JP2012519653A - Cdc7キナーゼ阻害剤としてのチエノピリミジン - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
がんは非制御性の増殖疾患として特徴づけられる。ほとんどのがん細胞は、それらに対応する正常細胞よりも急速に増殖する。細胞分裂周期において、染色体の複製は必須であり、S期におけるDNA複製は厳格に制御されている。DNA複製を阻害することはがん治療の有効な療法であることが確認されており、例えば、ゲムシタビン、5−フルオロウラシルの活性代謝産物及びヒドロキシウレア(HU)などの阻害剤が、広く臨床で使用されている。
cdc7は進化上よく保存されたセリン/スレオニンキナーゼであり、DNA複製の開始に重要な役割を果たしている(Jiang W et al., EMBO J. 1999 Oct 15;18(20):5703-13)。cdc7のキナーゼ活性はその活性化パートナーとの結合によって制御されている。G1後期とS期との間に、cdc7はDbf4(ASKとしても知られる)と複合体を形成し、その基質をリン酸化することによって、G1期からS期への移行を制御している(Masai H et al., J Cell Physiol. 2002 Mar;190(3):287-96)。さらに、最近の研究により、cdc7はDNA複製とDNA損傷シグナル伝達経路の両方に重要な役割を果たしていることが報告されている(Kim JM et al., Oncogene. 2008 May 29;27(24):3475-82)。
最近、cdc7キナーゼはがん治療の魅力的なターゲットとして大いに注目をされつつある。多くのがん細胞株や乳がん、大腸がん、肺がんおよび他の原発性腫瘍において、cdc7キナーゼの過剰発現が観察される(Bonte D et al., Neoplasia. 2008 Sep;10(9):920-31)。Dbf4のコピー数はいくつかの細胞株で増加していた。原発性乳がんにおいて、cdc7およびDbf4の発現の増大はp53活性の消失と高度に相関している。興味深いことに、siRNAによりcdc7キナーゼを減少させると、がん細胞と悪性転換していない線維芽細胞とでは異なる応答を示す。siRNAによるcdc7キナーゼの減少はがん細胞においてS期停止及びアポトーシスを引き起こすのに対し、正常線維芽細胞はp53活性依存的にG1期に停止される(Montagnoli A et al., Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7110-6)。DNA(複製)ライセンシングチェックポイントの阻害もまた、cdc7阻害と類似した表現型を引き起こす(Shreeram S et. al., Oncogene. 2002 Sep 26;21(43):6624-32)。さらに、cdc7は複製ストレス下の細胞で活性化され、cdc7が枯渇するとヒドロキシウレアやエトポシドにより誘導されるアポトーシスが増大した(Tenca P et al., J Biol Chem. 2007 Jan 5;282(1):208-15)。従って、cdc7阻害剤は、単剤として、あるいは他の化学療法剤と組み合わせて、がんの選択的治療に有用である。
1)特許文献1には、cdc7、PKA、Aktの阻害作用を有する化合物として以下が記載されている。
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル、アミノ、アリールアミノ等を;
R3、R3’、R4およびR4’は、独立して、水素原子、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、複素環基等を;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル等を示す。)
(1) 式
XおよびYは、
(1) Xが硫黄原子でありかつYが炭素原子であるか、または
(2) Xが炭素原子でありかつYが硫黄原子であり;
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシルであり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシルであるか、
あるいは
R1とR2とが、結合して、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
R4は、置換基を有していてもよい複素環基であり;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基である]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある);
(2) Xが、硫黄原子であり、かつ、Yが、炭素原子である、上記(1)記載の化合物;
(3) R1が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、上記(1)または(2)記載の化合物;
(4) R2が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC6−14アリール基である、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物;
(5) R3が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物;
(6) R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルカン、または置換基を有していてもよい、架橋していてもよい5または6員の非芳香族複素環を形成してもよい、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物;
(7) R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の化合物;
(8) R5が、水素原子である、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物;
(9) Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、
(1)水素原子;または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i)アミノ基、および
(ii)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(e)芳香族複素環基、および
(f)非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
であり、
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;または
(2)C6−14アリール基;
であり、
R3が、
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;または
(3)−CO−ORA1(式中、RA1は、水素原子またはC1−6アルキル基);
であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(f)C3−10シクロアルキル基、および
(g)(i)C6−14アリール基、および
(ii)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルカン;または
(2)(a)(i)C6−14アリール基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C3−10シクロアルキル−カルボニル基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)芳香族複素環基、
(d)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C6−14アリール基、
(iv)芳香族複素環基、および
(v)C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(e)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)C6−14アリール−カルボニル基、
(g)C6−14アリールオキシ−カルボニル基、
(h)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(i)芳香族複素環カルボニル基、
(j)非芳香族複素環カルボニル基、および
(k)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、架橋していてもよい5または6員の非芳香族複素環;
を形成してもよく;
R4が、
(a)ハロゲン原子、
(b)アミノ基、
(c)C7−13アラルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環または5または6員の芳香族複素環と縮合していてもよい5または6員の芳香族複素環基であり;かつ
R5が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である、
上記(1)〜(8)のいずれかに記載の化合物;
(10) 1’−エチル−6’−(ピリジン−4−イル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−チエノ[3,2−d]ピリミジン]−4’(3’H)−オン、またはその塩;
(11) 1,2−ジメチル−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン、またはその塩;
(12) 2−フルオロ−6’−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,2’−チエノ[3,2−d]ピリミジン]−4’(3’H)−オン、またはその塩;
(13) 化合物(I)のプロドラッグ;
(14) 化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(15) Cell division cycle 7阻害剤である、上記(14)記載の医薬;
(16) 癌の予防または治療剤である、上記(14)記載の医薬;
(17) 哺乳動物に対し、化合物(I)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCell division cycle 7阻害方法;
(18) 哺乳動物に対し、化合物(I)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法;
(19) Cell division cycle 7阻害剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用;
(20) 癌の予防または治療剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用;
等に関する。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中の「C1−10アルキル(基)」としては、例えば、上記C1−6アルキル(基)で例示した基に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。
本明細書中の「C2−10アルケニル(基)」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニルが挙げられる。
本明細書中の「C2−10アルキニル(基)」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルが挙げられる。
本明細書中の「C3−10シクロアルケニル(基)」としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルが挙げられる。
本明細書中の「C4−10シクロアルカジエニル(基)」としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルが挙げられる。
本明細書中の「C7−13アラルキル(基)」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチルが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル(基)」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基が挙げられる。
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
が挙げられる。
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
が挙げられる。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシルであり、あるいは
R1とR2とが、結合して、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシルであるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。
(置換基A群)
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)アミノ基、および
(f)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)ハロゲン原子およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(g)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(e)芳香族複素環基(例、インドリル)、および
(f)C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
(g)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル);
(21)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(22)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル);
(23)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル);
(24)C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル);
(25)メルカプト基;
(26)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(27)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(28)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(29)シアノ基;
(30)ニトロ基;
(31)ハロゲン原子;
(32)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(33)C1−3アルキレンジオキシ基;
(34)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ)。
(置換基B群)
(1)前記置換基A群として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロヘキシルカルボニル)、および
(h)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、ピロリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)アミノ基、および
(f)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル)。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)アミノ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iii)C1−6アルコキシ基、および
(iv)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C1−6アルコキシ基、および
(e)芳香族複素環基(例、フリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(v)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)C3−10シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル);
(11)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(14)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル);
が挙げられる。
該C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンおよびC4−10シクロアルカジエンとしては、R1、R2またはR3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。
該C6−14芳香族炭化水素としては、R1、R2またはR3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC6−14アリール基に対応する環が挙げられる。
該複素環としては、R1、R2またはR3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
R1は、さらに好ましくは、
(1)水素原子;
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル);
等である。
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
(d)(i)アミノ基、および
(ii)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(e)芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(f)非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
等である。
R2は、さらに好ましくは、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
(2)C6−14アリール基(例、フェニル);
等である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(c)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
(2)C6−14アリール基(例、フェニル);
等である。
R3は、特に好ましくは、
(1)水素原子;
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
等である。
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(c)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
(3)−CO−ORA1(式中、RA1は、水素原子またはC1−6アルキル基)(例、メトキシカルボニル);
等である。
より好ましくは、R2とR3とが結合して、置換基を有していてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルカン(好ましくは、C3−8シクロアルカン);置換基を有していてもよい、架橋していてもよい非芳香族複素環(好ましくは、5または6員の非芳香族複素環);等を形成する。
さらに好ましくは、R2とR3とが結合して、
(1)C3−8シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン);
(2)1ないし3個のC7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)で置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン);
等を形成する。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(f)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、および
(g)(i)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、インダン);
(2)(a)(i)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(iii)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロヘキシルカルボニル)、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、ピロリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル)、
(d)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)芳香族複素環基(例、インドリル)、および
(v)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、
(e)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(f)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(g)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル)、
(h)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(i)芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(j)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)、および
(k)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、架橋していてもよい5または6員の非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロチオピラン、1−オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン);
等を形成する。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C7−13アラルキル基(例、2−フェニルエチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環または5または6員の芳香族複素環と縮合していてもよい5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロロピリジル、キノリル)等である。
R5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、R1、R2またはR3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
(1)Xが硫黄原子でありかつYが炭素原子であるか、または
(2)Xが炭素原子でありかつYが硫黄原子である。
すなわち、式(I)は、
XおよびYは、好ましくは、Xが硫黄原子でありかつYが炭素原子である。
[化合物A−1]
Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6−14アリール基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、
R2が、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC6−14アリール基であるか、あるいは
R1とR2とが、結合して、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、−CORA1、−CO−ORA1、−SO3RA1、−SO2RA1、−SORA1、または−CO−NRA2RB2(式中の各基は前記と同義である)であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよいC3−10シクロアルカン、または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく;
R4が、置換基を有していてもよい複素環基であり;かつ
R5が、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、
化合物(I)。
Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC6−14アリール基であり、
R3が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよいC3−10シクロアルカン(好ましくはC3−8シクロアルカン)、または置換基を有していてもよい非芳香族複素環(好ましくは、5または6員の非芳香族複素環)を形成してもよく;
R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基)であり;かつ
R5が、水素原子である、
化合物(I)。
Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、
(1)水素原子;または
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル);
であり、
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);または
(2)C6−14アリール基(例、フェニル);
であり、
R3が、
(1)水素原子;または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、
(1)C3−8シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン);または
(2)1ないし3個のC7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)で置換されていてもよい5または6員の非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン);
を形成してもよく;
R4が、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピラゾリル)であり;かつ
R5が、水素原子である、
化合物(I)。
Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6−14アリール基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、
R2が、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC6−14アリール基であるか、あるいは
R1とR2とが、結合して、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、−CORA1、−CO−ORA1、−SO3RA1、−SO2RA1、−SORA1、または−CO−NRA2RB2(式中の各基は前記と同義である)であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルカン、または置換基を有していてもよい、架橋していてもよい複素環を形成してもよく;
R4が、置換基を有していてもよい複素環基であり;かつ
R5が、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、
化合物(I)。
Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC6−14アリール基であり、
R3が、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または−CO−ORA1(式中、RA1は前記と同義である)であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルカン(好ましくはC3−8シクロアルカン)、または置換基を有していてもよい、架橋していてもよい非芳香族複素環(好ましくは、5または6員の非芳香族複素環)を形成してもよく;
R4が、置換基を有していてもよい、ベンゼン環または5または6員の芳香族複素環と縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基)であり;かつ
R5が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である、
化合物(I)。
Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、
(1)水素原子;または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
(d)(i)アミノ基、および
(ii)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(e)芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(f)非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);
であり、
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(c)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);または
(2)C6−14アリール基(例、フェニル);
であり、
R3が、
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(c)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル);または
(3)−CO−ORA1(式中、RA1は、水素原子またはC1−6アルキル基)(例、メトキシカルボニル);
であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(f)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、および
(g)(i)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、インダン);または
(2)(a)(i)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(iii)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロヘキシルカルボニル)、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、ピロリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル)、
(d)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)芳香族複素環基(例、インドリル)、および
(v)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、
(e)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(f)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(g)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル)、
(h)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(i)芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(j)非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル)、および
(k)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、架橋していてもよい5または6員の非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロチオピラン、1−オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン);
を形成してもよく;
R4が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C7−13アラルキル基(例、2−フェニルエチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環または5または6員の芳香族複素環と縮合していてもよい5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロロピリジル、キノリル)であり;かつ
R5が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である、
化合物(I)。
1’−エチル−6’−(ピリジン−4−イル)−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−チエノ[3,2−d]ピリミジン]−4’(3’H)−オン(実施例27)、またはその塩;
1,2−ジメチル−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン(実施例104)、またはその塩;および
2−フルオロ−6’−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,2’−チエノ[3,2−d]ピリミジン]−4’(3’H)−オン(実施例122)、またはその塩;
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
なお、以下の反応式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(I)における塩と同様のものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできる。あるいは、該化合物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物(I)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法により得られる。
(反応式1)
この反応において、化合物(I)は、化合物(II)と化合物(III)とを反応させることにより製造することができる。
化合物(III)は水和物であってもよい。
本反応における化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して、通常1〜1000当量、好ましくは3〜100当量である。
該反応は、溶媒中で行うのが好ましい。また本反応は、化合物(II)に対して、p-トルエンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸などの酸を約0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量使用してもよい。
該反応における溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)、低級有機酸(例、酢酸)、ジオキサン、アルコール類(例、エタノール)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
該反応は、加熱下(約40〜200℃、好ましくは約60〜150℃)に行うことができ、反応時間は、通常約15分〜72時間、好ましくは約1〜20時間である。
化合物(III)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式2)
(A法)
化合物(IV)は、化合物(V)にR1に対応するハライドを反応させることにより製造することができる。
該ハライドとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどのアルキルハライド;ブロモベンゼン、4−クロロピリジンなどのアリールハライドが挙げられる。該ハライドの使用量は、化合物(V)に対して、例えば、約1〜10当量である。
この反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(V)に対して、例えば、約1〜10当量である。
反応溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)が挙げられる。
該反応は、冷却下(約0〜10℃)、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜60℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜48時間、好ましくは約1〜10時間である。
ハライドとしてアリールハライドを使用する場合、パラジウム錯体を触媒として用いて一般にブッフバルド反応と称される条件を適用してもよい。パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウムとXantphosもしくはBINAPとの組み合わせが挙げられる。
該触媒の使用量は、化合物(V)に対して、例えば、約0.01〜1当量である。
この反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜180℃)に行い、反応時間は通常約1〜48時間、好ましくは約1〜10時間である。
該アルデヒド類としては、例えば、ベンズアルデヒドなどが挙げられる。該アルデヒド類の使用量は、化合物(V)に対して、例えば、約2〜20当量である。該アルデヒド類の等価体としては、例えば、2−メトキシプロペンが挙げられる。該アルデヒド類の等価体の使用量は、化合物(V)に対して、例えば、約2〜20当量である。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。該還元剤の使用量は、化合物(V)に対して、例えば、約2〜10当量である。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ジクロロメタンなどのハロゲン溶媒;N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
この反応は、室温下(約15〜30℃)に行うことができ、反応時間は通常約2〜72時間、好ましくは約2〜24時間である。
B法では、化合物(IV)を加水分解反応に付した後、得られたカルボン酸をアンモニアと縮合反応させることにより、化合物(II)を製造することができる。
該加水分解反応には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属が用いられる。水酸化アルカリ金属の使用量は、化合物(IV)に対して、例えば、約1〜10当量である。
反応溶媒としては、例えば、水と、メタノール、エタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;などの有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行うことができ、反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜10時間である。
得られたカルボン酸またはその塩(例えば、ナトリウム塩)と、公知の縮合反応条件、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびEDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)とともにN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより、化合物(II)を製造することが出来る。
(反応式3)
この反応では、化合物(VI)を一般に鈴木反応やStille反応として知られる反応またはそれに類似した反応に付すことにより、化合物(I)を製造することができる。
本反応では、通常、パラジウム触媒の存在下、化合物(VI)と化合物(VIII)とを反応させる。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(VI)に対して、約1〜3当量である。
本反応は、塩基の存在下に行なってもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが挙げられる。該塩基の使用量は、化合物(VI)に対して、約2〜20当量である。
パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。該パラジウム触媒の使用量は、化合物(VI)に対して、約0.01〜1当量である。
反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜150℃)に行うことができ、反応時間は、通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
また、化合物(VI)を、ビス(ピナコラト)ジボロンなどを用いてホウ酸誘導体へと変換した後、ハロゲン化物(例、4−クロロピリジン)もしくはトリフラートと前述の条件により反応させることにより化合物(I)を製造することもできる。
化合物(VIII)は自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式4)
この反応において、化合物(VI)は、上記反応式1と同様にして、化合物(VII)と化合物(III)とを反応させることにより製造することができる。化合物(III)の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1〜1000当量、好ましくは3〜100当量である。該反応は、加熱下(約40〜200℃、好ましくは約60〜150℃)に行うことができ、反応時間は、通常約15分〜72時間、好ましくは約1〜20時間である。
化合物(III)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式5)
(A法)
化合物(VIIIa)は、上記反応式2のA法と同様にして、化合物(IX)から製造することができる。
(B法)
化合物(VII)は、上記反応式2のB法と同様にして、化合物(VIIIa)から製造することができる。
化合物(IX)は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式6)
R102で示される置換基としては、R4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
化合物(Ia)は、化合物(X)に化合物(XI)を反応させることにより製造することができる。
化合物(XI)の使用量は、化合物(X)に対して、例えば、約0.5〜2当量である。
反応溶媒としては、例えば、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
該反応は、約20〜100℃、好ましくは約20〜80℃で行うことができ、反応時間は通常約0.5〜24時間、好ましくは約2〜16時間である。
化合物(X)および(XI)は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式7)
化合物(Ib)は、化合物(XII)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)、次いでヒドラジンを反応させることにより製造することができる。
DMFDMAの使用量は、化合物(XII)に対して、例えば、約2〜50当量である。
ヒドラジンの使用量は、化合物(XII)に対して、例えば、約1〜10当量である。
DMFDMAと反応させる工程においては、通常反応溶媒を用いない。ヒドラジンを反応させる工程において、反応溶媒としては、例えば、エタノール、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
該反応は、約40〜120℃、好ましくは約40〜80℃で行うことができ、反応時間は通常約1〜24時間、好ましくは約2〜8時間である。
化合物(XII)は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式8)
(A法)
化合物(XIII)は、化合物(IX)を加水分解反応に付し、保護基(PG)を有するアミン類と縮合反応を行なうことにより、製造することができる。
該保護基としては、4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基などが挙げられる。
該加水分解反応には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属が用いられる。
反応溶媒としては、例えば、水と、メタノール、エタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;などの有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行うことができ、反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜10時間である。
得られたカルボン酸またはその塩(例えば、ナトリウム塩)と、公知の縮合反応条件、例えば、4−メトキシベンジルアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびEDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)とともにN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより、化合物(XIII)を製造することが出来る。
この反応において、化合物(XIV)は、上記反応式1と同様にして、化合物(XIII)と化合物(III)とを反応させることにより製造することができる。
化合物(XV)は、上記反応式2のA法と同様にして、化合物(XIV)から製造することが出来る。
化合物(VII)は、化合物(XV)を酸と反応させることにより、製造することができる。
該反応には、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸が用いられる。酸の使用量は、化合物(XV)に対して、通常5〜1000当量、好ましくは10〜1000当量である。
該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行い、反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜10時間である。
置換基変換の方法としては、公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化などが挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
水酸基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法としては、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons 編(1980)に記載の方法が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法や還元法などが挙げられる。
かくして得られた化合物(I)は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)は同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I)などで標識されていもよく、これらも化合物(I)に包含される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明化合物は、cdc7に対し強い阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素(例、CYP3A4)阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用である。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なcdc7作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、cdc7により影響される可能性のある疾患、例えば、癌[例えば、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、脳腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤などの医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、血液癌、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌などに有効である。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。
本発明化合物を経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)
が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)等を含有していてもよい。
s: シングレット、
br: ブロード、
d: ダブレット、
t: トリプレット、
q: カルテット、
dd: ダブルダブレット、
m: マルチプレット、
J: カップリング定数、
Hz: ヘルツ、
DMSO: ジメチルスルホキシド、
CDCl3: 重クロロホルム、
CD3OD: 重メタノール、
CSA: [(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル]メタンスルホン酸、
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド、
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド、
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴、
MeCN: アセトニトリル、
MeOH: メタノール、
NH (カラムクロマトグラフィーにおける): クロマトレックス(登録商標)NH (富士シリシア) 、
PTSA: p-トルエンスルホン酸 一水和物、
THF: テトラヒドロフラン、
TFA: トリフルオロ酢酸。
分取用HPLCは次の条件で行った: カラム: Fuji C18 (300x25) もしくは YMC CombiPrep. Hydrosphere C18 (50×20 mm); 波長 220 nm; 移動相: A MeCN(0.1% TFA); B水(0.1% TFA)。
本明細書の配列表の配列番号はそれぞれ以下の配列を示す。
[SEQ ID NO: 1]
実験例1Aで使用したプライマーの塩基配列を示す。
[SEQ ID NO: 2]
実験例1Aで使用したプライマーの塩基配列を示す。
[SEQ ID NO: 3]
実験例1Aで使用したプライマーの塩基配列を示す。
[SEQ ID NO: 4]
実験例1Aで使用したプライマーの塩基配列を示す。
2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-クロロ-3-(ピリジン-4-イル)アクリロニトリルの製造
氷冷したDMF(32.1 mL, 0.400モル)に、攪拌しながらPOCl3(18.6 mL, 0.200モル)を1時間かけて滴下した。30分後、混合物を放置して室温に戻し、次いで、4-アセチルピリジン(11.1 mL, 0.100モル)を2時間かけて滴下した。DMF(50 mL)を追加し、混合物を水浴で室温に維持した。反応温度を80℃℃以下に維持しながら、注意してヒドロキシルアミン塩酸塩(13.9 g, 200mmol)を2時間かけて分けて加えた。DMF(50 mL)を再び加え、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.9 g, 200mmol)を30分かけて分けて加えた。次いで、混合物を80℃に加熱した。1.5時間後、混合物を放置して室温に戻し、一晩攪拌を続けた。混合物を0℃に冷却し、水(500 mL)を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムで中和した。水(500 mL)を再び加えてすべてを溶解し、混合物を酢酸エチル(500 mL, 3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた黒色残渣を酢酸エチル(300 mL)に溶解し、溶液をシリカゲルパッド(100g)で濾過した。シリカゲルを酢酸エチル(1 L)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、灰色固体を得た。1H NMR 分析では純度は約60%であった。この固体をジクロロメタン(100 mL)中で粉末化し、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー(120g x 2、シリカ、Combiflash、ジクロロメタン-50:50 ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体の標題化合物(5.97 g, 36%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.77 (2H, dd, J = 4.5, 2.0 Hz).
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
ナトリウムメトキシド(2.12 g, 39.3 mmol)のメタノール(59 mL)溶液に、撹拌しながらメチル チオグリコラート(3.51 mL, 39.3 mmol)を加えた。10分後、3-クロロ-3-(ピリジン-4-イル)アクリロニトリル(6.47 g, 39.3 mmol)を加え、混合物50℃に加熱した。1時間後、混合物を約半分の容量まで減圧下濃縮し、水(500 mL)に注いだ。酢酸エチル/テトラヒドロフラン(4:1、500 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体の標題化合物(8.81 g, 96%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.62 (2H, br s), 7.21 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(2.34 g, 10mmol)、ナトリウムメトキシド(1.62 g, 30mmol)、メタノール(40 mL)および水(10 mL)の混合物を4時間還流した。混合物を放置して室温に戻し、一晩攪拌を続けた。混合物を氷浴下冷却し、濃塩酸(2.48 mL, 30mmol)を加えた(pH は約4)。生じた黄色析出物を濾取し、水およびメタノールで洗浄して、黄色固体の標題化合物(2.02 g, 92%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (1H, s), 7.62 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), アミノ部分の2Hおよびカルボン酸の1Hはそれぞれ観察されなかった。
3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(0.220g, 1.00mmol)、塩化アンモニウム(0.267 g, 5.00mmol)、トリエチルアミン(0.70 mL, 5.0mmol)およびDMF(3.0 mL)の混合物を5分間撹拌した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.204 g, 1.50mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.286 g, 1.50mmol)を加え、一晩攪拌を続けた。次いで、DMF(2 mL)、塩化アンモニウム(0.267 g, 5.00mmol)、トリエチルアミン(0.70 mL, 5.0mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.204 g, 1.50mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.286 g, 1.50mmol)を再び加えた。6時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1、2 x 30 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体の標題化合物(0.185 g, 84%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (2H, br s), 7.06 (2H, br s), 7.18 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 8.61 (2H, d, J = 6.3 Hz).
2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(150mg, 0.68 mmol)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(50mg)およびアセトン(10 mL)のトルエン(20 mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH: ジクロロメタン= 1:9)で精製して、橙色固体の標題化合物(130mg, 収率 74%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, s), 7.62-7.65 (3H, m), 8.59-8.61 (2H, m).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.69 (4H, m), 1.83-1.89 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.62 (2H, dd, J = 6.0 Hz), 7.80 (1H, s), 8.60-8.61 (2H, m).
2-フェニル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (DMSO-d6) δ 5.82 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.35-7.44 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.62-7.65 (5H, m), 8.06 (1H, br s), 8.60-8.62 (3H, m).
1’-メチル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
メチル 3-(メチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.21 g, 5.00mmol)のDMF(25 mL)溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム(60%, 0.220g, 5.50mmol)を加えた。10分後、ヨードメタン(0.34 mL, 5.5 mmol)を加え、攪拌を2.5時間続けた。混合物を水(60 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)の混合物に注いだ。酢酸エチル(100 mL)およびTHF(25 mL)を混合物に加えて抽出し、不溶の沈殿物を濾去した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、40g シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、橙色固体の標題化合物(0.533 g, 43%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.80 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.72 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz). この物質は約16%のN-N’-ジメチル化誘導体をマイナー副生成物として含んでいた。
3-(メチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-(メチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.533 g, 2.15 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.348 g, 6.45 mmol)、メタノール(8.0 mL)および水(2.0 mL)の混合物を4時間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(0.533 mL, 6.45 mmol)を加えてpHを4に調整した。得られた黄色析出物を濾取し、水およびメタノールで洗浄して、黄色固体の標題化合物(0.342 g, 68%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.72 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.61-8.63 (2H, m); アミノ部分の1Hおよびカルボン酸の1Hは観察されなかった。
3-(メチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-(メチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(0.342 g, 1.46 mmol)、塩化アンモニウム(0.781 g, 14.6 mmol)、トリエチルアミン(2.05 mL, 14.6 mmol)およびDMF(8.7 mL)の混合物を5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.592 g, 4.38 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.840g, 4.38 mmol)を加え、攪拌を3日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および水(60 mL)の混合物に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(3:1、2 x 100 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.219 g, 64%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (3H, d, J = 5.1 Hz), 7.06 (2H, br s), 7.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
濾液をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ジクロロメタン-酢酸エチル)で精製して、橙色固体の追加の標題化合物(0.034 g, 10%)を得た。
1’-メチル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-(メチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(300mg, 1.29 mmol)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(120mg)およびシクロペンタン-1-オン(10 mL)のトルエン(30 mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH: DCM= 1:9)で精製して、橙色固体の標題化合物(200mg, 収率 52%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.82 (4H, m), 1.92-2.12 (4H, m), 2.97 (3H, s), 5.65 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.48 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
6’-(ピリジン-4-イル)-2,3,5,6-テトラヒドロ-1’H-スピロ[ピラン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (4H, m), 3.63-3.73 (4H, m), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, br s), 7.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.85 (1H, br s), 8.61 (2H, d, J = 4.8 Hz).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.30 (1H, m), 1.40-1.66 (7H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 7.15 (1H, br s), 7.18 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.63 (1H, br s), 8.61 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
1,2,2-トリメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (6H, s), 2.93 (3H, s), 7.56 (1H, s), 7.68 (2H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
2-エチル-2-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3H, s), 1.63-1.77 (2H, m), 7.09 (1H, br s), 7.14 (1H, s), 7.59 (1H, br s), 7.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
ベンジル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (4H, m), 3.33-3.37 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.30-7.39 (6H, m), 7.63 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.84 (1H, br s), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
2,2-ジエチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.69 (4H, m), 7.03 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.50 (1H, br s), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[2,3-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
エチル 2-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボキシラートの製造
4-メチルピリジン(3.7 g, 40mmol)およびビス(ジメチルアミノ)-tert-ブトキシメタン(8.44 g, 48 mmol)のDMF(10 mL)溶液を窒素雰囲気下で12時間加熱還流し、減圧下濃縮し、黄褐色固体を得た。これをシクロヘキサンから再結晶化して、明黄色結晶の化合物 4-(2-ジメチルアミノビニル)ピリジン(5.0g, 収率 85%)を得た。4-(2-ジメチルアミノビニル)ピリジン(5.0g, 33.8 mmol)、エチルシアノアセタート(3.8 g, 33.8 mmol)、硫黄(8.6 g, 270.2 mmol)およびモルホリン(1 mL)のEtOH (50 mL)溶液を窒素雰囲気下で80℃で3時間加熱し、氷で冷却した。生じた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、橙色固体の標題化合物(5.5 g, 66% 収率)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.24 (2H, br s), 7.27 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.49 (1H, s), 8.50 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
2-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸の製造
エチル 2-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボキシラート(400mg, 1.53 mmol)のEtOH (50 mL)溶液に、水酸化リチウム 一水和物(256 mg, 6.1 mmol)の水(5 mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、有機物をAcOEt (50 mL)で抽出した。有機層を廃棄し、水層を2N HCl水溶液でpH=5または6に中和した。その時沈殿物が生じた。固体を濾取し、乾燥して、橙色固体の標題化合物(277 mg, 77%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.59 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 8.39-8.43 (2H, m), 12.19-12.27 (1H, m).
の製造 2-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
2-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸(2.20g, 10mmol)、塩化アンモニウム(1.09 g, 20mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(2.30g, 30mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1800mg, 12 mmol)のDMF(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(3.0g, 30mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH: DCM= 1:19)で精製して、褐色固体の標題化合物(1100mg, 50%)を得た:
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 7.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.79 (1H, s), 8.40 (2H, d, J = 6.4 Hz).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[2,3-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
2-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボキサミド(300mg, 1.29 mmol)、p-トルエンスルホン酸(150mg)およびシクロペンタン-1-オン(10 mL)のトルエン(30 mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH: ジクロロメタン = 1:9)で精製して、粗標題化合物(90mg)を得、これをさらに分取用TLCで精製して、褐色固体の標題化合物(55 mg, 収率 15%) を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 1.68-1.70 (4H, m), 1.85-1.88 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 1.58 (6H, s), 7.49 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.64 (1H, s), 8.43 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2-メチル-2-プロピル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.42 (5H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 7.10 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.60-7.63 (3H, m), 8.60 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
tert-ブチル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.67-1.88 (4H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.31 (1H, br s), 7.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.81 (1H, br s), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz).
1-エチル-2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 3-(エチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.21 g, 5.00mmol)のDMF(25 mL)溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム(60%, 0.220g, 5.50mmol)を加えた。10分後、ヨードエタン(0.44 mL, 5.5 mmol)を加え、攪拌を4時間続けた。混合物を水(60 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)に注いだ。酢酸エチル(120 mL)およびTHF(60 mL)を混合物に加えて抽出し、不溶の沈殿物を濾去した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、40g シリカゲル、ヘキサン-30:70 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、橙色固体の標題化合物(0.636 g, 48%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.35-3.44 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.73 (2H, dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
3-(エチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-(エチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.636 g, 2.42 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.393 g, 7.27 mmol)、メタノール(10 mL)および水(2.5 mL)の混合物を一晩還流した。混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(0.600 mL, 7.27 mmol)を加えてpHを4に調整した。得られた黄色析出物を濾取し、水およびメタノールで洗浄して、橙色固体の標題化合物(0.415 g, 69%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.33-3.41 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.70 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz); アミノ部分の1Hおよびカルボン酸の1Hは観察されなかった。
3-(エチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-(エチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(0.415 g, 1.67 mmol)、塩化アンモニウム(0.893 g, 16.7 mmol)、トリエチルアミン(2.35 mL, 16.7 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物を5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.676 g, 5.00mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.956 g, 5.00mmol)を加え、攪拌を3日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および水(60 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(3:1、2 x 100 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.258 g, 62%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 7.07 (2H, br s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
1-エチル-2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-(エチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.100g, 0.400mmol)、アセトン(3.0 mL)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(0.0095 g, 0.050mmol)および酢酸(2.0 mL)の混合物を封管中で70℃で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1、100 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、黄色固体の標題化合物(0.0898 g, 63%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46 (6H, s), 3.36-3.44 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.65-7.73 (3H, m), 8.62 (2H, d, J = 5.7 Hz).
2-イソ-プロピル-2-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.94 (6H, m), 1.32 (3H, s), 2.01-2.08 (1H, m), 7.11 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.60-7.62 (3H, m), 8.60 (2H, d, J = 6.3 Hz).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.71 (3H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.71-2.77 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.21 (1H, br s), 7.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.70 (1H, br s), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
2,2-ジメチル-1-プロピル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 3-(プロピルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.21 g, 5.00mmol)のDMF(25 mL)溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム(60%, 0.220g, 5.50mmol)を加えた。10分後、1-ヨードプロパン(0.537 mL, 5.50mmol)を加え、一晩攪拌を続けた。混合物を水(60 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)に注いだ。酢酸エチル(100 mL)およびTHF(33 mL)を混合物に加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、40g シリカゲル、ヘキサン-30:70 ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、黄色固体の標題化合物(0.573 g, 41%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.88 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.56 (1H, s), 7.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
3-(プロピルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-(プロピルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.573 g, 2.07 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.335 g, 6.21 mmol)、メタノール(8.0 mL)および水(2.0 mL)の混合物を一晩還流した。混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(0.510 mL, 6.21 mmol)を加えた。得られた黄色析出物を濾取し、水およびメタノールで洗浄して、黄色固体の標題化合物(0.477 g, 88%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.53-1.62 (2H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.72 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz); アミノ部分の1Hおよびカルボン酸の1Hは観察されなかった。
3-(プロピルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-(プロピルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(0.477 g, 1.82 mmol)、塩化アンモニウム(0.974 g, 18.2 mmol)、トリエチルアミン(2.56 mL, 18.2 mmol)およびDMF(11 mL)の混合物を5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.743 g, 5.50mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.05 g, 5.50mmol)を加え、攪拌を3日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および水(60 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(3:1、2 x 100 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.374 g, 79%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.59 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 7.06 (2H, br s), 7.44-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
2,2-ジメチル-1-プロピル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-(プロピルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.130g, 0.500mmol)、アセトン(3.0 mL)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(0.0095 g, 0.050mmol)および酢酸(2.0 mL)の混合物を封管中で70℃で2日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1、100 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の標題化合物(0.094 g, 62%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45 (6H, s), 1.54-1.62 (2H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.70 (1H, br s), 7.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
1-ブチル-2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 3-(ブチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.21 g, 5.00mmol)のDMF(25 mL)溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム(60%, 0.220g, 5.50mmol)を加えた。10分後、1-ヨードブタン(0.626 mL, 5.50mmol)を加え、攪拌を5時間続けた。混合物を水(60 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)に注いだ。酢酸エチル(100 mL)およびTHF(33 mL)を混合物に加えて抽出し、不溶性の沈殿物を濾去した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、40g シリカゲル、ヘキサン-30:70 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、黄色油状物の標題化合物(0.460g, 32%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.84 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.72 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz). この固体は不純物を含んでいたが、これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
3-(ブチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-(ブチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.460g, 1.58 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.257 g, 4.75 mmol)、メタノール(6.4 mL)および水(1.6 mL)の混合物を一晩還流した。混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(0.390 mL, 4.75 mmol)を加えた。得られた黄色析出物を濾取し、水およびメタノールで洗浄して、黄色固体の標題化合物(0.370g, 85%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.33-1.41 (2H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 3.32-3.36 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.70-7.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz); アミノ部分の1Hおよびカルボン酸の1Hは観察されなかった。
3-(ブチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-(ブチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(0.370g, 1.34 mmol)、塩化アンモニウム(0.717 g, 13.4 mmol)、トリエチルアミン(1.88 mL, 13.4 mmol)およびDMF(8.0 mL)の混合物を5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.541 g, 4.00mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.767 g, 4.00mmol)を加え、攪拌を3日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および水(60 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(3:1、2 x 100 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.202 g, 55%)を得た。濾液をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ジクロロメタン-酢酸エチル)で精製して、追加の標題化合物(0.067 g, 18%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 7.06 (2H, br s), 7.42 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
1-ブチル-2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-(ブチルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.100g, 0.400mmol)、アセトン(3.0 mL)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(0.0095 g, 0.050mmol)および酢酸(2.0 mL)の混合物を封管中で70℃で3日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に注いだ。酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1、100 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、黄色固体の標題化合物(0.0879 g, 70%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.56 (10H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.70-7.72 (3H, m), 8.62 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2-エチル-1,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (3H, s), 1.57-1.67 (1H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 2.90 (3H, s), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, br s), 7.68 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.61-8.63 (2H, m).
6’-(ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1’H-スピロ[フラン-3,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.23 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.85-3.91 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.63-7.66 (3H, m), 8.07 (1H, br s), 8.62 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
2-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.42 (1H, br s), 7.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.89 (1H, br s), 8.62 (2H, d, J = 4.8 Hz).
1,2-ジエチル-2-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, s), 1.55-1.66 (1H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.66 (1H, br s), 7.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.62 (2H, d, J = 4.8 Hz).
2,2-ジエチル-1-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.88 (3H, s), 7.51 (1H s), 7.55 (1H, br s), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2-ブチル-2-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.17-1.37 (7H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 7.10 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.61-7.63 (3H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
1,2,2-トリエチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 3.33-3.37 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, br s), 7.70 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
1’-エチル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.63-1.99 (8H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.72 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.91 (1H, br s), 8.61-8.63 (2H, m).
2-エチル-2-プロピル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.90 (6H, m), 1.33-1.42 (2H, m), 1.57-1.69 (4H, m), 7.04 (1H, br s), 7.11 (1H, s), 7.50 (1H, br s), 7.61 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
1’-エチル-6’-(ピリジン-4-イル)-2,3,5,6-テトラヒドロ-1’H-スピロ[ピラン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.88-1.99 (4H, m), 3.48 (2H, dd, J = 7.2, 14.1 Hz), 3.72 (4H, m), 7.62 (1H, s), 7.72 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.96 (1H, br s), 8.63 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
1-ベンジル-2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 3-(ベンジルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.17 g, 5.00mmol)、ベンズアルデヒド (1.0 mL, 1.0g, 10mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.24 g, 20.0mmol)、酢酸(0.60g, 10mmol)およびTHF(30 mL)の混合物を3日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)に注いだ。有機物を酢酸エチル(100 mL, 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、40g シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、黄色固体の標題化合物(1.22 g, 75%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.22-7.40 (6H, m), 7.56 (1H, s), 7.66 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
3-(ベンジルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-(ベンジルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.22 g, 3.76 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.61 g, 11 mmol)、メタノール(15 mL)および水(3.75 mL)の混合物を1時間加熱還流した。THF(10 mL)を反応混合物をに加えた。一晩加熱後、混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(0.931 mL, 11.3 mmol)を混合物に加えた。10分後、生じた黄色析出物を濾取し、水およびメタノールで洗浄して、黄色固体の標題化合物(1.16 g, 99%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.59 (2H, s), 7.22-7.43 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 12.52 (1H, br s).
3-(ベンジルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-(ベンジルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(1.16 g, 3.73 mmol)、塩化アンモニウム(2.00g, 37.3 mmol)、トリエチルアミン(5.23 mL, 3.80g, 37.3 mmol)およびDMF(19 mL)の混合物を10分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリ-アゾール(1.51 g, 11.2 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(2.15 g, 11.2 mmol)を加え、攪拌を3日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)および水(100 mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン(20 mL)中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.689 g, 59%)を得た。濾液をカラムクロマトグラフィー (Combiflash、12 g シリカゲル、ジクロロメタン-酢酸エチル)で精製して、追加の黄色固体の標題化合物(0.103 g, 8.9%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.14 (2H, br s), 7.23-7.38 (5H, m), 7.55 (1H, s), 7.59 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
1-ベンジル-2,2-ジメチル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-(ベンジルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.124 g, 0.400mmol)、アセトン(3.0 mL)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(0.0095 g, 0.050mmol)および酢酸(2.0 mL)の混合物を封管中で70℃で3日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)に注いだ。酢酸エチル(100 mL, 50 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、40g シリカゲル、ジクロロメタン-酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.0841 g, 60%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (6H, s), 4.66 (2H, s), 7.22-7.36 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.84 (1H, br s), 8.58 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
1’-エチル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.22 (4H, m), 1.54-1.66 (7H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 7.54 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 7.70-7.72 (2H, m), 8.61-8.63 (2H, m).
2,2-ジプロピル-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.63 (8H, m), 7.05 (1H, br s), 7.10 (1H, s), 7.51 (1H, br s), 7.61 (2H, dd, J = 1.2, 4.5 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘプタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (8H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 7.13 (1H, s), 7.26 (1H, brs), 7.62 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.74 (1H, br s), 8.61 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
2,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-チオフェン-2-カルボキシラート(25.0g, 159 mmol)のアセトニトリル(325 mL)溶液に、ピリジン(15.5 mL)およびトリフルオロ酢酸無水物(29.3 mL)を0℃で撹拌しながら加えた。5分後、混合物を室温に昇温し、さらに20分間撹拌した。混合物を氷水(3.0 L)に注ぎ、混合物を15分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して、桃色固体の標題化合物(37.3 g, 93%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.17 (1H, br s).
メチル 5-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
テトラヒドロフラン(100 mL)に、撹拌しながら-78℃でジイソプロピルアミン(9.00 mL, 63.9 mmol)およびn-ブチルリチウム (37.1 mL, 59.4 mmol, 1.6M ヘキサン溶液)を順次滴下した。反応混合物を0℃に昇温し、さらに10分間攪拌した。混合物を再び-78℃に冷却し、メチル 3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)チオフェン-2-カルボキシラート(4.56 g, 18.0mmol)を混合物に加えた。 1時間後、臭素(2.78 mL, 54.0mmol)を混合物に加え、-78℃で2時間、次いで室温で30分間攪拌を続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(180 mL)に注いだ。酢酸エチル(150 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ヘキサン-90:10 ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、白色固体の、標題化合物とメチル 3-アミノチオフェン-2-カルボキシラートの混合物(1.86 g)を得た。1H NMR 分析により比率は約2:1 と推定した:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 7.79 (1H, s), 11.22 (1H, br s).
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)チオフェン-2-カルボキシラート(1.86 g)、炭酸カリウム(3.72 g, 26.9 mmol)、メタノール(40 mL)および水(10 mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、ヘキサン-90:10 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、白色固体の標題化合物(0.781 g, メチル 3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)チオフェン-2-カルボキシラートからの収率18%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (3H, s), 6.69 (2H,br s), 6.75 (1H, s).
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(0.236 g, 1.00mmol)、ナトリウムメトキシド(0.162 g, 3.00mmol)、メタノール(4.0 mL)および水(1.0 mL)の混合物を75℃で5時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸(0.250 mL, 3.00mmol)を加えた。混合物を減圧下濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水中で粉末化し、析出物を濾取し、水で洗浄して、橙色固体の標題化合物(0.154 g, 69%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (1H, s). アミノ基の2Hとカルボン酸の1Hはそれぞれ観察されなかった。
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドの製造
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(0.154 g, 0.690mmol)、塩化アンモニウム(0.369 g, 6.90mmol)、トリエチルアミン(0.964 mL, 6.90mmol)およびDMF(4.0 mL)の混合物を10分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.284 g, 2.10mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.403 g, 2.10mmol)を加え、攪拌を4日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に注いだ。酢酸エチル(60 mL, 20 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、ヘキサン-90:10 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、褐色油状物の標題化合物(0.118 g, 78%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.56 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 6.92 (2H, br s).
6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(0.118 g, 0.530mmol)、アセトン(2.0 mL)、p-トルエンスルホン酸 一水和物(0.0095 g, 0.050mmol)および酢酸(1.0 mL)の混合物70℃で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)に注いだ。酢酸エチル(70 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色固体の標題化合物(0.125 g, 90%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (6H, s), 6.69 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.56 (1H, br s).
2,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(0.125 g, 0.480mmol)、4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.279 g, 1.44 mmol)、炭酸ナトリウム(0.254 g, 2.40mmol)、1,2-ジメトキシエタン(2.4 mL)および水(1.2 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(0.041 g, 0.050mmol)を混合物に加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を封管中で120℃で4時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に注いだ。酢酸エチル/THF(3:1、2 x 50 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、ジクロロメタン-90:10 ジクロロメタン/メタノール)で精製した。目的化合物を含むフラクションを集めた。少量の原料を回収し、上記の条件で再び反応と精製を行った。目的化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮した。この残渣をさらにカラムクロマトグラフィー(Combiflash、12 g シリカゲル、酢酸エチル-90:10 酢酸エチル/メタノール)で精製し、ジクロロメタン中で粉末化した。析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(0.0308 g, 26%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 6.61 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.16 (1H, s), 13.12 (1H, br s).
6-(ピリジン-4-イル)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロ-1H-スピロ[チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4’-チオピラン]-4(3H)-オンの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.96 (2H, m), 2.17-2.20 (2H, m), 2.63-2.65 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.61-7.62 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.61-8.62 (2H, m).
6-(ピリジン-4-イル)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロ-1H-スピロ[チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4’-チオピラン]-4(3H)-オン 1’,1’-ジオキシドの製造
テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン 1,1-ジオキシドの製造
テトラヒドロチオピラン−4-オン(0.400g, 3.40mmol)のアセトニトリル(4.5 mL)溶液に、撹拌しながらNa2EDTA (3 mL, 0.0004 M 水溶液)を加えた。別途、固体のNaHCO3(2.70g, 32.0mmol)およびオキソン(商品名、6.30g, 10.3 mmol)を合わせ、この乾燥混合物を30分かけて反応混合物に加え、50分間攪拌した。混合物をジクロロメタン(80 mL)で希釈し、白色の無機物を濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色固体の標題化合物(0.326 g, 64%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.97-3.01 (4H, m), 3.36-3.41 (4H, m).
6-(ピリジン-4-イル)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロ-1H-スピロ[チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4’-チオピラン]-4(3H)-オン 1’,1’-ジオキシドの製造
3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.050g, 0.23 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、撹拌しながらテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン 1,1-ジオキシド(0.068 g, 0.46 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.0040g, 0.023 mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をメタノール(20 mL)に溶解した。固体のNaHCO3(1.5 g)を加え、混合物を10分間撹拌した。濁った懸濁液を濾過し、集めた固体をメタノール(20 mL)次いで水(30 mL)で洗浄して、黄色固体の標題化合物(0.0195 g, 24%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.38 (4H, m), 3.16-3.27 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.06 (1H, s), 8.62 (2H, d, J = 6.0 Hz).
N-メチル-4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキサミドの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.73 (2H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.20-3.24 (2H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 6.44-6.45 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.62-7.63 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.61-8.62 (2H, m).
1-(フェニルカルボニル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.97 (4H, m), 3.41-3.97 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.36-7.38 (3H, m), 7.46-7.47 (3H, m), 7.63-7.64 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.61-8.62 (2H, m).
1-(フェニルアセチル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.76 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.22-7.24 (3H, m), 7.30-7.33 (3H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.60-8.62 (2H, m).
6-(ピリジン-4-イル)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロ-1H-スピロ[チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4’-チオピラン]-4(3H)-オン 1’-オキシドの製造
テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン 1-オキシドの製造
テトラヒドロチオピラン−4-オン(0.500g, 4.30mmol) の 15:1 メタノール/水(10 mL)溶液に、撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム(0.962 g, 4.50mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、白色固体を濾去し、濾液を酢酸エチルと共に数回濃縮して、白色固体の標題化合物(0.241 g, 42%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.68-2.82 (4H, m).
6-(ピリジン-4-イル)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロ-1H-スピロ[チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4’-チオピラン]-4(3H)-オン 1’-オキシドの製造
3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.050g, 0.23 mmol)の酢酸(3 mL)溶液に、撹拌しながらテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン 1-オキシド(0.061 g, 0.46 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.0040g, 0.023 mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をメタノール(20 mL)に溶解した。固体のNaHCO3(1.5 g)を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、ジクロロメタン-80:20 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黄色固体の標題化合物(0.0127 g, 16%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.12 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.64-7.66 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.61-8.63 (2H, m).
6-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
2-(メチルスルホニル)-4-(トリブチルスタニル)ピリミジンの製造
2-(メチルチオ)-4-(トリ-n-ブチルスタニル)ピリミジン (0.800g, 1.92 mmol)のジクロロメタン(110 mL)中の混合物に、3-クロロ過安息香酸(〜77%, 0.946 g, 4.22 mmol)を0℃で加え、0℃で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム(30 mL)、飽和NaHCO3(2 x 50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、中性のアルミナ、ヘキサン-80:20 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、無色油状物の標題化合物(0.397 g, 46%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.80 (27H, m), 3.37 (3H, s), 7.60-7.66 (1H, m), 8.63-8.69 (1H, m).
2,2-ジメチル-6-[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(0.110g, 0.420mmol)、2-(メチルスルホニル)-4-(トリブチルスタニル)ピリミジン (0.225 g, 0.504 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.097 g, 0.084 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)中の混合物を窒素雰囲気下にし、150℃で1時間マイクロ波を照射した。次いで、反応混合物を冷却し、シリカゲルと共に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、黄色固体の標題化合物(0.080g, 56%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 3.44 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.06 (1H, d, J = 5.4 Hz).
6-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
2,2-ジメチル-6-[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル]-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(0.044 g, 0.13 mmol)および7 M アンモニア-メタノール(2.0 mL, 14 mmol)の1,4-ジオキサン(8 mL)中の混合物に120℃で75分間マイクロ波を照射した。次いで、反応混合物を冷却し、シリカゲルと共に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、酢酸エチル-90:10 酢酸エチル/メタノール)で2回精製して、黄色固体の標題化合物(0.019 g, 53%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, s), 6.73 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.0 Hz).
メチル(2-メチル-4-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アセタートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, s), 2.67-2.80 (2H, m), 3.55 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
1-アセチル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.93 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.27-3.32 (1H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz).
メチル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
メチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートの製造
0℃に冷却した4-ピペリドン 一水和物 塩酸塩(3.07 g, 20.0mmol)の水(12 mL)溶液に、冷却した(0℃)炭酸カリウム(6.97 g, 50.4 mmol)の水(40 mL)溶液を加えた。クロロギ酸メチル(2.80g, 29.6 mmol)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン-95:5 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、透明な粘性液体の標題化合物(2.96 g, 94%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (4H, t, J = 6.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.66 (4H, t, J = 6.3 Hz).
メチル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
メチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(0.145 g, 0.920mmol)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物(0.004 g, 0.02 mmol)の酢酸(4 mL)溶液に、撹拌しながら3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.050g, 0.23 mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱した。次いで、反応物を室温に戻し、濃縮した。得られた残渣をメタノール(25 mL)に溶解し、溶液を固体のNaHCO3(1.5 g)と共に20分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をH2O中で粉末化し、得られた黄色固体を熱した酢酸エチル中で粉末化した。得られた固体を酢酸エチル/メタノールから再結晶化して、黄色固体の標題化合物(0.0327 g, 40%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.79 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.62-7.64 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.60-8.63 (2H, m).
N-メチル-2-(2-メチル-4-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アセトアミドの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m), 2.58 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.65 (1H, d, J = 14.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.57-7.65 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz).
6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.73 (4H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.16 (1H, s), 13.12 (1H, br s).
6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.78 (8H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 8.15 (1H, br s), 13.12 (1H, br s).
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, s), 2.61-2.79 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 8.19 (1H, br s), 13.13 (1H, br s).
6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.79 (2H, m), 2.22-2.37 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.64 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5 Hz), 7.69 (1H, br s), 8.21 (1H, br s), 8.61 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
2-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.54 (1H, br s), 8.63 (2H, dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz).
1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(実施例34の工程 2 で記載のメチル 5-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)チオフェン-2-カルボキシラートと同一) (996 mg, 3.00mmol)、炭酸カリウム(829 mg, 6.00mmol)、DMF(6 mL)およびヨウ化メチル(0.225 mL, 3.60mmol)の混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)に注いだ。EtOAc(100 mL)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。この残渣を炭酸カリウム(415 mg, 3.00mmol)、MeOH(20 mL)および水(10 mL)と混合した。混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)に注いだ。EtOAc(100 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、白色固体の標題化合物(674 mg, 90%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.70 (3H, s), 6.82-6.88 (1H, m), 7.05 (1H, s).
5-ブロモ-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
3 M水酸化ナトリウム(2.5 mL, 7.50mmol)、MeOH(10 mL)およびメチル 5-ブロモ-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキシラート(674 mg, 2.69 mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を氷水浴で冷却し、6 M HCl(0.9 mL, 5.40mmol)を加えた。混合物を減圧下濃縮して、黄色固体を得た。この残渣を塩化アンモニウム(2.88 g, 53.9 mmol)、トリエチルアミン(7.51 mL, 53.9 mmol)およびDMF(27 mL)と混合した。混合物を5分間撹拌し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.19 g, 16.2 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(3.10g, 16.2 mmol)を加えた。撹拌を3日間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(200 mL)に注いだ。EtOAc(200 mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-EtOAc)で精製して、褐色固体の標題化合物(536 mg, 85%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (3H, d, J = 5.1 Hz), 6.92 (2H, br s), 6.98 (1H, s), 7.30-7.33 (1H, m).
6-ブロモ-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(536 mg, 2.28 mmol)、アセトン(4.00 mL, 54.5 mmol)、PTSA(21.7 mg, 0.114 mmol)および酢酸(2 mL)の混合物を70℃で2時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)に注いだ。EtOAc(100 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色固体を得た。この固体をEtOAc/ヘキサン中で粉末化し、濾取して、黄色固体の標題化合物(381 mg, 61%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (6H, s), 2.84 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.64 (1H, br s).
1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(138 mg, 0.50mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(291 mg, 1.50mmol)、炭酸ナトリウム(265 mg, 2.50mmol)、1,2-ジメトキシエタン(5 mL)および水(2.5 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(40.8 mg, 0.050mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。この混合物を18時間還流した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)およびEtOAc(100 mL)に注ぎ、混合物を十分に振とうした。不溶物を濾去した。濾液から有機層を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製して、白色固体(60mg)を得た。この固体をEtOAc/ヘキサン中で粉末化し、濾取して、白色固体の標題化合物(50.3 mg, 38%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 2.87 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.44 (1H, br s), 7.84 (1H, br s), 8.16 (1H, br s), 13.12 (1H, br s).
2,2-ジメチル-1-(1-メチルエチル)-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.469 g, 2.00mmol)、2-メトキシプロペン(0.29 mL, 3.0mmol)および酢酸(0.114 mL, 2.00mmol)のジクロロメタン(6 mL)中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.636 g, 3.00mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(70 mL)に注ぎ、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、黄色固体の標題化合物(0.256 g, 46%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.73 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の製造
メチル 3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(0.250g, 0.905 mmol)および2 M水酸化ナトリウム(1.36 mL, 2.72 mmol)のメタノール(5 mL)中の混合物を70℃で3時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を水(5 mL)に溶解し、1M HCl(2.7 mL)および4滴の酢酸で酸性化した。生じた黄色析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体の標題化合物(0.229 g, 96%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.80-3.95 (1H, m), 6.60 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 7.71 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 12.45 (1H, br s).
2,2-ジメチル-1-(1-メチルエチル)-6-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(0.225 g, 0.858 mmol)、塩化アンモニウム(0.459 g, 8.58 mmol)およびトリエチルアミン(1.21 mL, 8.58 mmol)のDMF(5 mL)中の混合物を室温で15分間撹拌した。生じた混合物に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチル カルボジイミド 塩酸塩(0.493 g, 2.57 mmol)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.347 g, 2.57 mmol)を加え、反応物を室温で65時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3 (120 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2 x 50 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体の粗3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.225 g)を得た。3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.105 g)および2-メトキシプロペン(1.53 mL, 16.0mmol)の酢酸(1.5 mL)中の混合物を35℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、溶液をNaHCO3(1 g)およびシリカゲル(5 mL)と共に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、シリカゲル、酢酸エチル-95:5 酢酸エチル/メタノール)で精製して、橙色固体の標題化合物(0.063 g, 2 工程収率 52%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50 (6H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.75 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
フェニル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
フェニル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートの製造
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.00g, 13.9 mmol)およびトリエチルアミン(2.90 mL, 20.9 mmol)の酢酸エチル(50 mL)溶液に、クロロギ酸フェニル(2.10 mL, 13.9 mmol)を0℃で撹拌しながら加えた。混合物を放置して一晩で室温に戻した。次いで、混合物を濾過して、トリエチルアミン 塩酸塩を除去した。濾液を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、白色固体の標題化合物(3.48 g, 95%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (4H, br s), 3.50-3.64 (4H, m), 3.93 (4H, s), 7.12-7.14 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.36-7.39 (2H, m).
フェニル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートの製造
フェニル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(0.500g, 2.50mmol)のアセトン(20 mL)溶液に、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸インジウム(III)(0.014 g, 0.025 mmol)を加えた。反応物を100℃で20分間加熱し、次いで、放置して一晩で室温に戻した。混合物を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン-40:60 ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、白色固体の標題化合物(0.322 g, 58%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.37 (4H, m), 3.74 (2H, br s), 3.88 (2H, br s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.38-7.42 (2H, m).
フェニル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
フェニル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(0.322 g, 1.46 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物(0.0040g, 0.023 mmol)の酢酸(4 mL)溶液に、撹拌しながら3-アミノ-5-(ピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.050g, 0.23 mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をメタノール(25 mL)に溶解し、溶液を固体のNaHCO3(1.5 g)と共に20分間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をH2O中で粉末化した。得られた黄色固体を熱酢酸エチル中で粉末化して、黄色固体の標題化合物(0.0745 g, 77%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.05 (4H, m), 3.43-3.57 (2H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.38-7.41 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.62 (2H, d, J = 6.0 Hz).
メチル 2-メチル-4-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボキシラートの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.5, 2.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
N,N-ジメチル-2-(2-メチル-4-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アセトアミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (3H, s), 2.77 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.82 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.94 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
2-メチル-4-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボン酸の製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 13.03 (1H, br s).
2,2-ジメチル-6-(ピリミジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, s), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.14 (1H, s) .
1,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 2.84-3.03 (1H, m), 2.92 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 8.19 (1H, br s), 13.15 (1H, br s).
1,2,2-トリメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1,2,2-トリメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒドの製造
6-ブロモ-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(259 mg, 0.941 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液に、撹拌しながら1.6M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.29 mL, 2.07 mmol)を-78℃で滴下した。20分後、DMF(0.146 mL, 1.88 mmol)を加え、混合物を30分間で-30℃まで昇温した。混合物を水(50 mL)および食塩水(50 mL)に注いだ。EtOAc(100 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体の標題化合物(205 mg, 97%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, s), 2.90 (3H, s), 7.71 (1H, s), 8.06 (1H, br s), 9.90 (1H, s).
1,2,2-トリメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
THF(2.00 mL, 4.00mmol)中の、1,2,2-トリメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド(100mg, 0.446 mmol)、MS4A 粉末(100mg)および2 M エチルアミンの混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下濃縮して、黄色固体を得た。次いで、残渣をTHF(2.00 mL, 4.00mmol)およびMgSO4(100mg)中の2 M エチルアミンに懸濁した。混合物を一晩撹拌し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。次いで、残渣をTHF(2.00 mL, 4.00mmol)中の2 M エチルアミンに懸濁した。混合物を4時間撹拌し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。次いで、残渣に1-[(イソシアノメチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(131 mg, 0.669 mmol)、炭酸カリウム(123 mg, 0.892 mmol)およびMeOH(3 mL)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。1-[(イソシアノメチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(131 mg, 0.669 mmol)および炭酸カリウム(123 mg, 0.892 mmol)を再び加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。1-[(イソシアノメチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(131 mg, 0.669 mmol)および炭酸カリウム(123 mg, 0.892 mmol)を再び加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(80 mL)に注ぎ、EtOAc(80 mL)で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、橙色ガム状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)および分取用HPLC(YMC CombiPrep. Hydrosphere C18)で精製した。標題化合物を含むフラクション を集め、飽和NaHCO3水溶液を添加して塩基性にした。EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、淡黄色固体の標題化合物(11.5 mg, 9.8%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, s), 2.90 (3H, s), 7.23 (1H, s), 7.66 (1h, s), 7.71 (1H, br s), 8.48 (1H, s).
1,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, s), 3.08 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.87 (1H, br s), 8.20 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 13.16 (1H, br s).
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 2.90 (3H, s), 7.12 (1H, br s), 7.18 (1H, s), 7.63 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 8.22 (1H, br s).
tert-ブチル [2-オキソ-2-(4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-イル)エチル]カルバメートの製造
MS (ESI+) 458 (MH+).
1-グリシル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 358 (MH+).
tert-ブチル [(1S)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-イル)エチル]カルバメートの製造
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 1.68-1.92 (4H, m), 2.71-2.93 (4H, m), 3.62-3.91 (2H, m), 4.63 (1H, m), 7.15 (1H, br s), 7.21-7.33 (5H, m), 7.65 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.61 (2H, d, J = 4.8 Hz). MS (ESI+) 548 (MH+).
tert-ブチル [3-オキソ-3-(4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-イル)プロピル]カルバメートの製造
MS (ESI+) 472 (MH+).
1-(メトキシアセチル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 373 (MH+).
1-(3-メトキシプロパノイル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 387 (MH+).
メチル 4-オキソ-4-(4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-イル)ブタノエートの製造
MS (ESI+) 415 (MH+).
6’-(ピリジン-4-イル)-1-(ピリミジン-2-イルカルボニル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 406 (MH+).
6’-(ピリジン-4-イル)-1-(ピリミジン-3-イルカルボニル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 406 (MH+).
6’-(ピリジン-4-イル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 406 (MH+).
6’-(ピリジン-4-イル)-1-(テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 399 (MH+).
N-[2-オキソ-2-(4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-イル)エチル]アセトアミドの製造
MS (ESI+) 400 (MH+).
6’-(ピリジン-4-イル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 411 (MH+).
1-(3-フェニルプロパノイル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 433 (MH+).
1-[(1-フェニルシクロプロピル)カルボニル]-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 445 (MH+).
1-(1H-インドール-3-イルアセチル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 458 (MH+).
エチル(4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-イル)アセタートの製造
MS (ESI+) 387 (MH+).
1-(2-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 425 (MH+).
1-エチル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]-ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+): 329 (MH+).
1-ベンジル-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 391 (MH+).
6’-(ピリジン-4-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 392 (MH+).
1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-6’-(ピリジン-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
MS (ESI+) 394 (MH+).
6-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, s), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.4 Hz).
6-(2-アミノピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, s), 6.07 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.5 Hz).
7-ブロモ-1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, s), 2.68 (3H, s), 7.97-8.33 (3H, m), 13.36 (1H, br s).
6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, s), 2.29-2.33 (6H, m), 2.88 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.44 (1H, br s), 12.53 (1H, br s).
エチル [2,2-ジメチル-4-オキソ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-1(2H)-イル]アセタートの製造
メチル 3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノチオフェン-2-カルボキシラート(50g, 0.31 mmol)のMeCN(650 mL)溶液に、ピリジン(31 mL)およびトリフルオロ酢酸無水物(58.6 mL)を0℃で加えた。その温度で5分間撹拌した後、混合物を放置して室温に戻し、撹拌を10分間続けた。次いで、氷水(6.0 L)を加えて、反応をクエンチした。20分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄して、淡褐色固体の標題化合物(80g, 定量的)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.17 (1H, br s).
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(20 mL, 142 mmol)のTHF(200 mL)溶液に、1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン(84.2 mL, 132 mmol)を0℃で加えた。この温度で15分間撹拌後、混合物を-78℃に冷却した。次いで、メチル 3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(10.1 g, 40.0mmol)のTHF(50 mL)溶液をゆっくり加えた。-78℃でもう1時間撹拌した後、1,2-ジブロモエタン(20.6 mL, 238 mmol)を一度に加えた。混合物を-78℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(600 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-10:90 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(5.30g, 41%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (3H, s), 8.11 (1H, s), 11.15 (1H, br s).
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(5.30g, 16.0mmol)、炭酸カリウム(10.2 g, 70.4 mmol)、MeOH(100 mL)および水(25 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をEtOAcで抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-10:90 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(3.32 g, 88%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (3H, s), 6.68 (2H, br s), 6.75 (1H, s).
3-アミノ-5-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(1.2 g, 5.08 mmol)のMeOH(15 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.61 g, 15.2 mmol)および水(5 mL)を加えた。60℃で5時間撹拌後、6 M HCl(1.58 mL)を混合物に加えてpHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(35 mL)に溶解した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.1 g, 30.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.7 g, 30.5 mmol)および4-メトキシベンジル アミン(3.76 mL, 25.4 mmol)を加えた。室温で17時間撹拌した後、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色ガム状物の標題化合物(1.46 g, 84%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.43 (1H, br s), 5.64 (2H, br s), 6.58 (1H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.21-7.32 (2H, m).
エチル(6-ブロモ-2,2-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-1(2H)-イル)アセテートの製造
3-アミノ-5-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)チオフェン-2-カルボキサミド(0.80g, 2.34 mmol)、MgSO4(320mg)、アセトン(2.5 mL)、PTSA(20mg)およびDMA(0.5 mL)の混合物に、120℃で1時間、次いで130℃で0.5時間マイクロ波を照射した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-60:40 ヘキサン/EtOAc)で精製して、淡褐色結晶性固体(685 mg)を得た。この固体をDMF(20 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(50%, 128 mg, 2.67 mmol)を0℃で加えた。室温で20分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(0.30 mL, 2.67 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機層を集め、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、90:10 ヘキサン/EtOAc-60:40 ヘキサン/EtOAc)で精製して、褐色油状物を得た。この褐色油状物をTFA (5.0 mL)に溶解し、混合物を70℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機物をEtOAcで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色結晶性固体(628 mg)を得た。この固体(370mg)をアセトン(2 mL)およびDMA(1 mL)に溶解した。この溶液にPTSA(17 mg)およびMgSO4(150mg)を加えた。混合物に120℃で1時間マイクロ波を照射した。次いで、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出し、抽出液を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-25:75 ヘキサン/EtOAc)で精製して、淡黄色固体の標題化合物(135 mg, 28%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.71 (1H, br s).
エチル [2,2-ジメチル-4-オキソ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-1(2H)-イル]アセタートの製造
フラスコに、エチル (6-ブロモ-2,2-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-1(2H)-イル)アセタート(120mg, 0.346 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(288 mg, 0.978 mmol)、K3PO4 (277 mg, 1.3 mmol)およびDMF(1 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(8.0mg, 0.0098 mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。50℃で18時間、次いで80℃で18時間撹拌後、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘプタンから結晶化して、褐色固体の標題化合物(5.6 mg, 5%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (6H, s), 4.10-4.25 (4H, m), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.80 (1H, br s), 8.14 (1H, br s), 13.13 (1H, br s).
2,2-ジメチル-1-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-3-(4-メトキシベンジル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-アミノ-5-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)チオフェン-2-カルボキサミド(160mg, 0.47 mmol)、MgSO4(60mg)、2,2-ジメトキシプロパン(0.5 mL)、PTSA(8.6 mg, 0.050mmol)およびDMA(0.5 mL)の混合物をマイクロウエーブ反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をAcOEtで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-40:60 ヘキサン/EtOAc)で精製して、褐色固体の標題化合物(112 mg, 62%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 3.71 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, br s).
5-ブロモ-3-[(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
6-ブロモ-3-(4-メトキシベンジル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(500mg, 1.31 mmol)のDMF(13 mL)溶液に、NaH(50%, 94 mg, 1.97 mmol)を0℃で加えた。室温で15分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(0.16 mL, 1.44 mmol)を一度に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。pH5になるまで水層に1M HClを加えた。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留した褐色油状物を、DMF(5 mL)中でN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.24 mL, 1.37 mmol)およびモルホリン(0.072 mL, 0.82 mmol)と混合し、HATU (312 mg, 0.82 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン-EtOAc-EtOAc)で精製して、褐色油状物を得た。油状物をTFA (2 mL)に溶解し、混合物を70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をEtOAc中で粉末化し、濾取して、褐色固体の標題化合物(97 mg)を得た。濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製して、褐色固体の標題化合物(27 mg)を得た。標題化合物の総収率(97+27 mg)は27%だった:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.51 (4H, m), 3.53-3.65 (4H, m), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.93 (2H, br s), 7.03 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 4.9 Hz).
6-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(120mg, 0.345 mmol)、CSA(10mg)、2,2-ジメトキシプロパン(1.0 mL)およびDMA(1 mL)の混合物を80℃で0.5時間撹拌した。次いで、水および飽和NaHCO3水溶液を加えて、反応をクエンチした。析出物を濾取して、褐色固体の標題化合物(66 mg)を得た。濾液から有機層を集め、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、褐色固体の標題化合物(50mg)を得た。標題化合物の総収率(66+50mg)は87%だった:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (6H, s), 3.39-3.52 (4H, m), 3.53-3.69 (4H, m), 4.26 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.61 (1H, br s).
2,2-ジメチル-1-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
フラスコに、6-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(115 mg, 0.296 mmol)、Na2CO3(89 mg, 1.48 mmol)、1,2-ジメトキシエタン(2 mL)、水(1 mL)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(261 mg, 0.888 mmol)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(24 mg, 0.0296 mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。100℃で3時間攪拌した後、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。不溶物を濾去し、濾液にNaClを加えた。有機物をEtOAc/THFで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-80:20 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘキサンから結晶化して、褐色固体の標題化合物(31 mg, 27%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 3.39-3.71 (8H, m), 4.26 (2H, s), 6.69(1H, s), 7.43 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 13.12 (1H, br s).
4,4-ジフルオロ-1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-2.40 (8H, m), 2.91 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 8.18 (1H, br s), 13.13 (1H, br s).
1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.00g, 6.55 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.16 g, 8.52 mmol)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスファン(575 mg, 1.64 mmol)および酢酸カリウム(2.25 g, 22.9 mmol)の1,2-ジメトキシエタン懸濁液(20 mL)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(600mg, 0.655 mmol)を加えた。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で90℃で5時間攪拌した。生じた混合物にEtOAc(100 mL)および水(50 mL)を加えた。不溶物を濾過により除去し、濾液を分離した。水層をEtOAc(10 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1、10 mL)中で粉末化して、淡黄色固体(442 mg, 28%)を得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-60:40 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色固体の標題化合物(320mg, 20%, 総収量 = 762 mg, 48%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.35 (12H, s), 6.66 (1H, dd, J = 3.2, 1.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.63 (1H, br s).
1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(138 mg, 0.50mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(183 mg, 0.75 mmol)、炭酸セシウム(489 mg, 1.50mmol)、1,2-ジメトキシエタン(5 mL)および水(1 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(40.8 mg, 0.050mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。この混合物を18時間還流した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)に注ぎ、2:1 EtOAc/THF(100 mL x 3)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製した。得られた黄色固体をEtOAc/ヘキサン中で粉末化し、析出物を濾取して、淡黄色固体の標題化合物(46.9 mg, 30%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 2.97 (3H, s), 6.86-6.87 (1H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.71 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.94 (1H, br s).
1,2,2-トリメチル-6-キノリン-4-イル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (6H, s), 2.49 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.95 (1H, d, J = 4.8 Hz).
1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-(メチルアミノ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩の製造
1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(262 mg, 1.00mmol)、1M HCl(5 mL)およびMeOH(5 mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、淡黄色固体の標題化合物(292 mg, 99%)を得た。これはさらなる精製なしに次の反応に使用した。
1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-(メチルアミノ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩(145 mg, 0.491 mmol)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)およびEtOAc(50 mL)の混合物を十分に振とうした。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシクロペンタノン(2.00 mL, 22.6 mmol)、PTSA(9.34 mg, 0.049 mmol)、MgSO4(118 mg, 0.982 mmol)およびDMF(2 mL)と混合した。この混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、3:1 EtOAc/THF(100 mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製して、黄色固体を得た。この固体をEtOAc中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(75.4 mg, 53%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.73 (4H, m), 1.81-2.03 (4H, m), 2.87 (3H, s), 6.99 (1H, s), 7.67 (1H, br s), 7.84 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 13.12 (1H, br s).
1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.90 (10H, m), 2.90 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.27 (1H, br s), 7.84 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 13.12 (1H, br s).
7’-ブロモ-1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
4-ブロモ-3-(メチルアミノ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩の製造
7-ブロモ-1,2,2-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(171 mg, 0.50mmol)、1M HCl(2.5 mL, 2.50mmol)およびMeOH(5 mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、淡黄色固体の標題化合物(182 mg, 97%)を得た。これはさらなる精製なしに次の反応に使用した。
7’-ブロモ-1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
4-ブロモ-3-(メチルアミノ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩(90mg, 0.267 mmol)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)およびEtOAc(50 mL)の混合物を十分に振とうした。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシクロペンタノン(2.00 mL, 22.6 mmol)、PTSA(5.1 mg, 0.027 mmol)、MgSO4(64.2 mg, 0.533 mmol)およびDMF(2 mL)と混合した。この混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、3:1 EtOAc/THF(100 mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製して、白色固体を得た。この固体をEtOAc中で粉末化し、析出物を濾取して、白色固体の標題化合物(41.7 mg, 43%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.92 (8H, m), 2.64 (3H, s), 7.98 (1H, br s), 8.13 (1H, br s), 8.35 (1H, br s), 13.35 (1H, br s).
7’-ブロモ-1’-メチル-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.55 (8H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.60 (3H, s), 7.90 (1H, br s), 8.01 (1H, br s), 8.32 (1H, br s), 13.36 (1H, br s).
1,2,2-トリメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 2.40 (3H, br s), 2.88 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.44 (1H, br s), 7.77 (0.6H, br s), 8.10 (0.4H, br s), 12.86 (1H, m).
tert-ブチル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-3,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, br s), 1.64-1.96 (4H, m), 2.87-3.05 (2H, m), 3.58-3.70 (1H, m), 3.84-4.01 (1H, m), 7.20 (1H, br s), 7.28 (1H, br s), 7.56-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, br s), 8.55-8.76 (2H, m).
tert-ブチル 1’-メチル-4’-オキソ-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 1.70-1.97 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.04-3.27 (2H, m), 3.68-3.92 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 13.14 (1H, br s).
tert-ブチル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1’H,8H-スピロ[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-8-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 1.74-1.95 (4H, m), 2.05-2.25 (4H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 6.67 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.62-7.70 (2H, m), 7.80 (1H, br s), 8.54-8.67 (2H, m).
7-ブロモ-2,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 6.69 (1H, br s), 7.65 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 8.30 (1H, br s), 13.33 (1H, br s).
7’-ブロモ-6’-(1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.86 (10H, m), 6.24 (1H, br s), 7.67 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 8.31 (1H, br s), 13.33 (1H, br s).
tert-ブチル 4’-オキソ-6’-(ピリジン-4-イル)-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピロリジン-3,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-1-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.48 (9H, m), 2.03-2.24 (2H, m), 3.33-3.53 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), 7.65 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, br s), 8.62 (2H, d, J = 5.3 Hz).
1,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-1,2-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(940mg, 4.0mmol)、4,4,4-トリフルオロブタン-2-オン(5.04 g, 40mmol)、CSA(93 mg, 0.40mmol)、MgSO4(576 mg, 6.0mmol)およびDMA(4 mL)の混合物に150℃で1時間マイクロ波を照射した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、90:10 ヘキサン/EtOAc-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体を得た。固体をEtOAc/ヘプタンからの結晶化で精製して、黄色固体の標題化合物(431 mg, 31%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (3H, s), 2.53-2.73 (1H, m), 2.84-3.05 (1H, m), 2.88 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.91 (1H, br s).
1,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
フラスコに、6-ブロモ-1,2-ジメチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(420mg, 1.22 mmol)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.13 g, 3.7 mmol)、炭酸ナトリウム(366 mg, 6.1 mmol)、1,2-ジメトキシエタン(6 mL)および水(3 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(98 mg, 0.12 mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。100℃で2時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(1 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製し、then MeOH/EtOAc/ヘプタンから結晶化して、淡黄色固体の標題化合物(212 mg, 50%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (3H, s), 2.40 (3H, br s), 2.55-2.79 (1H, m), 2.84-3.06 (1H, m), 2.93 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.79 (0.6H, br s), 8.12 (0.4H, br s), 12.87 (1H, br s).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.26 (1H, m), 1.43-1.62 (7H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.38 (3H, m), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.30 (1H, br s), 7.68 (0.6H, br s), 8.03 (0.4H, br s), 12.77 (0.4H, br s), 12.87 (0.6H, br s).
2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, s), 2.33 (1H, br s), 2.39 (2H, br s), 2.63-2.78 (2H, m), 6.58 (1H, s), 7.24 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.73 (0.6H, br s), 8.10 (0.4H, br s), 12.80 (0.4H, br s), 12.88 (0.6H, br s).
7-ブロモ-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (6H, s), 2.27 (1H, br s), 2.34 (2H, br s), 6.67 (1H, br s), 7.65 (1H, br s), 7.78 (0.6H, br s), 8.11 (0.4H, br s), 12.94 (0.4H, br s), 12.99 (0.6H, br s).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール 臭化水素塩の製造
3-メチルピラゾール(23.2 mL, 289 mmol)の酢酸(100 mL)溶液に、撹拌しながら臭素(15.6 mL, 303 mmol)10分かけて滴下した。10分後、混合物をEtOAc(200 mL)で希釈し、析出物を濾取して、白色固体の標題化合物(53.4 g, 76%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 7.64 (1H, s), 7.96 (2H, br s).
tert-ブチル 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートの製造
4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール 臭化水素塩(53.4 g, 221 mmol)および炭酸ナトリウム(70.2 g, 662 mmol)の混合物に、撹拌しながらTHF(420 mL)および水(210 mL)を加え、次いで、ジ-tert-ブチルジカルボナート(61.5 mL, 265 mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.348 g, 11.0mmol)を加えた。一晩後、ジ-tert-ブチルジカルボナート(10.3 mL, 44.2 mmol)を加えた。30分後、混合物を水に注ぎ、EtOAc(500 mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留した油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色油状物の粗標題化合物(57.4 g, 定量的)を得た。この物質は位置異性体を含んでおり、さらなる精製なしに次の反応に使用した。
tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートの製造
tert-ブチル 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(9.2 g, 35.2 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(9.39 g, 37.0mmol)、酢酸カリウム(10.4 g, 106 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(100 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(2.88 g, 3.52 mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を90℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を1:1 EtOAc/ヘキサンに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色油状物の粗標題化合物(7.0g, 65%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (12H, s), 1.62 (9H, s), 2.42 (3H, s), 8.26 (1H, s). この物質は少量の不純物を含んでおり、さらなる精製なしに次の反応に使用した。
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(522 mg, 2 mmol)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.85 g, 6.00mmol)、炭酸セシウム(3.26 g, 10.0mmol)、1,2-ジメトキシエタン(20 mL)および水(5 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(163 mg, 0.20mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を2時間還流した。次いで、炭酸ナトリウム(636 mg, 6.00mmol)を加えた。30分後、8 M NaOH (1.5 mL, 12 mmol)を加えた。3時間後、混合物を室温まで冷却し、水(100 mL)およびEtOAc(200 mL)に注いだ。不溶物を濾去し、有機層を濾液から集めた。この有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留した油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製し、EtOAc中で粉末化し、析出物を濾取して、淡黄色固体の標題化合物(312 mg, 60%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 2.37 (3H, br s), 6.53 (1H, s), 6.96 (1H, br s), 7.34 (1H, br s), 7.70 (0.6H, br s), 8.06 (0.4H, br s), 12.85 (1H, m).
1’-エチル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-(エチルアミノ)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(3.18 g, 9.58 mmol)、ヨードエタン(3.8 mL, 47.9 mmol)、炭酸セシウム(7.80g, 24.0mmol)およびDMF(10 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。次いで、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH(15 mL)に溶解した。溶液に炭酸カリウム(3.97 g, 28.7 mmol)および水(10 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-90:10 ヘキサン/EtOAc)で精製して、明緑色油状物の標題化合物(2.46 g, 97%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 6.79-6.95 (1H, m), 7.09 (1H, s).
5-ブロモ-3-(エチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-(エチルアミノ)チオフェン-2-カルボキシラート(2.46 g, 9.31 mmol)のMeOH(30 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1.12 g, 27.9 mmol)の水(15 mL)溶液を加えた。60℃で4時間撹拌した後、6 M HCl水溶液(2.9 mL)を混合物に加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(70 mL)で希釈した。次いで、トリエチルアミン(25.8 mL, 186 mmol)および塩化アンモニウム(10.0g, 186 mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(10.7 g, 55.9 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.55 g, 55.9 mmol)を混合物に加え、撹拌を17時間続けた。次いで、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、淡緑色固体の標題化合物(0.97 g, 42%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.13-3.26 (2H, m), 6.93 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 7.41 (1H, t, J = 5.9 Hz).
6’-ブロモ-1’-エチル-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
5-ブロモ-3-(エチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(500mg, 2.0mmol)、シクロペンタノン(0.53 mL, 6.0mmol)、CSA(46 mg, 0.20mmol)、MgSO4(384 mg, 4.0mmol)およびDMA(1.5 mL)の混合物を90℃で1日間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、褐色固体を得た。固体をEtOAcで洗浄して、褐色固体の標題化合物(352 mg, 56%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.79 (4H, m), 1.79-2.01 (4H, m), 3.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, s), 7.80 (1H, br s).
1’-エチル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
フラスコに、6’-ブロモ-1’-エチル-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オン(158 mg, 0.50mmol)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(463 mg, 1.5 mmol)、炭酸ナトリウム(150mg, 2.5 mmol)、1,2-ジメトキシエタン(3.0 mL)および水(1.5 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(41 mg, 0.050mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。100℃で1時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(0.5 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、50:50 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(86 mg, 54%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54-1.79 (4H, m), 1.79-2.03 (4H, m), 2.40 (3H, br s), 3.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.79 (0.6H, br s), 8.13 (0.4H, br s), 12.85 (1H, br s).
1-エチル-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H, s), 2.40 (3H, br s), 2.53-2.71 (1H, m), 2.74-3.00 (1H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 6.83 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.80 (0.6H, br s), 8.14 (0.4H, br s), 12.85 (1H, br s).
5-エチル-N,N-ジメチル-4-(1,2,2-トリメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造
N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造
ピラゾール(12 g, 176 mmol) のTHF(200 mL)溶液に、撹拌しながら0℃で水素化ナトリウム(50%, 8.46 g, 212 mmol)を少しずつ加えた。20分後、ジメチルスルファモイルクロライド(17 mL, 157 mmol)を滴下し、同温で1時間撹拌を続けた。次いで、混合物を1時間で室温に戻した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(400 mL)に注ぎ、EtOAc(400 mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色油状物の標題化合物(25.3 g, 82%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.95 (6H, s), 6.40 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz).
5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造
N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(25.3 g, 144 mmol)のTHF(200 mL)溶液に、撹拌しながら1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン(99 ml、159 mmol)を-78℃で滴下した。30分後、ヨードエタン(12.8 mL, 159 mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、ゆっくりと室温に戻した。1時間後、白色沈殿物の形成により撹拌が困難となった。THF(200 mL)を滴下して、黄色溶液を得た。撹拌を2時間続けた。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液(600 mL)に注ぎ、EtOAc(400 mL x2)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-30:70 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色液体の標題化合物(19.8 g, 68%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 15.0, 7.5 Hz), 3.03 (6H, s), 6.13 (1H, br s), 7.55 (1H, br s).
4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造
5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(19.8 g, 97 mmol)のTHF(300 mL)溶液に、撹拌しながら1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(20.8 g, 117 mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色油状物の標題化合物(26.2 g, 95%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, dd, J = 15.0 Hz, 7.8 Hz), 3.06 (6H, s), 7.54 (1H, s).
5-エチル-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造
4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(13.0g, 46.1 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(12.3 g, 48.4 mmol)、酢酸カリウム(13.6 g, 138 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(300 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(3.76 g, 4.61 mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を90℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を1:1 EtOAc/ヘキサンに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた油状物を室温で一晩放置して、沈殿物を得た。この析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄して、白色固体の標題化合物(6.32 g, 42%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (12H, s), 3.03 (6H, s), 3.17 (2H, dd, J = 15.0, 7.5 Hz), 7.75 (1H, s).
5-エチル-N,N-ジメチル-4-(1,2,2-トリメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造
6-ブロモ-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(138 mg, 0.50mmol)、5-エチル-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(329 mg, 1.00mmol)、炭酸セシウム(815 mg, 2.50mmol)、1,2-ジメトキシエタン(5 mL)および水(1.25 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(40.8 mg, 0.050mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を水(100 mL) およびEtOAc(200 mL)に注いだ。不溶物を濾去し、有機層を濾液から集めた。この有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留した油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(139 mg, 70%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (6H, s), 2.90 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.09 (2H, dd, J = 14.1, 6.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.59 (1H, br s), 8.16 (1H, s).
7-ブロモ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-アミノ-4-ブロモ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
7-ブロモ-2,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(243 mg, 0.743 mmol)、1M HCl(2.60 mL, 2.60mmol)およびMeOH(7 mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、3:1 EtOAc/THFで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、淡黄色固体の標題化合物(147 mg, 69%)を得た。
7-ブロモ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-アミノ-4-ブロモ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(90mg, 0.313 mmol)、4,4,4-トリフルオロブタン-2-オン(395 mg, 3.13 mmol)、CSA(7.28 mg, 0.031 mmol)、MgSO4(37.7 mg, 0.313 mmol)およびDMA(2 mL)の混合物に150℃で3時間マイクロ波を照射した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAc中で粉末化し、析出物を濾取して、白色固体の標題化合物(29.2 mg, 24%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (3H, s), 2.64-2.84 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.97 (1H, br s), 8.30 (1H, br s), 13.35 (1H, br s).
6-(5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,2-トリメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.40 (6H, s), 2.72-2.88 (5H, m), 6.84 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.76 (0.67H, br s), 8.08 (0.33H, br s), 12.79 (0.33H, br s), 12.88 (0.67H, br s).
1-エチル-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, s), 2.39 (3H, br s), 3.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.78 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.79 (0.6H, br s), 8.12 (0.4H, br s), 12.84 (1H, br s).
1-(2,2-ジフルオロエチル)-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(500mg, 1.51 mmol)、2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸塩(441 mg, 2.06 mmol)、炭酸セシウム(1.23 g, 3.78 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物に、90℃で1時間にマイクロ波を照射した。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH(3 mL)に溶解した。溶液に炭酸カリウム(100mg)および水(1.5 mL)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-85:15 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(290mg, 64%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51-3.67 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.60-6.09 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.05 (1H, br s).
5-ブロモ-3-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(285 mg, 0.95 mmol)のMeOH(3.0 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(114 mg, 2.85 mmol)の水(1.5 mL)溶液を加えた。60℃で4時間撹拌した後、混合物に6 M HCl水溶液(0.3 mL)を加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(5 mL)で希釈した。次いで、トリエチルアミン(2.6 mL, 19 mmol)および塩化アンモニウム(1.02 g, 19 mmol)を加えた。室温で5分間撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.09 g, 5.70mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.77 g, 5.70mmol)を混合物に加え、撹拌を17時間続けた。次いで、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(130mg, 48%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41-3.83 (2H, m), 5.12 (2H, br s), 5.57-6.15 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.73 (1H, br s).
1-(2,2-ジフルオロエチル)-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(130mg, 0.456 mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(1 mL)、CSA(11 mg, 0.046 mmol)、MgSO4(110mg, 0.912 mmol)およびDMA(1 mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、無色結晶性固体を得た。フラスコに、この固体、1,2-ジメトキシエタン(3.0 mL)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(422 mg, 1.37 mmol)、炭酸ナトリウム(137 mg, 2.28 mmol)および水(1.5 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(37 mg, 0.046 mmol)を混合物に加えた。フラスコをアルゴンで置換した。100℃で2時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(0.5 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製し、EtOAc/ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(78 mg, 52%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (6H, s), 2.39 (3H, br s), 3.78 (2H, td, J = 15.1, 3.8 Hz), 5.95-6.44 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.78 (0.6H, br s), 8.11 (0.4H, br s), 12.88 (1H, br s).
2,2-ジメチル-6-(5-{[(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
4-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドの製造
4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(1.93 g, 11 mmol)のTHF(50 mL)懸濁液に、撹拌しながら水素化ナトリウム(0.484 g, 12.1 mmol)を0℃で加えた。10分後、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(2.34 mL, 13.2 mmol)を加えた。2時間後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAc(100 mL)で抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-80:20 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色油状物の標題化合物(2.30g, 69%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (9H, s), 0.94 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 8.1 Hz), 5.48 (2H, s), 7.70 (1H, s), 10.00 (1H, s).
(5-ホルミル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の製造
4-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(2.00g, 6.55 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.75 g, 6.88 mmol)、酢酸カリウム(1.93 g, 19.7 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(40 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(0.535 g, 0.655 mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を90℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色油状物の標題化合物(571 mg, 25%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (9H, s), 0.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.23 (12H, s), 3.68 (2H, t, J = 8.1 Hz), 5.56 (2H, s), 8.81 (1H, s), 10.11 (1H, s).
4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドの製造
6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(0.444 g, 1.70mmol)、(5-ホルミル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(0.554 g, 2.05 mmol)、炭酸セシウム(2.77 g, 8.50mmol)、1,2-ジメトキシエタン(15 mL)および水(4 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(0.139 g, 0.17 mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を2時間還流した。次いで、混合物を水(100 mL)およびEtOAc(100 mL)に注いだ。不溶物を濾去し、有機層を濾液から集めた。この有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残留した油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(374 mg, 54%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (9H, s), 0.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.44 (6H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.58 (2H, s), 7.15 (1H, br s), 7.26 (1H, s), 7.51 (1H, br s), 8.58 (1H, s), 10.03 (1H, s).
2,2-ジメチル-6-(5-{[(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(122 mg, 0.30mmol)、2-フェニルエタンアミン(0.151 mL, 1.20mmol)およびTHF(5 mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(0.023 g, 0.60mmol)およびMeOH(2 mL)を加えた。30分後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-80:20 EtOAc/MeOH)で精製して、2,2-ジメチル-6-(5-{[(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(140mg)を得た。2,2-ジメチル-6-(5-{[(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(140mg)をN,N,N,N-テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、3.0 mL, 3.00mmol)に溶解し、混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-80:20 EtOAc/MeOH)で精製して、無色油状物の標題化合物(27.5 mg, 24%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 2.74 (4H, m), 3.88 (2H, m), 6.63 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 7.16-7.28 (5H, m), 7.33 (1H, s), 7.70 (0.67H, br s), 8.05 (0.33H, br s), 12.92 (1H, br s).
1,2,2,7-テトラメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 4-メチル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-カルボキシラート(50g, 292 mmol)のMeCN(600 mL)溶液に、撹拌しながらピリジン(28.6 mL, 350mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(58.6 mL, 421 mmol)を0℃で加えた。5分後、混合物を放置して室温に戻し、撹拌を2時間続けた。混合物を氷水(2.5 L)に注ぎ、混合物を20分間撹拌した。次いで、EtOAc(1 L)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、橙色油状物の標題化合物(74.8 g, 96%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.72 (1H, s), 9.68 (1H, br s).
メチル 5-ブロモ-4-メチル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 4-メチル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(11.7 g, 43.8 mmol)および酢酸(150 mL)の混合物に、撹拌しながら1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(15.6 g, 88.0mmol)を室温で加えた。次いで、この混合物を80℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(600 mL)および食塩水(300 mL)に注いだ。析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して、白色固体の標題化合物(9.40g, 62%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 3.89 (3H, s), 9.62 (1H, br s).
メチル 5-ブロモ-4-メチル-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-4-メチル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(9.40g, 27.2 mmol)、K2CO3(7.51 g, 54.3 mmol)、ヨードメタン(2.04 mL, 32.6 mmol)およびDMF(60 mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。混合物を水(200 mL)に注ぎ、EtOAc(200 mL)で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を、K2CO3(4.13 g, 29.9 mmol)、MeOH(200 mL)および水(100 mL)と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を半分程度の容量まで減圧下濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(300 mL)に注いだ。EtOAc(400 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、橙色固体を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、淡黄色固体の標題化合物(4.46 g, 62%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.86 (3H, s).
5-ブロモ-4-メチル-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
水酸化ナトリウム(4.27 g, 107 mmol)を水(35 mL)およびMeOH(140 mL)に溶解した。次いで、メチル 5-ブロモ-4-メチル-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキシラート(4.46 g, 16.7 mmol)を混合物に加えた。混合物を70℃で一晩撹拌した。氷水浴で冷却後、6 M HCl(11.9 mL, 71.4 mmol)を加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンと共に濃縮して(2回)、黄色固体を得た。この残渣を塩化アンモニウム(38.1 g, 712 mmol)、トリエチルアミン(99 mL, 712 mmol)およびDMF(300 mL)と混合し、混合物を5分間撹拌した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(32.7 g, 214 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(40.9 g, 214 mmol)を混合物に加え、撹拌を3日間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1 L)に注いだ。EtOAc(1 L)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-EtOAc)で精製して、褐色油状物の標題化合物(2.34 g, 56%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, br s), 6.82 (1H, br s).
6-ブロモ-1,2,2,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-4-メチル-3-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(2.34 g, 9.39 mmol)、アセトン(10 mL, 136 mmol)、MgSO4(1.13 g, 9.39 mmol)、PTSA(0.089 g, 0.47 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、98:2 ヘキサン/EtOAc-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、橙色固体の標題化合物(1.17 g, 43%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.87 (1H, br s).
1,2,2,7-テトラメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
6-ブロモ-1,2,2,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(145 mg, 0.50mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-カルボキシラート(441 mg, 1.50mmol)、炭酸セシウム(815 mg, 2.50mmol)、1,2-ジメトキシエタン(5 mL)および水(1.25 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下にした。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(40.8 mg, 0.050mmol)を加え、混合物を再びアルゴン雰囲気下にした。混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を水(100 mL)およびEtOAc(100 mL)に注いだ。不溶物を濾去し、有機層を濾液から集めた。この有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残留した油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-80:20 EtOAc/MeOH)で精製し、EtOAc/ヘキサン中で粉末化した。固体を濾取して、白色固体の標題化合物(65.2 mg, 47%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 8.09 (1H, br s), 13.21 (1H, br s).
2-フルオロ-1’-メチル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-(メチルアミノ)-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
1,2,2-トリメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(378 mg, 1.37 mmol)、1M HCl(4.79 mL)およびMeOH(12 mL)の混合物を50℃で2時間攪拌した。混合物を過剰の飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、3:1 EtOAc/THFで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール(6 mL)中で粉末化し、濾取して、淡黄色固体の標題化合物(183 mg, 57%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, m), 2.90 (3H, d, J = 5.1 Hz), 6.73 (2H, br s), 6.80 (1H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.73 (0.67H, br s), 8.06 (0.33H, br s), 12.75 (0.33H, br s), 12.83 (0.67H, br s).
2-フルオロ-1’-メチル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-(メチルアミノ)-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(70mg, 0.30mmol)、2-フルオロシクロヘキサノン(105 mg, 0.90mmol)、CSA(7.0mg, 0.030mmol)、MgSO4(72 mg, 0.60mmol)およびDMA(1 mL)の混合物を70℃で5.5時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(58 mg, 58%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-2.13 (8H, m), 2.39 (3H, br s), 2.99 (2H, s), 3.09 (1H, s), 4.77-5.02 (0.6H, m), 5.02-5.27 (0.4H, m), 6.91 (0.6H, s), 6.93 (0.4H, s), 7.40 (0.6H, s), 7.46 (0.4H, s), 7.79 (0.6H, br s), 8.11 (0.4H, br s), 12.86 (1H, br s).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(3-ニトロベンジル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(500mg, 1.51 mmol)、1-(ブロモエチル)-3-ニトロベンゼン(490mg, 2.27 mmol)、炭酸セシウム(1.23 g, 3.78 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-80:20 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色油状物を得た。この油状物、MeOH(5 mL)、炭酸カリウム(500mg)および水(2.5 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、黄色油状物の標題化合物(495 mg, 88%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.50 (1H, s), 7.36 (1H, br s), 7.49-7.60 (1H, m), 7.61-7.76 (1H, m), 8.01-8.25 (2H, m).
5-ブロモ-3-[(3-ニトロベンジル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(3-ニトロベンジル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(495 mg, 1.33 mmol)のMeOH(4 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(160mg, 3.99 mmol)の水(2 mL)溶液を加えた。60℃で4時間撹拌した後、6 M HCl水溶液(0.42 mL)を混合物に加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(6 mL)で希釈した。次いで、トリエチルアミン(3.7 mL, 27 mmol)および塩化アンモニウム(1.4 g, 27 mmol)を加えた。室温で5分間撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.5 g, 8.0mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1 g, 8.0mmol)を混合物に加え、撹拌を17時間続けた。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(269 mg, 57%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.12 (2H, br s), 6.52 (1H, s), 7.47-7.57 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.98-8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, s).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(3-ニトロベンジル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(260mg, 0.730mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(2.0 mL)、CSA(17 mg, 0.073 mmol)、MgSO4(200mg)およびDMA(2 mL)の混合物に120℃で1時間マイクロ波を照射した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、黄色結晶性固体を得た。フラスコに、この固体、1,2-ジメトキシエタン(4 mL)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(675 mg, 2.19 mmol)、炭酸ナトリウム(219 mg, 3.65 mmol)および水(2 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(60mg, 0.073 mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。100℃で2時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(1.0 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(124 mg, 43%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 2.30 (3H, br s), 4.74 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.54-7.77 (2.6H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (0.4H, br s), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, s), 12.85 (1H, br s).
1-(3-アミノベンジル)-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 2.31 (3H, br s), 4.39 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.91-7.02 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.66 (0.6H, br s), 8.03 (0.4H, br s), 12.83 (1H, br s).
1-エチル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(40.0 mL, 285 mmol)およびTHF(400 mL)の混合物に、撹拌しながら1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン(165 mL, 264 mmol)を-78℃でゆっくりと加えた。混合物を放置して2時間かけて0℃まで放置した。次いで、混合物を再び-78℃に冷却した。次いで、メチル 3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(20.3 g, 80mmol)のTHF(80 mL)溶液を混合物にゆっくりと加えた。1時間後、1,2-ジブロモエタン(41.2 mL, 476 mmol)を一度に加えた。-78℃で1時間撹拌を続け、ドライアイス-アセトン浴を除去した。さらに30分間撹拌後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(1 L)およびEtOAc(1 L)に注いだ。十分に振とうした後、有機層を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、橙色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-90:10 ヘキサン/EtOAc)で精製して、ベージュ色固体の標題化合物(10.4 g, 39%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 7.79 (1H, s), 11.21 (1H, br s).
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(8.15 g, 24.5 mmol)、炭酸カリウム(4.15 g, 30mmol)、MeOH(200 mL)および水(100 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を半分程度の容量まで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(300 mL)に注いだ。EtOAc(300 mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体の標題化合物 (5.67 g, 98%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (3H, s), 6.69 (2H, br s), 6.75 (1H, s).
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(5.67 g, 24.0mmol)、水酸化ナトリウム(2.94 g, 73.6 mmol)、MeOH(100 mL)および水(25 mL)の混合物を70℃で一晩撹拌した。0℃まで冷却した後、6 M HCl(8.17 mL, 49.0mmol)を加えた。この混合物を減圧下濃縮して、黄色固体を得た。トルエンと共に溶媒を留去した。生じた固体を減圧下十分に乾燥させた。この残渣を、塩化アンモニウム(26.3 g, 491 mmol)、トリエチルアミン(49.7 g, 491 mmol)およびDMF(230 mL)と混合した。室温で5分間攪拌した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.9 g, 144 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(28.2 g, 147 mmol)を加えた。撹拌を2日間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(700 mL)に注ぎ、EtOAc(700 mL)で抽出し、抽出液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留した褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(4.05 g, 75%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.56 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 6.91 (2H, br s).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(1.99 g, 9.0mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(10 mL)、CSA(209 mg, 0.90mmol)、MgSO4(2.17 g, 18 mmol)およびDMA(10 mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。MgSO4を濾去した後、飽和NaHCO3水溶液を濾液に加えた。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色結晶性固体を得た。フラスコに、この固体、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(6.0g, 19.5 mmol)、炭酸ナトリウム(2.3 g, 38.3 mmol)、1,2-ジメトキシエタン(30 mL)および水(15 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(626 mg, 0.766 mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。100℃で3.5時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(2.0 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製して、褐色固体の標題化合物(1.97 g, 86%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (6H, s), 2.37 (3H, br s), 6.53 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.71 (0.6H, br s), 8.06 (0.4H, br s), 12.84 (1H, br s).
3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(1.97 g, 7.51 mmol)、1M HCl水溶液 (38 mL)およびMeOH(38 mL)の混合物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製して、緑色固体の標題化合物(1.20g, 72%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, br s), 6.44 (2H, br s), 6.59 (1H, s), 6.75 (2H, br s), 7.63 (0.6H, br s), 7.95 (0.4H, br s), 12.83 (1H, br s).
1-エチル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(100mg, 0.45 mmol)、1-エチルピペリジン-4-オン(0.067 mL, 0.50mmol)、CSA(125 mg, 0.54 mmol)、MgSO4(108 mg, 0.90mmol)およびDMA(2.0 mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。水層にNaClを加えた。有機物を再びEtOAc/THFで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(89 mg, 64%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.98 (4H, m), 2.21-2.44 (7H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.69 (0.6H, br s), 8.04 (0.4H, br s), 12.87 (1H, br s).
2-フルオロ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.99 (8H, m), 2.38 (3H, br s), 4.49-4.79 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.02-7.22 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70 (0.6H, br s), 8.05 (0.4H, br s), 12.87 (1H, br s).
1-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(500mg, 1.55 mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.99 mL, 4.66 mmol)、炭酸セシウム(1.52 g, 4.66 mmol)、ヨウ化ナトリウム(24 mg, 0.16 mmol)およびDMF(3 mL)の混合物に130℃で1.5時間マイクロ波を照射した。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH(20 mL)に溶解した。溶液に炭酸カリウム(1.86 g)および水(5 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-80:20 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色油状物を得た。油状物をMeOH(4 mL)、水(2 mL)および水酸化ナトリウム(147 mg, 3.68 mmol)と混合した。混合物を70℃で6時間撹拌した。次いで、6 M HCl水溶液(0.39 mL)を混合物に加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を、塩化アンモニウム(1.32 g, 24.6 mmol)、トリエチルアミン(3.4 mL, 24.6 mmol)およびDMF(6.0 mL)と混合した。室温で5分間撹拌した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(997 mg, 7.38 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.41 g, 7.38 mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-EtOAc)で精製して、褐色固体の標題化合物(108 mg, 26%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.15 (1H, s), 3.34-3.46 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 5.10 (2H, br s), 6.76 (1H, s), 7.58 (1H, br s).
1-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(100mg, 0.377 mmol)、アセトン(1.0 mL)、PTSA(6.5 mg, 0.038 mmol)および酢酸(1.0 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、淡褐色アモルファス固体を得た。フラスコに、このアモルファス、1,2-ジメトキシエタン(3.0 mL)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(349 mg, 1.13 mmol)、炭酸ナトリウム(113 mg, 1.89 mmol)および水(1.5 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(31 mg, 0.038 mmol)を混合物に加えた。フラスコをアルゴンで置換した。100℃で1時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(1.0 mL)を加えた。100℃で1.5時間撹拌した後、有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘキサンから結晶化して、褐色固体の標題化合物(40mg, 35%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 2.29-2.45 (3H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.79 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.75 (0.6H, br s), 8.09 (0.4H, br s), 12.55-13.06 (1H, m).
1’-(2,2-ジフルオロエチル)-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-2.06 (8H, m), 2.41 (3H, br s), 3.63-3.84 (2H, m), 5.91-6.41 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.68-7.89 (1.6H, m), 8.11 (0.4H, br s), 12.88 (1H, br s).
ベンジル [6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4-イル]カルバメートの製造
の製造 3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オン(660mg, 2.52 mmol)、1M HCl(8.81 mL)およびMeOH(27 mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を過剰の飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAc/THFで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体の標題化合物(531 mg, 95%)を得た。
ベンジル [6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4-イル]カルバメートの製造
3-アミノ-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(111 mg, 0.50mmol)、ベンジル (4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(495 mg, 2.00mmol)、MgSO4(120mg, 1.00mmol)、CSA(11.61 mg, 0.050mmol)およびDMA(3 mL)の混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-EtOAc-80:20 EtOAc/MeOH)で精製した。得られた残渣を2-プロパノール-EtOAc中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(58.4 mg, 26%, 4:1 シス/トランス異性体の混合物、絶対構造は未決定)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.73 (6H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 3.24 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.56 (0.2H, s), 6.62 (0.8H, s), 6.93 (0.8H, br s), 6.97 (0.2H, s), 7.21-7.38 (7H, m), 7.69 (0.67H, br s), 8.05 (0.33H, br s), 12.77 (0.33H, br s), 12.87 (0.67H, br s).
濾液を減圧下濃縮して、黄色油状物(約120mg)を得た。この残渣を少量の2-プロパノールに溶解し、攪拌したヘキサン(50 mL)に注いだ。析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(94 mg, 42%,シス/トランス異性体(1:1)の混合物)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.73 (6H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 3.24 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.56 (0.5H, s), 6.62 (0.5H, s), 6.93 (0.5H, br s), 6.97 (0.5H, s), 7.21-7.38 (7H, m), 7.69 (0.6H, br s), 8.05 (0.4H, br s), 12.77 (0.4H, br s), 12.87 (0.6H, br s).
4-アミノ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.68 (8H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.32-2.36 (3H, m), 2.55-2.73 (1H, m), 6.55 (0.5H, s), 6.63 (0.5H, s), 6.92 (0.5H, br s), 7.01 (0.5H, br s), 7.24-7.25 (1H, m), 7.81 (0.9H, m), 8.10 (0.1H, m), 12.85 (1H, m).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(500mg, 1.51 mmol)、2-(ブロモエチル)ピリジン 臭化水素塩(457 mg, 1.81 mmol)、炭酸セシウム(1.72 g, 5.29 mmol)およびDMA(15 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH(5 mL)に溶解した。溶液に炭酸カリウム(500mg)および水(2.5 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(336 mg, 68%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.16-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, br s), 7.63-7.73 (1H, m), 8.44-8.72 (1H, m).
5-ブロモ-3-[(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(336 mg, 1.03 mmol)のMeOH(3 mL)およびエタノール(10 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(124 mg, 3.09 mmol)の水(1.5 mL)溶液を加えた。100℃で5時間撹拌した後、6 M HCl水溶液(0.33 mL)を混合物に加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(5 mL)で希釈した。次いで、トリエチルアミン(2.9 mL, 21 mmol)および塩化アンモニウム(1.1 g, 21 mmol)を加えた。室温で5分間撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.2 g, 6.2 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(835 mg, 6.2 mmol)を混合物に加え、撹拌を18時間続けた。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(160mg, 50%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (2H, br s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.73-7.83 (1H, m), 8.13 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.45-8.64 (1H, m).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(160mg, 0.51 mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(1.5 mL)、CSA(12 mg, 0.051 mmol)、MgSO4(150mg)およびDMA(1.5 mL)の混合物に120℃で1時間マイクロ波を照射した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、褐色固体を得た。フラスコに、この固体、1,2-ジメトキシエタン(5 mL)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(472 mg, 1.53 mmol)、炭酸ナトリウム(153 mg, 2.55 mmol)および水(2.5 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(42 mg, 0.051 mmol)を混合物に加えた。フラスコをアルゴンで置換した。100℃で0.5時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(1.0 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAcから結晶化して、淡黄色固体の標題化合物(59 mg, 33%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (6H, s), 2.31 (3H, br s), 4.64 (2H, s), 6.72 (1H, br s), 7.23-7.33 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.67 (0.6H, br s), 7.73-7.83 (1H, m), 8.03 (0.4H, br s), 8.50-8.61 (1H, m), 12.59-13.16 (1H, m).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリミジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(ピリミジン-3-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(100mg, 1.51 mmol)、3-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素塩(457 mg, 1.81 mmol)、炭酸セシウム(1.72 g, 5.29 mmol)およびDMA(15 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH(5 mL)に溶解した。溶液に炭酸カリウム(500mg)および水(2.5 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(260mg, 53%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.56 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.58-7.71 (1H, m), 8.49-8.65 (2H, m).
5-ブロモ-3-[(ピリミジン-3-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(ピリミジン-3-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(260mg, 0.795 mmol)のMeOH(3 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(96 mg, 2.39 mmol)の水(1.5 mL)溶液を加えた。80℃で5時間撹拌した後、6 M HCl水溶液(0.25 mL)を混合物に加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(5 mL)に懸濁した。次いで、トリエチルアミン(2.2 mL, 16 mmol)および塩化アンモニウム(850mg, 16 mmol)を加えた。室温で5分間撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(914 mg, 4.8 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(645 mg, 4.8 mmol)を混合物に加え、撹拌を18時間続けた。次いで、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(175 mg, 71%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.96-7.12 (3H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.43-8.49 (1H, m), 8.54 (1H, s).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリミジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(ピリミジン-3-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(175 mg, 0.56 mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(1.5 mL)、CSA(13 mg, 0.056 mmol)、MgSO4(150mg)およびDMA(1.5 mL)の混合物に120℃で1時間マイクロ波を照射した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、褐色固体を得た。フラスコに、この固体、1,2-ジメトキシエタン(5.0 mL)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(518 mg, 1.68 mmol)、炭酸ナトリウム(168 mg, 2.80mmol)および水(2.5 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(41 mg, 0.056 mmol)を混合物に加えた。フラスコをアルゴンで置換した。100℃で1時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(1.0 mL)を加えた。100℃で1時間撹拌した後、有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAcから結晶化して、淡黄色固体の標題化合物(64 mg, 32%, 3 steps)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (6H, s), 2.31 (3H, br s), 4.63 (2H, s), 6.72 (1H, br s), 7.33-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.63-7.78 (1.6H, m), 8.04 (0.4H, br s), 8.41-8.51 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.85 (1H, br s).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(500mg, 1.51 mmol)、4-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素塩(457 mg, 1.81 mmol)、炭酸セシウム(1.72 g, 5.29 mmol)およびDMA(15 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をMeOH(5 mL)に溶解した。溶液に炭酸カリウム(500mg)および水(2.5 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、黄色固体の標題化合物(238 mg, 48%)を得た:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.46 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.34 (1H, br s), 8.53-8.63 (2H, m).
5-ブロモ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造
メチル 5-ブロモ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(238 mg, 0.727 mmol)のMeOH(2 mL)およびエタノール(10 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(87 mg, 2.18 mmol)の水(1 mL)溶液を加えた。100℃で5時間撹拌した後、6 M HCl水溶液(0.23 mL)を混合物に加えて、pHを10に調整した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をDMF(4 mL)で希釈した。次いで、トリエチルアミン(2.0 mL, 15 mmol)および塩化アンモニウム(777 mg, 15 mmol)を加えた。室温で5分間撹拌した後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(836 mg, 4.4 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(589 mg, 4.4 mmol)を混合物に加え、撹拌を18時間続けた。次いで、水およびEtOAcを加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-EtOAc)で精製して、褐色固体の標題化合物(167 mg, 74%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.06 (2H, br s), 7.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.02-8.12 (1H, m), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2,2-ジメチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(1H)-オンの製造
5-ブロモ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(167 mg, 0.53 mmol)、2,2-ジメトキシプロパン(1.5 mL)、CSA(12 mg, 0.053 mmol)、MgSO4(150mg)およびDMA(1.5 mL)の混合物に120℃で1時間マイクロ波を照射した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、褐色固体を得た。フラスコに、この固体、1,2-ジメトキシエタン(5 mL)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(490mg, 1.59 mmol)、炭酸ナトリウム(159 mg, 2.65 mmol)および水(2.5 mL)を入れた。フラスコをアルゴンで置換した。次いで、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン付加体(43 mg, 0.053 mmol)を混合物に加えた。フラスコを再びアルゴンで置換した。100℃で0.5時間撹拌した後、8M NaOH水溶液(1.0 mL)を加えた。撹拌した後100℃で1時間、有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-90:10 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAcから結晶化して、淡黄色固体の標題化合物(38 mg, 20%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 2.16-2.38 (3H, m), 4.62 (2H, br s), 6.56-6.71 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.66 (0.6H, br s), 8.02 (0.4H, br s), 8.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 12.71-12.93 (1H, m).
エチル 6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4-カルボキシラートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.22 (3H, m), 1.51-2.39 (12H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 6.56 (0.4H, s), 6.63 (0.6H, s), 7.00 (0.4H, br s), 7.09 (0.6H, br s), 7.33 (0.6H, br s), 7.42 (0.4H, br s), 7.69 (0.6H, m), 8.04 (0.4H, m), 12.78 (0.4H, br s), 12.87 (0.6H, br s).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェニル-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.64 (4H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 2.38 (3H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.15-7.37 (5H, m), 7.68-7.73 (1.6H, m), 8.07 (0.4H, br s), 12.78 (0.4H, br s), 12.87 (0.6H, br s).
濾液から有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-EtOAc-80:20 EtOAc/MeOH)で精製した。残渣をEtOAc中で粉末化し、析出物を濾取して、黄色固体の標題化合物(70mg, 37%, 85:15 シス/トランス異性体の混合物、絶対構造は未決定、主異性体は上記の異性体と異なる)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.68 (4H, m), 1.73-1.88 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.35-2.41 (3H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 6.56 (0.15H, s), 6.67 (0.85H, s), 6.98 (0.15H, br s), 7.16-7.23 (1.85H, br s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.68 (0.7H, br s), 8.04 (0.3H, br s), 12.79 (0.3H, br s), 12.87 (0.7H, br s).
tert-ブチル [6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4-イル]カルバメートの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.59 (15H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.32-2.39 (3H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 6.56 (0.45H, s), 6.62 (0.55H, s), 6.67-6.76 (1H, m), 6.89 (0.55H, br s), 6.96 (0.45H, br s), 7.21 (0.45H, br s), 7.28 (0.55H, br s), 7.70 (0.67H, br s), 8.05 (0.33H, br s), 12.77-12.87 (1H, m).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H,3H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-3,4’(3’H)-ジオンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25-2.29 (2H, m), 2.42 (3H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 5.66 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.56 (2H, br s), 7.94 (0.6H, br s), 8.35 (0.4H, br s), 10.66 (1H, s), 12.90 (1H, br s).
4,4-ジフルオロ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-2.20 (8H, m), 2.39 (3H, br s), 6.60 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.71 (0.6H, br s), 8.07 (0.4H, br s), 12.88 (1H, br s).
1-ベンジル-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.99 (4H, m), 2.27-2.44 (5H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.20-7.43 (6H, m), 7.69 (0.6H, br s), 8.06 (0.4H, br s), 12.73-12.93 (1H, m).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-2,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31-2.38 (3H, m), 3.25 (4H, s), 6.56 (1H, s), 7.16-7.24 (4H, m), 7.38 (1H, br s), 7.68 (0.6H, br s), 7.79 (1H, br s), 8.06 (0.4H, br s), 12.78 (0.4H, br s), 12.87 (0.6H, br s).
1-(4-フルオロフェニル)-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.02 (4H, m), 2.37 (3H, br s), 3.06-3.15 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.94-7.07 (4H, m), 7.16 (1H, br s), 7.51 (1H, br s), 7.71 (0.66H, br s), 8.05 (0.34H, br s), 12.86 (1H, br s).
4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オン(<0.450mmol)のTHF(4 mL)溶液に、N,N,N,N-テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、1.08 mL, 1.08 mmol)を加えた。混合物を室温で16時間、次いで50℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20 mL)およびNaHCO3水溶液(10 mL)で分液した。水層をEtOAc(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-85:15 EtOAc/MeOH)で精製し、次いでEtOAc(5 mL)中で粉末化して、淡黄色固体の標題化合物(32.1 mg, 22%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.75 (6H, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.48 (0.5H, br s), 3.65 (0.5H, br s), 4.44 (0.5H, d, J = 2.8 Hz), 4.61 (0.5H, d, J = 3.2 Hz), 6.58 (0.5H, s), 6.62 (0.5H, s), 6.95 (0.5H, s), 7.06 (0.5H, s), 7.26 (0.5H, s), 7.35 (0.5H, s), 7.74 (1H, br s), 12.83 (1H, br s).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
8-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンの製造
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.65 mL, 5.0mmol)、1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビス(ジフェニルホスファン)(255 mg, 0.375 mmol)、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート(1.44 g, 15 mmol)、ブロモベンゼン(0.684 mL, 6.5 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(114 mg, 0.125 mmol)およびトルエン(15 mL)の混合物をAr雰囲気下110℃で5時間撹拌した。水を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、90:10 ヘキサン/EtOAc-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、橙色油状物の標題化合物(1.09 g, 99%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.91 (4H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.36 (2H, m).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(100mg, 0.45 mmol)、8-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(109 mg, 0.50mmol)、CSA(125 mg, 0.54 mmol)、MgSO4(108 mg, 0.90mmol)およびDMA(1 mL)の混合物を100℃で1時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、80:20 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-95:5 EtOAc/MeOH)で精製し、MeOH/EtOAc/ヘプタンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(46 mg, 27%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-2.07 (4H, m), 2.38 (3H, br s), 3.06-3.26 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.28 (3H, m), 7.52 (1H, br s), 7.70 (0.6H, br s), 8.06 (0.4H, br s), 12.88 (1H, br s).
(1r,4r)-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンおよび (1s,4s)-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
8-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールの製造
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(3.00g, 19.2 mmol)のTHF(80 mL)溶液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド (1.0 M THF溶液、28.8 mL, 28.8 mmol)を0℃で15分間かけて滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、NH4Cl水溶液(100 mL)でクエンチした。分液し、水層をEtOAc(30 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、80:20 ヘキサン/EtOAc-50:50 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色固体の標題化合物(1.96 g, 40%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.72 (4H, m), 1.84-2.01 (4H, m), 3.33 (4H, s), 4.96 (1H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m).
4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノンの製造
8-(4-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(1.95 g, 7.73 mmol)のTHF(30 mL)溶液に、3 M HCl(10 mL)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、EtOAc(50 mL)およびNaHCO3水溶液(50 mL)に注いだ。 水層をEtOAc(20 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-60:40 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色固体の標題化合物(1.34 g, 83%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.97 (2H, m), 2.07-2.30 (4H, m), 2.76 (2H, td, J = 13.5, 6.3 Hz), 5.44 (1H, s), 7.09-7.19 (2H, m), 7.53-7.63 (2H, m).
(1r,4r)-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンおよび (1s,4s)-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(100mg, 0.450mmol)、4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノン(281 mg, 1.35 mmol)、CSA(10.5 mg, 0.0450mmol)、MgSO4(108 mg, 0.900mmol)のDMA(2 mL)中の混合物を80℃で45分間撹拌した。混合物をEtOAc(20 mL)およびNaHCO3水溶液(10 mL)で分液した。水層をEtOAc(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-95:5 EtOAc/MeOH)で精製し、次いでMeOH/EtOAcから結晶化して、黄色固体の(1r,4r)-標題化合物(低極性異性体、51.8 mg, 28%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.44-1.55 (2H, m), 1.85-2.06 (4H, m), 2.09-2.23 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 4.94 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.13 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.70 (1H, br s), 7.65 (2H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz), 7.78 (1H, s), 12.82 (1H, br s).
(1s,4s)-標題化合物(高極性異性体、35.4 mg, 19%)は、対応フラクションをEtOH/水から結晶化することにより淡黄色固体として得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.58 (2H, m), 1.93-2.06 (6H, m), 2.38 (3H, s), 4.93 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.14 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz), 7.71 (1H, br s), 12.84 (1H, br s).
立体化学は(1r,4r)-異性体のX線結晶解析により決定した。
(1r,4r)-4-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンおよび (1s,4s)-4-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
4-シクロヘキシル-4-ヒドロキシシクロヘキサノンの製造
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(5.00g, 24.0mmol)のTHF(100 mL)溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド(2.0 M ジエチルエーテル溶液、24.0 mL, 48.0mmol)を-78℃で10分間かけて滴下した。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液(100 mL)でクエンチした。分液し、水層をEtOAc(50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、ヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色固体の粗8-シクロヘキシル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールを得た。粗8-シクロヘキシル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(<24.0mmol)のTHF(45 mL)溶液に、3 M HCl(15 mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、EtOAc(50 mL)およびNaHCO3水溶液(50 mL)に注いだ。水層をEtOAc(20 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲルヘキサン-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、無色固体の標題化合物(2.34 g, 37%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.34 (6H, m), 1.55-1.86 (9H, m), 2.02 (2H, dt, J = 14.4, 2.1 Hz), 2.50-2.67 (2H, m), 4.30 (1H, s).
(1r,4r)-4-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンおよび (1s,4s)-4-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(150mg, 0.675 mmol)、4-シクロヘキシル-4-ヒドロキシシクロヘキサノン(397 mg, 2.02 mmol)、CSA(15.7 mg, 0.0675 mmol)、MgSO4(162 mg, 1.35 mmol)のDMA(3 mL)中の混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(20 mL)およびNaHCO3水溶液(10 mL)で分液した。水層をEtOAc(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、EtOAc-97:3 EtOAc/MeOH)で精製し、次いでMeOH/EtOAcから結晶化して、淡黄色固体の(1r,4r)-標題化合物(低極性異性体、64.8 mg, 24%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.90-1.27 (6H, m), 1.29-1.41 (2H, m), 1.53-1.94 (11H, m), 2.36 (3H, s), 3.78 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.82 (1H, br s), 12.83 (1 H, br s).
(1s,4s)-標題化合物(高極性異性体、91.2 mg, 34%)は、対応フラクションをEtOH/水から結晶化することにより淡黄色固体として得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.25 (6H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.45-1.67 (3H, m), 1.68-1.92 (8H, m), 2.37 (3H, s), 3.74 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.80 (1H, br s), 12.83 (1H, br s).
立体化学は(1s,4s)-異性体のX線結晶解析により決定した。
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.98 (4H, m), 2.34-2.40 (3H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 6.60-6.63 (2H, m), 7.24 (1H, br s), 7.52 (1H, br s), 7.71 (0.67H, br s), 8.08 (0.33H, br s), 8.35-8.37 (2H, m), 12.79 (0.33H, br s), 12.87 (0.67H, br s).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
N-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミンの製造
アニリン(0.58 mL, 6.4 mmol)および酢酸(0.73 mL, 12.8 mmol)のMeOH(6 mL)溶液に、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1.0g, 6.4 mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、NaCNBH3(402 mg, 6.4 mmol)0℃でを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、2M NaOH水溶液を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、シリカゲル、95:5 ヘキサン/EtOAc-70:30 ヘキサン/EtOAc)で精製して、淡黄色固体の粗標題化合物(1.39 g, 93%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.93 (8H, m), 3.23-3.35 (1H, m), 3.88 (4H, br s), 5.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.46 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.56 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-7.07 (2H, m). これはさらなる精製なしに次の反応に使用した。
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(146 mg, 0.66 mmol)、N-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(169 mg, 0.723 mmol)、CSA(183 mg, 0.788 mmol)、MgSO4(158 mg, 1.31 mmol)およびDMA(1 mL)の混合物を100℃で1時間撹拌した。EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を加えて、反応をクエンチした。有機物をEtOAc/THFで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Purif、NH、95:5 ヘキサン/EtOAc-EtOAc-95:5 EtOAc/MeOH)で精製し、2-プロパノール/ヘプタンから結晶化して、黄色固体の標題化合物(41 mg, 16%)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.71 (4H, m), 1.77-1.95 (2H, m), 2.03-2.21 (2H, m), 2.29-2.43 (3H, m), 3.08-3.24 (1H, m), 5.26-5.36 (1H, m), 6.44-6.54 (1H, m), 6.54-6.61 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.99-7.09 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.69 (0.6H, br s), 8.04 (0.4H, br s), 12.64-13.02 (1H, m).
6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピリミジン-2-イル)-1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-チエノ[3,2-d]ピリミジン]-4’(3’H)-オンの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.96 (4H, m), 2.34-2.39 (3H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 6.59-6.63 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, br s), 7.49-7.55 (2H, m), 7.71 (0.5H, br s), 8.05-8.12 (1.5H, m), 12.80-12.88 (1H, m).
以下に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法または試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
10〜294番目に対応する、N末端His6タグ付組換えヒトMCM2タンパク質を大腸菌発現ベクターpET-21にクローニングした。
ベクターpET21-HHは、以下の6×Hisタグの合成DNA
5’-TATGCATCATCATCATCATCACGGATCCCATCATCATCATCATCACTGAGC-3’(配列番号1);および
5’- GGCCGCTCAGTGATGATGATGATGATGGGATCCGTGATGATGATGATGATGCA-3’(配列番号2)
をpET-21a(+)(Novagen)のNde I-Not I部位に挿入して作製した。
ヒトMCM2タンパク質のN末端側から10〜294番目のアミノ酸をコードする遺伝子「Mcm2(10-294 a.a.)遺伝子」は GenBank accession No.: NM_004526に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA
5’-CGCGGATCCATGGCATCCAGCCCGGCCCA-3’(配列番号3);および
5’-ATTCTTATGCGGCCGCtcacagctcctccaccagaggca-3’(配列番号4)
をプライマーセットとしHuman testis cDNA library(タカラバイオ) を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPyrobest(タカラバイオ)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。
得られた883 bpの断片を制限酵素BamHIとNotIで消化した後、pET21-HHのBamHI-NotI部位に挿入し、挿入塩基配列を確認して、プラスミドpET21-HHhMcm2(10-294)を得た。
pET21-HHhMcm2(10-294)プラスミドを大腸菌BL21(DE3)細胞(American Type Culture Collection)で発現させた。形質転換体を50 mg/L アンピシリンを含む、LB培地(1% トリプトン, 0.5% 酵母エキス, 0.5% NaCl) 中、37℃で培養し、MCM2の発現を1 mM IPTGを用い、6時間誘導した。MCM2発現細胞を遠心分離 (6000 rpm, 10分)により回収し、リン酸緩衝生理食塩水(Invitrogen, CA, USA)で洗浄した。細胞は-80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷上で融解し、Complete EDTA-free(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)添加バッファーA (25 mM Tris-HCl (pH 7.4), 2.7 mM KCl, 137 mM NaCl, 10% グリセロール, 10 mM イミダゾール)で懸濁した。1 mg/mL リゾチームで1時間処理し、続いてInsonator 201M (Kubota, Tokyo, Japan)を用いて170W、30秒の超音波処理を4回行って細胞を破砕した。細胞抽出液を15000 rpm、20分の遠心分離によって澄明化し、0.22 mmフィルターで濾過した。濾液をNi-NTA Superflow樹脂(QIAGEN Inc., CA, U.S.A.)に通した。樹脂をバッファーAで洗浄し、バッファーB (25 mM Tris-HCl (pH 7.4), 2.7 mM KCl, 137 mM NaCl, 10% グリセロール, 200 mM イミダゾール)で溶出した。溶出液をAmicon Ultra 4 (5K MWCO, Millipore, MA, U.S.A.)で濃縮した。濃縮物を、バッファーC (25 mM Tris-HCl (pH 7.4), 2.7 mM KCl, 137 mM NaCl, 10% グリセロール)で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 200pg (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, UK)を用いたゲル濾過により精製した。MCM2タンパク質を含有する画分を濃縮し、-80℃で凍結保存した。
全長Dbf4を共発現させた全長cdc7は、カルナバイオサイエンス(神戸, 日本)から購入した。cdc7/Dbf4キナーゼ活性の検出には、ホモジニアス時間分解蛍光 (HTRF) Transcreener ADP アッセイ (Cisbio Inc., MA., U.S.A.)を用いた。1.0 mM ATP, 10 mg/ml MCM2, 及び0.1 mg/ml cdc7/Dbf4を含むキナーゼバッファー (20 mM HEPES, pH7.5, 10 mM 酢酸マグネシウム, 1 mM ジチオスレイトール)中、室温で90分間、反応を行った。ATPの加水分解反応による遊離ADPを、Eu3+-クリプテートで標識したモノクローナルADP抗体(ADP及びd2共役したADPの両方に競合する)で検出した。TR-FRETシグナルをEnVision (PerkinElmer Inc., MA, U.S.A.)で検出した。試験化合物のcdc7キナーゼ阻害率 (%)を下記式により算出した:
阻害率 (%) = (1-(試験化合物のカウント - ブランク) ÷ (コントロール -
ブランク)) × 100
化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「コントロール」として用い、化合物及びcdc7/Dbf4を加えていない溶液のカウントを「ブランク」として用いた。
Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Wisconsin, USA,)を用いて細胞増殖を測定した。CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞が存在することを示すATPの存在を定量することに基づく、培養中の生存細胞の数を測定する均一系の方法である。Colo205細胞(American Type Culture Collection)を3.0 × 103 細胞/ウェルで96ウェルマイクロプレートに播種し、インキュベーター(37℃, 5% 二酸化炭素)中で培養した。翌日、あらかじめ希釈しておいた、各試験化合物を100 μl添加した。製造供給元の取扱い説明書に従って、最終処理日の細胞ATP含量を測定した。3日間培養した後、Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assayの溶液を各ウェルに添加し、およそ15分間室温でインキュベートした。各ウェルの蛍光をARVO Light (PerkinElmer Inc., MA, USA)で測定した。化合物処理をしていないコントロール群のATP含量を100%として、各処理群の残存ATP含量の割合を測定した。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
Claims (20)
- 式
[式中、
XおよびYは、
(1) Xが硫黄原子でありかつYが炭素原子であるか、または
(2) Xが炭素原子でありかつYが硫黄原子であり;
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシルであり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、またはアシルであるか、
あるいは
R1とR2とが、結合して、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
R4は、置換基を有していてもよい複素環基であり;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基である]
で表される化合物またはその塩。 - Xが、硫黄原子であり、かつ、Yが、炭素原子である、請求項1記載の化合物。
- R1が、水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物。
- R2が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC6−14アリール基である、請求項1記載の化合物。
- R3が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物。
- R2とR3とが、結合して、置換基を有していてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルカン、または置換基を有していてもよい、架橋していてもよい5または6員の非芳香族複素環を形成してもよい、請求項1記載の化合物。
- R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物。
- R5が、水素原子である、請求項1記載の化合物。
- Xが硫黄原子であり;
Yが炭素原子であり;
R1が、
(1)水素原子;または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i)アミノ基、および
(ii)ニトロ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(e)芳香族複素環基、および
(f)非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
であり、
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;または
(2)C6−14アリール基;
であり、
R3が、
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(c)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;または
(3)−CO−ORA1(式中、RA1は、水素原子またはC1−6アルキル基);
であるか、あるいは
R2とR3とが、結合して、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)オキソ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(f)C3−10シクロアルキル基、および
(g)(i)C6−14アリール基、および
(ii)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルカン;または
(2)(a)(i)C6−14アリール基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C3−10シクロアルキル−カルボニル基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)芳香族複素環基、
(d)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C6−14アリール基、
(iv)芳香族複素環基、および
(v)C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(e)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)C6−14アリール−カルボニル基、
(g)C6−14アリールオキシ−カルボニル基、
(h)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(i)芳香族複素環カルボニル基、
(j)非芳香族複素環カルボニル基、および
(k)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、架橋していてもよい5または6員の非芳香族複素環;
を形成してもよく;
R4が、
(a)ハロゲン原子、
(b)アミノ基、
(c)C7−13アラルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環または5または6員の芳香族複素環と縮合していてもよい5または6員の芳香族複素環基であり;かつ
R5が、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である、
請求項1記載の化合物。 - 1’−エチル−6’−(ピリジン−4−イル−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−チエノ[3,2−d]ピリミジン]−4’(3’H)−オン、またはその塩。
- 1,2−ジメチル−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン、またはその塩。
- 2−フルオロ−6’−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,2’−チエノ[3,2−d]ピリミジン]−4’(3’H)−オン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- Cell division cycle 7阻害剤である、請求項14記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項14記載の医薬。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCell division cycle 7阻害方法。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
- Cell division cycle 7阻害剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- 癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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