WO2008072778A1 - 尿路系疾患の処置剤 - Google Patents

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WO2008072778A1
WO2008072778A1 PCT/JP2007/074361 JP2007074361W WO2008072778A1 WO 2008072778 A1 WO2008072778 A1 WO 2008072778A1 JP 2007074361 W JP2007074361 W JP 2007074361W WO 2008072778 A1 WO2008072778 A1 WO 2008072778A1
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optionally
oxo
amino
alkyl
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PCT/JP2007/074361
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Kotaro Gotanda
Atsushi Shinbo
Youichi Nakano
Hideo Kobayashi
Makoto Okada
Akira Asagarasu
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Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention comprises a compound having a phosphodiesterase type 9 (PDE 9) inhibitory action as an active ingredient, characterized by overactive bladder, frequent urination, urinary incontinence, dysuria associated with prostatic hypertrophy or urinary tract It relates to a treatment for stones.
  • PDE 9 phosphodiesterase type 9
  • Urination disorders are broadly divided into discharge disorders that cannot be discharged with sufficient urine at the time of discharge and urine storage disorders that cannot retain urine during the urine storage period.
  • ai blockers are frequently used in the treatment of discharge disorders, and anticholinergic drugs are often used in the treatment of urinary storage disorders.
  • these drugs have drawbacks such as insufficient long-term therapeutic effects and reduced quality of life (QOL) due to side effects.
  • QOL quality of life
  • Development of drugs based on mechanisms such as potassium channel opening action and cyclic guanosine 3 ', 5'-phosphate (c GMP) degradation inhibition is required.
  • c GMP plays an important role in various cellular events such as smooth muscle relaxation, memory / learning function regulation, retinal photoreaction, cell proliferation, and immune response.
  • NO nitric oxide
  • cGMP c GMP synthesis by the cGMP system and c GMP degradation by the PDE system
  • NO — c GMP The function of the system is reduced and the synthesis of cGMP in the cell is low.
  • the concentration of cGMP in the diseased cells is low. Therefore, it is expected that preventing the degradation of cGMP in cells and correcting the decrease in the concentration of intracellular cGMP will be effective in the treatment or prevention of diseases.
  • C Type 5 PDE 5
  • Type 6 PDE 6
  • Type 9 PDE 9
  • PDE 9 shows the lowest Km value (J. B iol. Chem istry, VOL. 273, No. 25, 1 555 9-1 5564 (1 998)), and has an affinity for c GMP. It is considered that c is significantly involved in the degradation of GMP.
  • pyrazomouth pyrimidine derivatives have been known as compounds having PDE 9 inhibitory action.
  • the derivatives are useful for the treatment of insulin resistance diseases, etc., useful for the treatment of cardiovascular disorders, etc., and useful for improving the cognitive 'learning' memory ability.
  • PCT International Publication WO 03/037432 Pamphlet IV See PCT International Publication WO 03/037899 Pamphlet IV and PCT International Publication WO 2004/018474 Pamphlet IV).
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for urinary tract diseases based on PDE 9 inhibitory action.
  • the present inventors have shown that the inhibition of PDE 9 is effective in treating various diseases related to urinary tract such as overactive bladder, frequent urination / urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, and urinary tract stones.
  • the inventors have found that the present invention is effective and have completed the present invention.
  • a therapeutic agent for overactive bladder, frequent urination, urinary incontinence, urination disorder associated with prostatic hypertrophy or urinary calculus comprising a compound having a PDE 9 inhibitory action as an active ingredient Is provided.
  • the “compound having PDE 9 inhibitory activity” means a compound having an IC 50 value for PDE 9 of at least 1 / mo 1 ZL or less, preferably 100 nmo 1 L or less.
  • the IC 50 value of a compound can be measured, for example, by an experiment shown in the following section “Measurement of PDE 9P and harmful effects”.
  • any compound having an IC 50 value for PDE 9 of at least 1 ⁇ 1 ZL or less can be used as an active ingredient without any particular limitation, but specific examples of active ingredients include, for example, Mention may be made of compounds of the formulas (I) to (V).
  • R 1 is a hydrogen atom, C, - 6 alkyl group, (fi alkoxy alkyl group or 1-9 halogen Represents a C 6 haloalkyl group having an atom;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl Ci_ 6 alkyl group or an amino group
  • R 3 is C 2 _ 6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group, Ji force Rubamoiru - 6 alkyl group, amino Ji 6 ⁇ alkyl group, d-6 alkylamino CI- 6 alkyl group, di - (C - 6 alkyl Aminoji! — Represents a 6 alkyl group, — 6 alkylthio group, or Y— X— group, or
  • R 2 and R 3 may be joined together to form a tetramethylene group
  • X is a direct bond or CH 2, CH (OH), CH (C 6 H 5), CO, CH 2 CH 2, CH 2 CO, CO CH 2, S, represents O or NH,
  • Y is a halogen atom optionally alkyl group from 1 to 9 of C having a halogen atom - 6 haloalkyl group, - 6 alkoxy groups, C having 1-9 halogen atoms - 6 haloalkoxy group, one 6 alkylthio Substituted with 1 to 3 substituents selected from a haloalkylthio group having 1 to 9 halogen atoms, an alkylenedioxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group, an amino group, a nitro group and a phenyl group may be an aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, C 4 _ 7 cycloalkyl, C 4 - 7 cycloalkenyl group, for 5-7 membered containing one or two nitrogen atoms A saturated heterocyclic group, or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group that forms a condensed ring with a 5- or
  • Z 1 represents S or O
  • n 0 or an integer of 1 to 4,
  • R 4 may optionally be substituted by a halogen atom, (: an alkyl group, a Ci- 6 alkyl group having 1 to 9 halogen atoms, and 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group.
  • a halogen atom (: an alkyl group, a Ci- 6 alkyl group having 1 to 9 halogen atoms, and 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group.
  • m represents an integer of 1 to 3
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom; a no, a rogen atom; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a d-6 alkoxy group, a C 6 haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, a carboxy group, d 6 alkoxycarbonyl group, C 6 alkanoyl group, amino group, amide group, strong rubamoyl group, oxo group, alkyl group optionally substituted by a carbocyclic group or heterocyclic group or C!
  • 6 an amino group optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from an alkynyl group, an alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group; a hydroxyl group; or optionally a halogen atom, C ⁇ 6 alkyl groups, (: 6 alkoxy groups, haloalkoxy groups having 1 to 9 halogen atoms, nitro groups or pyrimidinyl groups optionally substituted by amino groups,
  • R 7 may optionally be a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a Ci 6 haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, a carboxy group, a C-e alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an amino group (wherein C alkyl group optionally the amino group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group from 1 to 9 of 6 haloalkyl group Flip having a halogen atom, Arukanoiru group, carbocyclic Shikimoto and heterocyclic group Which may be further substituted with 1 to 2 substituents selected from: an amide group, a strong rubamoyl group, an oxo group, a carbocyclic group or a heterocyclic group (wherein the carbocyclic group and each further heat Dorokishi group optionally heterocyclic group, a halogen atom, Ci 6 alkyl, C 2 _ 6 Al Ken
  • — 6 alkoxy groups are each independently a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group,
  • the amino moiety in is optionally selected from a C 6 alkyl group, a C 2 6 alkenyl group, a C 2 6 alkynyl group, a 6 haloalkyl group having 1 to 9 halogen atoms, an alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group.
  • To 2 amino may be further substituted by a substituent); or in force Rubamoiru group (wherein, if Amino portion in said Karubamo I le radical by C ⁇ 6 alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 _ 6) an alkynyl group, a haloalkyl group having 1 to 9 halogen atoms, an alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group, which may be further substituted. ,
  • R 8 is a hydrogen atom; a hydroxyl group; optionally having a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group, 1 to 9 halogen atoms — 6 haloalkoxy group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, alkanoyl group, amino group, Ci-e alkyl group optionally substituted by an amide group, strong rumoyl group or oxo group; or optionally Ci-e alkyl group, C 2 6 alkenyl group, C 2
  • R 9 and R 12 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, optionally human Dorokishi group, a halogen atom, Ci 6 alkoxy group, flicking 6 haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, carboxy groups, C alkoxy carbonyl group, Arukanoiru group, an amino group, an amino-de-group, the force Rubamoiru group if Ku is an alkyl group optionally substituted by Okiso group, C 2 _ 6 alkenyl group or a Ci-e ⁇ alkoxy group; Shiano group; or nitro Represents a group,
  • R 10 and R 11 are each independently a hydrogen atom; a halogen atom; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a Ci 6 alkoxy group, a Ci-e haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, a carboxy group, C -e alkoxycarbonyl group, Arukanoiru group, an amino group (wherein said amino groups more alkyl groups when, C 2 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group from 1 to 9 of haloalkyl groups that have a halogen atom , An alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group, which may be further substituted by 1 to 2 substituents), an amide group, a strong rubamoyl group, an oxo group, a carbocyclic group or a hetero group by a cyclic group (wherein, each further heat Doroki sheet group optionally carbocyclic groups and heterocycl
  • haloalkoxy group having 9 halogen atoms, carboxy groups, 6 Further substituted by an alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an amino group, an amide group, a strong rubamoyl group, an oxo group, a carbon cyclic group or a heterocyclic group O Les), Al force Noiru group, carbocyclic group and heterocyclic group (wherein, carbocyclic and heterocyclic groups, each further heat Dorokishi group optionally halogen atom, C -!
  • 6 alkyl groups are selected from C 2 _ 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, C 6 alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, may be by connexion substituted amino de group or force Rubamoiru group) one to two substituents amino group which may be substituted by; human Dorokishi group optionally halogen atom, - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 ⁇ Norekiniru group, d-6 alkoxy in group (wherein the alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 - 6 Al Kiniru groups and optionally heat Dorokishi group an alkoxy group each independently, a halogen atom, Ji 6 alkoxy group, a 1-9 pieces Having androgenic atom - 6 haloalkoxy group, a carboxyl group, d- (6 ) may be further substituted by an alkoxycarbonyl group, an
  • C 6 haloalkoxy group having, a carboxy group, C - 6 alkoxycarbonyl group, an amino group, an amino-de-group or force Rubamoiru good carbocyclic group optionally substituted by a group or a heterocyclic group; CO R 13; or S0 2 represents R 13
  • R 13 is a hydrogen atom; a hydroxy group; optionally a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group,
  • Z 2 represents S or o
  • AA 2 and A 3 each independently represent N or C. However, when A 1 A 2 and A 3 each represent N, R 5 , R 6 and R 12 do not exist,
  • R 14 is substituted with 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, d alkyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, hydroxy group, nitro group and Ci- 6 alkoxy group Represents a phenyl group,
  • R 15 represents a pentane one 3-I group or C 4 _ 6 cycloalkyl group
  • Z 3 represents S or o, Or a salt thereof.
  • R 16 represents a hydrogen atom or a C _ 6 alkyl group, wherein R 16 is bonded to N 1 or N 2,
  • R 17 is optionally heat Dorokishi group or optionally C 6 alkyl group optionally substituted with an alkoxy group; optionally alkyl groups, human Dorokishi group or an optionally substituted c 3 _ 7 also be a cycloalkyl group with an alkoxy group; A saturated 5 6-membered heterocycle optionally substituted with an alkyl group, a hydroxy group or an alkoxy group; het 1 ; or A r 1 ,
  • R 18 is optionally selected from C 3 7 cycloalkyl group optionally substituted with Ar 2 or C 6 alkyl group, OAr 2 SAr 2 NHC (O) C 6 alkyl group, het 2 , xanthine and naphthalene 1 Or an alkyl group optionally substituted by two substituents, wherein A r 1 and A r 2 are each independently represented by the following formula (VI)
  • R 19 R 2 Q and R 21 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a phenoxy group, a phenyl group, CF 3 OCF 3 R 22 SR 22 and OR 22 (where R 22 represents het 3 Or optionally substituted with a phenyl group optionally substituted with 13 substituents selected from a halogen atom, a CF 3 OCF 3 C! -E alkyl group and a C-6 alkoxy group.
  • R 19 and R 20 are taken together to form a 3 or 4 atom linkage, wherein the linkage is optionally selected from 0 S and N 1 2 heteroatoms Which may contain atoms)
  • het 1 het 2 and het 3 may be the same or different and each represents an aromatic 56-membered heterocycle containing 13 heteroatoms selected from 0 S and N, ring C 6 alkyl group optionally, C _ 6 alkoxy group, a halogen atom by a halogen atom, and optionally and CI- 6 1 selected from phenyl groups optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from alkyl groups
  • alkyl group can be linear or branched, for example, methylol, ethinole, n-propyl, isopropyl, n-butinole, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. , n- pentyl, there may be mentioned cyclohexyl group, etc., to n-, among others, methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl and n- butyl group are preferred.
  • Ji 9 alkyl group includes straight-chain if Specific examples thereof include, in addition to the groups exemplified in the above alkyl group, for example, 1-ethyl 1-n-propyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, Examples include 2-ethyl-1,1,1-dimethyl-1, n-butyl, 1,2,3-trimethyl-1, n-butyl, 1,5-dimethyl-n-heptane-3T, etc. Among them, 1 —Ichiru n Propyl is not preferable.
  • C 2 _ 6 alkyl group is a group as defined in the above alkyl group excluding methyl group is wrapped including, in particular, Echiru, n- propyl, isopropyl and n- butyl Is preferred.
  • C 2 _ 6 alkenyl group also properly may be a branched-chain 'one or more double bonds have and linear at any position, specifically, for example, Bulle , Allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 2-methylaryl, 1-pentenyl, 1-hexenyl group, etc. And isopropenyl group are preferred.
  • C 2 _ 9 alkenyl group can be a one or more double bonds have and linear or branched in any position, and specific examples thereof, the C 2 —
  • the groups exemplified in the 6 alkenyl group for example, 1-heptul, 1-octul, 1-nonenyl group and the like can be mentioned.
  • the “C 2 _6 alkynyl group” has one or more triple bonds at any position and can be linear or branched, and specifically includes, for example, ethynyl, propynyl, 1-pentynyl group and the like are mentioned, and among them, an ethur group is preferable.
  • “C 2 _ 9 alkynyl group” can be a one or more has a triple bond and a linear or branched in any position, and specific examples thereof, the C 2 _ In addition to the groups defined in the 6 alkynyl group, for example, 1-heptynyl, 4-ethylethyl heptane-5-benzyl group and the like can be mentioned.
  • a “C 6 alkoxy group” is an oxy (O) group substituted by an alkyl group, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert —Butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy group and the like can be mentioned, and among them, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butyloxy groups are preferable.
  • “( ⁇ -6 alkylthio group)” is a thio (S) group substituted by a C-e alkyl group, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec -Butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, n-hexenoretio group and the like can be mentioned. Among them, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio and n-butylthio groups are preferable.
  • alkylenedioxy group includes, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, tetramethylenedioxy groups, etc. Among them, methylenedioxy and ethylenedioxy groups are preferable.
  • a - "C 3 8 cycloalkyl group” are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl and Shikurookuchiru group cycloheteroalkyl are included, also - the "C 4 7 cycloalkyl group", cyclobutyl, cyclopentyl , heptyl group cyclohexyl and the cycloheteroalkyl is included, further, the "C 5 _ 7 cycloalkyl group", cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl group to cycloalkyl are included, in each, cyclopentyl and consequent An oral hexyl group is preferred.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, with fluorine, chlorine and bromine atoms being particularly preferred.
  • C haloalkyl group having 19 halogen atoms means a d- 6 alkyl group according to the above definition substituted by 19 identical or different halogen atoms, for example, fluoromethinoleol, trifonoreolomethinole 1,2-Dichloroethinole, 1-Black mouthpiece 2-Bromochinole, Pentabromoethyl, Heptafluoropropyl, 1-Black mouthpiece n-Propinole, 2-Bromo-2-methinoethyl, 3-Black mouthpiece n-Pentyl , 2-bromo-1-3-chloro hexyl group, etc.
  • an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms substituted by the same or different 15 halogen atoms is preferable.
  • C haloalkoxy group having 19 halogen atoms is an oxy (O) group substituted by the above “19 haloalkyl group having 19 halogen atoms”, and “19
  • Ci-e haloalkylthio group having a halogen atom” means a thio (S) group substituted by the above-mentioned “haloalkyl group containing 16 halogen atoms”.
  • the “(d- 6 alkoxyalkyl group)” in the definition of R 1 in the above formula (I) means an alkyl group substituted by an alkoxy group according to the above definition.
  • “Ji Hue nil - 6 alkyl group” in the definition of R 2 in the formula (I) is a C -e alkyl group according to the definition that is substituted by phenyl group, also, R 3 of the formula (I)
  • force rumomoyl alkyl group means a 16 alkyl group according to the above definition substituted by a force rubamoyl group (—CONH 2 )
  • amino d- 6 alkyl group means an amino group ( 1 means an alkyl group according to the above definition substituted by NH 2 ).
  • alkylamino alkyl group means that the amino group in the above amino C- 6 alkyl group is further replaced by one Ci- 6 alkyl group as defined above.
  • di-6-alkyl) amino alkyl group means a group in which the amino group is further substituted by two alkyl groups as defined above.
  • Ci-e alkyl groups substituted on the amino group in the alkyl group may be the same or different from each other.
  • .-6 alkoxycarbonyl group in the definition of Y in the formula (I) is as defined above.
  • a carbonyl group (CO) substituted by an alkoxy group is meant.
  • the “aromatic carbon ratio cyclic group” in the definition of Y in the formula (I) and R 7 in the formula (III) includes an aromatic carbocyclic group having 6 to 20 carbon atoms, Specific examples include phenyl, 1-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-anthryl, 1-acenaphthenyl, and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl are preferred. preferable.
  • an “aromatic complex cyclic group” is a heteroatom selected from ⁇ ⁇ , ⁇ and S
  • a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 and one ring is a 5- or 6-membered ring, for example, 'pyrrolyl, furyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl , Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl group, etc.
  • Aromatic heterocyclic groups of the formula are preferred.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms” in the definition of ⁇ in the formula (I) include, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, and azepinyl groups. Of these, piperidinyl and piperazinyl groups are preferred.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group that forms a condensed ring with a 5- or 6-membered saturated cyclic group and contains 1 or 2 nitrogen atoms For example, hexahydrocyclopenta [b] .pyrrolyl, hexahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, octahydrocyclopenta [b] pyridyl, octahydrocyclopenta [b] pyridyl, decacyclopenta [b] Azepinyl, octahdro droindolyl, octahdhi droisoindolyl, dekahi droquinolyl, dekahi droisoquinolyl, dodecahi drobenzo [b] azepinyl, octahdhi dropyro mouth [
  • the substitution position of the carboxy group located on the benzene ring forming the quinazoline skeleton is not particularly limited, but is preferably the 6th or 7th position of the quinazoline, with the 7th position being preferred. .
  • the “saturated heterocyclic group” in the definition of R 7 in the formula (III) is a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • pyrrolidinyl furanyl, imidazolidinyl, biazolidinyl, oxathiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, terahydrobiranyl, morpholinyl, azepinyl, oxepinyl, diazepinyl group, etc., among which pyrrolidinyl and piperidyl .
  • the “aryl group” in the definition of R 7 in the formula (III) includes the groups exemplified in the aromatic carbocyclic group in the definition of Y in the formula (I) and the fragrance in the definition of Y in the formula (I).
  • the groups exemplified in the group heterocyclic group are included.
  • the “carbocyclic group” includes the aromatic carbocyclic group and the saturated carbocyclic group defined above. Is included.
  • the “heterocyclic group” includes the aromatic heterocyclic group and the saturated heterocyclic group defined above. Groups are included.
  • the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) are, for example, PCT International Publication W02 0 04/0 1 8 4 74 Pamphlet and PCT International Publication WO 03/0 3 7 8 9 9
  • a preferred group of active ingredients in the treatment agent of the present invention is a compound of the formula (I) when R 1 represents an alkyl group, and particularly preferred is a compound of the formula (I) when R 1 represents a methyl group .
  • Another group of active ingredients preferred in the treatment agent of the present invention is a compound of the formula (I) when R 2 represents a hydrogen atom.
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment agent of the present invention is a compound of the formula (I) when R 3 represents a group Y—X—, wherein X is CH 2 , S, O or particularly preferred compounds of formula (I) in which represents a NH, inter alia, compounds of formula (I) in which X represents CH 2 are preferred.
  • Y may optionally be a halogen atom, a Cie alkyl group, a haloalkyl group containing 1 to 6 halogen atoms, (: an alkoxy group, 1 to 6 Haloalkoxy group containing 1 halogen atom, C- 6 alkylthio group, Cie haloalkylthio group having 1 to 9 halogen atoms, alkylenedioxy group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, amino group, nitro group And 1 to 3 substituents selected from a phenyl group Particular preference is given to compounds of the formula (I) which represent an aromatic carbocyclic group or an aromatic heterocyclic group which may be substituted.
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment of the present invention are compounds of formula (I) when Z 1 represents O.
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment agent of the present invention is a compound of formula (I) when n is 0.
  • R 4 is optionally a halogen atom
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment of the present invention are compounds of formula (I I) when m represents 1.
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment agent of the present invention is a compound of the formula (III) when A 1 represents C and R 5 represents a hydrogen atom.
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment of the present invention is the compound of formula (III) when A 2 represents N.
  • Still another group of active ingredients preferred in the treatment agent of the present invention is a compound of the formula (III) when A 3 represents C and R 12 represents a hydrogen atom.
  • R 7 is optionally a hydroxy group, a halogen atom, (: 6 alkoxy group, Ci- 6 haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms , a carboxy group, CI- 6 alkoxycarbonyl group, Arukanoiru group, an amino group (wherein, C 6 alkyl group optionally the amino group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl groups, of 1 to 9 Haloalkyl group having a halogen atom, alkanoyl group, carbocyclic group and heterocyclic group, which may be further substituted by 1 to 2 substituents), an amid group, a rubamoyl group, oxo A carbocyclic group or a heterocyclic group (wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group are optionally further a hydroxyl group, a halogen atom, a —6 alky
  • R 8 is a hydrogen atom;! Or optionally heat Dorokishi group, androgenic atom, C - 6 alkoxy group, a halo alkoxy group having 1 9 halogen atoms A carboxy group, a d-6 alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an amino group, an amide group, a strong rubamoyl group or an oxo group, and an alkyl group which may be substituted with a compound of formula (III), Among them, the compound of the formula (III) when R 8 represents a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group is preferable.
  • Still another group of active ingredients preferred for the treatment agent of the present invention is a compound of the formula (III) in which A 3 represents C and R 9 and R 12 both represent hydrogen atoms.
  • R 1 Q is a halogen atom; optionally a hydroxy group, a halogen atom, a 16 alkoxy group, or an oral alkoxy group having 19 halogen atoms , a carboxy group, C 6 alkoxycarbonyl group, Arukanoiru group, an amino group (here, the amino group of the alkyl group optionally, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, a 1 9 halogen atoms Having (which may be further substituted by 12 substituents selected from 6 haloalkyl groups, alkanoyl groups, carbocyclic groups and heterocyclic groups), an amide group, a force rubamoyl group, an oxo group, a carbocycle Shikimoto or heterocyclic group (wherein, by the case carbocyclic and heterocyclic groups are Risorezore further human Dorokishi group, a
  • 1-6 may be substituted by an alkoxycarbonyl group, an amino group, an amide group, or a strong rubamoyl group) Amino group optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from force or optionally hydroxy group, a halogen atom, CI- 6 alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, - 6 alkoxy group (wherein the alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl and - 6 Each alkoxy group may independently be a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group,
  • R 11 has a halogen atom; or optionally a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group, or 1 to 9 halogen atoms.
  • haloalkoxy group a carboxy group, C 6 alkoxycarbonyl group, Arukanoiru group, an amino group (here, C optionally the Amino group - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, A haloalkyl group having 1 to 9 halogen atoms, an alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group, which may be further substituted by 1 to 2 substituents), an amide group, and a power rubamoyl group A group, an oxo group, a carbocyclic group or a heterocyclic group (wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group are optionally further a hydroxyl group, a halogen atom, a —6 alkyl group, a C 2 — 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, d-6 alkoxy group, a carboxy group,
  • Yet another group of active ingredients preferred in the treatment of the present invention are compounds of formula (III) when Z 2 represents O.
  • preferable compounds as active ingredients in the treatment agent of the present invention include the following.
  • 6-(3-Clo-n-benzyl) 1 1.-Cyclopentyl 1 1, 5-Dihydropyrazo 1- [3, 4-d] Pyrimidine 1-thione, etc.
  • the compound used as an active ingredient in the treatment agent of the present invention can optionally be in the form of a salt, for example, an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt, lithium salt;
  • alkaline earth metal salts such as lucium salt and magnesium salt; salts with organic bases such as triethylamine, dicyclohexylamine, pyrrolidine, morpholine and pyridine; ammonium salts.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acetic acid, succinic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, p-toluenesulfone
  • a salt with an organic acid such as an acid can also be formed.
  • pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compounds of the above formulas (1), (II) and (III) can be produced by the production methods described in the production examples described later or production methods known per se, for example, SYNTHES IS, 1980, 150-151, Biog. Me. d. Chem.
  • the treatment agent of the present invention has an excellent PDE 9 inhibitory effect, and diseases involving cGMP degradation by PDE 9, such as overactive bladder, frequent urination, urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, nerve Intrinsic bladder, interstitial cystitis, urolithiasis, prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, cognitive impairment, neuropathy, Alzheimer's disease, pulmonary hypertension, chronic obstruction 'lung disease, ischemic heart disease, hypertension, angina It is useful as a drug for the treatment and treatment of cerebral infarction, myocardial infarction, arteriosclerosis, thrombosis, embolism, type I diabetes, and type 2 diabetes.
  • diseases involving cGMP degradation by PDE 9 such as overactive bladder, frequent urination, urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, nerve Intrinsic bladder, interstitial cystitis, urolithiasis, prostatic hypertrophy,
  • the therapeutic agent of the present invention is useful in the treatment or treatment of overactive bladder, frequent urination, urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hypertrophy and urolithiasis among the above-mentioned diseases. Excellent effect in the treatment or treatment of urination disorders associated with frequent urination, urinary incontinence and benign prostatic hyperplasia.
  • Some of the compounds or salts thereof used in the treatment agent of the present invention have a mild PDE 5 inhibitory action in addition to the PDE 9 inhibitory action, and a treatment agent containing such a compound or a salt thereof is It is also expected to have an effect based on its PDE 5 inhibitory action.
  • hs P DE 9 A 1 registered in the Gen B ank database (Accession No .: Based on AF048837), Pfu Tu rbo DNA pol using the following sequences (Amersham Fumarcia 'Biotech) as primers and: Human Prot MATCHMAKER c DNA Library (CLONTECH) Using ymerase (STRATAGENE), the hs PD E 9 A1 fragment was amplified by polymerase chain reaction under the following conditions.
  • hPDE9-5A primer CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
  • hPDE9-3A primer TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG PCR conditions: [95. C, 5 min] X 1 cycle, [(95 ° C, 1 min), (58. C, 2 min), (72. C, 3 min)] X25 cycle, [72 ⁇ :, 10 min] X 1 cyde .
  • E. coli transformed with the human PDE 9 expression vector were cultured to obtain a large amount of human PDE 9 expression vector, which was then used as a COS-1 cell using LI POF ECTAM I NE 2000 Reagent (GIBC0). Introduced temporarily. The cells were placed in ice-cold buffer A (40 mmol / L Tris riCl pH 7.5, 15 mmolL Benzamidine, 15 mmolL 2-Mercaptoethanol, 1 g / mL Pepstatin A, 1 ug / mL Leupeptin, 5 mmol / L EDTA). Homogenized and centrifuged for 10 minutes at 4 C C, 14,000 xg, and the supernatant was collected to obtain a human recombinant PDE 9 protein solution.
  • buffer A 40 mmol / L Tris riCl pH 7.5, 15 mmolL Benzamidine, 15 mmolL 2-Mercaptoethanol, 1 g / mL Pe
  • PDE 9 protein solution prepared above 50 ⁇ L and PDE 9 protein solution prepared above was added to buffer C (40 mmol / L Tris-HCl pH 7.5, 15 mmolL Benzamidine, 15 mmolL 2-MercaptoethanoI '1 ug / mL Pepstatin A, 1 50 ⁇ L of a solution diluted 1,500 times with pg / mL Leupeptin) was added. This mixed solution was incubated at 30 ° C. for 30 minutes, and then the enzyme reaction of PDE 9 was stopped by heating in boiling water for 90 seconds.
  • buffer C 40 mmol / L Tris-HCl pH 7.5, 15 mmolL Benzamidine, 15 mmolL 2-MercaptoethanoI '1 ug / mL Pepstatin A, 1 50 ⁇ L of a solution diluted 1,500 times with pg / mL Leupeptin
  • Cation exchange resin Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400 activated with 5mo 1 / L hydrochloric acid was passed through a column packed with 1 mL, and unreacted substrate ([ 3 H -cGMP) was eluted and separated, then [ 3 H] -guanosine was eluted with 3 mL of 3 mo 1 ZL aqueous ammonia, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the PDE 9 inhibition rate of the evaluation compound can be calculated by the following formula.
  • the IC 50 value for PDE 9 of the evaluation compound can be determined from the inhibition rate at various concentrations.
  • the inhibition rate or IC 50 value for each test compound is shown in Tables A to C below.
  • hs PDE 5 A 1 Based on the base sequence of hs PDE 5 A 1 (Accession No .: NM-001083) registered in the Gen Bank database, the following sequence (SIGMAGENOSYS) is used as a primer, and Human Prostate MATCHMAKER c
  • the hs PDE 5 A 1 fragment was amplified by polymerase chain reaction (PCR) under the following conditions using KDD plus DNA polymerase (TOYOBO) using a DNA library (CLONTECH) as a vertical DNA.
  • hPDE5-5 'E primer CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
  • hPDE5-3 'primer: GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
  • the obtained hs PDE 5 A 1 fragment was subjected to restriction enzyme treatment with XB a I and Eco RI, followed by pc DNA 3.1 (+) expressionvector (Invitrogen 3 ⁇ 4u ⁇ thread insertion, to obtain a ⁇ PDE 5 expression vector. .
  • the PDE 5 inhibitory activity of the evaluation compound was measured by the same method as the measurement of the above PDE 9 inhibitory action, the inhibition rate was calculated, and the IC 50 value for PDE 5 of each compound was determined.
  • the results are shown in Tables A to C below together with the inhibitory action on PDE9.
  • the compound of Compound No. C-11 in Table C and Table D below is described in PCT International Publication WOO 3ZO 37899 pamphlet disclosing the compound of formula (V). Table A
  • catheters for measuring intravesical pressure and intravenous administration were inserted into the apex of the bladder and the right vein, respectively, under anesthesia (1 g kg i.p.) anesthesia.
  • anesthesia (1 g kg i.p.) anesthesia.
  • the injection of physiological saline into the bladder was stopped.
  • the intravesical pressure when the micturition reflex occurred was measured with a compression transducer, and the resulting intravesical pressure curve was recorded on a pen recorder.
  • the discharged urine was collected using a disposable type pan and the weight was measured. Furthermore, the amount of residual urine was measured by aspirating the physiological saline remaining in the bladder with a syringe through a bladder catheter.
  • the micturition reflex occurs, stop the saline injection, and about 1 minute later, start the physiological saline injection again and trigger the micturition reflex multiple times (generally 4 times), This stabilized the micturition reflex.
  • the compound solution (the compound or its methanesulfonate dissolved in DMSO and then diluted with physiological saline or distilled water) or physiological saline in a volume of 1 O m LZ kg
  • the above-described micturition reflex operation was repeated from the start of administration until 30 minutes later, and the intravesical pressure, micturition volume and residual urine volume were measured.
  • the frequency of occurrence of uninhibited contraction during the above operation was also measured. Table D below shows the average frequency of uninhibited contraction and the amount of residual urine in experiments using several guinea pigs.
  • the compounds used in the treatment agents of the present invention also have a significant lowering effect on residual urine volume.
  • the treatment agent of the present invention can be used as a drug having a PDE 9 inhibitory action, or as a drug having a PDE 9 inhibitory action having a mild PDE 5 inhibitory action, in humans and other mammals.
  • it can be administered orally or parenterally (eg, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration, etc.).
  • inhibition of P D E 5 relaxes the urethra, if the compound also has a mild P D E 5 inhibitory effect, it can be expected to reduce the residual urine volume.
  • the drug of the present invention is in a solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.), semi-solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, etc.) Suppositories, ointments, etc.) or liquid forms (eg injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.) It can be prepared and used.
  • a solid form eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.
  • semi-solid form eg, tablet, hard capsule, soft capsule, etc.
  • liquid forms eg injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.
  • Non-toxic additives that can be used in the above preparation include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene N-glycolanol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citrate and the like.
  • the agent can also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of formula (1), (I 1), (II 1), (IV) or (V) in the drug varies depending on the dosage form, dosage form, etc. In the solid and semi-solid form, it can be contained at a concentration of 0.1 to 50% by weight, and in the liquid form at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of the formula (I), (II), (III), (IV) or (V) in the medicament of the present invention depends on the kind of warm-blooded animal including the subject human, the subject and Type of disease to be administered, route of administration, severity of symptoms, ability to vary widely depending on doctor's diagnosis, etc.

Abstract

PDE9阻害作用を有する化合物を有効成分とする、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大に伴う排尿障害又は尿路結石の処置剤を開示する。

Description

明細書 尿路系疾患の処置剤 技術分野
本発明は、 フォスフォジエステラーゼタイプ 9 (PDE 9) 阻害作用を有する化合物を有効成分 として含有することを特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大に伴う排尿障害又は尿 路結石の処置剤に関する。 背景技術
排尿障害は、排出時に十分な尿勢で排出することができない排出障害と、蓄尿期に尿を保持でき ない蓄尿障害に大きく分けられる。 現在、 排出障害の治療においては a i遮断剤が、 また、 蓄尿障 害の治療においては抗コリン剤が多く使用されている。 しかし、 これらの薬剤は、 長期的な治療効 果が十分でなかったり、 副作用によって生活の質 （QOL) が低下したりするなどの欠点を有して いるため、 これまでとは異なる新たな作用機序、 例えば、 カリウムチャンネル開口作用や環状グァ ノシン 3'， 5'——リン酸 （c GMP) 分解阻害作用などに基づく薬剤の開発が求められている。
c GMPは、 平滑筋弛緩、 記憶 ·学習機能調節、 網膜の光反応、 細胞増殖、 免疫反応など多彩な 細胞事象において重要な役割を担っている。 正常な細胞内では、 一酸化窒素 （NO) — cGMP系 による c GMPの合成、 及び PDE系による c GMPの分解のレベルが保たれているが、 疾患状態 の細胞では、 細胞における NO— c GMP系の機能が低下して細胞内の c GMPの合成が低レベル になっている。 一方、 c GMPの分解レベルは変わらないため、 疾患状態の細胞における c GMP の濃度は低い状態にある。 したがって、 細胞における c GMPの分解を阻止し、 細胞内 cGMPの 濃度の低下を是正することが、 疾患の治療又は予防に有効であると期待される。 ノ
PDEには数多くのタイプが存在する力 c GMPを特異的に分解するのはタイプ 5 (PDE 5)、 タイプ 6 (PDE 6) 及びタイプ 9 (PDE 9) である。 その中でも、 P D E 9は、 最も低い Km 値を示すことから （J . B i o l . Ch em i s t r y, VOL. 273， No. 25， 1 555 9- 1 5564 (1 998))、 c GMPに対する親和性が高く、 c GMPの分解にひときわ大きく 関与していると考えられる。
これまでに、 PDE 9阻害作用を有する化合物としてはピラゾ口ピリミジン誘導体が知られてお り、 該誘導体については、 例えば、 インスリン抵抗性疾患等の治療に有用であること、 循環器障害 等の治療に有用であること、 及び認知 '学習'記憶能の改善に有用であることが報告されている （P CT国際公開 WO 03/037432パンフレツ 卜、 P CT国際公開 WO 03/037899パン フレツ 卜及び P CT国際公開 WO 2004/018474パンフレツ 卜参照）。
し力 しな力 Sら、 PDE 9阻害作用と尿路系疾患に対する治療効果との関連性について論じた文献 は全く存在しない。 発明の開示
本発明の目的は、 PDE 9阻害作用に基づく尿路系疾患の処置剤を提供することである。
本発明者らは、 PDE 9の阻害が、 過活動膀胱、 頻尿 ·尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害等 の排尿障害、 尿路結石等の尿路に関係する種々の疾患の治療に有効であることを見出し、 本発明を 完成するに至った。
かくして、本発明によれば、 PDE 9阻害作用を有する化合物を有効成分として含有することを 特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大に伴う排尿障害又は尿路結石の処置剤が提供 される。
本明細書において、 「PDE 9阻害作用を有する化合物」 とは、 PDE 9に対する I C50値が少 なくとも 1 / mo 1 ZL以下、 好ましくは 100 nmo 1 L以下である化合物を意味する。 化合 物の I C50値は、 例えば、 後記 「PDE 9P且害作用の測定」 の項に示す実験によって測定すること ができる。
本発明においては、 PDE 9に対する I C50値が少なくとも 1 μηιο 1 ZL以下である化合物 であれば、 特に制限なく有効成分として使用することができるが、 有効成分の具体例としては、 例 えば、 下記式 （I) 〜 （V) の化合物等を挙げることができる。
式 （I)
Figure imgf000003_0001
式中、
R1は水素原子、 C，— 6アルキル基、 （ fiアルコキシ アルキル基又は 1〜9個のハロゲン 原子を有する C 6ハロアルキル基を表し、
R 2は水素原子、 アルキル基、 フヱニル Ci_6アルキル基又はアミノ基を表し、
R3は C2_6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 力ルバモイルじ — 6アルキル基、 アミノじ 6ァ ルキル基、 d— 6アルキルアミノ Ci— 6アルキル基、 ジ— （C — 6アルキル） アミノじ！— 6アルキル 基、 — 6アルキルチオ基又は Y— X—の基を表すか、 あるいは、
R 2及び R 3は一緒になつてテ卜ラメチレン基を形成していてもよく、
Xは直接結合又は CH2、 CH (OH), CH (C6H5)、 CO、 CH2CH2、 CH2CO、 CO CH2、 S、 Oもしくは NHを表し、
Yは場合によりハロゲン原子、 アルキル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C - 6ハロ アルキル基、 — 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C — 6ハロアルコキシ基、 一 6アルキルチオ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキルチオ基、 アルキレ ンジォキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ォキソ基、 アミノ基、 ニトロ基及 びフエニル基から選ばれる 1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、 芳香族炭素環式基、 芳香族複素環式基、 C4_7シクロアルキル基、 C4— 7シクロアルケニル基、 1もしくは 2個の窒素 原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基、 又は 5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1 もしくは 2個の窒素原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、
Z 1は S又は Oを表し、
nは 0又は 1〜 4の整数を表す、
で示されるチエノピリミジン誘導体又はその塩。
式 （ I I )
Figure imgf000004_0001
式中、
R 4は場合によりハロゲン原子、 （： アルキル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハ 口アルキル基及び アルコキシ基から選ばれる 1〜 3個の置換基によって置換されていてもよ い、 フニニル基又は芳香族複素環式基を表し、 mは 1〜3の整数を表す、
で示されるキナゾリン誘導体又はその塩。
式 （I I I )
Figure imgf000005_0001
式中、
R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子；ノ、ロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基、ハロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 d 6アルコキシカルボニル基、 C 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によつて置換されていてもよい アルキル基又は C！ 6アルコキシ基；場合によりヒ ドロキシ基、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アル キニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルキル基、 C 6アルコキシ基、 1〜9 個のハロゲン原子を有する d ハロアルコキシ基、 アミノ基、 炭素環式基もしくは複素環式基に よって置換されていてもよいァシル基；場合により アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_
6アルキニル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によ つて置換されていてもよいアミノ基； ヒ ドロキシ基；又は場合によりハロゲン原子、 C^ 6アルキ ル基、 （： 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 ニトロ基 もしくはアミノ基によって置換されていてもよいピリミジニル基を表し、
R 7は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子 を有する C i 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C -eアルコキシカルボニル基、 アルカノィル 基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により C アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6 アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有するじ 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環 式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド 基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素 環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci 6アルキル基、 C2_6アル ケニル基、 C2— 6アルキニル基、 アルコ'キシ基、 カルボキシ基、 d— 6アルコキシカルボ二 ル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換 されていてもよい アルキル基、 C2 9アルケニル基又は C2_9アルキニル基；場合によりハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 — 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基 （ここで、 該 アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び
—6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、
1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式 基によってさらに置換されていてもよレ、）、 1〜 9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルコキシ 基、 カルボキシ基、 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 カル パモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいァリール基、 飽和炭素 環式基又は飽和複素環式基；カルボキシ基； Ci_6アルコキシカルボニル基 （ここで、 該 C!-eァ ルコキシカルボニル基における アルコキシ部分は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素 環式基によってさらに置換されていてもよい）；アミ ド基（ここで、該アミ ド基におけるァミノ部分 は場合により C 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン 原子を有する 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1
〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）；又は力ルバモイル基（ここで、該カルバモ ィル基におけるァミノ部分は場合により C^ 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニ ル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び 複素環式基から選ばれる 1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい） を表し、
R8は水素原子；ヒ ドロキシ基；場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくはォキソ基によって置換 されていてもよい Ci-eアルキル基；又は場合により Ci-eアルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2
—6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素 環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によつて置換されていてもよぃァミノ基を表 し、 R 9及び R 12はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原 子、 Ci 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有するじい 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ 基、 C アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もし くはォキソ基によって置換されていてもよい アルキル基、 C2_6アルケニル基又は Ci—eァ ルコキシ基；シァノ基；又はニトロ基を表し、
R 10及び R 11はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン 原子、 Ci 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルコキシ基、 カルボキ シ基、 C -eアルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合に より アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有 する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜2個の 置換基によってさらに置換されていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基 もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキ シ基、 ハロゲン原子、 Ci 6.アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C 6アルコ キシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイ ル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい アルキル基、 じ2_6ァ ルケニル基、 C2_ 6アルキニル基又は C卜 6アルコキシ基； シァノ基；場合により C - 6アルキル 基、 C 2 6アルケニル基、 C 2-6アルキニル基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基 及び C 2 6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 ^— 6アルコ キシ基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 6アルコ キシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭 素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよレ、）、 アル力ノィル基、炭素環式基 及び複素環式基（ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 C!— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によ つて置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ 基；場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2-6ァ ノレキニル基、 d— 6アルコキシ基 （ここで、 該 アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2-6アル キニル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 じ 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 d— 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ 基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原 子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい炭素環式基又は複素環式基； CO R13；又は S02R13を表し、
R13は水素原子；ヒドロキシ基；場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、 アルコキシ基、
1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により アルキル基、 C2_ 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C i eハロアルキル基、 了 ルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換され ていてもよい）、 アミ ド基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び 複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 Cい 6アルキル基、 C2_6 アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 Ci— 6ァノレコキシ基、 カルボキシ基、 c — 6アルコキシカル ボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって 置換されていてもよい C i— 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基又はじ 6アル コキシ基；場合により C アルキル基、 C2-6アルケニル基、 c2_6アルキニル基 （ここで、 該 アルキル基、 C2_6アルケニル基及び C2 6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒ ド ロキシ基、 ハロゲン原子、 C — 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアル コキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有する（^ -6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環 式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン 原子、 C 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci 6アルコキシ基、 カルボ キシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置 換されていてもよレ、） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基；又 は場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 C - eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アル キニル基、 C! -eアルコキシ基 （ここで、 該 (： 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキ ニル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 （： 6 アルコキシ力 レボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭 素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜 9個のハロゲン原子を有 する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により アルキル基、 C2一 6アルケニル基、 C2— 6アル キニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基 及び複素環式基から選ばれる 1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は 場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、.アミ ノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の 置換基によって置換されていてもよいアジリジン一 1ーィル基、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリ ジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 モルホリン一 1 rル基 もしくはピラゾール一 1—ィル基を表し、
Z2は S又は oを表し、
A A2及び A3はそれぞれ独立に N又は Cを表す、 但し、 A1 A2及び A3がそれぞれ Nを表 す場合、 R5、 R 6及び R 12はそれぞれ存在しない、
で示されるキノキサリン誘導体又はその塩。
式 （I V)
Figure imgf000009_0001
式中、
R14はハロゲン原子、 d アルキル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 シ ァノ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基及び Ci— 6アルコキシ基から選ばれる 1〜5個の置換基によって 置換されたフエ二ル基を表し、
R 15はペンタン一 3—ィル基又は C4_6シクロアルキル基を表し、
Z 3は S又は oを表す、 で示されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその塩。
式 （V)
Figure imgf000010_0001
式中、
R 16は水素原子又は C _ 6アルキル基を表し、 ここで R 16は N 1又は N 2に結合し、
R 17は場合によりヒ ドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキル 基；場合によりアルキル基、 ヒ ドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい c 3_7シ クロアルキル基；場合によりアルキル基、 ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていても よい飽和 5 6員複素環； h e t 1 ；又は A r 1を表し、
R18は場合により A r 2もしくは C 6アルキル基で置換されていてもよい C3 7シクロアルキ ル基、 OAr 2 SAr 2 NHC (O) C 6アルキル基、 h e t 2、 キサンチン及びナフタレン から選ばれる 1又は 2個の置換基により場合により置換されていてもよい アルキル基を表し、 ここで A r 1及び A r 2はそれぞれ独立に以下の式 （V I)
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R19 R 2 Q及び R 21はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 フヱノキシ基、 フエ ニル基、 CF3 OCF3 R22 SR22及び OR22 (ここで R 22は h e t 3を表すか、 又は場合 によりハロゲン原子、 CF3 OCF3 C!-eアルキル基及び C — 6アルコキシ基から選ばれる 1 3個の置換基により置換されていてもよいフヱニル基で場合により置換されていてもよい アルキルを表す）から選ばれるか、又は R 19及び R20は一緒になつて 3もしくは 4原子連結を形成 し、 ここで該連結は場合により 0 S及び Nから選ばれる 1 2個のへテロ原子を含んでいてもよ い〕 の基を表し、
ここで、 h e t 1 h e t 2及び h e t 3は同一であるか又は異なっていてもよく、 0 S及び N から選ばれる 1 3個のへテロ原子を含む芳香族 5 6員複素環を表し、 該複素環は場合により C 6アルキル基、 C _6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 並びに場合によりハロゲン原子及び Ci— 6 アルキル基から選ばれる 1〜3個の置換基により置換されていてもよいフヱニル基から選ばれる 1
〜 3個の置換基により置換されていてもよい、
で示されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその塩。
本明細書において、 「(^—6」、 「C — 4」、 「じ 9」、 「C2— 6」、 「C2— 9」、 「C3_7」、 「C3— 8」、 「C4-6」、 「C4L7」 及び 「C5_7」 なる表記は、 これらが付された基の炭素原子数が当該表記に おける数字の範囲内にあることを意味する。
し力 して、 「(： アルキル基」 は、 直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、 例えば、 メチ ノレ、 ェチノレ、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチノレ、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t ーブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル基等を挙げることができ、 中でも、 メチル、 ェチル、 n— プロピル、 イソプロピル及び n—ブチル基が好ましい。 また、 「じ 9アルキル基」 は、 直鎖状もし くは分岐鎖状であることができ、 その具体例としては、 上記 アルキル基において例示した基 の他に、 例えば、 1—ェチル一 n—プロピル、 n—ヘプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 2—ェ チル一 1 , 1—ジメチル一 n—ブチル、 1 , 2, 3—トリメチル一n—ブチル、 1， 5—ジメチル —n—ヘプタン一 3 Tル基等を挙げることができ、 中でも 1—ェチル一 n—プロピル基が好まし い。 「C2_6アルキル基」 には、 メチル基を除いた上記 アルキル基において定義される基が包 含され、 特に、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル及び n—ブチル基が好ましい。
「C2_6アルケニル基」 は、 任意の位置に' 1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖状もしく は分岐鎖状であることができ、 具体的には、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1—ブテ ニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1， 3—ブタジェニル、 2—メチルァリル、 1一ペンテニル、 1—へキセニル基等が挙げられ、中でも、 ビュル、ァリル及びィソプロぺニル基が好ましい。また、 「C2_9アルケニル基」 は、 任意の位置に 1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖状もしくは 分岐鎖状であることができ、 その具体例としては、 上記 C2— 6アルケニル基において例示した基の 他に、 例えば、 1一ヘプテュル、 1ーォクテュル、 1—ノネ二ル基等を挙げることができる。
「C2_6アルキニル基」 は、 任意の位置に 1個もしくは複数の三重結合を有し且つ直鎖状もしく は分岐鎖状であることができ、 具体的には、 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 1—ペンチ二ル基等 が挙げられ、 中でも、 ェチュル基が好ましい。 また、 「C2_9アルキニル基」 は、任意の位置に 1個 もしくは複数の三重結合を有し且つ直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、 その具体例として は、 上記 C2_6アルキニル基において定義される基の他に、 例えば、 1—へプチニル、 4一ェチル ヘプタンー 5—ィ二ル基等を挙げることができる。 「C 6アルコキシ基」 は、 アルキル基によって置換されたォキシ （O) 基であり、 例え ば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n —ブトキシ、 イソブチルォキシ、 s e c—ブチルォキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ基等を挙 げることができ、 中でも、 メ トキシ、 ェ卜キシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ及び n—ブ卜キ シ基が好ましい。
また、 「(^ - 6アルキルチオ基」 は、 C - eアルキル基によって置換されたチォ （S ) 基であり、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 イソ ブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t e r t—ブチルチオ、 n—ペンチルチオ、 n—へキシノレチォ 基等を挙げることができ、 中でも、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチ ォ及び n—ブチルチオ基が好ましい。
「じ アルカノィル基」 は、 C i _ 6アルキル基によって置換されたカルボニル （c = o) 基で あり、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ペンタノィル、 へキサノィル基等を挙げるこ とができ、 中でも、 ァセチル及びプロピオニル基が好ましい。
アルキレンジォキシ基」 には、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピ レンジォキシ、 テトラメチレンジォキシ基等が包含され、 中でも、 メチレンジォキシ及びエチレン ジォキシ基が好ましい。
「C 3— 8シクロアルキル基」 には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、シクロへプチル及びシクロォクチル基が包含され、また、「C 4— 7シクロアルキル基」には、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル及びシクロへプチル基が包含され、 さらに、 「C 5 _ 7シクロアルキル基」には、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル基が包含されるが、 それぞれの中、 シクロペンチル及びシク口へキシル基が好ましい。
また、 「C 3— 8シクロアルケニル基」 には、 シクロプロべニル、 シクロブテュル、 シクロペンテ ニル、 シクロへキセニル、 シクロヘプテニル及びシクロォクテニル基が包含され、 また、 「c 4— 7 シクロアルケニル基」 には、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル及びシクロへ プテニル基が包含され、 さらに、 「C 5— 7シクロアルケニル基」 には、 シクロペンテュル、 シクロへ キセニル及びシクロヘプテニル基が包含されるが、 それぞれの中、 シクロペンテニル及びシクロへ キセニル基が好ましい。
「ハロゲン原子」 には、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子が包含され、 特に、 フッ素、 塩素及 び臭素原子が好ましい。 「 1 9個のハロゲン原子を有する C ハロアルキル基」 は、 同一もしくは異なる 1 9個の ハロゲン原子によって置換された前記定義に従う d— 6アルキル基を意味し、 例えば、 フルォロメ チノレ、 トリフノレオロメチノレ、 1， 2—ジクロロェチノレ、 1—クロ口一 2—ブロモェチノレ、 ペンタブ ロモェチル、 ヘプタフルォロプロピル、 1—クロ口一 n—プロピノレ、 2—ブロモー 2—メチノレエチ ル、 3—クロ口一 n—ペンチル、 2—ブロモ一 3—クロ口一 n キシル基等を挙げることができ、 中でも、 同一もしくは異なる 1 5個のハロゲン原子によって置換された炭素原子数が 1もしくは 2個のアルキル基が好ましい。
また、 「 1 9個のハロゲン原子を有する C ハロアルコキシ基」 は、 上記 「1 9個のハロ ゲン原子を有する ハロアルキル基」 によって置換されたォキシ （O) 基であり、 さらに、 「1 9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルキルチオ基」 は、 上記 「 1 6個のハロゲン原子を 含む ハロアルキル基」 によって置換されたチォ （S) 基を意味する。
前記式 （I ) の R1の定義における ("d— 6アルコキシ アルキル基」 は、 前記定義に従う アルコキシ基によって置換された アルキル基を意味し、 例えば、 メ トキシメチル、 メ 卜キシェチル、 メ 卜キシ— n—プロピル、 メ トキシ一 n—ブチル、 メ トキシー n キシル、 エト キシメチル、 イソプロポキシメチル、 エトキシェチル、 n—ブトキシー n—プロピル基等を挙げる ことができ、 中でも、 メ トキシメチル、 メ 卜キシェチル、 エトキシメチル及びエトキシェチル基が 好ましい。
前記式 （I ) の R 2の定義における 「フエ二ルじ — 6アルキル基」 は、 フエニル基によって置換 された前記定義に従う C -eアルキル基であり、 また、 前記式（I ) の R3の定義における 「力ルバ モイル アルキル基」 は、 力ルバモイル基 （― CONH2) によって置換された前記定義に従う 一 6アルキル基を意味し、 さらに、 「アミノ d— 6アルキル基」 は、 アミノ基 （一 NH2) によつ て置換された前記定義に従う アルキル基を意味する。
前記式 （I ) の R 3の定義における 「(： アルキルアミノ アルキル基」 は、 上記のアミ ノ C - 6アルキル基におけるァミノ基がさらに前記定義に従う 1個の C i— 6アルキル基によって置 換された基であり、 また、 「ジ一 — 6アルキル） ァミノ アルキル基」 は、 該ァミノ基がさ らに前記定義に従う アルキル基の 2個によって置換された基を意味する。 ここで、 ジ一 （じ
—6アルキル） ァミノ アルキル基におけるァミノ基に置換した 2個の Ci-eアルキル基は、 同 一であってもよく又は互いに異なっていてもよい。
前記式 （I ) の Yの定義における 「。 -6アルコキシカルボニル基」 は、 前記定義に従う アルコキシ基によって置換されたカルボニル基 （CO) を意味する。
前記式 （I) の Y及び前記式 （I I I) の R7の定義における 「芳香族炭率環式基」 は、 炭素原 子数が 6〜20個の芳香族炭素環式基を包含し、具体的には、例えば、フエニル、 1—インデニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—アントリル、 1—ァセナフテニル基等を挙げることができ、 中 でも、 フエニル、 1—ナフチル及び 2—ナフチル基が好ましい。
前記式 （I) の Y、 前記式 （I I) の R4及び前記式 （I I I) の R7の定義における 「芳香族複 素環式基」 は、 Ν·、 Ο及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜 2個含有し且つ一つの環が 5もしくは 6員環である単環式もしくは多環式の芳香族複素環式基を包含し、 例えば、 'ピロリル、 フリル、 チ ェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピ ラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、インドリル、ベンズィミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 ベンズチアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリル基等を挙げることができるが、 中でも、 単環式の芳香族複素環式基が好ましい。
前記式（I)の Υの定義における「1もしくは 2個の窒素原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基」 としては、 例えば、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ァゼピ二ル基等を挙げることが でき、 中でも、 ピペリジニル及びピペラジニル基が好ましい。
前記式 （I) の Υの定義における 「5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1もしく は 2個の窒素原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基」 としては、 例えば、 へキサヒ ドロシクロペン タ [b] .ピロリル、 へキサヒドロシクロペンタ [c] ピロリル、 ォクタヒドロシクロペンタ [b] ピリジル、 ォクタヒ ドロシクロペンタ [b] ピリジル、 デカヒ ドロシクロペンタ [b]ァゼピニル、 ォクタヒ ドロインドリル、 ォクタヒ ドロイソインドリル、 デカヒ ドロキノリル、 デカヒ ドロイソキ ノリル、 ドデカヒ ドロべンゾ [b] ァゼピニル、 ォクタヒ ドロピロ口 [2， 3-d] ピリジル、 ォ クタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ビラジル、 ォクタヒ ドロピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジニル、 デ カヒ ドロフタラジニル、 デカヒ ドロナフチリジニル、 デカヒ ドロキナゾリ二ル基等を挙げることが でき、 中でも、 デカヒ ドロキノリル、 デカヒドロイソキノリル及びォクタヒ ドロピロ口 [1， 2— a] ビラジル基が好ましい。
前記式 （I I) において、 キナゾリン骨格を形成するベンゼン環上に位置するカルボキシ基の置 換位置は、 特に制限されないが、 好ましくはキナゾリンの 6位もしくは 7位であり、 中でも 7位が 好適である。
前記式 （I I I) の R 7の定義における 「飽和炭素環式基」 には、 前記 C3_8シクロアルキル基 が包含され、 中でも、 シクロペンチル及びシクロへキシル基が好ましい。 また、 前記式 （I I I ) の R7の定義における 「飽和複素環式基」 は、 N、 O及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜3個含 有する 5〜 7員の飽和複素環式基を意味し、例えば、 ピロリジニル、フラニル、ィミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ォキサチオラニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 テ卜ラヒドロビラニル、 モル ホリニル、 ァゼピニル、 ォキセピニル、 ジァゼピニル基等を挙げることができ、 中でも、 ピロリジ ニル、 ピペリジニル及びピペラジニル基が好ましい。
前記式 （I I I ) の R7の定義における 「ァリール基」 には、 前記式 （I ) の Yの定義における 芳香族炭素環式基において例示した基及び前記式 （I ) の Yの定義における芳香族複素環式基にお いて例示した基が包含される。
前記式 （I I I ) の R5〜R8、 R 1 Q、 R 11及び R 13の定義における 「炭素環式基」 には、 前記 で定義した芳香族炭素環式基及び飽和炭素環式基が包含される。 また、 前記式 （I I I ) の R5〜 R8、 R1 D、 R 11及び R 13の定義における 「複素環式基」 には、 前記で定義した芳香族複素環式基 及び飽和複素環式基が包含される。
なお、 式 （I V) の化合物及び式 （V) の化合物は、 例えば、 それぞれ、 PCT国際公開 W02 0 04/0 1 8 4 74パンフレツト及び P C T国際公開 WO 03/0 3 7 8 9 9パンフレツ卜に記 載されている既知の化合物であり、 前記式 （I V) 及び （V) の化合物における各置換基等の語句 の定義、 式 （I V) 及び （V) の化合物の製造方法等は、 上記文献の引用を以つて記載に代える。 本発明の処置剤において好ましい一群の有効成分は、 R 1が アルキル基を表す場合の式 ( I ) の化合物であり、 特に、 R1がメチル基を表す場合の式 （I ) の化合物が好ましい。
本発明の処置剤において好ましい別の一群の有効成分は、 R 2が水素原子を表す場合の式 （I ) の化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 R3が Y— X—の基を表す場合の 式 （I ) の化合物であり、 その中、 Xが CH2、 S、 O又は NHを表す場合の式 （I ) の化合物が 特に好ましく、 とりわけ、 Xが CH2を表す場合の式 （I ) の化合物が好適である。
またさらに、 R3が Y— X—の基を表す場合において、 Yが場合によりハロゲン原子、 C i-eァ ルキル基、 1〜6個のハロゲン原子を含む ハロアルキル基、 （： アルコキシ基、 1〜6個 のハロゲン原子を含む ハロアルコキシ基、 C — 6アルキルチオ基、 1〜9個のハロゲン原子 を有する C i-eハロアルキルチオ基、 アルキレンジォキシ基、 カルボキシ基、 アルコ キシカルボニル基、 アミノ基、 ニトロ基及びフエニル基から選ばれる 1〜 3個の置換基によって置 換されていてもよい、 芳香族炭素環式基又は芳香族複素環式基を表す場合の式 （I) の化合物が特 に好ましい。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 Z1が Oを表す場合の式 （I) の 化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 nが 0を表す場合の式 （I) の化 合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 R 4が場合によりハロゲン原子、
C !_6アルキル基、 1〜 6個のハ口ゲン原子を含む C】 _ 6ハロアルキル基及び C i— 6アルコキシ基 から選ばれる 1〜 3個の置換基によって置換されていてもよいフユ二ル基を表す場合の式 （I I) の化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 mが 1を表す場合の式 （I I) の 化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 A1が Cを表し且つ R5が水素原 子を表す場合の式 （I I I) の化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 A2が Nを表す場合の式（ I I I) の化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 A3が Cを表し且つ R 12が水素原 子を表す場合の式 （I I I) の化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 R 7が場合によりヒ'ドロキシ基、 ハロゲン原子、 （： 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci— 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基 は場合により C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン 原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1 〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよレ、）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭 素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらに ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、
_6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力 ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい 一 9アルキル基も しくは C2_9アルケニル基；又は場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 6アルキル基、 c2 —6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 アルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C2一 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基及び C i—6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン 原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する Ci_6ハロアルコキ シ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力 ルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1 9個の ロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によって 置換されていてもよい飽和炭素環式基を表す場合の式（ I I I )の化合物であり、この中でも特に、 R 7がカルボキシ基によって置換されていてもよい C i— gアルキル基もしくは C2— 9アルケニル 基；又は C5_ 7シクロアルキル基を表す場合の式 （I I I ) の化合物が好適である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 R 8が水素原子；又は場合により ヒ ドロキシ基、 ロゲン原子、 C!— 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する ハロ アルコキシ基、 カルボキシ基、 d— 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくはォキソ基によって置換されていてもよい アルキル基を表す場 合の式（I I I )の化合物であり、中でも、 R 8が水素原子又は Ci— 6アルキル基を表す場合の式（I I I ) の化合物が好適である。
本発明の処置剤にぉレ、て好ましい更に別の一群の有効成分は、 A 3が Cを表し且つ R 9及び R 12 がともに水素原子を表す場合の式 （I I I ) の化合物である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 R1 Qがハロゲン原子；場合によ りヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 一 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する 口アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （こ こで、 該ァミノ基は場合により アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1 9個のハロゲン原子を有する ( 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式 基から選ばれる 1 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド基、力ルバモイル 基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によ りそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 C^ -eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2一 6 アルキニル基、 d— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい d— 6アルキル基；又は COR13を表し且つ R13が場合により — 6アルキル基、 C2— 6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 ^ 6アルコキシ基 （ここで、 該 アルキル基、 C2 6アルケニル 基、 C2_6アルキニル基及び C アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロ ゲン原子、 （： 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルコキシ基、 カル ボキシ基、 Ci_6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル 基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個の ハロゲン原子を有する C ^6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここ で、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 〇ト
6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C
1-6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されてい てもよい） 力 ら選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合により ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 —6アルコキシ基 （ここで、 該 アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び -6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、
1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 じ 6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしく は複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロ アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここ で、 該ァミノ基は場合により C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基 から選ばれる 1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド基、力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞ れさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニ ル基、 C -eアルコキシ基、 カルボキシ基、 じ 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基 もしくは力ルバモイル基によつて置換されていてもよレ、） から選ばれる 1〜 2個の置換基によって 置換されていてもよいアジリジン 1ーィル基、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1 Tル 基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 モルホリン一 1—ィル基もしくはピラゾ —ルー 1—ィル基を表す場合の式 （I I I) の化合物であり、 中でも、 R 10がハロゲン原子；場合 によりハロゲン原子によって置換されていてもよい — 6アルキル基；又は CO R 13を表し且つ R 13が場合により 1〜2個の C^ 6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合に より 一 6アルキル基 （ここで、 該じ ^;アルキル基は場合によりヒ ドロキシ基でさらに置換され ていてもよい） によって置換されていてもよいピぺラジン一 1—ィル基を表す場合の式 （I I I) の化合物が好適である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 R 11がハロゲン原子；又は場合 によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有するじ
6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、アルカノィル基、アミノ基（こ こで、 該ァミノ基は場合により C — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1 〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式 基から選ばれる 1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド基、力ルバモイル 基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によ りそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2-6 アルキニル基、 d— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい d— 6アルコキシ基を表す場合の式 （I I I) の化合物であり、 この中、 R 11がハロゲン原子又は アルコキシ基を表す場合の式 （I I I) の化合物が特に好適である。
本発明の処置剤において好ましい更に別の一群の有効成分は、 Z 2が Oを表す場合の式（I I I) の化合物である。
本発明の処置剤において有効成分として好ましい化合物の具体例としては、例えば、次のものを 挙げることができる。
5—メチル一4一ォキソ一 2— (チォフェン一 3—ィルメチル）一3, 4—ジヒドロチェノ [2，
3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4—ォキソ一 2— (チォフェン一 2—ィルメチル）一 3, 4—ジヒドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— （5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— （4ーメチルチアゾール一2—ィルメチル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソー2— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一3, 4—ジヒドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、 2— (2—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチエノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (3—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (4—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (2—クロ口ベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、 そのナトリウム塩及びそのナトリウム塩. 1Z2エタノール和物、
2— （4—クロ口ベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3， 4'ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—ブロモベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—ブロモベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (2—メチルベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (3—メチルベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチエノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (4—メチルベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (2, 6—ジメチルベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— （4—ェチルベンジル） 一5—メチル一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (4—イソプロピルベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (4 - t e r t一ブチルベンジル）一 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一 4—ォキソ一 2— (2—トリフルォロメチルベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (3—トリフルォロメチルベンジル） 一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4一ォキソ一 2— （4—卜リフルォロメチルベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—ヒ ドロキシベンジル） 一5—メチル一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (2—メ トキシベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—メ トキシベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (2—トリフルォロメ トキシベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (3—トリフルォロメ トキシベンジノレ） 一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4一ォキソ一 2— （4—トリフルォロメ トキシベンジノレ） 一3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (2—べンジルォキシベンジル）一5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2，
3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—べンジルォキシベンジル）一5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (2—エトキシベンジル） 一 5—メチル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—ブトキシベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (2， 3—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一6—カルボン酸、 2— （2， 4—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、 そのナトリウム塩及びそのナトリウム塩. 1/2エタノー ル和物、
2— (3, 4—ジメ トキシベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 2— (4—メチルチオベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 一 d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (2—トリフルォロメチルチオベンジル） 一3， 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (2—カルボキシベンジル） 一5—メチルー 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (ビフエ二ルー 4—ィルメチル）一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—ブロモ一4—メ トキシベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— （5—ブロモ一2—メ トキシベンジル） 一 5—メチルー 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— （2—クロ口一 5—トリフルォロメチルベンジル） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一 3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (2—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチノレ一 4—ォキソ一 3, 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (2—フルオロー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一5—メチルー 4—ォキソ一3, 4— ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—フルオロー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3， 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、 2— (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3， 4一 ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (5—フルオロー 2—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3， 4一 ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—クロ口一 2—フルォ.口ベンジル） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— （3—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ） 一 5—メチノレー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (5—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (2—クロ口一 6—フノレオ口べンジノレ） 一 5—メチノレ一 4一ォキソー3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - { 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル } 一 5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2—（3, 4—ジフルォロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2，
3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (2， 5—ジフルォロベンジル） —5—メチルー 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ 「2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (2, 4—ジフルォロベンジル） —5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (2， 6—ジフルォロベンジル） 5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (2. 3, 5—トリフルォロベンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (ナフタレン一 1一ィルメチル）一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2,
3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (α—ヒ ドロキシベンジル） 一5—メチルー 4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2—ベンズヒ ドリル一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミ ジン一 6—力ルボン酸、
5—メチル一 4—ォキソ一 2— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (シクロペンター 1ーェニルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (シクロへキサ一 1—ェニルメチル） 一5—メチルー 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2—シクロペンチルメチルー 5—メチルー 4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2—シクロへキシルメチル一5—メチルー 4一ォキソ一3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2—ピペリジノメチル一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (4—ォキソピペリジノメチル）一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] 'ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (4—カルボキシピペリジノメチル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (1—デカヒ ドロキノリルメチル）一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (4 - t e r t—ブ卜キシカルボ二ルビペラジン一 1—ィルメチル） 一5—メチルー 4ーォ キソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸及びその二塩酸塩、
2 - (ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2 Tルメチル） 一5—メチル一4—ォキ ソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー ·4—ォキソ一2—フエニル一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチルー 2— (2—ナフチル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4—ォキソ一 2— (2—ピリジル） 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、 5—メチル一4—ォキソ一2— (3—ピリジル） 一3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一 2— (ビラジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (2—フリル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミ ジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4—ォキソ一2— （チォフェン一 3 fル） 一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2—フエネチル一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン —6—力ルボン酸、
5—メチルー 4一ォキソ一 2— （0—ォキソフエネチル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— [2— (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソェチル] — 5—メチルー 4—ォキソ一 3， 4— ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2—ブチル一5—メチルー 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6
—カルボン酸、
2—ァリル一 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6 —カルボン酸、
5—メチル一2—メチルチオ一 4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン —6—カルボン酸、
2—力ルバモイルメチル一 5—メチルー 4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピ リミジン一 6—カルボン酸、
2 - (2—アミノエチル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 臭化水素酸塩、
5—メチル一4一ォキソ一 2—フエノキシ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン
- 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2—フエ二ルチオ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジ ンー 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一 2—フエニルァミノ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミ ジン一 6—力ノレボン酸、
3—ベンジル一 2， 5—ジメチルー 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミ ジン一 6—力ノレボン酸、
2— （3， 4—ジクロロベンジル） 一3, 5—ジメチル一 4一ォキソ一 3, 4—ジ t: ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—メチル一4—ォキソ一6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 4H—ピリ ド [1 , 2·— a] チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 2—カルボン酸、
2 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—酢酸、
2— （3, 4—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2，
3-d] ピリミジン一 6—プロピオン酸、
2 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—酪酸、
2— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 4—ォキソ一5—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (3, 4ージクロ口ベンジル） ー5—メ トキシメチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
4—ォキソ一2— (チォフェン一 3 fルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピ リミジン一 6—カルボン酸、
4—ォキソ一2— (チォフェン一 2—ィルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピ リミジン一 6—カルボン酸、
2—ベンジル一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン 酸、
2— (3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン —6—カルボン酸、
4一ォキソ一 2— (3—トリフルォロメチルベンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸、 2— (シクロペンタ一 1—ェニルメチル） 一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (チォフェン一 3—^ fルメチル）一 4—チォキソー 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (チォフェン一 2—ィルメチル）一4—チォキソー 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2,
3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2—ベンジルー 5—メチル一4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン - 6—カルボン酸、
2— (3—ブロモベンジル） 一5—メチル一4ーチォキソー 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—クロ口ベンジル） 一5—メチル一4—チォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—チォキソー 2— (3-トリフノレオロメチノレべンジノレ） 一3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (3, 4ージクロ口ベンジル）一5—メチル一4—チォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2,
3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一5—メチルー 4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (シクロへキサ一 1—ェニルメチル） 一5—メチルー 4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (シクロペンタ一 1—ェニルメチル） 一5—メチル一4—チォキソー 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、 及び 2—シクロペンチリデンメチル一 5—メチル —4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2—ベンジル一 4—チォキソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボ ン酸、
2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 4—チォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピ リミジン一 6—カルボン酸、
2—ベンジル一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボ ン酸、 2—（5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (2—フルォロベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミ ジン一 6—力ノレボン酸、
2— (3—フルォロベンジル） 一4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミ ジン一 6—力ルボン酸、
2 - (4—フノレオ口ベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミ ジン一 6—カルボン酸、
2— (2—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジ ン一 6—カルボン酸、
2 - (4—クロ口ベンジル） 一 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジ ン一 6—カルボン酸、
2— （3—ブロモベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジ ンー 6—カルボン酸、 - 2— (3—メチルベンジル） 一 4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジ ンー 6—力ノレボン酸、
4—ォキソ一2— (2—トリフルォロメチルベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (シクロへキセン一 1一ィルメチル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチル一4一ォキソ一2— (チォフェン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— （α—ヒ ドロキシチォフェン一 2—ィルメチノレ） 一 5—メチノレ一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一 2— [(2—チォフェン一 2—ィル） ェチル〕 一 3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (チォフェン一 2 fルカルポニル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチノレ一 4—ォキソ一 2— (チォフェン一 2—ィルスノレファニル） 一3， 4ージヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一4—ォキソ一2— (チォフェン一 2 Γルォキシ）一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチルー 4一ォキソ一2—（チォフェン一 2—ィルアミノ）一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、 .
2— (5—フルォロチォフェン一 2—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (5—ブロモチォフェン一 2—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (5—メチルチオフェン一 2 fルメチル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (5—フルォロチォフェン一 3—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (5—クロロチォフェン一 3—ィルメチル） 一5—メチル一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、 '
2— （5—ブロモチォフェン一 3—ィルメチル） 一5—メチル一4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
5—メチル一2— (5—メチルチオフェン一 3—ィルメチル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (フラン一 2—ィルメチル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3
- d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (フラン一 3—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (5—クロ口フラン一 2—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— （5—クロ口フラン一 3.—イノレメチル） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (5—クロ口ォキサゾール一 2 Γルメチル） 一 5—メチル一4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ド ロチエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、 5—メチル一4—ォキソ一 2— （ピリジン一 4—ィルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
5—メチルー 4一ォキソ一2— (ピリミジン一 2—ィルメチル）一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2— (4—メ トキシベンジル） 一5—メチル一4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3, 5—ジクロロベンジル） 一5—メチルー 4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—クロ口一 3—フルォロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (4—クロ口一 3—メチノレべンジル） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
2 - (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5—メチルー 4一ォキソ一 3， 4—ジ ヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—クロロー 5—トリフルォロメチルベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—カルボキシベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2— (3—エトキシカルボニルベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
2 - (3—ァミノベンジル） 一5—メチルー 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
■5—メチル一2— （3—ニトロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、 .
3—アミノー 2—べンジルー 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—アミノー 5—メチル一4—ォキソ一2— （チォフェン一 2 Tルメ.チル） 一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3- d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 5—メチルー 4一ォキソ一2— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (5—クロ口チォフェン一 2—イノレメチル）一 5—メチルー 4ーォキソー 3 , 4—ジヒドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (2—フルォロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
3—アミノー 2— (3—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (4—フルォロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
3—ァミノ一 2— (2—クロ口ベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (3—クロ口ベンジル） 一5—メチルー 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (4—クロ口ベンジル） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ド ロチエノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—アミノー 2— （3—ブロモベンジル） 一5—メチルー 4一ォキソ一3, 4—ジピドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 5—メチル一2— (3—メチルベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 5—メチル一4—ォキソ一2— (2—トリフルォロメチルベンジル） 一3, 4— ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、
3—ァミノ一 5—メチルー 4一ォキソ一2— (3—トリフルォロメチルベンジル） 一3, 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (シクロペンテン一 1—ィルメチル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3， 4— ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸、
3—ァミノ一 2— (シクロへキセン一 1—ィルメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジ ヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸、 2 - (3—クロ口ベンジル） 一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 2- (3, 4—ジクロロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン 酸、
2 - (3， 4ージメ トキシベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2— （2—メ トキシベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 2— (3—メ 卜キシベンジル） 一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 4—ォキソ一 2— (2—ピリジルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 4—ォキソ一 2— （3—ピリジルメチル） 一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 4—ォキソ一 2— （2—チェニルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2― 、 ジル一 4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (2 —メチノレべンジノレ） 一 4 ―ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (3 —メチルベンジノレ） - 4 ―ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (3 —ェチノレべンジノレ） 一 4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 7—力ルボン酸、
2一 (3ーィソプロピノレべンジル ) 一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン
2一 (4 —メチノレべンジノレ） 一 4 ―ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (4ーメ 卜キシベンジル） ― 4 —ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (2 —ェトキシベンジル） 一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリンー 7—力ルボン酸、
2一 (3 —ェトキシベンジル） ― 4 —ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (4ーェトキシベンジノレ） ― 4 —ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2一 (3 - t e r t—ブトキシベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力 ルボン酸、
4—ォキソ一 2— (2—トリフルォロメチルベンジル)
ルボン酸、
4—ォキソ一 2— (3—トリフルォロメチルベンジル)
ルボン酸、
4—ォキソ一2— (4—トリフルォロメチルベンジル)
ノレボン酸、 2一 (2一フルォロべンシノ 1 一 4一ォキソ― 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン― 7—カルボン酸
2一 (3 —フルォロべンシノ 1 一 4一ォキソ ― 3， 4 —ジヒ ドロキナゾリン ― 7—カルボン酸
2一 (4 —フルォロベンジノ 1 一 4一ォキソ ― 3, 4ージヒ ドロキナゾリン ― 7—カルボン酸
2一 (2一ブロモベンジル） 一 4 ―ォキソ一 3 , 4 ―ジヒ ドロキナゾリンー 7 —力ノレボン酸、
2一 (3一ブロモベンジノレ) 一 4 ―ォキソ一 3 ， 4一ジヒ ドロキナゾリンー 7 —カルボン酸、
2一 (4 —ブロモべンジル） 一 4一ォキソ一 3 , 4 ―ジヒ ドロキナゾリン一 7 —カルボン酸、
2一 (2一クロ口べンジル） 一 4 ―ォキソ一 3 , 4一ジヒ ドロキナゾリンー 7 —力ノレボン酸、
2一 (3 —クロ口べンジル） 一 4 ―ォキソ一 3 , 4 ―ジヒ ドロキナゾリン一 7 —カルボン酸、
2一 (4 —クロ口べンジル） 一 4 ―ォキソ一 3 ， 4 ―ジヒ ドロキナゾリン一 7一力ルボン酸、
2— (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナ ゾリン一 7—カルボン酸、
2— (2, 3—ジフルォロベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2- (2, 4ージフルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2- (2, 5—ジフルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2— (3， 4—ジフルォロベンジル） 一 4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— (4—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— （5—クロ口一 2—フルォロベンジル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロ'キナゾリン一 7— カルボン酸、
2— (4—クロ口一 3—フルォロベンジル） 一 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、 2— （2—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— 力ノレボン酸、
2— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— (3—ブロモ一4—フルォロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— 力ノレボン酸、
2— (2， 6—ジクロロベンジル） 一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン 酸、
2— (2, 5—ジクロ口ベンジル） 一4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン 酸、
2— (3, 5—ジクロロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン 酸、
4一ォキソ一2— (2， 3， 4—トリフノレオ口ベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— 力ノレボン酸、
4—ォキソ一2— (2， 4， 5—トリフルォロベンジル） 一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7— 力ノレボン酸、
4—ォキソ一2— (2, 4， 6—トリフルォロベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
4一ォキソ一2— (3， 4， 5—トリフルォロベンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— (2—フルォロ一 4—メ 卜キシベンジル） 一4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7 —力ノレボン酸、
2— （4—フルオロー 3—メ トキシベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7 —カルボン酸、
2— （2， 3—ジメ トキシベンジル） 一 4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
2— (2， 6—ジメ トキシベンジル） 一4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、 ·
2— (2—フルオロー 5—メチルベンジル） 一4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— (3—フノレオ口一 4ーメチノレベンジル） ー4一ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2 - (4—フルォロ一 3—メチルベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2 - (4一クロ口一 3—メチルベンジル） 一4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—力 ルポン酸、
2— （4—メ 卜キシー 3— 一 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— (2, 3—ジメチルベンジル） 一4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン 酸、
2— (2, 5—ジメチルベンジル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン 酸、
2 - (3, 4—ジメチルベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン 酸、
2 - (3, 5—ジメチルベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン 酸、
2— (2, 6—ジメチルベンジル） 一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン 酸、
2— [2— (6—クロ口ピリジルメチル）] —4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— [2 - (5 6—ジクロロピリジルメチル）] —4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン 一 7—カルボン酸
2 - [3— (6 —クロ口ピリジルメチル）] —4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7 カルボン酸、
2 - [3— (5 6—ジクロロピリジルメチル）] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン - 7—力ノレボン酸.
2— [2 - (6 メ トキシピリジルメチル）] —4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン- —カルボン酸、 2— [2— (5， 6—ジメ トキシピリジルメチル）] —4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 7—力ノレボン酸、
2— [3— （6—メ トキシピリジルメチル）] 一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7 一力ルボン酸、
2— [3— （5, 6—ジメ トキシピリジルメチル）] —4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリ ン一 7「力ノレボン酸、
4—ォキソ一2— (3—チェニルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 2— [2— （5—クロ口チェ二ルメチル）] —4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7— カルボン酸、
2— [2— (5—メ トキシチェ二ルメチル）] —4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキチゾリン一 7
—カルボン酸、
2—ベンジル一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン酸、
2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン 酸、
2— (3， 4ージメ 卜 シベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボ ン酸、
2— (2—メ トキシベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン酸、 2— （3—メ トキシベンジル） 一 4一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン酸、 2— (3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン酸、 4—ォキソ一2— (2—ピリジルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン酸、
4一ォキソ一2— (3—ピリジルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—カルボン酸、 4—ォキソ一2— (2—チェニルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 6—力ルボン酸、 2—ベンジルー 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—カルボン酸、
2- (3, 4—ジクロロベンジル） 一 4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 5—カルボン 酸、
2— (3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—カルボ ン酸、
2— (2—メ トキシベンジル） 一4—ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—カルボン酸、 2 - (3—メ 卜キシベンジル） 一 4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—力ルボン酸、 2— (3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 5—力ルボン酸
4 —ォキソー 2一 （2—ピリジルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—力ルポン酸、
4 —ォキソ一 2 - (3—ピリジルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—カルボン酸、
4 —ォキソ一 2 - (2—チェニルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 5—カルボン酸、
2一べンジノレ ― 4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 8—力ルボン酸、
2 - (3， 4 ―ジクロロべンジノレ） 一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—力ノレボン 酸、
2 ― (3, 4 ―ジメ トキシベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—カルボ ン酸、
2一 （2—メ 卜キシベンジル） 一 4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—カルボン酸、
2一 （3—メ 卜キシベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—カルボン酸、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 4一ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 8—力ルボン酸、
4 —ォキソ一 2 ― (2—ピリジルメチル） 一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—カルボン酸、
4一才キソ一 2 - (3—ピリジルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—カルボン酸、
4ーォキソ一 2 - (2—チェニルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 8—カルボン酸、
4一才キソ一 2 —フエネチル一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン酸、
2一 (3, 4 ―ジクロロフエネチノレ） 一4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—カノレボ ン酸、
2 ― (3, 4 ―ジメ トキシフエネチル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カル ボン酸、
2— (2—メ 卜キシフエネチル）一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン酸、 2— (3—メ トキシフエネチル）一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 2 - (3—クロロフエネチル） 一4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、 4—ォキソ一2— [2— (2—ピリジル） ェチル] —3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、
4—ォキソ一2— [2- (3—ピリジル） ェチル] —3， 4—ジヒ ドロキナゾリン 7—カルボ ン酸、
4一ォキソ一2— [2 - (2—チェニル） ェチル] —3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボ ン酸、 4—ォキソ一2— (3—フエニルプロピル） 一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2 - [3— (3, 4ージメ トキシフエ二ル） プロピル] —4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 7—カルボン酸、
2— [3— (2—メ トキシフエ二ル） プロピル] —4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2 - [3 - (3—メ トキシフエニル） プロピル] —4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸、
2— [3— (3—クロ口フエニル） プロピル] —4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7 一力ルボン酸、
4—ォキソ一2— [3— (2—ピリジル） プロピル] — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カル ボン酸、
4—ォキソ一2— [3— （3—ピリジル） プロピル] — 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カル ボン酸、
4一ォキソ一2— [3— (2—チェニル） プロピル] — 3， 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—カル ボン酸、
7—クロ口一 1—イソプロピルイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 4 (5 H) 一オン、 1—イソプロピル一 N， N—ジメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
1ーシクロへキシル一 8—メ トキシ一N， N—ジメチル一 4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシルー 8—エトキシ一 N, N—ジメチルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
8—クロ口一 1—シクロへキシル一N, N—ジメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
1— [(8—クロ口一 1—シクロへキシル一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—^ fル） カルボニル] —4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン、
3— (7—ェチルー 4一ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 1— ィル） プロピオン酸、
3— （4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキ サリン一 1一ィル） プロピオン酸、
3—（7—ブロモ一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a]キノキサリン一 1—ィル) プロピオン酸、
(E) —3— （4一ォキソー7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1一ィル） アクリル酸、
N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） 一 4, 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
N, N, 3—卜リメチル一 4—ォキソ一 1— (テ卜ラヒ ドロピラン一4—ィル） 一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (テトラヒ ドロチォピラン一 4—ィル） 一4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
N, N—ジメチル一 1— [4— (1—メチルビペリジル）] —4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシルー N—メチル一4一ォキソ一N—卜リフルォロメチル一 4， 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一 4—ォキソ一 N, N—ビス （卜リ フノレオロメチノレ） 一 4, 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一N— (2—ェ卜キシェチル） 一N—メチノレ一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1ーシクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一N— (2—プロポキシェチノレ） 一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシルー N— (2—イソプロポキシェチル） 一N—メチル一4—ォキソ一4, 5 - ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1ーシクロへキシル一N— (3—メ トキシプロピル） 一N—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シク口へキシル一N— (2—メ トキシェチル）一 4—ォキソ一N—卜リフルォロメチル一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一N— (2—メ 卜キシェチル） 一 3—メチル一4—ォキソ一N—卜リフルォ ロメチル一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ 'ド、 1—シク口へキシル一N—メチルー 4一ォキソ一N—（2—トリフルォロメ トキシェチル）一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シク口へキシル一 N， 3—ジメチルー 4—ォキソ一N— (2—卜リフルォロメ 卜キシェチル） —4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシノレ一 N—メチルー N— [4— ( 1—メチノレビペリジノレ）] —4—ォキソ一4，
5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一N— (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一N— (3—ピリジル） 一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシノレ一 N—メチル一 4—ォキソ一 N— (4—ピリジル） 一 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシルー N—メチル一4—ォキソ一N— (2—ピリジルメチル） 一4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一N— (3—ピリジルメチル） 一 4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一N— (4—ピリジルメチル） 一4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
1—シクロへキシルー N, N—ジメチル一 4—ォキソ一8—トリフルォロメ 卜キシー 4, 5—ジ ヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
5- (3—クロ口ベンジル） 一 3—イソプロピル一 1, 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4, 3-d] ピ リミジン一 7—オン、
3—ピリジン一 3—ィル一 5— (2， 6—ジクロロベンジル） 一1, 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—ブチルー 5— (2—メ トキシベンジル） 一1, 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4, 3-d] ピリミ ジン一 7—オン、
3 - t e r t—ブチル一 5— (3—クロ口ベンジル） 一1, 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3 Tソプロピル一 5— (2—フエノキシベンジル） 一 1 , 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—ピリジン一 3—ィル一 5— ( 2—ベンジルォキシベンジル）一 1 , 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—イソプロピル一 5— (2—卜リフノレオロメ トキシベンジル）一 1, 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—シクロペンチノレ一 5— (2—ベンジルォキシベンジル） 一 1 , 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—ピリジン一 3—ィル一 5— (2—トリフルォロメチルベンジル） 一 1， 6—ジヒ ドロピラゾ 口 [4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—シクロペンチル一 5— (2—トリフルォロメ 卜キシベンジル） 一 1， 6—ジヒ ドロピラゾ口
[4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—ピリジン一 3—ィル一 5— (2—トリフルォロメ トキシベンジル） 一 1 , 6—ジヒ ドロビラ ゾロ [4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
3—シクロペンチル一 5— （2, 4， 6—トリフルォロベンジル） 一 1, 6—ジヒ ドロピラゾ口
[4, 3-d] ピリミジン一 7—オン、
5—シクロペンチルメチル一 3—イソブチルー 1， 6—ジヒ ドロピラゾ口 [4, 3-d] ピリミ ジン一 7—オン、
6— (3—クロ口ベンジル） 一 1—シクロペンチル一 1 , 5—ジヒ ドロピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミジン一 4一オン、
6— (2—フルォロベンジル） 一 1—シクロペンチル一 1 , 5—ジヒ ドロピラゾ口 [3, 4 - d] ピリミジン一 4—オン、
6— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—シクロペンチル一 1 , 5—ジヒ ドロピラゾ口 [3， 4 — d] ピリミジン一 4—オン、
6 - (3—メチルベンジル） 一 1— (1—ェチルプロピル） 一 1， 5—ジヒ ドロピラゾ口 [3, 4一 d] ピリミジン一 4—オン、
6 - (3—クロ口ベンジル） 一 1.—シクロペンチル一 1 , 5—ジヒ ドロピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 4—チオン、 など。
本発明の処置剤において有効成分として使用される化合物は、場合により塩の形態であることが でき、 その塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩；力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩； トリェチルァミン、 ジシクロへキシルアミ ン、 ピロリジン、 モルホリン、 ピリジン等の有機塩基との塩；アンモニゥム塩等が挙げられる。 ま た、 置換基の種類に依存して、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩； 酢酸、 蓚酸、 クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を形成すること もできる。 これらの塩のうち、 特に製薬学的に許容しうる塩が好ましい。 前記式 （1)、 （I I) 及び （I I I) の化合物は、 後記製造例に記載の製造方法又はそれ自体既 知の製造方法、例えば、 SYNTHES I S, 1980, 150-151, B i o o r g. Me d. Ch em. Le t t., 2002 (1 2), 1275— 1 278等に記載されている製造方法に従い 容易に製造することができる。 また、 式 （I V) の化合物及び式 (V) の化合物は、 前記したよう に、 それぞれ P CT国際公開 WO 2004/018474パンフレツ ト及び P CT国際公開 WO 0 3/037899パンフレツ卜に記載されている。 本発明の処置剤は優れた PDE 9阻害作用を有しており、 PDE 9による cGMPの分解が関与 する疾患、 例えば、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 神経因性膀胱、 間 質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害、 アルツハイマー病、 肺高 血圧症、 慢性閉塞 ' 肺疾患、 虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化、 血栓症、 塞栓 症、 I型糖尿病、 Π型糖尿病などを治療、 処置するための薬剤として有用である。 そして、 本発明 の処置剤は、 上記疾患の中でも、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害及び尿 路結石の治療又は処置において有用であり、 特に、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁及び前立腺肥大症に 伴う排尿障害の治療又は処置において優れた効果を発揮する。
本発明の処置剤において使用される化合物又はその塩の中には、 PDE 9阻害作用に加えて軽度 の PDE 5阻害作用も併せ持つものもあり、 そのような化合物又はその塩を含有する処置剤は、 そ の P D E 5阻害作用に基づく作用効果をも奏することが期待される。
本発明の処置剤において使用される化合物又はその塩がもつ PDE 9阻害作用及び PDE 5阻害 作用並びに排尿障害病態モデルに対する効果は、 以下に述べる実験によって示すことができる。 (1) PDE9阻害作用の測定：
1) ヒ トリコンビナン卜 PDE 9タンパクの調製
G e n B a n kデータベースに登録されている h s P DE 9 A 1の塩基配列 （Accession No.: AF048837) を基に、 以下の配列 （アマシャム ·フアルマシア 'バイオテク社） をプライマーとし て、 また、 ： Huma n P r o s t a t e MATCHMAKER c DNAライブラリー (CLONTECH 社） を铸型 DNAとして、 P f u Tu r b o DNA p o l yme r a s e (STRATAGENE社） を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクションにより h s PD E 9 A1フラグメントを増幅した。
hPDE9-5A primer: CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
hPDE9-3A primer: TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG PCRの条件： [95。C、 5 min] X 1 cycle, [(95°C、 1 min)，（58。C、 2 min), (72。C、 3 min)]X25 cycle, [72Ϊ：、 10 min] X 1 cyde。
得られた h s PDE 9 A 1フラグメントを Nh e I及び No t Iで制限酵素処理した後、 p cD N A 3. 1 (. + ) e x p r e s s i o n v e c t o r Gnvitrogen ¾) (こ組込み、 ヒ 卜 PDE 9発現ベクターとした。
ヒ ト P D E 9発現べクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒ ト P D E 9 発現ベクターを大量に得、 これを、 L I POF ECTAM I NE 2000 R e a g e n t (GIBC0社） を用いて COS— 1細胞に一過性導入した。 この細胞を、 氷冷したバッファー A(40 mmol/L Tris riCl pH 7.5, 15 mmolL Benzamidine, 15 mmolL 2-Mercaptoethanol, 1 g/mL Pepstatin A, 1 ug/mL Leupeptin, 5 mmol/L EDTA)中でホモジナイズし、 4CC、 14, 000 x g にて 10分遠心後、 上清を分取し、 ヒ トリコンビナント PDE 9タンパク溶液を得た。
2) PDE9阻害作用の測定
[3H] — c GMP (比活性 = 244. 2 G B q /mm o 1 ) を 33. 3 nmo lZLの濃度で 含むバッファー B (70 mmol/L Tris-HCl pH 7.5, 16.7 mmol/L MgCh, 33.3 nmol/L [3H] cGMP) 溶 液 150 μしに、氷冷下にて、評価化合物溶液（ィ匕合物を DMSOに溶解し、 DMSOの濃度が 5% となるように蒸留水にて希釈したもの） 50 μ L及び上記で調製した PDE 9タンパク溶液をバッ ファー C (40 mmol/L Tris-HCl pH 7.5, 15 mmolL Benzamidine, 15 mmolL 2-MercaptoethanoI' 1 ug/mL Pepstatin A, 1 pg/mL Leupeptin) にて 1 , 500倍に希釈した溶液 50 μ Lを加えた。 こ の混合溶液を 30°Cにて 30分間ィンキュベートした後、 沸縢水中で 90秒間加熱することにより PDE 9の酵素反応を停止させた。 次に、 室温に戻して、 Sn a k e v e n om (SIGMA社： 1 mg/mL) を 50ju L加え、 30tにて 10分間インキュベートすることにより、 先の反応で 生成した [3H] — 5 ' — GMPを [3H] -g u a n o s i n eに変換した。 この反応液を、 0. 5mo 1 /L塩酸で活性化した陽ィオン交換樹脂 （Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) 1 mLを充填したカラムに通し、 12 mLの蒸留水で未反応基質 （[3H] -cGMP) を溶出分離 後、 3mo 1 ZLアンモニア水 3mLで [3H] -g u a n o s i n eを溶出させ、 液体シンチレ ーシヨンカウンターで放射活性を測定した。
評価化合物の PDE 9抑制率は、 以下の式により算出することができる。
Figure imgf000044_0001
また、 評価化合物の PDE 9に対する I C50値は、 種々の濃度における抑制率より求めることが できる。 各被検化合物における抑制率又は I C50値を後記表 A〜Cに示す。
(2) PDE 5阻害作用の測定：
1) ヒ 卜リコンビナント PDE 5タンパクの調製
G e n B a n kデータベースに登録されている h s PDE 5 A 1の塩基配列 （Accession No.: NM-001083) を基に、 以下の配列 （SIGMAGENOSYS社） をプライマ一として、 また、 Huma n P r o s t a t e MATCHMAKER c D N Aライブラリー （CLONTECH社） を鎵型 DNAとして、 KDD p l u s DNA p o l yme r a s e (TOYOBO 社） を用いて、 以 下の条件のポリメラーゼチェーンリアクション （PCR) により h s PDE 5 A 1フラグメントを 増幅した。
hPDE5-5' E primer: CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
hPDE5-3' primer: GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
PCRの条件： [94t、 2 min] X 1 cycle, [(94。C、 30 sec), (65 、 30 sec), (68。 (：、 3 min)] X 25 cycle, [68で、 6 min] X 1 cycle。
得られた h s PDE 5 A 1フラグメントを XB a I及び E c o R Iで制限酵素処理した後、 p c DNA 3. 1 (+ ) e x p r e s s i o n v e c t o r (Invitrogen ¾u ίこ糸且込み、 ヒ 卜 PDE 5発現ベクターとした。
ヒ 卜 PDE 5発現ベクターを卜ランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒ ト PDE 5 発現ベクターを大量に得、 これを、 L I POFECTAM I NE 2000 R e a g e n t (GIBCO 社） を用いて COS— 1細胞に一過性導入した。 この細胞を、 氷冷したバッファ一 A中 でホモジナイズし、 4で、 14, O OOX gにて 10分遠心後、 上清を分取し、 ヒ 卜リコンビナン 卜 P D E 5タンパク溶液を得た。
2) PDE5阻害作用の測定
上記の P D E 9阻害作用の測定と同様の方法により、 評価化合物の P D E 5阻害活性を測定し、 その抑制率を算出して、 各化合物の PDE 5に対する I C50値を求めた。 その結果を、 PDE9に 対する阻害作用と合わせて下記表 A〜Cに示す。 なお、 後記表 C及び表 Dにおける化合物番号 C一 11の化合物は、 式 （V) の化合物を開示する PCT国際公開 WOO 3ZO 37899パンフレツ トに記載されている。 表 A
Figure imgf000045_0001
9P
Figure imgf000046_0001
T9Cl7.0/.00Zdf/X3d 8..Ζ.0/800Ζ OAV
Figure imgf000047_0001
T9Cl7.0/.00Zdf/X3d 8..Z.0/800Z OAV s
A— 27 6 3, 507
A- 28 4 73
A- 29 7 495
A— 30 48 70
A— 31 24 843
Figure imgf000048_0001
A— 32 1 1 8， 874
s
A- 33 5 721
A— 34 35 10， 045
表 B
Figure imgf000048_0002
0
B— 2 C'X AX I C50= 35 n.M I C50= 1 , 435 nM
O
MeO. 人
B— 3 阻害率 = 1 1 % 一
MeO' ^ v -Ν' ^^C02H
0
B-4 I C5。= 1, 290 nM ―
OMe
0
阻害率 =41% ―
O
B— 6 I C5。= 1, 360 nM ― o
B— 7 阻害率 = 30% ― o
B— 8 I C50= 93 nM ―
B— 9 I C5。 = 4, 659 nM ―
表 C
Figure imgf000049_0001
o
N
C一 3 N 1. 2 > 1 0， 000 o o、 ~-~
o
C一 4 3. 4 > 1 0， 000 o o ~~~/
C一 5 3. 0 > 1 0, 000
C一 6 8. 0 7, 544
Figure imgf000050_0001
o
N
C- 7 2. 0 > 1 0， 000
C一 8 2. 0 6, 371
C一 9 3. 0 2, 8 14
Figure imgf000050_0002
o
C一 1 0 8. 0 4， 56 1
OH
O
C一 1 1 8. 0 1 , 337
( 3 ) 排尿障害病態モデルに対する P D E 9阻害作用の検討：
3〜 4週齢の雌性 H a r t 1 e y系モルモット （日本 SLC社） を p e n t o b a r b i t a l
(30 mg/kg i.p.) 麻酔下にて開腹し、 膀胱頸部より 1〜 2 mm末梢側の尿道に幅 1. 4 mm, 内径 2. 0mmのポリエチレンチューブを装着した。 これを閉創後、 3週間以上飼育することにより、 排尿を伴わない膀胱内圧上昇 （無抑制収縮） の発生及び残尿の発生が認められるモルモット尿道部 分閉塞モデルを作製した。
このモデルに対し、 u r e t h a n e (1 g kg i.p.) 麻酔下にて、 膀胱尖部及び右類静脈に、 そ れぞれ膀胱内圧測定用及び静脈内投与用のカテーテルを挿入した。 膀胱カテーテルの他端を三方活 栓を介して圧トランスデューサー及びインフユ一ジョンポンプに接続し、 インフュージョンポンプ から生理食塩水を 0. 4 m LZm i nの速度で膀胱内に持続注入することにより排尿反射を惹起さ せた。 そして、 排尿反射が惹起した直後に、 膀胱への生理食塩水の注入を停止した。 排尿反射が惹 起した時の膀胱内圧を圧卜ランスデューサ一で測定し、 得られた膀胱内圧曲線をペンレコーダーに 記録した。 また、 排出された尿をディスポタイプ抨量皿を用いて収集し、 その重量を測定した。 さ らに、 膀胱内に残った生理食塩水を膀胱カテーテルを介してシリンジで吸引することにより、 残尿 量を測定した。 排尿反射が惹起したら生理食塩水の注入を停止し、 その約 1分間後に、 再び生理食 塩水の注入を開始して排尿反射を惹起させる操作を複数回 （一般的には 4回） 行うこと,により、 排 尿反射を安定させた。
排尿反射を安定させた後、 化合物溶液 （化合物又はそのメタンスルホン酸塩を DMSOに溶解し た後、 生理食塩水又は蒸留水で希釈したもの） 又は生理食塩水を 1 O m LZ k gの容量で 4分間か けて静脈内に投与しつつ、 これと同時に、 投与開始時から 3 0分後まで上記の排尿反射の操作を繰 り返して、 膀胱内圧、 排尿量及び残尿量を測定した。 また、 上記操作の最中における無抑制収縮の 発生頻度も測定した。 数匹のモルモッ卜を用いた実験における無抑制収縮の発生頻度及び残尿量の それぞれの平均値を下記表 Dに示す。
表 D
Figure imgf000051_0001
1 0.96 0.79 -0.17 0.82 0.86 +0.04
A— 7 3 1.16 0.77 0.39 1.33 1.03 -0.30
1 0 1.11 0.64 -0.47 . 1.06 0.64 -0.42
0 . 3 1.08 0.55 -0.53 1.54 1.02 -0.52
A— 2 1 3 1.44 0.78 -0.66 1.37 0.88 0.49
1 0 1.57 0.83 0.74 1.68 0.62 -1.06
0 . 3 1.12 1.02 -0.10 1.02 0.91 0.11
A- 2 6 3 1.12 0.76 -0.36 1.02 0.27 -0.75
1 0 1.12 0.59 •0.53 1.02 0.48 -0.54
C一 1 0 . 1 1.20 1.82 +0.62 0.25 0.13 -0.12
(メタンスノレホ 1 1.20 1.97 +0.77 0.25 0.47 0.22 ン酸塩） 3 1.20 0.68 -0.52 0.25 0.21 -0.04
C - 2 0 . 3 2.09 1.45 0.64 0.43 0.11 -0.32
(メタンスノレホ 3 2.09 0.99 1.10 0.43 0.63 +0.20 ン酸塩） 1 0 0.57 0.00 -0.57 0.37 0.03 -0.34
0 . 1 1.36 0.91 -0.45 0.88 1.18 +0.30
C一 1 1 1 1.36 1.03 -0.33 0.88 1.02 +0.14
3 1.60 1.09 0.51 0.95 1.00 +0.05 上記表 Dに示すとおり、本発明の処置剤に使用される化合物は残尿量の有意な低下作用をも示す。 かくして、 本発明の処置剤は、 P D E 9阻害作用を有する薬剤として、 あるいは軽度の P D E 5 阻害作用をも併せ持つ P D E 9阻害作用を有する薬剤として、 ヒ ト、 その他の哺乳動物における P D E 9関連疾患の治療、 処置等のために、 経口投与又は非経口投与 （例えば、 筋注、 静注、 直腸投 与、 経皮投与など） することができる。 ここで、 P D E 5を阻害すると尿道が弛緩することから、 化合物が軽度の P D E 5阻害作用をも併せ持つ場合は、 残尿量の低下作用をも期待することができ る。
本発明の薬剤は、 無毒性の添加剤と共に、 固体形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など)、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は 液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に 調製して用いることができる。 上記製剤に使用しうる無毒性の添加物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネ シゥム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレ ングリコーノレ、 p—ヒ ドロキシ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレング リコール、 ワセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 リン酸 ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤は、 また、 治療学的に有用な他の薬剤を含有するこ ともできる。
該薬剤中における前記式 （1)、 （I 1)、 （I I 1)、 （I V) 又は （V) の化合物の含有量は、 そ の剤形、投与形態等に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜50重量％ の含有率で、 そして液体形態の場合には 0. 05〜 10重量％の濃度で含有することができる。 本発明の薬剤における前記式（ I )、 ( I I )、 ( I I I )、 （ I V)又は（V) の化合物の投与量は、 対象とするヒ トをはじめとする温血動物の種類、 対象とする疾患の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医師の診断等により広範に変えることができる力 一般には、 1日あたり 0. 0 l〜5mg/k g、 好適には 0. 02〜2mgZk gの範囲内とすることができる。 し力 し、 上記の如く患者の症状の 軽重、 医師の診断等に応じて、 上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与するこ とはもちろん可能である。 上記投与量は 1 日 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例
以下、 製造例及び実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
製造例 1
5—メチル一4—ォキソ一2— (チォフェン一 3—ィルメチル）一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-dl ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 1)
Figure imgf000053_0001
1 - a) ： 5—メチルー 4—ォキソ一2— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチルの合成
5—ァミノ一 3—メチルチオフェン一 2, 4—ジカルボン酸ジェチル 51 5 mg及び 3—チオフ ェンァセ卜ニトリル 296 mgを、 4規定の塩化水素ジォキサン溶液 8 mLに加え、 10時間撹拌 した。 撹拌後、 反応混合液を氷にあけ、 25%アンモニア水で pH8〜9に調整した。 析出した結 晶を濾取し、 水、 へキサンの順に洗浄した。 粗結晶を N， N—ジメチルホルムアミ ドとシクロへキ サンの混合液から再結晶し、 表題化合物 397m gを得た。
aH-N R (DMSO- d 6) δ ： 1. 30 (3 Η, t , J = 7. 1Hz), 2. 81 (3H， s), 3. 97 (2 H, s), 4. 30 (2 H, q, J = 7. 1 H z ), 7. 0— 7. 6 (3H, m)， 1 2. 74 (1 H, b r s)
MS (mZz ) : 334 (M+)
1—b) : 5—メチル一4—ォキソ一2— (チォフェン一 3—ィルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロ チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸の合成
上記 1— a) で合成した 5—メチル一4—ォキソ一2— （チォフェン一 3 fルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチル 379mg、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 3. 4mL及びエタノール 2. 2 mLの混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を放 冷したのち氷にあけ、 希塩酸で酸性にした後、 析出した結晶を濾取した。 結晶を水洗の後、 減圧加 熱下にて乾燥し、 表題化合物 320 m gを得た。
aH-N R (DMSO- d 6) δ ： 2. 79 (3 H, s)， 3. 96 (2H， s ), 7. 0— 7. 6 (3H, m), 12. 69 (1 H, b r s)， 13. 32 (1H, b r s )
MS (m/z ) : 306 (M+) 以下、 製造例 1と同様にして、 製造例 2〜33の化合物を合成した。
製造例 2
5—メチル一4一ォキソ一2— (チォフェン一 2—ィルメチル）一 3ι 4—ジヒ ドロチェノ [2>_
3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 （化合物番号： A— 2)
Figure imgf000054_0001
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 79 (3Η, s), 4. 1 7 (2H, s)， 6. 9-7. 5 (3 H, m), 1 2. 75 ( 1 H, b r s ), 13. 35 (1 H, b r s )
MS (m/z) : 306 (M+)
製造例 3
2— (5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一5—メチルー 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロ チエノ 「2」 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 3)
Figure imgf000055_0001
!H- MR (DMSO- d 6) 6 ： 2. 79 (3 H, s), 4. 1 3 (2H, s), 6. 91 ( 1 H, d, J = 3. 9Hz), 6. 98 ( 1 H, d, J = 3. 9 H z ), 12. 74 ( 1 H, b r s)， 13. 37 (1 H, b r s)
MS (m/z) ： 342 (M+ + 2), 340 (M+)
製造例 4一 1 )
2— (3—クロ口ベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ 「2, 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 (化合物番号： A— 4)
Figure imgf000055_0002
^-N R (DMSO- d 6) δ : 2. 79 (3H， s)， 3. 98 (2 H, s ), 7. 2— 7. 4 (3H, m), 7. 45 (1H, s), 1 2. 72 (1H, b r s), 13. 33 (1H, b r s )
MS (m/z) : 336 (M++ 2), 334 (M+)
製造例 4一 2 )
2— (3—クロ口ベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸ナトリゥム塩
Figure imgf000055_0003
上記製造例 4— 1 ) の化合物のナ卜リゥム塩を得た。
JH-N R (DMSO- d 6) δ ： 2. 73 (3Η, s ), 3. 92 (2H， s), 7. 2— 7. 4 (3H, m)， 7. 44 ( 1 H, s ), 12. 34 ( 1 H, b r s )
製造例 4一 3 )
2 - (3—クロ口ベンジル） 一5—メチル一4一ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸ナ卜リゥム塩. 1/2エタノール和物
Figure imgf000055_0004
前記製造例 4— 1) の化合物のナトリウム塩 · 1ノ 2エタノール和物を得た。
JH-N R (DMSO- d 6) δ : 1. 06 (1. 5Η, t , J = 7. OH z), 2. 73 (3 H, s ), 3. 44 ( 1 H, q , J = 6. 9H z ), 3. 9 2 (2H, s), 4. 34 (0. 5 H, b r s ), 7. 2 - 7. 4 (3H， m), 7. 44 (1 H, s)， 1 2. 3 2 ( 1 H, b r s ) (下 線部はエタノール由来のピーク。）
製造例 5
2 - (3—ブロモベンジル） 一5—メチルー 4一ォキソ一3ュ 4—ジヒ ドロチェノ 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 5)
Figure imgf000056_0001
JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 7 9 (3Η, s)， 3. 9 7 (2 H, s)， 7. 2— 7. 7 (4H， m), 1 2. 7 1 (1 H, b r s ), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 3 80 (M+ + 2), 3 7 8 (M+)
製造例 6
5—メチノレ一 4一ォキソ一 2— (3—トリフルォロメチルベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ
[2」 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 6)
Figure imgf000056_0002
!H-N R (DMSO- d 6) δ 2. 7 9 (3 H, s ), 4. 08 (2H, s)， 7. 5— 7. 7 (3H, m), 7. 7 6 (1 H， s)， 1 2. 7 5 (1 H， b r s), 1 3. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 3 6 8 (M+)
製造例 7— 1 )
2— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d"l_ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 7)
Figure imgf000056_0003
aH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 7 9 (3 H， s ), 3. 9 9 (2 H, s ), 7. 3 7 (3H, m)， 1 2. 7 1 (l H, b r s ), 1 3. 3 3 .( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 3 70 (M++ 2), 36 8 (M+)
製造例 7— 2 ) 2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メチル一4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2 3— dl ピリミジン一 6—カルボン酸ナトリウム塩
Figure imgf000057_0001
製造例 7— 2 ) の化合物のナトリゥム塩を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 73 (3 Η, s)， 3. 9 3 (2H, s)， 7. 34 ( 1 H, d d， J = 1. 9, 8. 5H z), 7. 5 9 (1 H, d, J = 8. 5 H z), 7. 64 ( 1 H, d, J = 1. 9H z ), 1 2. 3 1 ( 1 H, b r s )
製造例 7— 3 )
2— （3」 4—ジクロロベンジル） 一5—メチル一4—ォキソ一3,— 4—ジヒ ドロチェノ _[2.
3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸ナトリウム塩 ' 1Z2エタノール和物
Figure imgf000057_0002
製造例 7— 3) の化合物のナトリウム塩 . 1 2エタノール和物を得た。
JH-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 0 6 (1. 5 H, t, .1 = 7. OH z ), 2. 7 3 (3 H, s ), 3. 4 - 3. 5 ( 1 H, m), 3. 9 3 (2 H, s)， 4. 34 (0. 5H, b r t), 7. 34 (1 H, d d, J = 1. 9, 8. 5H z ), 7. 5 9 ( 1 H, d, J =8. 5 H z), 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 1. 9H z), 1 2. 3 1 (1 H, b r s ) (下線部はエタノール由来の ピーク。） .
製造例 8
5—メチル一4一ォキソ一2— (2—トリフルォロメチルチオベンジル） 一 3^ 4—ジヒ _ドロチ エノ [2， 3— dl ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 8)
Figure imgf000057_0003
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 8 0 (3H， s)， 4. 3 2 (2 H, s), 7. 4— 7. 6 (3 H, m)， 7. 7 - 7. 8 ( 1 H, m), 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 3 2 ( 1 H, b r s ) MS (m/z) : 400 (M+)
製造例 9
2 - (4一フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） 一5—メチルー 4—ォキソ一3, 4— ジヒ ドロチェノ [2,_3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 （化合物番号： A— 9)
Figure imgf000058_0001
:H-N R (DMSO- d 6) 5 ： 2. 79 (3H， s), 4. 07 (2H， s)， 7. 4— 7. 5 ( 1 H, m), 7. 6-7. 8 ( 1 H, m), 7. 8-7. 9 (1 H, m), 1 2. 73 ( 1 H, b r s), 13. 34 (1H, b r s)
MS (m/z) : 386 ( +)
製造例 10
2— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一 5—メチル一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 (化合物番号： A— 10)
Figure imgf000058_0002
^-NMR (DMSO- d 6) δ 2. 79 (3H, s), 3. 97 (2H， s ), 7. 3— 7. 5 (2 H, m), 7. 5-7. 7 ( 1 H, m), 1 2. 69 ( 1 H, b r s ), 13. 34 ( 1 H， b r s)
MS (m/z) : 354 (M++ 2), 352 (M+), 183 (b a s e)
製造例 1 1
2— (5—クロ口一 2—フノレオ口ベンジル） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ 「 3-d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 （化合物番号： A— 1 1)
Figure imgf000058_0003
— NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 80 (3H， s ), 4. 05 (2H, s)， 7. 26 (] H， t， J = 9. 1 H z ), 7. 3-7. 5 ( 1 H， m)， 7. 52 ( 1 H, d d, J =2. 7, 6. 2 H z ) , 12. 73 ( 1 H, b r s)， 13. 36 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) ： 354 (M+ + 2), 352 (M+, b a s e) 製造例 12
2— (2,_ 5—ジフルォロベンジル） 一5—メチルー 4一ォキソ一 3ι 4—ジヒ ドロチェノ [2
3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 12)
Figure imgf000059_0001
H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 80 (3 Η, s ), 4. 06 (2 H, s ), 7. 1-7. 4 (3H, m), 12. 79 (1 H, b r s)， 13. 34 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 336 (M+)
製造例 1 3
2— (シクロペンタ一 1—ェニノレメチル） 一5—メチル一4—ォキソ一3, _ 4—ジヒ ドロチェノ
1 3)
Figure imgf000059_0002
— NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 7— 1. 9 (2 H, m), 2. 2— 2. 4 (4H, m), 2. 80 (3H, s), 3. 41 (2H， s)， 5. 48 ( 1 H, s)， 12. 51 ( 1 H, b r s), 1 3. 31 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) : 290 (M+)
製造例 14
2 - (シクロへキサー 1ーェニノレメチノレ） 一5—メチノレ一 4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ
[2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 14)
Figure imgf000059_0003
JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 4— 1. 5 (2H， m)， 1. 5— 1. 6 (2H， m)，
1. 9-2. 0 (4H， m)， 2. 77 (3H, s), 3. 23 (2H， s)， 5. 52 (1 H, s), 1 2. 42 (1 H, s )
MS (m/z) : 304 (M+), 262 (b a s e)
製造例 1 5
4—ォキソ一2— (チォフェン一 3—^ fルメチル） 一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— dl ピ リミジン— 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 1 5)
Figure imgf000060_0001
!H-NMR (DM S O— d 6) δ ： 4. 0 0 (2 Η, s ), 7. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1. 5 , 5. 0 H z ), 7. 3 - 7. 4 ( 1 H, m)， 7. 4 9 ( 1 H， d d , J = 3. 0 , 5. 0 H z ), 7. 8 3 ( 1 H, s ), 1 2. 8 3 ( 1 H， s)， 1 3. 5 2 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 2 9 2 (M+)
製造例 1 6
4—ォキソ一2— (チォフェン一 2—ィルメチル） 一3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2 , 3 - d] ピ リミジン一 6—カルボン酸 (化合物番号： A— 1 6)
Figure imgf000060_0002
^-NMR (DM S O— d 6) δ ： 4. 2 0 (2 H, s ), 6. 9 9 ( 1 H, d d , J = 3. 5， 5. 3 H z)， 7. 0 - 7. 1 ( 1 H, m), 7. 4 2 ( 1 H, d d， J = 1. 2， 5. O H z ), 7. 8 5 ( 1 H, s ), 1 2. 8 9 ( 1 H, s)， 1 3. 5 7 ( 1 H， b r s )
MS (m/ z ) : 2 9 2 (M+)
製造例 1 7
2—ベンジル一 4一ォキソ一3. _ 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 ,— 3— d ] ピリミジン一 6—カルボン (化合物番号： A— 1 7)
Figure imgf000060_0003
製造例 4 5で合成した 2—ベンジルー 4一ォキソ一3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3 - d ] ピリ ミジン一 6—力ルボン酸ェチルより、 実施例 1と同様にして、 表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMS O- d 6) 5 ： 3. 9 9 ( 2 H, s)， 7. 2— 7. 4 ( 5 H， m) , 7. 8 4 ( 1 H, s)， 1 2. 8 7 ( 1 H， b r s)， 1 3. 5 6 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 2 8 6 ( +), 1 6 9 (b a s e )
製造例 1 8
2— ( 3—クロ口べンジル） 一4—ォキソ一3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d ] ピリミジン
- 6一力ルボン酸 （化合物番号： A— 1 8 )
Figure imgf000061_0001
— NMR (DMSO- d 6) δ ： 4. 01 (2 H, s ), 7. 3-7. 4 (3H, m), 7. 4-7. 5 (1 H, m)， 7. 84 ( 1 H, s), 12. 87 (1H， s)， 1 3. 50 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) : 320 (M+)
製造例 19
4一ォキソ一2— (3—トリフルォロメチルベンジル） 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン二 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 19)
Figure imgf000061_0002
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 4. 1 1 (2H, s), 7. 5— 7. 7 (3H， m), 7. 77 ( 1 H, s), 7. 84 (1H, s)， 1 2. 89 ( 1 H, s)， 13. 58 (1 H, b r s )
MS (m/z ) : 354 (M+)
製造例 20
2— (3, 4—ジクロロベンジル） 一4—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 20)
Figure imgf000061_0003
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 4. 02 (2 H, s)， 7. 36 (1H， d d, J = 1. 9， 8. 3 H z ), 7. 60 (1H, d, J = 8. 3 H z ), 7. 66 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz), 7. 85 ( 1 H, s)， 12. 85 ( 1 H, b r s)， 1 3. 57 ( 1 H, b r s )
MS (m/z ) : 356 (M+ + 2)， 354 (M+), 169 (b a s e)
製造例 21
2— (シクロペンター 1ーェニルメチル） 一4—ォキソ一3ユ 4—ジヒ ドロチェノ 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 21 )
Figure imgf000061_0004
!H-NMR (D S O- d 6) δ ： 1. 3— 1. 4 ( 2 H, m), 2. 2— 2. 4 (4 H, m), 3. 4 4 (2 H, s ), 5. 4 - 5. 5 ( 1 H, m), 7. 8 5 ( 1 H, s ), 1 2. 6 6 ( 1 H, s ), 1 3. 5 5 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 2 7 6 (M+)
製造例 2 2
5—メチル一 2 - (チォフェン一 3 fルメチル）一 4—チォキソ一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 2 2)
Figure imgf000062_0001
^-N R (DMS O- d 6) δ ： 3. 0 5 (3 H， s ), 4. 1 0 (2 H， s ), 7. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1. 2 , 5. O H z ), 7. 3— 7. 4 ( 1 H， m), 7. 4— 7. 6 ( 1 H, m), 1 3. 5 7 ( 1 H, b r s ), 1 3. 9 4 ( l H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 2 2 (M+, b a s e )
製造例 2 3
5—メチルー 2—（チォフェン一 2—ィルメチル）一4—チォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [ 2 , 3— d ] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 2 3)
Figure imgf000062_0002
— NMR (DMS O- d 6) δ 3. 0 5 ( 3 H， s ), 4. 3 1 ( 2 H, s ), 6. 9 9 ( 1 H, d d , J = 3. 5 , 5. O H z ), 7. 0 5 ( 1 H, d d , J = 1. 3 , 3. 5 H z ), 7. 4 3 ( 1 H, d d , J = 1. 3 , 5. 0 H z ), 1 3. 5 9 ( 1 H， b r s ), 1 4. 0 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 2 2 (M+)， 9 7 (b a s e )
製造例 2 4
2—ベンジルー 5—メチル一4ーチォキソー 3 , 4—ジヒ ドロチェノ 「2 , 3 - d l ピリミジン — 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 2 4)
Figure imgf000062_0003
!H-NMR (DMS O- d 6) 8 ： 3. 0 5 (3 H, s)， 4. 1 0 (2 H, s ), 7. 2— 7. 4 (5H, m)， 13. 56 (1 H, b r s)， 13. 98 (1H， b r s)
MS (m/z ) : 316 (M+， b a s e)
製造例 25
2 - (3—ブロモベンジル） 一5—メチル一4ーチォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d ] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 25 )
Figure imgf000063_0001
— NMR (D SO- d 6) δ ： 3. 05 (3 Η, s ), 4. 1 1 (2 H, s)， 7. 2— 7. 4 (2H， m), 7. 4-7. 5 ( 1 H, m), 7. 5— 7. 7 (1H, m), 13. 58 ( 1 H, b r s)， 13. 97 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 396 (M++ 2, b a s e), 394 (M+)
製造例 26
2— (3—クロ口ベンジル) 一 5—メチノレ一 4—チォキソー 3. _ 4—ジヒ ドロチェノ 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 26 )
Figure imgf000063_0002
XH-NMR (DMSO- d 6) δ 3. 05 (3 H, s ), 4. 12 (2 H, s)， 7. 2— 7.
5 (4H, m), 13. 57 (1H， b r s), 13. 97 (1H， b r s )
MS (m/z) : 352 (M++2), 350 (M+， b a s e)
製造例 27 '
5—メチル一4—チォキソ一 2— （3—トリフルォロメチルベンジル） 一3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 (化合物番号： A— 27)
Figure imgf000063_0003
JH-NMR (DMSO- d 6) δ 3. 05 (3 H, s)， 4. 22 (2H, s ), 7. 5— 7. 7 (3 H, m), 7. 78 ( 1 H, s ), 1 3. 58 (1 H, b r s), 14. 00 ( 1 H, b r s ) MS (m/z) : 384 (M+, b a s e)
製造例 28 2 - (3, 4ージクロ口ベンジル）一 5—メチルー 4ーチォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2 3-d ] ピリミジン一 6—カルボン酸 (化合物番号： A— 28)
Figure imgf000064_0001
JH-NMR (DMSO- - d 6) δ ： 3. 05 (3Η, s), 4. 13 (2H, s), 7. 35 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 3Hz), 7. 60 (1 H, d, J = 8. 3 H z ), 7. 67 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz)， 13 . 57 ( 1 H, b r s)， 14. 96 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 386 (M++ 2)， 384 ( +, b a s e)
製造例 29
2— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一5—メチノレ一 4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチ エノ [2, 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 29)
Figure imgf000064_0002
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 3. 05 (3Η, s), 4. 1 1 (2 H, s)， 7. 3— 7. 5 (2 H, m), 7. 5-7. .7 ( 1 H, m), 1 3. 59 ( 1 H, b r s), 13. 97 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 370 (M+ + 2)， 368 (M+， b a s e)
製造例 30
2— (シクロへキサ一 l—ェニルメチル） 一5—メチルー 4—チォキソ一 3, 4—ジヒ ドロチェ ノ [2ュ 3-d] ピリミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 30)
Figure imgf000064_0003
H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 4—1. 7 (4 H, m), 1. 8— 2. 1 (4 H, m),
3. 06 (3H, s)， 3. 39 (2H, s ), 5. 53 ( 1 H, s), 13. 56 (1H, b r s ), 13. 72 ( 1 H, b r s )
M S (mZ z) : 320 (M+， b a s e)
製造例 31
2— (シクロペンタ一 1—ェニルメチル） 一5—メチルー 4—チォキソー 3._ 4—ジヒ ドロチェ ノ し2,_ 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸及び 2—シクロペンチリデンメチル一 5—メチルー 4—チォキソー 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 (化合物番号： A- 3 1 )
Figure imgf000065_0001
シクロペンタ一 1一ェニルメチル体 iH— NMR (DMSO-d
m), 2. 2- 2. 4 (4 H, m)， 3. 0 6 (3H, s)， 3. 54 (2H, s)， 5. 4— 5. 5 ( 1 H, m)， 1 3. 4 7 ( 1 H， b r s ), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s )
シクロペンチリデンメチル体 H— NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 6— 1. 9 (4H， m), 2. 4 - 2. 7 (2H, m), 2. 8— 2. 9 (2H, m), 3. 0 6 (3H, s)， 6. 4— 6. 5 ( 1 H, m), 1 3. 4 7 ( 1 H, b r s)， 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 3 1 4 (M+)
製造例 3 2
2—ベンジル一 4—チォキソ一 3. 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d —ピリミジン一 6—カルボ ン酸 （化合物番号： A— 3 2)
Figure imgf000065_0002
!H-NMR (DMSO- d 6) δ 4. 1 3 (2 H, s ), 7. 2— 7. 4 (5 H, m), 8. 00 (1 H， s), 1 3. 7 7 ( 1 H, b r s), 1 4. 2 6 ( 1 H, b r s )
M S (m/ z) : 3 02 (M+, b a s e)
製造例 3 3
2 - (3丄 4—ジクロロベンジル） 一 4—チォキソ一 3_^4—ジヒ ドロチェノ [2^3— 3] ピ リミジン一 6—カルボン酸 （化合物番号： A— 3 3)
Figure imgf000065_0003
XH-NMR (DM SO— d 6) δ ： 4. 1 6 (2 H, s ), 7. 3 5 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 3H z ), 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ), 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 1. 9H z ), 8. 0 1 ( 1 H, s ), 1 3. 7 7 ( 1 H， b r s), 1 4. 2 2 ( 1 H， b r s )
MS (m/z) : 3 72 (M++ 2), 3 7 0 (M+, b a s e)
製造例 34 2— (3—クロ口ベンジル） 一 4—ォキソ一3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸 (化 合物番号： B— 1 )
Figure imgf000066_0001
3 4 - a ) ： 2 - (3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力 ルボン酸メチルの合成
アミノテレフタル酸ジメチル 6 2 8 m g、 3—クロ口フエ二ルァセ卜二トリノレ 54 6 m g及び 4 N塩化水素ジォキサン溶液 1 5 mLの混合物を室温で 7時間撹拌した。さらに、 3 0°Cで 6 3時間、 7 0¾で 2 5時間攪拌した後、 氷を加え 2 5 %アンモニア水 7mLを加えて、 析出した結晶をろ取 し、 水、 エーテル、 クロ口ホルムの順で洗浄した。 加熱下通風乾燥し、 表題化合物 6 7 Om gを得
!H-NMR (DM S O— d 6， δ ) 3. 9 1 (3 Η, s ), 3. 9 9 (2 Η, s ), 7. 3— 7. 4 (3 H, m), 7. 4 - 7. 5 ( 1 H, m), 7. 9 6 ( 1 H, d d , J = 1. 4， 8. 3 H z ), 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z)， 8. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ), 1 2. 6 1 ( 1 H, b r s )
Figure imgf000066_0002
3 4 - b ) ： 2 - (3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一3，—4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力 ルボン酸の合成
上記 3 4— a ) で合成した 2— （3—クロ口ベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾ リン一 7—カルボン酸メチル 3 3 6 m g、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3. O mL及びエタノール 6 mLの混合物を 2. 5時間加熱還流した。 反応液を放冷した後、 1 N塩酸 3. O mL及び水 5 m Lを加え、 析出した結晶をろ取した。 結晶を水洗の後、 加熱下通風乾燥し、 表題化合物 3 0 O m g を得た。
J H-NMR (DMS O- d 6, δ ) ： 3. 9 9 ( 2 H， s ) , 7. 3— 7. 4 ( 3 H, m), 7. 4 - 7. 5 ( 1 H, m), 7. 9 5 ( 1 H, d d , J = 1. 4 , 8. 3 H z)， 8. 0 7 ( 1 H， d , J = 1. 4 H z ), 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ), 1 2. 5 8 ( 1 H, b r s)， 1 3. 4 0 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 1 3 (M+- 1 ) 以下、 製造例 34と同様にして、 製造例 35〜42の化合物を合成した。
製造例 35
2 - (3^ 4—ジクロロベンジル） 一4—ォキソ一3,_ 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン 壁 （化合物番号： B _ 2 )
Figure imgf000067_0001
XH-N R (DMSO- d 6, δ) 3. 99 (2Η, s)， 7. 38 (1H, d d, J = 2.
4, 8. 3Hz), 7. 59 ( 1 H, d, J =8. 3H z), 7. 68 ( 1 H， d， J =2. OH z),
7. 9-8. 0 ( 1 H, m), 8. 05 ( 1 H, d, J = 1. 5H z), 8. 1 7 ( 1 H, d, J =
8. 3Hz), 1 2. 56 ( 1 H， b r s ), 13. 41 (1H, b r s )
MS (m/z ) : 349 (M++2), 347 (M+, b a s e)
製造例 36
2— ( 3. _ 4—ジメ トキシベンジル） 一 4—ォキソ一 3t 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ル ン酸 （化合物番号： B— 3 )
Figure imgf000067_0002
製造例 3で合成した 2— (3， 4ージメ 卜キシベンジル） 一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナ ゾリンー 7—カルボン酸メチルを用い、 実施例 2と同様にして、 標題化合物を得た。
^-N R (DMSO— d 6， δ ) ： 3. 70 (3 Η, s ), 3. 74 (3Η, s), 3. 86 (2 H， s)， 6. 8-7. 0 (2H， m), 7. 04 ( 1 H, s ), 7. 9— 8. 0 (1H， m)， 8. 06 (1H， d, J = 1. 1 H z ), 8. 09 (1 H, d, J = 8. 3Hz), 12. 43 (1 H, b r s )
M S (mZ z) : 340 (M+, b a s e)
製造例 37
2- (2—メ トキシベンジル）一4—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸（ィ匕 合物番号： B— 4 )
Figure imgf000068_0001
aH-NMR (DM SO— d 6， δ) : 3. 75 (3 H, s ), 3. 93 (2 H, s)， 6. 89 ( 1 H, d t, J = 0. 8, 7. 4Hz)， 6 - 98 ( 1 H, d, J =8. 1 Hz), 7. 1— 7. 2 ( 1 H， m), 7. 2-7. 3 ( 1 H, m)， 7. 91 ( 1 H, d d , J = 1. 6, 8. 1Hz), 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 1. 2Hz), 8. 1 7 ( 1 H, d, J =8. 1Hz), 1 2. 42 (1H， b r s), 13. 34 (1H, b r s)
MS (m/z) : 310 (M+), 279 (b a s e)
製造例 38
2- (3—メ 卜キシベンジル）一4—ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸（化 合物番号： B— 5 )
Figure imgf000068_0002
JH-NMR (DMSO- d 6, δ)： 3. 72 (3Η, s), 3. 90 (2H， s), 6. 8— 6. 9 ( 1 H, m)， 6. 94 ( 1 H， d, J = 7. 7Hz), 6. 9一 7. 0 ( 1 H， m), 7. 22 ( 1 H， t， J = 7. 9Hz), 7. 92 (1 H, d d， J = 1. 5, 8. 3Hz), 8. 07 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz), 8. 15 ( 1 H, d, J =8. 3H z), 12. 53 ( 1 H, b r s), 1 3. 37 (1 H, b r s )
MS (m/z ) : 310 (M+)， 309 (b a s e)
製造例 39
4—ォキソ一—2——（2—ピリジルメチル） —3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—カルボン酸 （化 合物番号： B— 6 )
Figure imgf000068_0003
MS (m/z ) : 81 (M+), 280 ( b a s e )
製造例 40 4—ォキソ二 2— （3—ピリジルメチル） -3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン酸 (化 合物番号： B— 7)
Figure imgf000069_0001
MS (m/z) : 281 (M+), 280 (b a s e)
製造例 41
4一ォキソ一2— (2—チェ-ルメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力ルボン酸 (化 合物番号： B— 8 )
Figure imgf000069_0002
XH-N R (DMS 0- d 6> δ) ： 4. 15 ( 2 Η, s ), 6. 9— 7. 0 ( 1 H, m), 7. 0-7. 1 (1 H, m), 7. 3-7. 4 (1 H, m), 7. 9-8. 0 ( 1 H， m)， 8. 08 ( 1 H, d, J = 1. 1Hz), 8. 18 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ), 12. 57 ( 1 H, b r s), 13. 38 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) : 286 (M + , b a s e)
製造例 42
2— （3—クロ口ベンジル） 一3—メチル一4—ォキソ一3よ 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7—力 ルボン酸 （化合物番号： B— 9)
Figure imgf000069_0003
!H-N R (DMSO- d 6, 6) : 3. 51 (3H， s ), 4. 34 (2H， s ), 7. 2-7. 5 (4H, m)， 7. 98 (1H， d d, J = 1. 4， 8. 5Hz), 8. 05 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz)， 8. 22 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ), 1 3. 43 ( 1 H, b r s)
MS (m/z) : 327 (M+— 1 , b a s e)
製造例 43
7—クロ口— 1 イソプロピルイミダゾ 「1, 5— a] キノキサリン一 4 (5H) 一オン （化合. 物番号： C一 1)
Figure imgf000070_0001
43 - a ) _: 1— (4—クロロー 2—ニトロフエニル） 一 2 f ソプロピル一 1 H—イミダゾー ルの合成
4—クロロー 1—フルオロー 2—ニトロベンゼン 1. 01 g、 2—イソプロピルイミダゾール 6
34mg、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 1. 46 m L及びァセトニトリル 12 m Lの混合 物を 15時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 水を加えた後、 希塩酸で酸 にした。 ジェチルエーテ ルで洗浄した後、水層を水酸化ナ卜リゥム水溶液でアルカリ性にし、クロ口ホルムで 2回 ¾出した。 有機層を水洗した後、.硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物 0. 98 gを得た。
JH-NMR (CDC 13, δ ) ： 1. 22 (6 H, d, J = 6. 9Hz)， 2. 5— 2. 8 ( 1
H, m), 6. 81 ( 1 H, d, J = 1. 2Hz), 7. 09 ( 1 H, d, J = 1. 5H z), 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz), 7. 71 ( 1 H, d d, J = 2. 3, 8. 5H z), 8. 05 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz)
MS (m/z) : 267 ( + + 2), 265 (M+)
43-b) ： 5—クロ口一 2— (2—ィソプロピル一 1 H—ィミダゾール一 1—ィル） ァニリン の合成
上記 43— a) で合成した 1— (4—クロ口一 2—二卜口フエニル） 一 2 Tソプロピル一 1 H —イミダゾール 0. 98 g、 塩化すず （ I I ) 二水和物 4. 16 g及びエタノール 8. 8mLの混 合物を 2. 7時間加熱還流した。 氷冷下にて 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、 クロロホ ノレムを加えセライ トろ過した。 クロ口ホルムで洗浄し、 ろ液を分液ロートに移しクロ口ホルムで 2 回抽出した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物 0. 7 2 gを得た。
JH-NMR (CDC 13. δ) ： 1. 21 ( 6 H, d, J =4. 2H z), 2. 6— 2. 9 (1 H, m), 3. 63 (2H, b r s), 6. 7— 6. 9 (3 H, m), 6. 99 ( 1 H, d, J =8. 5Hz), 7. 12 (1H， d, J = 1. 5Hz)
MS (m/z ) : 237 (M++ 2), 235 ( +) 43- c) ： 7—クロ口一 1—イソプロピルイミダゾ [1， 5— al キノキサリン一 4 (5 H) 一オンの合成
上記 43-b) で合成した 5—クロロー 2— (2—イソプロピル一 1H— ^ f ミダゾール一 1ーィ ル） ァニリン 720m g、 1, 1 ' —カルボエルジイミダゾール 743m g及び 1 , 2—ジクロロ ベンゼン 23 mLの混合物を窒素雰囲気下にて 4. 3時間加熱還流した。 反応液を放冷した後、 析 出した結晶をろ取した。 結晶をメタノールで洗浄した後、 減圧下にて加熱乾燥し表題化合物 600 m gを得た。
!H-NMR (DMSO- d 6, δ) ： 1. 39 (6 Η, d , J =6. 6Hz), 3. 7-3. 9 ( 1 H, m), 7. 28 ( 1 H, d d, J = 2. 7, 8. 9H z), 7. 35 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz), 7. 79 ( 1 H, s), 8. 05 ( 1 H, d, J =8. 9Hz), 1 1. 44 ( 1 H, b r s)
M S (m/ z) : 263 (M+ +2), 261 (M+) 以下、 製造例 43と同様にして、 製造例 44〜52の化合物を合成した。
製造例 44
1 Tソプロピル一 N, N—ジメチルー 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド （化合物番号： C— 2)
Figure imgf000071_0001
!H-NMR (DMSO- d 6> δ) ： 1. 42 (6 H, d， J = 6. 6Hz), 2. 8— 3. 1 (6 H, m), 3. 7-3. 9 ( 1 H, m), 7. 29 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 5H z), 7. 35 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z ), 7. 80 ( 1 H, s ), 8. 08 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz), 1 1. 44 ( 1 H, b r s )
MS (m/z) : 298 (M+)
製造例 45
1—シクロへキシノレ一 8—メ トキシ一 N, N—ジメチノレ一 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド （化合物番号： C— 3)
Figure imgf000072_0001
XH-NMR (DMS O- d 6, δ ) ： 1. 2— 1. 4 ( 1 H， m), 1. 4— 1. 6 (2 H, m), 1. 6 - 2. 0 ( 5 H, m), 2. 1 7 (2 H, b r d , J = 1 2. 7 H z )， 2. 8 0 (3 H, s ), 2. 9 9 ( 3 H， s ), 3. 4 - 3. 6 ( 1 H, m), 3. 9 4 ( 3 H, s ), 7. 1 3 ( 1 H, s ), 7. 5 1 ( 1 H, s ), 7. 7 8 ( 1 H， s ), 1 1. 3 1 ( 1 H, b r s )
MS (m/ z ) : 3 6 8 (M+)
製造例 4 6
1—シクロへキシルー 8—ェトキシ一 N—ジメチル一 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [ 1 , 5— a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド （化合物番号 C一 4)
Figure imgf000072_0002
!H-NMR (DMS O- d 6, δ ) ： 1. 2— 1. 6 ( 3 H, m) , 1. 3 8 ( 3 H, t , J = 6. 9 Η ζ ), 1. 6 - 1. 9 ( 3 Η, m), 1. 8 7 ( 2 H， b r d , J = 1 3. 1 H z ), 2. 1 5 ( 2 Η, b r d, J = 1 2. O H z )， 2. 8 2 ( 3 H, s )， 3. 0 0 ( 3 H， s )， 3. 4 一 3. 6 ( 1 H, m), 4. 2 1 ( 2 H, q， J = 6. 8 H z ), 7. 1 4 ( 1 H, s ), 7. 4 8 ( 1 H, s ), 7. 7 7 ( 1 H, s ), 1 1. 3 C ( 1 H， b r s )
MS ( / z ) : 3 8 2 (M+)
製造例 4 7
8—クロ口一 1—シク口へキシノレ一N. Jヒジメチル一4—ォキソ一4.— 5—ジヒ ドロイミダゾ
5 - a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド （化合物番号： C— 5 )
Figure imgf000072_0003
XH-NMR (DMSO- d 6, δ )： 1. 2— 1. 4 ( 1 H, m), 1. 4— 1. 6 (2 H, m), 1. 6— 1. 9 (3H, m)， 1. 86 (2H， b r d, J = 1 3. 1 H z), 2. 09 (2H, b r d, J = 13. 1Hz), 2. 83 (3H， s ), 3. 03 (3 H, s)， 3. 3-3. 5 ( 1 H, m), 7. 21 ( 1 H, s ), 7. 81 ( 1 H， s), 7. 89 ( 1 H, s ), 1 1. 56 (1 H, b r s)
MS (m/z) : 374 (M++ 2), 372 (M+)
製造例 48
1— [(8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサリン一 7—ィル） カルボニル] —4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン （化合物 番号： C— 6)
Figure imgf000073_0001
^-NMR (DMSO-d6, δ )： 1. 2— 1. 4 ( 1 H， m), 1. 4—1. 9 (5 H, m), 1 - 86 (2 H, b r d, J = 12. 7H z), 2. 09 (2H, b r d, J = 12. 7Hz), 2. 3— 2. 5 (4H, m), 3. 1— 3. 3 (2H， m), 3. 3— 3. 6 (3H, m), 3. 66 (2 H, b r s)， 4. 4-4. 5 ( 1 H, m), 7. 22 ( 1 H, s), 7. 81 ( 1 H, s ), 7. 88 ( 1 H, s ), 1 1. 53 ( 1 H, b r s)
MS (m/z ) : 457 (M+)
製造例 49
3— （7—ェチル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 1— ィル） プロピオン酸 （化合物番号： C一 7)
Figure imgf000073_0002
JH-NMR (DMSO— d δ ) ： 1. 21 (3 H, t, J = 7. 5Hz), 2. 66 (2H, J = 7. 5Hz), 2. 91 (2H， t, J =6. 7Hz), 3. 46 (2 H, t, J = 6. H z), 7. 1 2 ( 1 H, d d, J = 1. 9, 8. 9H z)， 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz), 7. 74 (1 H, s)， 7. 96 ( 1 H， d, J =8. 9H z)， 1 1. 29 ( 1 H, b r s), 1 2. 20 (1 H, b r s)
MS (m/z) : 285 (M+)， 240 (b a s e)
製造例 50
3— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキ サリン一 1一ィル） プロピオン酸 （化合物番号： C— 8)
Figure imgf000074_0001
JH-NMR (DMSO— d6， δ) 2. 93 (2Η, t, J = 6. 7H z), 3. 50 (2H, t, J = 6. 7H z), 7. 60 ( 1 H, d d, J = 1. 5, 8. 9Hz), 7. 65 ( 1 H, d , J = 1. 5H z), 7. 82 ( 1 H, s), 8. 25 ( 1 H, d, J = 8. 9H z), 1 1. 57 ( 1 H, b r s), 1 2. 24 (1 H, b r s)
MS (m/z ) : 325 (M+), 280 (b a s e)
製造例 5 1
3— (7—ブロモ一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5—a]キノキサリン一 1一ィル) プロピオン酸 （化合物番号： C一 9 )
Figure imgf000074_0002
JH-NMR (DMSO— d 6, δ ) ： 2. 90 (2Η, t, J = 6. 6Hz)， 3
t , J = 6. 6 H z), 7. 42 ( 1 H, d d, J = 2. 3, 9. 1 H z), 7. 4
J = 2. 3H z)， 7. 78 (1 H， s), 7. 99 ( 1 H, d, J = 9. l H z)，
H， s ), 1 2. 22 (1 H, b r s)
MS (m/z) : 337 (M++ 2), 335 (M+)
製造例 52 (E)_— 3— (4— _ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4.— 5—ジヒ ドロピロ口 2— a] キノキサリン一 1—ィル） ァクリル酸 （化合物番号： C— 10)
Figure imgf000075_0001
XH-N R (DMSO- d 6, δ) ： 6. 55 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz),
(2H, m), 7. 6-7. 7 (2 H, m), 7. 95 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz),
d, J = 1 5. 4Hz), 1 1. 66 ( 1 H, b r s ), 12. 65 ( 1 H， b
MS (m/z ) : 322 (M+), 277 (b a s e) 実施例 1 ：錠剤の製剤例
m 錠
活性成分 5. 0
でん粉 10. 0
乳糖 73. 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10. 0
タノレク 1. 0
ステアリン酸マグネシ ム 1. 0
100. 0
活性成分を 7 Ομπι以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロース カルシウムを加えてよく混合する。 10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、 顆粒 を製造する。 乾燥後粒径を 1000 μηι前後に整粒し、 これにタルク及びステアリン酸マグネシゥ ムを混合し、 打錠する。

Claims

請求の範囲
1. フォスフォジエステラーゼタイプ 9 (PDE 9) 阻害作用を有する化合物を有効成分として 含有することを特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大に伴う排尿障害又は尿路結石 の処置剤。
2. PDE 9阻害作用を有する化合物力
式 （I )
Figure imgf000076_0001
式中、
R1は水素原子、 — 6アルキル基、 — 6アルコキシ ^ 6アルキル基又は 1〜9個のハロゲン 原子を有する ハロアルキル基を表し、
R 2は水素原子、 C -eアルキル基、 フヱニル アルキル基又はアミノ基を表し、
R3は C2 6アルキル基、 C2 6ァノレケニノレ基、 力ルバモイルじ 6アルキル基、 アミノじ 6ァ ルキル基、 d— 6アルキルアミノ Ci 6アルキル基、 ジー （C 6アルキル） アミノじ 6アルキル 基、 C 6アルキルチオ基又は Y— X の基を表すか、 あるいは、
R 2及び R 3は一緒になつてテトラメチレン基を形成していてもよく、
Xは直接結合又は CH2、 CH (OH), CH (C6H5)、 CO、 CH2CH2、 CH2CO、 CO CH2、 S、 Oもしくは NHを表し、
Yは場合によりハロゲン原子、 （： 6アルキル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci 6ハロ アルコキシ基、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する（： 6ハロアルキル基、 _6アルキルチオ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する（ 6ハロアルキルチオ基、 d— 4アルキレ ンジォキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ォキソ基、 アミノ基、 ニトロ基及 びフヱニル基から選ばれる 1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、 芳香族炭素環式基、 芳香族複素環式基、 C4_ 7シクロアルキル基、 C4_ 7シクロアルケニル基、 1もしくは 2個の窒素 原子を含む 5〜 7員の飽和複素環式基、 又は 5もしくは 6員の飽和環式基と縮合環を形成し且つ 1 もしくは 2個の窒素原子を含む 5 7員の飽和複素環式基を表し、
Z 1は S又は Oを表し、
nは 0又は 1 4の整数を表す、
で示されるチェノビリミジン誘導体又はその塩、
式 （I I)
Figure imgf000077_0001
式中、
R4は場合によりハロゲン原子、 アルキル基、 1 9個のハロゲン原子を有する — 口アルキル基及び C i _6アルコキシ基から選ばれる 1 3個の置換基によって置換されていてもよ い、 フエニル基又は芳香族複素環式基を表し、
mは 1 3の整数を表す、
で示されるキナゾリン誘導体又はその塩、
式 （I I I)
Figure imgf000077_0002
式中、
R 5及び R 6はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒ ドロキシ基ノ、ロゲン原子、 Cj 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 C 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよい (^ アルキル基又は
-6アルコキシ基；場合によりヒドロキシ基、 d 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アル キニル基、 1 9個のハロゲン原子を有する C ハロアルキル基、 じ 6アルコキシ基、 1 9 個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 アミノ基、 炭素環式基もしくは複素環式基に よって置換されていてもよいァシル基；場合により アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によ つて置換されていてもよいアミノ基； ヒドロキシ基；又は場合によりハロゲン原子、 Ci— 6アルキ ル基、 Ci-6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci 6ハロアルコキシ基、 ニトロ基 もしくはアミノ基によって置換されていてもよいピリミジニル基を表し、
R 7は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 （： 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子 を有する C ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 アルカノィル 基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により C アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6 アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環 式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド 基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素 ■ 環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アル ケニル基、 C2 6アルキニル基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 じ 6アルコキシカルボ二 ル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換 されていてもよい C 9アルキル基、 C2 9アルケニル基又は C2_9アルキニル基；場合によりハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 Cj— 6アルコキシ基 （ここで、 該 — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び (：ェ —6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 Ci— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci 6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式 基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜 9個のハロゲン原子を有する Ct 6ハロアルコキシ 基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 カル バモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいァリール基、 飽和炭素 環式基又は飽和複素環式基；カルボキシ基； Ci_6アルコキシカルボニル基 （ここで、 該 C -eァ ルコキシカルボニル基における アルコキシ部分は場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 d 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル華、 炭素環式基もしくは複素 環式基によってさらに置換されていてもよい）；アミ ド基（ここで、該アミ ド基におけるァミノ部分 は場合により C アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 1 9個のハロゲン 原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）；又は力ルバモイル基（ここで、該カルバモ ィル基におけるァミノ部分は場合により d-6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニ ル基、 1 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び 複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によってさらに置換されていてもよレ、） を表し、
R8は水素原子；ヒ ドロキシ基；場合によりヒ ドロキシ基、ハロゲン原子、 C 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する（： 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくはォキソ基によって置換 されていてもよい — 6アルキル基；又は場合により — 6アルキル基、 c2_6アルケニル基、 c2 —6アルキニル基、 1 9個のハロゲン原子を有する Ci 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素 環式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によつて置換されていてもよぃァミノ基を表 し、
R9及び R12はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原 子、 アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ 基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もし くはォキソ基によって置換されていてもよい アルキル基、 C2 6アルケニル基又は Ci-eァ ルコキシ基；シァノ基；又はニトロ基を表し、
R1 Q及び R 11はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン 原子、 （： 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキ シ基、 （： 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合に より C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 1 9個のハロゲン原子を有 するじ 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の 置換基によってさらに置換されていてもよい）、 アミド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基 もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキ シ基、 ハロゲン原子、 C! 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C 6アルコ キシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイ ル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい Ci 6アルキル基、 じ2_6ァ ルケニル基、 C2 6アルキニル基又は d-6アルコキシ基；シァノ基；場合により C! 6アルキル 基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基 （ここで、 該 — 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基 及び C2_6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコ キシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 （： 6アルコ キシカルボニル基、 （： 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭 素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、アルカノィル基、炭素環式基 及び複素環式基（ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 d 6アルキル基、 C 2 6ァノレケニノレ基、 C 2 6アルキニル基、 Ci 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によ つて置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ 基；場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci 6アルキル基、 c2 6アルケニル基、 c2_6ァ ルキニル基、 アルコキシ基 （ここで、 該 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アル キニル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、
6アルコキシ基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C _6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 d—
6アルコキシカルボニル基、 d— 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ 基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原 子を有する C -6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい炭素環式基又は複素環式基； CO R13；又は S02R13を表し、
R 13は水素原子；ヒドロキシ基；場合によりヒドロキシ基、ハ口ゲン原子、 C _ 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により Ci-eアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C〗—6ハロアルキル基、 ァ ルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換され ていてもよい）、 アミ ド基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び 複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6 アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci 6アルコキシカル ボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって 置換されていてもよい Ci-eアルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基又は アル コキシ基；場合により C — 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基 （ここで、 該 Cj— 6アルキル S、 C2— 6アルケニル基及び C2_6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒ ド ロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する 6ハロアル コキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有する 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環 式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン 原子、 C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 アルコキシ基、 カルボ キシ基、 C -eアルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置 換されていてもよい） 力 ら選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基；又 は場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 6アルキル基、 c2_6アルケニル基、 c2_6アル キニル基、 アルコキシ基 （ここで、 該じ！— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキ ニル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 〇 6 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭 素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜 9個のハロゲン原子を有 する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により C i一 6アルキル基、 c2_6アルケニル基、 c2_6アル キニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基 及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもょレ、：)、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は 場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、 Ci-eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C i— 6アルコキシカルボニル基、 アミ ノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の 置換基によって置換されていてもよいアジリジン一 1—ィル基、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリ ジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 モルホリン一 1 rル基 もしくはビラゾール一 1—ィル基を表し、
Z2は S又は oを表し、
A A2及び A3はそれぞれ独立に N又は Cを表す、 但し、 A1 A2及び A3がそれぞれ独立に Nを表す場合、 R5、 R 6及び R 12はそれぞれ存在しない、 で示されるキノキサリン誘導体又はその塩、
式 （I V)
Figure imgf000082_0001
式中、
R14はハロゲン原子、 アルキル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 シ ァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基及び — 6アルコキシ基から選ばれる 1〜5個の置換基によって 置換されたフエ二ル基を表し、
R 15はペンタン一 3—ィル基又は C4 -6シクロアルキル基を表し、
∑3は8又は0を表す、
で示されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその塩、 及び
式 （V)
Figure imgf000082_0002
式中、
R 16は水素原子又は C _ 6アルキル基を表し、 ここで R 16は N 1又は N 2に結合し、
R 17は場合によりヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキル 基；場合によりアルキル基、 ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい C3_7シ クロアルキル基；場合によりアルキル基、 ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていても よい飽和 5〜6員複素環； h e t 1 ；又は A r 1を表し、
R 18は場合により A r 2もしくは Ci-eアルキル基で置換されていてもよい C3_7シクロアルキ ル基、 OA r 2、 SA r 2、 NHC (O) C — 6アルキル基、 h e t 2、 キサンチン及びナフタレン から選ばれる 1又は 2個の置換基により場合により置換されていてもよい C — 6アルキル基を表し、 ここで Ar 1及び A r 2はそれぞれ独立に以下の式 （V I ) -i- R20 (vi)
〔式中、 R19 R 20及び R 21はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 フエノキシ基、 フエ ニル基、 CF3 OCF3 R22 SR22及び OR22 (ここで R 22は h e t 3を表すか、 又は場合 によりハロゲン原子、 CF3 OCF3 Ci-eアルキル基及び C! 6アルコキシ基から選ばれる 1 3個の置換基によりさらに置換されていてもよいフエニル基で場合により置換されていてもよい アルキル基を表す） から選ばれるか、又は R19及び R20は一緒になつて 3もしくは 4原子連 結を形成し、 ここで該連結は場合により 0 S及び Nから選ばれる 1 2個のへテロ原子を含んで いてもよい〕 の基を表し、
ここで、 h e t ^ h e t 2及び h e t 3は同一であるか又は異なっていてもよく、 0 S及び N から選ばれる 1 3個のへテロ原子を含む芳香族 5 6員複素環を表し、 該複素環は場合により C 6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 並びに場合によりハロゲン原子及び アルキル基から選ばれる 1 3個の置換基により置換されていてもよいフエニル基から選ばれる 1 3個の置換基により置換されていてもよい、
で示されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその塩
から選ばれる請求の範囲第 1項に記載の処置剤。
3. PDE 9阻害作用を有する化合物を、無毒性の添加物と共に含んでなる、過活動膀胱、頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大に伴う排尿障害又は尿路結石の処置のための製薬学的組成物。
4. 処置を必要とする患者に、 PDE 9阻害作用を有する化合物の有効量を投与することを特徴 とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大に伴う排尿障害又は尿路結石の処置方法。
5. PDE 9阻害作用を有する化合物の、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大に伴う排尿障 害又は尿路結石の処置のための使用。
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