JP2020511542A - 抗癌剤としての置換［５，６］シクロ−４（３ｈ）−ピリミジノン - Google Patents

抗癌剤としての置換［５，６］シクロ−４（３ｈ）−ピリミジノン Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規な置換［５，６］シクロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン化合物及びそれらの調製方法に関する。特に、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＣＤＣ７（cell division cycle 7）阻害剤として有用な、新規な置換［５，６］シクロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン化合物に関する。

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０１７年５月２１日に出願された米国仮出願第６２／５０９，１２８号の利益を主張し、この出願の全ての教示は参照によって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、新規な置換［５，６］シクロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン化合物及びそれらの調製方法に関する。特に、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＣＤＣ７（cell division cycle 7）阻害剤として有用な、新規な置換［５，６］シクロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン化合物に関する。
ＣＤＣ７（cell division cycle 7）は、ＤＮＡ合成に重要な役割を果たし、細胞周期のＳ期を通してＤＮＡ複製起点の活性化に必要なセリンスレオリンキナーゼである。癌におけるＣＤＣ７の阻害によって、致死的なＳ期とＭ期の進行が引き起こされるが、正常細胞は生き残り、そのほとんどはおそらくＤＮＡ複製チェックポイントでの細胞周期停止の誘導を通じて生き残る。ＣＤＣ７がトリプルネガティブ乳がんを含む多くのがんで過剰発現していることが文献に報告されている。このことは、依然としてまだ非常に満たされていない医学的ニーズである（非特許文献１〜５）。
研究段階及び初期臨床段階の多くの小分子ＣＤＣ７阻害剤の中で、Exelixis社及び武田薬品工業は［５，６］シクロ−４（３Ｈ）−ピリミジノンのコア構造を含む分子クラスについて個々に特許を受けた（特許文献１〜３）。
ＷＯ２００９／０８６２６４Ａｌ，プロテインキナーゼ阻害剤としてのベンゾフロピリミジノン ＷＯ２０１１／１０２３９９Ａｌ，抗がん剤としての（ピラゾール−４−イル）ジヒドロチエノピリミジノンの調製 ＵＳ２０１３−００２９９６９，ヘテロシクリル化合物
Elena S. Koltun, et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3727-3731、及びこの論文で引用されている参考文献 Genes Dev. 2010, 24, 1208-1219 Neoplasia. 2008, 10(9), 920-931 Clin. Cancer Res., 2010, 16, 4503-4508 Nature Chem. Bio., 2008, 4, 357-365
本発明は、新規な置換［５，６］シクロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン化合物、及びそれらを含む安定な薬学上許容される組成物を提供する。これらの化合物はＣＤＣ７阻害剤であり、ＣＤＣ７阻害メカニズムに関連する癌などの疾患の治療に有用である。
１つの側面において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
〔式中、式（Ｉ）のＡ環の環の大きさは、５又は６である。
Ａ環は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
他の側面において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
他の側面において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
他の側面において、本発明は、一般式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
他の側面において、本発明は、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表し、置換基は例えばフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾール、ピリミジニルであるが、これらに限定されない。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環はＣ１−６炭化水素基で置換されていてもよく、Ｃ１−６炭化水素基は例えばＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３であるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表し、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｐｒ、シクロＰｒであるが、これらに限定されない。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表し、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｐｒ、シクロＰｒであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
１つの態様において、本発明は、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾール、ピリミジニルの置換基のうちの１つである、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
１つの態様において、Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子の置換を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌであるが、これらに限定されない。
１つの態様において、Ｒ１は、１つ以上のＣ１−６炭化水素基を有していてもよく、Ｃ１−６炭化水素基は例えばＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３であるが、これらに限定されない。
１つの態様において、Ｒ２がＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｐｒ、シクロＰｒの置換基のうちの１つであり、Ｒ２’はＨである。両方のエナンチオマーが特許請求される。
１つの態様において、Ｒ３及びＲ４は両方ともＨである。
１つの側面において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学上許容される塩を提供する。
〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
他の側面において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学上許容できる塩を提供する。
〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
用語「薬学上許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合っている薬学上の塩を言う。薬学上許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学上許容される塩は、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されている。
本発明には、本明細書に開示された化合物の薬学上許容される塩が含まれる。塩基性基を有する化合物は、薬学上許容される酸との薬学上許容される塩を形成することができる。本明細書に記載の化合物の適切な薬学上許容される酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸等）の塩、及び有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸等）の塩が含まれる。カルボン酸等の酸性基を有する本発明の化合物は、薬学上許容される塩基との薬学上許容される塩を形成することができる。適切な薬学上許容される塩基との塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）が含まれる。
用語「薬学上許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合っている薬学上の塩を言う。薬学上許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学上許容される塩は、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されている。
本発明には、本明細書に開示された化合物の薬学上許容される塩が含まれる。塩基性基を有する化合物は、薬学上許容される酸との薬学上許容される塩を形成することができる。本明細書に記載の化合物の適切な薬学上許容される酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸等）の塩、及び有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸等）の塩が含まれる。カルボン酸等の酸性基を有する本発明の化合物は、薬学上許容される塩基との薬学上許容される塩を形成することができる。適切な薬学上許容される塩基との塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）が含まれる。
基が「置換されている」と記載されている場合、置換基の炭素又は窒素の上の水素が非水素置換基で置き換えられる。従って、例えば、置換アルキルは、少なくとも１つの非水素置換基がアルキル置換基上の水素置換基に代わっているアルキルである。例証すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に２つ以上の置換がある場合、各々の非水素置換基は（異なって記載されていない限り）同一であっても異なっていてもよいことを認識すべきである。本明細書で使用される場合、多くの部分（例えば、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン等）は、「置換された」又は「任意に置換された」のいずれかと呼ばれる。部分がこれらの用語の１つで修飾される場合、異なって記載されていない限り、置換に利用可能であると当業者に知られている部分の任意の部分で、１つ以上の置換基を含んで、置換され得ることを意味する。複数の置換基が存在する場合、各々の置換基は独立して選択される。そのような置換手段は、当技術分野で周知であるか、及び／又は本開示により教示される。任意の置換基は、部分に結合するのに適した任意の置換基であり得る。当業者は、提供される化合物及び定義が許容されない置換基パターン（例えば、５つの異なる基で置換されたメチル等）を含まないことを認識するであろう。そのような許容されない置換パターンは、当業者に明確に認識される。
適切な置換基は、ＣＤＣ７を阻害する化合物の能力に重大な悪影響を及ぼさないものである。適切な置換基が具体的に列挙されていない場合、例示的な置換基には、ハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）ｉＲａ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）ｉＲｂ’、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ’、-Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ’、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及びフェニルが含まれるが、これらに限定されない。なお、これらの式中で、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及びフェニル置換基は、−ＣＨ３、ハロメチル、ハロ、メトキシ又はハロメトキシで任意にかつ独立して置換され；各々のＲａ’及び各々のＲｂ’は、−Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから独立して選択され、Ｒａ’又はＲｂ’で表される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシで任意に置換され；Ｒｃ’は、−Ｈ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、Ｒｃ’で表される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは、ヒドロキシル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシで任意に置換され；ｉは０、１、又は２であり；＝Ｏは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルの適切な置換基でもある。
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体で存在し得る。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、並びにそれらのラセミ体及び混合物が含まれる。用語「幾何異性体」は、少なくとも１つの二重結合を有する化合物であって、その二重結合がシス体（syn又はentgegen（Ｅ）とも言われる）、トランス体（anti又はzusammen（Ｚ）とも言われる）又はそれらの混合物である化合物を言う。開示された化合物が立体化学を示すことなく命名された又は構造で示された場合、その名称又は構造は、可能な立体異性体、幾何異性体、又は包含される立体異性体若しくは幾何異性体の混合物の１つ又は複数を包含することが理解される。
幾何異性体が名称又は構造で示されている場合、命名された又は構造で示された異性体は他の異性体よりも大きな程度で存在すること、すなわち命名された又は構造で示された幾何異性体の幾何異性体純度は５０％より大きく、例えば少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％の純度であることを理解すべきである。幾何異性体純度は、混合物中の命名された又は構造で示された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることで決定される。
ラセミ混合物は、５０％の一方のエナンチオマーと５０％の対応するエナンチオマーを意味する。１つのキラル中心を持つ化合物がキラル中心の立体化学を示すことなく命名され又は構造で示されている場合、その名称又は構造は、化合物の可能なエナンチオマーの両方（例えば、両方のエナンチオマー的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー的に濃縮されたエナンチオマー又はラセミ体）を含むことが理解される。２つ以上のキラル中心を持つ化合物がキラル中心の立体化学を示すことなく命名され又は構造で示されている場合、その名称又は構造は、化合物の可能なジアステレオマーのすべて（例えば、ジアステレオマー的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー的に濃縮されたジアステレオマー、１以上のジアステレオマーの等モル混合物（例えば、ラセミ混合物））を含むことが理解される。
エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、よく知られた方法で、例えば、キラルガスクロマトグラフィー、キラル高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中で化合物の結晶化等で、それらの成分であるエナンチオマー又はジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、よく知られた不斉合成法で、ジアステレオマー的に又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることができる。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称又は構造で示されている場合、異なって記載されていない限り、化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％の光学純度（「エナンチオマー的純度」とも言う）である。光学純度は、混合物中の両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割った、混合物中の命名された又は構造で示されたエナンチオマーの重量である。
開示された化合物の立体化学が構造により命名され又は構造で示され、命名され又は示された構造が複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマーの対）、包含される立体異性体の１つ又は包含される立体異性体のいずれかの混合物が含まれることを理解するべきである。更に、命名された又は構造で示された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％であることを理解するべきである。この場合の立体異性体純度は、混合物中の命名又は構造で含まれる立体異性体の総重量を、混合物中のすべての立体異性体の総重量で割ることで決定される。
医薬組成物
本明細書に開示されている化合物はＣＤＣ７阻害剤である。本発明の医薬組成物は、１つ以上のＣＤＣ７阻害剤、又はその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体又は希釈剤を含む。
「薬学上許容される担体」及び「薬学上許容される希釈剤」は、対象への活性薬剤の製剤化及び／若しくは投与、並びに／又は対象への吸収を助け、また被験者に対する著しく有害な毒性作用を与えることなく本開示の組成物に含まれ得る物質を言う。薬学上許容される担体及び／又は希釈剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料、塩溶液（リンガー液等）、アルコール、油、ゼラチン、乳糖、アミロース又はデンプン等の炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料等が含まれる。そのような調製物は滅菌することができ、必要に応じて、本明細書で提供される化合物に有害な反応をせず、本明細書で提供される化合物の活性を妨げない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整のための塩、緩衝剤、着色料、及び／又は芳香物質等の補助剤と混合することができる。当業者は、開示された化合物と共に使用するのに他の医薬の賦形剤が適していることを認識するであろう。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、ラクトース、デンプン、セルロース及びデキストロース等の薬学上許容される担体及び／又は薬学上許容される希釈剤の１つ又は複数を含む。香料、甘味料、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤等の他の賦形剤を含めることもできる。適切な賦形剤のより完全なリストが、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)）に記載されている。当業者は、様々な種類の投与経路に適した製剤を調製する方法を知っているだろう。適切な製剤の選択と調製のための従来の手順と成分は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（2003，20th edition）及び1999年に公表されたThe United States Pharmacopeia：The National Formulary（USP 24 NF19）に記載されている。医薬組成物の他の成分と適合性があり、その服用者に有害ではないという意味において、担体、希釈剤及び／又は賦形剤は「許容される」。
治療方法
本発明は、有効量の１つ又は複数の開示化合物、又はその薬学上許容される塩、又は対応する医薬組成物を対象に投与することで、ＣＤＣ７の阻害によって改善できる疾患を有する対象を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の１つ又は複数の開示化合物、又はその薬学上許容される塩、又はその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することで、癌を治療する方法を提供する。
別の実施態様は、結腸癌、卵巣癌及び膵臓癌からなる群から選択される癌を治療する方法である。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトである。しかし、獣医治療を必要とする動物、例えばコンパニオンアニマル（例えば、犬、猫等）、家畜（例えば、牛、羊、豚、馬等）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であってもよい。
特定の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩、又はその医薬組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩、又はその医薬組成物は、例えば、癌を含む多種多様な疾患及び障害の治療及び／又は軽減を含む、様々な治療用途に有用であり得る。本方法は、それを必要とする対象に、有効量の本発明の１つ又は複数の化合物、又はその薬学上許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
投与方法及び剤形
対象に「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方法、疾患の種類、重症度、及び一般的な健康、年齢、性別、体重、及び薬物耐性等の対象の特性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な用量を決定することができるだろう。他の治療剤と組み合わせて投与する場合、例えば、抗癌剤と組み合わせて投与する場合、追加の治療剤の「有効量」は、使用する薬物の種類によって異なる。承認された治療剤の適切な用量は知られており、対象の状態、治療される状態の種類、及び使用される本発明の化合物の量に応じて、例えば、文献で報告され、Physician's Desk Reference（57th ed., 2003）で推奨されている用量に従って、当業者によって調節される。
用語「有効量」は、対象に投与されたときの量であって、それによって臨床結果を含む有益又は望ましい結果がもたらされ、例えば、コントロールと比較して治療されている状態の対象の症状を阻害、抑制又は軽減する量を意味する。例えば、治療有効量は、単位剤形（例えば、１日当たり０．１ｍｇ〜約５０ｇ、あるいは１日当たり１ｍｇ〜約５ｇ；更にあるいは１日当たり１０ｍｇ〜１ｇ）で与えることができる。
本明細書で用いられる用語「投与する」、「投与すること」、「投与」等は、生物学的作用の所望の部位への組成物の送達を可能にするために用いられ得る方法を指す。これらの方法には、関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、くも膜下腔内、吸入、経皮、直腸等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載された薬剤及び方法と共に用いることができる投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed. Pergamon、及びRemington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.に見出される。
特定の投与様式及び投与計画は、事例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、特定の治療）を考慮して、担当医によって選択される。治療は、数日〜数ヶ月、更には数年にわたって、毎日、１日に複数回又は複数日に一回（毎週又は毎月等）の用量が含まれる。しかしながら、当業者は、開示されたＣＤＣ７阻害剤を用いるＣＤＣ７媒介疾患治療のための承認された組成物の投与量に指導を仰いで、適切な及び／又は同等の投与量を直ちに認識する。
本明細書で教示される化合物又はその対応する医薬組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば、経口投与、非経口投与、バッカル投与、舌下投与、鼻腔投与、直腸投与、パッチ投与、ポンプ投与又は経皮投与によって投与することができ、医薬組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸及び局所の投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によっても良い。
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。一実施態様において、医薬組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所の投与に適合した医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。好ましい実施態様において、医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
典型的には、経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で用いてもよい。
通常、非経口投与の場合、本発明の化合物の溶液は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールとのそれらの混合物、アルコールを含まないそれらの混合物、及び油の中で調製することもできる。通常の保管及び使用の条件下、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
典型的には、注射用途のためには、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための本明細書に記載の化合物の滅菌水溶液又は滅菌分散液及び滅菌粉末が適切である。
実施例及び方法
生化学アッセイ法
Ｎ末端ＧＳＴタグ付きのＣＤＣ７及びＤＢＦ４全長タンパク質は、バキュロウイルス昆虫発現（ＢＶ）系で共発現され、ＧＳＴアフィニティーカラムで精製された。基質としてＭＣＭ２タンパク質を使用し、Ｎ末端ＨｉｓタグＭＣＭ２は大腸菌で発現され、Ｈｉｓアフィニティーカラムで精製された。
生化学的アッセイは、Ｕ字状底３８４プレート（Coarning，＃4514）中で、２７℃で２０μｌの最終体積で試験された。ＣＤＣ７の濃度は、酵素タイトレーション実験で最適化された。ＣＤＣ７キナーゼをアッセイバッファー（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ塩酸 ｐＨ７．２５，１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ，及び２０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で希釈して、２．４×酵素溶液を得た。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯで０．３ｍＭ〜０．３ｎＭ（５つの濃度点）のシリーズに希釈した。すべての希釈液をアッセイバッファーで３０倍に希釈し、６×化合物溶液を得た。ＭＣＭ２基質とＡＴＰを、２．４×混合溶液に希釈した。２μｌの試験化合物溶液を３８４アッセイプレートに加え、次に５μｌの基質／ＡＴＰの混合溶液を加え、最後に５μｌの酵素溶液を加え、２７℃で１８０分間インキュベートした。５μｌの反応溶液を別の３８４アッセイプレートに移し、５μｌのADP-Glo（商標）Reagent（Promega）を各ウェルに加え、２７℃で４０分間インキュベートし、１０μｌのKinase Detection Reagent（Promega）を各ウェルに加え、２７℃で３０分間インキュベートした。１０μＭ ＣＤＣ７−３化合物を１００％阻害として使用し、１００％ＤＭＳＯコントロールを０％阻害として使用した。各テストは少なくとも３つのレプリケーションで行った。
試薬の最終濃度は、ＡＴＰが５００μＭであり、ＭＣＭ２が４００μｇ／ｍｌであり、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４が２００ｎＭであった。データはTECAN F200で取得され、GraphPad Prism 5.0で計算され、ＩＣ５０値は、用量応答抑制可変勾配モデル（Dose-response-Inhibition-Variable slope model）で調整された。
ＣＯＬＯ２０５細胞株の増殖実験
組織培養
細胞は１０％ＦＢＳ（Gibco，＃10099141）／ＲＰＭＩ １６４０（Gibco，＃A10491）で維持された。細胞を０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ（Amresco，＃9002077）で回収し、１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ １６４０に再懸濁し、透明な底の９６ウェル黒プレート（Corning，＃3603）中の９０μｌの培地に８０００細胞／ウェルで蒔いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２の加湿組織培養インキュベーターで一晩インキュベートした。３８４ウェル化合物プレート（costar，＃3656）中、１０ｍＭストックとＤＭＳＯを１：３で連続希釈することによって、１０点の試験化合物曲線を作成した。連続希釈した化合物を、更なる希釈のために培地を含むプレートに移した。最終濃度は１０μＭ〜０．０００５０８μＭであった。連続希釈した化合物を、Volley（Rainin）を用いて細胞を含むプレートに移し、細胞を７２時間インキュベーターに戻した。CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（promega，＃G7572）を用いて、発光検出を実行した。TECAN Infinite F200で信号が読み取られた。
一般的調製方法
実施例１
１．１．１）（Ｓ）−５−ブロモ−３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物２）の合成
ピリジン（250 mL）中の化合物１（15.00ｇ，63.54 mmol）の攪拌溶液に、（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチル酪酸（15.18ｇ，69.89 mmol）を加え、得られた暗赤色溶液を窒素雰囲気下、−５℃に冷却した。オキシ塩化リン（11.67ｇ，76.24 mmol）を２０分間かけて滴下し、添加後、混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質のほとんどが消費された後、反応を停止し、Ｈ２Ｏ（200 mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（250 mL×２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／４０〜１／１０）で精製して、化合物２（9.00ｇ，収率32％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =435.0, 437.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 18.8, 11.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
１．１．２）（Ｓ）−５−ブロモ−３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物３）の合成
ＭｅＯＨ（120 mL）中の化合物２（9.00ｇ，20.67 mmol）の攪拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（40 mL）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ５〜６に調整し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（300 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物３（8.40ｇ，収率96％）を淡赤色固体として得た。これを更に精製せずに次の工程にそのまま用いた。
MS (ESI) (M/Z): [M-H]- =419.0, 421.0
１．１．３）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物４）の合成
ＤＭＦ（120 mL）中の化合物３（8.40ｇ，19.94 mmol）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（9.86ｇ，25.92 mmol）、ＤＩＥＡ（7.73ｇ，59.81 mmol）、ＮＨ４ＨＣＯ３（4.73ｇ，59.81 mmol）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（400 mL）とＨ２Ｏ（500 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１５〜１／３）で精製して、化合物４（7.20ｇ，収率86％）をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =420.0, 422.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 35.2, 6.9 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 12.2 Hz, 9H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１．１．４）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物５）の合成
ＥｔＯＨ（110 mL）中の化合物４（7.20ｇ，17.13 mmol）の攪拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（55 mL）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ５〜６に調整し、真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（200 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物５（5.80ｇ，収率85％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =402.0, 404.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
１．１．５）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物６ａ）の合成
１，４−ジオキサン（4 mL）及びＨ２Ｏ（1 mL）の中の化合物５（100ｍｇ，0.25 mmol）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（60ｍｇ，0.25 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（27ｍｇ，0.04 mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（162ｍｇ，0.50 mmol）の懸濁液に、９０℃で１時間マイクロ波照射した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、同じスケール、同じ量で反応をもう１回繰り返した。合わせた２つのバッチをＤＣＭ（60 mL）とＨ２Ｏ（50 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／５〜１／１）で精製して、化合物６ａ（140ｍｇ，収率64％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =434.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.07 (s, 5H).
１．１．６）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（２−クロロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７ａ）の合成
ＤＣＭ（5 mL）中の化合物６ａ（140ｍｇ，0.32 mmol）の攪拌懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（4 mL）を加え、混合物を４０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温まで冷却し、ろ過して、化合物７ａ（60ｍｇ，収率56％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =334.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 8.76 (s, 3H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.31 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１．２．１）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物６ｂ）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =414.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 9H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１．２．２）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７ｂ）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =314.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.25 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
１．３．１）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（４−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物６ｃ）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =390.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１．３．２）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７ｃ）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =290.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
１．４．１）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（２，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物６ｄ）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =437.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
１．４．２）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（２，５−ジフルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７ｄ）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =337.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.70 (s, 3H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
１．５．１）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（イソオキサゾール−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物６ｅ）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =391.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１．５．２）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（イソキサゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７ｅ）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =291.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 8.68 (s, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２
２．１．１）（Ｓ）−５−ブロモ−３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタナミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物８）の合成
ピリジン（60 mL）中の化合物１（4.00ｇ，16.94 mmol）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（3.79ｇ，18.64 mmol）を加え、窒素雰囲気下、−５℃に冷却した。オキシ塩化リン（3.11ｇ，20.33 mmol）を１０分間かけて滴下し、添加後、混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質のほとんどが消費された後、反応を停止し、Ｈ２Ｏ（80 mL）を加え、ＥｔＯＡｃ（200 mL×２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／４０〜１／１０）で精製して、化合物８（4.50ｇ，収率63％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =421.0, 423.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 13.9, 9.1, 7.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
２．１．２）（Ｓ）−５−ブロモ−３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタナミド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物９）の合成
ＭｅＯＨ（80 mL）中の化合物８（5.20ｇ，12.34 mmol）の攪拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（28 mL）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ５〜６に調整し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（200 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物９（5.05ｇ，収率100％）を黄色固体として得た。これを更に精製せずに次の工程にそのまま用いた。
MS (ESI) (M/Z): [M-H]- =405.0, 407.0
２．１．３）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物１０）の合成
ＤＭＦ（80 mL）中の化合物９（5.05ｇ，12.40 mmol）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（6.13ｇ，16.12 mmol）、ＤＩＥＡ（4.81ｇ，37.20 mmol）及びＮＨ４ＨＣＯ３（2.94ｇ，37.20 mmol）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（300 mL）とＨ２Ｏ（300 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１０〜１／２）で精製して、化合物１０（2.20ｇ，収率43％）を白色泡状物として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =406.0, 408.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.40 (d, J = 14.6 Hz, 9H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
２．１．４）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物１１）の合成
ＥｔＯＨ（35 mL）中の化合物１０（2.20ｇ，5.41 mmol）の攪拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（17 mL）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨ５〜６に調整し、次に真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（150 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物１１（1.60ｇ，収率76％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =388.0, 390.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
２．１．５）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物１２ａ）の合成
１，４−ジオキサン（4 mL）及びＨ２Ｏ（1 mL）の中の化合物１１（125ｍｇ，0.32 mmol）、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（91ｍｇ，0.64 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（24ｍｇ，0.03 mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（315ｍｇ，0.97 mmol）の懸濁液に、９０℃で１時間マイクロ波を照射した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温まで冷却し、ＤＣＭ（50 mL）とＨ２Ｏ（30 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１０〜１／２）で精製して、化合物１２ａ（54 mg，収率41％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =404.2
２．１．６）（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１３ａ）の合成
ＤＣＭ（10 mL）中の化合物１２ａ（54 mg、0.13 mmol）の撹拌懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（5 mL）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温まで冷却し、ろ過して、化合物１３ａ（30 mg、収率75％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =304.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 8.74 (s, 3H), 8.33 (dd, J = 45.0, 5.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 - 7.39 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 0.92 (dt, J = 10.1, 5.2 Hz, 3H).
２．２．１）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物１２ｂ）の合成
２．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =405.1
２．２．２）（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１３ｂ）の合成
２．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =305.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 3H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例３
３．１．１）５−ブロモ−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物１４）の合成
ピリジン（35 mL）中の化合物１（3.00 g、12.71 mmol）の攪拌溶液に、室温でＤＭＡＰ（0.16g、1.27 mmol）を加え、次いで窒素雰囲気下、０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（3.05g、13.98 mmol）を２０分間でゆっくりと加え、添加後、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ分析で出発物質のほとんどが消費された後、反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１００〜１／３０）で精製して、化合物１４（3.30 g，収率77％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =336.9, 338.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
３．１．２）５−ブロモ−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン−２−カルボン酸（化合物１５）の合成
ＭｅＯＨ（90 mL）中の化合物１４（3.30ｇ，9.82 mmol）の撹拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（30 mL）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌを加えてｐＨ２〜３に調整し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（250 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、化合物１５（3.30g，収率100％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M-H]- =319.9, 321.9.
３．１．３）tert−ブチル（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）カルバメート（化合物１６）の合成
ＤＭＦ（70 mL）中の化合物１５（3.30ｇ，10.24 mmol）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（5.06ｇ，13.32 mmol）、ＤＩＥＡ（3.97ｇ，30.73 mmol）及びＮＨ４ＨＣＯ３（2.43ｇ，30.73 mmol）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（200 mL）とＨ２Ｏ（300 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／８〜１／２）で精製して、化合物１６（3.20g，収率97％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =320.9, 322.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
３．１．４）３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物１７）の合成
ＥｔＯＡｃ（50 mL）中の化合物１６（3.20ｇ，9.96 mmol）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（15 mL）を加え、混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨ７〜８に調整し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／５〜１／１）で精製して、化合物１７（2.30g，収率100％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =220.9, 222.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.42 (s, 2H).
３．１．５）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物１８）の合成
ＴＨＦ（100 mL）中の化合物１７（1.00ｇ，4.52 mmol）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（1.71ｇ，9.05 mmol）、ＴＥＡ（0.92ｇ，9.05 mmol）及びクロロギ酸イソブチル（1.24ｇ，9.05 mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質のほとんどが消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（200 mL）及びＨ２Ｏ（150 mL）を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／５〜１／１）で精製して、化合物１８（850 mg，収率48％）を白色泡状物として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =392.0, 394.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (d, J = 3.1 Hz, 9H).
３．１．６）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）カルバメート（化合物１９）の合成
ＥｔＯＨ（16 mL）中の化合物１８（850ｍｇ，2.17 mmol）の攪拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（8 mL）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ５〜６に調整し、真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（100 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物１９（650ｍｇ，収率80％）をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =374.0, 376.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 12H).
３．１．７）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）カルバメート（化合物２０）の合成
１，４−ジオキサン（4 mL）及びＨ２Ｏ（1 mL）の中の化合物１９（100ｍｇ，0.27 mmol）、３−フルオロピリジン−４−ボロン酸（75ｍｇ，0.53 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（20ｍｇ，0.03 mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（261ｍｇ，0.80 mmol）の懸濁液に、９０℃で１時間マイクロ波を照射した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、同じスケール、同じ量で反応をもう１回繰り返した。合わせた２つのバッチをＤＣＭ（60mL）とＨ２Ｏ（50mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／５〜１／１）で精製して、化合物２０（20ｍｇ，収率9％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =391.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.09 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.47 (d, J = 11.3 Hz, 9H).
３．１．８）（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物２１）の合成
ＥｔＯＡｃ（8 mL）中の化合物２０（20ｍｇ，0.05 mmol）の撹拌懸濁液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（4 mL）を加え、混合物を４０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、ろ過して、化合物２１（15ｍｇ，収率93％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =291.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 3H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４
４．１．１）（Ｓ）−tert−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバメート（化合物２２）の合成
３．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =418.0, 420.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 0.67 (dddd, J = 18.9, 14.0, 11.6, 7.3 Hz, 4H).
４．１．２）（Ｓ）−tert−ブチル（（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート（化合物２３）の合成
３．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =400.0, 402.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.97 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 0.67 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 13.0, 9.6, 5.1 Hz, 2H).
４．１．３）（Ｓ）−tert−ブチル（シクロプロピル（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（化合物２４）の合成
３．１．７に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =417.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 5.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.91 (s, 1H), 0.78 - 0.55 (m, 4H).
４．１．４）（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物２５）の合成
３．１．８に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =317.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.90 - 0.55 (m, 4H).
実施例５
５．１．１）（Ｒ）−tert−ブチル（１−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（化合物２６）の合成
３．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =420.0, 422.0
５．１．２）（Ｒ）−tert−ブチル（１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物２７）の合成
３．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =402.0, 404.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
５．１．３）（Ｒ）−tert−ブチル（１−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物２８）の合成
３．１．７に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =419.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 9H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
５．１．４）（Ｒ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物２９）の合成
３．１．８に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =319.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 8.87 - 8.75 (m, 4H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.32 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例６
６．１．１）（Ｓ）−５−ブロモ−３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタナミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物３０）の合成
３．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =449.0, 451.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.51 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 9H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 3.9 Hz, 3H).
６．１．２）（Ｓ）−５−ブロモ−３−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタナミド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物３１）の合成
１．１．２に従う。MS (ESI) (M/Z): [M-H]- =433.0, 435.0
６．１．３）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（化合物３２）の合成
１．１．３に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =434.1, 436.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 82.2, 8.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
６．１．４）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート（化合物３３）の合成
１．１．４に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =416.0, 418.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
６．１．５）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート（化合物３４）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =433.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.80 (s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
６．１．６）（Ｓ）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物３５）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =333.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７
７．１．１）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（（５−ブロモ−２−カルバモイルチオフェン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物３６）の合成
ＴＨＦ（50 mL）中の化合物１７（1.00ｇ，4.52 mmol）の攪拌溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（1.87ｇ，5.43 mmol）及びピリジン（0.43ｇ，5.43 mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液（2 mL）を加え、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１０〜１／２）で精製して、化合物３６（1.50ｇ，収率62％）を黄色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =528.0, 530.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
７．１．２）tert−ブチル（２−（６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物３７）の合成
ＥｔＯＨ（100 mL）中の化合物３６（2.00ｇ，3.78 mmol）の攪拌溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液（35 mL）を加え、８０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、１０％ＨＣｌを添加してｐＨ７〜８に調整し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（30 mL）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（0.99ｇ，4.54 mmol）及びＴＥＡ（0.57ｇ，5.68 mmol）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／５〜１／１）で精製して、化合物３７（1.00ｇ，収率68％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =388.0, 390.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.34 (d, J = 25.6 Hz, 9H).
７．１．３）tert−ブチル（２−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの合成（化合物３８）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.43 - 1.20 (m, 9H).
７．１．４）２−（２−アミノプロパン−２−イル）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物３９）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =305.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.83 (s, 3H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 1.73 (d, J = 10.1 Hz, 6H).
実施例８
８．１．１）４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの合成（化合物４１）の合成
ＤＣＭ（100 mL）中の化合物４０（5.00ｇ，25.78 mmol）及び塩化トリフェニルメチル（8.63ｇ，30.94 mmol）の攪拌懸濁液に、ＴＥＡ（3.91ｇ，38.67 mmol）を加え、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（200 mL）とＨ２Ｏ（150 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／３０〜１／５）で精製して、化合物４１（10.00ｇ，収率88％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =437.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.34 (m, 10H), 7.18 - 7.11 (m, 6H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
８．１．２）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ボロン酸（化合物４２）の合成
ＴＨＦ（15 mL）中の化合物４１（1.00ｇ，2.29 mmol）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（1.72 mL，3.44 mmol）を窒素雰囲気下、０℃で１０分間で滴下し、添加後、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（1.19ｇ，11.46mmol）を０℃で５分間で加え、添加後、混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（10 mL）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（50 mL）にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（50 ml×３回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物４２（0.90ｇ，収率100％）を粗生成物として得た。
８．１．３）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（４−オキソ−６−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物４３）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =632.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 10H), 7.22 - 7.17 (m, 7H), 5.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (t, J = 6.1 Hz, 6H).
８．１．４）（Ｓ）−tert−ブチル（１−（６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート（化合物４４）の合成
ＤＣＭ（20 mL）中の化合物４３（6.00ｇ，0.95 mmol）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（3 mL）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（100 mL）とＨ２Ｏ（60 mL）の混合物に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ７〜８に調整し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１〜１０／１）で精製して、化合物４４（40ｍｇ，収率10％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =390.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
８．１．５）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物４５）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =290.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25 (ddd, J = 25.2, 15.6, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.30 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例９
９．１．１）４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（化合物４７）の合成
ＴＨＦ（40 mL）中のＤＩＰＥＡ（3.79ｇ，37.46 mmol）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（13.73 mL，34.34 mmol）を窒素雰囲気下、−７０℃で１０分間で滴下し、添加後、−７０℃で０．５時間撹拌し、−１０℃に加温して１時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦ（60 mL）中の化合物４６（2.50ｇ，31.21 mmol）及びＳｎＣｌＢｕ３（12.19ｇ，37.46 mmol）の溶液に窒素雰囲気下、−７０℃で２０分間で加え、添加後、−７０℃で１時間撹拌し、室温に加温して１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（100 mL）及びＨ２Ｏ（150 mL）を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／２０〜１／５）で精製して、化合物４７（2.20ｇ，収率20％）を褐色油状物として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =371.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 9.04 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 6H), 1.35 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 21.2, 13.3 Hz, 6H), 0.94 - 0.89 (m, 9H).
９．１．２）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（４−オキソ−６−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピルカルバメート（化合物４８）の合成
１，４−ジオキサン（4 mL）中の化合物５（100ｍｇ，0.25 mmol）、化合物４７（184ｍｇ，0.50 mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（29ｍｇ，0.03 mmol）及びＣｕＩ（47ｍｇ，0.25 mmol）の懸濁液に、１００℃で４０分間マイクロ波を照射した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（60 mL）とＨ２Ｏ（50 mL）の混合物に注ぎ、セライトパッドでろ過し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１〜４０／１）で精製して、化合物４８（30ｍｇ，収率30％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =402.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 59.0 Hz, 9H), 0.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
９．１．３）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（ピリダジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物４９）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =302.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 9.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１０
１０．１．１）４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（化合物５１）の合成
９．１．１に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =371.1
１０．１．２）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（４−オキソ−６−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物５２）の合成
１，４−ジオキサン（4 mL）中の化合物５（175ｍｇ，0.19 mmol）、化合物５１（103ｍｇ，0.28 mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（22ｍｇ，0.02 mmol）の溶液に、１００℃で４０分間マイクロ波を照射した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、ＤＣＭ（60 mL）とＨ２Ｏ（50 mL）の混合物に注ぎ、セライトパッドでろ過し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１〜４０／１）で精製して、化合物５２（9ｍｇ，収率11％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =402.1
１０．１．３）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（ピリミジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物５３）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =302.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 3H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１
１１．１．１）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（化合物５５）の合成
ＤＣＭ（100 mL）中の化合物５４（5.00ｇ，74.55 mmol）の攪拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（6.90ｇ，82.00 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（0.62ｇ，3.62 mmol）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１０〜１／６）で精製して、化合物５５（9.00ｇ，収率81％）を無色油状物として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =154.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 5.73 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 11.7, 3.7, 2.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H).
１１．１．２）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（化合物５６）の合成
ヘキサン（20 mL）中のジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（0.16ｇ，0.24 mmol）の攪拌懸濁液に、４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ジピリジル（0.13ｇ，0.49 mmol）を加え、混合物を窒素で２回脱気した。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（1.15ｇ，8.98 mmol）を加え、室温で１５分間撹拌し、化合物５５（1.25ｇ，8.16mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／１０〜１／３）で精製して、化合物５６（1.00ｇ，収率44％）を薄緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.72 (qd, J = 11.6, 3.3 Hz, 2H), 1.63 (ddd, J = 9.0, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H).
１１．１．３）tert−ブチル（（１Ｓ）−２−メチル−１−（４−オキソ−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物５７）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =475.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.44 - 1.24 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１１．１．４）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物５８）の合成
ＥｔＯＡｃ（40 mL）中の化合物５７（350ｍｇ，0.74 mmol）の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（15 mL）を加え、混合物を２時間４５℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、ろ過して、化合物５７（220ｍｇ，収率91％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =291.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 8.68 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１２
１２．１．１）１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロールの合成（化合物６０）の合成
ＴＨＦ（30 mL）中の化合物５９（2.00ｇ，29.81 mmol）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で６０％ＮａＨ（1.43ｇ，35.77 mmol）を加え、０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（20 mL）中のクロロトリイソプロピルシラン（6.32ｇ，32.79 mmol）の溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。反応を停止し、Ｈ２Ｏ（100 mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（100 mL×２回）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物６０（7.60ｇ，収率100％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 7.5 Hz, 9H).
１２．１．２）３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（化合物６１）の合成
ＴＨＦ（100 mL）中の化合物６０（7.60ｇ，34.02 mmol）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃でＮＢＳ（6.66ｇ，37.42 mmol）を加え、−７０℃で５時間撹拌した。ピリジン（1.5 mL）及びｎ−ヘキサン（30 mL）を加え、混合物を室温に温めて１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／５０〜１／３０）で精製して、化合物６１（6.50ｇ，収率63％）を薄褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 0H), 6.73 (dt, J = 5.0, 2.2 Hz, 0H), 6.34 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 0H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.13 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 6H).
１２．１．３）３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（化合物６２）の合成
トルエン（120 mL）中の化合物６１（6.50ｇ，21.50 mmol）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（4.13ｇ，32.25 mmol）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（0.45ｇ，1.72 mmol）、ジシクロヘキシ（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（2.65ｇ，6.45 mmol）及びＴＥＡ（6.53ｇ，64.50 mmol）を加え、混合物を窒素で２回脱気し、９０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（200 mL）で希釈し、セライトパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／２００〜１／５０）で精製して、化合物６２（3.50ｇ，収率46％）を白色固体として得た。
１２．１．４）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（４−オキソ−６−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物６３）の合成
１．１．５に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =545.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.88 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.52 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 10.0 Hz, 9H), 1.16 (d, J = 7.5 Hz, 18H), 1.02 (t, J = 10.2 Hz, 6H).
１２．１．５）（Ｓ）−tert−ブチル（２−メチル−１−（４−オキソ−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）カルバメート（化合物６４）の合成
ＴＨＦ（20 mL）中の化合物６３（440ｍｇ，0.81 mmol）の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（1 mol／L ＴＨＦ溶液，0.9 mL，0.90 mmol）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費された後、反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１〜３０／１）で精製して、化合物６４（260ｍｇ，収率83％）を白色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =389.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.15 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.31 (d, J = 55.1 Hz, 9H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
１２．１．６）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物６５）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =289.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１３
１３．１．１）（Ｓ）−４−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物６６）の合成
ＤＭＳＯ（10 mL）中の化合物５（500ｍｇ，1.24 mmol）の攪拌溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（350ｍｇ，1.86 mmol）、ＣｕＩ（59ｍｇ，0.31 mmol）及びＬ−プロリン（71ｍｇ，0.62 mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下、２回脱気し、１００℃に加熱して１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質のほとんどが消費された後、反応を停止し、室温に冷却し、ＤＣＭ（100 mL）とＨ２Ｏ（100 mL）の混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０／１〜１０／１）で精製して、化合物６６（150ｍｇ，収率23％）を褐色固体として得た。
MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =508.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 - 10.64 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 2.34 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.7 Hz, 6H).
１３．１．２）（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−６−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（化合物６７）の合成
１．１．６に従う。MS (ESI) (M/Z): [M+H]+ =308.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.50 (s, 1H), 4.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.45 (s, 4H), 2.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Claims (18)

  1. 式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
    〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表し、置換基は例えばフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾール、ピリミジニルであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
    Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
    Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環はＣ１−６炭化水素基で置換されていてもよく、Ｃ１−６炭化水素基は例えばＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３であるが、これらに限定されない。
    Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表し、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｐｒ、シクロＰｒであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表し、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｐｒ、シクロＰｒであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
    Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
  2. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾール、ピリミジニルの置換基のうちの１つである、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. Ｒ１が、１つ又は複数のヘテロ原子置換を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌであるがこれらに限定されない、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. Ｒ１が、１つ以上のＣ１−６炭化水素基を有してもよく、Ｃ１−６炭化水素基が例えばＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３であるがこれらに限定されない、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ２が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｐｒ、サイクＰｒの置換基のうちの１つであり、Ｒ２’がＨであり、両方のエナンチオマーが特許請求される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ３及びＲ４が両方ともＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
  7. 式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
    〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
    Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
    Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
    Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
    Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
  8. 式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
    〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
    Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
    Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
    Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
    Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
  9. 式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
    〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
    Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
    Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
    Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
    Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
  10. 式（ＶＩ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
    〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
    Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
    Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
    Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
    Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
  11. 式（ＶＩＩ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。
    〔式中、Ｒ１は、芳香族又は非芳香族の置換基を表す。
    Ｒ１は、Ａ環上の任意の可能な位置に存在しうる。
    Ａ環上に、同一又は異なる２つのＲ１があってもよい。
    Ｒ１は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ１が芳香環を含む場合、芳香環は、環上に１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＮ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２’は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２及びＲ２’は、同一であるか又は異なっていてもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＨ原子である場合を含めて、Ｒ２がＲ２’と異なる場合、Ｒ２及びＲ２’に結合するＣ原子上にキラル中心が含まれ、キラル中心の配置は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかであってよい。
    Ｒ３は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ４は、Ｃｌ−２０炭化水素を有する脂肪族置換基又はＨを表す。
    Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、１つ又は複数のヘテロ原子を有していてもよく、ヘテロ原子は例えばＦ、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ又はＳであるが、これらに限定されない。
    Ｒ２及びＲ２’が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ３及びＲ４が結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ３に結合して、３〜８員環を形成してもよい。
    Ｒ２又はＲ２’がＲ４に結合して、３〜８員環を形成してもよい。〕
  12. 請求項１〜１１の式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物を調製する合成方法。
  13. ＣＤＣ７関連疾患、例えば癌（ただし、これに限定されない）を治療する方法として使用される、製剤化された治療有効量の請求項１〜１１の式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物。
  14. ＡＰＩ（活性医薬成分）として使用される、請求項１〜１１の化合物、又はその許容される塩、又はその結晶形。
  15. 薬学上許容される賦形剤と組み合わされ、固体形態又は液体形態の薬物として製剤化された、請求項１〜１１の化合物、又はその許容される塩、又はその結晶形。
  16. ＣＤＣ７関連疾患、例えば癌（ただし、これに限定されない）を治療するために、許容される量でヒトに使用される、請求項１３〜１５の固体形態又は液体形態の薬物。
  17. 有効量の請求項１〜１１の化合物を対象に投与することを含む、ＣＤＣ７関連疾患を治療する方法。
  18. 薬学上許容される担体又は希釈剤、及び請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
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