依上述定义的C_1-6烷基取代的硫(S)基，上述式(I)的Y定义中的“C_1-6烷氧基羰基”指被依上述定义的C_1-6烷氧基取代的羰基(CO)。

Y的定义中的“芳香族碳环基”包括碳原子数为6～20的芳香族碳环基，具体可列举出，例如苯基、1-茚基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基、1-苊基等，其中优选苯基和1-萘基。

Y的定义中的“芳香族杂环基”包括含有1～2个选自N、O和S中的杂原子且一个一个的环为5或6元环的单环式或多环式芳香族杂环基，例如可列举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等，其中优选单环式芳香族杂环基。

Y的定义中的“4～7元环烯基”例如可列举出，1-环丁烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1-环庚烯基、2-丁烯基、2-环戊烯基、3-环己烯基等，其中优选1-环己烯基和2-环己烯基。

Y的定义中的“含有1或2个氮原子的5～7元的饱和杂环基”例如可列举出吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂_基等，其中优选哌啶基和哌嗪基。

Y的定义中的“形成5或6元饱和环式基团和稠环且含有1或2个氮原子的5～7元饱和杂环基”例如可列举出，六氢环戊[b]吡咯基、六氢环戊[c]吡咯基、八氢环戊[b]吡啶基、十氢环戊[b]吡啶基、八氢环戊[b]吡啶基、十氢环戊[b]氮杂_基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、十氢苯并[b]氮杂_基、八氢吡咯并[2，3-d]吡啶基、十氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢吡啶并[1，2-a]嘧啶基、十氢酞嗪基、十氢萘基、十氢喹唑啉基等，其中优选十氢喹啉基、十氢异喹啉基和十氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基。

上述式(I)中，R¹为甲基、R²为氢原子、R³为苄基、Z为O且n为0时的化合物(以下称为“化合物A”)已经被收载于Ambinter公司的筛选文库中，因此不包括在本发明式(I)的化合物中。但是，该筛选文库中完全没有记载和暗示化合物A的用途。

因此，本发明提供膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默尔病、肺高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓病、栓塞病、I型糖尿病或II型糖尿病的处置剂，其特征在于，以下列成分作为有效成分：含有除了上述式(I)表示的噻吩并嘧啶衍生物之外、还包含化合物A的化合物(以下称为“式(IA)的化合物”)或其盐的PDE9抑制剂；含有式(IA)的化合物或其盐以及制药学上允许的载体的制药学上的组合物；以及式(IA)的化合物或其盐。

本发明优选的一组化合物为R¹表示C_1-6烷基时的式(I)的化合物，特别优选R¹表示甲基时的式(I)的化合物。

本发明优选的另一组化合物为R²表示氢原子时的式(I)的化合物。

本发明优选的另一组化合物为R³表示Y-X-的基团时的式(I)的化合物。其中，特别优选X表示CH₂、S、O或NH时的式(I)的化合物，特别优选X表示CH₂时的式(I)的化合物。

R³表示Y-X-的基团时，特别优选Y表示根据情况可被选自卤原子、C_1-6烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基氧基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-4亚烷基二氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、硝基和苯基中的1～3个取代基取代的，芳香族碳环基或芳香族杂环基时的式(I)的化合物。

本发明优选的另一组化合物为Z表示O时的式(I)的化合物。

本发明优选的另一组化合物为n表示0时的式(I)的化合物。

除了后面实施例列举的化合物之外，本发明提供的上述式(I)的化合物的代表例可列举出下列物质。

2-苄基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(2-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(4-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-溴苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

4-氧代-2-(2-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(环己烷-1-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(α-羟基噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-[(2-噻吩-2-基)乙基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基羰基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基硫代)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基氧基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基氨基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氟噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-溴噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氟噻吩-3-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氯噻吩-3-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-溴噻吩-3-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-2-(5-甲基噻吩-3-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(呋喃-3-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氯呋喃-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氯呋喃-3-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(5-氯_唑-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3，5-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(4-氯-3-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(4-氯-3-甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-氯-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-羧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-乙氧基羰基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

2-(3-氨基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

5-甲基-2-(3-硝基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-苄基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(3-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(2-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-5-甲基-2-(3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(环戊烯-1-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸、

3-氨基-2-(环己烯-1-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸等。

本发明的式(I)的化合物可形成盐，其盐例如可列举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；与三乙胺、二环己胺、吡咯烷、吗啉、吡啶等有机碱的盐；铵盐等。根据取代基的种类，也可以形成与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐；与醋酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。这些盐中特别优选制药学上允许的盐。

根据本发明，上述式(I)中Z表示O时的化合物根据R²的种类例如可以通过以下(a)～(c)的任一所述方法来制造。上述式(I)中Z表示O且R²和R³一起形成四亚甲基时的化合物，例如可通过以下(d)所述的方法制造。上述式(I)中Z表示S时的化合物例如可通过以下(e)所述的方案制造。

方法(a)：上述式(I)中，Z表示O且R²表示氢原子时的化合物，即，下述式(I-1)

(式中，R¹、R²和n的定义同上。)

表示的噻吩并嘧啶衍生物可通过例如使式(II)

(式中，R¹和n的定义同上，R和R’各自独立地表示C_1-6烷基。)的噻吩衍生物，与式(III)

R³-CN (III)

(式中，R³的定义同上。)

的腈化合物反应，制造下述式(IV)

(式中，R¹、R³、n和R的定义同上)

的化合物，接着，水解上述式(IV)的化合物中的噻吩并嘧啶环的6位取代基的酯来制造。

方法(b)：上述式(I)中，Z表示O且R²表示C_1-6烷基或苯基C_1-6烷基时的化合物，即，下述式(I-2)

(式中，R¹、R³和n的定义同上，R²¹表示C_1-6烷基或苯基C_1-6烷基。)

表示的3-烷基噻吩并嘧啶衍生物可通过对可利用方法(a)制造的上述式(IV)的化合物进行嘧啶环的3位氮原子的N-烷基化，接着，与方法(a)同样地进行酯水解来制造。应说明的是，上述式(IV)的化合物中，可参与N-烷基化的其他取代基、例如羧基、羟基、嘧啶环的3位氮原子以外的氨基等存在时，利用适当的保护基保护这些基团后，进行嘧啶环的3位氮原子的N-烷基化，在反应结束后使该保护基脱离是有利的。

方法(c)：上述式(I)中，Z表示O且R²表示氨基时的化合物，即，下述式(I-3)

(式中，R¹、R³和n的定义同上。)

表示的3-氨基噻吩并嘧啶衍生物可通过例如使式(V)

(式中，R¹、R³、n、R和R’的定义同上。)

的化合物参与使用肼的闭环反应，之后，与方法(a)同样地进行酯水解来制造。

方法(d)：上述式(I)中，Z表示O且R²和R³一起形成四亚甲基时的化合物，即，下述式(I-4)

(式中，R¹和n的定义同上。)

的化合物可通过例如使上述式(II)的化合物与下述式(VI)

(式中，Ha1表示卤原子。)

的化合物反应而得到的下述式(VII)

(式中，R¹、n、R和Ha1的定义同上。)

的化合物参与闭环反应，衍生为下述式(VIII)

(式中，R¹、n和R的定义同上。)

的化合物，之后，与方法(a)同样地进行酯水解来制造。

方法(e)：上述式(I)中，Z表示S时的化合物，即，下述式(I-5)

(式中，R¹、R²、R³和n的定义同上。)

表示的噻吩并嘧啶衍生物可通过例如将下述式(IX)

(式中，R¹、R²、R³、n和R的定义同上。)

的化合物用Lawesson试剂处理，衍生为下述式(X)

(式中，R¹、R²、R³、n和R的定义同上。)

的化合物，之后，与方法(a)同样地进行酯水解来制造。

上述方法(a)中的式(II)的化合物与式(III)的腈化合物的反应，通常可以在惰性有机溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，四氢呋喃、二_烷等醚类等中，在盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸等酸催化剂的存在下，在-20℃～反应混合物的回流温度、优选0～50℃的范围内的温度下进行。

式(III)的腈化合物与式(II)的化合物的使用比例无特别限制，通常相对于每1摩尔式(II)的化合物至少使用1摩尔、优选1.05～5摩尔、进一步优选1.2～2摩尔的范围内的式(III)的腈化合物。另外，相对于每1摩尔式(II)的化合物可在约0.2～约50摩尔的范围内使用上述酸催化剂。

得到的上述式(IV)的化合物中的噻吩并嘧啶环的6位取代基上的酯的水解反应可以通过其本身已知的方法，例如在甲醇、乙醇等醇类中加入水的混合溶剂中，在式(IV)的化合物处于混悬或溶解的状态下，在氧化钠、氧化钾、碳酸钾等碱类的存在下，在0℃～反应混合物的回流温度、优选室温～反应混合物的回流温度的范围内的温度下进行。碱类相对于式(IV)的化合物的使用比例无特别限定，通常相对于每1摩尔式(IV)的化合物在约1～20摩尔的范围内使用碱类。

上述方法(b)中式(IV)的化合物的N-烷基化反应，例如可通过使用卤代烷基(R²¹-Ha1，此处，R²¹和Ha1的定义与上述相同)的亲核取代反应来进行。反应通常可以在惰性有机溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，四氢呋喃、二_烷等醚类，吡啶等有机碱类，腈等中，根据需要，在氢氧化钠、甲醇钠、丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾等碱类，或者三乙胺、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶等有机碱类的存在下，在0℃～反应混合物的回流温度、优选室温～反应混合物的回流温度的范围内的温度下进行。

式(IV)的化合物的N-烷基化中使用的卤代烷基占式(IV)的化合物的使用比例无特别限定，通常可以相对于1摩尔式(IV)化合物在至少1摩尔、优选1.1～20摩尔、进一步优选1.2～10摩尔的范围内使用卤代烷基。另外，通常相对于每1摩尔式(IV)的化合物在约1.1～约20摩尔的范围内使用上述碱类或有机碱类。

对上述方法(c)中式(V)的化合物使用肼的闭环反应通常可以在惰性有机溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，四氢呋喃、二_烷等醚类等中，在0℃～反应混合物的回流温度、优选室温～反应混合物的回流温度的范围内的温度下进行。

肼相对于式(V)的化合物的使用比例无特别限定，通常可以相对于1摩尔式(V)化合物在至少1摩尔、优选1.2～10摩尔、进一步优选1.3～5摩尔的范围内使用。

上述方法(d)中的式(II)的化合物与式(VI)的卤代肼化合物的反应可通过和上述方法(a)中的式(II)的化合物与式(III)的腈化合物的反应相同的方法进行。

上述方法(d)中的式(VII)的化合物的闭环反应可通过与上述方法(b)中式(IV)的化合物的N-烷基化反应相同的反应进行。

上述方法(e)中相对于式(IX)的化合物的利用Lawesson试剂进行的处理反应通常可以在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、二_烷等醚类，苯、甲苯等芳香烃类等中，在0℃～反应混合物的回流温度、优选室温～反应混合物的回流温度的范围内的温度下进行。

Lawesson试剂相对于式(IX)的化合物的使用比例无特别限定，通常可以相对于1摩尔式(IX)化合物在至少0.5摩尔、优选0.5～5摩尔、进一步优选0.6～2摩尔的范围内使用Lawesson试剂。

在上述方法(a)和(d)的反应中，作为起始原料使用的上述式(II)的噻吩衍生物，其大部分为文献尚未记载的新型化合物，可根据与已知的噻吩衍生物的合成方法相同的方法、例如下述反应式1所述的路线容易地合成。应说明的是，对于反应条件等详情，请参照后面的制造例1。

反应式1

上述各式中，R¹、n、R和R’的定义同上。

在上述方法(a)的反应中，作为起始原料使用的上述式(III)的腈化合物，几乎全部为已知化合物，即便是新型化合物，也可根据已知的合成方法，例如参考文献：SYNTHESIS，1980，150-151或Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002(12)，1275-1278记载的方法容易地合成。

上述方法(c)中，作为起始原料使用的上述式(V)的化合物，可使用式(IX)

R³-COOH (IX)

(式中，R³的定义同上。)

的羧酸化合物或其反应性衍生物(例如酰卤、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯等)酰胺化上述式(II)的化合物来合成。

上面所述的方法(a)～(d)中在反应混合物中生成的本发明的式(I)的化合物，其本身可通过已知的方法，例如重结晶、柱色谱、薄层色谱等方法由反应混合物分离、纯化。

本发明提供的式(I)表示的噻吩并嘧啶衍生物或其盐以及上述化合物A或其盐具有优异的PDE9抑制作用，作为治疗、处置参与PDE9引起的cGMP的分解的疾病，例如膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默尔病、肺高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓病、栓塞病、I型糖尿病或II型糖尿病等的药剂有用。

本发明提供的式(I)表示的噻吩并嘧啶衍生物或其盐以及化合物A或其盐中，除了PDE9抑制作用以外兼有轻度PDE5抑制作用者还可期待起到其基于PDE5抑制作用的作用效果。

本发明的式(I)的化合物和化合物A或其盐具有的PDE9抑制作用、PDE5抑制作用、以及对于排尿障碍病态模型的改善作用可通过下述实验表现。

(1)PDE9抑制作用的测定：

1)重组人PDE9蛋白的制备

以GenBank数据库中登载的hsPDE9A1的碱基序列(登陆号：AF048837)为基础，以以下序列(Amersham Pharmacia Biotech)为引物，以Human Prostate MATCHMAKER cDNA文库(CLONTECH公司)为模版DNA，使用Pfu Turbo DNA聚合酶(STRATAGENE公司)，通过下述条件的聚合酶链反应扩增hsPDE9A1片段。

hPDE9-5A引物：CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC

hPDE9-3A引物：TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG

PCR的条件：[95℃，5min]×1循环、[(95℃，1min)，(58℃，2min)，(72℃，3min)]×25循环，[72℃，10min]×1循环

用NheI和NotI限制酶处理得到的hsPDE9A1片段后，插入pcDNA3.1(+)表达载体(Invitrogen公司)，制成人PDE9表达载体。

将转化了人PDE9表达载体的大肠杆菌大量培养，得到大量人PDE9表达载体，使用LIPOFECTAMINE 2000 Reagent(GIBCO公司)将其暂时导入COS-1细胞。将该细胞在冰冷却的缓冲液A(40mmol/L Tris-HClpH7.5，15mmol/L苯甲脒，15mmol/L 2-巯基乙醇，1μg/mL胃酶抑素(Pepstatin)A，1μg/mL亮肽酶素，5mmol/L EDTA)中匀浆，4℃、14,000×g下离心10分钟后，取上清液，得到重组人PDE9蛋白溶液。

2)PDE9抑制作用的测定

在冰冷却下，用缓冲液C(40mmol/L Tris-HCl pH7.5，15mmol/L苯甲脒，15mmol/L 2-巯基乙醇，1μg/mL胃酶抑素A，1μg/mL亮肽酶素)，将评价化合物溶液(将化合物溶解于DMSO，用蒸馏水稀释使DMSO的浓度达到5％)50μL和上述制备的PDE9蛋白溶液稀释1500倍，将得到的溶液50μL加入到以33.3nmol/L的浓度含有[³H]-cGMP(比活性＝244.2GBq/mmol)的缓冲液B(70mmol/L Tris-HCl pH7.5，16.7mmol/LMgCl₂，33.3nmol/L[³H]-cGMP)溶液150μL中。30℃下孵育该混合溶液30分钟后，在沸水中加热90秒，终止PDE9的酶反应。接着，回到室温，加入50μL Snake venom(SIGMA公司：1mg/mL)，30℃下孵育10分钟，将先前反应中生成的[³H]-5’-GMP转化为[³H]-鸟苷。使该反应液通过填充有1mL用0.5mol/L盐酸活化的阳离子交换树脂(Bio-RadAG50W-X4树脂，粒径200-400)的柱子，用12mL的蒸馏水洗脱分离未反应基质([³H]-cGMP)后，用3mol/L氨水3mL洗脱[³H]-鸟苷，用液体闪烁扫描计数器测定放射活性。

评价化合物的PDE9抑制率可通过下述式算出。

通过评价化合物的各种浓度中的抑制率，求出各化合物对于PDE9的IC₅₀值。其结果示于后面表A中。

(2)PDE5抑制作用的测定：

1)重组人PDE5蛋白的制备

以GenBank数据库中登载的hsPDE5A1的碱基序列(登陆号：NM_001083)为基础，以以下序列(SIGMA GENOSYS公司)为引物，以Human Prostate MATCHMAKER cDNA文库(CLONTECH公司)为模版DNA，使用KDD plus DNA聚合酶(TOYOBO公司)，通过下述条件的聚合酶链反应(PCR)扩增hsPDE5A1片段。

hPDE5-5’E引物：CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC

hPDE5-3’引物：GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG

PCR的条件：[94℃，2min]×1循环、[(94℃，30sec)，(65℃，30sec)，(68℃，3min)]×25循环，[68℃，6min]×1循环

用XBaI和EcoRI限制酶处理得到的hsPDE5A1片段后，插入pcDNA3.1(+)表达载体(Invitrogen公司)，制成人PDE5表达载体。

将转化了人PDE5表达载体的大肠杆菌大量培养，得到大量人PDE5表达载体，使用LIPOFECTAMINE 2000 Reagent(GIBCO公司)将其暂时导入COS-1细胞。将该细胞在冰冷却的缓冲液A中匀浆，4℃、14,000×g下离心10分钟后，取上清液，得到重组人PDE5蛋白溶液。

通过与上述PDE9抑制作用的测定相同的方法，测定评价化合物的PDE5抑制活性，算出其抑制率，求出各化合物对于PDE5的IC₅₀值。将其结果与对PDE9的IC₅₀值一同示于下述表A中。

表A

(3)PDE9对于排尿障碍病态模型的抑制作用的探讨：

在戊巴比妥(30mg/kg i.p.)麻醉下将3～4周龄的雌性Hartley系豚鼠(日本SLC公司)剖腹，自膀胱颈部至1～2mm末梢侧的尿道装上宽1.4mm、内径2.0mm的聚乙烯管。将伤口缝合后，饲养3周以上，由此制成可见不伴有排尿的膀胱内压上升(无抑制收缩)发生和残尿发生的豚鼠尿道部分阻塞模型。

对该豚鼠在尿烷(1g/kg i.p.)麻醉下，在膀胱尖部和右颈静脉分别插入膀胱内压测定用和静脉内给药用的导管。通过三通阀将膀胱导管的另一端连接在压力传感器和灌流泵上，由灌流泵以0.4mL/min的速度在膀胱内持续注入生理盐水，从而激起排尿反射。用压力传感器测定激起排尿反射时的膀胱内压，将得到的膀胱内压曲线记录于笔式记录仪。使用ディスポタィプ秤量皿收集排出的尿液，测定其重量。进而，介由膀胱导管用注射器抽取膀胱内残留的生理盐水，由此测定残尿量。如果激起排尿反射，则停止生理盐水的注入，约1分钟后，再开始生理盐水的注入，进行数次(通常4次)激起排尿反射的操作，由此使排尿反射稳定。

稳定排尿反射后，用化合物溶液(以3mg/mL将化合物溶解在蒸馏水中后，用生理盐水稀释为1、0.3和0.1mg/mL得到的溶液)或生理盐水以10mL/kg的容量经4分钟静脉内给药，同时从给药开始到30分钟后重复上述排尿反射的操作，测定膀胱内压、排尿量和残尿量。另外，还测定了上述操作中的无抑制收缩的发生频率。将使用了数只豚鼠的试验中无抑制收缩的发生频率和残尿量各自的平均值示于下述表B。

表B

化合物	用量(i.v.，mg/kg)	无抑制收缩的发生频率(次/分钟)			残尿量(mL)
		无抑制收缩的发生频率(次/分钟)			残尿量(mL)			给药前	给药后	变化量	给药前	给药后	变化量
		生理盐水	-	1.10	1.08	-0.02	1.44	给药前	给药后	变化量	给药前	给药后	变化量	1.43	-0.01
实施例2	1	生理盐水	-	1.10	1.08	-0.02	1.44	0.91	0.47	-0.44	1.27	1.23	-0.04	1.43	-0.01
	1	10	0.91	0.78	-0.13	1.27	1.02	0.91	0.47	-0.44	1.27	1.23	-0.04	-0.25
	实施例10	10	0.91	0.78	-0.13	1.27	1.02	0.3	1.16	0.80	-0.36	0.95	1.08	-0.25	+0.13
3		1.16	0.49	-0.67	0.95	1.11	+0.16	0.3	1.16	0.80	-0.36	0.95	1.08		+0.13
3		1.16	0.49	-0.67	0.95	1.11	+0.16	10	1.16	0.60	-0.56	0.95	0.95	0.00
实施例36		1	0.96	0.79	-0.17	0.82	0.86	10	1.16	0.60	-0.56	0.95	0.95	0.00	+0.04
	3	1	0.96	0.79	-0.17	0.82	0.86	1.16	0.77	-0.39	1.33	1.03	-0.30		+0.04
	3	10	1.11	0.64	-0.47	1.06	0.64	1.16	0.77	-0.39	1.33	1.03	-0.30	-0.42
	实施例104	10	1.11	0.64	-0.47	1.06	0.64	0.3	1.08	0.55	-0.53	1.54	1.02	-0.42	-0.52
3		1.44	0.78	-0.66	1.37	0.88	-0.49	0.3	1.08	0.55	-0.53	1.54	1.02		-0.52
3		1.44	0.78	-0.66	1.37	0.88	-0.49	10	1.57	0.83	-0.74	1.68	0.62	-1.06
实施例112		0.3	1.12	1.02	-0.10	1.02	0.91	10	1.57	0.83	-0.74	1.68	0.62	-1.06	-0.11
	3	0.3	1.12	1.02	-0.10	1.02	0.91	1.12	0.76	-0.36	1.02	0.27	-0.75		-0.11
	3	10	1.12	0.59	-0.53	1.02	0.48	1.12	0.76	-0.36	1.02	0.27	-0.75	-0.54

如上述表B所示，本发明的化合物显示明显降低残尿量的作用。

于是，本发明的式(I)表示的噻吩并嘧啶衍生物及化合物A或其盐作为PDE9抑制剂、或者兼有轻度PDE5抑制作用的PDE9抑制剂，用于人、其他的哺乳动物的PDE9相关疾病的治疗、处置等，可经口给药或非经口给药(例如，肌肉注射、静脉注射、直肠给药、经皮给药等)。

本发明的药剂可与无毒添加剂一同制备为固体形态(例如，片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、含片等)、半固体形态(例如，栓剂、软膏等)或者液体形态(例如，注射剂、乳剂、混悬液、洗剂、气雾剂等)的任一种制剂形态来使用。可用于上述制剂的无毒添加物，例如可列举出淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、对羟基安息香酸烷基酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。该药剂也可含有治疗学上有用的其他药剂。

该药剂中式(IA)的化合物的含量根据其剂型、给药方式而不同，通常在固体和半固体形态的情况下，以0.1～50重量％的浓度含有，而在液体形态的情况下，以0.05～10重量％的浓度含有。

式(IA)的化合物的给药量，可根据作为对象的以人为代表的温血动物的种类、对象疾病的种类、给药途径、症状的轻重、医师的诊断等广泛地改变，通常每天为0.01～5mg/kg，优选0.02～2mg/kg的范围。但是，根据上述患者的症状的轻重、医师的诊断等，当然可以给药少于上述范围下限的量或多于上限的量。上述给药量可1日1次或分数次给药。

实施例

下面，通过实施例、制造例和制剂例进一步具体地说明本发明，但本发明并不仅仅受这些实施例的限定。

制造例1

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

在4当量的氯化氢二_烷溶液8mL中加入5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二羧酸二乙酯515mg和3-噻吩乙腈296mg，搅拌10小时。搅拌后，在将反应混合液移至冰中，用25％氨水调节pH至8～9。滤取析出的结晶，依次用水、己烷洗涤。将粗结晶由N，N-二甲基甲酰胺和环己烷的混合液重结晶，得到397mg标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81(3H，s)，3.97(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，7.0-7.6(3H，m)，12.74(1H，br s)

MS(m/z)：334(M⁺)

下面，与制造例1同样地合成制造例2～20的化合物。

制造例2

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81(3H，s)，4.17(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.9-7.5(3H，m)，12.80(1H，br s)

MS(m/z)：334(M⁺)

制造例3

2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，s)，4.14(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝3.9Hz)，6.98(1H，d，J＝3.9Hz)，12.79(1H，br s)

MS(m/z)：370(M⁺+2)，368(M⁺)

制造例4

5-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(3H，d，J＝0.8Hz)，2.82(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，s)，7.21(1H，d，J＝0.8Hz)，12.85(1H，br s)

MS(m/z)：349(M⁺)

制造例5

2-(2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，4.05(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.1-7.5(4H，m)，12.80(1H，br s)

MS(m/z)：346(M⁺)

制造例6

2-(3-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81(3H，s)，3.99(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.0-7.5(4H，m)，12.77(1H，br s)

MS(m/z)：346(M⁺)

制造例7

2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81(3H，s)，3.98(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.45(1H，s)，12.77(1H，br s)

MS(m/z)：364(M⁺+2)，362(M⁺)

制造例8

2-(2，3-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.83(3H，s)，4.21(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.3-7.7(3H，m)，12.81(1H，br s)

MS(m/z)：398(M⁺+2)，396(M⁺)

制造例9

2-(2，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，4.14(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.3-7.7(3H，m)，12.82(1H，br s)

MS(m/z)：398(M⁺+2)，396(M⁺)

制造例10

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.81(3H，s)，4.00(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.3-7.7(3H，m)，12.77(1H，br s)

MS(m/z)：398(M⁺+2)，396(M⁺)

制造例11

2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，s)，3.98(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.7(4H，m)，12.76(1H，br s)

MS(m/z)：408(M⁺+2)，406(M⁺)

制造例12

2-(4-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(3H，s)，3.95(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.6(4H，m)，12.76(1H，br s)

MS(m/z)：408(M⁺+2)，406(M⁺)

制造例13

5-甲基-2-(3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，2.80(3H，s)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.0-7.3(4H，m)，12.75(1H，br s)

MS(m/z)：342(M⁺)

制造例14

5-甲基-2-(4-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.26(3H，s)，2.80(3H，s)，3.90(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.13，7.23(4H，AB，J＝7.7Hz)，12.74(1H，br s)

MS(m/z)：342(M⁺)

制造例15

5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.82(3H，s)，4.24(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.4-7.8(4H，m)，12.83(1H，br s)

MS(m/z)：396(M⁺)

制造例16

5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，s)，4.09(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.76(1H，s)，12.80(1H，br s)

MS(m/z)：396(M⁺)

制造例17

5-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.81(3H，s)，4.08(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.58，7.70(4H，AB，J＝8.1Hz)，12.82(1H，br s)

MS(m/z)：396(M⁺)

制造例18

2-(环戊-1-烯基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.81(3H，s)，3.41(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.47(1H，d，J＝1.5Hz)，12.56(1H，br s)

MS(m/z)：318(M⁺)

制造例19

2-(环戊基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.1-1.3(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.4-1.9(6H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.61(2H，d，J＝7.3Hz)，2.81(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，12.50(1H，br s)

MS(m/z)：320(M⁺)

制造例20

2-(环己基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.9-1.3(5H，m)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-1.9(6H，m)，2.81(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，12.48(1H，br s)

MS(m/z)：334(M⁺)

制造例21

2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并 [2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

80℃下搅拌2-氯甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯1.15g、叔丁氧基羰基哌嗪745mg、乙二醇20mL和三乙胺400mg的混合物3小时。搅拌后，在反应混合物中加水，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝2∶1∶1)纯化残渣，得到标题化合物1.36g(78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.55(4H，t，J＝4.8Hz)，2.94(3H，s)，3.51(4H，t，J＝4.8Hz)，3.58(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)

MS(m/z)：436(M⁺)，129(基峰)

制造例22

3-苄基-2，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

将2，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯252mg、碳酸钾138mg、乙腈15mL和氯苄1mL的混合物加热回流1晚。减压浓缩后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化残渣，得到标题化合物153mg(45％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝6.9Hz)，2.54(3H，s)，2.96(3H，s)，4.37(2H，q，J＝6.9Hz)，5.35(2H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.4(3H，m)

MS(m/z)：342(M⁺)，91(基峰)

制造例23

2-(3，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-羧酸乙酯

将2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯100mg、碳酸钾40mg、乙腈15mL和碘甲烷40mg的混合物加热回流1.5小时。减压浓缩后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化残渣，得到标题化合物60mg(58％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.92(3H，s)，3.47(3H，s)，3.88(3H，t，J＝6.9Hz)，4.15(2H，s)，4.37(2H，q，J＝6.9Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)

MS(m/z)：412(M⁺+2)，410(M⁺)，159(基峰)

制造例24

5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲基-2-噻吩乙酸丁酯

将4-氧代戊酸丁酯1.72g、硫磺352mg、氰基乙酸乙酯1.13g、乙醇5mL和二乙胺1mL的混合物室温下搅拌一晚。在反应混合物中加入氯仿，用饱和氢氧化钠洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残渣，得到标题化合物1.20g(40.1％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.9-1.0(3H，m)，1.3-1.5(5H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.19(3H，s)，2.5-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)

MS(m/z)：299(M⁺)，198(基峰)

制造例25

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸丁酯

将5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲基-2-噻吩乙酸丁酯900mg、(3，4-二氯苯基)乙腈558mg和4当量盐酸/1，4-二_烷溶液20mL的混合物室温下搅拌一晚。在反应混合物中加冰水，用25％氨水中和。加入氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残渣，得到标题化合物500mg(38％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.8-1.0(3H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.58(3H，s)，3.81(2H，s)，4.01(2H，s)，4.1-4.2(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝2.3Hz)，12.35(1H，s)

MS(m/z)：440(M⁺+2)，438(M⁺)

制造例26

5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲基-2-噻吩丙酸乙酯

与制造例24同样操作，得到标题化合物。

MS(m/z)：285(M⁺)

制造例27

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丙酸乙酯

与制造例25同样操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，3.94(2H，s)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.7(3H，m)，12.43(1H，br s)

MS(m/z)：426(M⁺+2)，424(M⁺)

制造例28

5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲基-2-噻吩丁酸乙酯

与制造例24同样操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.1-1.4(6H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.17(3H，s)，2.2-2.4(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.0-4.2(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，5.91(2H，br s)

MS(m/z)：299(M⁺)

制造例29

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丁酸乙酯

与制造例25同样操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.7-1.9(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，2.37(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.94(2H，s)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.7(3H，m)，12.44(1H，br s)

MS(m/z)：440(M⁺+2)，438(M⁺)

制造例30

5-氨基-3-三氟甲基噻吩-2，4-二羧酸二乙酯

与制造例24同样操作，得到标题化合物。

MS(m/z)：311(M⁺)

制造例31

2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-5-三氟甲基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-羧酸乙酯

与制造例25同样操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，4.04(2H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.3-7.7(3H，m)，13.05(1H，br s)

MS(m/z)：452(M⁺+2)，450(M⁺)

制造例32

5-氨基-3-甲氧基甲基噻吩-2，4-二羧酸4-乙酯2-甲酯

与制造例24同样操作，得到标题化合物。

MS(m/z)：273(M⁺)

制造例33

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸甲酯

与制造例25同样操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.58(3H，s)，3.79(2H，s)，3.90(3H，s)，3.94(2H，s)，7.2-7.7(3H，m)，12.48(1H，br s)

MS(m/z)：414(M⁺+2)，412(M⁺)

下面，与制造例1同样地合成制造例34～79的化合物。

制造例34

5-甲基-2-(2-萘基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

MS(m/z)：364(M⁺，基峰)

制造例35

2-(2-甲氧基羰基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，3.72(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.58(1H，dt，J＝1.5，7.7Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，11.27(1H，br s)

MS(m/2)：386(M⁺)，354(基峰)

制造例36

5-甲基-4-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.83(3H，s)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，4.44(2H，s)，7.6-7.9(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.72(1H，d，J＝4.6Hz)，12.89(1H，br s)

MS(m/z)：329(M⁺，基峰)

制造例37

2-二苯甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，s)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，5.52(1H，s)，7.2-7.4(10H，m)，12.87(1H，br s)

MS(m/z)：404(M⁺，基峰)

制造例38

2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.80(3H，s)，3.82(3H，s)，3.90(2H，s)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.1，8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz)，12.72(1H，br s)

MS(m/z)：438(M⁺+2)，436(M⁺，基峰)

制造例39

2-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，4.27(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.72(2H，d，J＝1.5Hz)，7.91(1H，s)，12.84(1H，s)

MS(m/z)：432(M⁺+2)，430(M⁺)，395(基峰)

制造例40

2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，4.16(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.40(1H，t，J＝7.7Hz)，7.6-7.8(2H，m)，12.83(1H，br s)

MS(m/z)：414(M⁺，基峰)

制造例41

2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，4.16(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.45(1H，t，J＝9.1Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.9(1H，dd，J＝1.9，6.6Hz)，12.80(1H，br s)

MS(m/z)：414(M⁺，基峰)

制造例42

2-(3-氯-2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，4.11(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，dt，J＝1，0，7.9Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，12.77(1H，br s)

MS(m/z)：382(M⁺+2)，380(M⁺，基峰)

制造例43

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(3H，s)，3.98(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(1H，m)，12.75(1H，br s)

MS(m/z)：382(M⁺+2)，380(M⁺，基峰)

制造例44

2-(5-氯-2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.82(3H，s)，4.06(2H，s)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，7.26(1H，t，J＝9.1Hz)，7.3-7.5(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.7，6.2Hz)

MS(m/z)：382(M⁺+2)，380(M⁺，基峰)

制造例45

2-苄基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.3.1(3H，t，J＝7.1Hz)，3.99(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.92(1H，s)，12.92(1H，br s)

MS(m/z)：314(M⁺)，91(基峰)

制造例46

2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝1.9Hz)，7.92(1H，s)，12.89(1H，br s)

MS(m/z)：384(M⁺+2)，382(M⁺，基峰)

制造例47

5-甲基-2-(2-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，2.82(3H，s)，3.99(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.0-7.2(4H，m)，12.73(1H，s)

MS(m/z)：342(M⁺)

制造例48

2-(3-苄基氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，4.00(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，5.06(2H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.7Hz)，7.2-7.3(7H，m)，12.63(1H，s)

MS(m/z)：434(M⁺)

制造例49

2-(4-乙基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.57(2H，q，J＝7.7Hz)，2.81(3H，s)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，12.76(1H，br s)

MS(m/z)：356(M⁺)

制造例50

2-(4-异丙基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.17(6H，d，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(3H，s)，2.84(1H，sep，J＝7.0Hz)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，12.77(1H，s)

MS(m/z)：370(M⁺)

制造例51

2-{3，5-双(三氟甲基)苄基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d] 嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(3H，s)，4.23(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，8.01(1H，s)，8.11(2H，s)，12.81(1H，s)

MS(m/z)：464(M⁺)

制造例52

2-(3，4-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.81(3H，s)，3.98(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，7.1-7.5(3H，m)，12.76(1H，s)

MS(m/z)：364(M⁺)

制造例53

2-(2，5-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，4.06(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，7.1-7.4(3H，m)，12.82(1H，br s)

MS(m/z)：364(M⁺)

制造例54

5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，4.10(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，7.3-7.5(4H，m)，12.89(1H，br s)

MS(m/z)：412(M⁺)

制造例55

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.86(3 H，s)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝3.1，5.0Hz)，7.8-7.9(1 H，m)，8.6-8.7(1H，m)，12.71(1H，s)

MS(m/z)：320(M⁺)

制造例56

2-(4-羟基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(3H，s)，3.82(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，9.32(1H，s)，12.70(1H，s)

MS(m/z)：344(M⁺)

制造例57

2-(5-溴-2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，3.72(3H，s)，4.00(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.4-7.5(2H，m)，1 2.68(1H，br s)

MS(m/z)：438(M⁺+2)，436(M⁺)

制造例58

2-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.81(3H，s)，4.12(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，7.0-7.7(3H，m)，12.79(1H，br s)

MS(m/z)：414(M⁺)

制造例59

2-(2-乙氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.18(3H，t，J＝6.9Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，3.94(2H，s)，3.95(2H，q，J＝6.9Hz)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.3(2H，m)，12.74(1H，br s).

MS(m/z)：372(M⁺).

制造例60

5-甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.87(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，7.5-7.7(3H，m)，8.-1-8.2(2H，m)，12.80(1H，s)

MS(m/z)：314(M⁺)

制造例61

5-甲基-4-氧代-2-苯氧基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2-7.6(5H，m)，13.03(1H，s)

MS(m/z)：330(M⁺)

制造例62

2-(4-丁氧基苄基)-5-四基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.92(3H，t，J＝6.9Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.41(2H，sex，J＝6.9Hz)，1.67(2H，quin，J＝6.9Hz)，2.80(3H，s)，3.87(2H，s)，3.93(2H，t，J＝6.9Hz)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，12.73(1H，s)

MS(m/z)：400(M⁺)

制造例63

2-(4-叔丁基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.25(9H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(3H，s)，3.91(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，12.76(1H，br s)

MS(m/z)：384(M⁺)

制造例64

2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.81(3H，s)，4.07(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.76(1H，s)，12.77(1H，br s)

MS(m/z)：414(M⁺)

制造例65

2-(2，4-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，4.09(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，12.87(1H，br s)

MS(m/z)：364(M⁺)

制造例66

2-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，4.19(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2-7.4(3H，m)，12.89(1H，br s)

MS(m/z)：380(M⁺)

制造例67

2-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，s)，4.03(2H，s)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，12.77(1H，br s)

MS(m/z)：364(M⁺)

制造例68

5-甲基-4-氧代-2-苯基氨基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)

MS(m/z)：329(M⁺)

制造例69

5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基硫苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.83(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，s)，7.4-7.6(4H，m)，12.82(1H，s)

MS(m/z)：428(M⁺)

制造例70

5-甲基-4-氧代-2-(2，3，5-三氟苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(3H，s)，4.12(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，7.1-7.3(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，12.82(1H，s)

MS(m/z)：382(M⁺)

制造例71

5-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.81(3H，s)，4.01(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.9Hz)，7.49(2H，d，J＝8.9Hz)，12.79(1H，br s)

MS(m/z)：412(M⁺)

制造例72

5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.81(3H，s)，4.04(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2-7.5(4H，m)

MS(m/z)：412(M⁺)

制造例73

2-(2-苄基氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.86(3H，s)，4.00(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，5.06(2H，s)，7.2-7.3(9H，m)，12.62(1H，br s)

MS(m/z)：434(M⁺)

制造例74

5-甲基-2-(4-甲基硫苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.45(3H，s)，2.81(3H，s)，3.92(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2-7.4(4H，m)

MS(m/z)：374(M⁺)

制造例75

2-(5-氟-2-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.83(3H，s)，4.26(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，12.83(1H，s)

MS(m/z)：414(M⁺)

制造例76

2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.01(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.92(1H，s)，12.91(1H，br s)

MS(m/z)：348(M⁺)

制造例77

4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.01(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.92(1H，s)，12.91(1H，br s)

MS(m/z)：320(M⁺)

制造例78

2-(环戊-1-烯基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(2H，quin，J＝7.5Hz)，2.2-2.3(4H，m)，3.44(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.4-5.5(1H，m)，7.92(1H，s)，12.70(1H，br s)

MS(m/z)：304(M⁺)

制造例79

4-氧代-2-( 3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.12(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.5-7.6(4H，m)，7.92(1H，s)，12.91(1H，br s)

MS(m/z)：382(M⁺)

制造例80

4-氯-2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

混合2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯3.00g和氧氯化磷37mL，加入N，N-二甲基苯胺1.4mL，90℃下搅拌4小时。将反应液转到冰中，搅拌3小时，滤取析出的结晶，用水洗涤。通风干燥，得到标题化合物3.05g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.26(2H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，d，J＝1.9Hz)

MS(m/z)：416(M⁺+2)，414(M⁺)，159(基峰)

制造例81

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

室温下搅拌4-氯-2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯1.23g、硫脲594mg和乙醇50mL的混合物35小时。加入水50mL，搅拌30分钟后，滤取结晶，用水洗涤。通风干燥，得到标题化合物1.15g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.06(3H，s)，4.13(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝2.1Hz)，14.00(1H，br s)

MS(m/z)：414(M⁺+2)，412(M⁺)，383(基峰)

制造例82

2-(3-溴苄基)-4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.28(2H，s)，4.31(2H，q，＝7.1Hz)，7.17(1H，t，J＝7.7Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)

MS(m/z)：426(M⁺+2)，424(M⁺)，169(基峰)

制造例83

2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.07(3H，s)，4.12(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.5-7.7(1H，m)，14.02(1H，br s)

MS(m/z)：424(M⁺+2)，422(M⁺)，395(基峰)

制造例84

4-氯-5-甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝3.5，5.0Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)

MS(m/z)：352(M⁺)，97(基峰)

制造例85

5-甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.07(3H，s)，4.32(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.5，5.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.2，3.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，1 4.05(1H，br s)

MS(m/z)：350(M⁺)，97(基峰)

制造例86

4-氯-5-甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d⁶)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.34(2H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.1-7.3(2H，m)

MS(m/z)：354(M⁺+2)，352(M⁺)，97(基峰)

制造例87

5-甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝6.9Hz)，3.07(3H，s)，4.11(2H，s)，4.31(2H，q，J＝6.9Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，13.99(1H，br s)

MS(m/z)：350(M⁺)，97(基峰)

制造例88

4-氯-2-(环己-1-烯基甲基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-1.7(4H，m)，1.9-2.1(4H，m)，3.03(3H，s)，3.64(2H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，5.4-5.5(1H，m)

MS(m/z)：352(M⁺+2)，350(M⁺)，308(基峰)

制造例89

2-(环己-1-烯基甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝6.9Hz)，1.4-1.7(4H，m)，1.8-2.1(4H，m)，3.07(3H，s)，3.39(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.4-5.6(1H，m)，13.77(1H，br s)

MS(m/z)：348(M⁺，基峰)

制造例90

2-苄基-4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.01(3H，s)，4.32(2H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.1-7.5(5H，m)

MS(m/z)：345(M⁺)，91(基峰)

制造例91

2-苄基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，3.06(3H，s)，4.11(2H，s)，4.31(2H，q，J＝6.9Hz)，7.2-7.4(5H，m)，14.03(1H，br s)

MS(m/z)：344(M⁺)，315(基峰)

制造例92

4-氯-2-(3-氯苄基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.29(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)

MS(m/z)：380(M⁺)，125(基峰)

制造例93

2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.06(3H，s)，4.13(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.5(4H，m)，14.02(1H，br s)

MS(m/z)：380(M⁺+2)，378(M⁺)，349(基峰)

制造例94

4-氯-2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(3H，s)，4.26(2H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.06(1H，t，J＝8.7Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.3，6.9Hz)

MS(m/z)：400(M⁺+2)，398(M⁺)，143(基峰)

制造例95

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.06(3H，s)，4.12(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(1H，m)，14.00(1H，br s)

MS(m/z)：398(M⁺+2)，396(M⁺)，367(基峰)

制造例96

4-氯-5-甲基-2-(3-三氟甲基苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，3.02(3H，s)，4.37(2H，s)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，7.3-7.6(3H，m)，7.67(1H，s)

MS(m/z)：414(M⁺)，159(基峰)

制造例97

5-甲基-4-硫代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.06(3H，s)，4.23(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.78(1H，s)，14.05(1H，br s)

MS(m/z)：412(M⁺)，383(基峰)

制造例98

4-氯-2-(3，4-二氯苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，4.29(2H，s)，4.44(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.9Hz)，8.05(1H，s)

MS(m/z)：401(M⁺+1)，159(基峰)

制造例99

2-(3，4-二氯苄基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.16(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，d，J＝1.9Hz)，8.06(1H，s)，14.27(1H，br s)

MS(m/z)：400(M⁺+2)，398(M⁺，基峰)

制造例100

2-苄基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例80同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，s)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.5(5H，m)，8.04(1H，s)

MS(m/z)：331(M⁺-1)，91(基峰)

制造例101

2-苄基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

与制造例81同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.13(2H，s)，4.34(2 H，q，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(5H，m)，8.06(1H，s)，14.30(1 H，br s)

MS(m/z)：330(M⁺，基峰)

制造例102

下面用其他方法制造制造例93的化合物。即，将2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯5.007g、2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷烷-2，4-二硫醚4.913g和二_烷125mL的混合物加热回流4小时30分钟。在反应液中加入水5mL和1N氢氧化钠水溶液24.2mL，搅拌，进而加入水100mL，冰冷却，滤取析出的结晶，用水洗涤。通风干躁，得到标题化合物5.415g。

实施例1

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

将制造例1中合成的5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯379mg、1N氢氧化钠水溶液3.4mL和乙醇2.2mL的混合物加热回流2小时。将反应液放置冷却后移至冰中，用稀盐酸调成酸性后，滤取析出的结晶。水洗结晶后，减压加热下干燥，得到5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸320mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.96(2H，s)，7.0-7.6(3H，m)，12.69(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：306(M⁺)

下面，与实施例1同样地操作，合成实施例2～68的化合物。

实施例2

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例2合成的5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.17(2H，s)，6.9-7.5(3H，m)，12.75(1H，br s)，13.35(1H，br s)

MS(m/z)：306(M⁺)

实施例3

2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例3合成的2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.13(2H，s)，6.91(1H，d，J＝3.9Hz)，6.98(1H，d，J＝3.9Hz)，12.74(1H，br s)，13.37(1H，br s)

MS(m/z)：342(M⁺+2)，340(M⁺)

实施例4

5-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例4合成的5-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.32(3H，d，J＝0.8Hz)，2.81(3H，s)，4.36(2H，s)，7.21(1H，d，J＝0.8Hz)，12.80(1H，br s)，13.37(1H，br s)

MS(m/z)：321(M⁺)

实施例5

5-甲基-4-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由与制造例36同样合成的5-甲基-4-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

MS(m/z)：301(M⁺)，257(基峰)

实施例6

2-(2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例5合成的2-(2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.04(2H，s)，7.1-7.5(4H，m)，12.74(1H，br s)，13.35(1H，br s)

MS(m/z)：318(M⁺)

实施例7

2-(3-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例6合成的2-(3-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.99(2H，s)，7.0-7.5(4H，m)，12.74(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：318(M⁺)

实施例8

2-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例6同样合成的2-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，3.95(2H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，12.72(1H，s)

MS(m/z)：318(M⁺，基峰)

实施例9

2-(2-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例7同样合成的2-(2-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.14(2H，s)，7.3-7.5(4H，m)，12.76(1H，br s)，13.33(1H，br s)

M (m/z)：336(M⁺+2)，334(M⁺)

实施例10-a)

2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧噻-6-羧酸

由制造例7合成的2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.98(2H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.45(1H，s)，12.72(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺+2)，334(M⁺)

实施例10-b)

2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸钠盐

得到上述实施例10-a)合成的化合物的钠盐。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.73(3H，s)，3.92(2H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.44(1H，s)，12.34(1H，br s)

实施例10-c)

2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酶钠盐·1/2乙醇合物

得到上述实施例10-a)合成的化合物的钠盐·1/2乙醇合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.06(1.5H，t，J＝7.0Hz)，2.73(3H，s)，3.44(1H，q，J＝6.9Hz)，3.92(2H，s)，4.3 4(0.5H，br s)，7.2-7.4(3H，m)，7.44(1H，s)，12.32(1H，br s)(下划线部分为来自乙醇的峰)

实施例11

2-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例7同样合成的2-(4-氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.96(2H，s)，7.3-7.5(4H，m)，12.71(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺+2)，334(M⁺)

实施例12

2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例11合成的2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.97(2H，s)，7.2-7.7(4H，m)，12.71(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：380(M⁺+2)，378(M⁺)

实施例13

2-(4-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例12合成的2-(4-溴苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，3.94(2H，s)，7.2-7.6(4H，m)，12.67(1H，br s)

MS(m/z)：380(M⁺+2)，378(M⁺)

实施例14

5-甲基-2-(2-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例47合成的5-甲基-2-(2-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.29(3H，s)，2.80(3H，s)，3.98(2H，s)，7.1-7.2(4H，m)，12.67(1H，br s)，13.31(1H，br s)

MS(m/z)：314(M⁺)

实施例15

5-甲基-2-(3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例13合成的5-甲基-2-(3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.28(3H，s)，2.79(3H，s)，3.91(2H，s)，7.0-7.3(4H，m)，12.69(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：314(M⁺)

实施例16

5-甲基-2-(4-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例14合成的5-甲基-2-(4-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.26(3H，s)，2.78(3H，s)，3.90(2H，s)，7.0-7.3(4H，m)，12.68(1H，br s)，13.31(1H，br s)

MS(m/z)：314(M⁺)

实施例17

2-(2，6-二甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由与制造例14同样合成的2-(2，6-二甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.24(6H，s)，2.80(3H，s)，4.40(2H，s)，7.0-7.1(3H，m)，12.70(1H，br s)，13.25(1H，br s)

MS(m/z)：328(M⁺)

实施例18

2-(4-乙基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例49合成的5-甲基-2-(4-乙基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，2.56(2H，q，J＝7.7Hz)，2.78(3H，s)，3.90(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，12.70(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：328(M⁺)

实施例19

2-(4-异丙基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例50合成的5-甲基-2-(4-异丙基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.17(6H，d，J＝7.0Hz)，2.78(3H，s)，2.85(1H，sep，J＝7.0Hz)，3.90(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，12.69(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：342(M⁺)

实施例20

2-(4-叔丁基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例63合成的2-(4-叔丁基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.24(9H，s)，2.75(3H，s)，3.87(2H，s)，7.2-7.4(4H，m)，12.45(1H，br s)

MS(m/z)：356(M⁺)

实施例21

5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例15合成的5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.23(2H，s)，7.4-7.8(4H，m)，12.77(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：368(M⁺)

实施例22

5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例16合成的5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.08(2H，s)，7.5-7.7(3H，m)，7.76(1H，s)，12.75(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：368(M⁺)

实施例23

5-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例17合成的5-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.08(2H，s)，7.5-7.8(4H，m)，12.77(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：368(M⁺)

实施例24

2-(4-羟基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例56合成的2-(4-羟基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，3.81(2H，s)，6.6-6.7(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，9.31(1H，br s)，12.63(1H，br s)，13.31(1H，br s)

MS(m/z)：316(M⁺)

实施例25

2-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例59合成的2-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.73(3H，s)，3.93(2H，s)，6.8-7.0(1H，m)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.2-7.3(1H，m)，12.58(1H，s)

MS(m/z)：330(M⁺)，299(基峰)

实施例26

2-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例59同样合成的2-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，3.73(3H，s)，3.90(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)，6.90(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94(1H，s)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，12.64(1H，br s)

MS(m/z)：330(M⁺，基峰)

实施例27

5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例54合成的5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.09(2H，s)，7.3-7.5(4H，m)，12.78(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：384(M⁺)

实施例28

5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例72合成的5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.03(2H，s)，7.2-7.3(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，12.33(1H，br s)

MS(m/z)：384(M⁺)

实施例29

5-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例71合成的5-甲基-4-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，4.00(2H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，12.71(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：384(M+)

实施例30

2-(2-苄基氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例73合成的2-(2-苄基氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.81(3H，s)，4.00(2H，s)，5.12(2H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.02(1H，d，J＝7.7Hz)，7.2-7.3(3H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz)，12.38(1H，br s)

MS(m/z)：406(M⁺)

实施例31

2-(3-苄基氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例48合成的2-(3-苄基氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.91(2H，s)，5.08(2H，s)，6.8-7.5(9H，m)，12.70(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：406(M⁺)

实施例32

2-(2-乙氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例59合成的2-(2-乙氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80(3H，s)，3.94(2H，s)，3.96(2H，q，J＝7.0Hz)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，12.58(1H，br s)，13.28(1H，br s)

MS(m/z)：344(M⁺)

实施例33

2-(4-丁氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例62合成的2-(4-丁氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.78(3H，s)，3.86(2H，s)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，6.8-6.9(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，12.67(1H，br s)，13.31(1H，br s)

MS(m/z)：372(M⁺)

实施例34

2-(2，3-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例8合成的2-(2，3-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.21(2H，s)，7.3-7.7(3H，m)，12.77(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：370(M⁺+2)，368(M⁺)

实施例35

2-(2，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例9合成的2-(2，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.14(2H，s)，7.3-7.7(3H，m)，12.77(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：370(M⁺+2)，368(M⁺)

实施例36-a)

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例10合成的2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.99(2H，s)，7.3-7.7(3H，m)，12.71(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：370(M⁺+2)，368(M⁺)

实施例36-b)

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸钠盐

得到上述实施例36-a)合成的化合物的钠盐。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.73(3H，s)，3.93(2H，s)，7.34(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.9Hz)，12.31(1H，br s)

实施例36-c)

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸钠盐·1/2乙醇合物

得到上述实施例36-a)合成的化合物的钠盐·1/2乙醇合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.06(1.5H，t，J＝7.0Hz)，2.73(3H，s)，3.4-3.5(1H，m)，3.93(2H，s)，4.34(0.5 H，br t)，7.34(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.9Hz)，12.31(1H，br s)

(下划线部分为来自乙醇的峰)

实施例37

2-(3，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-羧酸

由与制造例59同样合成的2-(3，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.77(3H，s)，3.70(3H，s)，3.73(3H，s)，3.89(2H，s)，6.8-7.0(2H，m)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，12.63(1H，s)

MS(m/z)：360(M⁺，基峰)

实施例38

5-甲基-2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d] 嘧啶-6-羧酸

由与制造例59同样合成的5-甲基-2-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，3.89(2H，s)，6.00(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.98(1H，s)

MS(m/z)：344(M⁺，基峰)

实施例39

5-甲基-2-(4-甲基硫苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例74合成的5-甲基-2-(4-甲基硫苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.44(3H，s)，2.78(3H，s)，3.91(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，12.51(1H，br s)，12.69(1H，br s)

MS(m/z)：346(M⁺)

实施例40

5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基硫苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例69合成的5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基硫苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.32(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.8(1H，m)，12.77(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：400(M⁺)

实施例41

2-(2-羰基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例35合成的2-(2-甲氧基羰基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.36(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.55(1H，dt，J＝1.5，7.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，12.62(1H，br s)，13.04(1H，br s)

MS(m/z)：344(M⁺)，326(基峰)

实施例42

2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由与制造例37同样合成的2-(联苯-4-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，4.00(2H，s)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.5(4H，m)，7.5-7.7(4H，m)，12.77(1H，s)

MS(m/z)：376(M⁺，基峰)

实施例43

2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例38合成的2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33( H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝1.9Hz)，12.67(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：410(M⁺+2)，408(M⁺)，183(基峰)

实施例44

2-(5-溴-2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例57合成的2-(5-溴-2-甲氧基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，3.72(3H，s)，3.94(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，7.4-7.5(2H，m)，12.62(1H，br s)，13.31(1H，br s)

MS(m/z)：410(M⁺+2)，408(M⁺)

实施例45

2-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例39合成的2-(2-氯-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.27(2H，s)，7.72(2H，d，J＝1.5Hz)，7.90(1H，s)，12.80(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：404(M⁺+2)，402(M⁺)，367(基峰)

实施例46

2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例40合成的2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.15(2H，s)，7.3-7.5(1H，m)，7.6-7.8(2H，m)，12.78(1H，s)，13.33(1H，s)

MS(m/z)：386(M⁺)

实施例47

2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例41合成的2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.16(2H，s)，7.45(1H，t，J＝9.1Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.1，6.7Hz)，12.77(1H，br s)，13.36(1H，br s)

MS(m/z)：386(M⁺，基峰)

实施例48

2-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例58合成的2-(3-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.13(2H，s)，7.5-7.6(3H，m)，12.76(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：386(M⁺)

实施例49

2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例64合成的2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.07(2H，s)，7.4-7.5(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，12.73(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：386(M⁺)

实施例50

2-(5-氟-2-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例75合成的2-(5-氟-2-三氟甲基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.25(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，12.76(1H，s)，13.35(1H，br s)

MS(m/z)：386(M⁺)

实施例51

2-(3-氯-2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例42合成的2-(3-氯-2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.10(2H，s)，7.21(1H，dt，J＝1.0，7.9Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，12.76(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：354(M⁺+2)，352(M⁺)，143(基峰)

实施例52

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例43合成的2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.97(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(1H，m)，12.69(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：354(M⁺+2)，352(M⁺)，183(基峰)

实施例53

2-(5-氯-2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例44合成的2-(5-氯-2-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.05(2H，s)，7.26(1H，t，J＝9.1Hz)，7.3-7.5(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.7，6.2Hz)，12.73(1H，br s)，13.36(1H，br s)

MS(m/z)：354(M⁺+2)，352(M⁺，基峰)

实施例54

2-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例66合成的2-(2-氯-6-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.19(2H，s)，7.2-7.3(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，12.84(1H，br s)，13.32(1H，br s)

MS(m/z)：354(M⁺+2)，352(M⁺)

实施例55

2-{3，5-双(三氟甲基)苄基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d] 嘧啶-6-羧酸

由制造例51合成的2-{3，5-双(三氟甲基)苄基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，4.24(2H，s)，8.02(1H，s)，8.11(2H，s)，12.78(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：436(M⁺)

实施例56

2-(3，4-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例52合成的2-(3，4-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，3.99(2H，s)，7.1-7.5(3H，m)，12.75(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺)

实施例57

2-(2，5-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例53合成的2-(2，5-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.06(2H，s)，7.1-7.4(3H，m)，12.79(1H，br s)，13.34(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺)

实施例58

2-(2，4-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例65合成的2-(2，4-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.03(2H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.4-7.5(1H，m)，12.73(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺)

实施例59

2-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例67合成的2-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.08(2H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.3-7.5(1H，m)，12.78(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺)

实施例60

5-甲基-4-氧代-2-(2，3，5-三氟苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例70合成的5-甲基-4-氧代-2-(2，3，5-三氟苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.11(2H，s)，7.1-7.3(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，12.73(1H，s)

MS(m/z)：354(M⁺)

实施例61

5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例37同样合成的5-甲基-2-(萘-4-基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，4.45(2H，s)，7.4-7.5(1H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，12.74(1H，br s)

MS(m/z)：350(M⁺)，167(基峰)

实施例62

2-(α-羟基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例37同样合成的2-(α-羟基苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，5.59(1H，s)，6.51(1H，br s)，7.2-7.3(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz)，12.33(1H，br s)

MS(m/z)：316(M⁺)，298(基峰)

实施例63

2-二苯甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例37合成的2-二苯甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，5.52(1H，s)，7.2-7.4(10H，m)，12.82(1H，br s)，13.5(1H，br s)

MS(m/z)：376(M⁺，基峰)

实施例64

由制造例36合成的5-甲基-4-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.81(3H，s)，4.17(2H，s)，7.2-7.5(2H，m)，7.77( H，dt，J＝1.9，7.7Hz)，8.49(1H，br s)，12.70(1H，br s)，13.33(1H，br s)

MS(m/z)：301(M⁺，基峰)

实施例65

2-(环戊-1-烯基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例18合成的2-(环戊-1-烯基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.80(3H，s)，3.41(2H，s)，5.48(1H，s)，12.51(1H，br s)，13.31(1H，br s)

MS(m/z)：290(M⁺)

实施例66

2-(环己-1-烯基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由与制造例18同样合成的2-(环戊-1-烯基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.4-1.5(2H，m)，1.5-1.6(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，2.77(3H，s)，3.23(2H，s)，5.52(1H，s)，12.42(1H，s)

MS(m/z)：304(M⁺)，262(基峰)

实施例67

2-环戊基甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6二羧酸乙酯

由制造例19合成的2-环戊基甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.1-1.8(8H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.61(2H，d，J＝7.7Hz)，2.80(3H，s)，12.44(1H，br s)，13.29(1H，br s)

MS(m/z)：292(M⁺)

实施例68

2-环己基甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

由制造例20合成的2-环己基甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.9-1.3(5H，m)，1.5-1.9(6H，m)，2.79(3H，s)，12.42(1H，br s)

MS(m/z)：306(M⁺)

实施例69

5-甲基-4-氧代-2-哌啶子基甲基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

在0.5当量氢氧化钠8mL中混悬5-甲基-4-氧代-2-哌啶子基甲基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯671mg，80℃下搅拌2小时后，放置冷却。用2当量盐酸中和，滤取析出物，干燥，得到标题化合物565mg(92％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.3-1.4(2H，m)，1.5-1.6(4H，m)，2.80(3H，s)，3.44(2H，s)

MS(m/z)：307(M⁺)，84(基峰)

实施例70

5-甲基-4-氧代-2-(4-氧代哌啶子基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

使用2-氯甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯和哌啶-4-酮，与后述制造例21同样地进行取代反应。接着，不分离反应产物，与实施例33同样地进行水解反应，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(3H，s)，2.9-3.8(10H，m)

实施例71

2-(4-羧基哌啶子基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

使用哌啶-4-羧酸乙酯代替哌啶-4-酮，与实施例70同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.6-1.8(4H，m)，2.81(3H，s)，3.1-3.2(5H，m)，3.4-3.5(2H，m)

实施例72

5-甲基-2-(1-十氢喹啉基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

使用十氢喹啉代替哌啶-4-酮，与实施例70同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.7-2.0(13H，m)，2.80(3H，s)

实施例73

a：2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的合成

在0.5当量氢氧化钠4mL中混悬制造例21合成的2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯436mg，100℃下搅拌2小时。放置冷却后，用1当量盐酸中和，滤取析出物，干燥，得到标题化合物377mg(92％)。

b：5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-羧酸二盐酸盐的合成

在4当量盐酸/二_烷溶液中溶解上述得到的化合物100mg，搅拌2.5小时。之后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物96mg(定量)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.78(4H，br s)，2.80(3H，s)，3.12(4H，br s)，3.5-3.7(2H，m)

MS(m/z)：308(M⁺)，85(基峰)

实施例74

2-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

使用八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪代替哌啶-4-酮，与实施例70同样地操作，得到标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.7-1.8(4H，m)，2.78(3H，s)，2.9-3.1(7H，m)，3.4-3.6(2H，m)

MS(m/z)：348(M⁺)，96(基峰)

以下，与实施例1同样地操作，合成实施例75～88的化合物。

实施例75

5-甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例60合成的5-甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.89(3H，s)，7.5-7.6(3H，m)，8.1-8.2(2H，m)，12.69(1H，br s)

MS(m/z)：286(M⁺)

实施例76

5-甲基-2-(2-萘基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例34合成的5-甲基-2-(2-萘基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.86(3H，s)，7.5-7.7(2H，m)，7.9-8.1(3H，m)，8.23(1H，dd，J＝1.5，8.9Hz)，8.82(1H，s)，12.8(1H，br s)

MS(m/z)：336(M⁺)，139(基峰)

实施例77

5-甲基-4-氧代-2-(2-吡啶基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例60合成的5-甲基-4-氧代-2-(2-吡啶基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

MS(m/z)：287(M⁺，基峰)

实施例78

5-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例60同样合成的5-甲基-4-氧代-2-(3-吡啶基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

MS(m/z)：287(M⁺)，243(基峰)

实施例79

5-甲基-4-氧代-2-(吡嗪-2-基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例60同样合成的5-甲基-4-氧代-2-(吡嗪-2-基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.84(3H，s)，8.8-8.9(1H，m)，8.88(1H，d，J＝2.7Hz)，9.48(1H，s)，12.33(1H，br s)

MS(m/z)：288(M⁺，基峰)

实施例80

2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例60同样合成的2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.81(3H，s)，6.7-6.8(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝0.6，3.8Hz)，8.0-8.1(1H，m)

MS(m/z)：276(M⁺，基峰)

实施例81

5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例55合成的5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-3-基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.84(3H，s)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.66(1H，s)，12.35(1H，br s)，12.66(1H，br s)

MS(m/z)：292(M⁺)

实施例82

5-甲基-4-氧代-2-苯乙基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与前述制造例同样合成的5-甲基-4-氧代-2-苯乙基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，2.8-3.1(4H，m)，7.1-7.4(5H，m)，12.51(1H，s)

MS(m/z)：314(M⁺，基峰)

实施例83

5-甲基-4-氧代-2-(β-氧代苯乙基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由与前述制造例同样合成的5-甲基-4-氧代-2-(β-氧代苯乙基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，4.52(2H，s)，7.5-8.1(5H，m)，12.57(1H，s)

MS(m/z)：328(M⁺)，105(基峰)

实施例84

2-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3- d]嘧啶-6-羧酸

由与前述制造例同样合成的2-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，4.55(2H，s)，7.5-8.1(4H，m)，12.58(1H，s)

MS(m/z)：364(M⁺+2)，362(M⁺)，139(基峰)

实施例85

2-丁基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与前述制造例同样合成的2-丁基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.2-1.4(3H，m)，1.9-2.0(4H，m)，2.79(3H，s)，12.46(1H，s)

MS(m/z)：266(M⁺)，224(基峰)

实施例86

2-烯丙基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与前述制造例同样合成的2-烯丙基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.5-2.6(2H，m)，2.79(3H，s)，3.1-3.5(3H，m)，12.46(1H，s)

MS(m/z)：250(M⁺，基峰)

实施例87

5-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与前述制造例同样合成的5-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.53(3H，s)，2.76(3H，s)

MS(m/z)：256(M⁺)

实施例88

2-氨基甲酰基甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与前述制造例同样合成的2-氨基甲酰基甲基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，s)，3.52(2H，s)，7.16(1H，s)，7.58(1H，s)，12.47(1H，s)

MS(m/z)：267(M⁺)，224(基峰)

实施例89

2-(2-氨基乙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸氢溴酸盐

使用5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二羧酸二乙酯和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯，与制造例1同样地进行闭环反应。接着，与实施例1同样地进行水解反应，得到2-(2-苄氧羰基氨基乙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸。

室温下将得到的2-(2-苄氧羰基氨基乙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸387mg和溴化氢乙酸4.5mL的混合物搅拌3小时后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物410mg(定量)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.80(3H，)，2.9-3.0(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，7.80(2H，br s)，12.58(1H，brs)

MS(m/z)：253(M⁺)

以下，与实施例1同样地操作，合成实施例90～94的化合物。

实施例90

5-甲基-4-氧代-2-苯氧基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例61合成的5-甲基-4-氧代-2-苯氧基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.79(3H，s)，7.2-7.5(5H，m)

MS(m/z)：30 2(M⁺)

实施例91

5-甲基-4-氧代-2-苯硫基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例61同样合成的5-甲基-4-氧代-2-苯硫基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.77(3H，s)，7.4-7.7(5H，m)，13.02(1H，br s)，13.29(1H，br s)

MS(m/z)：318(M⁺)

实施例92

5-甲基-4-氧代-2-苯基氨基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例68合成的5-甲基-4-氧代-2-苯基氨基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.68(1.2H，s)，2.70(0.3H，s)，2.76(1.5H，s)，7.3-7.6(5H，m)，9.63(0.5H，s)，11.16(0.1H，s)，11.22(0.4H，br s)，12.89(1H，brs)

MS(m/z)：301(M⁺)

实施例93

3-苄基-2，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例22合成的3-苄基-2，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.23(3H，s)，2.80(3H，s)，5.32(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)

MS(m/z)：314(M⁺)，91(基峰)

实施例94

2-(3，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-羧酸

由制造例23合成的2-(3，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.44(3H，s)，2.78(3H，s)，3.88(2H，s)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)

MS(m/z)：384(M⁺+2)，382(M⁺)

实施例95

3-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸

在乙醇0.5mL、水1mL和1当量氢氧化钠水溶液1mL的混合液中混悬3-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯75mg，约100℃下搅拌2小时。搅拌后，在反应混合物中加入3当量盐酸0.35mL，调节到pH＝5。减压下将其蒸馏除去，在残渣中适当加入氯仿和甲醇，使无机盐类析出。滤除析出的无机盐类，减压下浓缩滤液。残渣下加入己烷使其固化，得到标题化合物50mg(74％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.8-1.9(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.74(3H，s)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，4.1-4.4(2H，m)

MS(m/z)：2.64(M⁺)

实施例96

在水1mL中混悬制造例25合成的2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸丁酯92mg，加入1当量氢氧化钠水溶液0.63mL，约70℃下搅拌1小时。之后，用1当量盐酸0.63mL中和，滤取析出物，干燥，得到标题化合物87mg(定量)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.38(3H，s)，3.77(2H，s)，3.95(2H，s)，7.3-7.4(1H，m)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝1.9Hz)，12.46(1H，s)

MS(m/z)：384(M⁺+2)，382(M⁺)

以下，与实施例1同样地操作，合成实施例97～116的化合物。

实施例97

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丙酸

由制造例27合成的2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丙酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.39(3H，s)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95(2H，s)，7.2-7.7(3H，m)，12.24(1H，br s)，12.44(1H，br s)

MS(m/z)：398(M⁺+2)，396(M⁺)

实施例98

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丁酸

由制造例29合成的2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丁酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.7-1.9(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，2.37(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.7Hz)，3.95(2H，s)，7.2-7.7(3H，m)，12.08(1H，br s)，12.43(1H，br s)

MS(m/z)：412(M⁺+2)，410(M⁺)

实施例99

2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-5-三氟甲基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶- 6-羧酸

由制造例31合成的2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-5-三氟甲基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.03(2H，s)，7.3-7.7(3H，m)，12.99(1H，br s)

MS(m/z)：424(M⁺+2)，422(M⁺)

实施例100

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶 -6-羧酸

由制造例33合成的2-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.71(2H，s)，3.90(3H，s)，3.94(2H，s)，7.2-7.7(3H，m)，12.18(1H，br s)，12.48(1H，br s)

MS(m/z)：400(M⁺+2)，398(M⁺)

实施例101

4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例77合成的4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.00(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.83(1H，s)，12.83(1H，s)，13.52(1H，br s)

MS(m/z)：292(M⁺)

实施例102

4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由与制造例77同样合成的4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.20(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝3.5，5.3Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.85(1H，s)，12.89(1H，s)，13.57(1H，br s)

MS(m/z)：292(M⁺)

实施例103

2-苄基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例45合成的2-苄基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.99(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，7.84(1H，s)，12.87(1H，br s)，13.56(1H，br s)

MS(m/z)：286(M⁺)，169(基峰)

实施例104

2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例76合成的2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.01(2H，s)，7.3-7.4(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.84(1H，s)，12.87(1H，s)，13.50(1H，br s)

MS(m/z)：320(M⁺)

实施例105

4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例79合成的4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.11(2H，s)，7.5-7.7(3H，m)，7.77(1H，s)，7.84(1H，s)，12.89(1H，s)，13.58(1H，br s)

MS(m/z)：354(M⁺)

实施例106

2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例46合成的2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.02(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝1.9Hz)，7.85(1H，s)，12.85(1H，br s)，13.57(1H，br s)

MS(m/z)：356(M⁺+2)，354(M⁺)，169(基峰)

实施例107

2-(环戊-1-烯基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例78合成的2-(环戊-1-烯基甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.3-1.4(2H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.44(2H，s)，5.4-5.5(1H，m)，7.85(1H，s)，12.66(1H，s)，13.55(1H，br s)

MS(m/z)：276(M⁺)

实施例108

5-甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例87合成的5-甲基-2-(噻吩-3-基甲基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.10(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，13.57(1H，br s)，13.94(1H，br s)

MS(m/z)：322(M⁺，基峰)

实施例109

5-甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例85合成的5-甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.31(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝3.5，5.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.3，3.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，13.59(1H，br s)，14.00(1H，br s)

MS(m/z)：322(M⁺)，97(基峰)

实施例110

2-苄基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例91合成的2-苄基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.10(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，13.56(1H，br s)，13.98(1H，br s)

MS(m/z)：316(M⁺，基峰)

实施例111

2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例83合成的2-(3-溴苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.11(2H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.5-7.7(1H，m)，13.58(1H，br s)，13.97(1H，br s)

MS(m/z)：396(M⁺+2，基峰)，394(M⁺)

实施例112

2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例93合成的2-(3-氯苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.12(2H，s)，7.2-7.5(4H，m)，13.57(1H，br s)，13.97(1H，br s)

MS(m/z)：352(M⁺+2)，350(M⁺，基峰)

实施例113

5-甲基-4-硫代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例97合成的5-甲基-4-硫代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.22(2H，s)，7.5-7.7(3H，m)，7.78(1H，s)，13.58(1H，br s)，14.00(1H，br s)

MS(m/z)：384(M⁺，基峰)

实施例114

2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例81合成的2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.13(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，13.57(1H，br s)，14.96(1H，br s)

MS(m/z)：386(M⁺+2)，384(M⁺，基峰)

实施例115

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例95合成的2-(3-氯-4-氟苄基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.05(3H，s)，4.11(2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.5-7.7(1H，m)，13.59(1H，br s)，13.97(1H，br s)

MS(m/z)：370(M⁺+2)，368(M⁺，基峰)

实施例116

2-(环己-1-烯基甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸

由制造例89合成的2-(环己-1-烯基甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.4-1.7(4H，m)，1.8-2.1(4H，m)，3.06(3H，s)，3.39(2H，s)，5.53(1H，s)，13.56(1H，br s)，13.72(1H，br s)

MS(m/z)：320(M⁺，基峰)

实施例117

2-(环戊-1-烯基甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6- 羧酸和2-亚环戊基甲基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

进行与制造例80同样的操作后，使用得到的结晶，进行与制造例81同样的操作。再与实施例1同样地操作，作为混合物得到标题化合物。

环戊-1-烯基甲基体¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.06(3H，s)，3.54(2H，s)，5.4-5.5(1H，m)，13.47(1H，br s)，13.77(1H，br s)环亚戊基甲基体 ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.6-1.9(4H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.06(3H，s)，6.4-6.5(1H，m)，13.47(1H，br s)，13.77(1H，br s)

M S(m/z)：314(M⁺)

以下，与实施例1同样操作，合成实施例118～119的化合物。

实施例118

2-苄基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例101合成的2-苄基-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.13(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，8.00(1H，s)，13.77(1H，br s)，14.26(1H，br s)

MS(m/z)：302(M⁺，基峰)

实施例119

2-(3，4-二氯苄基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

由制造例99合成的2-(3，4-二氯苄基)-4-硫代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，与实施例1同样地操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.16(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，8.01(1H，s)，13.77(1H，br s)，14.22(1H.br s)

MS(m/z)：372(M⁺+2)，370(M⁺，基峰)

制剂例：片剂

mg/片

活性成分 5.0

淀粉 10.0

乳糖 73.0

羧甲基纤维素钙 10.0

滑石 1.0

硬脂酸镁 1.0

100.0

将活性成分粉碎为70μm以下的粒度，在其中加入淀粉、乳糖和羧甲基纤维素钙，充分混合。在上述混合粉体中加入10％的淀粉，搅拌混合，制造颗粒。干燥后将粒径整粒为1000μm左右，在其中混合滑石和硬脂酸镁，打片。

Claims

1.式(1)表示的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，

式中，

R²表示氢原子、C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基或氨基，

R²和R³也可以一起形成四亚甲基，

Y表示根据情况可被选自卤原子、C_1-6烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基氧基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-4亚烷基二氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氧基、氨基、硝基和苯基中的1～3个取代基取代的，与芳香族碳环基、芳香族杂环基、4～7元环烷基、4～7元环烯基、含有1或2个氮原子的5～7元饱和杂环基或者5或6元饱和环式基形成稠环且含有1或2个氮原子的5～7元饱和杂环基，

Z表示S或O，

n表示0或1～4的整数，

2.如权利要求1所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，R¹表示C_1-6烷基。

3.如权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，R²表示氢原子。

4.如权利要求1～3中任一项所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，R³表示Y-X-的基团。

5.如权利要求4所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，X表示CH₂、S、O或NH。

6.如权利要求4或5所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，Y表示根据情况可被选自卤原子、C_1-6烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷基氧基、含有1～6个卤原子的C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-4亚烷基二氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、硝基和苯基中的1～3个取代基取代的，芳香族碳环基或芳香族杂环基。

7.如权利要求1～6中任一项所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，Z表示O。

8.如权利要求1～7中任一项所述的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，其中，n表示0。

9.一种PDE9抑制剂，其含有式(IA)表示的噻吩并嘧啶衍生物或其盐，

式中，

R²表示氢原子、C_1-6烷基、苯基C_1-6烷基或氨基，

R²和R³也可以一起形成四亚甲基，

Z表示S或O，

n表示0或1～4的整数。

10.含有权利要求9所述的式(IA)表示的噻吩并嘧啶衍生物或其盐作为有效成分的药物。

11.膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默尔病、肺高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓病、栓塞病、I型糖尿病或II型糖尿病的处置剂，其特征在于，以权利要求9所述的式(IA)的噻吩并嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。

12.一种制药学上的组合物，其含有有效治疗量的权利要求9所述的式(IA)的噻吩并嘧啶衍生物或其盐以及制药学上允许的载体。

13.膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默尔病、肺高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓病、栓塞病、I型糖尿病或II型糖尿病的处置方法，其特征在于，给予有效治疗量的权利要求9所述的式(IA)的噻吩并嘧啶衍生物或其盐。

14.权利要求9所述的式(IA)的噻吩并嘧啶衍生物或其盐的应用，其用于处置膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默尔病、肺高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓病、栓塞病、I型糖尿病或II型糖尿病。

15.权利要求9所述的式(IA)的噻吩并嘧啶衍生物或其盐的应用，其用于制备处置膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默尔病、肺高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓病、栓塞病、I型糖尿病或II型糖尿病的组合物。