TW202322810A - 作為kras抑制劑之喹啉化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示式I化合物、使用該等化合物抑制KRAS活性之方法及包含此類化合物之醫藥組合物。該等化合物適用於治療、預防或改善與KRAS活性相關之疾病或病症，諸如癌症。
Description
本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節KRAS活性且適用於治療各種疾病，包括癌症。
Ras蛋白質係藉由生長因子及各種細胞外刺激活化之小GTP酶家族之一部分。Ras家族調節負責細胞生長、遷移、存活及分化之細胞內信號傳導路徑。RAS蛋白質在細胞膜處之活化引起關鍵效應子之結合及在細胞內起始包括RAF及PI3K激酶路徑之細胞內信號傳導路徑之級聯。RAS中的體細胞突變可能導致不可控的細胞生長及惡性轉化，而RAS蛋白質的活化在正常細胞中受到嚴格調節(Simanshu, D.等人，Cell 170.1 (2017):17-33)。
Ras家族由三個成員構成：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症占人類癌症之約25%。KRAS為最常突變的同功異型物，占所有RAS突變之85%，而NRAS及HRAS被發現分別在所有Ras突變型癌症之12%及3%中突變(Simanshu, D.等人Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命的癌症類型中普遍存在：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基12、13及61處。特異性突變之頻率在RAS基因同功異型物之間變化，且雖然G12及Q61突變分別在KRAS及NRAS中占主導，但G12、G13及Q61突變在HRAS中仍最常見。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中占主導，其次是大腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%)，而KRAS G12V突變與胰臟癌(30%)相關，其次是大腸直腸腺癌(27%)及肺腺癌(23%) (Cox, A.D.等人Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變主要存在於非小細胞肺癌(NSCLC)中，該非小細胞肺癌包含11%至16%的肺腺癌及2%至5%的胰臟癌及大腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人，Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。跨數百個癌細胞株之基因組研究已證明，含有KRAS突變之癌細胞高度依賴於用於細胞生長及存活之KRAS功能(McDonald, R等人Cell 170 (2017): 577-592)。突變KRAS作為致癌驅動因子之作用進一步由廣泛活體內實驗證據支援，該實驗證據表明突變KRAS為早期腫瘤發作及動物模型維持所需(Cox, A.D.等人，Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。
綜合而言，此等研究結果表明KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；靶向突變KRAS之抑制劑之開發因此可適用於臨床治療特徵在於KRAS突變之疾病。
本發明尤其提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數在本文中進行定義。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步提供抑制KRAS活性之方法，其包含向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其係用以製造用於療法之藥劑。本發明亦提供用於療法中的本文所描述之化合物。
本發明進一步提供治療患者之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案
本申請案主張於2021年10月14日申請之美國臨時申請案第63/255,610號、2021年11月15日申請之美國臨時申請案第63/279,464號、2022年4月20日申請之美國臨時申請案第63/363,270號及2022年7月15日申請之美國臨時申請案第63/368,563號之優先權，該等申請案之全部內容特此以全文引用之方式併入。
化合物
在一態樣中，本文提供一種具有式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
f3、C(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
j3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至9員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至9員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
33係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60、NR
c60R
d60、NR
c60S(O)
2R
b60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基；
其限制條件為式I化合物不為
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
f3、C(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
j3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
33係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60、NR
c60R
d60、NR
c60S(O)
2R
b60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基；
其限制條件為式I化合物不為
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，
Y為CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、C(O)NR
c3R
d3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及鹵基；
R
6係選自H、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及CN；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60、NR
c60R
d60、NR
c60S(O)
2R
b60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、CN、鹵基、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及-CH
2CH
2CN；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C
3-10環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H及鹵基；
R
6係選自H、C
1-3鹵烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a10；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN、OR
a31及NR
c31R
d31；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60、NR
c60R
d60、NR
c60S(O)
2R
b60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及CN；
各R
a10係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a30、R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H及鹵基；
R
6係選自C
1-3烷基及5員至9員雜環烷基；其中該C
1-3烷基及5員至9員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基、OH及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自OH、O(C
1-3烷基)及N(C
1-3烷基)
2；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之再一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H及鹵基；
R
6係選自C
1-3烷基及6員至9員稠合雜環烷基；其中該C
1-3烷基及6員至9員融合雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基、OH及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自OH、O(C
1-3烷基)及N(C
1-3烷基)
2；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H及鹵基；
R
6係選自4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基、D及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31為OR
a31；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a31係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之再一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、甲基、苯基、1,2,4-三唑基、吡唑基及吡啶基；其中該甲基、苯基、1,2,4-三唑基、吡唑基及吡啶基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H及氯；
R
6係選自吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲
-3-基；其中該吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-2烷基；其中該C
1-2烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為氟；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自甲基、氟及氯；
各R
30係獨立地選自甲基、氟、D及C(O)NR
c30R
d30；其中該甲基視情況經1個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31為OR
a31；
各R
60係獨立地選自甲基、氟、3-側氧基𠰌啉基、2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該3-側氧基𠰌啉基及2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自甲基及氟；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及甲基；
各R
a31係獨立地選自H及甲基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-2烷基、C
1鹵烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基；其中該C
1-2烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代的氮雜環丁烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為C
6-10芳基或6員至10員雜芳基；其中C
6-10芳基及6員至10員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、苯基、5員至6員雜芳基及OR
f3；其中該C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H及鹵基；
R
6係選自H、吡啶基、吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基；其中該吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-2烷基；其中該C
1-2烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自甲基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31為OR
a31；
各R
60係獨立地選自甲基、鹵基、3-側氧基𠰌啉基、2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該3-側氧基𠰌啉基及2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自甲基及鹵基；
R
f3為R
f3-a；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及甲基；
各R
a31係獨立地選自H及甲基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-2烷基、C
1鹵烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基；其中該C
1-2烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代的氮雜環丁烷基。
在另一態樣中，本文提供一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
f3、C(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
j3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
33係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60、NR
c60R
d60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基；
其限制條件為式I化合物不為
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，
Y為CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NR
c3R
d3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60、NR
c60R
d60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及-CH
2CH
2CN；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C
3-10環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自H、C
1-3鹵烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及OR
a10；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN、OR
a31及NR
c31R
d31；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60及NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及CN；
各R
a10係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a30、R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及C
3-6環烷基；其中該C
1-3烷基及C
3-6環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基；其中苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60 之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個選自R
31之取代基取代；
各R
31為OR
a31；
各R
60係獨立地選自4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60及C(O)OR
a60；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a31係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
3-6環烷基；其中該C
1-3烷基及C
3-6環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自C
1-3烷基及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6為C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個選自R
31之取代基取代；
各R
31為OR
a31；
各R
60係獨立地選自4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60及C(O)OR
a60；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a31係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
3-6環烷基；其中該C
1-3烷基及C
3-6環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中，
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基或萘基；其中該苯基及萘基各自視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H及5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60 之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2為
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個選自R
31之取代基取代；
各R
31為OR
a31；
各R
60係獨立地選自4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60及C(O)OR
a60；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基；
各R
a31係獨立地選自H及C
1-3烷基；及
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
3-6環烷基；其中該C
1-3烷基及C
3-6環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在一態樣中，本文提供一種具有式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
f3、C(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
j3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
33係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60、NR
c60R
d60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基；
其限制條件為式I化合物不為
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
f3、C(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
j3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
2-3烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60、NR
c60R
d60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
a2係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
f3、C(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
j3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C
3-6環烷基-C
1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C
1-3伸烷基、苯基-C
1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C
1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7；其中該C
1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
2係選自
其中n為0、1或2；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10、C(O)R
b10、C(O)NR
c10R
d10、C(O)OR
a10、NR
c10R
d10及S(O)
2R
b10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a20；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)R
b30、C(O)NR
c30R
d30、C(O)OR
a30、NR
c30R
d30及S(O)
2R
b30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)OR
a31、NR
c31R
d31及S(O)
2R
b31；
各R
33係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60、NR
c60R
d60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a61及NR
c61R
d61；
R
a1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a2係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
b3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
R
a5係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a6、R
c6及R
d6係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
a7係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a10、R
b10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a20係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60及R
b60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
2-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
a61、R
c61及R
d61係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷胺基及二(C
1-3烷基)胺基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及D；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代；
Cy
1係選自C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該6員至10員雜芳基之該形成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
f3及NR
c3R
j3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及D；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D及CN；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN；
Cy
2係選自
其中n為0或1；
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10及NR
c10R
d10；
各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31及NR
c31R
d31；
R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
2-3烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)NR
c60R
d60及NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN；
R
a2係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
c3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
j3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
或連接至同一N原子之R
c3及R
j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
或R
x及R
y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基；
各R
a10、R
c10及R
d10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自NH
2、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；及
各R
g係獨立地選自D、CN、鹵基、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之再一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1為H；
R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及-CH
2CH
2CN；
Cy
1係選自C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN及OR
f3；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D及CN；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2係選自
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a10；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31及NR
c31R
d31；
R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)NR
c60R
d60及NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN；
R
f3係選自C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
各R
a10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自C
1-3烷基及
1-3鹵烷基；
各R
a30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
a60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽之一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1為H；
R
2係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及-CH
2CH
2CN；
Cy
1係選自C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基及OR
f3；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2係選自
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及OR
a10；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及NR
c31R
d31；
R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基及CN；其中該C
2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及C(O)NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及鹵基；
R
f3為C
1-3鹵烷基；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
各R
a10係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
R
b20係選自C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；
各R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；及
各R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員或5員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在一實施例中，
Y為N或CR
6；
R
1為H；
R
2係選自C
1-3烷基、鹵基、CN及-CH
2CH
2CN；
Cy
1為苯基、萘基、吲哚基、苯并噻吩基及異喹啉基，其皆視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代；
R
3係選自C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基及OR
f3；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；
R
5為H；
R
6係選自H、C
1-3烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；
R
7為鹵基；
Cy
2係選自
各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及OH；
各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及N(C
1-3烷基)
2；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及N(C
1-3烷基)
2；
R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基及CN；其中該C
2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代；
各R
60係獨立地選自4員至6員雜環烷基及C(O)NR
c60R
d60；其中4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及鹵基；
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基；
R
b20為C
1-3烷基；及
各R
c60及R
d60係獨立地選自H及C
1-3烷基；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員或5員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在又一實施例中，式I化合物為式Ia化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式I化合物為式Ib化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，Y為N。在另一實施例中，Y為CR
6。
在另一實施例中，R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a1。在另一實施例中，R
1係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及D。在一實施例中，R
1為H。在一實施例中，R
1係選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基。
在另一實施例中，R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a2；其中該C
1-3烷基視情況經1或2個獨立地選自R
g之取代基取代。在又一實施例中，R
2係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及-CH
2CH
2CN。在另一實施例中，R
2係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及-CH
2CH
2CN。在實施例中，R
2為-CH
2CH
2CN。
在一實施例中，Cy
1係選自C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；其中該C
3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代。
在一實施例中，Cy
1係選自C
3-10環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C
3-10環烷基、C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代。
在再另一實施例中，Cy
1係選自C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該6員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代。
在又一實施例中，Cy
1係選自C
6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C
6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代。
在一實施例中，Cy
1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代。在另一實施例中，Cy
1為2,3-二氯苯基。
在另一實施例中，Cy
1為苯基、萘基、吲哚、苯并噻吩及異喹啉，其皆視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代。
在一實施例中，Cy
1為視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代的苯基。在另一實施例中，Cy
1為視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代的萘基。在另一實施例中，Cy
1為視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代的吲哚基。在又一實施例中，Cy
1為視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代之苯并噻吩基。在一實施例中，Cy
1為視情況經1、2或3個獨立地選自R
10之取代基取代的異喹啉基。
在再一實施例中，R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
f3及NR
c3R
j3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代。
在一實施例中，R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN及OR
f3；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代。
在另一實施例中，R
3係選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基及OR
f3；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代。
在一實施例中，R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、C(O)NR
c3R
d3及NR
c3C(O)R
b3；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代。
在另一實施例中，R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代。
在一實施例中，R
3係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代。在另一實施例中，R
3係選自H、C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代。在又一實施例中，R
3係選自H、甲基、苯基、1,2,4-三唑基、吡唑基及吡啶基；其中該甲基、苯基、1,2,4-三唑基、吡唑基及吡啶基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代。
在一實施例中，R
3為5員至6員雜芳基；其中該5員至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代。在一實施例中，R
3為6員雜芳基；其中該6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代。
在另一實施例中，R
3為C
1-3烷基。在又一實施例中，R
3為甲基。
在又一實施例中，R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a5。在再一實施例中，R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及D。在一實施例中，R
5係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及鹵基。在另一實施例中，R
5係選自H及鹵基。在又一實施例中，R
5係選自H及氯。在一實施例中，R
5為H。在另一實施例中，R
5為氯。
在另一實施例中，R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在又一實施例中，R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D及CN；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在又一實施例中，R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D及CN；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在另一實施例中，R
6係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在一實施例中，R
6係選自H、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a6及C(O)NR
c6R
d6；其中該C
3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6為C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在一實施例中，R
6係選自H、C
1-3鹵烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在一實施例中，R
6係選自4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6係選自C
1-3烷基；其中該C
1-3烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在一實施例中，R
6係選自吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基；其中該吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基視情況經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代；或
R
6為C
1-2烷基；其中該C
1-2烷基經1或2個獨立地選自R
60之取代基取代。
在一實施例中，R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR
a7。在另一實施例中，R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN。在另一實施例中，R
7係選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及CN。在又一實施例中，R
7為鹵基。在一實施例中，R
7為F。
在再一實施例中，Cy
2係選自
其中n為0或1。
在一實施例中，Cy
2係選自
其中n為0或1。
在另一實施例中，Cy
2係選自
在一實施例中，Cy
2係選自Cy
2-a及Cy
2-b；其中n為0。在一實施例中，Cy
2為Cy
2-b；其中n為0。在一實施例中，Cy
2係選自Cy
2-a；其中n為0。在另一實施例中，Cy
2為Cy
2-a。在又一實施例中，Cy
2為Cy
2-b。
在另一實施例中，n為0或1。在一實施例中，n為0。在另一實施例中，n為1。在又一實施例中，n為2。
在再一實施例中，各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a10及NR
c10R
d10。在一實施例中，各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR
a10。在另一實施例中，各R
10係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN及OR
a10。在一實施例中，各R
10係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基。在另一實施例中，各R
10係獨立地選自甲基、氟及氯。在一實施例中，各R
10為氯。
在又一實施例中，各R
20係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN。
在再一實施例中，各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代。
在一實施例中，各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代。
在一實施例中，各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30、C(O)NR
c30R
d30及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代。在一實施例中，各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個選自R
31之取代基取代。
在一實施例中，各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、鹵基、D及C(O)NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基視情況經1個選自R
31之取代基取代。在一實施例中，各R
30係獨立地選自甲基、氟、D及C(O)NR
c30R
d30；其中該甲基視情況經1個選自R
31之取代基取代。
在另一實施例中，各R
30係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及NR
c30R
d30；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代。
在一實施例中，各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR
a31及NR
c31R
d31。在另一實施例中，各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及NR
c31R
d31。在一實施例中，各R
31係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、CN、OR
a31及NR
c31R
d31。在一實施例中，各R
31係獨立地選自OR
a31。
在另一實施例中，R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a30及NR
c30R
d30；其中該C
2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代。
在又一實施例中，R
33係選自C
2-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基及CN；其中該C
2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
31之取代基取代。
在一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、C(O)OR
a60及NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。在一實施例中，各R
60係獨立地選自4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60及C(O)OR
a60；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在再一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)NR
c60R
d60及NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)NR
c60R
d60及NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在另一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及C(O)NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在另一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、C(O)OR
a60及C(O)NR
c60R
d60；其中該C
1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR
a60、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60、NR
c60R
d60、NR
c60S(O)
2R
b60及S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在另一實施例中，各R
60係獨立地選自C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該C
1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。在另一實施例中，各R
60係獨立地選自甲基、氟、3-側氧基𠰌啉基、2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基、C(O)R
b60、C(O)NR
c60R
d60、NR
c60C(O)R
b60、C(O)OR
a60、NR
c60C(O)OR
a60及NR
c60S(O)
2R
b60；其中該3-側氧基𠰌啉基及2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在又一實施例中，各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基、D及CN。在再一實施例中，各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及鹵基。在一實施例中，各R
61係獨立地選自C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、鹵基及CN。在一實施例中，各R
61係獨立地選自C
1-3烷基及鹵基。在一實施例中，各R
61係獨立地選自甲基及氟。
在一實施例中，R
f3係選自C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自
其中R
x為H或C
1-2烷基；及
R
y為C
1-2烷基。
在另一實施例中，R
f3係選自C
1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
30之取代基取代；或
R
f3係選自R
f3-a及R
f3-b；
其中R
x為H或C
1-2烷基；及
R
y為C
1-2烷基。
在又一實施例中，R
f3為C
1-3鹵烷基；或R
f3係選自R
f3-a及R
f3-b；其中R
x為H或C
1-2烷基且R
y為C
1-2烷基。
在再一實施例中，R
f3為R
f3-a。在一實施例中，R
f3為R
f3-b。
在另一實施例中，R
x為H。在又一實施例中，R
x為C
1-2烷基。
在一實施例中，各R
a30、R
b30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基。
在一實施例中，各R
a30、R
c30及R
d30係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基。在一實施例中，各R
a30、R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基。在另一實施例中，各R
c30及R
d30係獨立地選自H及C
1-3烷基。在又一實施例中，各R
c30及R
d30係獨立地選自H及甲基。
在一實施例中，各R
a31、R
b31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基。在另一實施例中，各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H及C
1-3烷基。在又一實施例中，各R
a31係獨立地選自H及甲基。
在一實施例中，各R
a60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員雜環烷基。
在一實施例中，各R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
1-3鹵烷基；或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員雜環烷基。在又一實施例中，各R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
2-3烷基及C
1-3鹵烷基；或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員雜環烷基。
在一實施例中，各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基及C
3-6環烷基；其中該C
1-3烷基及C
3-6環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在一實施例中，各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基及C
3-6環烷基；其中該C
1-3烷基及C
3-6環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在一實施例中，各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-3烷基、C
1-3鹵烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C
1-3烷基、C
3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代。
在另一實施例中，各R
a60、R
b60、R
c60及R
d60係獨立地選自H、C
1-2烷基、C
1鹵烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基；其中該C
1-2烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基各自視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代；
或連接至同一N原子之任何R
c60及R
d60與其所連接之N原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自R
61之取代基取代的氮雜環丁烷基。
在一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽經氘化。
在另一實施例中，式I化合物不為3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
在一些實施例中：
Y為CR
6；
R
1為H；
R
2為C
1-3烷基，其經CN取代；
Cy
1為經1或2個獨立地選自R
10之取代基取代的苯基，其中各R
10獨立地為鹵基；
R
3係選自-CH
3、-CH(CH
3)-OH及經-C(CH
3)
2OH取代之6員雜芳基；
R
5為H；
R
6係選自-6員雜環烷基-C(O)R
b60、-CH(CH
3)-R
60及-CH(CH
3)-NHC(O)R
b60；
R
7為鹵基；
Cy
2為
R
60為6員雜環烷基；
Rb
60為C
3-4環烷基，其經R
61取代；及
R
61為鹵基。
在另一實施例中，R
2為CH
2CH
2CN。
在另一實施例中，R
10為Cl。
在另一實施例中，Cy
1為2,3-二氯苯基。
在另一實施例中，R
3為-CH
3。在另一實施例中，R
3為-CH(CH
3)-OH。在另一實施例中，R
3為經-C(CH
3)
2OH取代之6員雜芳基。在另一實施例中，R
3為經-C(CH
3)
2OH取代之吡啶。
在另一實施例中，R
6為-CH(CH
3)-R
60。在另一實施例中，R
6為-CH(CH
3)-NHC(O)R
b60。在另一實施例中，R
6為6員雜環烷基-C(O)R
b60。在另一實施例中，R
6為-CH(CH
3)-R
60，其中R
60為
。在另一實施例中，R
6為--CH(CH
3)-NHC(O)R
b60，其中Rb
60為1-氟環烷基。在另一實施例中，R
6為
。在另一實施例中，R
6為
，其中R
b60為1-氟環烷基。
在另一實施例中，R
7為F。
在另一實施例中，式I化合物係選自：
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7-氯-3-羥基萘-1-基)-6-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1
H-吲哚-3-基)-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((
1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-((1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)甲基)㗁唑啶-2-酮；
8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-2,8-二甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-8-甲腈；
8-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(((
S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)-
N,
N-二甲基丙醯胺；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-2-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-4-乙氧基-6-氟-2-((4-異丙基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(6,7-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
1-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈；
8-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
8-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；及
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物係選自：
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7-氯-3-羥基萘-1-基)-6-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1
H-吲哚-3-基)-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((
1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-((1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)甲基)㗁唑啶-2-酮；
8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-2,8-二甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-8-甲腈；
8-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(((
S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)-
N,
N-二甲基丙醯胺；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-2-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(6,7-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
1-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈；
8-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
8-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；及
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物係選自：
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7-氯-3-羥基萘-1-基)-6-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1
H-吲哚-3-基)-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((
1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-((1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)甲基)㗁唑啶-2-酮；
8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-2,8-二甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-8-甲腈；
8-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(((
S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-2-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-4-乙氧基-6-氟-2-((4-異丙基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(6,7-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
1-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈；
8-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
8-(1-((2
S,4
S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；及
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式I化合物係選自：
(2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-
N,
N-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺；及
(2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物係選自：
(1S,3R,5S)-3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-(5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2-氯-3-氟苯基)-2-((R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
8-(2-((R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈；
5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-2-((R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
(2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N-甲基吡啶甲醯胺；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
(1R,3R,5R)-3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；及
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一實施例中，式I化合物係選自：
5-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-4-基)-
N-甲基吡啶甲醯胺；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡𠯤基-2-基)-2-((
R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；及
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物係選自：
(2
R,4
S)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸甲酯；
(2
R,5
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-甲酸甲酯；
(2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-3-氯-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
4-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-2-氟-
N-甲基苯甲醯胺；
((1
R)-1-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸甲酯；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-2,2-二氟乙醯胺；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-2,2-二氟乙醯胺；
(2
S)-
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)四氫呋喃-2-甲醯胺；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)環丙烷磺醯胺；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)噻唑-4-甲醯胺；及
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-
N-甲基環丙烷甲醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物係選自
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(1-羥基乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-1-氟環丁烷-1-甲醯胺；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-(2,6-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)乙基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)嗒𠯤-3-甲醯胺；
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)乙基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；
3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((
R)-1-((1-甲基-1
H-吡唑-4-基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈；
5-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺；及
(2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-2,3-二氟苯基)-6-氟-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，式I化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
進一步應瞭解，出於清楚起見而描述於各別實施例之上下文中的本發明的某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中(同時實施例意欲以如同多種相關形式書寫之形式併入)。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。因此，預期描述為式I化合物之實施例的特徵可以任何適合的組合形式組合。
在本說明書中之各種位置處，化合物之某些特徵係以群組或範圍形式揭示。具體言之，期望此揭示內容包括此類群組及範圍之成員的每一個別子組合。舉例而言，術語「C
1-6烷基」具體地預期個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C
3烷基、C
4烷基、C
5烷基及C
6烷基。
其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書中之多處，可描述定義二價鍵聯基團之變數。特別地，期望各連接取代基包括連接取代基之前向及後向形式。舉例而言，-NR(CR'R")
n-包括-NR(CR'R")
n-及-(CR'R")
nNR-，且預期個別地揭示每一種形式。當結構需要鍵聯基團時，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為鍵聯基團。舉例而言，若結構需要鍵聯基團且該變數之馬庫什基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基鍵聯基團或伸芳基鍵聯基團。
術語「經取代」意謂原子或原子基團作為連接至另一基團之「取代基」在形式上置換氫。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中准許此類取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於可以化學方式接近的任何位置。應瞭解，既定原子處之取代受價數限制。應理解，給定原子處之取代產生化學上穩定的分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。
術語「C
n-m」表示包括端點之範圍，其中n及m為整數且表示碳原子數目。實例包括C
1-4、C
1-6及類似者。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「C
n-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高碳數同源物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基鍵聯基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「C
n-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。術語「C
n-m烷氧基」係指其中烷基具有n至m個碳之烷氧基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。術語「C
n-m二烷氧基」係指具有式-O-(C
n-m烷基)-O-之鍵聯基團，其中烷基具有n至m個碳原子。實例二烷氧基包括-OCH
2CH
2O-及OCH
2CH
2CH
2O-。在一些實施例中，C
n-m二烷氧基之兩個O原子可連接至同一B原子以形成5員或6員雜環烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指具有式-NH
2之基團，其中氫原子可經本文所述之取代基取代。舉例而言，「烷胺基」可指-NH(烷基)及-N(烷基)
2。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「C
n-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多{2(n-m)+1}個鹵素原子之C
n-m烷基，其可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF
3、C
2F
5、CHF
2、CH
2F、CCl
3、CHCl
2、C
2Cl
5及類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指具有式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基係如上文所定義。術語「C
n-m鹵烷氧基」係指其中鹵烷基具有n至m個碳之鹵烷氧基。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」或「氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子而形成亞碸或碸基團或
N-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
關於成環N原子之術語「經氧化」係指成環N-氧化物。
關於成環S原子之術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。
術語「芳族基」係指具有一或多個多元不飽和環的碳環或雜環，該一或多個多元不飽和環具有芳族特性(亦即具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「C
n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，其包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-
b]噻唑基、嘌呤基及類似基團。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如2-吡啶酮)。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異吲哚基及嗒𠯤基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「C
n-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C
3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括環亞烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共用的一鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及類似者之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳族環之成環原子)連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基以及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，環烷基為四氫萘基(例如1,2,3,4-四氫萘基)。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個作為環結構之部分的伸烯基，其具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括4員、5員、6員及7員單環雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)環系統或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)
2、
N-氧化物等)，或氮原子可經季銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與雜環烷基環具有共同鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子的任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烯基；吡咯啶基；六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2
H)-基；1,6-二氫吡啶基；嗎啉基；氮雜環丁烷基；哌𠯤基；及4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環形、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，其限制條件為不超出原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任何位置處連接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位置處連接。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及類似者之許多幾何異構體亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如
S及
R形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、
N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(
R)-構型。在其他實施例中，該等化合物具有(
S)-構型。在具有超過一個對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為(
R)或(
S)。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1
H-咪唑及3
H-咪唑、1
H-1,2,4-三唑、2
H-1,2,4-三唑及4
H-1,2,4-三唑、1
H-異吲哚及2
H-異吲哚以及1
H-吡唑及2
H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度的原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. 網路版2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。(A. Kerekes等人,
J. Med. Chem. 2011,
54, 201-210；R. Xu等人,
J. Label Compd. Radiopharm. 2015,
58, 308-312)。
如本文中所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如，代謝或酶轉化)或其組合製備之本發明之化合物。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在或可經分離。當處於固態時，本文所述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取包括水合物在內之溶劑合物的形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，實質上分離本發明之化合物或其鹽。「基本上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有按本發明之化合物之重量計的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物或其鹽。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所理解的，且通常指溫度，例如反應溫度，其約為在其中進行反應之室溫，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似者。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物的無毒性鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸於水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合之鹽之清單係發現於
Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人, J. Pharm. Sci.,
1977,
66(1), 1-19中，且發現於Stahl等人,
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)中。在一些實施例中，本文所描述之化合物包括N-氧化物形式。
合成
本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備，且可根據諸多可能合成途徑(諸如下文流程中之彼等途徑)中之任一者合成。
用於製備本發明化合物之反應可在熟習有機合成技術者容易選擇的適合溶劑中進行。在反應進行的溫度(例如範圍可為溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度的溫度)下，適合溶劑可實質上與起始物質(反應物)、中間物或產物不反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可藉由熟習此項技術者選擇。
本發明之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地判定是否需要保護及去保護，以及對適當保護基之選擇。保護基之化學性描述於例如Kocienski,
Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson,
Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人，
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,
J. Chem. Educ., 1997,
74(11), 1297；及Wuts等人,
Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，(Wiley, 2006)中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如
1H或
13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV可見)、質譜或藉由層析法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))加以監測。
以下流程提供關於製備本發明之化合物的一般指導。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之常識修改或最佳化流程中所展示之製備，以製備各種本發明之化合物。
流程 1 
式
1-12之化合物可經由流程1中所概述之合成途徑製備。用諸如
N-氯代二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質
1-1鹵化，得到中間物
1-2(Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。中間物
1-4可隨後藉由中間物
1-2與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(
1-3)之縮合來製備，隨後藉由在適當高沸點溶劑(例如Ph
2O)中加熱來環化以得到喹啉酮
1-5。用POCl
3處理中間物
1-5，得到中間物
1-6。用還原劑(諸如DIBAL)還原乙酯，接著用諸如戴斯-馬丁高碘烷之適當試劑來氧化醇，得到中間物
1-7。使用肼
1-8(PG為適當保護基，諸如Boc)之環化反應產生三環加合物
1-9。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使
1-9與式
1-10(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)
2、Sn(烷基)
3或Zn-Hal])之加合物相偶合來製備化合物
1-11。移除
1-11中之保護基且隨後對所得加合物進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，得到所需產物
1-12。
流程 2 
式
2-13之化合物可經由流程2中所概述之合成途徑製備。用諸如
N-氯代二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質
2-1鹵化，得到中間物
2-2(Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(
2-3)之試劑處理
2-2來製備化合物
2-4。中間物
2-4可驚醒環化反應(在熱條件下在聚磷酸中)以傳遞化合物
2-5，該化合物可用適當試劑(例如POCl
3)處理以得到化合物
2-6。中間物
2-6可用適當試劑(諸如含LDA之THF，接著DMF)處理以產生化合物
2-7。可進行中間物
2-7與胺
2-8之縮合(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物
2-9。
2-10中之R
3基團可隨後經由適合轉化(諸如S
NAr反應或偶合反應)安裝。中間物
2-10可首先進行保護基PG之脫除保護，接著對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物
2-11。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使
2-11與式
2-12(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)
2、Sn(烷基)
3或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備所需產物
2-13。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。
流程 3 
式
3-16之化合物可經由流程3中所概述之合成途徑製備。在乙醇中用H
2SO
4酯化市售起始物質3-1。用諸如
N-氯代二醯亞胺(NCS)之適當試劑使化合物
3-2鹵化，得到中間物
3-3(Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如乙基丙二醯氯(
3-4)之試劑處理
3-3來製備化合物
3-5。中間物
3-5可進行環化反應(諸如乙醇中之乙醇鈉)以傳遞化合物
3-6，其可用適當試劑(例如POCl
3)處理，得到化合物
3-7。可進行中間物
3-7與胺
3-8之縮合(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物
3-9。用還原劑(諸如DIBAL)還原酯，之後用氧化劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷)氧化中間物，得到醛
3-10。用羥胺鹽酸鹽及吡啶處理中間物
3-10，得到化合物
3-11。中間物
3-11可進行環化反應(諸如甲磺醯氯、胺基吡啶於DCM中)，以傳遞化合物
3-12。
3-13中之R
3基團可隨後經由適合轉化(諸如S
NAr反應或偶合反應)安裝。中間物
3-13可首先進行保護基PG之脫除保護，接著對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物
3-14。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使
3-14與式
3-15(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)
2、Sn(烷基)
3或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備所需產物
3-16。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。
流程 4 
式
4-6之化合物可經由流程4中所概述之合成途徑製備。中間物
3-10經由適合轉化(諸如S
NAr反應或偶合反應)轉化為化合物
4-1。醛
4-1與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻及三級丁醇鉀於THF中發生維蒂希反應(Wittig reaction)得到化合物
4-2。中間物
4-2可進行環化反應(諸如TFA於DCM中)以傳遞化合物
4-3。可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑及適合的鹼之存在下)，或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)，或在標準根岸交叉偶合條件下(例如，在鈀催化劑之存在下)使
4-3與式
4-4(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如，M為B(OR)
2、Sn(烷基)
3或Zn-Hal])之加合物之間發生交叉偶合反應來製備中間物
4-5。化合物
4-5可首先進行保護基PG之脫除保護，接著對所得胺進行官能化(諸如與醯氯(例如丙烯醯氯)偶合)，接著得到化合物
4-6。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新配置以適合不同類似物之製備。
流程 5 
式
5-18之化合物可經由流程5中所概述之合成途徑製備。用諸如
N-氯-丁二醯亞胺(NCS)之適當試劑使起始物質
5-1鹵化，得到中間物
5-2(Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。可藉由用諸如三光氣之試劑處理
5-2來製備化合物
5-3。中間物
5-3可隨後與酯
5-4反應以提供硝基化合物
5-5，其可用適當試劑(例如POCl
3)處理，得到化合物
5-6。可進行中間物
5-6與胺
5-7之S
NAr反應(PG為適當保護基，諸如Boc)以產生化合物
5-8。
5-9中之R
3基團可隨後經由適合轉化(諸如S
NAr反應或偶合反應)安裝。保護胺基獲得中間物
5-10，其可在還原劑(例如Fe於乙酸中)存在下還原，得到
5-11。
5-11(Hal)之鹵素可視情況經由過渡金屬介導之偶合或其他適合方法轉化成R
2以獲得
5-12。重氮化及使
5-12中之胺基還原得到中間物
5-13，其在保護基(PG)移除之後得到
5-14。
5-14中溴之偶合得到
5-15，其可經鹵化以得到中間物
5-16。薗頭偶合得到
5-17，其在環化之後脫除保護基，得到式
5-18之化合物。
流程 6 
式
6-6之化合物可經由流程6中所概述之合成途徑製備。使
5-16與經M(B、Sn、Si、Zn)取代之乙烯基醚
6-1偶合得到中間物
6-2，其在酸性條件(例如TFA)下處理後產生
6-3。鹵化
6-3得到
6-4，其可經由偶合或其他適合的轉換轉化為衍生物
6-5。接著使
6-5脫除保護基，得到式
6-6之化合物。
KRAS 蛋白
Ras家族由三個成員構成：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症占人類癌症之約25%。KRAS為人類癌症中最常突變之同功異型物：所有RAS突變中之85%在KRAS中，12%在NRAS中，且3%在HRAS中(Simanshu, D等人Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命的癌症類型中普遍存在：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (Cox, A.D.等人Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基/密碼子12、13及61處；密碼子12突變在KRAS中最常見。特定突變之頻率在RAS基因之間變化，且G12D突變在KRAS中最占主導，而Q61R及G12R突變在NRAS及HRAS中最常見。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中占主導，其次是大腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%) (Cox, A.D.等人Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變分別在非小細胞肺癌(NSCLC)，包含11-16%之肺腺癌(近一半突變KRAS為G12C)，以及2-5%之胰臟及大腸直腸腺癌中占主導(Cox, A.D.等人Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。使用shRNA阻斷跨數百個癌細胞株之數千個基因，基因組研究已證明，展現KRAS突變之癌細胞高度依賴於KRAS功能來實現細胞生長(McDonald, R.等人Cell 170 (2017): 577-592)。綜合而言，此等研究結果表明，KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；因此，開發靶向突變KRAS之抑制劑可用於臨床治療以KRAS突變為特徵之疾病。
使用方法
涉及具有G12C、G12V及G12D突變之KRAS的癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌、甲狀腺癌)；造血性惡性病(例如骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病(CMML及JMML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)及多發性骨髓瘤(MM))；及其他贅瘤(例如神經膠質母細胞瘤及肉瘤)。另外，在抗EGFR療法之獲得性耐藥中發現KRAS突變(Knickelbein, K.等人Genes & Cancer, (2015): 4-12)。KRAS突變係在免疫及發炎性病症中發現(Fernandez-Medarde, A.等人Genes & Cancer, (2011): 344-358)，諸如由KRAS或NRAS之體細胞突變引起的Ras相關淋巴增生性病症(RALD)或幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)。
本發明之化合物可抑制KRAS蛋白之活性。舉例而言，本發明之化合物可用於藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明之化合物來抑制細胞或需要抑制酶之個體或患者中KRAS之活性。
作為KRAS抑制劑，本發明之化合物可用於治療與KRAS之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制KRAS之化合物將可用於提供一種在腫瘤中預防生長或誘導細胞凋亡或藉由抑制血管生成之手段。因此，預期本發明之化合物將證明可用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。特別地，具有受體酪胺酸激酶之活化突變體或受體酪胺酸激酶上調之腫瘤可對抑制劑特別敏感。
在一態樣中，本文提供一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。在一實施例中，接觸包含向患者投與化合物。
在一態樣中，本文提供一種抑制具有G12C突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在一態樣中，本文提供一種抑制具有G12D突變之KRAS蛋白的方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在一態樣中，本文提供一種抑制具有G12V突變之KRAS蛋白的方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在另一態樣中，本文提供一種治療與抑制KRAS相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要患者投與治療有效量之本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，疾病或病症為免疫或發炎病症。在另一實施例中，免疫或發炎病症係由KRAS體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症及幼年型骨髓單核細胞性白血病。
在又一態樣中，本文提供一種治療與抑制具有G12D突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要患者投與治療有效量之本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療與抑制帶有G12V突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要患者投與治療有效量的本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文亦提供一種治療有需要患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物。
在再一態樣中，本文亦提供一種治療有需要患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與具有G12D突變之KRAS蛋白相互作用。
在另一態樣中，本文亦提供一種治療有需要患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與具有G12V突變之KRAS蛋白相互作用。
在又一態樣中，本文提供一種治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，該癌症係選自癌瘤、血液癌、肉瘤及神經膠母細胞瘤。在另一實施例中，該血液癌係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。在又一實施例中，該癌瘤係選自胰臟、大腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭部及頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺。
在一態樣中，本文提供一種治療有需要患者之與抑制KRAS相互作用或其突變體相關之疾病或病症的方法，該方法包含以下步驟：向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，與如本文所描述之另一療法或治療劑組合。
在一個實施例中，癌症係選自血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在另一實施例中，肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌瘤、鱗狀細胞支氣管癌瘤、未分化小細胞支氣管癌瘤、未分化大細胞支氣管癌瘤、腺癌瘤、支氣管癌瘤、肺泡癌瘤、細支氣管癌瘤、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在又一實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在再一實施例中，肺癌為腺癌。
在一實施例中，胃腸道癌係選自食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌瘤、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰臟癌、胰管腺癌、胰臟胰島素瘤、胰臟升糖素瘤、胰臟胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、胰臟VIP瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤、大腸平滑肌瘤、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
在一實施例中，胃腸道癌為大腸直腸癌。
在另一實施例中，癌症為癌瘤。在又一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌瘤、大腸直腸癌瘤、肺癌瘤、膀胱癌瘤、胃癌瘤、食道癌瘤、乳癌瘤、頭頸癌瘤、子宮頸皮膚癌瘤及甲狀腺癌瘤。
在再一實施例中，癌症為造血系統惡性腫瘤。在一實施例中，造血系統惡性腫瘤係選自多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤。
在另一實施例中，癌症為贅瘤。在又一實施例中，贅瘤為神經膠質母細胞瘤或肉瘤。
在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要患者之KRAS介導之病症的方法，其包含以下步驟：向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、自發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生性症候群、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛狀細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌瘤(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌瘤)、肺泡癌瘤(細支氣管癌瘤)、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
例示性胃腸道癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、腎細胞癌瘤)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌瘤、移行細胞癌瘤、腺癌瘤)、前列腺癌(腺癌瘤、肉瘤)、睾丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌瘤、畸胎上皮癌瘤、絨膜癌瘤、肉瘤、間質細胞癌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)及尿道上皮癌瘤。
例示性肝癌包括肝癌(肝細胞癌瘤)、膽管癌瘤、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤(meduoblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經外胚層腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)及松果體腫瘤。
例示性婦科癌包括乳癌(導管癌瘤、小葉癌瘤、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌瘤)、子宮癌(子宮內膜癌瘤)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌瘤、黏液性囊腺癌瘤、未分類癌瘤)、顆粒性膜細胞瘤、塞特利氏-萊迪希氏(Sertoli-Leydig)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌瘤、上皮內癌瘤、腺癌瘤、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
例示性頭頸癌包括神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌瘤、腺癌瘤、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及副鼻癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌、眼部腫瘤、嘴口腫瘤以及鱗狀頭頸癌。
本發明之化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。
除致癌贅瘤之外，本發明化合物可用於治療骨骼及軟骨細胞病症，其包括但不限於軟骨發育不全(achrondroplasia)、季肋發育不全(hypochondroplasia)、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、阿帕特症候群(Apert syndrome)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、傑克遜-外斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-斯蒂文森螺旋皮膚症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普菲弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫封閉過早症候群(craniosynostosis syndrome)。在一些實施例中，本發明提供一種治療患有骨骼及軟骨細胞病症之患者的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於治療阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、HIV或肺結核。
如本文所使用，術語「8p11骨髓增生性症候群」意指與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。
如本文所使用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之有機體切除之組織樣本的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。
如本文所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將指定部分聚集在一起。舉例而言，使KRAS與本文所描述之化合物「接觸」包括向具有KRAS之個體或患者，諸如人類，投與本文所描述之化合物，以及例如將本文所描述之化合物引入含有細胞或經純化之製劑之樣本中，該細胞或經純化之製劑含有KRAS。
如本文所使用，可互換地使用之術語「個人」、「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，諸如本文所揭示之任何固體形式或其鹽的量。在任何個別情況下之適當「有效」量可使用熟習此項技術者已知的技術測定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般為安全、無毒的且既不為生物學上不合需要的，亦不為在其他方面不合需要的，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分為如本文中所定義之「醫藥學上可接受的」。參見例如
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版
；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa, 2005；
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；
Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007；
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 ；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指抑制疾病；例如抑制正在經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病變及/或症狀之進一步發展)，或改善疾病；例如改善正在經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病變及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
如本文所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」包含預防至少一種與所預防之病狀、疾病或病症相關或由其引起的症狀。
應理解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合方式提供(在意欲將實施例組合，如同以多重依賴性方式書寫時)。相反，為了簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。
組合療法 I. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑之功能障礙影響。因此，組合不同的酶/蛋白/受體抑制劑為有用的，該等抑制劑在其調節活性之目標方面表現出不同的偏好，以治療此類病狀。靶向超過一種信號傳導路徑(或超過一種參與指定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中產生耐藥性之可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種其他醫藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中描述之彼等，可與本發明之化合物組合使用以治療CDK2相關之疾病、病症或病狀。諸如治療抗體之其他藥劑可與本發明之化合物組合使用以治療CDK2相關之疾病、病症或病狀。一或多種其他醫藥劑可同時或依次向患者投與。
在一些實施例中，CDK2抑制劑與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
如本文所揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白/受體抑制劑療法組合使用以用於治療疾病，諸如癌症及本文所描述之其他疾病或病症。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文所描述之疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如液體腫瘤、血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明之化合物可與一或多種以下激酶之抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多重或選擇性的)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種以下抑制劑組合以用於治療癌症或感染。可與本發明之化合物組合用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米加替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP 抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2；例如魯索替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；或JAK1；例如伊他替尼(itacitinib) (INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕薩利西布(parsaclisib) (INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑諸如PI3K-γ選擇性抑制劑、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化因子受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAC)諸如HDAC8抑制劑、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如他法西他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼或魯索替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與，該抑制劑相對於JAK2具有選擇性。
組合療法中使用之例示性抗體包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如抗HER2)、雷尼株單抗(ranibizumab) (例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(AVASTIN
TM，例如抗VEGF)、帕尼單抗(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(例如抗EGFR)、美羅華(rituxan) (例如抗CD20)及針對c-MET之抗體。
一或多種以下藥劑可與本發明之化合物組合使用且作為非限制性清單呈現：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、小紅莓(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、坎普托沙(camptosar)、拓樸替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA
TM(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA
TM(埃羅替尼(erlotinib))、EGFR抗體、內含子、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、環磷醯胺、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙(teniposide) 17.α.-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松(Prednisone)、氟羥甲基睪酮(Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸酯(Dromostanolone propionate)、睾內酯酮(testolactone)、甲地孕酮乙酸酯(megestrolacetate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、普賴蘇穠(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、胺麩精(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、甲羥孕酮乙酸酯(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基尿素(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、甲基苄肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、著洛薩芬(droloxafine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(avastin)、 HERCEPTIN
TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR
TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE
TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN
TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX
TM(三氧化二砷)、XELODA
TM(卡培他濱)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX
TM(西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑(lerozole)、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、C225 (西妥昔單抗(cetuximab))、坎帕斯(Campath) (阿侖單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、艾菲地可寧(aphidicolon)、美羅華、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉賓(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)、三安平(triapine)、地多西(didox)、曲美多斯(trimidox)、艾美多(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本發明之化合物可進一步與其他治療癌症之方法組合使用，例如藉由化學療法、輻射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼T細胞轉移、鐸受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙立度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物。化合物可與一或多種抗癌藥，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗、亞利崔托寜(alitretinoin)、異嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博萊黴素、硼替佐米、白消安靜脈注射、口服白消安、卡魯睾酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、達肝素鈉、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽、小紅莓、屈他雄酮丙酸酯、托西珠單抗(eculizumab)、表柔比星、埃羅替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康、拉帕替尼(lapatinib)二甲苯磺酸鹽、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸亮甲瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀(lomustine)、氮芥、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非妥莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、甲基苄肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、睾內酯酮、撒利多胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派、拓樸替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、視網酸(tretinoin)、尿嘧啶芥、伐柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙立度胺、雷利米得(revlimid)及DNA損傷劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
例示性類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或普賴松。
例示性Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼(bosutinib)及普納替尼，及醫藥學上可接受之鹽。適合之Bcr-Abl抑制劑之其他實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序列號60/578,491中所揭示之屬及物種的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之Flt-3抑制劑之實例包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、立尼法尼(linifanib)、舒尼替尼、舒尼替尼、順丁烯二酸酯、索拉非尼(sorafenib)、奎紮替尼(quizartinib)、克拉尼布(crenolanib)、帕瑞替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215及其醫藥學上可接受之鹽。適合之Flt-3抑制劑之其他實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之RAF抑制劑之實例包括達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼(sorafenib)及維羅非尼(vemurafenib)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之RAF抑制劑之其他實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之FAK抑制劑之實例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098及其醫藥學上可接受之鹽。適合之FAK抑制劑之其他實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之CDK4/6抑制劑之實例包括帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、樂羅西利(lerociclib)及阿貝西利(abemaciclib)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之CDK4/6抑制劑之其他實例包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼(imatinib))組合使用，特別是用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且相較於對單獨化學治療劑之反應可改良治療反應，而不加重其毒性效應。在一些實施例中，本發明之化合物可與本文所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外藥劑可包括但不限於美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及Velcade (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，藥劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係來那度胺(LEN)或泊利度胺(pomalidomide) (POM)。累加或協同效應為將本發明之CDK2抑制劑與額外藥劑組合之所需結果。
該等藥劑可以單一或連續劑型與本發明之化合物組合，或該等藥劑可以單獨劑型同時或依次投與。
本發明之化合物可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用以用於治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，皮質類固醇諸如地塞米松與本發明之化合物組合向患者投與，其中地塞米松係間歇投與而非連續投與。
式(I)或如本文所述之任一式之化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物或其鹽可與另一種免疫原性劑組合，諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所描述之任一式之化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物或其鹽可與疫苗接種方案組合使用以用於治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括人類癌症中所涉及之病毒的蛋白，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本發明之化合物可與腫瘤特異性抗原，諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文所描述之任一式之化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物或其鹽可與樹突狀細胞免疫接種組合以活化強效抗腫瘤反應。
本發明之化合物可與將表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞的雙特異性巨環肽組合使用。本發明之化合物亦可與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。
在一些其他實施例中，本發明之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與。本發明之化合物可與骨髓移植組合以用於治療多種造血來源腫瘤。
式(I)或如本文所描述之任一式之化合物、申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激針對病原體、毒素及自抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等包括但不限於HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、賈第蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病毒包括但不限於人類乳突狀瘤病毒、流感病毒、A型肝炎、B、C或D型流感病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV6、HSV-II及CMV埃-巴二氏病毒)、黃病毒屬(flaviviruses)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、輪狀病毒(rotavirus)、麻疹病毒(measles virus)、德國麻疹病毒(rubella virus)、小病毒(parvovirus)、痘瘡病毒(vaccinia virus)、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳突狀瘤病毒(papillomavirus)、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus)、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒腦炎病毒(arboviral encephalitis virus)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病原菌包含但不限於衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病原性真菌包括但不限於念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、曲黴菌屬(Aspergillus) (煙麴黴(fumigatus)、黑麴黴(niger)等)、毛黴菌目(Mucorales)屬(白黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴倍蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與超過一種醫藥劑時，其可同時、單獨、依次或以組合形式投與(例如對於超過兩種藥劑)。
安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知的。另外，其投藥描述於標準文獻中。舉例而言，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同闡述一般以全文引用之方式併入本文中。
II. 免疫檢查點療法
本發明之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以用於治療諸如癌症或感染之疾病。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子的抑制劑：CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之藥劑組合使用。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與免疫檢查點分子(例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB))之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號或第10,308,644號；美國公開案第2017/0145025號、第2017/0174671、第2017/0174679號、第2017/0320875號、第2017/0342060號、第2017/0362253號、第2018/0016260號、第2018/0057486號、第2018/0177784號、第2018/0177870號、第2018/0179179號、第2018/0179201號、第2018/0179202號、第2018/0273519號、第2019/0040082號、第2019/0062345號、第2019/0071439號、第2019/0127467號、第2019/0144439號、第2019/0202824號、第2019/0225601號、第2019/0300524號或第2019/0345170號；或PCT公開案第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號中所揭示之抑制劑，其各自以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自表A中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
表 A
| 化合物編號. | 美國公開申請案編號 | 名稱及結構 |
| 1 | US 2018-0179197，實例#24 | (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
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| 2 | US 2018-0179201, 實例#2 | N-(2-氯-3'-(8-氯-6-((2-羥基乙基胺基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-((2-羥基乙基胺基)甲基)吡啶甲醯胺
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| 3 | US 2018-0179197，實例#25 | (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
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| 4 | US 2018-0179197，實例#26 | (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
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| 5 | US 2018-0179197，實例#28 | (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
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| 6 | US 2018-0179197，實例#236 | 1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
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| 7 | US 2018-0179179，實例#1 | N,N'-(2-氯-2'-甲基聯苯-3,3'-二基)雙(5-((2-羥基乙基胺基) 甲基)吡啶甲醯胺)
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| 8 | US 2018-0179179，實例#9 | (R)-1-((6-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸
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| 9 | US 2018-0179179，實例#12 | (S)-1-((6-((2'-氯-2-甲基-3'-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-甲酸
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| 10 | US 2018-0179202, 實例#52 | 反4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷甲酸
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| 11 | US 2018-0179202, 實例#56 | 順-4-((2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸
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| 12 | US 2018-0179202, 實例#68 | (R)-4-(2-(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基環己烷甲酸
 |
| 13 | US 2018-0179202, 實例#90 | (R)-1-((8-((2-氯-3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
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| 14 | US 2018-0177784, 實例#35 | (R)-2-(二甲基胺基)-1-(2-(3'-(5-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙酮
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| 15 | US 2018-0177870， 實例#37 | 反-4-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
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| 16 | US 2018-0177870， 實例#100 | 反-4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸
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| 17 | US 2018-0177870， 實例#114 | 順-4-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸
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| 18 | US 2018-0177870， 實例#135 | 順-4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸
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| 19 | US 2018-0177870， 實例#148 | 反-4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸
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| 20 | US 2018-0177870， 實例#159 | 反-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
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| 21 | US 2018-0177870， 實例#160 | 順-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
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| 22 | US 2018-0177870， 實例#161 | 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸
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| 23 | US 2018-0177870， 實例#162 | 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸
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| 24 | US 2019-0300524， 實例#16 | (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
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| 25 | US 2019-0300524， 實例#17 | (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
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| 26 | US 2019-0300524， 實例#18 | (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
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| 27 | US 2019-0300524， 實例#30 | (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
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| 28 | US 2019-0300524， 實例#31 | (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
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| 29 | US 2019-0345170， 實例#13 | (R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
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| 30 | US 2019-0345170， 實例#17 | 4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
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| 31 | US 2019-0345170， 實例#18 | 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
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| 32 | US 2019-0345170， 實例#34 | 4,4'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
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| 33 | US 2019-0345170， 實例#51 | 4,4'-(((((2-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮烷二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
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| 34 | US 2021-0094976， 實例#1 | (R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
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在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、西利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、西利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武利尤單抗或帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (INCMGA0012；瑞替凡利單抗(retifanlimab))。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞蘆單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab)。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿替利珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為度伐利尤單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至PD-L1或其醫藥學上可接受之鹽的小分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至且內化PD-L1或其醫藥學上可接受之鹽的小分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、US序列號16/369,654 (申請於2019年3月29日)及美國序列號62/688,164之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGF β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或艾法莫德(eftilagimod) α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為奧來魯單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為依諾妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利瑞魯單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、吉布替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫妥珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137(亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞蘆單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他利昔珠單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為治療珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體中之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種新陳代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，新陳代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之抑制劑包括INCB1158。
如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可作為各別劑型同時或依次投與。
調配物、劑型及投與
本發明化合物當用作醫藥時可以醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含式I化合物、如申請專利範圍之任一項中所列舉及本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由各種途徑投與，其視指示局部治療或全身治療及待治療之區域而定。投與可經局部(包括經皮、表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注給藥形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體以及散劑。習知醫藥載劑、水溶液、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之組合。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上水可溶，則粒度可藉由研磨調節，以在調配物中提供實質上均一的分佈，例如約40目。
可使用諸如濕式研磨之已知研磨步驟來研磨本發明之化合物，以獲得適合於錠劑成形及其他調配物類型之粒度。可藉由此項技術中已知之方法製備本發明之化合物之細微粉碎(奈米顆粒)製劑，參見例如WO 2002/000196。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含以w/w計約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖以及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、單水合乳糖以及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒製程來生產組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程來生產組合物。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。
用於調配醫藥組合物之組分為高純度且實質上不含可能有害的污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更通常至少為醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，該組合物較佳地根據如美國食品藥物管理局之可適用規定中所定義之良好製造規範標準製造或調配。舉例而言，適合的調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品藥物管理局之所有良好製造規範規定。
活性化合物可以在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
本發明之化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下各者之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。
為了製備固體組合物諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以使得該組合物可易於再分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。隨後，此固體預調配物再分為含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的上文所描述之類型的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆或另外經混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用於此類腸溶性層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之此類材料的混合物。
可結合本發明之化合物及組合物以經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將霧化裝置附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似者。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分，例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇之組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥基乙基纖維素及其類似者)組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%的本發明之化合物。局部調配物可適當地封裝於例如100 g之管中，其視情況伴隨有治療所選適應症，例如牛皮癬或其他皮膚病狀之說明書。
向患者投與之化合物或組合物的量將視所投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。治療有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似者之因素進行判斷。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常在3與11之間、更佳5至9且最佳7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致醫藥鹽形成。
本發明之化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下各者之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。
經標記之化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於本發明之經標記之化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅可用於成像技術，而且可用於活體外及活體內分析，以便對包括人類之組織樣品中之KRAS蛋白進行定位及定量，及藉由經標記化合物之抑制結合來鑑別KRAS配體。本發明之化合物之原子中之一或多者的取代亦可用於產生經分化之ADME (吸附、分佈、代謝及分泌)。因此，本發明包括含有此類經標記或經取代之化合物的KRAS結合分析。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明之化合物。「經同位素」或「經放射性標記」化合物為其中一或多個原子由具有與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明之化合物。可併入本發明之化合物中的適合的放射性核種包括但不限於
2H (氘亦寫為D)、
3H (氚亦寫為T)、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
18F、
35S、
36Cl、
82Br、
75Br、
76Br、
77Br、
123I、
124I、
125I及
131I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，式I之C
1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD
3經取代為-CH
3)。在一些實施例中，式I中之烷基可經全氘化。
本文中所呈現之化合物的一或多個組分原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1至2個、1至3個、1至4個、1至5個或1至6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。
使有機化合物中包括同位素之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人, J
. Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J
. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特別地，一或多個代謝位點處之取代可獲得一或多種治療優勢。
併入本發明之經放射性標記之化合物中之放射性核種將視經放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析，併入
3H、
14C、
82Br、
125I、
131I或
35S之化合物可為適用的。對於放射性成像應用，
11C、
18F、
125I、
123I、
124I、
131I、
75Br、
76Br或
77Br可為適用的。
應瞭解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」係併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自
3H、
14C、
125I、
35S及
82Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入至本發明化合物中之合成方法。將放射性同位素併入至有機化合物中之合成方法在此項技術中已熟知，且一般熟習此項技術者將易於認識到可用於本發明化合物之方法。
經標記之本發明之化合物可用於篩選分析以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，經由追蹤標記，可藉由監測當與KRAS接觸時其濃度變化來評估經標記之新合成或經鑑別之化合物(亦即測試化合物)結合KRAS蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記之化合物)減少已知結合至KRAS蛋白之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至KRAS蛋白之能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。
套組
本發明亦包括可用於例如治療或預防與KRAS活性相關之諸如癌症或感染之疾病或病症的醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物或其實施例中之任一者。此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外的容器等，如對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。
本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。以下實例係出於說明之目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於識別出可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。已發現該等實例之化合物會根據至少一種本文所描述之分析抑制KRAS之活性。
實例
下文提供本發明之化合物的實驗程序。一些所製備化合物之製備型LCMS純化係在Waters質量定向分餾系統上進行。用於操作此等系統之基礎設備設定、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,
J. Combi. Chem., 4, 295 (
2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,
J. Combi. Chem., 5, 670 (
2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,
J. Combi. Chem., 6, 874-883 (
2004)。所分離之化合物通常進行分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查。
所分離之化合物通常在以下條件下進行分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters Sunfire
TMC
185 µm粒度，2.1×5.0 mm，緩衝液：移動相A：0.025% TFA水溶液及移動相B：乙腈；梯度為在3分鐘內2%至80% B，流動速率為2.0毫升/分鐘。
一些所製備化合物亦藉由具有MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備規模分離，如實例中所指示。典型的製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters Sunfire
TMC
185 µm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.1% TFA (三氟乙酸)水溶液及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30毫升/分鐘，使用如文獻中所描之化合物特定方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,
J. Comb. Chem.,
6, 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60毫升/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C
185 µm粒度，19×100 mm管柱，用移動相A：0.15% NH
4OH水溶液及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30毫升/分鐘，使用如文獻中所描述之化合物特定方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,
J. Comb. Chem.,
6, 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60毫升/分鐘。
可在本文中使用以下縮寫：AcOH (乙酸)；Ac
2O (乙酸酐)；aq. (水溶液)；atm. (大氣壓)；Boc (三級丁氧基羰基)；BOP ((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)六氟磷酸鏻)；br (寬峰)；Cbz (羧基苯甲基)；calc. (計算值)；d (二重峰)；dd (雙重二重峰)；DBU (1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (疊氮二甲酸
N,
N'-二異丙酯)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DIPEA (
N,
N-二異丙基乙胺)；DIBAL (二異丁基氫化鋁)；DMF (
N,
N-二甲基甲醯胺)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；FCC (急驟管柱層析)；g (公克)；h (小時)；HATU (
N,
N,
N',
N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸
)；HCl (鹽酸)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析-質譜)；LDA (二異丙胺基鋰)；m (多重峰)；M (莫耳)；
mCPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MS (質譜)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (當量)；NCS (N-氯丁二醯亞胺)；NEt
3(三乙胺)；nM (奈莫耳)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR (核磁共振光譜)；OTf (三氟甲烷磺酸鹽)；Ph (苯基)；pM (皮莫耳)；PPT (沈澱)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)；r.t. (室溫)；s (單峰)；t (三重峰或三級)；TBS (三級丁基二甲基矽基)；tert (三級)；tt (三重三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳)；wt % (重量百分比)。鹽水為飽和氯化鈉水溶液。真空為在真空下。
中間物 1. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 
步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -5- 碘苯甲酸 
將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(21.15 g，94 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(20 g，85 mmol)於DMF (200 ml)中之溶液中，且隨後在80℃攪拌反應物3 h。用冰水冷卻混合物，且隨後添加水(500 mL)，過濾沈澱物且用水洗滌，乾燥，得到呈固體之所需產物。LC-MS計算值C
7H
5BrFINO
2 +(M+H)
+: m/z = 359.9, 361.9；實驗值359.9, 361.9.
步驟 2. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮 
將三光氣(9.07 g，30.6 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(22 g，61.1 mmol)於二㗁烷(200 ml)中之溶液中且隨後在80℃攪拌反應物2 h。用冰水冷卻反應混合物且接著過濾。用乙酸乙酯洗滌固體，得到呈固體之所需產物。LC-MS計算值C
8H
3BrFINO
3 +(M+H)
+: m/z = 385.8, 387.8；實驗值385.8, 387.8。
步驟 3. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇 
在室溫下將DIPEA (25.5 ml，146 mmol)添加至2-硝基乙酸乙酯(16.33 ml，146 mmol)及7-溴-8-氟-6-甲基-2
H-苯并[d][1,3]㗁 𠯤-2,4(1
H)-二酮(20 g，73.0 mmol)於甲苯(200 ml)中之溶液中，且在95℃攪拌反應物3 h。冷卻反應物且隨後過濾，隨後用少量己烷洗滌，得到所需產物。LC-MS計算值C
9H
4BrFIN
2O
4 +(M+H)
+: m/z = 428.8, 430.8；實驗值428.8, 430.8。
步驟 4. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉將DIPEA (8.14 ml，46.6 mmol)添加至7-溴-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇(10 g，23.31 mmol)於POCl
3(10.86 ml，117 mmol)中之混合物中且隨後在100℃攪拌反應物2 h。在真空下移除溶劑，且隨後使其與甲苯共沸3次，得到粗物質，將其用閃蒸塔純化。LC-MS計算值C
9H
2BrCl
2FIN
2O
2 +(M+H)
+: m/z = 464.8, 466.8；實驗值464.8, 466.8。
中間物 2. (1
R,4
R,5
S)-5-((7-
溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
步驟 1.
(1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲基硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉(25 g，53.7 mmol，
中間物 1)及(1
R,4
R,5
S)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.6 g，53.7 mmol)於NMP (200 ml)中之溶液中添加休尼格氏鹼(14.0 ml，81 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續1 h。添加冰屑及水(100 mL)且攪拌懸浮液15 min。過濾固體，用水沖洗，且在真空下風乾過夜，得到所需產物。
將上文所獲得之固體懸浮於MeCN (200 mL)中且冷卻至0℃。緩慢添加硫代甲醇鈉(11.3 g，161 mmol)於MeOH (30 ml)中之溶液且在此溫度下攪拌反應混合物1 h。添加冰及水且過濾固體並風乾。用EtOAc萃取濾液且與固體合併。合併之產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
20H
22BrFIN
4O
4S
+(M+H)
+: m/z = 639.0；實驗值639.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲基硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在室溫下向(1
R,4
R,5S)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(34.3 g，53.7 mmol)於THF (200 ml)中之溶液中依序添加三乙胺(18.7 ml，134 mmol)、DMAP (0.66 g，5.37 mmol)及二碳酸-二-三級丁酯(23.4 g，107 mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌。有機層經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
21H
22BrFIN
4O
6S
+(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 683.0；實驗值683.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向配備有機械攪拌器之1 L燒瓶中裝入(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(39.7 g，53.7 mmol)、MeOH (75 ml)、水(75 ml)及THF (75 ml)。添加鐵(15.0 g，268 mmol)及氯化銨(14.4 g，268 mmol)，且在70℃攪拌反應混合物過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土墊過濾。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾，且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
25H
32BrFIN
4O
4S
+(M+H)
+: m/z = 709.0；實驗值709.1。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )- 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(36.7 g，51.7 mmol)、PdOAc
2(1.16 g，5.17 mmol)及三鄰甲苯膦(3.15 g，10.4 mmol)溶解於DMF (200 ml)中。將丙烯腈(6.78 ml，103 mmol)及三乙胺(14.3 ml，103 mmol)一次性添加至反應混合物中。用氮氣吹掃頂部空間且在80℃攪拌反應混合物兩小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水。過濾所得沈澱物，用水洗滌且風乾。
將所得固體溶解於THF (200 ml)中且冷卻至0℃。藉由LCMS監測逐滴添加超級氫化物(55.8 ml，55.8 mmol)。完成後，在0℃逐滴添加MeOH及水，隨後使反應混合物升溫至室溫且攪拌15 min。用EtOAc萃取反應混合物且分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
28H
36BrFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 636.2；實驗值636.3。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(32 g，50.3 mmol)、碘化鉀(41.7 g，251 mmol)及碘化銅(I)(12.45 g，65.3 mmol)之混合物中添加丙酸(200 ml)及水(50 mL)，且將混合物冷卻至-10℃。經15分鐘緩慢添加
t-BuONO (50 mL，377 mmol)以控制鼓泡。在添加之後，攪拌反應物30分鐘。將反應混合物倒入低溫硫代硫酸鈉溶液中且接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用NH
4OH及飽和NaCl洗滌，經MgSO
4乾燥且濃縮。藉由FCC (0至50% EtOAc/己烷)純化產物，得到呈棕色固體之標題化合物(20 g，53%，經5個步驟)。LC-MS計算值C
24H
26BrFIN
4O
4S
+(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 691.0；實驗值691.1。
中間物 3. 5,7- 二氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1
H-
吲哚 -1- 甲酸三級丁酯 
步驟 1. 3- 溴 -5,7- 二氟 -1H- 吲哚 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃向5,7-二氟-1
H-吲哚(300 mg，1.96 mmol)於DMF (8 ml)中之溶液中添加NBS (384 mg，2.16 mmol)且在此溫度下攪拌反應混合物30 min。一旦溴化完成，依序添加三乙胺(410 µl，2.94 mmol)、Boc-酐(641 mg，2.94 mmol)及DMAP (24 mg，0.2 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫。30 min後，將反應物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO
3淬滅。使反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10%己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(531 mg，82%)。LC-MS計算值C
9H
5BrF
2NO
2 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 276.0；實驗值276.0。
步驟 2. 5,7- 二氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸三級丁酯將3-溴-5,7-二氟-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(531 mg，1.60 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.21 g，4.80 mmol)、乙酸鉀(471 mg，4.80 mmol)及PdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2加合物(131 mg，0.16 mmol)於二㗁烷(10 ml)中之混合物用N
2充氣且加熱至95℃過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% EtOAc/己烷)純化殘餘物。LC-MS計算值C
15H
17BF
2NO
4 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 324.1；實驗值324.2。
中間物 4. 6- 氟 -5- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1
H-
吲哚 -1- 甲酸三級丁酯 
步驟 1. 3- 溴 -6- 氟 -5- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係藉由與針對3-溴-5,7-二氟-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(
中間物 3 ，步驟 1)所描述相同之程序,利用6-氟-5-甲基-1
H-吲哚代替5,7-二氟-1
H-吲哚來製備。LC-MS計算值C
14H
15BrFNO
2Na
+(M+Na)
+: m/z = 350.0；實驗值350.0。
步驟 2. 6- 氟 -5- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸三級丁酯在-78℃向3-溴-6-氟-5-甲基-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(187 mg，0.57 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加二級丁基鋰(1.4M/己烷，0.61 ml，0.86 mmol)，且在-78℃攪拌反應混合物15 min。隨後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.29 ml，1.43 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。用飽和NH
4Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離各層，且有機層經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
20H
28BFNO
4 +(M+H)
+: m/z = 376.2；實驗值376.3。
中間物 5. (1
R,4
R,5
S)-5-((7-
溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在室溫下向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.0 g，13.4 mmol，
中間物 2)於DCM (134 ml)中之溶液中添加TFA (134 mL)，且在室溫下攪拌反應物2 h。隨後濃縮反應混合物且用THF (134 ml)溶解。此後，添加Boc
2O (9.32 ml，40.1 mmol)及TEA (5.59 ml，40.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h。隨後濃縮反應物且藉由急驟層析(0至60% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(6.5 g，75%)。LC-MS計算值C
23H
26BrFIN
4O
2S
+(M+H)
+: m/z = 647.0；實驗值647.0。
中間物 6 ： (1
R,4
R,5
S)-5-((7-
溴 -8- 氟 -3- 碘 -6- 甲基 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 甲基 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.0 g，14.1 mmol)
(
中間物 2 ，步驟 3)、甲基硼酸(4.22 g，70.5 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.484 g，2.114 mmol)及磷酸鉀(8.98 g，42.3 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(100 ml)/水(10 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，接著在80℃攪拌24小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Biotage (0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
26H
35BrFN
4O
4S (M+H)
+: m/z = 597.2；實驗值597.1。
步驟 2 ： (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -3- 碘 -6- 甲基 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯此化合物係根據
(1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯(
中間物 2 ，步驟 5)之合成中所描述之程序製備。LC-MS計算值C
26H
33BrFIN
3O
4S (M+H)
+: m/z = 708.0；實驗值708.2。
中間物 7. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -3- 碘 -6- 甲基 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
中間物 5中所描述之程序，使用(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-8-氟-3-碘-6-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 6)來製備。LC-MS計算值C
21H
25BrFIN
3O
2S (M+H)
+: m/z = 608.0；實驗值608.2。
中間物 8. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -3- 甲酸乙酯 
步驟 1: 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟苯甲酸甲酯 
在室溫下將硫酸(16.7 mL，313 mmol)緩慢添加至2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(36.6 g，156 mmol)於MeOH(300 ml)中之溶液中。將所得混合物加熱至80℃過夜。接著將混合物冷卻至室溫且用1M NaOH水溶液(150 mL)緩慢淬滅。在室溫下攪拌混合物30 min，接著過濾且風乾，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
8H
8BrFNO
2(M+H)
+: m/z = 247.9, 249.9；實驗值247.9, 249.9.
步驟 2: 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -5- 碘苯甲酸甲酯 
向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(18.0 g，72.6 mmol)於DMF (363 ml)中之溶液中添加NIS (29.4 g，131 mmol)。在80℃攪拌所得混合物過夜。在冷卻至室溫之後，添加冰且攪拌混合物直至所有冰溶解，過濾，用己烷洗滌且風乾，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
8H
7BrFINO
2(M+H)
+: m/z = 373.9, 375.9；實驗值373.9, 375.9。
步驟 3: 4- 溴 -2-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺基 )-3- 氟 -5- 碘苯甲酸甲酯 
在空氣下在室溫下向2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(10.6 g，28.3 mmol)及TEA (8.69 mL。62.4 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(7.26 mL，56.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且用水淬滅。用DCM (×2)萃取所得混合物。合併有機萃取物，乾燥且在減壓下濃縮。急驟管柱層析(0至100% EtOAc:DCM)得到標題化合物。LC-MS計算值C
13H
13BrFINO
5(M+H)
+: m/z = 487.9, 489.9；實驗值487.9, 489.9。
步驟 4: 7- 溴 -8- 氟 -4- 羥基 -6- 碘 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸乙酯 
向4-溴-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(12.3 g，25.2 mmol)於MeOH (125 mL)中之溶液中添加甲醇鈉/MeOH (25%，16.6 mL，52.9 mmol)，且在室溫下攪拌1 h。在真空下移除溶劑，且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
12H
9BrFINO
4(M+H)
+: m/z = 455.9, 457.9；實驗值455.8, 457.8。
步驟 5 ： 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -3- 甲酸乙酯將7-溴-8-氟-2,4-二羥基-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯(11.0 g，24.1 mmol)溶解於POCl
3(45.0 mL，110 mmol)中。在110℃攪拌所得混合物2 h。在冷卻至室溫之後，藉由與甲苯共沸(3次)移除POCl
3。急驟管柱層析(0至100% DCM:己烷)得到標題化合物。LC-MS計算值C
12H
7BrCl
2FINO
2(M+H)
+: m/z = 491.8, 493.8；實驗值491.8, 493.8。
中間物 9. (2
S,4
S)-4-
胺基 -2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
步驟 1 ： (R)-6- 氰基 -5- 羥基 -3- 側氧基己酸三級丁酯 
將2.0 M LDA (100 ml，200 mmol)於無水THF (223 ml)中之溶液中冷卻至-78℃，持續1 h，且接著在攪拌下經20 min逐滴添加乙酸三級丁酯(26.9 ml，200 mmol)。在-78℃下再維持40分鐘後，逐滴添加(
R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(10.5 g，66.8 mmol)之溶液。使混合物在-40℃下攪拌4 h，且接著將適量HCl (2 M)添加至混合物中，保持pH約6。在此淬滅期間，將混合物之溫度維持於-10℃。完成後，將混合物之溫度冷卻至0℃。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。將合併之有機層用NaHCO
3(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥且蒸發，得到呈黃色油狀物之物質(15.0 g，99%)。
步驟 2. (2S,4R)-2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
用氧化鉑(IV)水合物(0.868 g，3.30 mmol)處理(
R)-6-氰基-5-羥基-3側氧基己酸三級丁酯(15.0 g，66.0 mmol)於乙酸(110 ml)中之溶液。將帕爾瓶抽成真空且用H
2回填三次，並在H
2氛圍(45 psi，再裝入4次)下在22℃攪拌3h。經由矽藻土過濾混合物且用EtOH洗滌濾餅。濃縮濾液，得到具有約9:1順:反非鏡像異構物比率之產物。將殘餘物溶解於甲醇(100 mL)中，接著添加Boc酸酐(15.3 ml，66.0 mmol)、碳酸鈉(14.0 g，132 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。過濾混合物且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(11.7 g，56%)。LCMS (產物+Na
+)計算值C
16H
29NNaO
5(M+Na)
+: m/z = 338.2；實驗值：338.2。
步驟 3. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(2
S,4
R)-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.10 g，6.66 mmol)於DCM (33 mL)中之溶液中添加Ms-Cl (0.67 mL，8.7 mmol)。在攪拌1 h之後，用水稀釋反應物，且分離有機層且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF中且添加疊氮化鈉(1.3 g，20 mmol)，且將反應混合物在70℃加熱5 h。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應物。分離有機層，且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(1.9 g，84%)。LCMS計算值(產物-Boc) C
11H
21N
4O
2(M+H)
+: m/z = 241.2；實驗值：241.2。
步驟 4. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在-78℃向(2
S,4
S)-4-疊氮基-2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(21.4 g，62.9 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (113 mL，113 mmol)。在-78℃攪拌所得混合物2 h。在-78℃用甲醇(38.1 mL，943 mmol)淬滅反應物。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由126 g (6 wt)羅謝爾鹽及300 mL水製備)添加至溶液中。在15至25℃劇烈攪拌兩相混合物≥1 h且分離，得到有機層。分離兩相混合物。在15至25℃用NaCl水溶液(×2)洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且按原樣使用。將殘餘物溶解於甲醇(300 mL)中且在0℃添加硼氫化鈉(1.43 g，37.7 mmol)。在0℃攪拌反應混合物1 h。用水淬滅反應物，在減壓下蒸發甲醇。用乙酸乙酯(2×)萃取反應混合物，且用鹽水洗滌有機層，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(用0至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離)純化粗物質，得到呈無色油狀物之所需產物(14.8 g，87%)。LCMS計算值(產物-Boc) C
7H
15N
4O (M+H)
+: m/z = 171.1；實驗值：171.1。
步驟 5. (2S,4S)-4- 疊氮基 -2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-疊氮基-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，14.80 mmol)於DMF (74.0 mL)中之溶液中添加咪唑(1.51 g，22.2 mmol)及TBS-Cl (2.90 g，19.2 mmol)。在60℃攪拌所得混合物1 h 15 min。用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層用水(2×)、鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。經急驟層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之所需產物(5.3 g，93%)。LCMS計算值(產物-Boc) C
13H
29N
4OSi (M+H)
+: m/z = 285.2；實驗值：285.2。
步驟 6. (2S,4S)-4- 胺基 -2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-疊氮基-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.30 g，13.8 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.47 g，1.38 mmol)。在真空下抽空反應混合物且用H
2再填充，在室溫下攪拌2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到所需產物(4.5 g，91%)。LCMS計算值(產物-Boc) C
13H
31N
2OSi (M+H)
+: m/z = 259.2；實驗值：259.2。
中間物 10. 2-(7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 
步驟 1. 三氟甲烷磺酸 7- 氟萘 -1- 基酯 
將7-氟萘-1-醇(1.5 g，9.25 mmol)溶解於DCM (31 mL)中且用三乙胺(1.6 mL，11.6 mmol)處理。將溶液冷卻至0℃，且接著經1分鐘用三氟甲磺酸酐(1.7 ml，10 mmol)逐滴處理。在0℃攪拌混合物30分鐘，此時用NaHCO
3飽和水溶液淬滅且用另外的DCM稀釋。萃取混合物，經MgSO
4乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。產物未藉由LCMS電離且藉由以下反應之表徵來確認。
步驟 2. 2-(7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷將三氟甲烷磺酸7-氟萘-1-基酯(2.72 g，9.24 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(31 mL)中，且用乙酸鉀(1.8 g，18 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(2.9 g，12 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.75 g，0.92 mmol)。使溶液升溫至80℃且攪拌。
在
16小時之後，使反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾以移除固體乙酸鉀，且真空濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至50% DCM/己烷純化粗殘餘物，得到2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.5 g，5.6 mmol，60%產率)。LC-MS計算值C
16H
19BFO
2(M+H)
+: m/z = 273.1；實驗值273.1。
中間物 11. 2-(2,3- 二氯 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 
步驟 1. 1- 溴 -2,3- 二氯 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯 
在0℃向3-溴-4,5-二氯苯酚(3.3 g，13.64 mmol)於THF (40.9 ml)中之溶液中緩慢添加NaH (600 mg，15.01 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且冷卻至0℃。隨後逐滴添加MOM-Cl (0.513 ml，6.75 mmol)。使反應混合物升溫且在室溫下再攪拌30 min。藉由飽和NH
4Cl溶液淬滅反應混合物，藉由EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥，且濃縮。所得白色固體直接用於下一步驟。
步驟 2. 2-(2,3- 二氯 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷在氮氣氛圍下在-78℃，向1-溴-2,3-二氯-5-(甲氧基甲氧基)苯(1.0 g，3.50 mmol)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.856 ml，4.20 mmol)於THF (18 ml)中之混合物中添加正丁基鋰(2.19 ml，3.50 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10 min且升溫至室溫。隨後藉由NH
4Cl溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(用梯度0至50% EtOAc/己烷溶離)純化，得到無色油狀物(0.6 g，59%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.22 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
中間物 12.
N,
N-
二甲基戊 -4- 炔醯胺 
將4-戊炔酸(5.0 g，51.0 mmol)於THF (100 ml)中之溶液冷卻至0℃且小心地添加乙二醯氯(5.6 ml，63.7 mmol)。將DMF (0.40 ml)於DCM (0.60 ml)中之第二溶液添加至以上混合物中且在0℃攪拌反應物30分鐘。移除冰浴且使混合物升溫至室溫。2 h之後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於THF (20 mL)中。
在第二反應容器中，將三乙胺(21 m，153 mmol)及二甲胺(2M/THF，51 ml，102 mmol)冷卻至0℃。在0℃經3分鐘逐滴添加來自步驟1之溶液。觀測到沈澱物形成。使反應溶液升溫至室溫且攪拌1 h。完成時，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。使用DCM萃取有機相3×，隨後用MgSO
4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需產物。LC-MS計算值C
7H
12NO (M+H)
+: m/z = 126.1；實驗值126.1。
中間物 13. 2-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(7.0 g，25.9 mmol)於DCM (130 ml)中之溶液中添加DIPEA (20 ml，117 mmol)及氯甲基甲醚(7.9 ml，104 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物且藉由LC-MS監測進展。再添加MOM-Cl以推動反應完成(約2當量)。用水淬滅反應物且用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體之所需產物。LC-MS計算值C
18H
24BO
4(M+H)
+: m/z = 315.2；實驗值315.2。
中間物 14. 4-( 丁 -3- 炔 -2- 基 ) 𠰌 啉 -3- 酮 
步驟 1. N-( 丁 -3- 炔 -2- 基 )-2-(2- 氯乙氧基 ) 乙醯胺 
在0℃向丁-3-炔-2-胺(0.440 g，6.37 mmol)及三乙胺(1.776 ml，12.74 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加2-(2-氯乙氧基)乙醯氯(1 g，6.37 mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌1 h。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
8H
13ClNO
2(M+H)
+: m/z = 190.1；實驗值190.0。
步驟 2. 4-( 丁 -3- 炔 -2- 基 ) 𠰌 啉 -3- 酮在0℃向
N-(丁-3-炔-2-基)-2-(2-氯乙氧基)乙醯胺(450 mg，2.373 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(114 mg，2.85 mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌18 h。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
8H
12NO
2(M+H)
+: m/z = 154.1；實驗值154.0。
中間物 15. 4- 異丙基 -1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌 𠯤 -2- 酮 
將1-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-2-酮鹽酸鹽(1.32 g，7.56 mmol)、丙烷-2-酮(4.39 g，76 mmol)、三乙胺(2.107 mL，15.12 mmol)、乙酸(0.865 ml，15.12 mmol)及氰基硼氫化鈉(1.425 g，22.68 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液在60℃攪拌6 h。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
10H
17N
2O (M+H)
+: m/z = 181.1；實驗值181.1。
中間物 16. (1
R,4
R,5
S)-5-((7-
溴 -6-(2- 氰基乙基 )-2- 乙氧基 -8- 氟 -3- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
中間物 2及
中間物 5中所描述之程序，使用乙醇鈉替代硫代甲醇鈉來製備。LC-MS計算值C
24H
28BrFIN
4O
3(M+H)
+: m/z = 645.0；實驗值645.0。
中間物 17. (
R)-2-
乙炔基吡咯啶 -1- 甲酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙酯 
在室溫下攪拌(
R)-2-乙炔基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.12 mmol)於4N HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液2 h，隨後濃縮。向粗固體中添加THF (17.07 ml)、三乙胺(2.141 ml，15.36 mmol)及1-[2-三甲基矽基)乙氧基羰基氧基]吡咯啶-2,5-二酮(1.328 g，5.12 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5 h，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用1N HCl、1N NaOH、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
12H
22NO
2Si (M+H)
+: m/z = 240.1；實驗值240.1。
中間物 18. (1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-
氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((
R)-1-((2-(
三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 5(2.04 g，3.15 mmol)及
中間物 17(1.132 g，4.73 mmol)之混合物中添加DMF (10.5 ml)及三乙胺(1.318 ml，9.45 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)二氯鈀(II) (0.221 g，0.315 mmol)及碘化銅(I)(0.600 g，3.15 mmol)。抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在75℃攪拌2 h。用水及少量30%氫氧化銨水溶液淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至40%丙酮/己烷)純化粗產物。將此物質溶解於DMF (10.5 ml)中且添加碳酸銫(2.054 g，6.30 mmol)。將反應混合物加熱至90℃持續1.5 h，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(10至30%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(1.07 g，45%)。LC-MS計算值C
35H
46BrFN
5O
4SSi
+(M+H)
+: m/z = 758.2/760.2；實驗值758.0/760.0。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(471 mg，0.621 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(178 mg，0.931 mmol)、氟化鉀(108 mg，1.862 mmol)及Pd-132 (44.0 mg，0.062 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(2.4 ml)/水(0.6 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌1 h。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(0至40%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(416 mg，81%)。LC-MS計算值C
41H
49Cl
2FN
5O
4SSi
+(M+H)
+: m/z = 824.3/826.3；實驗值824.2/826.2。
中間物 19. (
R)-4-(
丁 -3- 炔 -2- 基 ) 𠰌 啉 -3- 酮 
此化合物係根據
中間物 14中所描述之程序，使用(
R)-丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽代替丁-3-炔-2-胺來製備。LC-MS計算值C
8H
12NO
2(M+H)
+: m/z = 154.1；實驗值154.1。
中間物 20. (
R)-1-(
丁 -3- 炔 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2(1
H)-
酮 
步驟 1. 甲烷磺酸 (S)- 丁 -3- 炔 -2- 基酯 
向冷卻至0℃的含有(
S)-丁-3-炔-2-醇(3.79 g，54.1 mmol)之經攪拌DCM溶液(100 mL)中緩慢添加
N,
N-二異丙基乙胺(18.9 mL，108 mmol)及甲磺醯氯(4.2 mL，54.1 mmol)。使反應物升溫至環境溫度。在攪拌1 h之後，用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。粗產物直接用於下一步驟。
步驟 2. (R)-1-( 丁 -3- 炔 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2(1H)- 酮向含有吡𠯤-2(1
H)-酮(5.20 g，54.1 mmol)之經攪拌THF溶液(180 mL)中緩慢添加三級丁醇鉀(6.1 g，54.1 mmol) 在攪拌0.5 h之後，添加含有甲磺酸(
S)-丁-3-炔-2-基酯之THF溶液。在60℃攪拌漿液48小時且接著用水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(0至80%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
8H
9N
2O (M+H)
+: m/z = 149.1；實驗值149.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 8.04 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,
J= 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 5.62 (qd,
J= 6.9, 2.5 Hz, 1H), 3.70 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 1.52 (d,
J= 6.9 Hz, 3H)。
中間物 21. 3- 氟 -
N-
甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 
步驟 1. 5- 溴 -3- 氟 -N- 甲基吡啶甲醯胺 
向5-溴-3-氟吡啶甲酸(0.20 g，0.91 mmol)於DMF (1.50 ml)及DCM (0.30 ml)中之溶液中添加
N,N-二異丙基乙胺(0.32 m, 1.82 mmol)及HATU (0.52 g，1.36 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，隨後添加甲胺(2M於THF中，0.68 ml，1.36 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌1 h，接著用5% LiCl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將水層再用乙酸乙酯萃取且將合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物。LC-MS計算值C
7H
7BrFN
2O
+(M+H)
+: m/z = 233.0/235.0；實驗值232.9/234.9。
步驟 2. 3- 氟 -N- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺向5-溴-3-氟-
N-甲基吡啶甲醯胺(0.10 g，0.43 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.16 g，0.64 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.070 g，0.086 mmol)及乙酸鉀(0.13 g，1.29 mmol)之混合物中添加二㗁烷(3.43 ml)。用氮氣吹掃反應容器，隨後密封且在100℃攪拌1 h。將反應混合物用乙酸乙酯及SiliaMetS硫醇官能化矽膠(Silicycle，PN R51030B，200 mg)稀釋，隨後在室溫下攪拌5分鐘。經由矽藻土塞過濾漿液。濃縮濾液且粗產物不經另外純化即直接使用。LC-MS計算值C
13H
19BFN
2O
3 +(M+H)
+: m/z = 281.1；實驗值281.1。
中間物 22. (1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-
胺基乙基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
步驟 1. (R)- 丁 -3- 炔 -2- 基胺基甲酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙酯 
向(
R)-丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽(1.0 g，9.47 mmol)於乙腈(48 ml)中之反應混合物中添加三乙胺(2.90 ml，20.84 mmol)及1-[2-三甲基矽基)乙氧基羰基氧基]吡咯啶-2,5-二酮(2.457 g，9.47 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。隨後用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥且濃縮。產物不經進一步純化直接用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.51 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 1.28 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在氮氣氛圍下在DMF (7.72 ml)中將(
1R,
4R,
5S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 5，1.0 g，1.545 mmol)、(
R)-丁-3-炔-2-基胺基甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(0.494 g，2.317 mmol)、三乙胺(0.646 ml，4.63 mmol)及碘化銅(I) (0.294 g，1.545 mmol)之反應混合物在70℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，隨後將Cs
2CO
3(1.510 g，4.63 mmol)添加至反應混合物中。隨後在95℃攪拌反應物30分鐘。完成後，用水及少量30%氫氧化銨水溶液淬滅混合物，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由急驟層析(0至60% EtOAc/己烷)純化，得到產物(800 mg，71%產率)。LCMS計算值C
33H
44BrFN
5O
4SSi (M+H)
+: m/z = 732.2；實驗值732.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在氮氣氛圍下將(
1R,
4R,
5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-
1H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，1.092 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(1042 mg，5.46 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (252 mg，0.218 mmol)及磷酸三鉀(1390 mg，6.55 mmol)於1,4-二㗁烷(18.72 ml)水(3.12 ml)中之反應混合物在110℃攪拌3小時。此後，將反應物冷卻至室溫且向反應混合物中添加更多(2,3-二氯苯基)硼酸(1042 mg，5.46 mmol)。將反應混合物用氮氣回填且在110℃再攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮且藉由急驟層析(0至60% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(700 mg，80%產率)。LCMS計算值C
39H
47Cl
2FN
5O
4SSi (M+H)
+: m/z = 798.2；實驗值798.4。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-((R)-1-(((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在氮氣氛圍下向(
1R,
4R,
5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-
1H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(700 mg，0.876 mmol)、甲基硼酸(262 mg，4.38 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (304 mg，0.263 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (564 mg，2.63 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(2.92 ml)。在110℃攪拌反應混合物3小時。將反應物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至80% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之所需產物(480 mg，88%產率)。LCMS計算值C
39H
47Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 766.3；實驗值766.4。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(2-((R)-1- 胺基乙基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向(
1R,
4R,
5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(480 mg，0.626 mmol)於四氫呋喃(6.26 ml)中之溶液中添加TBAF (939 µl，0.939 mmol)，且將反應混合物在65℃加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮且直接用於下一步驟。LCMS計算值C
33H
35Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.2；實驗值622.3。
中間物 23. (1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-
氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-((
R)-1-(
甲基胺基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-((R)-1-( 甲基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(
1R,
4R,
5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.130 mmol，
中間物 22，
步驟 4)於DMF (1.304 ml)中之溶液中添加NaH (7.82 mg，0.196 mmol)。10分鐘之後，添加碘甲烷(12.23 µl，0.196 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。產物不經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS計算值C
40H
49Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 780.3；實驗值780.3。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-((R)-1-( 甲基胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向(
1R,
4R,
5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((
R)-1-(甲基((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.128 mmol)於四氫呋喃(1.281 ml)中之溶液中添加TBAF (192 µl，0.192 mmol)，且將反應混合物在65℃加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮且直接用於下一步驟。LCMS計算值C
34H
37Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 636.2；實驗值636.3。
中間物 24. 4-( 丁 -3- 炔 -2- 基 )-2,6- 二甲基嗒 𠯤 -3(2
H)-
酮 
步驟 1. 4- 溴 -2,6- 二甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 
將4-溴-6-甲基嗒𠯤-3(2
H)-酮(2.0 g，10.6 mmol)添加至DMF (50 ml)之溶液中且冷卻至0℃。分數份添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，0.55 g，13.8 mmol)。在0℃攪拌反應混合物15分鐘。逐滴添加碘甲烷(2M於MTBE中，6.9 ml，13.8 mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH
4Cl水溶液淬滅，且用DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。將合併之有機溶離份經MgSO
4墊過濾，濃縮，且藉由自動急驟管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到所需產物(1.4 g，67%)。LC-MS計算值C
6H
8BrN
2O
+(M+H)
+: m/z = 203.0；實驗值203.0。
步驟 2. 2-( 三丁基錫烷基 ) 丙烯酸苯甲酯 
向4.84 g (30.2 mmol)丙炔酸苯甲酯於40 ml THF中之0℃溶液中添加0.7 g (0.6 mmol) Pd(PPh
3)
4，隨後逐滴添加9.24 g (31.7 mmol)氫化三丁基錫。在室溫下升溫且攪拌過夜之後，在減壓下移除溶劑。經由矽藻土墊過濾殘餘物，隨後用己烷洗滌。真空濃縮濾液且藉由自動急驟管柱層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.5 g，70%)。
步驟 3. 2-(2,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙烯酸苯甲酯 
向4-溴-2,6-二甲基嗒𠯤-3(2
H)-酮(來自
中間物 24 ，步驟 1，1.44 g，7.09 mmol)於35 mL THF中之溶液中添加2-(三丁基錫烷基)丙烯酸苯甲酯(來自
中間物 24 ，步驟 2，4.16 g，9.22 mmol)、Pd(PPh
3)
4(1.23 g，1.06 mmol)及氯化銅(I) (0.77 g，7.80 mmol)。將反應混合物加熱至60℃持續6 h，冷卻，經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由自動急驟管柱層析(0至100%乙酸乙酯/DCM)純化粗殘餘物，得到標題化合物(1.92 g，95%)。LC-MS計算值C
16H
17N
2O
3 +(M+H)
+: m/z = 285.1；實驗值285.1。
步驟 4. 2-(2,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙酸 
在N
2下向含有Pd/C (10 wt.%，1.43 g，1.35 mmol)之小瓶中添加2-(2,6-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)丙烯酸苯甲酯於20 mL 1:1 MeOH/乙酸乙酯中之溶液。將懸浮液用H
2充氣5分鐘且在1 atm H
2下快速攪拌過夜。經矽藻土墊過濾懸浮液，且在減壓下移除溶劑。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中(1.32 g，99%)。LC-MS計算值C
9H
13N
2O
3 +(M+H)
+: m/z = 197.1；實驗值197.1。
步驟 5. 2-(2,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基丙醯胺 
向小瓶中裝入2-(2,6-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)丙酸(1.32 g，6.71 mmol)、
N,
O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.98 g，10.1 mmol)、DIPEA (2.60 g，20.1 mmol)及HATU (2.81 g，7.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水淬滅反應混合物且用DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO
4墊過濾，濃縮，且經自動急驟管柱層析(0至10% MeOH/DCM)純化，得到所需產物(1.6 g，99%)。LC-MS計算值C
11H
18N
3O
3 +(M+H)
+: m/z = 240.1；實驗值240.1。
步驟 6. 2-(2,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙醛 
向小瓶中裝入2-(2,6-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)-
N-甲氧基-
N-甲基丙醯胺(1.86 g，7.77 mmol)及DCM (20 ml)。將反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加DIBAL-H (1M於甲苯中，8.55 ml，8.55 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物30分鐘。藉由在-78℃緩慢添加MeOH (6 ml)淬滅反應物，在-78℃攪拌15分鐘，隨後緩慢升溫至室溫。添加羅謝爾鹽飽和水溶液及DCM，且快速攪拌兩相混合物1小時。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO
4墊過濾，濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
9H
13N
2O
2 +(M+H)
+: m/z = 181.1；實驗值181.1。
步驟 7. 4-( 丁 -3- 炔 -2- 基 )-2,6- 二甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮向小瓶中裝入2-(2,6-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)丙醛(1.48 g，8.2 mmol)、MeOH (20 ml)及K
2CO
3(2.27 g，16.4 mmol)。使反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.73 g，9.02 mmol)，且在0℃攪拌懸浮液1小時。用水淬滅反應物且用DCM稀釋。分離各層，且用DCM萃取水層。經MgSO
4床過濾經合併之有機溶離份，濃縮，且使用自動急驟管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產物(0.72 g，50%)。LC-MS計算值C
10H
13N
2O
+(M+H)
+: m/z = 177.1；實驗值177.1。
實例 1. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(7- 氯 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-(1
H-1,2,4-
三唑 -1- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.0 g，6.7 mmol，
中間物 2)、雙-(三苯基膦)氯化鈀(II) (235 mg，0.33 mmol)及氟化銫(3.05 g，20.0 mmol)於NMP (20 ml)中之混合物中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(2.24 ml，7.36 mmol)，且將反應混合物加熱至105℃持續45 min。將反應混合物用EtOAc稀釋且用水(×2)及鹽水洗滌。有機層經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(2.4 g，54%)。LC-MS計算值C
31H
37BrFN
4O
4S
+(M+H)
+: m/z = 659.2；實驗值659.2。
步驟 2. 3-(4-(((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 ) 胺基 )-7- 溴 -8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 丙腈 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(丙-1-炔-1-基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]-己烷-2-甲酸三級丁酯(2.4 g，3.6 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液中添加TFA (15 ml)，且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。濃縮反應混合物且使殘餘物與MeCN (×3)共沸，隨後在高真空下乾燥1 h。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
21H
21BrFN
4S
+(M+H)
+: m/z = 459.1；實驗值459.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向含有3-(4-(((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)胺基)-7-溴-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(丙-1-炔-1-基)喹啉-6-基)丙腈(1.67 g，3.64 mmol)之反應小瓶中添加1,3-雙(2,6-二異丙基苯基-咪唑-2-亞基)氯化金(I) (0.23 g，0.36 mmol)及六氟銻酸銀(1.37 g，4.00 mmol)。將小瓶抽空且用氮氣回填，且添加THF (15 ml)。將反應混合物加熱至70℃持續2 h。冷卻至室溫後，添加三乙胺(1.52 ml，10.9 mmol)及boc-酐(1.19 g，5.45 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。用飽和NaHCO
3淬滅反應物且用EtOAc稀釋。經由矽藻土墊過濾混合物且分離各層。將有機層用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至50% EtOAc/己烷)純化產物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.28 g，63%，經3個步驟)。LC-MS計算值C
26H
29BrFN
4O
2S
+(M+H)
+: m/z = 559.1；實驗值559.3。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(207 mg，0.37 mmol)於DCM (4 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (207 mg，0.93 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應物用DCM稀釋，且用飽和Na
2S
2O
3及飽和NaHCO
3淬滅。在攪拌30 min之後，分離各層且經MgSO
4乾燥有機層，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
26H
29BrFN
4O
4S
+(M+H)
+: m/z = 591.1；實驗值591.2。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(甲基磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(219 mg，0.37 mmol)、1
H-1,2,4-三唑(128 mg，1.85 mmol)及碳酸銫(362 mg，1.11 mmol)於NMP (3 ml)中之溶液加熱至70℃持續1 h。將反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc萃取水層，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至75% EtOAc/己烷)純化產物，得到標題化合物(120 mg，56%，經2個步驟)。LC-MS計算值C
27H
28BrFN
7O
2 +(M+H)
+: m/z = 580.1；實驗值580.1。
步驟 6. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(7- 氯 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(10.5 mg，34 µmol，如WO 2021142252中所描述製備)、Pd(PPh
3)
4(2.0 mg，1.7 µmol)及碳酸鈉(9.1 mg，86 µmol)之混合物中添加(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10 mg，17 µmol)於二㗁烷(1 ml)中之溶液。添加水(0.3 ml)，且將反應混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續1 h。經由硫醇siliaprep濾筒過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
32H
26ClFN
7O
+(M+H)
+: m/z = 578.2；實驗值578.3。
實例 2. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(5,7- 二氟 -1
H-
吲哚 -3- 基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(170 µl，1.32 mmol)於THF (3 ml)中之溶液中添加三級丁醇鉀(1M/THF，1.3 ml ，1.3 mmol)，且攪拌反應混合物5 min。隨後添加(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(甲基磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(389 mg，0.66 mmol，
實例 1 ，步驟 4)於THF (1 mL)中之溶液且使反應混合物升溫至室溫。用飽和NH
4Cl淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷，接著0至20% MeOH/DCM)純化產物，得到標題化合物(244 mg，58%)。LC-MS計算值C
32H
40BrFN
5O
3 +(M+H)
+: m/z = 640.2；實驗值640.4。
步驟 2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(5,7- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向5,7-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(26.6 mg，0.07 mmol)、XPhos Pd G2 (1.8 mg，2.3 µmol)及碳酸鈉(12 mg，0.1 mmol)之混合物中添加(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(15 mg，23 µmol)於二㗁烷(1 ml)中之溶液。添加水(0.3 ml)，將反應混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續1 h。經由硫醇siliaprep濾筒過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.22 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.10 (ddd,
J= 11.4, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.60 (dq,
J= 9.0, 6.2 Hz, 1H), 5.37 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.18 (dq,
J= 12.4, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (d,
J= 4.7 Hz, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.64 (app s, 2H), 2.53 (app s, 2H), 2.51 (app p,
J= 1.9 Hz, 3 H), 2.30 (dq,
J= 13.2, 8.0, 6.5 Hz, 2H), 2.10 (dt,
J= 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.93 (ddt,
J= 25.4, 12.8, 7.2 Hz, 2H), 1.60 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 1.50 (d,
J= 6.1 Hz, 3H)。LC-MS計算值C
35H
36F
3N
6O
+(M+H)
+: m/z = 613.3；實驗值613.4。
實例 3. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(6- 氟 -5- 甲基 -1
H-
吲哚 -3- 基 )-2- 甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 2、
步驟 2中所描述之程序，利用6-氟-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(
中間物 4)代替5,7-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
36H
39F
2N
6O
+(M+H)
+: m/z = 609.3；實驗值609.3。
實例 4. 3-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1-((
1R,4R,5S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(5- 甲氧基 -5- 側氧基戊 -1- 炔 -1- 基 )-2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
1R,4R)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.3 g，3.55 mmol,
中間物 5)、戊-4-炔酸甲酯(1.3 ml，10.66 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.4 g，0.355 mmol)、CuI (0.13 g，0.711 mmol)及DIPEA (3.1 ml，17.76 mmol)於DMF (18.0 ml)中之反應混合物用N
2充氣且在60℃加熱1h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用EA萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(2.0 g，89%產率)。LC-MS計算值C
29H
33BrFN
4O
4S
+(M+H)
+: m/z = 631.1；實驗值631.3。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向含有(1R,4R)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(5-甲氧基-5-側氧基戊-1-炔-1-基)-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.0 g，3.17 mmol)之反應小瓶中添加1,3-雙(2,6-二異丙基苯基-咪唑-2-亞基)氯化金(I) (0.39 g，0.63 mmol)及六氟銻酸銀(1.30 g，3.8 mmol)。將小瓶抽空且用氮氣回填，且添加THF (30 ml)。將反應混合物加熱至70℃持續1.5 h。冷卻至室溫後，添加三乙胺(1.5 ml，10.8 mmol)及boc-酐(1.2 g，5.5 mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。用飽和NaHCO
3淬滅反應物且用EtOAc稀釋。經由矽藻土墊過濾混合物且分離各層。將有機層用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)純化產物，得到標題化合物(1.8 g，90%產率)。LC-MS計算值C
29H
33BrFN
4O
4S
+(M+H)
+: m/z = 631.1；實驗值631.3。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-4-(甲基硫基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.8 g，2.85 mmol)於THF/MeOH (1/1，總計30 ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(2.0M，15 mL)。在45℃攪拌反應混合物3h。完成後，則濃縮反應物以移除有機溶劑。隨後藉由1N HCl溶液酸化殘餘物水溶液。沈澱出對應的甲酸中間物，過濾且乾燥，得到甲酸中間物。
向含有上文獲得之甲酸中間物的反應小瓶中添加含三乙胺(0.865 g，8.55 mmol)、氮雜環丁烷(0.488 g，8.55 mmol)及PyBOP (2.225 g，4.28 mmol)之THF (60 ml)。將小瓶抽真且用氮氣回填且加熱至60℃持續1 h。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即直接使用。LC-MS計算值C
31H
36BrFN
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 656.2；實驗值656.1。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(
1R,
4R,
5S)-5-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.3 g，2.0 mmol)於乙酸乙酯(10 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (0.56 g，2.51 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。完成後，用Na
2S
2O
3飽和溶液淬滅反應物。分離有機層，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮，得到(1
R,4
R,5
S)-5-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯中間物。
在0℃向(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(1.0 g，8.0 mmol)於THF (80 ml)中之溶液中添加三級丁醇鉀(8.0 ml，8.0 mmol)，且攪拌反應混合物5 min。隨後添加上文獲得之中間物於THF (20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌1h。用飽和NH
4Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取。合併有機層且濃縮且藉由急驟層析(0至10% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(0.88 g，60%，經2個步驟)。LC-MS計算值C
37H
47BrFN
6O
4 +(M+H)
+: m/z = 737.3；實驗值737.3。
步驟 5. 3-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(2,3-二氯苯基)硼酸(23.3 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh
3)
4(9.4 mg，8.1 µmol)及碳酸鉀(16.9 mg，0.12 µmol)之混合物中添加(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(30 mg，41 µmol)於二㗁烷(1 ml)中之溶液。添加水(0.3 ml)，且將反應混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續2 h。經由硫醇siliaprep濾筒過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
38H
42Cl
2FN
6O
2 +(M+H)
+: m/z = 703.3；實驗值703.3。
實例 5 ： 3-((1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 甲基 ) 㗁唑啶 -2- 酮 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-2-((2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 1-2中所描述之程序，使用(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-8-氟-3-碘-6-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 7)及3-(丙-2-炔-1-基)㗁唑啶-2-酮來製備。LC-MS計算值C
27H
31BrFN
4O
4S (M+H)
+: m/z = 605.1；實驗值605.1。
步驟 2: (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-((2- 側氧基㗁唑啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 4中所描述之程序，使用(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-2-((2-側氧基㗁唑啶-3-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
33H
42BrFN
5O
5(M+H)
+: m/z = 686.2；實驗值686.1。
步驟 3: 3-((1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 ) 㗁唑啶 -2- 酮將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((2-側氧基㗁唑啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(15 mg，0.022 mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10.30 mg，0.033 mmol)、XPhos Pd G2 (1.719 mg，2.185 µmol)、碳酸鈉(6.95 mg，0.066 mmol)於二㗁烷(1 ml)及水(0.2 ml)中之混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續0.5 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用DCM稀釋，經MgSO
4乾燥，接著過濾且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
38H
41FN
5O
4(M+H)
+: m/z = 650.3；實驗值650.3
實例 6: 8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -2,8- 二甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
步驟 1: (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -6- 氟 -2,8- 二甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 2中所描述之程序，以(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-8-氟-3-碘-6-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 6)為起始物質來製備。LC-MS計算值C
30H
39BrFN
4O
3(M+H)
+: m/z = 601.2；實驗值601.1。
步驟 2: 8-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -2,8- 二甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-6-氟-2,8-二甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(15 mg，0.025 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘甲腈(10.44 mg，0.037 mmol)、XPhos Pd G2 (1.962 mg，2.494 µmol)、碳酸鈉(7.93 mg，0.075 mmol)、二㗁烷(1 ml)及水(0.2 ml)之混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續0.5 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用DCM稀釋，經MgSO
4乾燥，接著過濾且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
36H
37FN
5O (M+H)
+: m/z =574.3；實驗值574.2。
實例 7. 1-((2
S,4
S)-1-
乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡唑并 [4,3-
c]
喹啉 -8- 甲腈 
步驟 1. 7- 溴 -4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -3- 甲酸乙酯 
向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯(
中間物 8，10.0 g，20.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加(2
S,4
S)-4-胺基-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(
中間物 9，10.9 g，30.4 mmol)及DIEA (7.09 ml，40.6 mmol)。在65℃攪拌所得混合物5 h。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。將有機層用水(2×)及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物。LC-MS計算值C
30H
44BrClFIN
3O
5Si (M+H)
+: m/z = 814.1, 816.1；實驗值814.0, 816.0。
步驟 2. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 )-6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在-0℃向7-溴-4-(((2
S,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯(16.2 g，19.9 mmol)於甲苯(100 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (60 mL，60 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌1 h。用甲醇(8.04 mL，199 mmol)淬滅所得混合物。在室溫下向溶液中添加羅謝爾鹽水溶液(由88 g (6 wt)羅謝爾鹽及200 mL水製備)且攪拌所得混合物過夜。分離兩相混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。按原樣使用粗物質。LC-MS計算值C
28H
42BrClFIN
3O
4Si (M+H)
+: m/z = 772.1, 774.1；實驗值772.1, 774.1。
步驟 3. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-(羥基甲基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(17 g，22 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中緩慢添加DMP (14 g，33 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h，用飽和NaHCO
3淬滅且用EtOAc萃取。乾燥合併之有機萃取物且在減壓下濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
28H
40BrClFIN
3O
4Si (M+H)
+: m/z = 770.1, 772.1；實驗值770.0, 772.1。
步驟 4. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3-((E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 )-6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-甲醯基-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(16.0 g，20.8 mmol)及羥胺鹽酸鹽(4.33 g，62.3 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物中添加吡啶(10.1 mL，125 mmol)。在50℃攪拌反應混合物過夜。真空蒸發溶劑。用EtOAc及水稀釋殘餘物，且分離各層。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至100% EtOAc:DCM)純化殘餘物，得到所需產物。LC-MS計算值C
28H
41BrClFIN
4O
4Si (M+H)
+: m/z = 785.1, 787.1；實驗值785.1, 787.0。
步驟 5. (2S,4S)-4-(7- 溴 -4- 氯 -6- 氟 -8- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(2
S,4
S)-4-((7-溴-2-氯-8-氟-3-((
E)-(羥基亞胺基)甲基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.7 g，8.5 mmol)及2-胺基吡啶(1.61 g，17.1 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加Ms-Cl (1.33 mL，17.1 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌過夜。用水稀釋反應物。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
28H
39BrClFIN
4O
3Si (M+H)
+: m/z = 767.1, 769.1；實驗值767.1, 769.1。
步驟 6. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
將硫代甲醇鈉(1.92 g，27.3 mmol)添加至(2
S,4
S)-4-(7-溴-4-氯-6-氟-8-碘-1
H-吡唑并[4,3
-c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.0 g，9.1 mmol)於MeOH (45.6 mL)/DCM (45.6 mL)中之混合物中，且接著在室溫下攪拌1 h。用飽和NH
4Cl稀釋混合物且用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
29H
42BrFIN
4O
3SSi (M+H)
+: m/z = 779.1, 781.1；實驗值779.1, 781.1。
步驟 7. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7.5 g，9.6 mmol)於THF (95 mL)中之溶液中添加含1.0 M TBAF之THF (11.5 mL，11.5 mmol)。在60℃攪拌所得混合物1 h。在冷卻至室溫之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。按原樣使用粗物質。LC-MS計算值C
23H
28BrFIN
4O
3S (M+H)
+: m/z = 665.0, 667.0；實驗值664.9, 666.9。
步驟 8. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.50 g，8.27 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(5.26 g，12.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌1 h。向反應燒瓶中添加飽和NaHCO
3且攪拌10 min。分離有機層且經Na
2SO
4乾燥且濃縮。將粗物質溶解於THF (100 mL)中，向反應燒瓶中添加氫氧化銨(18.6 ml，134 mmol)，隨後加碘(2.14 g，8.43 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h，用飽和NaS
2O
3溶液淬滅反應溶液。分離有機層。用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc:DCM)純化殘餘物，得到所需產物。LC-MS計算值C
23H
25BrFIN
5O
2S (M+H)
+: m/z = 660.0, 662.0；實驗值660.0, 662.0。
步驟 9. (2S,4S)-4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(2
S,4
S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-(甲基硫基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.197 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加
m-CPBA (67.9 mg，0.295 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1 h。藉由添加飽和Na
2S
2O
3淬滅反應物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO
3、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。將粗物質溶解於THF(2 mL)中，且添加單獨製備之LiHMDS (455 µL，0.455 mmol)、(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(58.8 mg，0.455 mmol)於THF (2 mL)中之溶液(30 min攪拌)。在70℃攪拌所得混合物2 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。乾燥有機萃取物且濃縮，且粗物質直接用於下一步驟中。LC-MS計算值C
29H
36BrFIN
6O
3(M+H)
+: m/z = 741.1, 743.1；實驗值741.3, 743.3。
步驟 10. 2-((2S,4S)-1- 乙醯基 -4-(7- 溴 -6- 氟 -8- 碘 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -2- 基 ) 乙腈 
向(2
S,4
S)-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.202 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二㗁烷) (0.5 mL，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且添加DIEA (720 µL，4.13 mmol)。將所得混合物冷卻至0℃，且隨後逐滴添加乙醯氯(1M於DCM中) (413 µL，0.413 mmol)。將所得混合物在0℃攪拌20 min且濃縮。急驟管柱層析(0至20% MeOH:DCM)得到標題化合物。LC-MS計算值C
26H
30BrFIN
6O
2(M+H)
+: m/z = 683.1, 685.1；實驗值683.3, 685.2。
步驟 11. 1-((2S,4S)-1- 乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲腈將2-((2
S,4
S)-1-乙醯基-4-(7-溴-6-氟-8-碘-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)哌啶-2-基)乙腈(38 mg，0.055 mmol)、Zn(CN)
2(5.4 mg，0.046 mmol)、Pd(dppf)Cl
2.DCM (7.5 mg，9.2 µmol)及乙酸鉀(9.0 mg，0.092 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液用N
2吹掃大約2 min且接著在100℃攪拌2 h。用水淬滅所得混合物且用EtOAc萃取。乾燥有機萃取物且濃縮。向殘餘物中添加8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘甲腈(26 mg，0.092 mmol)、SPhos Pd G4 (7.3 mg，9.2 µmol)、K
3PO
4(29.3 mg，0.138 mmol)及二㗁烷(1 mL)/水(0.2 mL)。將所得混合物用N
2吹掃大約2 min且在100℃攪拌2 h。經由硫基濾筒過濾所得混合物且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈兩個峰之所需產物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
38H
36FN
8O
2(M+H)
+: m/z = 655.3；實驗值655.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
38H
36FN
8O
2(M+H)
+: m/z = 655.3；實驗值655.3。
實例 8 ： 8-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 1-2中所描述之程序，使用(
1R,
4R,
5S)-5-((7-溴-8-氟-3-碘-6-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 7)及4-(丙-2-炔-1-基)𠰌啉-3-酮來製備。LC-MS計算值C
28H
33BrFN
4O
4S (M+H)
+: m/z = 619.1；實驗值619.1。
步驟 2:(1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 4中所描述之程序，使用(1
R,4
R,
5S)-5-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
34H
44BrFN
5O
5(M+H)
+: m/z = 700.3；實驗值700.2。
步驟 3 ： 8-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈此化合物係根據
實例 6、
步驟 2中所描述之程序，使用(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-6-氟-8-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。獲得兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
40H
42FN
6O
3(M+H)
+: m/z = 673.3；實驗值673.4。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
40H
42FN
6O
3(M+H)
+: m/z = 673.3；實驗值673.4。
實例 9: 3-(7-( 苯并 [
b]
噻吩 -3- 基 )-1-((
1R,
4R,
5S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-(3-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 1中所描述之程序，使用(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 2)作為起始物質及使用1-(丙-2-炔-1-基)吡咯啶-2-酮代替戊-4-炔酸甲酯來製備。LC-MS計算值C
35H
42BrFN
5O
5S (M+H)
+: m/z = 742.2, 744.2；實驗值742.2, 744.2。
步驟 2 ： 3-(4-(((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 ) 胺基 )-7- 溴 -8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-(3-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 1、
步驟 2中所描述之程序製備。LC-MS計算值C
25H
26BrFN
5OS (M+H)
+: m/z = 542.1, 544.1；實驗值542.1, 544.1。
步驟 3 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 1、
步驟 3中所描述之程序製備。LC-MS計算值C
30H
34BrFN
5O
3S (M+H)
+: m/z = 642.2, 644.2；實驗值642.2, 644.2。
步驟 4 ： (1R,4R,5S)-5-(7-( 苯并 [b] 噻吩 -3- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
1R,
4R,
5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，0.311 mmol)之樣本溶解於1,4-二㗁烷(2.5 mL)及水(0.6 mL)中，且在室溫下攪拌。用K
2CO
3(129 mg，0.934 mmol)及苯并[
b]噻吩-3-基硼酸(139 mg，0.778 mmol)處理溶液。藉由用氮氣鼓泡且音波處理5分鐘來使溶液脫氣。最後，用Pd XPhos G2 (37 mg，0.047 mmol)處理溶液且在65℃攪拌。
90
min後，LCMS指示完全轉化為產物。將反應物冷卻至室溫，用NH
4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層，且用另外的EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。
藉由急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到(
1R,
4R,
5S)-5-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(213 mg，0.306 mmol，98%產率)。LC-MS計算值C
38H
39FN
5O
3S
2(M+H)
+: m/z = 696.3；實驗值696.3。
步驟 5 ： (1R,4R,5S)-5-(7-( 苯并 [b] 噻吩 -3- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
1R,
4R,
5S)-5-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.144 mmol)之樣本溶解於DCM (1.4 mL)中且在0℃攪拌。用
m-CPBA (35 mg，75% w/w，0.15 mmol)處理溶液。
45
min之後，LCMS顯示完全轉化為所需產物，其中一些過氧化為相應碸。將反應物用飽和NaHCO
3水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各層，且用另外的DCM萃取水層。經MgSO
4乾燥經合併之有機層，過濾，且真空濃縮，得到(
1R,
4R,
5S)-5-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(97 mg，0.136 mmol，95%產率)。
LC-MS計算值C
38H
39FN
5O
4S
2(M+H)
+: m/z = 712.2；實驗值712.3。
步驟 6 ： 3-(7-( 苯并 [b] 噻吩 -3- 基 )-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(
1R,
4R,
5S)-5-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.028 mmol)之樣本懸浮於甲苯中且用(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(7 mg，0.056 mmol)處理。真空濃縮混合物且再與甲苯共沸兩次。隨後，用氮氣回填燒瓶。將殘餘物溶解於無水THF (0.3 mL)中。最後，逐滴添加三級丁醇鉀(73.0 µL，0.037 mmol) (1M於THF中)，且在22℃攪拌溶液。
15分鐘之後，LCMS顯示反應完成。用NH
4Cl飽和水溶液淬滅反應物且用DCM稀釋。分離各層，且用另外的DCM萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。
LC-MS計算值C
44H
50FN
6O
4S (M+H)
+: m/z = 777.4；實驗值777.4。
將粗中間物溶解於DCM (0.5 mL)中且用三氟乙酸(0.5 mL)處理。攪拌混合物30分鐘，此時LCMS指示完全轉化為所需產物。
真空濃縮
溶液，隨後藉由HPLC(pH=2方法)純化，得到呈兩種非鏡像異構物之3-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-1-((
1R,
4R,
5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-8-基)丙腈(峰1：1.4 mg，2.1 µmol，7%產率；峰2：2.5 mg，3.7 µmol，13%產率)。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
39H
42FN
6O
2S (M+H)
+: m/z = 677.3；實驗值677.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
39H
42FN
6O
2S (M+H)
+: m/z = 677.3；實驗值677.4。
實例 10 ： 3-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(((
S)-1-(
二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1: (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-( 甲基硫基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 9 、步驟 4中所描述之程序，使用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(
中間物 10)代替苯并[
b]噻吩-3-基硼酸來製備。LC-MS計算值C
40H
40F
2N
5O
3S (M+H)
+: m/z = 708.3；實驗值708.3。
步驟 2: (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-( 甲基亞磺醯基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 9 、步驟 5中所描述之程序，使用(
1R,
4R,
5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(甲基硫基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。LC-MS計算值C
40H
40F
2N
5O
4S (M+H)
+: m/z = 724.3；實驗值724.3。
步驟 3 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈此化合物係根據
實例 9 、步驟 6中所描述之程序，使用(
1R,
4R,
5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(甲基亞磺醯基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質及使用(
S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-醇代替(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇來製備。以四種非鏡像異構物形式分離標題化合物。
非鏡像異構物1。峰1 (1.1 mg，1.7 µmol，6%產率)。LC-MS計算值C
39H
41F
2N
6O
2(M+H)
+: m/z = 663.3；實驗值663.4.
非鏡像異構物2。峰2 (1.7 mg，2.6 µmol，9%產率)。LC-MS計算值C
39H
41F
2N
6O
2(M+H)
+: m/z = 663.3；實驗值663.4.
非鏡像異構物3。峰3 (0.9 mg，1.4 µmol，5%產率)。LC-MS計算值C
39H
41F
2N
6O
2(M+H)
+: m/z = 663.3；實驗值663.3.
非鏡像異構物4。峰4 (1.4 mg，2.1 µmol，8%產率)。LC-MS計算值C
39H
41F
2N
6O
2(M+H)
+: m/z = 663.3；實驗值663.4。
實例 11 ： 8-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘甲腈(84 mg，0.30 mmol)、Pd(amphos)Cl
2(14 mg，0.02 mmol)、(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(129 mg，0.20 mmol) (
實例 2，
步驟 1)及磷酸鉀(128 mg，0.60 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(0.81 ml)及水(0.20 ml)。將反應混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續1 h。
完成後，用水及EtOAc稀釋反應物。分離各層，且用另外的EtOAc萃取水層。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至30% MeOH/DCM溶離來分離(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-2-甲基-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯。藉由製備型HPLC (pH 10)進一步純化，得到呈兩個峰之受Boc保護之產物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
43H
46FN
6O
3(M+H)
+: m/z = 713.4；實驗值713.4。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
43H
46FN
6O
3(M+H)
+: m/z = 713.4；實驗值713.4。
在
真空濃縮之後，將各峰之殘餘物分別在2:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。以兩種非鏡像異構物形式分離標題化合物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
38H
38FN
6O (M+H)
+: m/z = 613.3；實驗值613.6。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
38H
38FN
6O (M+H)
+: m/z = 613.3；實驗值613.6。
實例 12 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯 -5- 羥基苯基 )-6- 氟 -2- 甲基 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 2、
步驟 2中所描述之程序，利用2-(2,3-二氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(
中間物 11)代替5,7-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼雜環戊-2-基)-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯來製備。以四種非鏡像異構物形式分離標題化合物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
33H
35Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.2, 624.2；實驗值622.2, 624.2。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
33H
35Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.2, 624.2；實驗值622.2, 624.2。
非鏡像異構物3。峰3。LC-MS計算值C
33H
35Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.2, 624.2；實驗值622.2, 624.2。
非鏡像
異構物4。峰4。LC-MS計算值C
33H
35Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.2, 624.2；實驗值622.2, 624.1。
實例 13 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-((3- 氟 -1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 )-
N,
N-
二甲基丙醯胺 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-3-(5-( 二甲基胺基 )-5- 側氧基戊 -1- 炔 -1- 基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(6.2 g，8.33 mmol) (
中間物 2)、
N,
N-二甲基戊-4-炔醯胺(5.2 g，41.7 mmol) (
中間物 12)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (1.2 g，1.67 mmol)、CuI (2.4 g，12.5 mmol)及TEA (23 ml，167 mmol)於DMF (42 ml)中之反應混合物用N
2充氣且在95℃加熱1h。
完成後，將反應物冷卻至室溫且倒入5% LiCl於水中之溶液中。將水層用
EtOAc萃取，用鹽水洗滌，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析(0至20% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(3.7 g，60%產率)。LC-MS計算值C
35H
44BrFN
5O
5S (M+H)
+: m/z = 744.2, 746.2；實驗值744.3, 746.3。
步驟 2. 5-(4-(((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 ) 胺基 )-7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -3- 基 )-N,N- 二甲基戊 -4- 炔醯胺 
此化合物係根據
實例 1 、步驟 2中所描述之程序，用(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-3-(5-(二甲基胺基)-5-側氧基戊-1-炔-1-基)-8-氟-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(丙-1-炔-1-基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]-己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。LC-MS計算值C
25H
28BrFN
5OS (M+H)
+: m/z = 544.1, 546.1；實驗值544.1, 546.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 1 、步驟 3中所描述之程序，用5-(4-(((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)胺基)-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)喹啉-3-基)-
N,
N-二甲基戊-4-炔醯胺置換3-(4-(((1
R,4
R,5
R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)胺基)-7-溴-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(丙-1-炔-1-基)喹啉-6-基)丙腈作為起始物質來製備。LC-MS計算值C
30H
36BrFN
5O
3S (M+H)
+: m/z = 644.2, 646.2；實驗值644.1, 646.1。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.6 g，5.60 mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.6 g，8.40 mmol) (
中間物 13)、XPhos Pd G2 (220 mg，0.28 mmol)及碳酸鈉(1.78 g，16.8 mmol)於1,4-二㗁烷(31 ml)及水(6.2 ml)中之混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續1 h。
在冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析(0至20% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(2.7 g，63%產率)。LC-MS計算值C
42H
47FN
5O
5S (M+H)
+: m/z = 752.3；實驗值752.2。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-(3-( 二甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4-( 甲基亞磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 9 、步驟 5中所描述之程序，用(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(
1R,
4R,
5S)-5-(7-(苯并[
b]噻吩-3-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。LC-MS計算值C
42H
47FN
5O
6S (M+H)
+: m/z = 768.3；實驗值768.5。
步驟 6. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-((3- 氟 -1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-N,N- 二甲基丙醯胺在0℃向(3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(11 µl，0.10 mmol)於THF (0.50 ml)中之溶液中添加三級丁醇鉀(1M/THF，0.08 ml，0.08 mmol)，且將反應混合物攪拌5 min。隨後添加(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-(甲基亞磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(40 mg，0.052 mmol)於THF (0.50 mL)中之溶液且使反應混合物升溫至室溫。
30 min後，藉由LC-MS確認起始物質之完全轉化且將反應混合物冷卻至0℃。將HCl (4M/1,4-二㗁烷，0.39 ml，1.56 mmol)緩慢添加至溶液中。在室溫下攪拌反應混合物10 min，隨後升溫至50℃。在攪拌1 h之後，藉由L-CMS觀測到完全脫除保護基且藉由製備型HPLC (pH 2)分離所需產物。以兩種非鏡像異構物形式分離標題化合物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
39H
41F
2N
6O
3(M+H)
+: m/z = 679.3；實驗值679.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
39H
41F
2N
6O
3(M+H)
+: m/z = 679.3；實驗值679.3。
實例 14 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 13 、步驟 4中所描述之程序，用(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
實例 1 ，步驟 3)置換(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。LC-MS計算值C
38H
40FN
4O
4S (M+H)
+: m/z = 667.3；實驗值667.2。
步驟 2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-甲基-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(17 mg，0.025 mmol)、(5-甲基吡𠯤-2-基)硼酸(8.79 mg，0.064 mmol)、肆(三苯基膦)-鈀(0) (5.89 mg，5.10 µmol)、3-甲基水楊酸銅(I) (19.70 mg，0.092 mmol)之混合物中添加二㗁烷(1.0 mL)。將反應混合物用N
2充氣且加熱至120℃持續20小時。經由硫醇siliaprep濾筒過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。以兩種非鏡像異構物形式分離標題化合物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
35H
30FN
6O (M+H)
+: m/z = 569.2；實驗值569.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
35H
30FN
6O (M+H)
+: m/z = 569.2；實驗值569.3。
實例 15 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4- 甲基 -2-((4- 甲基 -2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1: (1R,4R,5S)-5-(2-((4-(( 苯甲基氧基 ) 羰基 )-2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 10 、步驟 1中所描述之程序，使用3-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯代替1-(丙-2-炔-1-基)吡咯啶-2-酮來製備。LC-MS計算值C
48H
47F
2N
6O
5S (M+H)
+: m/z = 857.3；實驗值857.3。
步驟 2 ： (1R,4R,5S)-5-(2-((4-(( 苯甲基氧基 ) 羰基 )-2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 14 、步驟 2中所描述之程序，使用三甲基硼氧雜環己烷代替(5-甲基吡𠯤-2-基)硼酸來製備。LC-MS計算值C
48H
47F
2N
6O
5(M+H)
+: m/z = 825.4；實驗值825.4。
步驟 3 ： (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4- 甲基 -2-((2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在H
2下將(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((4-((苯甲基氧基)羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.243 g，0.294 mmol)及Pd(OH)
2(150 mg)於MeOH (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌6 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
40H
41F
2N
6O
3(M+H)
+: m/z = 691.3；實驗值691.3。
步驟 4 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4- 甲基 -2-((4- 甲基 -2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-2-((2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.043 mmol)、甲醛溶液(0.1 mL，37 wt.%於H
2O中)、0.1 mL AcOH及氰基硼氫化鈉(13.65 mg，0.217 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
36H
35F
2N
6O (M+H)
+: m/z = 605.3；實驗值605.5。
實例 16 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯 -5- 羥基苯基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -2-((4- 異丙基 -2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1: (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -2-((4- 異丙基 -2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 2中所描述之程序，使用4-異丙基-1-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-2-酮(
中間物 15)及(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-2-乙氧基-8-氟-3-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 16)代替戊-4-炔酸甲酯及(1
R,4
R)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
34H
43BrFN
6O
4(M+H)
+: m/z = 697.2；實驗值697.2。
步驟 2 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯 -5- 羥基苯基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -2-((4- 異丙基 -2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈此化合物係根據
實例 12中所描述之程序，使用5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-2-((4-異丙基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
35H
38Cl
2FN
6O
3(M+H)
+: m/z = 679.2；實驗值679.5。
實例 17 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-( 甲基亞磺醯基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 10 、步驟 2中所描述之程序，使用4-(丙-2-炔-1-基)𠰌啉-3-酮代替1-(丙-2-炔-1-基)吡咯啶-2-酮來製備。LC-MS計算值C
40H
40F
2N
5O
5S (M+H)
+: m/z = 740.3；實驗值740.3。
步驟 2 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-2-((3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(甲基亞磺醯基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.034 mmol)、
N,
N,3-三甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(25.3 mg，0.135 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(29.5 µL，0.169 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液在120℃攪拌3 h。濃縮反應混合物。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
40H
42F
2N
7O
2(M+H)
+: m/z = 690.3；實驗值690.4。
實例 18 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-4- 乙氧基 -6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(1-(3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 4、
步驟 2中所描述之程序，使用4-(丁-3-炔-2-基)𠰌啉-3-酮(
中間物 14)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇代替4-異丙基-1-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-2-酮及2-(2,3-二氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷來製備。以非鏡像異構物混合物形式分離該化合物。LC-MS計算值C
37H
37FN
5O
4(M+H)
+: m/z = 634.3；實驗值634.3。
實例 19 ： 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-( 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1 ： ( 內 )-5-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉(15 g，32.5 mmol，
中間物 1)及(內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(6.76 g，34.1 mmol)於MeCN (325 ml)中之溶液中添加休尼格氏鹼(6.80 ml，39.0 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續1 h。添加冰屑及水(100 mL)且攪拌懸浮液15 min。過濾固體，用水沖洗，且在真空下風乾過夜，得到所需產物。LC-MS計算值C
19H
19BrClFIN
4O
4(M+H)
+: m/z = 626.9；實驗值626.9。
步驟 2 ： ( 內 )-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-
氮雜雙環 [2.1.1]
己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 2 、步驟 1中所描述之程序，利用(內)-5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(甲基磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
26H
33BrFIN
5O
5(M+H)
+: m/z = 720.1；實驗值720.0。
步驟 3 ： ( 內 )-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
中間物 2 、步驟 2中所描述之程序，利用(內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
31H
41BrFIN
5O
7(M+H)
+: m/z = 820.1；實驗值820.1。
步驟 4 ： ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
中間物 2 、步驟 3中所描述之程序，利用(內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
31H
43BrFIN
5O
5(M+H)
+: m/z = 790.2；實驗值790.0。
步驟 5 ： ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
中間物 2 、步驟 4中所描述之程序，利用(內)-5-((3-胺基-7-溴-8-氟-6-碘-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
34H
47BrFN
6O
5(M+H)
+: m/z = 717.3；實驗值717.2。
步驟 6 ： ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃經5分鐘向(
內)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.82 g，2.54 mmol)於乙酸(19 ml)及水(7 mL)中之混合物中逐滴添加
t-BuONO (1.5 mL，12.7 mmol)以控制鼓泡。在添加之後，在室溫下攪拌反應物1 h。使反應混合物分配於水(100 mL)與EtOAc (100 mL)之間且分離各層。將有機層用飽和NaCl洗滌，經MgSO
4乾燥且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
34H
46BrFN
5O
5 +(M+H)
+: m/z = 702.3；實驗值702.3。
步驟 7 ： ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
中間物 5中所描述之程序，利用(
內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
29H
38BrFN
5O
3 +(M+H)
+: m/z = 602.2；實驗值602.3。
步驟 8 ： ( 內 )-5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(770 mg，1.28 mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(422 mg，1.34 mmol) (
中間物 13)、肆(三苯基膦)鈀(0) (148 mg，0.13 mmol)及碳酸鈉(406 mg，3.83 mmol)於1,4-二㗁烷(7 ml)及水(1.7 ml)中之混合物用N
2充氣且加熱至80℃持續15 h。在冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(397 mg，44%產率)。LC-MS計算值C
41H
49FN
5O
5(M+H)
+: m/z = 710.4；實驗值710.4。
步驟 9 ： ( 內 )-5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(
內)-5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(397 mg，0.559 mmol)於DCM (7.99 ml)中之溶液中添加三氟乙酸銀(185 mg，0.839 mmol)，且將混合物冷卻至0℃。添加一氯化碘(559 µl，0.559 mmol)且在0℃攪拌反應混合物30 min。用飽和硫代硫酸鈉淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至5% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到標題化合物(233.5 mg，0.279 mmol，50.0%產率)。LC-MS計算值C
41H
48FIN
5O
5(M+H)
+: m/z = 836.3；實驗值836.2。
步驟 10 ： ( 內 )-5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -7-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-((S)-1-((S)-1-甲基
吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3-( 吡啶 -3- 基乙炔基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 13 、步驟 1中所描述之程序，分別利用(
內)-5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及3-乙炔基吡啶代替(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及
N,
N-二甲基戊-4-炔醯胺來製備。LC-MS計算值C
48H
52FN
6O
5(M+H)
+: m/z = 811.4；實驗值811.3。
步驟 11 ： 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-4-((S)-1-((S)-1-甲基
吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-2-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(
內)-5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(255 mg，0.314 mmol)之反應小瓶中添加1,3-雙(2,6-二異丙基苯基-咪唑-2-亞基)氯化金(I) (39.1 mg，0.063 mmol)及六氟銻酸銀(324 mg，0.943 mmol)。將小瓶抽空且用氮氣回填，且添加THF (6.29 ml)。將反應混合物加熱至70℃持續8 h，隨後使其通過硫醇塞且濃縮。將粗殘餘物溶解於EtOH (2.5 mL)及含4N HCl之二㗁烷(1.0 mL)中，且攪拌1 h，其指出反應物用碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬滅且分配於水(50 mL)與DCM (50 mL)之間。分離各層，且將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化粗物質。LC-MS計算值C
41H
40FN
6O
2(M+H)
+: m/z = 667.3；實驗值667.3。
實例 20. 3-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(7,8- 二氟萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係經由以下方案以(1R,4R,5S)-5-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
實例 4，
步驟 4)作為起始物質來製備：在1打蘭小瓶中，將(1R,4R,5S)-5-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.027 mmol)、2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15.73 mg，0.054 mmol)及XPhos Pd-G4 (4.67 mg，5.42 µmol)溶解於1 mL與敞開4:1二㗁烷/0.5M K
3PO
4水溶液。用氮氣吹掃小瓶頂部空間且在80℃攪拌混合物1 h。此時，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到兩個經合併且凍乾之峰。用TFA (0.4 mL)處理凍乾粉末30 min，接著用MeOH (4.5 mL)稀釋且再次藉由製備型LCMS純化，得到呈兩個峰之所需產物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
42H
44F
3N
6O
2(M+H)
+: m/z = 721.3；實驗值721.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
42H
44F
3N
6O
2(M+H)
+: m/z = 721.3；實驗值721.3。
實例 21. 3-(2-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(6,7- 二氟萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係使用
實例 20中所概述之方案，用2-(6,7-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷置換2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷來製備。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
42H
44F
3N
6O
2(M+H)
+: m/z = 721.3；實驗值721.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
42H
44F
3N
6O
2(M+H)
+: m/z = 721.3；實驗值721.3。
實例 22. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. 6- 氟萘 -1- 胺 
A部分：在40 mL小瓶中，將6-氟-1-萘甲酸(0.500 g，2.63 mmol，1.0 equiv.)溶解於敞開甲苯(10 ml)中。添加分子篩(3Å，3 g) ，接著添加三級丁醇(2.5 mL)、DIPEA (2.3 mL，13.15 mmol，5.0 equiv.)及二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA，0.85 mL，3.94 mmol，1.5 equiv.)。用氮氣吹掃頂部空間且將混合物密封並加熱至110℃過夜。經由Celite
®過濾混合物，且真空移除揮發物。藉由自動化FCC (0至30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體之(6-氟萘-1-基)胺基甲酸三級丁酯(575 mg，2.20 mmol，84%)。
B部分：將(6-氟萘-1-基)胺基甲酸三級丁酯(575 mg，2.20 mmol，在A部分中製備)溶解於純TFA (20 mL)中且在室溫下攪拌30 min。真空移除揮發物且用飽和NaHCO
3溶液(30 mL)處理殘餘物並萃取至DCM (3×15 mL)中。合併有機萃取物，用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，且真空乾燥，得到呈白色固體之6-氟萘-1-胺(339 mg，2.10 mmol，95%)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟 2. 2,4- 二溴 -6- 氟萘 -1- 胺 
在室溫下向6-氟萘-1-胺(3.28 g，20.35 mmol)於乙酸(100 mL)中之敞開溶液中添加溴(2.29 ml，44.4 mmol)，且在85℃攪拌反應物1.5 h。冷卻至室溫後，經燒結漏斗過濾反應混合物(漿液)，將濾餅用1N NaOH且接著用水大量洗滌，且經過濾器乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(6.32 g，19.81 mmol，97%)。LCMS計算值C
10H
7Br
2FN (M+H)
+: m/z = 317.9, 319.9, 321.9 (1:2:1)；實驗值：317.8, 319.9, 321.9。
步驟 3. 5- 溴 -7- 氟萘并 [1,2-d][1,2,3] 㗁二唑 
在250 mL圓底燒瓶中，將2,4-二溴-6-氟萘-1-胺(6.32 g，19.81 mmol)溶解於乙酸(75 ml)/丙酸(15 mL)混合物中且在0℃敞開攪拌。經2 min將亞硝酸鈉(1.709 g，11 24.77 mmol)分數份添加至反應混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。此時，在攪拌下將混合物倒入冰水(350 mL)中且藉由過濾收集沈澱物且用冷水洗滌。經過濾器乾燥物質，產生5.15 g呈淡橙色粉末之㗁二唑(19.28 mmol，97%)。LCMS計算值C
10H
5BrFN
2O (M+H)
+: m/z = 267.0, 269.0；實驗值：266.9, 268.9。
步驟 4. 4- 溴 -6- 氟萘 -2 醇 
在250 mL圓底燒瓶中，將5-溴-7-氟萘并[1,2-d][1,2,3]㗁二唑(5.15 g，19.28 mmol)溶解於敞開乙醇(100 ml)中。在0℃經10 min分數份添加硼氫化鈉(1.459 g，38.6 mmol)至反應混合物中。在完成添加之後，使反應物升溫至室溫且再攪拌3 h。隨後添加水(100 mL)且用DCM (3×100 mL)萃取反應混合物。合併有機層且將產物萃取至1N NaOH (100 mL)中。將NaOH溶液逐滴添加至1N HCl (200 mL，於冰上預冷卻)之快速攪拌溶液以沈澱所需產物。過濾固體且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(3.68 g，15.27 mmol，79%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 10.17 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
19F NMR (471 MHz, DMSO-d
6) δ -116.42。
步驟 5. 6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 萘 -2- 醇 
在40 mL小瓶中，將4-溴-6-氟萘-2-醇(300 mg，1.245 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(411 mg，1.618 mmol)、Pd(dppf)Cl
2•CH
2Cl
2(102 mg，0.124 mmol)及乙酸鉀(244 mg，2.489 mmol)溶解於二㗁烷(5ml)中。將混合物在氮氣下加蓋且在80℃攪拌4h。將反應混合物用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。將粗物質溶解於DCM中且藉由FCC (0至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物。LCMS計算值C
16H
19BFO
3(M+H)
+: m/z = 289.1；實驗值289.0。
步驟 6. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈此化合物係使用
實例 20中所概述之方案開始，用6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇置換2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷及用(1R,4R,5S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
實例 2，
步驟 1)置換(1R,4R,5S)-5-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
37H
38F
2N
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.3；實驗值622.2。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
37H
38F
2N
5O
2(M+H)
+: m/z = 622.3；實驗值622.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 10.11 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.58 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 3H), 3.24 (m, 1H) 3.04 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 12.8, 7.3 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
19F NMR (471 MHz, DMSO-d
6) δ -117.63, -123.48。
實例 23a 及實例 23b. 1-(1-((2
S,4
S)-1-
乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡唑并 [4,3-
c]
喹啉 -7- 基 ) 異喹啉 -8- 甲腈 
步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟苯甲酸乙酯 
向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(22.7 g，92 mmol)於乙醇(184 mL)中之溶液中緩慢添加硫酸(9.82 mL，184 mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用6 M NaOH (22 mL)調節至pH 7。真空移除有機溶劑。用乙酸乙酯及水稀釋所得混合物。將有機層用0.5 N NaOH溶液、鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需產物(23.2 g，96%)。LCMS計算值C
9H
10BrFNO
2(M+H)
+m/z = 262.0, 264.0；實驗值262.0, 264.0。
步驟 2. 2- 胺基 -3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基
-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯甲酸乙酯 
在氮氣氛圍下將2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(21.8 g，83 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(25.3 g，100 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(6.79 g，8.32 mmol)及乙酸鉀(17.96 g，183 mmol)於二㗁烷(416 ml)中之混合物在100℃攪拌5 h。經由Celite
®過濾粗混合物，且用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(24 g，93%)。LCMS計算值C
15H
22BFNO
4(M+H)
+m/z = 310.2；實驗值310.1。
步驟 3. 8- 氰基異喹啉 2- 氧化物 
在0℃向異喹啉-8-甲腈(3.70 g，24.00 mmol)於CH
2Cl
2(240 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (7.10 g，28.8 mmol)。在0℃攪拌反應混合物2 h。用飽和NaHCO
3溶液稀釋反應混合物。用DCM (3×)萃取水層。將合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至100%乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗物質，得到所需產物(3.2 g，78%)。LC-MS計算值C
10HN
2O (M)
+: m/z = 170.1；實驗值170.1。
步驟 4. 1- 氯異喹啉 -8- 甲腈 
向8-氰基異喹啉2-氧化物(5.30 g，31.1 mmol)及2,6-二甲基吡啶(7.26 ml，62.3 mmol)於CH
2Cl
2(62.3 ml)中之溶液中添加POCl
3(5.81 ml，62.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。藉由添加飽和NaHCO
3(80 mL)淬滅反應混合物。有機層經MgSO
4乾燥且濃縮，得到粗產物。用乙酸乙酯/己烷濕磨粗產物，得到呈白色固體之所需產物(4.0 g，68%)。LC-MS計算值C
10H
6ClN
2(M+H)
+: m/z = 189.0；實驗值189.0。
步驟 5. 2- 胺基 -4-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸乙酯 
將1-氯異喹啉-8-甲腈(6.60 g，35.0 mmol)、2-胺基-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸乙酯(11.4 g，36.7 mmol)、SPhos Pd G4 (1.39 g，1.75 mmol)及磷酸三鉀水合物(17.7 g，77 mmol)於1,4-二㗁烷(120 mL)及水(24 mL)中之混合物在80℃攪拌2 h。用乙酸乙酯及水稀釋溶液。濃縮有機層。粗物質不經純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
19H
15FN
3O
2(M+H)
+: m/z = 336.1；實驗值336.1。
步驟 6. 2- 胺基 -5- 氯 -4-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸乙酯 
在室溫下向2-胺基-4-(8-氰基異喹啉-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯(11.7 g，34.9 mmol)於DMF (116 ml)中之溶液中添加NCS (5.12 g，38.4 mmol)。在80℃加熱混合物15 h。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。藉由過濾收集沈澱物且用水及乙酸乙酯/己烷(1:2)洗滌。用乙酸乙酯萃取濾液。濃縮有機層。藉由過濾收集固體且用乙酸乙酯/己烷(1:2)洗滌，得到所需產物(10.2 g，79%)。LC-MS計算值C
19H
14ClFN
3O
2(M+H)
+: m/z = 370.1；實驗值370.1。
步驟 7. 5- 氯 -4-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-2-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺基 )-3- 氟苯甲酸乙酯 
在0℃向2-胺基-5-氯-4-(8-氰基異喹啉-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯(10.3 g，27.9 mmol)及TEA (5.05 ml，36.2 mmol)於DCM (280 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(3.92 ml，30.6 mmol)。將所得混合物在0℃攪拌且藉由LC-MS監測。再逐滴添加一當量的3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(3.92 ml，30.6 mmol)且攪拌1 h。用水及DCM稀釋反應物。分離有機層，且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(9.5 g，70%)。LC-MS計算值C
24H
20ClFN
3O
5(M+H)
+: m/z = 484.1；實驗值484.1。
步驟 8. 6- 氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-8- 氟 -2,4- 二羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯 
將乙醇鈉(21%/EtOH，19.9 ml，53.3 mmol)之溶液逐滴添加至5-氯-4-(8-氰基異喹啉-1-基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(8.6 g，17.8 mmol)於EtOH (80 ml)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2h。向反應燒瓶中添加1 N HCl以調節pH至3。在真空下移除溶劑。收集所得沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之所需產物(7.4 g，95%)。LC-MS計算值C
22H
14ClFN
3O
4(M+H)
+: m/z = 438.1；實驗值438.1。
步驟 9. 2,4,6- 三氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 
向反應燒瓶中添加6-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲酸乙酯(7.4 g，16.9 mmol)及POCl
3(31.5 ml，338 mmol)。在110℃攪拌所得混合物2h。藉由與甲苯共沸(3次)移除POCl
3，且用DCM及飽和NaHCO
3溶液稀釋殘餘物。分離有機層，且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯/己烷(1:1)濕磨粗物質，得到呈白色固體之所需產物(7.24 g，90%)。LC-MS計算值C
22H
12Cl
3FN
3O
2(M+H)
+: m/z = 474.0, 476.0；實驗值474.0, 476.0。
步驟 10. 4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 
向2,4,6-三氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(7.24 g，15.25 mmol)於DMF (100 ml)中之溶液中添加(2
S,4
S)-4-胺基-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(
中間物 9 ，6.56 g，18.30 mmol)及DIEA (5.3 ml，30.5 mmol)。在65℃攪拌所得混合物過夜。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱(用0至30%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗物質，得到呈淡黃色泡沫之所需產物(11.5 g，95%)。LC-MS計算值C
40H
49Cl
2FN
5O
5Si (M+H)
+: m/z = 796.3, 798.3；實驗值796.3, 798.3。
步驟 11. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-8- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在-78℃向4-(((2
S,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(2.45 g，3.07 mmol)於甲苯(30.7 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (9.84 ml，9.84 mmol)。使所得混合物經2 h時段升溫至-20℃，用甲醇(1.3 mL)淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由14.7 g (6 wt)羅謝爾鹽及50 mL水製備)添加至溶液中。在15至25℃劇烈攪拌兩相混合物≥1 h且分離，得到有機層。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且濃縮。產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
38H
47Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 754.3, 756.3；實驗值754.3, 756.3。
步驟 12. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-8- 氟 -3- 甲醯基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.32 g，3.07 mmol)於DCM (23 ml)及乙腈(7.7 ml)中之溶液中添加乙酸(0.53 ml，9.22 mmol)及IBX (2.58 g，9.22 mmol)。在38℃攪拌所得混合物22 h。過濾反應混合物且用DCM洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(用0至20%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離)純化，得到呈兩個峰形式之所需產物。
非鏡像異構物1 (1.05 g，45%)。峰1。LC-MS計算值C
38H
45Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 752.3, 754.3；實驗值752.3, 754.3。
非鏡像異構物2 (1.05 g，45%)。峰2。LC-MS計算值C
38H
45Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 752.3, 754.3；實驗值752.3, 754.3。
步驟 13. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-8- 氟 -3-((E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-3-甲醯基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.85 g，1.13 mmol) (來自步驟12之非鏡像異構物1)於DCM (11 ml)及EtOH (11 ml)中之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(0.26 g，3.73 mmol)及吡啶(0.30 ml，3.73 mmol)。在40℃攪拌反應混合物16小時。真空蒸發溶劑。用DCM及水稀釋殘餘物且分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機層用CuSO
4水溶液、鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(0.5 g，57%)。LC-MS計算值C
38H
46Cl
2FN
6O
4Si (M+H)
+: m/z = 767.3, 769.3；實驗值767.3, 769.3。
非鏡像
異構物2係以與非鏡像異構物1類似之方式使用來自最後一個步驟之峰2來製備。LC-MS計算值C
38H
46Cl
2FN
6O
4Si (M+H)
+: m/z = 767.3, 769.3；實驗值767.3, 769.3。
步驟 14. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(4,8- 二氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-3-((
E)-(羥基亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(486 mg，0.633 mmol) (來自步驟13之非鏡像異構物1)於CH
2Cl
2(5 mL)中之溶液中添加2-胺基吡啶(113 mg，1.20 mmol)及MsCl (84 µl, 1.08 mmol)。在0℃攪拌所得混合物2小時，隨後升溫至室溫過夜。用水稀釋所得混合物。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物不經純化即使用。LC-MS計算值C
38H
44Cl
2FN
6O
3Si (M+H)
+: m/z = 749.3, 751.3；實驗值749.3, 751.3。
非鏡像異構物2係以與非鏡像異構物1類似之方式使用來自步驟13之峰2來製備。LC-MS計算值C
38H
44Cl
2FN
6O
3Si (M+H)
+: m/z = 749.3, 751.3；實驗值749.3, 751.3。
步驟 15. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
將硫代甲醇鈉(133 mg，1.901 mmol)添加至(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(475 mg，0.634 mmol) (來自最後一個步驟之非鏡像異構物1)於MeOH (6.3 ml)/1,4-二㗁烷(6.3 ml)中之混合物，且將反應混合物在90℃攪拌18 h。用飽和NH
4Cl稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，濃縮且產物不經純化即使用。LC-MS計算值C
39H
47ClFN
6O
3SSi (M+H)
+: m/z = 761.3；實驗值761.3。
非鏡像
異構物2係以與非鏡像異構物1類似之方式使用來自最後一個步驟之峰2來製備。LC-MS計算值C
39H
47ClFN
6O
3SSi (M+H)
+: m/z = 761.3,；實驗值761.3。
步驟 16. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(482 mg，0.633 mmol) (來自最後一個步驟之非鏡像異構物1)於THF (6.33 ml)中之溶液中添加含1.0 M TBAF之THF (633 µl，0.63 mmol)。在60℃攪拌所得混合物1 h。在冷卻至室溫之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.39 g，95%)。LC-MS計算值C
33H
33ClFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 647.2；實驗值647.2。
非鏡像異構物2係以與非鏡像異構物1類似之方式使用來自最後一個步驟之峰2來製備。LC-MS計算值C
33H
33ClFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 647.2；實驗值647.2。
步驟 17. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基異喹啉 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(392 mg，0.61 mmol)於DCM (6.0 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(283 mg，0.67 mmol)。將所得混合物攪拌1 h。向反應燒瓶中添加飽和NaHCO
3且攪拌10 min。分離有機層，且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質溶解於THF (20 mL)中，接著向反應燒瓶中添加氫氧化銨(1.37 ml，9.81 mmol)，隨後添加碘(157 mg，0.618 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。用乙酸乙酯及飽和NaS
2O
3溶液稀釋反應溶液。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.32 g，82%)。LC-MS計算值C
33H
30ClFN
7O
2S (M+H)
+: m/z = 642.2；實驗值642.2。
非鏡像異構物2係以與非鏡像異構物1類似之方式使用來自最後一個步驟之峰2來製備。LC-MS計算值C
33H
30ClFN
7O
2S (M+H)
+: m/z = 642.2；實驗值642.2。
步驟 18. 1-(8- 氯 -1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 ) 異喹啉 -8- 甲腈 
在0℃將
m-CPBA (77%，43.9 mg，0.25 mmol)添加至(2
S,4
S)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(142 mg，0.22 mmol)於CH
2Cl
2(2.2 ml)中之溶液，且接著將反應物在此溫度下攪拌20 min。藉由添加飽和Na
2S
2O
3淬滅反應物。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且分離各層。將有機層用飽和NaHCO
3溶液、鹽水洗滌，過濾且濃縮。粗物質直接用於下一步驟中。
將
LiHMDS(318 µl，0.318 mmol)添加至(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(41.0 mg，0.32 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30 min。將第一溶液添加至(2
S,4
S)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(95 mg，0.14 mmol)於THF (2.0 ml)中之溶液，且接著將反應物在60℃攪拌2 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機層，且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。用1:1 DCM/TFA (2 mL)處理殘餘物1 h。真空蒸發溶劑。藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化殘餘物，得到呈兩個峰之所需產物(60 mg，58%)。LC-MS計算值C
34H
33ClFN
8O (M+H)
+: m/z = 623.2；實驗值623.2。
非鏡像異構物2係以與非鏡像異構物1類似之方式使用來自最後一個步驟之峰2來製備。LC-MS計算值C
34H
33ClFN
8O (M+H)
+: m/z = 623.2；實驗值623.2。
步驟 19. 1-(1-((2S,4S)-1- 乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 ) 異喹啉 -8- 甲腈向雙(2,2,2-三氟乙酸)1-(8-氯-1-((2
S,4
S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡唑并[4,3-
c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈(7.0 mg，8.2 µmol)於DCM (1.0 ml)中之溶液中添加乙醯氯(0.5M/DCM，19.7 µl，9.87 µmol)及DIPEA (5.8 µl，33 µmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇及1N HCl (0.1 mL)中且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到所需非鏡像異構物1。
非鏡像
異構物2係以類似方式，使用雙(2,2,2-三氟乙酸)1-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈(來自最後一個步驟之峰2)來合成。
實例 23a。非鏡像異構物1。峰1。LCMS計算值C
36H
35ClFN
8O
2(M+H)
+m/z = 665.3；實驗值665.3。
實例 23b。非鏡像異構物2。峰2。LCMS計算值C
36H
35ClFN
8O
2(M+H)
+m/z = 665.3；實驗值665.3。
實例 24a 及實例 24b. 8-(1-((2
S,4
S)-1-
乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
步驟 1 ： 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -3- 氟苯甲酸甲酯 
在室溫下將硫酸(7.76 ml，146 mmol)緩慢添加至2-胺-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(19.5 g，72.8 mmol)於MeOH(146 ml)中之溶液中。將所得混合物加熱至80℃過夜。隨後將混合物冷卻至室溫且緩慢倒入飽和NaHCO
3中。將混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用EtOAc萃取。有機層經MgSO
4乾燥，過濾，濃縮，且不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
8H
7BrClFNO
2(M+H)
+: m/z = 281.9, 283.9；實驗值281.9, 283.9。
步驟 2 ： 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -3- 甲酸乙酯 
在室溫下將3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(9.60 ml，75.0 mmol)逐滴添加至2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(19.25 g，68.1 mmol)及TEA(14.25 ml，102 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中。在攪拌1 h之後，再添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(1.745 ml，13.63 mmol)。在再攪拌1 h之後，用水淬滅反應物，接著用乙酸乙酯萃取。有機層經乾燥，過濾，隨後濃縮。將濃縮殘餘物再溶解於EtOH (150 ml)中且添加含乙醇鈉之乙醇(53.4 ml，143 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物倒入水(1 L)中且酸化至pH約3。經由過濾收集所得沈澱物，得到所需產物(18.39 g，74.0%)。LC-MS計算值C
12H
9BrClFNO
4(M+H)
+: m/z = 363.9, 365.9；實驗值363.9, 365.9。
步驟 3 ： 7- 溴 -2,4,6- 三氯 -8- 氟喹啉 3- 甲酸乙酯 
將7-溴-6-氯-8-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲酸乙酯(2.0 g，5.49 mmol)溶解於POCl
3(10.2 ml，110 mmol)中且添加DIPEA (1.92 ml，10.97 mmol)。在100℃攪拌所得混合物2h。在冷卻至室溫之後，藉由緩慢倒入至快速攪拌之冰水(約250 mL)中來淬滅反應物，攪拌30 min，接著經由過濾收集固體，得到呈棕色固體之所需產物(1.66 g，75%)。LC-MS計算值C
12H
7BrCl
3FNO
2(M+H)
+: m/z = 399.9, 401.9, 403.9；實驗值399.9, 401.9, 403.9。
步驟 4. 7- 溴 -4-(((2S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 
向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(8.7 g，21.7 mmol)於DMF (80 ml)中之溶液中添加(2
S,4
S)-4-胺基-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(
中間物 9 ，9.33 g，26.0 mmol)及DIEA (7.6 ml，43.3 mmol)。在65℃攪拌所得混合物5 h。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水。將有機層用水(2×)及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0%至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈泡沫之所需產物(14.6 g，93%)。LC-MS計算值C
30H
44BrCl
2FN
3O
5Si (M+H)
+: m/z = 722.2, 724.2；實驗值722.2, 724.2。
步驟 5. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在-78℃向7-溴-4-(((2
S,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(14.6 g，20.18 mmol)於甲苯(200 ml)中之溶液中添加含1.0 M DIBAL-H之DCM (60.5 ml，60.5 mmol)。在-78℃攪拌所得混合物40 min且使其升溫至0℃持續1.5 h，且用甲醇(6.8 ml，167 mmol)淬滅。在≤10℃下將羅謝爾鹽水溶液(由88 g (6 wt)羅謝爾鹽及200 mL水製備)添加至溶液中。在15至25℃劇烈攪拌兩相混合物≥1 h且分離，得到有機層。分離兩相混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。按原樣使用粗物質。LC-MS計算值C
28H
42BrCl
2FN
3O
4Si (M+H)
+: m/z = 680.1, 682.1；實驗值680.1, 682.1。
步驟 6. (2S,4S)-4-((7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -3- 甲醯基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(13.0 g，19.07 mmol)於DCM (150 ml)及乙腈(50 ml)中之溶液中添加IBX (16.02 g，57.2 mmol)及乙酸(3.28 ml，57.2 mmol)。在35℃攪拌所得反應混合物16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。用EtOAc濕磨所得殘餘物，經由過濾收集所得沈澱物，在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之所需產物(9.4 g，73%，經2個步驟)。LC-MS計算值C
28H
40BrCl
2FN
3O
4Si (M+H)
+: m/z = 678.1, 680.1；實驗值678.1, 680.1。
步驟 7. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
將硫代甲醇鈉(0.947 g，13.51 mmol)添加至(2
S,4
S)-4-((7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-甲醯基喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.06 g，4.50 mmol)於MeOH (45.0 ml)/DCM (45.0 ml)中之混合物中，且接著在室溫下攪拌1 h。用飽和NH
4Cl稀釋混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO
4乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱(用0至15%梯度之己烷/EtOAc溶離)來純化殘餘物，得到呈白色固體之所需產物(3.05 g，98%)。LC-MS計算值C
29H
43BrClFN
3O
4SSi (M+H)
+: m/z = 690.2, 692.2；實驗值690.2, 692.2。
步驟 8. (2S,4S)-4-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3-((E)-2- 甲氧基乙烯基 )-2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在室溫下在氮氣氛圍下向(甲氧基甲基)氯化三苯基鏻(451 mg，1.32 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(1M/THF，1.5 mL，1.5 mmol)。在攪拌30分鐘之後，將(2
S,4
S)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-甲醯基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.506 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液插管至反應燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1h。用1 N HCl淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層一次。將合併之有機溶液用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(用0至20%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到所需產物(0.32 g，88%)。LC-MS計算值C
31H
47BrClFN
3O
4SSi (M+H)
+: m/z = 718.2, 720.2；實驗值718.3, 720.3。
步驟 9. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向燒瓶中添加(2
S,4
S)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-3-((
E)-2-甲氧基乙烯基)-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(320 mg，0.445 mmol)、含4.0 M HCl之二㗁烷(2.25 ml，8.90 mmol)及乙醇(3.0 ml)。在70℃攪拌反應混合物1 h。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇中。添加Boc-酐(155 µl，0.667 mmol)及TEA (248 µl，1.780 mmol)，且攪拌反應混合物2 h。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到所需產物(198 mg，78%)。LC-MS計算值C
24H
29BrClFN
3O
3S (M+H)
+: m/z = 572.1, 574.1；實驗值572.1, 574.1。
步驟 10. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
S,4
S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(215 mg，0.375 mmol)於CH
2Cl
2(3.8 ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(175 mg，0.413 mmol)。將所得混合物攪拌1 h。向反應燒瓶中添加飽和NaHCO
3且攪拌10 min。分離有機層，且經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質溶解於THF (4 mL)中，向反應燒瓶中添加氫氧化銨(845 µl，6.08 mmol)，隨後添加碘(97 mg，0.383 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。用乙酸乙酯及飽和NaS
2O
3溶液稀釋反應溶液。分離有機層且用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到所需產物(0.19 g，89%)。LC-MS計算值C
24H
26BrClFN
4O
2S (M+H)
+: m/z = 567.1, 569.1；實驗值567.1, 569.1。
步驟 11. (2S,4S)-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃將
m-CPBA (68.1 mg，0.395 mmol)添加至(2
S,4
S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(195 mg，0.343 mmol)於CH
2Cl
2(3.4 ml)中之溶液，且接著將反應物在此溫度下攪拌20 min。藉由添加飽和Na
2S
2O
3溶液淬滅反應物，將其用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO
3、鹽水洗滌，過濾，乾燥並濃縮，且將粗物質直接用於下一步驟中。
將LiHMDS (776 µl，0.776 mmol)添加至(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(100 mg，0.776 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30 min。將第一溶液添加至(2
S,4
S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(206 mg，0.353 mmol)於THF (2.0 ml)中之溶液，且接著將反應物在60℃攪拌2 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。經Na
2SO
4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到所需產物(131 mg，57%)。LCMS計算值C
30H
37BrClFN
5O
3(M+H)
+m/z = 648.2, 650.2；實驗值648.2, 650.2。
步驟 12. 8-(8- 氯 -1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
向微波小瓶中裝入(2
S,4
S)-4-(7-溴-8-氯-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(99 mg，0.153 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘甲腈(42.6 mg，0.153 mmol)、甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二氯甲烷加合物(12.1 mg，0.015 mmol)、磷酸鉀(64.8 mg，0.305 mmol)及1,4-二㗁烷(1.4 ml)/水(0.14 ml)。用N
2吹掃反應混合物且在75℃加熱2 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。將有機層分離，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (1 ml)及TFA (1 ml)中。在攪拌1 h之後，真空移除溶劑，藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化殘餘物，得到呈兩個峰之所需產物(30 mg，32%)。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
36H
35ClFN
6O (M+H)
+: m/z = 621.3；實驗值621.3
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
36H
35ClFN
6O (M+H)
+: m/z = 621.3；實驗值621.3
步驟 13. 8-(1-((2S,4S)-1- 乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈向雙(2,2,2-三氟乙酸)8-(8-氯-1-((2
S,4
S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈(10.0 mg，12 µmol)於DMF (1.0 ml)中之溶液中添加含1.0 M乙醯氯之DCM (14.1 µl，0.014 mmol)及DIPEA (8.2 µl，0.047 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。將反應物用甲醇及1 N HCl (0.1 mL)稀釋且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用一梯度之乙腈/水(含有0.1% TFA)溶離，流動速率為60 mL/min)純化殘餘物，得到所需非鏡像異構物1。
非鏡像異構物2係以類似方式，使用雙(2,2,2-三氟乙酸)8-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈(來自最後一個步驟之峰2)來合成。
實例 24a。非鏡像異構物1。峰1。LCMS計算值C
38H
37ClFN
6O
2(M+H)
+m/z = 663.3；實驗值663.3。
實例 24b。非鏡像異構物2。峰2。LCMS計算值C
38H
37ClFN
6O
2(M+H)
+m/z = 663.3；實驗值663.3。
實例 25. 8-(1-((2
S,4
S)-1-
乙醯基 -2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-((
S)-1-((
S)-1-
甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1
H-
吡唑并 [4,3-
c]
喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
步驟 1. 2- 胺基 -4-(8- 氰基萘 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸乙酯 
標題化合物係根據針對
實例 23a 及 23b所描述之程序，在步驟5中利用8-溴-1-萘甲腈代替1-氯異喹啉-8-甲腈來合成。LCMS計算值C
20H
16FN
2O
2(M+H)
+m/z = 335.1；實驗值335.1。
步驟 2. 2- 胺基 -5- 氯 -4-(8- 氰基萘 -1- 基 )-3- 氟苯甲酸乙酯 
標題化合物係針對
實例 23a 及 23b所描述之程序，在步驟6中利用2-胺基-4-(8-氰基萘-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯代替2-胺基-4-(8-氰基異喹啉-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯來合成。LCMS計算值C
20H
15ClFN
2O
2(M+H)
+m/z = 369.1；實驗值369.1。
步驟 3. 5- 氯 -4-(8- 氰基萘 -1- 基 )-2-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙醯胺基 )-3- 氟苯甲酸乙酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟7中用2-胺基-5-氯-4-(8-氰基萘-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯置換2-胺基-5-氯-4-(8-氰基異喹啉-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯來製備。LC-MS計算值C
25H
21ClFN
2O
5(M+H)
+: m/z = 483.1；實驗值483.1。
步驟 4. 6- 氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2,4- 二羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟8中用5-氯-4-(8-氰基萘-1-基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸乙酯置換5-氯-4-(8-氰基異喹啉-1-基)-2-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-氟苯甲酸乙酯來製備。LC-MS計算值C
23H
15ClFN
2O
4(M+H)
+: m/z = 437.1；實驗值437.1。
步驟 5. 2,4,6- 三氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟9中用6-氯-7-(8-氰基萘-1-基)-8-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲酸乙酯置換6-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲酸乙酯來製備。LC-MS計算值C
23H
13Cl
3FN
2O
2(M+H)
+: m/z = 473.0, 475.0；實驗值473.1, 475.1。
步驟 6. 4-(((2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基
)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2,6- 二氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟10中用2,4,6-三氯-7-(8-氰基萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯置換2,4,6-三氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯來製備。LC-MS計算值C
41H
50Cl
2FN
4O
5Si (M+H)
+: m/z = 795.3, 797.3；實驗值795.5, 797.5。
步驟 7. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基
矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-8- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟11中用4-(((2
S,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-7-(8-氰基萘-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯置換4-(((2
S,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯來製備。LC-MS計算值C
39H
48Cl
2FN
4O
4Si (M+H)
+: m/z = 753.3, 755.3；實驗值753.4, 755.5。
步驟 8. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-8- 氟 -3- 甲醯基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟12中用(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基萘-1-基)-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2
S,4
S)-2-(2-((
三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
39H
46Cl
2FN
4O
4Si (M+H)
+: m/z = 751.3, 753.3；實驗值751.4, 753.4。
步驟 9. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-((2,6- 二氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-8- 氟 -3-((E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟13中用(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基萘-1-基)-8-氟-3-甲醯基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-3-甲醯基喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
39H
47Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 766.3, 768.3；實驗值766.4, 768.4。
步驟 10. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(4,8- 二氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟14中用(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基萘-1-基)-8-氟-3-((
E)-(羥基亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2
S,4
S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((2,6-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-8-氟-3-((
E)-(羥基亞胺基)甲基)喹啉-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
39H
45Cl
2FN
5O
3Si (M+H)
+: m/z = 748.3, 750.3；實驗值748.4, 750.4。
步驟 11. (2S,4S)-2-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟15中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-(4,8-二氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
40H
48ClFN
5O
3SSi (M+H)
+: m/z = 760.3；實驗值760.3。
步驟 12. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟16中用(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-(8-氯-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
34H
34ClFN
5O
3S (M+H)
+: m/z = 646.2；實驗值646.2。
步驟 13. (2S,4S)-4-(8- 氯 -7-(8- 氰基萘 -1- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -1- 基 )-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟17中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
34H
31ClFN
6O
2S (M+H)
+: m/z = 641.2；實驗值641.2。
步驟 14. 8-(8- 氯 -1-((2S,4S)-2-( 氰基甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈 
此化合物係根據
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟18中用(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯置換(2S,4S)-4-(8-氯-7-(8-氰基異喹啉-1-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-2-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
35H
34ClFN
7O (M+H)
+: m/z = 622.2；實驗值622.2。
步驟 15. 8-(1-((2S,4S)-1- 乙醯基 -2-( 氰基 ) 哌啶 -4- 基 )-8- 氯 -6- 氟 -4-((S)-1-((S)-1-甲基
吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -7- 基 )-1- 萘甲腈標題化合物係根據針對
實例 23a 及 23b中所描述之程序，在步驟19中用雙(2,2,2-三氟乙酸)8-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈置換雙(2,2,2-三氟乙酸)1-(8-氯-1-((2S,4S)-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈來合成。
LCMS計算值C
37H
36ClFN
7O
2(M+H)
+m/z = 664.3實驗值664.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO, 旋轉異構體之混合物) δ 9.79 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 3H), 8.34 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.88 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.20 (m, 0.5H), 4.67 (m, 1H), 4.03 (d,
J= 14.0 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 5H), 2.36- 2.04 (m, 9H), 1.91 (m, 2H), 1.53 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)。
實例 26 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-(1
H-1,2,4-
三唑 -1- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
向6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(10.5 mg，34 µmol，如
實例2
2中所描述來製備)、Pd(PPh
3)
4(2.0 mg，1.7 µmol)及碳酸鈉(9.1 mg，86 µmol)之混合物中添加(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10 mg，17 µmol，
實例 1 ，步驟 5)於二㗁烷(1 ml)中之溶液。添加水(0.3 ml)，且將反應混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續1 h。經由硫醇siliaprep濾筒過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (3 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
32H
26F
2N
7O
+(M+H)
+: m/z = 562.2；實驗值562.6。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (dd,
J= 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 1.60 (d,
J= 9.1 Hz, 1H)。
實例 27. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-2- 甲基 -4-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 2、
步驟 2中所描述之程序，利用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(
中間物 10)代替5,7-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼雜環戊-2-基)-1
H-吲哚-1-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
37H
38F
2N
5O
+(M+H)
+: m/z = 606.3；實驗值606.3。
實例 28. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1
H-1,2,4-
三唑 -1- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-
N,
N-
二甲基吡咯啶 -1- 甲醯胺 
步驟 1. (1R
,4R
,5S
)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-(((R
)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 乙炔基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1]
己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 5，1.0 g，1.545 mmol)及
中間物 17(0.481 g，2.008 mmol)之混合物中添加DMF (7.7 ml)及三乙胺(0.646 ml，4.63 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.108 g，0.154 mmol)及碘化銅(I)(0.294 g，1.545 mmol)。抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在75℃攪拌2 h。用水及少量30%氫氧化銨水溶液淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物(834 mg，71%)。LC-MS計算值C
35H
46BrFN
5O
4SSi (M+H)
+: m/z = 758.0/760.0；實驗值758.0/760.0。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-((2-( 三甲基
矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)乙炔基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(834 mg，1.10 mmol)於DMF (5.5 ml)中之溶液中添加碳酸銫(1.07 g，3.30 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃持續2 h。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物(532 mg，64%)。LC-MS計算值C
35H
46BrFN
5O
4SSi (M+H)
+: m/z = 758.0/760.0；實驗值758.0/760.0。
步驟 3. (1R
,4R
,5S
)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-(1H
-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2-((R
)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(532mg，0.701 mmol)於DCM (3.5 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (173 mg，0.771 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅。用水稀釋混合物且用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。將粗產物溶解於DMF (3 mL)中且添加1
H-1,2,4-三唑(58.1 mg，0.841 mmol)及碳酸銫(685 mg，2.103 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續30 min，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(505 mg，92%)。LC-MS計算值C
36H
45BrFN
8O
4Si (M+H)
+: m/z = 779.2/781.2；實驗值779.2/781.2。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-((R)-1-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(755 mg，0.968 mmol)於四氫呋喃(4.84 ml)中之溶液中添加TBAF (1162 µl，1.162 mmol)且將反應混合物加熱至65℃持續2 h。向此溶液之等分試樣(150 mg，0.236 mmol)中添加三乙胺(99 µl，0.708 mmol)及二甲基胺甲醯氯(28.2 µl, 0.307 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30 min，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物(65 mg，39%)。LC-MS計算值C
33H
38BrFN
9O
3(M+H)
+: m/z = 706.2/708.2；實驗值706.2/708.2。
步驟 5. (2R
)-2-(1-((1R
,4R
,5S
)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1H
-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -2- 基 )-N
,N
- 二甲基吡咯啶 -1- 甲醯胺向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-((
R)-1-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(65 mg，0.092 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(35.1 mg，0.184 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (10.63 mg，9.20 µmol)及碳酸鈉(29.2 mg，0.276 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(0.800 ml)/水(0.200 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且將殘餘物溶解於1:1 DCM/TFA (1 mL)中。在靜置30 min之後，用MeOH稀釋混合物且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
34H
33Cl
2FN
9O (M+H)
+: m/z = 672.2；實驗值672.2。
實例 29. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-(1
H-1,2,4-
三唑 -1- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (1R
,4R
,5S
)-5-(7-(2- 氯 -3-甲基
苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-(1H
-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2-((R
)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
實例 28 ，步驟 3；227 mg，0.291 mmol)、(2-氯-3-甲基苯基)硼酸(74.4 mg，0.437 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (33.6 mg，0.029 mmol)及碳酸鈉(93 mg，0.873 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(1.2 ml)水(0.300 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。用DCM稀釋混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析純化粗殘餘物，得到所需產物(111 mg，46%)。LC-MS計算值C
43H
51ClFN
8O
4Si (M+H)
+: m/z = 825.3；實驗值825.3。
步驟 2 ： (2R
)-2-(1-((1R
,4R
,5S
)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-(1H
-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(111 mg，0.134 mmol)於THF (0.672 ml)中之溶液中添加TBAF (161 µl，0.161 mmol)，且將反應混合物加熱至65℃持續2小時，隨後冷卻至室溫。添加三乙胺(56.2 µl，0.403 mmol)及氯甲酸甲酯(15.62 µl，0.202 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30 min，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物溶解於1:1 DCM/TFA (2 mL)中且在室溫下攪拌30 min，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
34H
33ClFN
8O
2(M+H)
+: m/z = 639.2；實驗值639.2。
實例 30. (1
S,3
R,5
S)-3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(6-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 氟 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸甲酯 
步驟 1. (1S
,3R
,5S
)-3-( 羥基甲基 )-2-
氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
S,3
R,5
S)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(4.9 g，21.56 mmol)於THF (71.9 ml)中之溶液中添加三乙胺(3.61 ml，25.9 mmol)及氯甲酸異丁酯(2.83 ml，21.56 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h。隨後過濾反應物且用THF洗滌固體。將濾液冷卻至0℃且逐滴添加硼氫化鈉(1.631 g，43.1 mmol)於水(約5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30 min，接著用1N HCl淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(4.6 g，100%)。LC-MS計算值C
7H
12NO
3 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 158.1；實驗值158.1。
步驟 2. (1S
,3R
,5S
)-3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向乙二醯氯(2.077 ml，23.73 mmol)於DCM (60 mL)中之-78℃溶液中逐滴添加DMSO (3.37 ml，47.5 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液。在-78℃攪拌反應混合物45 min，接著逐滴添加(1
S,3
R,5
S)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.6 g，21.57 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在-78℃攪拌反應混合物2 h，隨後緩慢添加三乙胺(9.02 ml，64.7 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物1 h，接著升溫至室溫且再攪拌1h。隨後將反應物用1N HCl淬滅且用DCM萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
7H
10NO
3 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 156.1；實驗值156.1。
步驟 3. (1S
,3R
,5S
)-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 在0℃向(1
S,3
R,5
S)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.6 g，21.77 mmol)於MeOH (72.6 ml)中之溶液中逐滴添加碳酸鉀(6.02 g，43.5 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(3.27 ml，21.77 mmol)。使反應混合物升溫至室溫過夜，接著濃縮。將粗殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至50%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(3.46 g，77%)。LC-MS計算值C
8H
10NO
2 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 152.1；實驗值152.1。
步驟 4. (1S
,3R
,5S
)-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸甲酯 
將(1
S,3
R,5
S)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，4.82 mmol)於HCl (4N於二㗁烷中，2.412 ml，9.65 mmol)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後用THF (16.08 ml)稀釋且冷卻至0℃。添加三乙胺(3.36 ml，24.12 mmol)及氯甲酸甲酯(0.448 ml，5.79 mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(797 mg，100%)。LC-MS計算值C
9H
12NO
2 +(M+H)
+: m/z = 166.1；實驗值166.1。
步驟 5. (1R
,4R
,5S
)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((1S
,3R
,5S
)-2-( 甲氧基羰基
)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 5(1.5 g，2.317 mmol)及(1
S,3
R,5
S)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(0.574 g，3.48 mmol)之混合物中添加DMF (5.79 ml)及三乙胺(0.969 ml，6.95 mmol)，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.268 g，0.232 mmol)及碘化銅(I) (0.441 g，2.317 mmol)。抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在70℃攪拌2 h。隨後添加碳酸銫(1.510 g，4.63 mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續2 h。用水及少量氫氧化銨飽和水溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。分離濾液層且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至60%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(924 mg，58%)。LC-MS計算值C
32H
36BrFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 684.2/686.2；實驗值684.2/686.2。
步驟 6. (1R
,4R
,5S
)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1S
,3R
,5S
)-2-( 甲氧基羰基
)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((1
S,3
R,5
S)-2-(甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(924 mg，1.350 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(309 mg，1.620 mmol)、氟化鉀(235 mg，4.05 mmol)及Pd-132 (96 mg，0.135 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(3.60 ml)/水(0.900 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌2 h。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(0至65%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
38H
39Cl
2FN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 750.2/752.2；實驗值750.2/752.2。
步驟 7. (1S
,3R
,5S
)-3-(1-((1R
,4R
,5S
)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(6-( 二甲基
胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 氟 -1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0]己烷
-2-甲酸甲酯
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
S,3
R,5
S)-2-(甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(592 mg，0.789 mmol)、
N,
N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(436 mg，1.577 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (91 mg，0.079 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (508 mg，2.366 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(1.971 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過3 h。用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。分離濾液層，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至80%丙酮/己烷)純化粗產物。將純化產物溶解於1:1 TFA/DCM (10 mL)中且在室溫下攪拌1 h，接著濃縮。用乙腈稀釋粗殘餘物且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
40H
37Cl
2FN
7O
3 +(M+H)
+: m/z = 752.2/754.2；實驗值752.2/754.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (dd,
J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.14 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 4.89 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (dd,
J= 8.1, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (dt,
J= 15.5, 7.1 Hz, 1H), 2.58 (dd,
J= 12.1, 9.1 Hz, 1H), 2.33 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (bs, 1H), 1.61 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 0.94 (dt,
J= 9.8, 5.1 Hz, 1H), 0.67 (s, 1H)。
實例 31. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-(5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫 𠯤 吲 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1 ：N
- 甲氧基 -N
- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫 𠯤 吲 -3- 甲醯胺 
向小瓶中裝入市售的5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-甲酸(250 mg，1.395 mmol)、
N,
O-二甲基羥胺鹽酸鹽(204 mg，2.093 mmol)、DMF (7 ml)及DIEA (0.675 ml，3.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 min，接著添加HATU (562 mg，1.479 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物用水淬滅且萃取至DCM中。合併之有機溶離份經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至20% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到呈白色結晶固體之產物(0.249 g，80%產率)。LCMS計算值C
11H
15N
2O
3 +(M+H)
+: m/z = 223.1；實驗值223.1。
步驟 2 ： 5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫 𠯤 吲 -3- 甲醛 經10分鐘向
N-甲氧基-
N-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-甲醯胺(0.25 g)之經冷卻(-45℃) THF (11.2 mL)溶液中添加1 M氫化鋰鋁於THF (1.34 mL)中之溶液。在-45℃攪拌反應混合物30分鐘，在0℃攪拌90分鐘，接著冷卻至-45℃，且添加硫酸氫鉀(0.305 g)於水(1.0 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，過濾且濃縮。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中(0.2 g，100%產率)。LCMS計算值C
9H
10NO
2(M+H)
+: m/z = 164.1；實驗值164.1。
步驟 3: 3- 乙炔基 -2,3- 二氫 𠯤 吲 -5(1H
)- 酮 
向5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-甲醛(0.215 g，1.32 mmol)於甲醇(6.6 ml)中之經冷卻(0℃)溶液中添加碳酸鉀(0.364 g，2.64 mmol)，隨後直接添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.217 ml，1.45 mmol)。在0℃攪拌反應溶液2小時。用水淬滅反應物且用DCM萃取。合併之有機溶離份經硫酸鎂乾燥，接著濃縮。藉由急驟管柱層析(0至20% MeOH/DCM)純化粗物質，得到所需產物(0.114 g，54%產率)。LCMS計算值C
10H
10NO (M+H)
+: m/z = 160.1；實驗值160.1
步驟 4. (1R
,4R
,5S
)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 硫基 )-2-(-5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫 𠯤 吲 -3- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係以類似於中
間物 18之方式，用3-乙炔基-2,3-二氫𠯤吲-5(1
H)-酮置換(
R)-2-乙炔基吡咯啶-1-甲酸2-(三甲基矽基)乙酯來製備。LCMS計算值C
39H
37Cl
2FN
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 744.2/746.2；實驗值744.2/746.2。
步驟 5. 3-(1-((1R
,4R
,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-(5- 側氧基 -1,2,3,5- 四氫 𠯤 吲 -3- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-(5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.027 mmol)於DCM (0.269 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (7.22 mg，0.032 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。將粗產物溶解於THF (0.8 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加溴化甲基鎂(3M於二乙醚中，8.95 µl，0.027 mmol)，且在0℃攪拌反應混合物1 h，隨後用飽和氯化銨淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。使粗產物在1:1 DCM/TFA (1 mL)中靜置15 min，隨後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LCMS計算值C
34H
29Cl
2FN
5O
+(M+H)
+: m/z = 612.2/614.2；實驗值612.2/614.2。在純化後分離單個異構體。不確定吡咯2-位置處之立體化學。
實例 32. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(6-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 氟 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1.(1R,4R,5S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-2-((R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯
向
中間物 18(416 mg，0.504 mmol)、
N,
N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(279 mg，1.009 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (58.3 mg，0.050 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (325 mg，1.513 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(2.5 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。將反應物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至7% MeOH/DCM)純化粗產物，得到所需產物(465 mg，99%)。LC-MS計算值C
48H
55Cl
2FN
7O
5Si
+(M+H)
+: m/z = 926.3/928.3；實驗值926.3/928.3。
步驟 2. (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(6-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(465 mg，0.502 mmol)於THF (2.5 ml)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，602 µl，0.602 mmol)，且將反應混合物加熱至65℃持續1 h，隨後冷卻至0℃。向反應混合物中添加三乙胺(210 µl，1.506 mmol)及氯甲酸甲酯(58.3 µl，0.753 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30 min，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至100%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需中間物。使其在1:1 TFA/DCM (1 mL)中靜置15 min，隨後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
39H
37Cl
2FN
7O
3 +(M+H)
+: m/z = 740.2/742.2；實驗值740.2/742.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.79 - 9.61 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.08 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.17 (t,
J= 8.5 Hz, 1H), 4.90 (dd,
J= 13.3, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (dt,
J= 15.2, 7.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H)。
實例 33. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
此化合物係以類似於
實例 32之方式，用
N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺置換步驟2中之
N,
N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺來製備。LC-MS計算值C
38H
35Cl
2FN
7O
3 +(M+H)
+: m/z = 726.2/728.2；實驗值726.2/728.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.17 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd,
J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.58 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.18 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.70 (m, 5H), 3.47 (q,
J= 9.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.88 (dq,
J= 12.7, 5.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.66 (d,
J= 9.2 Hz, 1H)。
實例 34. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-2-((
R)-1-(
環丙烷羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R
,4R
,5S
)-5-(7-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R
)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H
- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係以類似於中
間物 18之方式，用(2-氯-3-氟苯基)硼酸置換步驟2中之(2,3-二氯苯基)硼酸來製備。LC-MS計算值C
41H
49ClF
2N
5O
4SSi
+(M+H)
+: m/z = 808.2；實驗值808.2。
步驟 2. (1R
,4R
,5S
)-5-(7-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-2-((R
)-1-( 環丙烷羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-(2-氯-3-氟苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(434 mg，0.537 mmol)於THF (2.7 ml)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，644 µl，0.644 mmol)，且將反應混合物在65℃攪拌1 h。隨後將混合物冷卻至室溫，且添加三乙胺(224 µl，1.610 mmol)及環丙烷碳醯氯(48.8 µl，0.537 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(30至100%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(335 mg，85%)。LC-MS計算值C
39H
41ClF
2N
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 732.2；實驗值732.2。
步驟 3. 3-(1-((1R
,4R
,5S
)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2- 氯 -3- 氟苯基 )-2-((R
)-1-( 環丙烷羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c
] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-(2-氯-3-氟苯基)-8-(2-氰基乙基)-2-((
R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(335 mg，0.457 mmol)於DCM (2.287 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (103 mg，0.595 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。向粗產物中添加THF (2.5 mL)且冷卻混合物至0℃。逐滴添加溴化甲基鎂(3 M於二乙醚中，305 µl，0.915 mmol)且使反應混合物在0℃攪拌30 min，隨後用氯化銨飽和水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物溶解於DCM/TFA (1:1；2 mL)中，接著在室溫下攪拌30 min，用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (pH 10，接著pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
34H
33ClF
2N
5O
+(M+H)
+: m/z = 600.2；實驗值600.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.18 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 7.59 (dd,
J= 7.9, 3.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.34 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 2.87 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 7H), 2.30 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 0.81 (m, 4H)。
實例 35. 8-(2-((
R)-1-
乙醯基吡咯啶 -2- 基 )-1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -7- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 甲腈 
步驟 1. (R)-1-(2- 乙炔基吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 
在0℃將乙酸酐(1.72 ml，18.2 mmol)逐滴添加至(
R)-2-乙炔基吡咯啶鹽酸鹽(2 g，15.2 mmol)及三乙胺(4.66 ml，33.4 mmol)於DCM (20 ml)中之溶液中，且在0℃攪拌所得混合物30分鐘。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用1 N HCl、1 N NaOH、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
8H
12NO (M+H)
+: m/z = 138.2；實驗值138.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((3-(((R)-1- 乙醯基吡咯啶 -2- 基 ) 乙炔基 )-7- 溴 -8- 氟 -6- 甲基 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
1R,4R,5S)-5-((7-溴-8-氟-3-碘-6-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 7，700 mg，1.151 mmol)、(
R)-1-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)乙酸-1-酮(316 mg，2.301 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (162 mg，0.230 mmol)、碘化銅(I)(219 mg，1.151 mmol)及DIPEA (2.010 ml，11.51 mmol)於DMF (15 ml)中之混合物在70℃攪拌2小時。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，隨後用水(3次)及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至100%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗物質，得到產物(700 mg，98%產率)。LC-MS計算值C
29H
35BrFN
4O
3S (M+H)
+: m/z = 617.2；實驗值617.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(2-((R)-1- 乙醯基吡咯啶 -2- 基 )-7- 溴 -6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
1R,4R,5S)-5-((3-(((
R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)乙炔基)-7-溴-8-氟-6-甲基-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(600 mg，0.972 mmol)及Cs
2CO
3(950 mg，2.91 mmol)於DMF (12 ml)中之混合物在100℃攪拌1 h。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，隨後用水(3次)及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物(600 mg，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
29H
35BrFN
4O
3S (M+H)
+: m/z = 617.2；實驗值617.1。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(2-((R)-1- 乙醯基吡咯啶 -2- 基 )-7-(8- 氰基 -5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(
1R,4R,5S)-5-(2-((
R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-7-溴-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(125 mg，0.202 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (43.0 mg，0.061 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈(172 mg，0.607 mmol)及K
3PO
4(129 mg，0.607 mmol)於二㗁烷(5 ml)及水(1 ml)中之混合物在100℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫且真空移除溶劑，且藉由急驟層析(用0至100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化殘餘物，得到所需產物(100 mg，71%產率)。LC-MS計算值C
40H
45FN
5O
3S (M+H)
+: m/z = 694.3；實驗值694.3。
步驟 5 ： 8-(2-((R)-1- 乙醯基吡咯啶 -2- 基 )-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -8- 甲基 -4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 甲腈將(
1R,4R,5S)-5-(2-((
R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-7-(8-氰基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-6-氟-8-甲基-4-(甲基硫基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.144 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(95 mg，0.432 mmol)、3-甲基水楊酸銅(I) (111 mg，0.519 mmol)及Pd(PPh
3)
4(50.0 mg，0.043 mmol)於二㗁烷(5 ml)中之混合物在105℃攪拌2 h。冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於TFA (2 ml)及DCM (2 ml)中且在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用CH
3CN稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末形式之TFA鹽形式之產物。
非鏡像異構物1。峰1。LC-MS計算值C
40H
40FN
6O (M+H)
+: m/z = 639.3；實驗值639.3。
非鏡像異構物2。峰2。LC-MS計算值C
40H
40FN
6O (M+H)
+: m/z = 639.3；實驗值639.3。此為所需峰。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.46 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.62 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 5.24 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.62 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.96 (dt,
J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (t,
J= 4.3 Hz, 1H), 3.83 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.55 (td,
J= 10.0, 7.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 1H) 2.05 - 1.78 (m, 5H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.58 (d,
J= 9.2 Hz, 1H)。
非鏡像異構物3。峰3。LC-MS計算值C
40H
40FN
6O (M+H)
+: m/z = 639.3；實驗值639.3。
實例 36 ： 5-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((
R)-1-(2-
側氧基吡 𠯤 -1(2
H)-
基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -4- 基 )-
N-
甲基吡啶甲醯胺 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-((R)-3-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.70 g，4.17 mmol，
中間物 5)、(
R)-1-(丁-3-炔-2-基)吡𠯤-2(1
H)-酮(1.24 g，8.34 mmol，
中間物 20)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.96 g，0.83 mmol)、CuI (0.32 g，1.67 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(7.3 mL，41.7 mmol)於DMF (21.0 mL)中之混合物用N
2充氣且加熱至70℃持續1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
33BrFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 667.1；實驗值667.1。
步驟 2 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-((
R)-3-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)丁-1-炔-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.00 g，3.00 mmol)及碳酸銫(2.93 g，9.00 mmol)於DMA (6.0 mL)中之混合物在100℃加熱0.5 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用EA萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
33BrFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 667.1；實驗值667.2。
步驟 3 ： (1R,4R,5S)-5-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(173 mg，0.26 mmol)、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(88 mg，0.52 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (45 mg，0.039 mmol)、磷酸鉀(220 mg，1.04 mmol)於二㗁烷(1.2 mL)及水(0.12 mL)中之混合物用N
2充氣且在100℃加熱2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用EA萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
38H
39ClFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 713.2；實驗值713.3。
步驟 4: 5-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -4- 基 )-N- 甲基吡啶甲醯胺將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(50 mg，0.070 mmol)、
N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(74 mg，0.28 mmol)、肆(三苯基膦)-鈀(0) (41 mg，0.035 mmol)、3-甲基水楊酸銅(I) (68 mg，0.32 mmol)於二㗁烷(0.35 mL)中之混合物用N
2充氣且加熱至120℃持續1 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮。向殘餘物中添加一滴MeCN及2 M HCl於二㗁烷中之溶液(2 mL)。攪拌混合物30 min，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。以一對滯轉異構體形式分離標題化合物。對兩種滯轉異構體之混合物之TFA鹽收集
1H NMR。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.51 (br, 2H), 9.31 (dd,
J= 5.8, 2.2 Hz, 1H), 9.08 (dd,
J= 5.8, 2.2 Hz, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.68 (td,
J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (td,
J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.34 (br, 2H), 8.31 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 8.25-8.16 (m, 5H),
7.98 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H)
,7.58 (dd,
J= 8.5, 4.5 Hz, 1H),
7.52 (d,
J= 4.2 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H)
,7.36-7.29 (m, 2H), 7.26 (d,
J= 7.5 Hz, 1H)
,7.01-6.91 (m, 1H), 6.40 (dd,
J= 10.5 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.89-2.63 (m, 12H), 2.18 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.06 (m, 3H) 1.85 (m, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.52 (d,
J= 9.2 Hz, 2H)。
滯轉異構體1。峰1。LC-MS計算值C
39H
35ClFN
8O
2(M+H)
+: m/z = 701.3；實驗值701.2。
滯轉異構體2。峰2。LC-MS計算值C
39H
35ClFN
8O
2(M+H)
+: m/z = 701.3；實驗值701.2。
實例 37 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((
R)-1-(2-
側氧基吡 𠯤 -1(2
H)-
基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係根據
實例 36 、步驟 3中所描述之程序，使用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替(3-氯-2-甲基苯基硼酸來製備。LC-MS計算值C
41H
39F
2N
6O
3S (M+H)
+: m/z = 733.3；實驗值733.2。
步驟 2 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈此化合物係根據
實例 36、
步驟 4中所描述之程序，使用(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1
R,4
R,5
S)-5-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯及使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶代替
N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺來製備。以兩種滯轉異構體之混合物形式分離標題化合物。LC-MS計算值C
43H
38F
2N
7O
2(M+H)
+: m/z = 722.3；實驗值722.2。對兩種滯轉異構體之混合物之TFA鹽收集
1H NMR。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.45 (br, 2H), 9.21 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 9.19 (br, 2H), 9.03 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.35-8.15 (m, 7H), 8.08 (m, 1H), 7.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.61 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (d,
J= 10.2 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.88 (d,
J= 10.2 Hz, 1H), 6.46 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.38-5.24 (m, 1H), 5.18 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.59 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.95-2.66 (m, 8H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)。
實例 38 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-2-((
R)-1-(2-
側氧基吡 𠯤 -1(2
H)-
基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 36、
步驟 4中所描述之程序，使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡𠯤代替
N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺來製備。以一對滯轉異構體形式分離標題化合物。
滯轉異構體1。峰1。LC-MS計算值C
37H
33ClFN
8O (M+H)
+: m/z = 659.2；實驗值659.2。
滯轉異構體2。峰2。LC-MS計算值C
37H
33ClFN
8O (M+H)
+: m/z = 659.2；實驗值659.2。
實例 39. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(5- 氟 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)- 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)乙炔基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.63 g，7.42 mmol，
實例 28 ，步驟 1)於DMF (37.1 ml)中之溶液中添加碳酸銫(7.25 g，22.26 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃持續2 h。在藉由LCMS觀測到完全環化之後，添加氟化銫(4.51 g，29.7 mmol)且將反應混合物加熱至90℃。3 h之後，用DCM及5% LiCl水溶液稀釋反應物。將有機物相繼用5% LiCl水溶液及鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。粗物質不經另外純化即直接使用。LC-MS計算值C
29H
34BrFN
5O
2S
+(M+H)
+: m/z = 614.2/616.2；實驗值614.2/616.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((R)-1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.5 g，4.07 mmol)於THF (20.3 ml)中之溶液中添加
N,N-二異丙基乙胺(4.26 ml，24.4 mmol)及氯甲酸甲酯(0.63 ml，8.14 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌30 min，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至60%丙酮/己烷之梯度溶離來分離所需產物。LC-MS計算值C
31H
36BrFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 672.2/674.2；實驗值672.1/674.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.03 g，3.02 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(1.15 g，6.04 mmol)、氟化鉀(0.526 g，9.05 mmol)及Pd-132 (214 mg，0.302 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(12.1 ml)/水(3.02 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌1 h。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(0至80%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(1.90 g，85%)。LC-MS計算值C
37H
39Cl
2FN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 738.2/740.2；實驗值738.1/740.1。
步驟 4. (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(5- 氟 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.027 mmol)、
中間物 21(27 mg，0.135 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (3.1 mg，2.71 µmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (17 mg，0.081 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(0.22 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物在1:1 TFA/DCM (1 ml)中攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
38H
34Cl
2F
2N
7O
3 +(M+H)
+: m/z = 744.2/746.2；實驗值744.1/746.1。
實例 40. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 18(380 mg，0.46 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶(232 mg，0.69 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (53 mg，0.046 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (297 mg，1.38 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(3.7 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。將反應物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至7% MeOH/DCM)純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
48H
56Cl
2FN
6O
5Si
+(M+H)
+: m/z = 913.3/915.3；實驗值913.4/915.3。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)- 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(306 mg，0.34 mmol)於DMF (1.67 ml)中之溶液中添加氟化銫(203 mg，1.34 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃。1 h之後，用DCM及5% LiCl水溶液稀釋反應物。將有機物相繼用5% LiCl水溶液及鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。粗物質不經另外純化即直接使用。LC-MS計算值C
42H
44Cl
2FN
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 769.3/771.3；實驗值769.3/771.3。
步驟 3. (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((
R)-吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.032 mmol)於THF (0.16 ml)中之經冷卻至0℃的溶液中添加
N,N-二異丙基乙胺(0.045 ml，0.325 mmol)及氯甲酸甲酯(3.76 µl，0.049 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌30 min，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物在1:1 TFA/DCM (1 ml)中攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
39H
38Cl
2FN
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 727.2/729.2；實驗值727.3/729.3。
1H NMR (TFA鹽，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.53 - 9.40 (m, 1H), 9.10 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 8.02 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.17 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 4.92 (dd,
J= 15.7, 6.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 5H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)。
實例 41. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸乙酯 
此化合物係以類似於
實例 40之方式，用氯甲酸乙酯置換步驟3中之氯甲酸甲酯來製備。LC-MS計算值C
40H
40Cl
2FN
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 741.3/743.2；實驗值741.4/743.4.
1H NMR ( TFA鹽，旋轉異構體，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.38 - 9.26 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (dd,
J= 10.9, 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.15 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.27 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 1.17 (t,
J= 7.1 Hz, 1H)。
實例 42. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((
R)-1-(3,3-
二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基 -
d
3 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.51 g，2.46 mmol，
實例 39 ，步驟 1)及
N,N-二異丙基乙胺(1.29 ml，7.37 mmol)於THF (12.3 ml)中之溶液中添加三光氣(0.292 g，0.983 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h，此時添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.382 g，2.95 mmol)及
N,N-二異丙基乙胺(1.29 ml，7.37 mmol)。在50℃攪拌反應混合物30 min。隨後用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至70%丙酮/己烷溶離來純化粗產物。LC-MS計算值C
33H
37BrF
3N
6O
3S
+(M+H)
+: m/z = 733.2/735.2；實驗值733.1/735.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-((
R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.12 g，1.53 mmol)於乙酸乙酯(30.5 ml)中之溶液中添加
m-CPBA (0.790 g，2.29 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。粗產物不經另外純化即直接使用。LC-MS計算值C
33H
37BrF
3N
6O
4S
+(M+H)
+: m/z = 749.2/751.2；實驗值749.2/751.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基 -d
3)-1H-
吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-((
R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.14 g，1.52 mmol)於THF (7.6 mL)中之溶液中逐滴添加(甲基-
d
3 )碘化鎂(1M於二乙醚中，1.98 ml，1.98 mmol)。在0℃攪拌反應混合物30 min。再添加一當量的(甲基-
d 3)碘化鎂溶液。在30 min之後，觀測到完全起始物質轉化且用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物。LC-MS計算值C
33H
34D
3BrF
3N
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 704.2/706.2；實驗值704.2/706.2。
步驟 4. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基 -d
3)-1H-
吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-((
R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基-
d
3 )-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.150 g，0.213 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(0.081 g，0.426 mmol)、氟化鉀(0.037 g，0.639 mmol)及Pd-132 (15 mg，0.021 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(0.85 ml)/水(0.21 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃下攪拌2 h。將反應混合物用乙酸乙酯及SiliaMetS硫醇官能化矽膠(Silicycle，PN R51030B，200 mg)稀釋，隨後在室溫下攪拌5分鐘。經由矽藻土塞過濾漿液。用水稀釋濾液。用乙酸乙酯萃取混合物，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (pH 10)分離粗產物。在藉由EZ-2蒸發器濃縮之後，將產物在1:1 TFA/DCM(3 ml)中攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
34H
29D
3Cl
2F
3N
6O
+(M+H)
+: m/z = 670.2/672.2；實驗值670.3/672.3。
1H NMR (TFA鹽，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.48 - 9.37 (m, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.86 (dd,
J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd,
J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.87 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 1H)。
實例 43. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((
R)-1-(3,3-
二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.24 g，2.95 mmol，
實例 39 ，步驟 1)於DMF (14.8 mL)中之溶液中添加氟化銫(1.79 g，11.8 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃持續1 h。隨後用DCM及5% LiCl水溶液稀釋反應溶液。將有機物用5% LiCl水溶液、隨後鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於THF (14.8 mL)中且冷卻至0℃。添加
N,N-二異丙基乙胺(1.55 ml，8.86 mmol)，隨後添加添加三光氣(0.350 g，1.18 mmol)且在室溫下攪拌反應物1 h。隨後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.459 g，3.54 mmol)及
N,N-二異丙基乙胺(1.55 mL，8.86 mmol)，且將反應混合物在50℃攪拌30 min. 完成後，接著用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析，用0至70%丙酮/己烷溶離來純化粗產物。LC-MS計算值C
33H
37BrF
3N
6O
3S
+(M+H)
+: m/z = 733.2/735.2；實驗值733.1/735.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係以類似於
實例 39 、步驟 3之方式，用(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-2-((
R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
39H
40Cl
2F
3N
6O
3S
+(M+H)
+: m/z = 799.2/801.2；實驗值799.2/801.2。
步驟 3. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((R)-1-(3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((
R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.038 mmol)於乙酸乙酯(0.75 mL)中之溶液中添加
m-CPBA (32 mg，0.094 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸(0.75 mL)中且添加鋅(30 mg，0.459 mmol)。將混合物加熱至70℃持續16 h。用DCM稀釋反應混合物，經由矽藻土塞過濾且濃縮。將粗產物在1:1 TFA/DCM (1 mL)中攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
33H
30Cl
2F
3N
6O
+(M+H)
+: m/z = 653.2/655.2；實驗值653.2/655.1。
實例 44 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-2-((
R)-1-(3-
側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1: (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-((R)-3-(3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 5，3 g，4.63 mmol)、(
R)-4-(丁-3-炔-2-基)𠰌啉-3-酮(
中間物 19，1.42 g，9.27 mmol)、DIPEA (8.09 mL，46.3 mmol)、Pd(PPh
3)
4(1.07 g，0.927 mmol)及碘化銅(I) (0.353 g，1.854 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液在70℃攪拌1 h。隨後濃縮反應物且藉由急驟層析純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
36BrFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 672.2；實驗值672.2。
步驟 2 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-((
R)-3-(3-側氧基-N-𠰌啉基)丁-1-炔-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.2 g，4.76 mmol)及碳酸銫(4.65 g，14.27 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液在70℃攪拌1 h。隨後濃縮反應物且藉由急驟層析純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
36BrFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 672.2；實驗值672.2。
步驟 3 ： (1R,4R,5S)-5-(7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.16 g，3.21 mmol)、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(1.09 g，6.42 mmol)、Pd(PPh
3)
4(0.742 g，0.642 mmol)及磷酸鉀(1.70 g，8.03 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之溶液在80℃攪拌30 min。隨後濃縮反應物且藉由急驟層析純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
38H
42ClFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 718.3；實驗值718.3。
步驟 4 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6- 氟 -4-(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-2-((R)-1-(3- 側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.25 g，1.74 mmol)、Pd(PPh
3)
4(1.00 g，0.870 mmol)、3-甲基水楊酸銅(I) (1.87 g，8.70 mmol)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡𠯤(1.92 g，8.70 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液在120℃攪拌1 h。經由硫醇siliaprep濾筒過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (30 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
37H
36ClFN
7O
2 +(M+H)
+: m/z = 664.3；實驗值664.4。
1H NMR (500 MHz, DMF-
d 7) δ 9.71 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.38 (q,
J= 6.3 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.63 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 4.16 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 1.69 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.36 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 1.22 (d,
J= 7.0 Hz, 1H)。
實例 45. 5-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-2-((
R)-1-(3-
側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -4- 基 )-
N-
甲基吡啶甲醯胺 
此化合物係根據
實例 44中所描述之程序，使用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替
步驟 3中之(3-氯-2-甲基苯基)硼酸及使用
N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺代替
步驟 4中之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡𠯤來製備。LC-MS計算值C
42H
38F
2N
7O
3(M+H)
+: m/z = 726.3；實驗值726.4。
1H NMR (TFA鹽，滯轉異構體之混合物，旋轉異構體，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.53 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.43 - 8.14 (m, 4H), 7.77 - 7.48 (m, 3H), 7.26 - 6.80 (m, 2H), 5.98 - 5.75 (m, 1H), 5.71 - 5.40 (m, 1H), 5.24 - 4.91 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.10 - 2.99 (m, 5H), 2.98 - 2.53 (m, 7H), 2.49 - 1.92 (m, 3H), 1.71 - 1.49 (m, 4H)。
實例 46. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((
R)-1-(3-
側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 44中所描述之程序，使用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替
步驟 3中之(3-氯-2-甲基苯基)硼酸及使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶代替
步驟 4中之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡𠯤來製備。LC-MS計算值C
43H
41F
2N
6O
3(M+H)
+: m/z = 727.3；實驗值727.4。
1H NMR (TFA鹽，滯轉異構體之混合物，旋轉異構體，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.54 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.51 - 8.14 (m, 4H), 7.93 (m, 1H), 7.76 - 7.48 (m, 3H), 7.26 - 6.82 (m, 2H), 5.99 - 5.78 (m, 1H), 5.69 - 5.36 (m, 1H), 5.25 - 4.90 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 - 2.98 (m, 5H), 2.98 - 2.54 (m, 4H), 2.48 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.38 (m, 10H)。
實例 47. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-6- 氟 -7-(7- 氟萘 -1- 基 )-4-(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 )-2-((
R)-1-(3-
側氧基 -N- 𠰌 啉基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
此化合物係根據
實例 44中所描述之程序，使用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替步驟3中之(3-氯-2-甲基苯基)硼酸來製備。LC-MS計算值C
40H
36F
2N
7O
2(M+H)
+: m/z = 684.3；實驗值684.4。
1H NMR (TFA鹽，滯轉異構體之混合物，旋轉異構體，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.59 (m, 1H), 9.49 (m, 0.7H), 9.20 (m, 0.3H), 8.82 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1.5H), 8.27 - 8.16 (m, 2.5H), 7.87 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.16 (m, 0.5H), 6.92 (m, 0.5H), 5.93 (m, 0.7H), 5.77 (m, 0.3H), 5.67 (m, 0.3H), 5.44 (m, 0.7H), 5.21 - 4.89 (m, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2.3H), 4.05 - 3.38 (m, 3.3H), 3.14 - 1.86 (m, 11H), 1.74 - 1.46 (m, 4.4H)。
實例 48. (1
R,3
R,5
R)-3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(6-( 二甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 氟 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸甲酯 
此化合物係以類似於
實例 30之方式，使用(1
R,3
R,5
R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-乙酯代替
步驟 1中之(1
S,3
R,5
S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-乙酯來製備。LC-MS計算值C
40H
37Cl
2FN
7O
3 +(M+H)
+: m/z = 752.2/754.2；實驗值752.2/754.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.91 - 9.76 (m, 1H), 9.15 - 9.06 (m, 1H), 8.42 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (t,
J= 8.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 6.53 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 5.66 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 5.41 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 4.86 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.67 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.26 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 3.04 (d,
J= 1.9 Hz, 3H), 2.91 (dt,
J= 12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (td,
J= 15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.19 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 1H), 0.60 - 0.41 (m, 1H)。
實例 49. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(
環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,3R,5R)-3-( 羥基甲基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,3
R,5
R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-乙酯(4.243 g，16.62 mmol)於四氫呋喃(83 ml)中之溶液中添加LAH (0.757 g，19.94 mmol，2M於THF中)且在室溫下攪拌反應混合物1 h，接著冷卻至0℃。藉由連續添加760 µL水、760 µL 15% NaOH及2.3 mL水來淬滅反應物。在室溫下攪拌30 min之後，用DCM稀釋混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(2.78 g，79%)。LC-MS計算值C
11H
20NO
3 +(M+H)
+: m/z = 214.1；實驗值214.2。
步驟 2. (1R,3R,5R)-3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在-78℃向乙二醯氯(1.372 mL，15.67 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液逐滴添加DMSO (1.112 mL，15.67 mmol)，且在-78℃攪拌反應混合物45 min，隨後逐滴添加來自前一步驟之(1
R,3
R,5
R)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.78 g，13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。再繼續攪拌45 min，此時添加三乙胺(5.46 mL，39.2 mmol)。在-78℃再攪拌45 min後，將反應混合物轉移至冰浴中且攪拌15 min，隨後用水淬滅且用DCM萃取。將有機層用1N HCl、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(2.5 g，91%)。LC-MS計算值C
11H
18NO
3 +(M+H)
+: m/z = 212.1；實驗值212.2。
步驟 3. (1R,3R,5R)-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,3
R,5
R)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.498 g，11.82 mmol)於MeOH (60 mL)中之液中添加碳酸鉀(3.27 g，23.65 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.775 mL，11.82 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後濃縮。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
12H
18NO
2 +(M+H)
+: m/z = 208.1；實驗值208.2。
步驟 4. (1R,3R,5R)-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 甲酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙酯 
在室溫下攪拌(1
R,3
R,5
R)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.451 g，11.82 mmol)於4N HCl/二㗁烷(20 mL)中之溶液2h，隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(40 mL)中且添加三乙胺(8.24 mL，59.1 mmol)。在5 min之後，以固體形式添加1-[2-三甲基矽基)乙氧基羰基氧基]吡咯啶-2,5-二酮(3.07 g，11.82 mmol)，且攪拌反應混合物過夜。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到所需產物(1.94，65%)。LC-MS計算值C
13H
22NO
2Si
+(M+H)
+: m/z = 252.1；實驗值252.2。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-(((1R,3R,5R)-2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 乙炔基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 5(2.9 g，4.48 mmol)及(1
R,3
R,5
R)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(1.689 g，6.72 mmol)之混合物中添加DMF (15 mL)及三乙胺(1.873 mL，13.44 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.314 g，0.448 mmol)及碘化銅(I)(0.853 g，4.48 mmol)。抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在70℃攪拌2 h。用水及少量30%氫氧化銨水溶液淬滅反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(0至40%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(2.54 g，73%)。LC-MS計算值C
36H
46BrFN
5O
4SSi
+(M+H)
+: m/z = 770.2/772.2；實驗值770.0/772.0。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((1R,3R,5R)-2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-(((1
R,3
R,5
R)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)乙炔基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.537 g，3.29 mmol)於DMF (15 ml)中之溶液中添加碳酸銫(2.145 g，6.58 mmol)，且將反應混合物加熱至90℃持續2 h。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(0至40%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(1.7 g，67%)。
LC-MS計算值C
36H
46BrFN
5O
4SSi
+(M+H)
+: m/z = 770.2/772.2；實驗值770.0/772.0。
步驟 7. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((1R,3R,5R)-2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.699 g，2.204 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(0.631 g，3.31 mmol)、氟化鉀(0.384 g，6.61 mmol)及Pd-132 (0.156 g，0.220 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(6 mL)/水(1.5 mL)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌1 h。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(0至40%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(1.72 g，93%)。LC-MS計算值C
42H
49Cl
2FN
5O
4SSi
+(M+H)
+: m/z = 836.3/838.3；實驗值836.2/838.2。
步驟 8. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,5R)-2-( 環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.72 g，2.055 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加TBAF (1M於THF中，2.466 mL，2.466 mmol)，且將反應混合物在65℃攪拌1 h，接著冷卻至室溫。添加三乙胺(0.859 mL，6.17 mmol)及環丙烷碳醯氯(0.279 mL，3.08 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30 min，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(0至100%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
40H
41Cl
2FN
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 760.2/762.2；實驗值760.2/762.2。
步驟 9. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,5R)-2-( 環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基亞磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(925 mg，1.216 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加
m-CPBA (327 mg，1.459 mmol，77% w/w於水中)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min，接著用飽和碳酸氫鈉淬滅且用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層析(0至100%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(703 mg，74%)。LC-MS計算值C
40H
41Cl
2FN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 776.2/778.2；實驗值776.2/778.2。
步驟 10. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-2-((1R,3R,5R)-2-( 環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基亞磺醯基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(403 mg，0.519 mmol)溶解於四氫呋喃(2.59 ml)中且冷卻至-20℃。添加溴化甲基鎂(3M於二乙醚中，346 µl，1.038 mmol)且在-20℃攪拌反應混合物1 h，接著用飽和氯化銨淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。使粗產物在1:1 DCM/TFA (2 mL)中靜置15 min，隨後用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
35H
33Cl
2FN
5O
+(M+H)
+: m/z = 628.2/630.2；實驗值628.2/630.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.51 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 4.81 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 4.14 (t,
J= 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.03 (dt,
J= 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 5H), 2.71 (dt,
J= 15.1, 7.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 1.97 (dd,
J= 12.9, 2.6 Hz, 1H), 1.79 (dq,
J= 12.2, 6.5 Hz, 1H), 1.58 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.76 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 0.66 (dt,
J= 7.4, 3.5 Hz, 1H)。
實例 50 ： 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((
R)-1-(2-
側氧基吡 𠯤 -1(2
H)-
基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-((R)-3-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.70 g，4.17 mmol，
中間物 5)、(
R)-1-(丁-3-炔-2-基)吡𠯤-2(1
H)-酮(1.24 g，8.34 mmol，
中間物 20)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.96 g，0.83 mmol)、CuI (0.32 g，1.67 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(7.3 mL，41.7 mmol)於DMF (21.0 mL)中之混合物用N
2充氣且加熱至70℃持續1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
33BrFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 667.1；實驗值667.1。
步驟 2 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-((
R)-3-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)丁-1-炔-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.00 g，3.00 mmol)及碳酸銫(2.93 g，9.00 mmol)於DMA (6.0 mL)中之混合物在100℃加熱0.5 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用EA萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
33BrFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 667.1；實驗值667.2。
步驟 3 ： (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.23 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(64 mg，0.34 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (13 mg，0.022 mmol)、氟化鉀(191 mg，0.90 mmol)於二㗁烷(0.70 mL)及水(0.07 mL)中之混合物用N
2充氣且在100℃加熱1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用EA萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
37H
36Cl
2FN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 733.2；實驗值733.1。
步驟 4 ： 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(73 mg，0.10 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶(100 mg，0.30 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (58 mg，0.050 mmol)、3-甲基水楊酸銅(I) (75 mg，0.35 mmol)於二㗁烷(0.50 mL)中之混合物用N
2充氣且加熱至120℃持續1 h。完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮。向殘餘物中添加一滴MeCN及2 M HCl於二㗁烷中之溶液(2 mL)。攪拌混合物30 min，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。
滯轉異構體1。峰1。LC-MS計算值C
39H
35Cl
2FN
7O
2(M+H)
+: m/z = 722.2；實驗值722.2。
滯轉異構體2。峰2。LC-MS計算值C
39H
35Cl
2FN
7O
2(M+H)
+: m/z = 722.2；實驗值722.2。
1H NMR ( TFA鹽，旋轉異構體之混合物，500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.60 (br, 0.6H), 9.27 (br, 0.4H), 9.21 (m, 0.6H), 9.00 (m, 0.4H), 8.51 (m, 0.6H), 8.38 (br, 0.6H), 8.14 (br, 0.4H), 8.28 (m, 0.4H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.02-7.93 (m, 0.8H), 7.91-7.81 (m, 1.6H), 7.63-7.47 (m, 3H), 7.28 (d,
J= 4.4 Hz, 0.6H), 6.96 (d,
J= 4.4 Hz, 0.6H), 6.42 (s, 0.4H), 6.29 (m, 0.6H), 6.10 (m, 0.4H), 5.72 (s, 0.4H), 5.26 (m, 0.6H), 5.14 (s, 0.6H), 5.05 (br, 1H), 4.95 (m, 0.4H), 4.00 (m, 0.4H), 3.80 (m, 0.6H), 3.54 (m, 0.4H), 3.42 (m, 0.4H), 3.06 (m, 0.6H), 2.95-2.64 (m, 4H), 2.37 (m, 0.4H), 2.13 (m, 0.6H), 1.95 (m, 0.4H), 1.86 (d,
J= 6.3 Hz, 1.8H), 1.77 (d,
J= 6.9 Hz, 1.2H), 1.57-1.48 (m, 7.2H)。
實例 51. (2
R,4
S)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (2R,4S)-4- 氟 -2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
R,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(4.36 g，18.69 mmol)及三乙胺(2.87 ml，20.56 mmol)於THF (93 ml)中之0℃溶液添加氯甲酸異丁酯(2.70 ml，20.56 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後過濾。用THF洗滌固體。將濾液冷卻至0℃且添加硼氫化鈉於水(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(2.3 g，56%)。LC-MS計算值C
6H
11FNO
3 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 164.1；實驗值164.0。
步驟 2. (2R,4S)-4- 氟 -2- 甲醯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在-78℃向乙二醯氯(1.800 ml，20.57 mmol)於DCM (62.3 ml)中之溶液逐滴添加DMSO (2.92 ml，41.1 mmol)，且在-78℃攪拌反應混合物45 min，隨後添加(2
R,4
S)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.1 g，18.70 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液，且在-78℃再繼續攪拌2 h。隨後添加三乙胺(7.82 ml，56.1 mmol)且在-78℃攪拌反應混合物15 min，隨後升溫至0℃且再攪拌1 h。將反應混合物用1N HCl淬滅且用DCM萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(4.0 g，98%)。LC-MS計算值C
6H
9FNO
3 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 162.1；實驗值162.0。
步驟 3. (2R,4S)-2- 乙炔基 -4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
R,4
S)-4-氟-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，14.73 mmol)於MeOH (73.7 ml)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(4.07 g，29.5 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(2.211 ml，14.73 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後濃縮。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Biotage (0至50%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(1.51 g，48%)。LC-MS計算值C
7H
9FNO
2 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 158.1；實驗值158.0。
步驟 4. (2R,4S)-2- 乙炔基 -4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
在室溫下攪拌(2
R,4
S)-2-乙炔基-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.345 mmol)於4N HCl/二㗁烷(5 mL)中之溶液1 h，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM (4.7 ml)中且冷卻至0℃。添加三乙胺(1634 µl，11.72 mmol)及氯甲酸甲酯(218 µl，2.81 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中(377 mg，94%)。LC-MS計算值C
8H
11FNO
2 +(M+H)
+: m/z = 172.1；實驗值172.1。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((2R,4S)-4- 氟 -1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 5(1.3 g，2.008 mmol)及(2
R,4
S)-2-乙炔基-4-氟吡咯啶-1-甲酸甲酯(0.447 g，2.61 mmol)之混合物中添加DMF (5.02 ml)及三乙胺(0.840 ml，6.02 mmol)，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.232 g，0.201 mmol)及碘化銅(I) (0.382 g，2.008 mmol)。抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在70℃攪拌2 h。隨後添加碳酸銫(1.309 g，4.02 mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續2 h。用水及少量氫氧化銨飽和水溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。分離濾液層且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至60%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(486 mg，35%)。LC-MS計算值C
31H
35BrF
2N
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 690.2/692.2；實驗值690.0/692.0。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((2R,4S)-4- 氟 -1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((2
R,4
S)-4-氟-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(486 mg，0.704 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(161 mg，0.844 mmol)、氟化鉀(123 mg，2.111 mmol)及Pd-132 (49.8 mg，0.070 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(1.407 ml)/水(0.352 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌2 h。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(0至65%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(368 mg，69%)。LC-MS計算值C
37H
38Cl
2F
2N
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 756.2/758.2；實驗值756.2/758.2。
步驟 7. (2R,4S)-2-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((2
R,4
S)-4-氟-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(353 mg，0.467 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶(313 mg，0.933 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (53.9 mg，0.047 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (300 mg，1.400 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(1.5 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌3 h。用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。分離濾液層，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至80%丙酮/己烷)純化粗產物。將純化產物溶解於1:1 TFA/DCM (20 mL)中且在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮。用乙腈稀釋粗產物且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
39H
37Cl
2F
2N
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 745.2/747.2；實驗值745.2/747.2。
實例 52. (2
R,5
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 )-5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (2R,5R)-2-( 羥基甲基 )-5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(2
R,5
R)-1-(三級丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸(5.015 g，21.87 mmol)於THF (109 ml)中之溶液中添加三乙胺(3.35 ml，24.06 mmol)及氯甲酸異丁酯(3.16 ml，24.06 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h，隨後過濾。用THF洗滌固體且將濾液冷卻至0℃。隨後逐滴添加硼氫化鈉(1.655 g，43.7 mmol)於水(約10 mL)中之溶液，且在0℃攪拌反應混合物30 min，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
7H
14NO
3 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 160.1；實驗值160.1。
步驟 2. (2R,5R)-2- 甲醯基 -5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 
在-78℃向乙二醯氯(2.106 ml，24.06 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (3.42 ml，48.1 mmol)於DCM (3.5 mL)中之溶液，且在-78℃攪拌反應混合物45 min，隨後逐滴添加(2
R,5
R)-2-(羥基甲基)-5-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.71 g，21.88 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，且在-78℃再繼續攪拌45 min。隨後逐滴添加三乙胺(9.15 ml，65.6 mmol)且在-78℃繼續攪拌30 min，隨後升溫至0℃且攪拌30 min。將反應物用1N HCl淬滅且用DCM萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
7H
12NO
3 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 158.1；實驗值158.1。
步驟 3. (2R,5R)-2- 乙炔基 -5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 
向(2
R,5
R)-2-甲醯基-5-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.67 g，21.90 mmol)於MeOH (109 ml)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(6.05 g，43.8 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(3.29 ml，21.90 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後濃縮。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間且分離各層。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS計算值C
8H
12NO
2 +(M+H-C
4H
8)
+: m/z = 154.1；實驗值154.1。
步驟 4. (2R,5R)-2- 乙炔基 -5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸 2-( 三甲基矽基 ) 乙酯 
在室溫下攪拌(2
R,5
R)-2-乙炔基-5-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(4.5 g，21.50 mmol)於4N HCl/二㗁烷(5 mL)中之溶液1 h，隨後濃縮。將殘餘物懸浮於乙腈(108 ml)中且添加三乙胺(14.98 ml，108 mmol)。在室溫下5 min之後，一次性以固體形式添加1-[2-三甲基矽基)乙氧基羰基氧基]吡咯啶-2,5-二酮(5.58 g，21.50 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到所需產物(3.95 g，72%，經5個步驟)。LC-MS計算值C
13H
24NO
2Si
+(M+H)
+: m/z = 254.1；實驗值254.1。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((2R,5R)-5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 5(1.8 g，2.78 mmol)
於DMF (12 ml)中之溶液中添加(2
R,5
R)-2-乙炔基-5-甲基吡咯啶-1-甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(1.3 g，5.01 mmol)、TEA (3.0 mL，22.2 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.39 g，0.556 mmol)及CuI (0.58 g，3.06 mmol)。用N
2吹掃反應容器之頂部空間5 min。將反應混合物加熱至80℃持續2 h，其後將粗反應混合物冷卻至室溫且添加Cs
2CO
3(4.5 g，13.9 mmol)。將反應混合物加熱回至80℃且再攪拌1 h。將反應混合物倒入水中且將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物(1.3 g，61%)。LC-MS計算值C
36H
48BrFN
5O
4SSi (M+H)
+: m/z = 772.2/774.2；實驗值772.2/774.2。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((2R,5R)-1-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((2
R,5
R)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.68 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (2.0 mL，2.02 mmol，1M於THF中)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌30 min。將反應混合物重新冷卻至室溫。此後，添加Et3N (0.59 mL，4.21 mmol)，隨後添加添加氯甲酸甲酯(240 mg，2.52 mmol)。使反應混合物在室溫下再攪拌20 min。添加水且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到所需產物(0.80 g，76%)。LC-MS計算值C
32H
38BrFN
5O
4S (M+H)
+: m/z = 686.2/688.2；實驗值686.2/688.2。
步驟 7. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((2R,5R)-1-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((2
R,5
R)-1-(甲氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(803 mg，1.17 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(446 mg，2.34 mmol)、氟化鉀(204 mg，3.51 mmol)及Pd-132 (124 mg，0.175 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(7 mL)/水(1.5 mL)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌1 h。用DCM稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(0至40%丙酮/己烷)純化粗產物，得到所需產物(498 mg，57%)。LC-MS計算值C
38H
41Cl
2FN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 752.2；實驗值752.2。
步驟 8. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((2R,5R)-1-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((2
R,5
R)-1-(甲氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(498 mg，0.662 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶(666 mg，1.99 mmol), 肆(三苯基膦)鈀(0) (382 mg，0.331 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (568 mg，2.65 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(7 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌3 h。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至15% MeOH/DCM)純化粗產物，得到所需產物(398 mg，72%)。LC-MS計算值C
45H
48Cl
2FN
6O
5 +(M+H)
+: m/z = 841.3；實驗值841.3。
步驟 9.
(2R,5R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-5- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((2
R,5
R)-1-(甲氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(398 mg，0.473 mmol)於CH
3CN (4mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。在室溫下攪拌混合物2 h。此後，用更多CH
3CN稀釋混合物且藉由製備型HPLC (pH 10)純化，隨後藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
40H
40Cl
2FN
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 741.3；實驗值741.3.
1H NMR (TFA鹽，600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.35 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.96-4.84 (s, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.51-2.31 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.38 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)。
實例 53. (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-3- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-((R)-1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.06 g，2.79 mmol，
實例 39，
步驟 3)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)吡啶(2.81 g，8.37 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (322 mg，0.28 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I) (1.80 g，8.37 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(28 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析，用0至100%丙酮/己烷溶離來純化粗產物。LC-MS計算值C
44H
46Cl
2FN
6O
5 +(M+H)
+: m/z = 827.3/829.3；實驗值827.4/829.3。
步驟 2. (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-3- 氯 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(6-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.70 g，3.26 mmol)於DMF (33 ml)中之溶液中添加
N-氯丁二醯亞胺(0.436 g，3.26 mmol)，且將反應混合物加熱至65℃持續2 h。完成時，藉由添加乙酸乙酯及水淬滅反應物。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物在1:1 TFA/DCM (1 ml)中攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
39H
37Cl
3FN
6O
3 +(M+H)
+: m/z = 761.2/763.2；實驗值761.1/763.1。
實例 54a 及 54b ： 4-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((
R)-1-(2-
側氧基吡 𠯤 -1(2
H)-
基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -4- 基 )-2- 氟 -
N-
甲基苯甲醯胺 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )-3-((R)-3-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.70 g，4.17 mmol，
中間物 5)、(
R)-1-(丁-3-炔-2-基)吡𠯤-2(1
H)-酮(1.24 g，8.34 mmol，
中間物 20)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.96 g，0.83 mmol)、CuI (0.32 g，1.67 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(7.3 mL，41.7 mmol)於DMF (21.0 mL)中之混合物用N
2充氣且加熱至70℃持續1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
33BrFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 667.1；實驗值667.1。
步驟 2 ： (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-3-((
R)-3-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)丁-1-炔-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.00 g，3.00 mmol)及碳酸銫(2.93 g，9.00 mmol)於DMA (6.0 mL)中之混合物在100℃加熱0.5 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
31H
33BrFN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 667.1；實驗值667.2。
步驟 3 ： (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，1.498 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(0.429 g，2.247 mmol)、Pd(amphos)Cl
2(0.106 g，0.150 mmol)、氟化鉀(0.348 g，5.99 mmol)於二㗁烷(15 ml)及水(3.00 ml)中之混合物用N
2充氣且在100℃加熱2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，濃縮且藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。LC-MS計算值C
37H
36Cl
2FN
6O
3S (M+H)
+: m/z = 733.2；實驗值733.2。
步驟 4: 4-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(2- 側氧基吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -4- 基 )-2- 氟 -N- 甲基苯甲醯胺向小瓶中添加(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2
H)-基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(400 mg，0.545 mmol)、3-甲基水楊酸銅(I) (351 mg，1.636 mmol)、tetrakis (63.0 mg，0.055 mmol)及(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸(537 mg，2.73 mmol)。添加二㗁烷(4 ml)及水(2 ml)。用氮氣吹掃頂部空間且密封小瓶。將容器加熱至120℃持續2h，此時LCMS分析指示完全SM轉化。
用EtOAc及NH
4OH水溶液稀釋粗混合物。分離有機層且用水及鹽水洗滌，隨後經Na
2SO
4乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0至40% AcOEt/DCM)純化殘餘物，得到產物。
將中間物溶解於MeCN (2 mL)及HCl (4M於二㗁烷中) (2 mL，8.00 mmol)中。在室溫下攪拌混合物20 min，用乙腈/水稀釋且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，使用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。將產物分離為一對滯轉異構體。對兩種滯轉異構體之混合物之TFA鹽收集
1H NMR。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.61 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.42-8.35 (m, 3H), 8.23-8.19 (m, 3H), 8.02-7.93 (m, 4H), 7.90 (dd,
J= 8.0, 1.3 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.30 (d,
J= 4.5 Hz, 2H), 6.96 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 6.32-6.28 (m, 3H), 6.1 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.26 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 2H), 4.94 (m,1H), 4.02 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.94-2.63 (m, 17H), 2.13 (dd,
J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 1.95 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 1.85 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 1.78 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.64 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 1.53 (d,
J= 9.2 Hz, 1H)。
實例 54a. 滯轉異構體1。峰1。LCMS計算值C
39H
32Cl
2F
2N
7O
2(M+H)
+: m/z = 738.2；實驗值738.2。
實例 54b. 滯轉異構體2。峰2 (所需產物)。LCMS計算值C
39H
32Cl
2F
2N
7O
2(M+H)
+: m/z = 738.2；實驗值738.2。
實例 55 ： ((1
R)-1-(1-((
1R,
4R,
5S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸甲酯 
在0℃向(
1R,
4R,
5S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，20 mg，0.032 mmol)於四氫呋喃(0.321 ml)中之溶液中添加(22.39 µl，0.161 mmol)及氯甲酸甲酯(7.46 µl，0.096 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應物。將殘餘物溶解於TFA (1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液10分鐘以移除Boc保護基。隨後用乙腈稀釋反應物，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
30H
29Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 580.2；實驗值580.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) 9.21 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.97 - 2.69 (m, 1H), 2.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
實例 56 ： N -((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-2,2- 二氟乙醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，20 mg，0.032 mmol)於四氫呋喃(0.321 ml)中之溶液中添加三乙胺(44.8 µl，0.321 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(28.0 mg，0.161 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於TFA (1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液10分鐘以移除Boc保護基。隨後用乙腈稀釋反應物，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
30H
27Cl
2F
3N
5O (M+H)
+: m/z = 600.2；實驗值600.2。
實例 57: (2
S)-
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 ) 四氫呋喃 -2- 甲醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((
R)-1-(甲基胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，20 mg，0.031 mmol)及三乙胺((21.90 µl，0.157 mmol)於乙腈(0.628 mL)中之溶液中添加(
S)-四氫呋喃-2-甲酸(7.30 mg，0.063 mmol)及HATU (23.89 mg，0.063 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成後，藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於TFA (1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液10分鐘以移除Boc保護基。隨後用乙腈稀釋反應物，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
33H
33Cl
2FN
5O
2(M+H)
+: m/z = 620.2；實驗值620.2。
實例 58 ： N -((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 ) 環丙烷磺醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，20 mg，0.032 mmol)於四氫呋喃(0.643 ml)中之溶液中添加三乙胺(22.39 µl，0.161 mmol)及環丙烷磺醯氯(13.55 mg，0.096 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應物。將殘餘物溶解於TFA (1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液10分鐘以移除Boc保護基。隨後用乙腈稀釋反應物，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
31H
31Cl
2FN
5O
2S (M+H)
+: m/z = 626.2；實驗值626.2。
實例 59:
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，20 mg，0.032 mmol)於乙腈(0.643 ml)中之溶液中添加三乙胺(22.39 µl，0.161 mmol)及噻唑-4-甲酸(8.30 mg，0.064 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於TFA (1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液10分鐘以移除Boc保護基。隨後用乙腈稀釋反應物，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
32H
28Cl
2FN
6OS (M+H)
+: m/z = 633.1；實驗值633.2。
實例 60: N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-
N-
甲基環丙烷甲醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-((
R)-1-(甲基胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 23，20 mg，0.031 mmol)於四氫呋喃(0.628 ml)中之溶液中添加三乙胺(21.90 µl，0.157 mmol)及環丙烷碳醯氯(6.57 mg，0.063 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應物。將殘餘物溶解於TFA (1 mL)中，且在室溫下攪拌溶液10分鐘以移除Boc保護基。隨後用乙腈稀釋反應物，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
33H
33Cl
2FN
5O (M+H)
+: m/z = 604.2；實驗值604.3。
實例 61.
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-1- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(2-((R)-1- 胺基乙基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，0.31 mmol，
中間物 22，
步驟 3)於DMF (1.60 mL)中之溶液中添加氟化銫(190 mg，1.25 mmol)，且將反應混合物在90℃加熱1小時。冷卻至室溫後，用DCM及5% LiCl水溶液稀釋反應物。將有機物相繼用5% LiCl水溶液及鹽水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質不經另外純化即直接使用。LCMS計算值C
33H
35Cl
2FN
5O
2S (M+H)
+: m/z = 654.2/656.2；實驗值654.1/656.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，0.38 mmol)及三乙胺(0.27 mL，1.91 mmol)於乙腈(3.82 mL)中之溶液中添加1-甲基環丙烷-1-甲酸(76 mg，0.76 mmol)及HATU (290 mg，0.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應物倒入水中。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至70%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離出呈淡黃棕色固體之所需產物(164 mg，58%產率)。LCMS計算值C
38H
41Cl
2FN
5O
3S (M+H)
+: m/z = 736.2/738.2；實驗值736.2/738.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 )-4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)乙基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(164 mg，0.22 mmol)於二㗁烷(2.23 mL)中之溶液中添加3-甲基水楊酸銅(I) (143 mg，0.67 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (26 mg，0.022 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.21 mL，1.11 mmol)。用氮氣吹掃頂部空間且將容器密封且加熱至100℃持續3 h。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離出呈淡黃棕色固體之所需產物(145 mg，89%產率)。LCMS計算值C
40H
43Cl
2FN
5O
3(M+H)
+: m/z = 730.3/732.3；實驗值730.2/732.2。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁基 
向小瓶中裝入(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)乙基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(145 mg，0.20 mmol)、攪拌棒、THF (1.59 mL)及水(0.40 mL)。向此懸浮液中添加鋨酸鉀二水合物(0.7 mg，1.98 µmol)。攪拌反應物五分鐘，隨後添加過碘酸鈉(212 mg，0.99 mmol)。1 h之後，藉由LCMS偵測到起始物質之完全轉化。用水及DCM稀釋反應混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離所需產物。LCMS計算值C
39H
41Cl
2FN
5O
4(M+H)
+: m/z = 732.2/734.2；實驗值732.4/734.4。
步驟 5. N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-1- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺向(1
R,4
R,5
S)-5-(4-乙醯基-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.041 mmol)於DCM (0.15 mL)及甲酸/三乙胺複合物(0.03 mL，5:2)中之溶液中添加RuCl(對異丙基甲苯)[(
R,
R)-Ts-DPEN] (1.8 mg，2.87 μmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。將粗物質在1:1 TFA/DCM (0.5 ml)中攪拌30 min ，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
34H
35Cl
2FN
5O
2 +(M+H)
+: m/z = 634.2/636.2；實驗值634.5/636.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (dd,
J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd,
J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.49 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 5.12 (q,
J= 6.6 Hz, 1H), 4.85 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.05- 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.65 (dt,
J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.28 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 1.94 (dd,
J= 13.0, 2.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 4H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 3H), 0.69 - 0.62 (m, 2H)。
實例 62. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-
甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(2-((1R,3R,5R)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係以類似於
實例 61 、步驟 1 之方式，用(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((1
R,3
R,5
R)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。LC-MS計算值C
36H
37Cl
2FN
5O
2S
+(M+H)
+: m/z = 692.2/694.2；實驗值692.1/694.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((1
R,3
R,5
R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，0.29 mmol)及三乙胺(0.20 mL，1.44 mmol)於乙腈(2.9 mL)中之溶液中添加1-甲基環丙烷-1-甲酸(58 mg，0.58 mmol)及HATU (220 mg，0.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應物倒入水中。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至70%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離出呈淡黃棕色固體之所需產物(142 mg，64%產率)。LCMS計算值C
41H
43Cl
2FN
5O
3S (M+H)
+: m/z = 774.2/776.2；實驗值774.3/776.3。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(142 mg，0.18 mmol)於二㗁烷(1.83 mL)中之溶液中添加3-甲基水楊酸銅(I) (118 mg，0.55 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (21 mg，0.018 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.17 mL，0.92 mmol)。用氮氣吹掃頂部空間且將容器密封且加熱至100℃持續3 h。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離出呈淡黃棕色固體之所需產物(78 mg，55%產率)。LCMS計算值C
43H
45Cl
2FN
5O
3(M+H)
+: m/z = 768.3/770.3；實驗值768.2/770.2。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 甲基環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向小瓶中裝入(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(78 mg，0.10 mmol)、攪拌棒、THF (0.81 mL)及水(0.20 mL)。向此懸浮液中添加鋨酸鉀二水合物(0.4 mg，1.02 µmol)。攪拌反應物五分鐘，隨後添加過碘酸鈉(109 mg，0.51 mmol)。1 h之後，藉由LCMS偵測到起始物質之完全轉化。用水及DCM稀釋反應混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離所需產物。LCMS計算值C
42H
43Cl
2FN
5O
4(M+H)
+: m/z = 770.3/772.3；實驗值770.5/772.4。
步驟 5. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-2-((1R,3R,5R)-2-(1-甲基
環丙烷 -1-羰基
)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1
R,4
R,5
S)-5-(4-乙醯基-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(29 mg，0.038 mmol)於DCM (0.13 mL)及甲酸/三乙胺複合物(0.03 mL，5:2)中之溶液中添加RuCl(對異丙基甲苯)[(
R,
R)-Ts-DPEN] (1.7 mg，2.63 μmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。將粗物質在1:1 TFA/DCM (0.5 ml)中攪拌30 min ，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
37H
37Cl
2FN
5O
2 +(M+H)
+: m/z = 672.2/674.2；實驗值672.4/674.4。
實例 63. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-
氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-(1- 羥基乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,3R,5R)-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷鹽酸鹽 
向(1
R,3
R,5
R)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯(
實例 49，
步驟 3；4.88 g，23.5 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加含4N HCl之二㗁烷(18 mL)。在室溫下攪拌溶液8至16 h，直至藉由LCMS所偵測觀測到起始物質完全轉化，隨後濃縮至近乾燥。將粗固體在乙醚中製成漿液，藉由過濾收集，隨後風乾(2.48 g，73%產率)。LCMS計算值C
7H
10N (M+H)
+: m/z = 108.1；實驗值108.1。
步驟 2. ((1R,3R,5R)-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 
向(1
R,3
R,5
R)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(2.48 g，17.3 mmol)及三乙胺(12 mL，86 mmol)於乙腈(90 mL)中之溶液中添加1-氟環丙烷-1-甲酸(3.59 g，34.5 mmol)及HATU (13.1 g，34.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應物倒入水中。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至50%丙酮/己烷之梯度溶離分離出呈無色油狀物之所需產物(2.71 g，81%產率)。LCMS計算值C
11H
13FNO (M+H)
+: m/z = 194.1；實驗值194.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-(2- 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向
中間物 5(2.5 g，3.86 mmol)及((1
R,3
R,5
R)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮(970 mg，5.02 mmol)之混合物中添加DMF (19.3 mL)及三乙胺(5.38 mL，38.6 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (270 mg，0.386 mmol)及碘化銅(I)(736 mg，3.86 mmol)。用氮氣吹掃反應燒瓶之頂部空間，隨後在75℃攪拌2 h。隨後添加碳酸銫(6.29 g，19.3 mmol)且將反應混合物加熱至55℃持續16 h。用水及少量氫氧化銨飽和水溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。分離濾液層且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至60%丙酮/正庚烷)純化粗產物，得到所需產物(1.86 g，68%)。LC-MS計算值C
34H
37BrF
2N
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 712.2/714.2；實驗值712.3/714.3。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.92 g，5.50 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(1.36, 7.15 mmol)、氟化鉀(959 mg，16.5 mmol)及Pd-132 (389 mg，0.55 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(44 mL)/水(11 mL)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在90℃攪拌1 h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且接著濃縮。藉由急驟管柱層析(0至70%丙酮/正庚烷)純化粗產物，得到所需產物(3.76 g，88%)。LC-MS計算值C
40H
40Cl
2F
2N
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 778.2/780.2；實驗值778.4/780.3。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.76 g，4.83 mmol)於二㗁烷(48 mL)中之溶液中添加3-甲基水楊酸銅(I) (3.11 g，14.5 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (558 mg，0.48 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.54 mL，24.1 mmol)。用氮氣吹掃頂部空間且將容器密封且加熱至100℃持續3 h。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離出呈淡黃棕色固體之所需產物(2.84 g，76%產率)。LCMS計算值C
42H
42Cl
2F
2N
5O
3(M+H)
+: m/z = 772.3/774.3；實驗值772.2/774.2。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向圓底燒瓶中裝入(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.84 g，3.68 mmol)、攪拌棒、THF (30 mL)及水(7.4 mL)。向此懸浮液中添加鋨酸鉀二水合物(14 mg，0.037 µmol)。攪拌反應物五分鐘，隨後添加過碘酸鈉(3.93 g，18.4 mmol)。1 h之後，藉由LCMS偵測到起始物質之完全轉化。用水及DCM稀釋反應混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離所需產物。LCMS計算值C
41H
40Cl
2F
2N
5O
4(M+H)
+: m/z = 774.2/776.2；實驗值774.1/776.2。
步驟 7. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-(1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(4-乙醯基-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.81 g，3.63 mmol)於DCM (6.05 mL)及甲酸/三乙胺複合物(1.21 mL，5:2)中之溶液中添加RuCl(對異丙基甲苯)[(
R,
R)-Ts-DPEN] (231 mg，0.36 mmol)。在室溫下攪拌混合物24 h。在藉由LCMS偵測到起始物質完全轉化後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取有機物。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至100%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離所需產物(1.86 g，66%產率)。LCMS計算值C
41H
42Cl
2F
2N
5O
4(M+H)
+: m/z = 776.3/778.3；實驗值776.3/778.3。
步驟 8. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4-(1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(1-羥基乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.86 g，2.4 mmol)於1:1 TFA/DCM (10 ml)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
36H
34Cl
2F
2N
5O
2 +(M+H)
+: m/z = 676.2/678.2；實驗值676.3/678.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ9.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd,
J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.64 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.15 (q,
J= 6.7 Hz, 1H), 4.85 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.66 (dt,
J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 1.96 (dd,
J= 12.9, 2.7 Hz, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 2H),1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.80 (dt,
J= 8.9, 6.0 Hz, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 1H)。
實例 64. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-
氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係以類似於
實例 63之方式，用甲基硼酸置換步驟5之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷來製備。LC-MS計算值C
40H
40Cl
2F
2N
5O
3 +(M+H)
+: m/z = 746.2/748.2；實驗值746.2/748.2。
步驟 2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1-羰基
)-2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈將(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1
R,3
R,5
R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(19 mg，0.026 mmol)於1:1 TFA/DCM (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
35H
32Cl
2F
2N
5O
+(M+H)
+: m/z = 646.2/648.2；實驗值646.1/648.1。
實例 65.
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-2-((R)-1-(((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.25 mmol，
中間物 22，
步驟 3)於二㗁烷(12.5 mL)中之溶液中添加3-甲基水楊酸銅(I) (806 mg，3.76 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (145 mg，0.13 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.71 mL，3.76 mmol)。用氮氣吹掃頂部空間且將容器密封且加熱至100℃持續3 h。將反應混合物用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離出呈淡黃棕色固體之所需產物(858 mg，86%產率)。LCMS計算值C
41H
49Cl
2FN
5O
4Si (M+H)
+: m/z = 792.3/794.3；實驗值792.2/794.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向小瓶中裝入(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(858 mg，1.08 mmol)、攪拌棒、THF (8.66 mL)及水(2.16 mL)。向此懸浮液中添加鋨酸鉀二水合物(4.0 mg，10.8 µmol)。攪拌反應物五分鐘，隨後添加過碘酸鈉(1.16 g，5.41 mmol)。1 h之後，藉由LCMS偵測到起始物質之完全轉化。用水及DCM稀釋反應混合物。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/正庚烷之梯度溶離來分離所需產物(667 mg，78%產率)。LCMS計算值C
40H
47Cl
2FN
5O
5Si (M+H)
+: m/z = 794.3/796.3；實驗值794.2/796.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -2-((R)-1- 胺基乙基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(4-乙醯基-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(667 mg，0.84 mmol)於DMF (4.2 mL)中之溶液中添加氟化銫(510 mg，3.36 mmol)，且在90℃加熱反應混合物1小時。冷卻至室溫後，用DCM及5% LiCl水溶液稀釋反應物。將有機物相繼用5% LiCl水溶液及鹽水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質不經另外純化即直接使用。LCMS計算值C
34H
35Cl
2FN
5O
3(M+H)
+: m/z = 650.2/652.2；實驗值650.2/652.2。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(4-乙醯基-2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(350 mg，0.54 mmol)及三乙胺(0.38 mL，2.69 mmol)於乙腈(5.4 mL)中之溶液中添加1-氟環丙烷-1-甲酸(112 mg，1.08 mmol)及HATU (409 mg，1.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應物倒入水中。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0至80%丙酮/己烷之梯度溶離來分離所需產物(205 mg，52%產率)。LCMS計算值C
38H
38Cl
2F
2N
5O
4(M+H)
+: m/z = 736.2/738.2；實驗值736.2/738.1。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 乙基 )-4-(1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(4-乙醯基-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(205 mg，0.28 mmol)於DCM (4.6 mL)及甲酸/三乙胺複合物(0.93 mL，5:2)中之溶液中添加RuCl(對異丙基甲苯)[(
R,
R)-Ts-DPEN] (18 mg，0.028 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。在藉由LCMS偵測到起始物質完全轉化後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取有機物。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (pH 10)分離所需產物(106 mg，52%產率)。LCMS計算值C
38H
40Cl
2F
2N
5O
4(M+H)
+: m/z = 738.2/740.2；實驗值738.2/740.2。
步驟 6. N-((1R)-1-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)乙基)-4-(1-羥基乙基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(106 mg，0.14 mmol)於1:1 TFA/DCM (0.6 mL)中之溶液30 min，隨後濃縮。藉由製備型HPLC (pH 2)純化所需產物。LC-MS計算值C
33H
32Cl
2F
2N
5O
2 +(M+H)
+: m/z = 638.2/640.2；實驗值638.3/640.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 9.32 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd,
J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 2H), 4.86 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.64 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.42 (t,
J= 9.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.33 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.51 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H)。
實例 66.
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-1- 氟環丁烷 -1- 甲醯胺 
此化合物係以類似於
實例 67之方式，用1-氟環丁烷-1-甲酸置換步驟4中之1-氟環丙烷-1-甲酸來製備。LC-MS計算值C
34H
34Cl
2F
2N
5O
2 +(M+H)
+: m/z = 652.2/654.2；實驗值652.1/654.2。
實例 67. 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-2-(1-(2,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(來自
中間物 2 ，步驟 4，14.37 g，22.57 mmol,)、Pd(PPh
3)
4(2.61 g，2.26 mmol)及磷酸鉀(14.37 g，67.7 mmol)於二㗁烷(100 ml)及水(20 ml)中之混合物中添加(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(7.69 g，45.1 mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加水及DCM。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO
4塞過濾且濃縮。藉由自動急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(11.1 g，72%)。LC-MS計算值C
35H
42ClFN
5O
4S
+(M+H)
+: m/z = 682.3；實驗值682.4.
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((3- 胺基 -7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(11.1 g，16.3 mmol)、甲基硼酸(3.51 g，58.6 mmol)、Pd(PPh
3)
4(3.76 g，3.25 mmol)於二㗁烷(100 ml)中之溶液中添加3-甲基水楊酸銅(I) (12.6 g，58.6 mmol)。在110℃攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且用NH
4OH飽和水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取有機層。合併之有機溶離份經MgSO
4塞過濾且濃縮。藉由自動急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(8.34 g，79%)。LC-MS計算值C
35H
42ClFN
5O
4 +(M+H)
+: m/z = 650.3；實驗值650.4。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((3-胺基-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(8.34 g，12.83 mmol)於乙腈(130 ml)中之-20℃溶液中逐滴添加硫酸(50% v/v，3.44 ml，32.1 mmol)。逐滴添加亞硝酸鈉(1.77 g，25.7 mmol)之濃縮水溶液，保持反應混合物溫度在-20℃與-15℃之間。在添加之後，在-20℃快速攪拌反應混合物。逐滴添加碘化鉀(8.52 g，51.3 mmol)之濃縮水溶液，使反應混合物溫度保持在-20℃與-15℃之間。添加之後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物，且用DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取有機層。合併之有機溶離份經MgSO
4塞過濾且濃縮。在室溫下向粗殘餘物中添加DCM (100 ml)及TFA (100 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物。將DCM (100 ml)添加至粗殘餘物中且再次濃縮溶液。將粗殘餘物溶解於THF (100 ml)中，且添加三乙胺(18.7 ml，107 mmol)及Boc
2O (2.8 g，12.85 mmol)。攪拌反應混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物，且用DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取有機層。合併之有機溶離份經MgSO
4塞過濾且濃縮。藉由自動急驟管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到所需材料(2.8 g，40%)。LC-MS計算值C
30H
32ClFIN
4O
2 +(M+H)
+: m/z = 661.1；實驗值661.2。
步驟 4. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-2-(1-(2,6- 二甲基
-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(40 mg，0.061 mmol)於DMF (0.3 ml)中之溶液中添加4-(丁-3-炔-2-基)-2,6-二甲基嗒𠯤-3(2
H)-酮(
中間物 24，21.3 mg，0.121 mmol,)、碘化銅(I) (4.61 mg，0.024 mmol)、Pd(PPh
3)
4(14 mg，0.012 mmol)及DIPEA (0.1 ml，0.6 mmol)。將反應混合物用N
2充氣1分鐘，接著加熱至55℃持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加Cs
2CO
3(100 mg，0.3 mmol)。隨後將反應混合物加熱至90℃持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著用NH
4OH飽和水溶液淬滅且用DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機溶離份經MgSO
4塞過濾且濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM (0.3 ml)及TFA (0.3 ml)中且攪拌1小時。濃縮反應混合物且用MeCN稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
35H
35ClFN
6O
+(M+H)
+: m/z = 609.3；實驗值609.3。
實例 68:
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，600 mg，0.964 mmol)、嘧啶-4-甲酸(239 mg，1.928 mmol)、HATU (733 mg，1.928 mmol)於乙腈(9.64 ml)中之溶液中添加三乙胺(672 µl，4.82 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h。完成後，藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM/TFA溶液(1:1比率，總共20 ml)中，且在室溫下攪拌溶液2小時以移除Boc保護基。隨後濃縮反應物且用乙腈稀釋，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
33H
29Cl
2FN
7O (M+H)
+: m/z = 628.2；實驗值628.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) 9.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.45 - 9.34 (m, 1H), 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 5H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
實例 69:
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，100 mg，0.161 mmol)、嗒𠯤-3-甲酸(39.9 mg，0.321 mmol)、HATU (122 mg，0.321 mmol)於乙腈(1.606 ml)中之溶液中添加三乙胺(112 µl，0.803 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h。完成後，藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM/TFA溶液(1:1比率，總共5 ml)中，且在室溫下攪拌溶液2小時以移除Boc保護基。隨後濃縮反應物且用乙腈稀釋，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
33H
29Cl
2FN
7O (M+H)
+: m/z = 628.2；實驗值628.3。
實例 70:
N-((1
R)-1-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 乙基 )-3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22，20 mg，0.032 mmol)及DIPEA (5.61 µl，0.032 mmol)於四氫呋喃(0.643 ml)中之溶液中添加三光氣(5.72 mg，0.019 mmol)，且在0℃攪拌反應物30分鐘。此後，添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(4.16 mg，0.032 mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物1 h。完成後，藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於TFA溶液(1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液30分鐘以移除Boc保護基。隨後濃縮反應物且用乙腈稀釋，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
32H
30Cl
2F
3N
6O (M+H)
+: m/z = 641.2；實驗值641.3。
實例 71: 3-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -2-((
R)-1-((1-
甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -8- 基 ) 丙腈 
將(1
R,4
R,5
S)-5-(2-((
R)-1-胺基乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 22,，20 mg，0.032 mmol)、1-甲基-4-碘-1
H-吡唑(13.36 mg，0.064 mmol)、tBuBrettPhos Pd G3 (2.74 mg，3.21 µmol)、tBuBrettPhos (1.557 mg，3.21 µmol)及三級丁醇鈉(4.63 mg，0.048 mmol)於二㗁烷(0.643 ml)中之反應混合物用N
2充氣且加熱至100℃持續5小時。完成後，藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物。藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於TFA溶液(1 ml)中，且在室溫下攪拌溶液30分鐘以移除Boc保護基。隨後濃縮反應物且用乙腈稀釋，經製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/水(含有0.1% TFA)之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈白色非晶形粉末之TFA鹽形式之產物。LC-MS計算值C
32H
31Cl
2FN
7(M+H)
+: m/z = 602.2；實驗值602.3。
實例 72. 5-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((
R)-1-(1-
氟環丙烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -4- 基 )-N,N- 二甲基吡啶甲醯胺 
步驟 1: (R)-(2- 乙炔基吡咯啶 -1- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 
向(
R)-2-乙炔基吡咯啶鹽酸鹽(5 g，38.0 mmol)、1-氟環丙烷-1-甲酸(7.91 g，76 mmol)、HATU (28.9 g，76 mmol)於乙腈(190 ml)中之溶液中添加三乙胺(26.5 ml，190 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析，用0至50%丙酮/己烷溶離來純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
10H
13FNO
+(M+H)
+: m/z = 182.1；實驗值182.1。
步驟 2: (1R,4R,5S)-5-(7- 溴 -8-( 氰基乙基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(
中間物 5，2.0 g，3.09 mmol)、(
R)-(2-乙炔基吡咯啶-1-基)(1-氟環丙基)甲酮(0.728 g，4.02 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.217 g，0.309 mmol)、碘化銅(I)(0.588 g,3.09 mmol)及三乙胺(4.3 ml，30.9 mmol)之混合物中添加DMF (20 ml)。抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在75℃攪拌2 h。隨後添加Cs
2CO
3(5.03 g，15.45 mmol)且在100℃攪拌12小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，隨後用水(3次)及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(用0至100%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗物質，得到產物(1.1 g，50%產率)。LC-MS計算值C
33H
37BrF
2N
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 700.2/702.2；實驗值700.1/702.2。
步驟 3: (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(7-溴-8-(氰基乙基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.1 g，1.57 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(389 mg，2.041 mmol)、氟化鉀(274 mg，4.71 mmol)及Pd-132 (111 mg，0.157 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(12.5 ml)/水(3.2 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在90℃攪拌2 h。用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(0至65%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到所需產物(0.861 g，71.5%產率)。LC-MS計算值C
39H
40Cl
2F
2N
5O
3S
+(M+H)
+: m/z = 766.2/768.2；實驗值766.2/768.2。
步驟 4 ： 5-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-(1- 氟環丙烷 -1-羰基
) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -4- 基 )-N,N- 二甲基
吡啶甲醯胺向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-4-(甲基硫基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(861mg，1.123 mmol)、
N,
N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(620 mg，2.246 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (130 mg，0.112 mmol)及3-甲基水楊酸銅(I)(723 mg，3.37 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(7.5 ml)，且抽空反應燒瓶，用氮氣回填，隨後在100℃攪拌過夜。用水及氫氧化銨飽和水溶液淬滅反應物，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。分離濾液層，且將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至80% EtOAc/己烷)純化粗產物。將純化產物溶解於1:1 TFA/DCM (10 mL)中且在室溫下攪拌1 h，接著濃縮。用乙腈稀釋粗殘餘物且藉由製備型HPLC (pH 2)純化，得到所需產物。LC-MS計算值C
41H
38Cl
2F
2N
7O
2 +(M+H)
+: m/z = 768.2/770.2；實驗值768.3/770.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 9.14 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd,
J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd,
J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,
J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.39 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.91 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H)。
實例 73 ： (2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-
氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2,3- 二氟苯基 )-6- 氟 -1
H-
吡咯并 [3,2-
c]
喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯 
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(2,3- 二氟 -4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
此化合物係藉由與針對(2
R)-2-(1-((1
R,4
R,5
S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯(
實例 39)所描述相同之程序來製備。LC-MS計算值C
44H
41Cl
2F
3N
5O
6(M+H)
+: m/z = 862.2；實驗值862.2。
步驟 2: (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(2,3- 二氟 -4-( 羥基甲基 ) 苯基 )-6- 氟 -2-((R)-1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 
向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(2,3-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(900 mg，1.043 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加硼氫化鋰(1043 µl，2.086 mmol)。在室溫下攪拌反應物過夜。將反應混合物用1M HCl溶液淬滅，用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Biotage (0至10%甲醇/DCM)純化粗產物，得到所需產物。LC-MS計算值C
43H
41Cl
2F
3N
5O
5(M+H)
+: m/z = 834.2；實驗值834.3
步驟 3: (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-4-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2,3- 二氟苯基 )-6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯在0℃向(1
R,4
R,5
S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(2,3-二氟-4-(羥基甲基)苯基)-6-氟-2-((
R)-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1
H-吡咯并[3,2-
c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(140 mg，0.168 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中添加甲磺醯氯(19.60 µl，0.252 mmol)及TEA (46.8 µl，0.335 mmol)。在0℃攪拌反應物30 min，接著添加二甲胺(2.0M)於THF (419 µl，0.839 mmol)及TEA (46.8 µl，0.335 mmol)中之溶液。將反應混合物繼續在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅，用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物在1:1 DCM/TFA (4 mL)中攪拌30 min，濃縮，且藉由製備型HPLC (pH 2)純化。LC-MS計算值C
40H
38Cl
2F
3N
6O
2(M+H)
+: m/z = 761.7；實驗值761.2。
實例 A. GDP-GTP 交換分析例示化合物之抑制劑效力係在基於螢光之鳥嘌呤核苷酸交換分析中測定，該分析量測在SOS1 (鳥嘌呤核苷酸交換因子)存在下，bodipy-GDP (經螢光標記之GDP)與GppNHp (不可水解GTP類似物)的交換，以產生KRAS之活性狀態。抑制劑在DMSO中連續稀釋且將0.1 µL之體積轉移至黑色低容量384孔盤之孔中。將5 µL/孔體積的在分析緩衝液(25 mM Hepes pH 7.5，50 mM NaCl，10 mM MgCl
2及0.01% Brij-35)中稀釋至2.5 nM之負載bodipy之KRAS G12D添加至盤中，且在環境溫度下與抑制劑一起預培育4小時。培養盤上包括適當對照(無抑制劑或具有G12D抑制劑之酶)。藉由在分析緩衝液中添加含有1 mM GppNHp及300 nM SOS1之5 µL/孔體積來起始交換。負載bodipy之KRAS G12D、GppNHp及SOS1之10 µL/孔反應濃度分別為2.5 nM、500 μM及150 nM。反應盤在環境溫度下培育2小時，其為在無抑制劑存在下完成GDP-GTP交換的估計時間。對於KRAS G12V突變體，使用類似鳥嘌呤核苷酸交換分析，其中負載bodipy之KRAS蛋白之最終濃度為2.5nM，且在添加GppNHp-SOS1混合物之後進行3小時培育。所描述之選擇性結合G12D突變體之環肽(Sakamoto等人，BBRC 484.3 (2017), 605-611)或確認結合之內部化合物用作分析盤中之陽性對照。在485 nm激發及520 nm發射下，在PheraStar讀盤儀(BMG Labtech)上量測螢光強度。
使用GraphPad prism或Genedata Screener SmartFit分析資料。IC
50值係藉由將資料擬合至四參數邏輯方程，產生具有可變希爾(Hill)係數之S形劑量-反應曲線來導出。
KRAS_G12D及KRAS_G12V交換分析IC
50資料提供於下表1中。符號「†」指示IC
50≤ 100 nM，「††」指示IC
50＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC
50＞1 μM但≤ 5 μM，「††††」指示IC
50＞5 μM但≤ 10 μM。「NA」指示IC
50不可用。
表 1
| 實例編號 | G12D_交換 | G12V_交換 |
| 1 | † | † |
| 2 | † | † |
| 3 | † | † |
| 4 | † | † |
| 5 | † | † |
| 6 | † | † |
| 7 | † | † |
| 8 | † | † |
| 9 | † | † |
| 10 | † | † |
| 11 | † | † |
| 12 | † | † |
| 13 | † | † |
| 14 | † | † |
| 15 | † | †† |
| 16 | † | † |
| 17 | † | † |
| 18 | † | † |
| 19 | † | † |
| 20 | † | † |
| 21 | † | † |
| 22 | † | † |
| 23a | † | † |
| 24a | † | † |
| 25 | † | † |
| 26 | † | † |
| 27 | † | † |
| 28 | † | †† |
| 29 | † | † |
| 30 | † | † |
| 31 | † | † |
| 32 | † | † |
| 33 | † | † |
| 34 | † | †† |
| 35 | † | † |
| 36 | † | † |
| 37 | † | † |
| 38 | † | † |
| 39 | † | † |
| 40 | † | † |
| 41 | † | † |
| 42 | † | † |
| 43 | † | † |
| 44 | † | † |
| 45 | † | † |
| 46 | † | † |
| 47 | † | † |
| 48 | † | † |
| 49 | † | † |
| 50 | † | † |
| 51 | † | † |
| 52 | † | † |
| 53 | † | † |
| 54b | † | † |
| 55 | † | † |
| 56 | † | † |
| 57 | † | † |
| 58 | † | † |
| 59 | † | † |
| 60 | † | †† |
| 61 | † | † |
| 62 | † | † |
| 63 | † | † |
| 64 | † | †† |
| 65 | † | † |
| 66 | † | † |
| 67 | † | † |
| 68 | † | † |
| 69 | † | † |
| 70 | † | † |
| 71 | † | † |
| 72 | † | † |
| 73 | † | † |
實例 B ：發光活力分析MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、NCI-H358 (KRAS G12C；ATCC® CRL-5807)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAFII (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)、YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)、SW480 (KRAS G12V；ATCC® CRL-228)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞在補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中培養。將補充有2% FBS之RPMI 1640培養基中之每孔八百個細胞接種至含有50 nL測試化合物點(最終濃度係1:500稀釋液，0.2% DMSO中之最終濃度)之白色、透明底384孔Costar組織培養盤中。將盤在370℃、5% CO
2下培育3天。在分析結束時，添加25 μl/孔的CellTiter-Glo試劑(Promega)。在15分鐘後用PHERAstar (BMG)讀取發光。在Genedata Screener中使用SmartFit分析資料以獲得IC
50值。
實例 C ：細胞 pERK HTRF 分析MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、NCI-H358 (KRAS G12C；ATCC® CRL-5807)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAFII (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)、YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)、SW480 (KRAS G12V；ATCC® CRL-228)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞購自ATCC且在補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中維持。將細胞以每孔5000個細胞(8 μL)塗鋪於Greiner 384孔低容量、平底、經組織培養處理之白色盤中且在370℃、5% CO
2下培育隔夜。第二天早上，將測試化合物儲備溶液在培養基中稀釋成3倍最終濃度，且將4 μL添加至細胞，最終濃度為0.1% DMSO。將細胞與測試化合物一起在37℃、5% CO
2下培育4小時(G12C及G12V)或2小時(G12D)。將4 μL具有阻斷試劑(Cisbio)之4倍裂解緩衝液添加至各孔中且在室溫下使盤平緩(300 rpm)旋轉30分鐘。將每孔4 μL的Cisbio抗磷酸化ERK 1/2 d2與抗磷酸化ERK 1/2穴狀化合物(1:1)混合，且添加至各孔，在室溫下於暗處培育隔夜。在Pherastar讀盤器上在665 nm及620 nm波長下讀取盤。在Genedata Screener中使用SmartFit分析資料以獲得IC
50值。
實例 D ：全血 pERK1/2 HTRF 分析MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)及YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)在具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中維持。對於MIA PaCa-2分析，將細胞以每孔25000個細胞之100 μL培養基接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中，且在分析前在37℃、5% CO
2下培養2天。對於HPAF-II及YAPC分析，將細胞以每孔50000個細胞之100 μL培養基接種至96孔組織培養盤中，且在分析前培養1天。將全血添加至96孔盤中之1 μL化合物點中(於DMSO中製備)，且藉由上下移液平緩混合以使得血液中化合物之濃度為0.5% DMSO中所需濃度之1倍。自細胞中吸出培養基，且每孔添加50 μL含測試化合物之全血，在37℃、5% CO
2下分別培育4小時用於MIA PaCa及YAPC分析；或培育2小時用於HPAF-II分析。在傾倒血液之後，藉由將PBS添加至孔邊且將PBS自盤傾倒至紙巾上，輕敲盤以充分瀝乾來將盤輕緩地洗滌兩次。隨後添加五十微升/孔之具有阻斷試劑(Cisbio)及全能核酸酶(Benzonase nuclease)(Sigma Cat # E1014-5KU，1:10000最終濃度)之1倍裂解緩衝液#1 (Cisbio)，且在室溫下震盪(250 rpm)培育30分鐘。在裂解之後，使用Assist Plus (Integra Biosciences, NH)將16 μL裂解物轉移至384孔Greiner小容量白色盤中。使用Assist Plus將4 μL的抗磷酸化ERK 1/2 d2與及抗磷酸化ERK 1/2穴狀化合物(Cisbio)之1:1混合物添加至孔中且在室溫下於暗處培育隔夜。在Pherastar讀盤器上在665 nm及620 nm波長下讀取盤。在Genedata Screener中使用SmartFit分析資料以獲得IC
50值。
實例 E ： Ras 活化 Elisa96孔Ras活化ELISA套組(Cell Biolabs Inc；#STA441)使用與96孔盤結合之Raf1 RBD (Rho結合域)自細胞裂解物選擇性地拉下Ras之活性形式。藉由泛Ras抗體及HRP結合二次抗體偵測所捕捉之GTP-Ras。
MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、NCI-H358 (KRAS G12C；ATCC® CRL-5807)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAFII (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)、YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)、SW480 (KRAS G12V；ATCC® CRL-228)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞在具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中維持。將細胞以每孔25000個細胞的100 μL培養基接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO
2下培養2天，使得其在分析開始時約80%匯合。在37℃，5% CO
2下用化合物處理細胞4小時或隔夜。在收穫時，用PBS洗滌細胞，充分瀝乾，且隨後在冰上用50 μL 1倍裂解緩衝液(由套組提供)加上所添加的Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑(1:100)裂解1小時。
將Raf-1 RBD在分析稀釋劑中(在套組中提供)以1:500稀釋且將100 µL經稀釋之Raf-1 RBD添加至Raf-1 RBD捕捉盤之各孔中。將盤用盤密封膜覆蓋且在室溫下在定軌震盪器上培育1小時。用每孔250 µL 1倍洗滌緩衝液洗滌盤3次，每次洗滌之間徹底抽吸。一式兩份地添加每孔50 µL Ras裂解物樣品(10-100 µg)。在一對孔中添加「無細胞裂解物」對照用於背景測定。緊跟著各孔將50 µL分析稀釋劑添加至所有孔，且將盤在室溫下在定軌震盪器上培育1小時。用每孔250 µL 1倍洗滌緩衝液洗滌培養盤5次，每次洗滌之間徹底抽吸。將100 µL經稀釋之抗泛Ras抗體添加至各孔中，且將盤在室溫下在定軌震盪器上培育1小時。如前所述洗滌盤5次。將100 µL經稀釋之二級抗體、HRP結合物添加至各孔中，且將盤在室溫下在定軌震盪器上培育1小時。如前所述洗滌培養盤5次且充分瀝乾。將100 μL化學發光試劑(在套組中提供)添加至各孔，包括空白孔。將盤在室溫下在定軌震盪器上培育5分鐘，之後在盤光度計上讀取各微孔之發光。在自所有值減去「無裂解物對照」之背景含量之後，計算相對於DMSO對照孔之抑制%。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC
50測定。
實例 F ： RAS-RAF 及 PI3K-AKT 路徑之抑制藉由量測KRAS下游效應子細胞外信號調節激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT (亦稱為蛋白激酶B，PKB)及下游受質S6核糖體蛋白之磷酸化來測定化合物之細胞效力。
為了量測磷酸化的細胞外信號調節激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT及S6核糖體蛋白，將細胞(關於細胞株及所產生之資料類型的細節進一步詳述於表2中)以4×10
4個細胞/孔接種在Corning 96孔組織培養處理盤中的具有10% FBS之RPMI培養基中隔夜。次日，將細胞在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下在37℃、5% CO
2下培育4小時。將細胞用PBS洗滌且用具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo Fisher，78446)之1倍裂解緩衝液(Cisbio)裂解。使用以下抗體對10或20 µg總蛋白裂解物進行SDS-PAGE及免疫墨點分析：磷酸化ERK1/2-Thr202/Tyr204 (#9101L)、總ERK1/2 (#9102L)、磷酸化AKT-Ser473 (#4060L)、磷酸化p90RSK-Ser380 (#11989S)及磷酸化S6核糖體蛋白-Ser235/Ser236 (#2211S)，來自Cell Signaling Technologies (Danvers, MA)。
表 2
| 細胞株 | 組織學 | KRAS更改 | 讀出 |
| H358 | 肺 | G12C | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| MIA PaCa-2 | 胰臟 | G12C | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| HPAF II | 胰臟 | G12D | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| A427 | 肺 | G12D | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| AGS | 胃 | G12D | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| PaTu 8988s | 胰臟 | G12V | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| H441 | 肺 | G12V | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| YAPC | 胰臟 | G12V | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
| SW480 | 大腸直腸 | G12V | pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK |
實例 G ： 活體內功效研究MIA-PaCa-2 (KRAS G12C)、H358 (KRAS G12C)、HPAF-II (KRAS G12D)、AGS (KRAS G12D)、SW480 (KRAS G12V)或YAPC (KRAS G12V)人類癌症細胞獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)且在補充有10% FBS之RPMI培養基中維持。對於功效研究實驗，將5×10
6個細胞皮下接種至6至8週齡BALB/c裸小鼠(Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA)之右後側腹中。當腫瘤體積為大約150-250 mm
3時，根據腫瘤體積對小鼠進行隨機分組，且經口投與化合物。使用式(L × W
2)/2計算腫瘤體積，其中L及W分別指長度及寬度尺寸。使用式(1 − (VT/VC)) × 100來計算腫瘤生長抑制，其中VT為處理組在處理最後一天之腫瘤體積，且VC為對照組在處理最後一天之腫瘤體積。使用鄧尼特多重比較檢驗(Dunnett's multiple comparisons test)之雙向方差分析來確定處理組之間的統計差異(GraphPad Prism)。小鼠按每籠10至12隻飼養，且提供豐富的食物並使其暴露於12小時亮/暗循環。腫瘤體積超出限制(10%體重)之小鼠藉由CO
2吸入以人道方式安樂死。將動物維持在由國際實驗室動物護理評定及認證協會完全認可的障壁設施中。所有程序均按照關於人類護理及使用實驗室動物之美國公眾服務策略及Incyte動物護理及使用委員會指南進行。
實例 H ： Caco2 分析Caco-2細胞在37℃、5% CO
2氛圍中，在補充有10% (v/v)胎牛血清、1% (v/v)非必需胺基酸、青黴素(100 U/ mL)及鏈黴素(100 µg/mL)之DMEM生長培養基中生長。藉由用含有1 µM EDTA之0.05%胰蛋白酶處理，每7天或4天對Caco-2之匯合細胞單層進行繼代培養。將Caco-2細胞接種於96孔Transwell盤中。Caco-2細胞之接種密度為14,000個細胞/孔。接種後每隔一天更換一次DMEM生長培養基。細胞單層用於Caco-2細胞在22與25天之間的轉運分析。
移除細胞培養基且用HBSS替換。為了量測TEER，將HBSS添加至供體隔室(頂端側)及受體隔室(基底側)。藉由使用REMS自動進樣器量測TEER以確保細胞單層之完整性。將TEER值≥ 300 Ω•cm
2之Caco-2細胞單層用於轉運實驗。為了確定吸收方向(A-B)中之P
app，將測試化合物(50 μM)於HBSS中之溶液添加至供體隔室(頂端側)，而將具有4% BSA之HBSS溶液添加至受體隔室(基底側)。頂端體積為0.075 mL，且基底側體積為0.25 mL。在37℃、5% CO
2氛圍中培育期為120分鐘。在培育期結束時，自供體及受體側移出樣品且添加等體積的乙腈用於蛋白沈澱。離心(3000 rpm，Allegra X-14R離心機，來自Beckman Coulter, Indianapolis, IN)後收集上清液用於LCMS分析。根據以下方程式確定滲透率值：
P
app(cm/s) = (F * VD)/(SA * MD)，
其中通量率(F，質量/時間)係由受體側相關化合物累積量的斜率計算的，SA為細胞膜的表面積，VD為供體體積，且MD為供體隔室中溶液之初始量。
Caco-2資料提供於下表3及表4中。符號「+」指示Caco-2值≤0.5，「++」指示Caco-2值＞0.5但≤1；且「+++」指示Caco-2值＞1。「NA」指示IC
50不可用。
表 3
表 4
| 實例編號 | Caco-2 |
| 1 | ++ |
| 2 | + |
| 3 | + |
| 4 | + |
| 5 | + |
| 6 | ++ |
| 7 | +++ |
| 8 | + |
| 9 | + |
| 10 | + |
| 11 | + |
| 12 | + |
| 13 | NA |
| 14 | ++ |
| 15 | ++ |
| 16 | + |
| 17 | + |
| 18 | + |
| 19 | + |
| 20 | + |
| 21 | + |
| 22 | + |
| 23 | ++ |
| 24 | + |
| 25 | +++ |
| 26 | + |
| 27 | + |
| 實例編號 | Caco-2 |
| 28 | +++ |
| 29 | +++ |
| 30 | +++ |
| 31 | + |
| 32 | ++ |
| 33 | ++ |
| 34 | + |
| 35 | ++ |
| 36 | +++ |
| 37 | +++ |
| 38 | +++ |
| 39 | ++ |
| 40 | ++ |
| 41 | +++ |
| 42 | ++ |
| 43 | +++ |
| 44 | +++ |
| 45 | +++ |
| 46 | +++ |
| 47 | +++ |
| 48 | ++ |
| 49 | +++ |
| 50 | +++ |
| 51 | +++ |
| 52 | +++ |
| 53 | +++ |
| 54b | +++ |
| 55 | +++ |
| 56 | +++ |
| 57 | +++ |
| 58 | ++ |
| 59 | +++ |
| 60 | +++ |
| 61 | ++ |
| 62 | +++ |
| 63 | +++ |
| 64 | +++ |
| 65 | +++ |
| 66 | +++ |
| 67 | +++ |
| 68 | +++ |
| 69 | +++ |
| 70 | +++ |
| 71 | +++ |
| 72 | +++ |
| 73 | +++ |
實例 I ： 人類全血穩定性藉由LC-MS/MS測定例示性化合物之全血穩定性。96孔Flexi-Tier™塊(Analytical Sales & Services, Inc, Flanders, NJ)用於培育盤，其含有1.0 mL玻璃小瓶，每小瓶裝有0.5 mL血液(彙集性別，人類全血，來源於BIOIVT, Hicksville, NY或類似)。血液在水浴中預熱至37℃，持續30分鐘。藉由添加100 µL超純水/孔製備96深孔分析盤。將50 µL冷凍超純水/孔添加至96深孔樣品收集盤且用密封墊覆蓋。將1 µL之0.5 mM化合物工作溶液(DMSO:水)添加至培育盤中的血液中，以達到1 µM之最終濃度，藉由移液器徹底混合，且將50 µL轉移至樣品收集盤的T=0孔中。使血液在水中靜置2分鐘，且隨後添加400 µL終止溶液/孔(含有內標之乙腈)。將培育盤置於37℃下以150 rpm震盪之Incu-Shaker CO
2Mini培育箱(Benchmark Scientific, Sayreville, NJ)中。在1、2及4小時，藉由移液器將血液樣品徹底混合，且將50 µL轉移至樣品收集盤的相應孔中。使血液在水中靜置2分鐘，且隨後添加400 µL之終止溶液/孔。將收集盤密封且以1700 rpm渦旋3分鐘(VX-2500 Multi-Tube Vortexer, VWR International, Radnor, PA)，且樣品隨後在收集盤中以3500 rpm離心10分鐘(Allegra X-14R Centrifuge Beckman Coulter, Indianapolis, IN)。將100 µL上清液/孔自樣品收集盤轉移至分析盤之相應孔中。最終盤以1700 rpm渦旋1分鐘，且藉由LC-MS/MS分析樣品。1、2及4小時樣品相對於T=0之峰面積比用於確定剩餘百分比。剩餘百分比與時間之自然對數用於確定斜率，以計算化合物在血液中之半衰期(t
1/2= 0.693/斜率)。
實例 J ： 活體外固有清除率方案對於活體外代謝穩定性實驗，將測試化合物與人類肝微粒體一起在37℃下培育。培育混合物在100 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中含有測試化合物(1 μM)、NADPH (2 mM)及人類肝微粒體(0.5 mg蛋白/mL)。在添加NADPH前，將混合物在37℃下預培育2分鐘。添加NADPH後開始反應，且在0、10、20及30分鐘時用冰冷的甲醇淬滅。使用LC-MS/MS系統分析終止的培育混合物。分析系統由Shimadzu LC-30AD二元泵系統及SIL-30AC自動進樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)聯合來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀組成。測試化合物及內標之層析分離係使用來自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)之Hypersil Gold C18管柱(50 × 2.1 mm，5 µM，175 Å)達成。移動相A由0.1%甲酸/水組成，而移動相B由0.1%甲酸/乙腈組成。總LC-MS/MS運行時間可為2.75分鐘，流動速率為0.75毫升/分鐘。使用來自Applied Biosystems之Analyst軟體(1.6.3版)進行峰面積積分及峰面積比率計算。
活體外固有清除率CL
int, 活體外係由測試化合物消失之
t 1/2計算，亦即CL
int, 活體外=(0.693/
t 1/2)×(1/
C 蛋白)，其中
C 蛋白為培育期間之蛋白濃度，且
t 1/2係由濃度與時間曲線之對數線性回歸分析的斜率(k)確定；因此，
t 1/2=ln2/k。藉由使用基於生理之比例因子、肝微粒體蛋白濃度(45 mg蛋白/g肝)及肝重量(21 g/kg體重)，將CL
int, 活體外值縮放為人類的活體內值。使用等式CL
int=CL
int, 活體外× (mg蛋白/g肝重量)×(g肝重量/kg體重)。隨後藉由使用CL
int及肝血流量Q (在人類中20 mL min
− 1·kg
− 1)在充分攪拌之肝模型中由CL
H=(Q×CL
int)/(Q+CL
int)計算活體內肝清除率(CL
H)，不考慮所有結合。肝提取率計算為CL
H除以Q。
實例 K ： 活體內藥物動力學方案對於活體內藥物動力學實驗，經靜脈內或經由經口管飼向雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rats)或雄性及雌性食蟹獼猴投與測試化合物。對於靜脈內(IV)給藥，使用10%二甲基乙醯胺(DMAC)於酸化生理鹽水中之調配物以0.5至1 mg/kg給藥測試化合物，對於大鼠經由IV推注，且對於猴經由5分鐘或10分鐘IV輸注。對於經口(PO)給藥，使用含5% DMAC之0.5%甲基纖維素的檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.5)以1.0至3.0 mg/kg給藥測試化合物。在給藥前及給藥後至多24小時之多個時間點收集血液樣品。使用EDTA作為抗凝血劑收集所有血液樣品，且離心獲得血漿樣品。測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS法測定。所量測之血漿濃度用於藉由標準非房室法使用Phoenix
®WinNonlin軟體程式(8.0版，Pharsight Corporation)計算PK參數。
在大鼠及猴中，進行測試化合物之盒式給藥以獲得初步PK參數。
雄性米格魯犬(beagle dog)之活體內藥物動力學實驗可在上述條件下進行。
實例 L ： CYP 之時間依賴性抑制 (TDI) 方案此分析經設計以表徵隨著測試化合物隨時間代謝而增加的CYP抑制。其潛在機制包括形成緊密結合的準不可逆抑制性代謝物複合物或藉由代謝物之共價加合物形成使P450酶失活。雖然此實驗採用10倍稀釋以降低代謝物濃度且因此降低可逆抑制之影響，但作為極強效CYP抑制劑之代謝物可能(但不常見)導致陽性結果。
結果來自使用人類肝微粒體(HLM)對CYP2C9、2C19、2D6及3A4 (咪達唑侖(midazolam))之4倍Km濃度的CYP特異性探針受質之混合液。在NADPH再生系統存在(+N)或不存在(-N)之情況下，HLM可與濃度為10 µM之測試化合物一起預培育30分鐘，稀釋10倍，且在受質混合液存在之情況下藉由添加NADPH再生系統之新鮮等分試樣培育8分鐘。代謝物標準品之校準曲線可用於使用LC-MS/MS定量量測酶活性。另外，與已知時間依賴性抑制劑替尼利酸(tienilic aicd) (CYP2C9)、噻氯匹定(ticlopidine) (CYP2C19)、帕羅西汀(paroxetine) (CYP2D6)及醋竹桃黴素(troleandomycin) (CYP3A4)一起培育用作陽性對照，在具有或不具有NADPH再生系統之情況下預培育30分鐘。
分析系統由Shimadzu LC-30AD二元泵系統及SIL-30AC自動進樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)聯合來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀組成。測試化合物及內標之層析分離可使用ACQUITY UPLC BEH 130A，2.1 × 50 mm，1.7 μm HPLC管柱(Waters Corp, Milford, MA)達成。移動相A由0.1%甲酸/水組成，而移動相B由0.1%甲酸/乙腈組成。總LC-MS/MS運行時間將為2.50分鐘，流動速率為0.9毫升/分鐘。使用來自Applied Biosystems之Analyst軟體(1.6.3版)進行峰面積積分及峰面積比率計算。
將化合物與NADPH預培育後剩餘之對照CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性百分比針對相應的對照媒劑活性進行校正，且隨後基於0分鐘計算為100%。使用各同功酶之剩餘活性%之自然對數與時間的線性回歸曲線來計算斜率。斜率等於酶損失率，或K
obs。
除本文所描述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，其以全文引用之方式併入本文中。
Claims (52)
- 一種具有式(I)之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為N或CR 6； R 1係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR a1；其中該C 1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR a2；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR f3、C(O)NR c3R d3、NR c3R j3及NR c3C(O)R b3；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR a5；其中該C 1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； R 6係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至9員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a6及C(O)NR c6R d6；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至9員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR a7；其中該C 1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； Cy 2係選自
其中n為0、1或2； 各R 10係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10及S(O) 2R b10； 各R 20係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a20； 各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、NR c30R d30及S(O) 2R b30；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、NR c31R d31及S(O) 2R b31； 各R 33係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60、NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60及S(O) 2R b60；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a61及NR c61R d61； R a1係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a2係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R b3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R j3係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之R c3及R j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R f3係選自C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代；或 R f3係選自
其中R x為H或C 1-2烷基且R y為C 1-2烷基； 或R x及R y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基； R a5係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R a7係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a10、R b10、R c10及R d10係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a20係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R b20係選自NH 2、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a31、R b31、R c31及R d31係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代；及 各R a61、R c61及R d61係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；及 各R g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷胺基及二(C 1-3烷基)胺基； 其限制條件為該式I化合物不為 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N或CR 6； R 1係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR a1；其中該C 1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN及OR a2；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR f3、C(O)NR c3R d3、NR c3R j3及NR c3C(O)R b3；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR a5；其中該C 1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； R 6係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a6及C(O)NR c6R d6；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、環丙基、鹵基、D、CN及OR a7；其中該C 1-3烷基及環丙基各自視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； Cy 2係選自其中n為0、1或2； 各R 10係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10及S(O) 2R b10； 各R 20係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a20； 各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、NR c30R d30及S(O) 2R b30；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、NR c31R d31及S(O) 2R b31； 各R 33係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60、NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60及S(O) 2R b60；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a61及NR c61R d61； R a1係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a2係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R b3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R j3係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之R c3及R j3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R f3係選自C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代；或 R f3係選自
其中R x為H或C 1-2烷基且R y為C 1-2烷基； 或R x及R y與其所連接之C原子一起形成3員或4員環烷基； R a5係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R a7係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a10、R b10、R c10及R d10係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a20係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R b20係選自NH 2、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a31、R b31、R c31及R d31係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代；及 各R a61、R c61及R d61係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；及 各R g係獨立地選自D、OH、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷胺基及二(C 1-3烷基)胺基； 其限制條件為該式I化合物不為 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基丙醯胺。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為CR 6； R 1係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R 2係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a2；其中該C 1-3烷基視情況經1或2個獨立地選自R g之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該4員至10員雜環烷基及6員至10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中6員至10員雜芳基及4員至10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、C(O)NR c3R d3及NR c3C(O)R b3；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及鹵基； R 6係選自H、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a6及C(O)NR c6R d6；其中該C 3-6環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代；或 R 6為C 1-3烷基；其中該C 1-3烷基經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基及CN； Cy 2係選自其中n為0、1或2； 各R 10係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、NR c10R d10及S(O) 2R b10； 各R 20係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a20； 各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、NR c30R d30及S(O) 2R b30；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、NR c31R d31及S(O) 2R b31； 各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60、NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60及S(O) 2R b60；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a61及NR c61R d61； 各R a2係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R b3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子之R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a6、R c6及R d6係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a20係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R b20係選自NH 2、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a31、R b31、R c31及R d31係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代；及 各R a61、R c61及R d61係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；及 各R g係獨立地選自D、CN、鹵基、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為CR 6； R 1為H； R 2係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、CN及-CH 2CH 2CN； Cy 1係選自C 3-10環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自H及鹵基； R 6係選自H、C 1-3鹵烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代；或 R 6為C 1-3烷基；其中該C 1-3烷基經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7為鹵基； Cy 2為各R 10係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a10； 各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、CN、OR a31及NR c31R d31； 各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60、NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60及S(O) 2R b60；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基及CN； 各R a10係獨立地選自H及C 1-3烷基； 各R a30、R c30及R d30係獨立地選自H及C 1-3烷基； 各R a31、R c31及R d31係獨立地選自H及C 1-3烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為CR 6； R 1為H； R 2為-CH 2CH 2CN； Cy 1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自H、C 1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自H及鹵基； R 6係選自4員至8員雜環烷基；其中該4員至8員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代；或 R 6係選自C 1-3烷基；其中該C 1-3烷基經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7為鹵基； Cy 2為各R 10係獨立地選自C 1-3烷基及鹵基； 各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、鹵基、D及C(O)NR c30R d30；其中該C 1-3烷基視情況經1個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31為OR a31； 各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60及NR c60S(O) 2R b60；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自C 1-3烷基及鹵基； 各R c30及R d30係獨立地選自H及C 1-3烷基； 各R a31係獨立地選自H及C 1-3烷基；及 各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為CR 6； R 1為H； R 2為-CH 2CH 2CN； Cy 1為苯基；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自H、甲基、苯基、1,2,4-三唑基、吡唑基及吡啶基；其中該甲基、苯基、1,2,4-三唑基、吡唑基及吡啶基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自H及氯； R 6係選自吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基；其中該吡咯啶基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代；或 R 6係選自C 1-2烷基；其中該C 1-2烷基經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7為氟； Cy 2為各R 10係獨立地選自甲基、氟及氯； 各R 30係獨立地選自甲基、氟、D及C(O)NR c30R d30；其中該甲基視情況經1個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31為OR a31； 各R 60係獨立地選自甲基、氟、3-側氧基𠰌啉基、2-側氧基吡𠯤-1(2 H)-基、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60及NR c60S(O) 2R b60；其中該3-側氧基𠰌啉基及2-側氧基吡𠯤-1(2 H)-基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自甲基及氟； 各R c30及R d30係獨立地選自H及甲基； 各R a31係獨立地選自H及甲基；及 各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-2烷基、C 1鹵烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基；其中該C 1-2烷基、環丙基、四氫呋喃基及噻唑基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代的氮雜環丁烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為N或CR 6； R 1為H； R 2係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、CN及-CH 2CH 2CN； Cy 1係選自C 6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基及OR f3；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5為H； R 6係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7為鹵基； Cy 2係選自各R 10係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、CN及OR a10； 各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及NR c30R d30；其中該C 1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基及NR c31R d31； R 33係選自C 2-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基及CN；其中該C 2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基及C(O)NR c60R d60；其中該C 1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 各R 61係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及鹵基； R f3為C 1-3鹵烷基；或 R f3係選自
其中R x為H或C 1-2烷基且R y為C 1-2烷基； 各R a10係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R b20係選自C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R c30及R d30係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R c31及R d31係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基；及 各R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及4員至6員雜環烷基；其中該C 1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代； 或連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員或5員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為CR 6； R 1為H； R 2為C 1-3烷基，其經CN取代； Cy 1為經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代的苯基，其中各R 10獨立地為鹵基； R 3係選自-CH 3、-CH(CH 3)-OH及經-C(CH 3) 2OH取代之6員雜芳基； R 5為H； R 6係選自-6員雜環烷基-C(O)R b60、-CH(CH 3)-R 60及-CH(CH 3)-NHC(O)R b60； R 7為鹵基； Cy 2為R 60為6員雜環烷基； Rb 60為C 3-4環烷基，其經R 61取代；及 R 61為鹵基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR 6。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。
- 如請求項1至3及9至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自C 1-3烷基、鹵基、CN及-CH 2CH 2CN。
- 如請求項1至3及9至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 1係選自C 3-10環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基；其中該6員至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1個獨立地選自N及S之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、C 6-10芳基及6員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基及OR f3；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H。
- 如請求項1至3及9至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係選自H、C 1-3鹵烷基、4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該4員至8員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代；或 R 6為C 1-3烷基；其中該C 1-3烷基經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為鹵基。
- 如請求項1至3及9至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為Cy 2-a。
- 如請求項1至3及9至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為Cy 2-b。
- 如請求項1至3及9至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
- 如請求項1至3及9至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
- 如請求項1至3及9至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、CN及OR a10。
- 如請求項1至3及9至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 20係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、D及CN。
- 如請求項1至3及9至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 30係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-3烷基及4員至6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 31係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、CN、OR a31及NR c31R d31。
- 如請求項1至3及9至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 33係選自C 2-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員雜環烷基、6員雜環烷基、鹵基及CN；其中該C 2-3烷基、4員雜環烷基及6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 60係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、C(O)OR a60、NR c60C(O)OR a60、NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60及S(O) 2R b60；其中該C 1-3烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代。
- 如請求項1至3及9至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 61係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及鹵基。
- 如請求項1、2及9至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R f3為C 1-3鹵烷基。
- 如請求項1、2及9至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R f3為R f3-a。
- 如請求項1、2及9至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R f3為R f3-b。
- 如請求項1、2、9至30、32及33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R x為H。
- 如請求項1、2、9至30、32及33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R x為C 1-2烷基。
- 如請求項1至5及9至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a60、R b60、R c60及R d60係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代；或 連接至同一N原子之任何R c60及R d60與其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 61之取代基取代。
- 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係選自 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7-氯-3-羥基萘-1-基)-6-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(5,7-二氟-1H-吲哚-3-基)-6-氟-2-甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(6-氟-5-甲基-1 H-吲哚-3-基)-2-甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-(( 1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-((1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-8-甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)甲基)㗁唑啶-2-酮； 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-2,8-二甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 1-((2 S,4 S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-7-(8-氰基萘-1-基)-6-氟-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡唑并[4,3- c]喹啉-8-甲腈； 8-(1-(( 1R, 4R, 5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 3-(7-(苯并[ b]噻吩-3-基)-1-(( 1R, 4R, 5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-(( 1R, 4R, 5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-((( S)-1-(二甲基胺基)丙烷-2-基)氧基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-6-氟-2-甲基-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-((3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)- N, N-二甲基丙醯胺； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(5-甲基吡𠯤-2-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-甲基-2-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯-5-羥基苯基)-4-乙氧基-6-氟-2-((4-異丙基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((3-側氧基-N-𠰌啉基)甲基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-4-乙氧基-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-2-(吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(2-(3-(氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(6,7-二氟萘-1-基)-6-氟-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 1-(1-((2 S,4 S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡唑并[4,3- c]喹啉-7-基)異喹啉-8-甲腈； 8-(1-((2 S,4 S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 8-(1-((2 S,4 S)-1-乙醯基-2-(氰基甲基)哌啶-4-基)-8-氯-6-氟-4-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1 H-吡唑并[4,3- c]喹啉-7-基)-1-萘甲腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-2-甲基-4-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；及 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-甲基-4-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係選自： (2 R)-2-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-1 H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)- N, N-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺；及 (2 R)-2-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-4-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係選自： (1S,3R,5S)-3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-(5-側氧基-1,2,3,5-四氫𠯤吲-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2-氯-3-氟苯基)-2-((R)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 8-(2-((R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-8-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈； 5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-2-((R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N-甲基吡啶甲醯胺； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡𠯤-2-基)-2-((R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2H)-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； (2R)-2-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-4-(甲基-d3)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氟-4-(5-甲基吡𠯤-2-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 5-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N-甲基吡啶甲醯胺； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-6-氟-7-(7-氟萘-1-基)-4-(5-甲基吡𠯤-2-基)-2-((R)-1-(3-側氧基-N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈； (1R,3R,5R)-3-(1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-2-((1 R,3 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；及 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(( R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2 H)-基)乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係選自： (2 R,4 S)-2-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸甲酯； (2 R,5 R)-2-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-甲酸甲酯； (2 R)-2-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-3-氯-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； 4-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-(( R)-1-(2-側氧基吡𠯤-1(2 H)-基)乙基)-1 H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-2-氟- N-甲基苯甲醯胺； ((1 R)-1-(1-(( 1R, 4R, 5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸甲酯； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)-2,2-二氟乙醯胺； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)-2,2-二氟乙醯胺； (2 S)- N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)四氫呋喃-2-甲醯胺； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)環丙烷磺醯胺； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)噻唑-4-甲醯胺；及 N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)- N-甲基環丙烷甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係選自 N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-2-((1 R,3 R,5 R)-2-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,5 R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-(1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,5 R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)-1-氟環丁烷-1-甲醯胺； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(1-(2,6-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-基)乙基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)嗒𠯤-3-甲醯胺； N-((1 R)-1-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)乙基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-2-(( R)-1-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈； 5-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-(( R)-1-(1-氟環丙烷-1-羰基)吡咯啶-2-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺；及 (2 R)-2-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-2,3-二氟苯基)-6-氟-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項42之組合物與KRAS接觸。
- 如請求項43之方法，其中該接觸包含向患者投與該化合物。
- 一種治療與抑制KRAS相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項42之組合物。
- 一種治療與抑制含有G12D突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項42之組合物。
- 一種用於治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項42之組合物。
- 如請求項47之方法，其中該癌症係選自癌瘤、血液癌、肉瘤及神經膠母細胞瘤。
- 如請求項48之方法，其中該血液癌係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核細胞性白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
- 如請求項48之方法，其中該癌瘤選自胰臟、大腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭部及頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺。
- 如請求項46之方法，其中該疾病或病症為免疫或發炎病症。
- 如請求項51之方法，其中該免疫或發炎病症係由KRAS體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症及幼年型骨髓單核細胞性白血病。
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| PL369530A1 (en) | 2001-09-19 | 2005-05-02 | Aventis Pharma S.A. | Chemical compounds |
| US7250423B2 (en) | 2001-09-24 | 2007-07-31 | Chao-Jun Li | Methods for synthesizing heterocycles and therapeutic use of the heterocycles for cancers |
| CN1582150B (zh) | 2001-10-30 | 2011-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物 |
| EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
| AP1767A (en) | 2002-01-22 | 2007-08-13 | Warner Lambert Co | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones. |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
| WO2004067513A1 (en) | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Antagonists for alpha-2 adrenoceptors |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060025337A1 (en) | 2003-07-01 | 2006-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases |
| US20060084135A1 (en) | 2003-07-01 | 2006-04-20 | Howitz Konrad T | Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms |
| BRPI0414045A (pt) | 2003-09-05 | 2006-10-24 | Anadys Pharmaceuticals Inc | administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c |
| PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
| ZA200609261B (en) | 2004-04-28 | 2008-08-27 | Takeda Pharmaceutical | Fused quinoline derivative and use thereof |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
| WO2006056399A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
| AU2006204699B2 (en) | 2005-01-13 | 2012-04-26 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders |
| WO2006079021A2 (en) | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain |
| US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2598656A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| EP2439273B1 (en) | 2005-05-09 | 2019-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| CA2613703A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Abca1 elevating compounds |
| ES2546333T3 (es) | 2005-07-01 | 2015-09-22 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (PD-L1) de muerte programada |
| US20070149466A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-06-28 | Michael Milburn | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
| GB0522715D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Helperby Therapeutics Ltd | New use |
| AP2009004767A0 (en) | 2006-08-07 | 2009-02-28 | Basf Se | Cubstituted azolin-2-yl-amino compounds |
| WO2008035356A2 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| US7755533B2 (en) | 2006-11-01 | 2010-07-13 | Imsar Llc | Interferometric switched beam radar apparatus and method |
| GB0709513D0 (en) | 2007-05-17 | 2007-06-27 | Helperby Therapeutics Ltd | Topical formulations |
| WO2008079139A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Abca1 elevating compounds |
| DE102007013856A1 (de) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline |
| EP1972629A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-09-24 | Mutabilis SA | New imidazolo-heteroaryl derivatives with antibacterial properties |
| BRPI0812913B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
| FR2918061B1 (fr) | 2007-06-28 | 2010-10-22 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2009010824A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Dihydrochromenopyrazole derivatives as vanilloid receptor ligands |
| FR2918986B1 (fr) | 2007-07-19 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP5537439B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-07-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 細胞周期阻害剤としての縮合ピリジン、ピリミジンおよびトリアジン化合物 |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
| FR2934994B1 (fr) | 2008-08-12 | 2010-09-17 | Sanofi Aventis | Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2010030785A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Kalypsys Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
| KR102197527B1 (ko) | 2008-09-26 | 2020-12-31 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도 |
| WO2010049366A1 (en) | 2008-10-27 | 2010-05-06 | Glaxo Group Limited | Tricyclic compounds as glutamate receptor modulators |
| FR2939134A1 (fr) | 2008-12-01 | 2010-06-04 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR20190069615A (ko) | 2008-12-09 | 2019-06-19 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
| FR2940284B1 (fr) | 2008-12-19 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2940285A1 (fr) | 2008-12-19 | 2010-06-25 | Sanofi Aventis | Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
| GB0900404D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 4 |
| EP2393835B1 (en) | 2009-02-09 | 2017-04-05 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
| FR2945289A1 (fr) | 2009-05-11 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Derives de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo°2,1-b! °1,3,4!thiadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20100298302A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Fabrice Pierre | Novel protein kinase modulators |
| US20110003776A1 (en) | 2009-06-03 | 2011-01-06 | Trustees Of Boston University | Tetrahydropyranonaphthyridines derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic treatment thereof |
| WO2011001212A1 (en) | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Piramal Life Sciences Limited | Imidazo [4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumors and/or inflammation |
| KR101108154B1 (ko) | 2009-08-10 | 2012-02-08 | 삼성모바일디스플레이주식회사 | 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기층을 구비한 유기 발광 소자 |
| MX339584B (es) | 2009-09-09 | 2016-06-01 | Avila Therapeutics Inc | Inhibidores de pi3 cinasa y usos de los mismos. |
| GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| CN102115026A (zh) | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 清华大学 | 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法 |
| WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
| WO2011103557A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Small molecule inhibitors of pfkfb3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics |
| EP2571877B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-08-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 1h-imidazo[4,5-c]quinolines |
| DE102010024335A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Merck Patent Gmbh | Verbindungen für elektronische Vorrichtungen |
| CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
| US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| WO2012007926A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Piramal Life Sciences Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors |
| TW201206936A (en) | 2010-07-19 | 2012-02-16 | Alcon Res Ltd | Methods and compositions for the treatment of allergy |
| KR101432247B1 (ko) | 2010-07-23 | 2014-08-22 | 고려대학교 산학협력단 | 염료감응 태양전지용 준고체 고분자 전해질, 그에 포함되는 정공수송물질, 및 그 전해질을 포함하는 염료감응 태양전지 |
| MX2013002584A (es) | 2010-09-07 | 2013-04-29 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de pirazoloquinolina. |
| CN102399218A (zh) | 2010-09-16 | 2012-04-04 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途 |
| WO2012040924A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
| WO2012041227A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection |
| KR102186969B1 (ko) | 2010-10-25 | 2020-12-04 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | Cdk 억제제 |
| CN102655637A (zh) | 2011-03-01 | 2012-09-05 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种移动通信系统和组网方法 |
| ES2620521T3 (es) | 2011-03-23 | 2017-06-28 | Amgen Inc. | Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3 |
| WO2012154731A1 (en) | 2011-05-08 | 2012-11-15 | Vanderbilt University | Substituted 1h-pyrrolo[3,2-c]quinolin-4(5h)-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 |
| JP5742494B2 (ja) | 2011-06-10 | 2015-07-01 | 住友化学株式会社 | 高分子化合物及びそれを用いた電子素子 |
| JP5753027B2 (ja) | 2011-08-22 | 2015-07-22 | ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド | 有機電界発光素子、化合物、並びに該素子を用いた発光装置、表示装置及び照明装置 |
| WO2013033270A2 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same |
| WO2013033269A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same |
| US9169246B2 (en) | 2011-09-26 | 2015-10-27 | Sanofi | Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
| EP2573073B1 (en) | 2011-09-26 | 2014-10-22 | Sanofi | Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
| CN103012397B (zh) | 2011-09-26 | 2017-03-01 | 赛诺菲 | 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途 |
| AU2012318694B2 (en) | 2011-10-04 | 2016-12-22 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
| CN103930423B (zh) | 2011-10-07 | 2015-09-16 | 卫材Rd管理有限公司 | 吡唑并喹啉衍生物 |
| AU2012325971B2 (en) | 2011-10-21 | 2016-03-31 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods for enhancing innate immune responses |
| WO2013147431A1 (ko) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | 주식회사 두산 | 신규 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| KR101788943B1 (ko) | 2012-09-25 | 2017-10-20 | 코니카 미놀타 가부시키가이샤 | 유기 일렉트로루미네센스 소자, 조명 장치 및 표시 장치 |
| JP6319097B2 (ja) | 2012-12-18 | 2018-05-09 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置 |
| KR101822827B1 (ko) | 2013-03-11 | 2018-01-29 | 덕산네오룩스 주식회사 | 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| EP2968285A4 (en) | 2013-03-13 | 2016-12-21 | Flatley Discovery Lab | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS |
| CA2904820C (en) | 2013-04-05 | 2021-05-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyridinylpyrazoloquinoline compound |
| RU2655171C2 (ru) | 2013-04-05 | 2018-05-24 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Соль производного пиразолохинолина и ее кристалл |
| KR20140142088A (ko) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | 삼성디스플레이 주식회사 | 아릴 아민계 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
| BR112015030387B1 (pt) | 2013-06-24 | 2021-02-09 | Merck Patent Gmbh | compostos de pirazol moduladores de fshr, seus usos, e composição farmacêutica |
| US20160264570A1 (en) | 2013-11-15 | 2016-09-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Method of blocking transmission of malarial parasite |
| JP6378106B2 (ja) | 2014-04-16 | 2018-08-22 | 出光興産株式会社 | 化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子および電子機器 |
| WO2015196335A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Tocopherx, Inc. | Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof |
| CA2975277A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use |
| US10251870B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-04-09 | Stc.Unm | Method for treating obesity, diabetes, cardiovascular and kidney diseases by regulating GPR30/GPER activity |
| US10487078B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-26 | Nantbio, Inc. | Compositions and methods of targeting mutant K-RAS |
| US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
| WO2016199943A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds |
| CN108976300B (zh) | 2015-07-30 | 2023-04-14 | 宏观基因有限公司 | Pd-1结合分子和其使用方法 |
| JP6873980B2 (ja) | 2015-09-14 | 2021-05-19 | ファイザー・インク | ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体 |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US20170107216A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2017070293A1 (en) | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Phosphodiesterase 9 inhibitor and levodopa therapy |
| WO2017087528A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| PL3377488T3 (pl) | 2015-11-19 | 2022-12-19 | Incyte Corporation | Związki heterocykliczne jako immunomodulatory |
| CN106188138B (zh) | 2015-12-02 | 2018-07-24 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 |
| MA44075A (fr) | 2015-12-17 | 2021-05-19 | Incyte Corp | Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1 |
| ES2844374T3 (es) | 2015-12-22 | 2021-07-22 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| US10730871B2 (en) | 2016-01-28 | 2020-08-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunomodulators and immunomodulator conjugates |
| KR102606277B1 (ko) | 2016-04-06 | 2023-11-27 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 |
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| US11833146B2 (en) | 2017-06-01 | 2023-12-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil |
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| WO2019201283A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Xrad Therapeutics, Inc. | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy |
| ES2971122T3 (es) | 2018-04-25 | 2024-06-03 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores de NLRP3 |
| AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| FI3790877T3 (fi) | 2018-05-11 | 2023-05-09 | Incyte Corp | Tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisia pd-l1-immunomodulaattoreina |
| KR20210045430A (ko) | 2018-08-16 | 2021-04-26 | 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 | 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유래 NLRP3-조정제 |
| CN113038989A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-25 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3调节剂 |
| CA3111392A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Magenta Therapeutics, Inc. | Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use |
| CN112574224A (zh) | 2019-09-30 | 2021-03-30 | 上海迪诺医药科技有限公司 | Kras g12c抑制剂及其应用 |
| IL294526A (en) | 2020-01-10 | 2022-09-01 | Incyte Corp | Tricyclic compounds as kras inhibitors |
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