CN103097393A

CN103097393A - 喹喔啉化合物

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Publication number: CN103097393A
Application number: CN2011800430697A
Authority: CN
Inventors: 贝泽弘行; 杉田麻梨; 山本博文; 上条一纪; 土屋和之; 濑尾龙志; 山本哲
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-09-07
Filing date: 2011-09-06
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2031-09-06
Also published as: TW201300390A; JPWO2012033101A1; JP5822080B2; EP2615096A1; EA201390354A1; US8901126B2; CA2810659A1; PL2615096T3; ZA201301673B; KR20130097178A; EP2615096B1; ES2747423T3; AU2011299936A1; WO2012033101A1; EP2615096A4; CN103097393B; MX2013002579A; US20130296329A1; PT2615096T; BR112013005439A2

Abstract

本发明提供具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，从而完成了本发明。本发明的咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，能够作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防和/或治疗剂使用。

Description

喹喔啉化合物

技术领域

本发明涉及作为药物组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗用药物组合物的有效成分有用的喹喔啉化合物。

背景技术

排尿功能的重要作用为储尿和排尿，这些作用通过膀胱与尿道的协同作用来调节。即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有：储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。

在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时常常会中断给药。另外，抗胆碱剂还会使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道阻塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。

排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。关于引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道阻塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用α₁受体拮抗剂(例如，参考非专利文献1)。尿道阻力增加的其他因素还有糖尿病、衰老、骨髄损伤、骨盆内手术等神经障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性阻塞。这些疾病的患者中，经常存在α₁受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的因素，已知有衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经疾病、骨髄损伤、骨盆内手术导致的神经障碍。针对排尿时膀胱收缩力低下的治疗剂有作为毒蕈碱受体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起膀胱有效容量的下降，有时会引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。

已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP由作为其分解酶的磷酸二酯酶(PDE)分解为5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为大大有助于平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道阻塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。

作为特异性分解cGMP的PDE的亚型，已知PDE5、PDE6和PDE9，其中PDE9具有比PDE5和PDE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现PDE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂通过该组织中的cGMP促进尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为PDE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。

例如，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，在专利文献1和2中分别公开了下式(A)和(B)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物。另外，在专利文献3和4中，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物。另外，在专利文献5和6中，作为具有PDE9抑制作用的化合物，公开了吡唑并吡啶衍生物。

另外，在专利文献7～12中，公开了下式(C)～(H)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物，另外，未记载这些化合物具有PDE9抑制作用。

(式中的符号分别参考该公报)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2008/072779号小册子

专利文献2：国际公开第2008/072778号小册子

专利文献3：国际公开第2006/135080号小册子

专利文献4：国际公开第2008/018306号小册子

专利文献5：国际公开第2010/026214号小册子

专利文献6：国际公开第2010/084438号小册子

专利文献7：国际公开第94/21639号小册子

专利文献8：国际公开第99/09845号小册子

专利文献9：国际公开第96/08492号小册子

专利文献10：国际公开第96/08493号小册子

专利文献11：国际公开第93/17025号小册子

专利文献12：国际公开第93/12113号小册子

非专利文献

非专利文献1：Thiyagarajan,M.,Pharmacology,65:pp.119-128(2002)

非专利文献2：Shah,P.J.R.,et al.,Br.J.Urol.,55:pp.229-232(1983)

非专利文献3：Finkbeiner,A.E.,J.Urol.,134:pp.443-449(1985)

非专利文献4：Bloch,W.,et al.,Prostate,33:pp.1-8(1997)

非专利文献5：Toprakqi,m.,et al.,Int.J Clin.Lab.Res.,30:pp.83-85(2000)

非专利文献6：Fisher,D.A.,et al.,J.Biol.Chem.,273:pp.15559-15564(1998)

非专利文献7：Rentero,C.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,301:pp.686-692(2003)

发明内容

发明所要解决的问题

本发明人的目的在于提供具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防和治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。

用于解决问题的手段

本发明人对具有PDE9抑制作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，式(I)的化合物作为具有PDE9抑制作用的化合物有用，从而完成了本发明。

即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。

[式中，

A为N或CH，

R¹为各自可以被取代的2,3-二氢吲哚基、1,3-二氢异吲哚基或二氢吡咯并吡啶基，

R²为卤素或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基，

R³为各自可以被取代的低级烷基、环烷基或饱和杂环]

另外，如果没有特别说明，在本说明书中的某一化学式中的符号也用于其他化学式的情况下，相同的符号表示相同的含义。

另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗剂。

另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗用药物组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗中的应用；用于预防或治疗储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的式(I)的化合物或其盐；以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的、储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗方法。另外，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。

本说明书中，“储尿障碍”是指在储尿时不能保持尿的“储尿功能障碍(storage dysfunction)”，“排尿障碍”是指由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分地排出尿的“排尿功能障碍(voiding dysfunction)”(Neurourol Urodynam,21:pp.167-178(2002))。

本说明书中，“膀胱泌尿系统疾病”作为包括“下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction)”和由下尿路功能障碍引起的症状即“下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)”(Neurourol Urodynam,21:pp.167-178(2002))的概念来使用。因此，“膀胱泌尿系统疾病”作为包括“储尿障碍”和“排尿障碍”的概念来使用。

本发明中，作为某一方式，膀胱泌尿系统疾病包括：膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调、膀胱过动症及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等。

作为另一方式，膀胱泌尿系统疾病包括：膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等。

作为再一方式，包括膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症及其所伴发的下尿路症状等。

作为再一方式，包括膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症及其所伴发的下尿路症状等。

本发明中，储尿障碍具体包括例如：膀胱过动症以及尿急、尿频、急迫性尿失禁、夜尿症等膀胱过动症症状等。

本发明中，排尿障碍包括由于尿道阻力的增加引起的排尿障碍以及由于膀胱収缩力下降引起的排尿障碍。作为某一方式，具体包括例如膀胱活动低下中的排尿障碍、膀胱低张力中的排尿障碍、膀胱无收缩中的排尿障碍、神经源性膀胱中的排尿障碍、逼尿肌活动低下中的排尿障碍、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调中的排尿障碍、前列腺肥大症所伴发的排尿障碍、慢性前列腺炎所伴发的排尿障碍、尿路结石所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎所伴发的排尿障碍、逼尿肌活动低下所伴发的排尿障碍等。

作为另一方式，排尿障碍包括：膀胱活动低下中的排尿障碍、膀胱低张力中的排尿障碍、膀胱无收缩中的排尿障碍、逼尿肌活动低下中的排尿障碍、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调中的排尿障碍、前列腺肥大症所伴发的排尿障碍等。

发明效果

式(I)的化合物或其盐具有PDE9抑制作用，能够作为与PDE9引起的cGMP的分解相关的疾病的预防和/或治疗剂使用，所述疾病例如为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病，作为另一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调、膀胱过动症及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等疾病，作为再一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石等疾病。

具体实施方式

“低级烷基”是直链或支链状的碳原子数1～6(以下简记为C_1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C_1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。

“卤素”是指F、Cl、Br、I。

“卤代低级烷基”是被一个以上的卤素取代的C_1-6烷基。作为另一方式，为被1～5个卤素取代的低级烷基，作为再一方式，为三氟甲基。

“环烷基”是C_3-10的饱和烃环基，可以具有桥接。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为C_3-8环烷基，作为再一方式，为C_3-6环烷基，作为再一方式，为环丙基、环丁基、环戊基。

“杂环”是指选自下述i)和ii)的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、另一方式为5～7元的单环杂环；以及ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C_5-8环烷烃和C_5-8环烯烃组成的组中的1个或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环；其中包括螺环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。

“杂环”可以列举以下方式。

(1)单环式饱和杂环

(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环，例如氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基等；

(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、吗啉基等；

(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如，四氢噻喃基等；

(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，氧硫杂环戊基等；

(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基等；

(2)稠合多环式饱和杂环基

(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.3.1]壬基等；

(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊二烯并咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基等；

(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，2,6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；

“饱和杂环”是指上述的“杂环”中的(1)单环式饱和杂环及(2)稠合多环式饱和杂环中记载的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为单环式饱和杂环。

“含氧饱和杂环”是指上述的“杂环”中的(1)(b)、(1)(d)、(1)(e)等中含有至少一个氧原子的饱和杂环。作为另一方式，为含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基等。

R³中的“饱和杂环”的例子为含氧饱和杂环，作为另一方式为四氢呋喃基或四氢吡喃基，作为再一方式为四氢-2H-吡喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基，作为再一方式为四氢呋喃-3-基。

本说明书中，“可以被取代”是指未取代或具有1～5个取代基。另外，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。

作为R²中的“各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基”中的取代基，可以列举例如：-O-低级烷基、-N(低级烷基)₂、四氢呋喃基以及可以被低级烷基取代的吡咯烷基。作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，为-O-低级烷基。作为“可以被取代的-O-低级烷基”中的取代基的另一方式，为四氢呋喃基。

作为R³中的“各自可以被取代的低级烷基、环烷基或饱和杂环”中的取代基，可以列举例如：卤素、低级烷基、环烷基、-OH、氧代(=O)、-O-低级烷基。作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，可以列举环烷基。作为“可以被取代的环烷基”中的取代基的另一方式，可以列举卤素、低级烷基、-OH、氧代(=O)、-O-低级烷基，作为再一方式，可以列举-OH、-O-低级烷基。作为“可以被取代的饱和杂环”中的取代基的另一方式，可以列举卤素、低级烷基、-O-低级烷基。

R¹中的“各自可以被取代的2,3-二氢吲哚基、1,3-二氢异吲哚基或二氢吡咯并吡啶基”中的取代基例如为卤素；-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；环烷基；或者可以被-O-低级烷基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)₂或单环式饱和杂环取代的低级烷基，作为另一方式，为可以被卤素、-O-低级烷基或-N(低级烷基)₂取代的低级烷基、-O-低级烷基、环烷基或卤代低级烷基。(在此，单环式饱和杂环可以被卤素或-O-低级烷基取代)。作为再一方式，为卤素、-O-低级烷基、低级烷基或卤代低级烷基。

式(I)的化合物或其盐的某些方式如下所示。

(1)A为CH的化合物或其盐。作为另一方式，A为N的化合物或其盐。

(2)

(2-1)R¹为可以被取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物或其盐。作为另一方式，R¹为被选自由卤素、可以被-O-低级烷基取代的低级烷基和卤代低级烷基组成的组中的一个以上的取代基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为被两个氟取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为被选自由氯、三氟甲基、甲基和甲氧基甲基组成的组中的一个或两个取代基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基或5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基的化合物或其盐。

(2-2)R¹为可以被取代的1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基的化合物或其盐。作为另一方式，R¹为被选自由卤素、被-O-低级烷基取代的低级烷基和被-N(低级烷基)₂取代的低级烷基组成的组中的一个以上的取代基取代的1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为被一个或两个氟取代的1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、4-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或4位被二甲氨基甲基或甲氧基甲基取代的1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基的化合物或其盐。

(2-3)R¹为可以被取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基的化合物或其盐。作为另一方式，R¹为被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基和-O-低级烷基组成的组中的一个以上的取代基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的一个以上的取代基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为5位为被选自由溴、甲基和乙基组成的组中的取代基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为5-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、5-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基的化合物或其盐。

(2-4)R¹为可以被取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基的化合物或其盐。作为另一方式，R¹为被-O-低级烷基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基的化合物或其盐。

作为再一方式，R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基的化合物或其盐。

(3)

(3-1)R²为卤素的化合物或其盐。作为另一方式，R²为氟或氯的化合物或其盐。

(3-2)R²为可以被取代的低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R²为可以被-O-低级烷基取代的低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R²为甲基、乙基或甲氧基甲基的化合物或其盐。作为再一方式，R²为甲基或甲氧基甲基的化合物或其盐。作为再一方式，R²为甲基的化合物或其盐。作为再一方式，R²为甲氧基甲基的化合物或其盐。

(3-3)R²为可以被取代的-O-低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R²为可以被四氢呋喃基取代的-O-低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R²为四氢呋喃-3-基甲氧基的化合物或其盐。作为再一方式，R²为甲氧基的化合物或其盐。

(3-4)R²为可以被取代的环烷基的化合物或其盐。

作为另一方式，R²为环丙基的化合物或其盐。

(4)

(4-1)R³为可以被取代的低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R³为被环丙基取代的低级烷基的化合物或其盐。

(4-2)R³为可以被取代的环烷基的化合物或其盐。

作为另一方式，R³为可以被甲氧基取代的环丁基的化合物或其盐。作为再一方式，R³为被-OH取代的环戊基的化合物或其盐。

(4-3)R³为可以被取代的饱和杂环的化合物或其盐。作为另一方式，R³为四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。作为再一方式，R³为四氢呋喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。作为再一方式，R³为四氢呋喃-3-基的化合物或其盐。

(5)上述(1)～(4)中所述的基团中两种以上的组合的化合物。

式(I)的化合物或其盐中包括上述(5)中所述的、上述(1)～(4)中所述的基团中两种以上的组合的化合物或其盐，包括其具体例在内可以列举以下方式。

(6)A为CH、

R¹为5位被氟、溴、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或者5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为甲基或甲氧基甲基、

R³为四氢呋喃-3-基的化合物或其盐。

(7)A为CH、

R¹为5位被氟、溴、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基或甲氧基甲基、

R³为四氢呋喃-3-基的权利要求1所述的化合物或其盐。

(8)A为CH、

R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为甲基或甲氧基甲基、

R³为四氢呋喃-3-基的权利要求1所述的化合物或其盐。

(9)A为CH、

R¹为5位被氟、溴或甲基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或者5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为氟、氯、环丙基、甲氧基、甲氧基甲基或四氢呋喃-3-基甲氧基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的权利要求1所述的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、氯、甲氧基或四氢呋喃-3-基甲氧基，R¹为5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、环丙基或甲氧基甲基，R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基时，R²为氟或氯)

(10)A为CH、

R¹为5位被氟、溴或甲基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的权利要求1所述的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、氯、甲氧基或四氢呋喃-3-基甲氧基，R¹为5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、环丙基或甲氧基甲基)

(11)A为CH、

R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为氟或氯、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的权利要求1所述的化合物或其盐。

(12)A为CH、

R¹为5位被氟、溴、甲基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或者5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-3-基的化合物或其盐。

(13)A为CH、

R¹为5位被氟、溴、甲基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-3-基的化合物或其盐。

(14)A为CH、

R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-3-基的化合物或其盐。

(15)A为CH、

R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或4-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、

R²为甲基或甲氧基甲基、

R³为四氢呋喃-3-基的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为甲氧基甲基)

(16)A为CH、

R¹为3位可以被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、

R²为氟或甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为氟)

(17)A为N、

R¹为5位被溴或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、2位可以被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、5位被三氟甲基或环丙基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或者5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基、环丙基或甲氧基甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的权利要求1所述的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为环丙基，R¹为5-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为甲氧基甲基)

(18)A为N、

R¹为5位被氟、氯、溴或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、或者5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、或者5位被溴、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基、乙基或甲氧基甲基、

R³为环丙基甲基的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为乙基)

(19)A为N、

R¹为5位被氟、氯、溴或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、2位被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、或者5-氯-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、或者5位被溴或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基、乙基或甲氧基甲基、

R³为3位可以被甲氧基取代的环丁基的化合物或其盐。

(其中，R³为环丁基、R¹为5位被氟或氯取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基或者5位被溴取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为乙基或甲氧基甲基)。

(20)A为CH、

R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、或者6位可以被氟取代的5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、或者5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基、

R³为2-羟基环戊基的化合物或其盐。

(其中，不包括7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮)

(21)A为N或CH、

R¹为5位被氯、溴或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5位被溴或甲基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或者5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为甲基、

R³为3-甲氧基环丁基的化合物或其盐。

(22)A为CH、

R¹为5位被乙基、三氟甲基、环丙基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。

(23)A为CH、

R²为氟、环丙基、甲氧基或甲氧基甲基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。

(其中，R¹为5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟或甲氧基，R¹为5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、环丙基或甲氧基甲基)

(24)A为CH、

R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、

R²为氟或氯、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。

(25)A为CH、

R¹为5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基或者5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、

R²为四氢呋喃-3-基甲氧基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。

(26)A为CH、

R¹为4位被二甲氨基甲基或甲氧基甲基取代的1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或者4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、

R²为甲基、氟、氯或甲氧基、

R³为四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。

(其中，R¹为4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基时，R²为氟、氯或甲氧基)

作为式(I)的化合物或其盐中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

1-(环丙基甲基)-7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-{[5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-乙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(环丙基甲基)-8-乙基-7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-乙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环丁基-8-乙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-环丁基-8-乙基-7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-环丁基-8-乙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环丁基-8-(甲氧基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环丁基-8-(甲氧基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-环丁基-8-(甲氧基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-(甲氧基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-(甲氧基甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-{[5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1-环丁基-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-{[5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1-(环丙基甲基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-环丁基-8-甲基-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(环丙基甲基)-8-甲基-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(环丙基甲基)-8-甲基-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-环丁基-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(环丙基甲基)-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-环丁基-8-(甲氧基甲基)-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(环丙基甲基)-8-(甲氧基甲基)-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-{[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1-环丁基-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-环丁基-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-乙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为式(I)的化合物或其盐中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物作为另一方式。

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-氟-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(顺式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-({4-[(二甲氨基)甲基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基}羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-{[4-(甲氧基甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]羰基}-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-氯-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-甲基-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-氟-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-氟-7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(反式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(反式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(反式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(反式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-7-{[(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-甲基-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[(5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-氯-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

8-环丙基-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-1-(顺式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(3-甲氧基环丁基)-8-甲基-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

1-(3-甲氧基环丁基)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-{[5-氯-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

7-[(4-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(6)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(6)中包括的具体化合物的例子的另一方式，可以列举以下的化合物。

(+)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

或者它们的盐。

作为前述方式(6)中包括的具体化合物的例子的再一方式，可以列举以下的化合物。

或者它们的盐。

作为前述方式(7)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(7)中包括的具体化合物的例子的另一方式，可以列举以下的化合物。

或者它们的盐。

作为前述方式(8)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(8)中包括的具体化合物的例子的另一方式，可以列举以下的化合物。

或者它们的盐。

作为前述方式(9)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(10)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(11)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(12)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(13)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(14)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(15)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体

作为前述方式(15)中包括的具体化合物的例子的另一方式，可以列举以下的化合物。

(+)-7-[(5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(+)-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

(-)-7-[(4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

或者它们的盐。

作为前述方式(16)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(17)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(18)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

7-{[5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基}-1-环丙基甲基-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(19)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的几何异构体

作为前述方式(20)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(21)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(22)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-{[5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]羰基}咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(23)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(24)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(25)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

作为前述方式(26)中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。

以及它们的盐、以及它们的拆分得到的光学异构体。

式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。

另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，因而可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。

另外，本发明也包含式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。

另外，式(I)的化合物的盐是式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、氨丁三醇、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。

另外，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。

(制造方法)

式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene编著的《Greene’s Protectivegroups in Organic Synthesis》(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到期望的化合物。

另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。

以下，说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。各制法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。

(第1制造方法)

(式中，A、R¹、R²和R³表示前述的含义。R表示低级烷基。下同)

本发明化合物(I-1)可以通过化合物(1a)与化合物(1b)的反应而得到。

该反应中，使用等量或一方过量的羧酸(1a)和胺(1b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～120℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1,3-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲

四氟硼酸盐(TBTU)、溴(三吡咯烷-1-基)

六氟磷酸盐(PyBrop)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮基磷酸二苯酯、三氯氧磷，但不限于这些，另外，也可以使用负载有缩合剂的聚苯乙烯树脂，例如PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(Biotage AB公司，瑞典)。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应是优选的。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。另外，使用微波反应装置(Biotage公司)时，有时会使反应顺利进行。根据情况，为了除去反应结束后的过量的胺，也可以使用负载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Biotage公司，瑞典)等，另外，为了除去反应结束后的过量的羧酸以及前述的添加剂，也可以使用负载有季铵盐的聚苯乙烯树脂，例如MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(Biotage公司，瑞典)等。

另外，也可以使用将羧酸(1a)转变为反应性衍生物后使其与胺(1b)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤化合物、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(1b)的反应可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃下进行。

另外，也可以使用使三甲基铝与胺(1b)反应得到的氨基铝试剂作用于酯(1c)的方法。

这些步骤可以参考S.R.Sandler和W.Karo编著的“OrganicFunctional group Preparations”、第2版、第1卷、美国学术出版社公司、1991年，日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”第16卷(2005年)(丸善)中记载的方法。

此外，式(I)表示的一些化合物也可以由如上制造的本发明化合物通过将公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护、卤化等本领域技术人员通常可以采用的步骤(参考日本化学会编著的“実験科学講座(第5版)”(2005年)(丸善)等)任意进行组合来制造。另外，这些本领域技术人员通常可以采用的步骤也可以应用于制造中间体。

(原料合成1)

(式中，L₁表示离去基，R’表示低级烷基。下同)

步骤1-1表示的步骤是通过化合物(2a)的加氢反应而得到化合物(2b)的反应。在该反应中，在氢气气氛下、在对反应惰性的溶剂中、在金属催化剂存在下将化合物(2a)通常搅拌1小时～5天。该反应通常在常压～加压下、在冷却下至加热下、优选在常压下室温下进行。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。作为金属催化剂，可以适当使用钯炭、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼(ラネー)镍等镍催化剂、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂等。也可以使用相对于化合物(2a)为等量～过量的甲酸、甲酸铵或者肼一水合物来代替氢气作为氢源。另外，该步骤也包括通过化合物(2a)的还原反应而得到化合物(2b)的反应。在该反应中，在对反应惰性的溶剂中、在还原铁、活性炭-氯化铁(III)等铁催化剂存在下将化合物(2a)通常搅拌0.5小时～5天。该反应通常可以在冷却下至加热下、优选在0℃～100℃下进行。这些步骤可以参考M.Hudlicky编著的“Reductions in Organic Chemistry,第二版(ACSMonograph:188)”、ACS、1996年，日本化学会编著的“実験化学講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。

步骤1-13表示的步骤是通过化合物(2c)与叔丁胺的反应而得到化合物(2d)的反应。在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(2c)和叔丁胺，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃～80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮以及它们的混合物。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉等有机碱或者氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。这些步骤可以参考S.R.Sandler和W.Karo编著的“OrganicFunctional group Preparations”、第2版、第1卷、美国学术出版社公司、1991年，日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)等中记载的方法。

步骤1-14表示的步骤是通过化合物(2d)的脱烷基化反应而得到化合物(2e)的反应。在此，脱烷基化反应可以参考前述“Greene’s Protectivegroups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。

步骤1-15表示的步骤是通过化合物(2e)的加氢反应而得到化合物(2b)的步骤，可以援引步骤1-1中使用的方法。另外，该步骤也包括通过化合物(2e)的还原反应而得到化合物(2b)的反应，可以援引步骤1-1中使用的方法。

步骤1-2表示的步骤是通过化合物(2b)与草酸二乙酯((COOEt)₂)或草酸的环化反应而得到化合物(2f)的反应。该步骤可以参考J.med.Chem.,38(19):pp.3720-3740(1995)、美国专利申请公开第2004/192698号说明书等中记载的方法。

步骤1-3表示的步骤是通过化合物(2f)的氯化而得到化合物(2g)的反应。在该反应中，相对于化合物(2f)使用等量或过量的氯化剂，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙腈以及它们的混合物。有时在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基苯胺等的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。作为氯化剂的例子，可以列举：三氯氧磷、五氯化磷或亚硫酰氯。

步骤1-4表示的步骤是通过化合物(2g)与肼(NH₂NH₂)一水合物的反应而得到化合物(2h)的反应，可以援引步骤1-13中使用的方法。

步骤1-5和步骤1-10表示的步骤是通过化合物(2h)与化合物(2j)的环化反应或者环化反应和水解而分别得到化合物(2k)或化合物(2o)的反应。在该反应中，相对于化合物(2h)使用等量或过量的化合物(2j)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。该步骤可以参考J.med.Chem.,33(8):pp.2240-2254(1990)中记载的方法。

步骤1-6表示的步骤是通过化合物(2h)与化合物(2l)的反应而得到化合物(2m)的步骤，可以援引(第1制造方法)中使用的方法。

步骤1-7表示的步骤是通过化合物(2m)与亚硫酰氯的反应而得到化合物(2k)的步骤，可以援引(步骤1-3)中使用的方法。

步骤1-8和步骤1-11表示的步骤是分别通过化合物(2k)或化合物(2o)的水解反应而得到化合物(2n)的反应。在此，水解反应可以参考前述的“Greene’s Protective groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。

步骤1-9和步骤1-12表示的步骤是通过化合物(2h)与化合物(2i)的反应而得到化合物(2k)或化合物(2o)的反应。在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(2h)和化合物(2i)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在氧化剂的存在下进行搅拌。该反应在室温～加热回流下通常进行1～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸、乙二醇、乙酸乙酯、乙腈、水或盐酸、以及它们的混合物。作为氧化剂的例子，可以列举：乙酸铜、氯化铜、溴、四氯苯醌或2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌等。在该反应中，也可以分阶段地进行脱水所致的亚胺形成、使用氧化剂的环化以及水解各步骤。该步骤可以参考Indian J.Chem.,38B:pp.45-51,1371-1373(1999)中记载的方法。

(原料合成2)

(式中，L₂表示离去基)

步骤2-1是通过化合物(3a)的硝基化而得到化合物(3b)的步骤，作为硝基化剂的例子，可以列举：硝酸、硝酸与硫酸的混合物(混酸)、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾等金属硝酸盐与硫酸的混合物、四氟硼酸硝

等硝

盐、乙酰硝酸等。该步骤可以参考日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)等中记载的方法。

步骤2-2是通过化合物(3b)与化合物(3c)的反应而得到化合物(3d)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-4中使用的方法。在此，离去基的例子包括：卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。

步骤2-3是通过使用化合物(2i)的环化反应而得到化合物(3c)的步骤，可以在乙二醛或二氯乙醛和氨水的存在下进行。该步骤可以参考Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,22(7):pp.560-561 (1983)中记载的方法。

步骤2-4是通过化合物(3d)的加氢反应而得到化合物(3e)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-1中使用的方法。

步骤2-5是通过化合物(3e)与1,1’-羰基二咪唑(CDI)或三光气的环化反应而得到化合物(3f)的步骤。该步骤可以参考J.med.Chem.,34(9):pp.2671-2677(1991)中记载的方法。

步骤2-6是通过化合物(3f)的水解反应而得到化合物(3g)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-11中使用的方法。

式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。

分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。

各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或者酸形成非对映异构体盐的分级结晶或使用手性柱等的层析等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。

式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。

试验例1：PDE9抑制活性

(1)PDE9的获取

本实验中使用的PDE9根据Guipponi等人以及Fisher等人的方法进行表达、纯化(Fisher,D.A.,et al.,J.Biol.Chem.,273:pp.15559-15564(1998)、Guipponi,m.,et al.,Hum.genet.,103:pp.386-392(1998))。

(2)PDE9抑制活性的评价

PDE9抑制活性通过以下的方法测定。即，向含有三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(40mM、pH8.0)、氯化镁(5mM)和2-巯基乙醇(4mM)的缓冲液中加入cGMP(1μM)和³H-cGMP(0.33μCi/ml)，将所得液体作为底物缓冲液。向其中添加待测物质溶液以及调节至最佳浓度的酶溶液，并在30℃下进行反应。加入含有5mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的亲近闪烁检测(Scintillation Proximity Assay)(SPA)微珠(珀金埃尔默公司，美国)使酶反应停止。酶活性通过用TopCount酶标仪(惠普公司，美国)测定与SPA微珠结合的反应分解产物5’-GMP的量来测定。

将不含待测物质的对照的放射活性设为(A)、将不含酶的空白的放射活性设为(B)、将待测物质的放射活性设为(C)，使用下式计算抑制率。

抑制率＝100-{(C)-(B)/(A)-(B)}×100(%)

另外，根据所得的结果，通过逻辑(Logistic)回归法算出50%抑制的化合物浓度作为IC₅₀值。

(3)其他PDE抑制活性的评价

对于PDE1，购买重组酶(BPS生物科学公司，美国)。对于PDE2根据Yang等人的方法(Yang,Q.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,205:pp.1850-1858(1994))、对于PDE4根据Nemoz等人的方法(Nemoz,g.,et al.,FEBS Lett.,384:pp.97-102(1996))各自进行表达、纯化。对于PDE3、PDE5和PDE6，各自从兔心肌、兔前列腺以及大鼠视网膜中进行纯化。即，从各动物中摘取目标组织，在含有双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)氨基甲烷(20mM)、二硫苏糖醇(dithiothreitol)(5mM)、乙二醇醚二胺四乙酸(2mM)和乙酸钠(50mM)的缓冲液中切碎后，再用Poritoron均质器将细胞破碎。对各组织匀浆进行超速离心(100000g、4℃、60分钟)后，将上清液添加到Q琼脂糖柱中，利用含有0.05-1.2M乙酸钠、氯化钠(140mM)、氯化钾(5mM)、葡萄糖(5mM)和2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(10mM)的缓冲液的浓度梯度进行离子交换洗脱，得到作为各个酶源的级分。洗脱液的各级分通过酶学的性质以及对选择性抑制剂的敏感性来鉴定PDE亚型。

PDE酶活性利用与上述PDE9同样的方法，通过与SPA微珠结合的反应分解产物5’-AMP或5’-GMP的量来测定对cAMP或cGMP的分解能力。

对于式(I)的化合物，通过上述试验方法确认到PDE9抑制活性作用。例如，以下的实施例化合物各自显示出以下的PDE9抑制活性作用(IC₅₀值：nM)。

实施例1(3.5)、实施例2(51)、实施例3(22)、实施例4(a)(62)、实施例4(b)(11)、实施例5(62)、实施例6(64)、实施例7(2.1)、实施例8(2.8)、实施例9(1.3)、实施例10(4.5)、实施例11(31)、实施例12(3.6)、实施例13(14)、实施例14(14)、实施例15(2.8)、实施例16(3.3)、实施例17(8.5)、实施例18(5.4)、实施例21(22)、实施例22(56)、实施例23(4.9)、实施例24(17)、实施例25(a)(62)、实施例25(b)(14)、实施例26(a)(152)、实施例26(b)(45)、实施例27(84)、实施例27(a)(137)、实施例27(b)(26)、实施例28(52)、实施例28(a)(139)、实施例28(b)(47)、实施例29(15)、实施例29(a)(13)、实施例29(b)(2.2)、实施例30(11)、实施例30(a)(38)、实施例30(b)(5.8)、实施例31(1.4)、实施例32(2.6)、实施例33(0.81)、实施例34(7.5)、实施例35(19)、实施例36(53)、实施例37(53)、实施例38(28)、实施例39(a)(52)、实施例39(b)(14)、实施例40(a)(77)、实施例40(b)(16)、实施例41(18)、实施例42(13)、实施例43(a)(25)、实施例43(b)(2.8)、实施例44(6.1)、实施例45(a)(26)、实施例45(b)(8.9)、实施例46(13)、实施例47(2.1)、实施例48(0.8)。

另外，对于式(I)的化合物、特别是多数实施例化合物，确认到具有选择性的PDE9抑制活性。选择性的PDE9抑制活性是指特别是具有比对于PDE1、PDE3、PDE6的抑制活性更强的抑制活性，例如，与PDE1、PDE3、PDE6中的任意一个相比IC₅₀值(nM)均为1/10以下的情况，优选与PDE1、PDE3、PDE6中的1个、2个或者全部相比IC₅₀值(nM)为1/50以下的情况，更优选与PDE1、PDE3、PDE6中的1个、2个或者全部相比IC₅₀值(nM)为1/100以下的情况。

试验例2：细胞内PDE9抑制活性的评价

在HEK293细胞中瞬时导入上述PDE9基因以及在cAMP应答序列(CRE)基因上连接有荧光素酶(luc)基因的CRE-luc基因，制作PDE9和CRE-luc共表达细胞。次日，向该细胞中添加0.5mM的IBMX和待测物质溶液，在37℃下培养6小时后，除去培养上清，添加含有0.2%Triton X-100的磷酸缓冲液，将细胞破碎。在破碎得到的细胞液中添加荧光素底物液，利用荧光/发光酶标仪(プレートリーダー)测定荧光素酶活性，由此评价细胞内PDE9抑制活性。

结果，确认在本发明化合物中存在显示有效活性的化合物。

试验例3：在同时测定大鼠膀胱收缩、尿道松弛反应的模型中的作用

利用大鼠进行的、膀胱收缩及尿道松弛反应的同时测定通过对Wibberley等人的方法(Wibberley,A.,et al.,Br.J.Pharmacol.,136:pp.399-414(2002))进行部分改变来实施。即，在乌拉坦麻醉下，将Sprague-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本チャールスリバー公司)的下腹部沿正中线切开而使膀胱露出。从膀胱顶部将双腔插管(由PE190和PE50构成的双重结构的导管)插入到膀胱内，前端到达近端尿道部后用缝合线将膀胱顶部和插管固定。经由外侧的插管向尿道内注入生理盐水的同时，经由内侧的插管利用压力传感器测定尿道内压。另一方面，从膀胱顶部向膀胱内插入单插管(PE50)并留置。经由该插管测定膀胱内压。术后稳定期过后，经由膀胱顶部的插管向膀胱内注入生理盐水，由此引起膀胱收缩反应，并诱发该膀胱收缩反射所伴随的尿道松弛反应。待测物质经静脉内或者十二指肠内给用。

结果，确认在式(I)的化合物中存在显示有效活性的化合物。对于一些式(I)的化合物，示出了在1mg/kg下延长排尿时尿道松弛时间的比例(相对于溶剂给用组的延长(相对于载体)(%))。实施例4(b)(167)、实施例25(b)(131)、实施例27(b)(181)、实施例29(b)(149)、实施例30(b)(147)、实施例31(149)、实施例43(b)(138)、实施例45(b)(141)。

试验例4：在药物诱发排尿障碍大鼠模型中的作用

异氟烷麻醉下在SD系雄性大鼠(日本エスエルシー公司)的膀胱和颈静脉内留置插管后，在波尔曼笼(ボールマンケージ)中促醒。术后稳定期过后，向膀胱内注入生理盐水而引起排尿。在排尿的同时中断生理盐水的注入，使用设置在波尔曼笼下的平盘天平测定排出的尿量。排尿结束后，经由留置在膀胱内的插管通过自然落下的方式采集残尿，并测定重量。另外，经由膀胱插管通过压力传感器测定膀胱内压。通过静脉内单独或者组合给用抗胆碱药物、α₁受体激动剂和NO产生抑制剂而引起排尿障碍，从这些药物给用后开始观察排尿动态。待测物质静脉内给用、经口给用或灌胃给用。

结果，确认在式(I)的化合物中存在显示有效活性的化合物。

上述试验的结果是，确认到一些式(I)的化合物具有PDE9抑制作用，另外，确认到一些式(I)的化合物在动物模型中也具有排尿时尿道松弛作用。因此，式(I)的化合物能够用于与PDE9引起的cGMP的分解相关的疾病的预防或治疗，所述疾病例如为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病，作为另一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调、膀胱过动症及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等，作为再一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石等疾病。

此外，式(I)的化合物具有选择性的PDE9抑制活性，因此从避免起因于对其他PDE亚型的作用的副作用的方面考虑，能够成为安全性更好的治疗药。例如，能够避免起因于PDE3抑制作用的心血管系统风险、起因于PDE6抑制作用的色觉异常风险(A.M.LatiesDrugSafety2009;32,1-18／J.B.Shipley et al.,Am.J.Med.Sci.,1996;311,286-291／T.M.Vinogradova et al.,Circ.Res.,2008;102,761-769)。

含有一种或两种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。

给用可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给用或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给用中的任意一种方式。

作为用于经口给用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。

用于经口给用的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有助溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。

用于非经口给用的注射剂包括无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些物质可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射进行灭菌。另外，这些物质也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浮到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。

作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ローション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。

吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给用可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给用吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给用，或者与医药上可容许的载体组合后以溶液或悬浊液的形式给用。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给用，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。

通常，经口给用的情况下，每天的给用量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给用量一次或分2至4次给用。静脉内给用的情况下，每天的给用量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次～分多次给用。另外，作为经粘膜剂，按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg一天一次～分多次给用。给用量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。

因给用路径、剂型、给用部位、赋形剂或添加剂的种类而异，本发明的药物组合物含有0.01～100重量%、作为某一方式为0.01～50重量%的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。

式(I)的化合物可以与认为前述的式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给用，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给用。同时给用制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。

实施例

以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法分别记载在制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。

另外，关于对本领域技术人员而言显而易见的成盐反应，有时在以下所示的具体实施例的制造方法中会有所追加或省略。

实施例、制造例以及后述表中，有时使用以下的缩略符号。tert-：叔、Pr：制造例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Structure：结构式、Syn：制造方法(数字表示该实施例化合物通过与该实施例编号的化合物同样的制造方法制造)、Data：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M+H)⁺)、ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M-H)^-)、EI+：质谱分析中的m/z值(离子化法EI，没有特别说明的情况下表示(M)⁺)、FAB+：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB，没有特别说明的情况下表示(M+H)⁺)、FAB-：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB，没有特别说明的情况下表示(M-H)^-)、APCI+：质谱分析中的m/z值(离子化法APCI，没有特别说明的情况下表示(M+H)⁺)、APCI/ESI+：质谱分析中的m/z值(与离子化法APCI和ESI同时进行，没有特别说明的情况下表示(M+H)⁺)、APCI/ESI-：质谱分析中的m/z值(与离子化法APCI和ESI同时进行，没有特别说明的情况下表示(M-H)^-)、mp：熔点、dec.：分解、NMR：¹H NMR中的δ(ppm)、s：单峰(光谱)、d：双峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、br：宽峰(光谱)(例：br s)。另外，结构式中的HCl表示盐酸盐(HCl前面的数字为摩尔比)。RT表示保留时间，eluant表示制备型HPLC的溶剂。带有“chiral”标记的结构式表示该实施例化合物为光学活性体，有时在立体化学方面尚未确定。结构式中无“chiral”标记的情况下，表示为几何异构体的混合物或者外消旋体。因此，有立体化学标记但无“chiral”标记的结构式表示为具有其相对构型的非对映异构体的外消旋混合物，既无立体化学标记也无“chiral”标记的结构式表示为几何异构体的混合物或者光学异构体的混合物。另外，浓度的[M]表示[mol/l]。

制造例1

向4-氯-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯649mg中添加6M盐酸12mL，并加热回流20小时。冰冷却后，过滤析出的固体，并用水和乙醚洗涤。将所得固体减压干燥，由此得到固体形式的8-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-甲酸307mg。

制造例2

向8-(甲氧基甲基)-4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯4.54g、甲醇45.0mL的混合液中添加3M氢氧化钠水溶液17.0mL，并在70℃下搅拌5小时。添加浓盐酸和1M盐酸将pH调节到约3，滤取析出的固体并减压干燥，得到白色固体形式的8-(甲氧基甲基)-4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸4.31g。

制造例3

向3-氯-2-肼基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯10g、四氢-2H-吡喃-4-甲酸5.9g、N,N-二异丙基乙胺16mL和二氯甲烷100mL的混合物中添加溴(三吡咯烷-1-基)

六氟磷酸盐21g，并在室温下搅拌9小时。向反应混合物中添加饱和食盐水和氯仿。滤取固体，用乙酸乙酯洗涤，由此得到桃色固体形式的3-氯-7-甲基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)肼基]喹喔啉-6-甲酸甲酯9.1g。另外，向先前得到的滤液中添加氯仿进行分液操作后，将所得的有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯洗涤，得到无色固体形式的3-氯-7-甲基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)肼基]喹喔啉-6-甲酸甲酯3.58g。

制造例4

向3-氯-7-甲基-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)肼基]喹喔啉-6-甲酸甲酯12.7g和乙腈250mL的混合物中添加亚硫酰氯5mL，并在70℃下搅拌过夜。自然冷却到室温后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体用乙醚洗涤，由此得到淡黄色固体形式的4-氯-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯10.4g。

制造例5

将2-甲基-4,5-二硝基苯甲酸甲酯5.3g、10%钯炭(含水50%)1.06g、乙醇53mL和1,4-二氧杂环己烷53mL的混合物在室温下、在氢气气氛下剧烈搅拌。过滤不溶物并用甲醇洗涤。将滤液与洗涤液合并并浓缩后，进行减压干燥，得到4,5-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯3.98g。

制造例6

将4,5-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯3.98g和草酸二乙酯40mL的混合物在145℃搅拌3小时。冷却到室温后，滤取固体，用乙醚洗涤并减压干燥，得到7-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯4.75g。

制造例7

将7-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯4.75g和三氯氧磷38mL的混合物加热回流35小时。将反应混合物冷却到室温后，进行浓缩，并用甲苯共沸。向所得残渣中添加乙醚，并在室温下搅拌0.5小时。滤取沉淀物，用乙醚洗涤，得到粉末3.23g。将滤液浓缩，残渣用乙醚同样地处理，得到固体2.22g。将上述粉末3.23g和固体2.22g合并，用乙醚洗涤，得到2,3-二氯-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯3.57g。

制造例8

在0℃下向2,3-二氯-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯3.57g的甲醇214mL悬浊液中添加吡啶7.0mL和肼一水合物2.34mL后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至总量为约100mL，添加水并在室温下搅拌1小时。滤取沉淀物，用水和乙醇洗涤，并减压干燥，得到3-氯-2-肼基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯2.94g。

制造例9

在-10℃冷却下用5分钟向4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯1.75g和浓硫酸8.7mL的混合物中添加硝酸钾964mg。在相同温度下搅拌4.5小时后，将反应混合物添加到冰冷却的水300mL中并搅拌。滤取固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到4-氟-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯1.87g。

制造例10

向4-氟-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯6.0g、2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑3.5g和乙腈60mL的混合物中添加三乙胺6.9mL，并在70℃下搅拌5.5小时。将反应混合物浓缩，添加水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到2-(甲氧基甲基)-5-硝基-4-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲酸甲酯6.65g。

制造例11

将5-氨基-2-(甲氧基甲基)-4-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲酸甲酯6.00g、1,1’-羰基二咪唑5.87g和1,2-二氯苯30mL的混合物在120℃下搅拌3小时。自然冷却后，滤取析出物。所得固体用甲醇洗涤并风干，由此得到8-(甲氧基甲基)-4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯4.54g。

制造例12

在冰冷却下向四氢呋喃-3-甲醛(50%水溶液)2.5mL的乙醇溶液40mL中依次滴加40%乙二醛水溶液2.6mL、28%氨水14mL，缓慢升温到室温的同时搅拌3.5小时。减压蒸馏除去乙醇，向残渣的水溶液中添加氯化钠使其饱和，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯加热溶解后，自然冷却，滤取析出的固体，得到白色固体形式的2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑1.58g。

制造例13

向2-(甲氧基甲基)-5-硝基-4-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲酸甲酯6.65g、氯化铵980mg、四氢呋喃33.0mL、甲醇66.0mL和水33.0mL的混合液中添加还原铁4.8g，并在70℃下搅拌4.5小时。通过硅藻土(セライト)热过滤除去不溶物。将滤液浓缩，添加水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到褐色固体形式的5-氨基-2-(甲氧基甲基)-4-[2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲酸甲酯5.30g。

制造例14

向4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯3g、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑1.99g和N-乙基吡咯烷酮15mL的混合物中添加碳酸钾3.6g，并在100℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯4.12g。

制造例15

向1-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯3.45g的二甲亚砜溶液20mL中依次添加乙酸钯353mg、1,3-双(二苯基膦基)丙烷650mg、三乙胺4.4mL、甲醇10mL，用一氧化碳置换反应容器内部，并在70℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入水与乙酸乙酯的混合液中。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯1.75g。

制造例16

向4-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯3g的四氢呋喃60mL溶液中添加四氢呋喃-3-基甲醇1.98g、三丁基膦4.28g，并用冰冷却。向混合物中缓慢地添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌嗪6.67g，并搅拌20分钟。将混合物升温到室温，搅拌16小时后，倒入水与乙酸乙酯的混合液中。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-氟-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯甲酸甲酯3.14g。

制造例17

在氮气气氛下、在-78℃下向顺式-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊烷甲酸乙酯8.6g与乙醚50mL的混合物中滴加1.04M二异丁基氢化铝-正己烷溶液32mL，并在相同温度下搅拌2小时。向反应液中添加甲醇将过量的二异丁基氢化铝分解后，升温到室温。向反应液中添加(+)-酒石酸钠钾水溶液后，用乙醚进行萃取，所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物形式的顺式-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊烷甲醛7.20g。

制造例18

向5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯500mg中添加三氟乙酸1.5mL，并在室温下搅拌0.5小时。将反应液倒入冰水中，用1M氢氧化钠水溶液中和后，添加氯仿并分液。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体形式的5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶262mg。

制造例19

在冰冷却下向4-(甲氧基甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯200mg的乙酸乙酯2mL溶液中添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液2.3mL，并在室温下搅拌过夜。在冰冷却下向反应液中添加1M氢氧化钠水溶液将pH调节为约7。进行分液操作后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到茶色油状物形式的4-(甲氧基甲基)异吲哚啉100mg。

制造例20

在氮气气氛下、在冰冷却下向5-氯-2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯700mg的四氢呋喃14mL溶液中一点一点地添加60%氢化钠197mg，升温到室温并搅拌4小时。再次用冰冷却后，滴加碘甲烷462μL，升温到室温并搅拌2小时。加水并用氯仿萃取后，将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，由此得到褐色油状物形式的5-氯-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯230mg。

制造例21

在冰冷却下向1-(叔丁氧羰基)-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸1.17g的四氢呋喃23mL的混合液中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液15.7mL后，升温到室温并搅拌过夜。再次用冰冷却后，滴加1M盐酸15mL，并用氯仿萃取。所得有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色固体形式的5-氯-2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯1.18g。

制造例22

向5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸一盐酸盐1g和焦碳酸二叔丁酯1.03g的1,4-二氧杂环己烷10mL的混合液中添加1M氢氧化钠水溶液9.4mL，并在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，添加1M盐酸将pH调节为约3，然后添加氯仿并进行分液操作。所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，由此得到褐色油状物形式的1-(叔丁氧羰基)-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸1.18g。

制造例23

将4-甲酰基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯238mg、三乙酰氧基硼氢化钠612mg、2M二甲胺-四氢呋喃溶液963μL和乙酸12μL的二氯乙烷14mL混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿并进行分液操作。所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到橙色油状物形式的4-[(二甲氨基)甲基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯123mg。

制造例24

在冰冷却下向4-甲酰基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯350mg的甲醇11mL溶液中添加硼氢化钠134mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加水、乙酸乙酯并进行分液操作。所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物形式的4-(羟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯213mg。

制造例25

在氩气气氛下向5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯1100mg、2,4,6-三乙烯基环硼氧烷-吡啶络合物1062mg和碳酸钾1020mg、1,4-二氧杂环己烷/水(4/1)3mL的混合物中添加四(三苯基膦)钯215mg。将反应液在80℃下搅拌过夜。向反应液中添加水、乙酸乙酯并进行分液操作。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色油状物形式的5-乙烯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯783mg。

制造例26

向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯4.10g的乙腈40mL混合物中添加三乙胺4.76mL，在冰冷却下缓慢地添加2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑2.60g，然后在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到黄色固体形式的2-氟-5-硝基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲酸甲酯3.84g。

制造例27

向4-氟-5-硝基-2-乙烯基苯甲酸甲酯10.45g和吡啶104.5mL的混合液中添加叔丁胺14.69mL，并在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中添加水、乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到茶色油状物形式的4-(叔丁基氨基)-5-硝基-2-乙烯基苯甲酸甲酯14g。

制造例28

向4-(叔丁基氨基)-5-硝基-2-乙烯基苯甲酸甲酯3.74g和甲醇37.4mL的混合液中添加6M盐酸21.7mL，并加热回流1小时。将反应液冷却到室温，并滤取析出的固体。所得固体在40℃下减压干燥2小时，得到黄色固体形式的4-氨基-5-硝基-2-乙烯基苯甲酸甲酯一盐酸盐2.56g。

使用相应的原料，与制造例2的方法同样地制造制造例2-1至2-15的化合物、与制造例3的方法同样地制造制造例3-1至3-7的化合物、与制造例4的方法同样地制造制造例4-1至4-7的化合物、与制造例5的方法同样地制造制造例5-1至5-9的化合物、与制造例6的方法同样地制造制造例6-1至6-2的化合物、与制造例7的方法同样地制造制造例7-1至7-2的化合物、与制造例8的方法同样地制造制造例8-1至8-2的化合物、与制造例9的方法同样地制造制造例9-1至9-2的化合物、与制造例10的方法同样地制造制造例10-1至10-6的化合物、与制造例11的方法同样地制造制造例11-1至11-8的化合物、与制造例12的方法同样地制造制造例12-1至12-2的化合物、与制造例13的方法同样地制造制造例13-1至13-2的化合物、与制造例18的方法同样地制造制造例18-1的化合物、与制造例19的方法同样地制造制造例19-1至19-3的化合物、与制造例20的方法同样地制造制造例20-1的化合物、与制造例21的方法同样地制造制造例21-1的化合物、与制造例25的方法同样地制造制造例25-1至25-2的化合物、与制造例27的方法同样地制造制造例27-1的化合物、与制造例28的方法同样地制造制造例28-1的化合物、与后述实施例6的方法同样地制造制造例29的化合物、与后述实施例3的方法同样地制造制造例30的化合物。后述表1～19中示出了制造例化合物的结构和物理化学数据。

实施例1

向4-氧代-8-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸150mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL的混合物中依次添加5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶122mg、N,N-二异丙基乙胺0.25mL、HATU220mg，并在室温下搅拌72小时。将混合物倒入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-92/8)纯化，得到白色固体形式的7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮81mg。

实施例2

向8-氟-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸106mg、5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶53mg、N,N-二异丙基乙胺0.22mL和N,N-二甲基甲酰胺2mL的混合物中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲

六氟磷酸盐146mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型HPLC(甲醇/0.1%甲酸水溶液)纯化，得到浅茶色固体形式的8-氟-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮5.9mg。

实施例3

向8-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸200mg、5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶100mg、N,N-二异丙基乙胺0.42mL和N,N-二甲基甲酰胺5mL的混合物中添加TBTU235mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-95/5)纯化。所得固体用甲醇洗涤，得到7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮148mg。

实施例4

使用CHIRALCEL(注册商标)OJ-RH柱、5μm、20×150mm(大赛璐化学工业)，利用制备型HPLC(流速：8mL/分钟(min)、乙腈/水=30/70)纯化7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮373mg。作为保留时间短的化合物(保留时间：9.32分钟(min))得到(-)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮125mg，作为保留时间长的化合物(保留时间：13.31分钟(min))得到(+)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮132mg。向保留时间短的化合物(-)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮125mg的甲醇5mL和四氢呋喃7.4mL混合物中添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液230μL，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加乙醚2mL进行粉末化，并将悬浊液搅拌30分钟。滤取固体，并减压干燥，得到白色固体形式的(-)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮二盐酸盐128mg作为保留时间短的化合物。向保留时间长的化合物(+)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮132mg的甲醇5mL和四氢呋喃7.4mL混合物中添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液243μL，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加乙醚2mL进行粉末化，并将悬浊液搅拌30分钟。滤取固体，并减压干燥，得到白色固体形式的(+)-7-[(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮二盐酸盐125mg作为保留时间长的化合物。

另外，表中将柱留时间短的化合物表示为(a)，将保留时间长的化合物表示为(b)。

另外，实施例25(a)、实施例27(a)、实施例29(a)、实施例30(a)、实施例39(a)、实施例40(a)、实施例43(a)和实施例45(a)显示负的比旋光度，实施例25(b)、实施例27(b)、实施例29(b)、实施例30(b)、实施例39(b)、实施例40(b)、实施例43(b)和实施例45(b)显示正的比旋光度。

实施例5

向7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(顺式-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮369mg和甲醇20.0mL的混合物中添加浓盐酸0.15mL，并在室温下搅拌3天。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解到水中，添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节为约8。使用氯仿进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-95/5)纯化，并用甲醇粉末化，得到无色固体形式的7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(顺式-2-羟基环戊基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮221mg。

实施例6

将1-(环丙基甲基)-8-甲基-4-氧代-4,5-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-甲酸96mg、5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶52mg、N,N-二异丙基乙胺336μL和TBTU145mg添加到N-甲基吡咯烷酮1.6mL中，使用微波装置在120℃下反应1小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-97/3)纯化，由此得到白色固体120mg。向所得白色固体的甲醇2mL混合物中添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液277μL，并在室温下搅拌过夜。滤取析出的固体并减压干燥，得到白色固体形式的1-(环丙基甲基)-7-[(5-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮二盐酸盐95mg。

与实施例1至6的方法同样地制造后述表中所示的实施例7～48的化合物。实施例化合物的结构以及制造方法示于表20～32中，物理化学数据示于表33～40中。另外，在表41～表45中示出了式(I)的化合物的其他化合物的结构。这些化合物可以通过使用上述的制造方法或实施例中记载的方法以及对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的变形方法而容易地制造。

产业实用性

式(I)的化合物或其盐具有PDE9抑制作用，能够作为与PDE9引起的cGMP的分解相关的疾病例如膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石等的预防和/或治疗剂使用。

Claims

1.一种式(I)的化合物或其盐，

式中，

A为N或CH，

R²为卤素或各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基，

R³为各自可以被取代的低级烷基、环烷基或饱和杂环。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，

A为CH，

R¹为5位被氟、溴、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基，

R²为甲基或甲氧基甲基，

R³为四氢呋喃-3-基。

3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为

或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。

4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐。

5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐。

6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐。

7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐。

8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，

A为CH，

R¹为5位被氟、溴或甲基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基，

R²为氟、氯、环丙基、甲氧基、甲氧基甲基或四氢呋喃3-基甲氧基，

R³为四氢-2H-吡喃-4-基，

其中，R¹为5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、氯、甲氧基或四氢呋喃3-基甲氧基，R¹为5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为氟、环丙基或甲氧基甲基，R¹为5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基时，R²为氟或氯。

9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

7-[(5-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、

或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。

10.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，

A为CH，

R¹为5位被氟、溴、甲基或甲氧基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基，

R²为甲基，

R³为四氢-2H-吡喃-3-基。

11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。

12.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，

A为CH，

R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5,6-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基或4-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基，

R²为甲基或甲氧基甲基，

R³为四氢呋喃-3-基，

其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为甲氧基甲基。

13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。

14.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐。

15.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，

A为CH，

R¹为3位可以被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基，

R²为氟或甲基，

R³为四氢-2H-吡喃-4-基，

其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为氟。

16.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。

17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，

A为N，

R¹为5位被溴或三氟甲基取代的2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、2位可以被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、5-氯-3-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、5位被三氟甲基或环丙基取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基或5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基，

R²为甲基、环丙基或甲氧基甲基，

R³为四氢-2H-吡喃-4-基，

其中，R¹为5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基时，R²为环丙基，R¹为5-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基时，R²为甲氧基甲基。

18.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为

或者它们的盐、或者它们的拆分得到的光学异构体。

19.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。

20.如权利要求19所述的药物组合物，其为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防用或治疗用药物组合物。

21.权利要求1所述的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。

22.权利要求1所述的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗中的应用。

23.如权利要求1所述的化合物或其盐，其用于储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗。

24.一种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗方法，其中，包括向对象给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。