KR20090097918A - 요로계 질환의 처치제 - Google Patents

요로계 질환의 처치제 Download PDF

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KR20090097918A
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아츠시 신보
요우이치 나카노
히데오 고바야시
마코토 오카다
아키라 아사가라스
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치제를 개시한다.

Description

요로계 질환의 처치제{THERAPEUTIC AGENT FOR URINARY TRACT DISEASE}
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 9 (PDE 9) 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치제에 관한 것이다.
배뇨 장해는 배출시에 충분한 요세 (尿勢) 로 배출할 수 없는 배출 장해와, 축뇨기에 소변을 유지할 수 없는 축뇨 장해로 크게 나누어진다. 현재, 배출 장해의 치료에 있어서는
Figure 112009041791016-PCT00001
1 차단제가, 또한 축뇨 장해의 치료에 있어서는 항콜린제가 많이 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는, 장기적인 치료 효과가 충분하지 않거나, 부작용에 의해 생활의 질 (QOL) 이 저하되거나 하는 결점을 갖고 있기 때문에, 지금까지와는 상이한 새로운 작용 기전, 예를 들어 칼륨 채널 개구 작용이나 고리형 구아노신 3',5'-1인산 (cGMP) 분해 저해 작용 등에 기초하는 약제의 개발이 요구되고 있다.
cGMP 는, 평활근 이완, 기억·학습 기능 조절, 망막의 광 반응, 세포 증식, 면역 반응 등 다채로운 세포 사상 (事象) 에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다. 정상적인 세포 내에서는, 일산화질소 (NO)-cGMP 계에 의한 cGMP 의 합성 및 PDE 계에 의한 cGMP 의 분해 레벨이 유지되어 있으나, 질환 상태의 세포에서는, 세포에 있어서의 NO-cGMP 계의 기능이 저하되어 세포 내의 cGMP 의 합성이 낮은 레벨로 되어 있다. 한편, cGMP 의 분해 레벨은 변하지 않기 때문에, 질환 상태의 세포에 있어서의 cGMP 의 농도는 낮은 상태에 있다. 따라서, 세포에 있어서의 cGMP 의 분해를 저지하여, 세포 내 cGMP 의 농도 저하를 시정하는 것이 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 기대된다.
PDE 에는 수많은 타입이 존재하는데, cGMP 를 특이적으로 분해하는 것은 타입 5 (PDE 5), 타입 6 (PDE 6) 및 타입 9 (PDE 9) 이다. 그 중에서도 PDE 9 는 가장 낮은 Km 값을 나타내기 때문에 (J. Biol. Chemistry, VOL.273, No.25, 15559-15564 (1998)), cGMP 에 대한 친화성이 높고, cGMP 의 분해에 한층 더 크게 관여하고 있다고 생각할 수 있다.
이제까지 PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물로는 피라졸로피리미딘 유도체가 알려져 있고, 그 유도체에 대해서는, 예를 들어 인슐린 저항성 질환 등의 치료에 유용한 것, 순환기 장해 등의 치료에 유용한 것 및 인지·학습·기억능의 개선에 유용한 것이 보고되어 있다 (PCT 국제 공개 WO03/037432 팜플렛, PCT 국제 공개 WO03/037899 팜플렛 및 PCT 국제 공개 WO2004/018474 팜플렛 참조).
그러나, PDE 9 저해 작용과 요로계 질환에 대한 치료 효과의 관련성에 대해 논한 문헌은 전혀 존재하지 않는다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, PDE 9 저해 작용에 기초하는 요로계 질환의 처치제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, PDE 9 의 저해가 과활동 방광, 빈뇨·요실금, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해 등의 배뇨 장해, 요로 결석 등의 요로에 관계된 다양한 질환의 치료에 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여, 본 발명에 의하면, PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치제가 제공된다.
본 명세서에 있어서 「PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물」이란, PDE 9 에 대한 IC50 값이 적어도 1μmol/ℓ 이하, 바람직하게는 100nmol/ℓ 이하인 화합물을 의미한다. 화합물의 IC50 값은, 예를 들어 후기 「PDE 9 저해 작용의 측정」의 항에 나타내는 실험에 의해 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서는, PDE 9 에 대한 IC50 값이 적어도 1μmol/ℓ 이하인 화합물이면 특별히 제한없이 유효 성분으로서 사용할 수 있는데, 유효 성분의 구체예로는, 예를 들어 하기 식 (I) ∼ (V) 의 화합물 등을 들 수 있다.
식 (I)
Figure 112009041791016-PCT00002
식 중,
R1 은 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 또는 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, C1-6 알킬기, 페닐 C1-6 알킬기 또는 아미노기를 나타내고,
R3 은 C2-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 카르바모일 C1-6 알킬기, 아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬기, 디-(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기 또는 Y-X- 의 기를 나타내거나, 혹은,
R2 및 R3 은 하나가 되어 테트라메틸렌기를 형성하고 있어도 되고,
X 는 직접 결합 또는 CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O 혹은 NH 를 나타내고,
Y 는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, C1-6 알킬티오기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬티오기, C1-4 알킬렌디옥시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 옥소기, 아미노기, 니트로기 및 페닐기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 방향족 탄소고리형기, 방향족 복소고리형기, C4-7 시클로알킬기, C4-7 시클로알케닐기, 1 혹은 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기, 또는 5 혹은 6 원자의 포화 고리형기와 축합고리를 형성하고 또한 1 혹은 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기를 나타내고,
Z1 은 S 또는 O 을 나타내고,
n 은 0 또는 1 ∼ 4 의 정수를 나타낸다,
로 나타내는 티에노피리미딘 유도체 또는 그 염.
식 (II)
Figure 112009041791016-PCT00003
식 중,
R4 는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 방향족 복소고리형기를 나타내고,
m 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다,
로 나타내는 퀴나졸린 유도체 또는 그 염.
식 (III)
Figure 112009041791016-PCT00004
식 중,
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기 ; 경우에 따라 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 아미노기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아실기 ; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 히드록시기 ; 또는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 니트로기 혹은 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기를 나타내고,
R7 은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기, C2-9 알케닐기 또는 C2-9 알키닐기 ; 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴기, 포화 탄소고리형기 또는 포화 복소고리형기 ; 카르복시기 ; C1-6 알콕시카르보닐기 (여기서, 그 C1-6 알콕시카르보닐기에 있어서의 C1-6 알콕시 부분은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) ; 아미드기 (여기서, 그 아미드기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) ; 또는 카르바모일기 (여기서, 그 카르바모일기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
R8 은 수소 원자 ; 히드록시기 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 ; 또는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
R9 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기 ; 시아노기 ; 또는 니트로기를 나타내고,
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기 ; 시아노기 ; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 되는 탄소고리형기 또는 복소고리형기 ; COR13 ; 또는 SO2R13 을 나타내고,
R13 은 수소 원자 ; 히드록시기 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기 ; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내고,
Z2 는 S 또는 O 를 나타내고,
A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다, 단, A1, A2 및 A3 이 각각 N 을 나타내는 경우, R5, R6 및 R12 는 각각 존재하지 않는다,
으로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염.
식 (IV)
Figure 112009041791016-PCT00005
식 중,
R14 는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고,
R15 는 펜탄-3-일기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
Z3 은 S 또는 O 를 나타낸다,
로 나타내는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 염.
식 (V)
식 중,
R16 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, 여기서 R16 은 N1 또는 N2 에 결합되고,
R17 은 경우에 따라 히드록시기 혹은 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 ; 경우에 따라 알킬기, 히드록시기 혹은 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬기 ; 경우에 따라 알킬기, 히드록시기 혹은 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 포화 5 ∼ 6 원자 복소고리 ; het1 ; 또는 Ar1 을 나타내고,
R18 은 경우에 따라 Ar2 혹은 C1-6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬기, OAr2, SAr2, NHC(O)C1-6 알킬기, het2, 크산틴 및 나프탈렌에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고,
여기서 Ar1 및 Ar2 는 각각 독립적으로 이하의 식 (VI)
Figure 112009041791016-PCT00007
[식 중, R19, R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 페녹시기, 페닐기, CF3, OCF3, R22, SR22 및 OR22 (여기서 R22 는 het3 을 나타내거나, 또는 경우에 따라 할로겐 원자, CF3, OCF3, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기로 경우에 따라 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되거나, 또는 R19 및 R20 은 하나가 되어 3 혹은 4 원자 연결을 형성하고, 여기서 그 연결은 경우에 따라 O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 된다] 의 기를 나타내고,
여기서, het1, het2 및 het3 은 동일하거나 상이해도 되고, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 5 ∼ 6 원자 복소고리를 나타내고, 그 복소고리는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 그리고 경우에 따라 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다,
로 나타내는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 염.
본 명세서에 있어서 「C1-6」, 「C1-4」, 「C1-9」, 「C2-6」, 「C2-9」, 「C3-7」, 「C3-8」, 「C4-6」, 「C4-7」및 「C5-7」의 표기는, 이들이 부여된 기의 탄소 원자 수가 당해 표기에 있어서의 숫자 범위 내에 있는 것을 의미한다.
그리고, 「C1-6 알킬기」는 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하다. 또한, 「C1-9 알킬기」는 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로는, 상기 C1-6 알킬기에 있어서 예시한 기 외에, 예를 들어 1-에틸-n-프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 2-에틸-1,1-디메틸-n-부틸, 1,2,3-트리메틸-n-부틸, 1,5-디메틸-n-헵탄-3-일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 1-에틸-n-프로필기가 바람직하다. 「C2-6 알킬기」에는, 메틸기를 제외한 상기 C1-6 알킬기에 있어서 정의되는 기가 포함되고, 특히 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하다.
「C2-6 알케닐기」는, 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 2 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸알릴, 1-펜테닐, 1-헥세닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 비닐, 알릴 및 이소프로페닐기가 바람직하다. 또한 「C2-9 알케닐기」는, 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 2 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있으며, 그 구체예로는, 상기 C2-6 알케닐기에 있어서 예시한 기 외에, 예를 들어 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」는, 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 3 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 1-펜티닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 에티닐기가 바람직하다. 또한 「C2-9 알키닐기」는, 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 3 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있으며, 그 구체예로는, 상기 C2-6 알키닐기에 있어서 정의되는 기 외에, 예를 들어 1-헵티닐, 4-에틸헵탄-5-이닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」는, C1-6 알킬기에 의해 치환된 옥시 (O) 기로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시기가 바람직하다.
또한 「C1-6 알킬티오기」는, C1-6 알킬기에 의해 치환된 티오 (S) 기로서, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오기가 바람직하다.
「C1-6 알카노일기」는, C1-6 알킬기에 의해 치환된 카르보닐 (C=O) 기로서, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 아세틸 및 프로피오닐기가 바람직하다.
「C1-4 알킬렌디옥시기」에는, 예를 들어 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시기 등이 포함되고, 그 중에서도 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시기가 바람직하다.
「C3-8 시클로알킬기」에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기가 포함되고, 또한 「C4-7 시클로알킬기」에는, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기가 포함되고, 또한 「C5-7 시클로알킬기」에는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸기가 포함되는데, 각각의 것 중에서 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다.
또한 「C3-8 시클로알케닐기」에는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐기가 포함되고, 또한 「C4-7 시클로알케닐기」에는, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐기가 포함되고, 또한 「C5-7 시클로알케닐기」에는, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐기가 포함되는데, 각각의 것 중에서 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐기가 바람직하다.
「할로겐 원자」에는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함되고, 특히 불소, 염소 및 브롬 원자가 바람직하다.
「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기」는, 동일하거나 상이한 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의에 따른 C1-6 알킬기를 의미하고, 예를 들어 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸, 1-클로로-2-브로모에틸, 펜타브로모에틸, 헵타플루오로프로필, 1-클로로-n-프로필, 2-브로모-2-메틸에틸, 3-클로로-n-펜틸, 2-브로모-3-클로로-n-헥실기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 동일하거나 상이한 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소 원자 수가 1 혹은 2 개인 알킬기가 바람직하다.
또한, 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기」는, 상기 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기」에 의해 치환된 옥시 (O) 기이고, 또한 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬티오기」는, 상기 「1 ∼ 6 개의 할로겐 원자를 포함하는 C1-6 할로알킬기」에 의해 치환된 티오 (S) 기를 의미한다.
상기 식 (I) 의 R1 의 정의에서의 「C1-6 알콕시 C1-6 알킬기」는, 상기 정의에 따른 C1-6 알콕시기에 의해 치환된 C1-6 알킬기를 의미하고, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시-n-프로필, 메톡시-n-부틸, 메톡시-n-헥실, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 에톡시에틸, n-부톡시-n-프로필기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 및 에톡시에틸기가 바람직하다.
상기 식 (I) 의 R2 의 정의에서의 「페닐 C1-6 알킬기」는, 페닐기에 의해 치환된 상기 정의에 따른 C1-6 알킬기이고, 또한, 상기 식 (I) 의 R3 의 정의에서의 「카르바모일 C1-6 알킬기」는, 카르바모일기 (-CONH2) 에 의해 치환된 상기 정의에 따른 C1-6 알킬기를 의미하고, 또한 「아미노 C1-6 알킬기」는, 아미노기 (-NH2) 에 의해 치환된 상기 정의에 따른 C1-6 알킬기를 의미한다.
상기 식 (I) 의 R3 의 정의에서의 「C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬기」는, 상기 아미노 C1-6 알킬기에 있어서의 아미노기가 추가로 상기 정의에 따른 1 개의 C1-6 알킬기에 의해 치환된 기이고, 또한 「디-(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기」는, 그 아미노기가 추가로 상기 정의에 따른 C1-6 알킬기 2 개에 의해 치환된 기를 의미한다. 여기서, 디-(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기에 있어서의 아미노기에 치환된 2 개의 C1-6 알킬기는, 동일해도 되고 또는 서로 상이해도 된다.
상기 식 (I) 의 Y 의 정의에서의 「C1-6 알콕시카르보닐기」는, 상기 정의에 따른 C1-6 알콕시기에 의해 치환된 카르보닐기 (CO) 를 의미한다.
상기 식 (I) 의 Y 및 상기 식 (III) 의 R7 의 정의에서의 「방향족 탄소고리형기」는, 탄소 원자 수가 6 ∼ 20 개인 방향족 탄소고리형기를 포함하고, 구체적으로는, 예를 들어 페닐, 1-인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-안트릴, 1-아세나프테닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기가 바람직하다.
상기 식 (I) 의 Y, 상기 식 (II) 의 R4 및 상기 식 (III) 의 R7 의 정의에서의 「방향족 복소고리형기」는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 2 개 함유하고 또한 하나의 고리가 5 혹은 6 원자고리인 단환식 혹은 다환식의 방향족 복소고리형기를 포함하고, 예를 들어 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴기 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 단환식의 방향족 복소고리형기가 바람직하다.
상기 식 (I) 의 Y 의 정의에서의 「1 혹은 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기」로는, 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 피페리디닐 및 피페라지닐기가 바람직하다.
상기 식 (I) 의 Y 의 정의에서의 「5 혹은 6 원자의 포화 고리형기와 축합고리를 형성하고 또한 1 혹은 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기」로는, 예를 들어 헥사히드로시클로펜타[b]피롤릴, 헥사히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로시클로펜타[b]피리딜, 옥타히드로시클로펜타[b]피리딜, 데카히드로시클로펜타[b]아제피닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 도데카히드로벤조[b]아제피닐, 옥타히드로피롤로[2,3-d]피리딜, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라질, 옥타히드로피리도[1,2-a]피리미디닐, 데카히드로프탈라지닐, 데카히드로나프틸리디닐, 데카히드로퀴나졸리닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 데카히드로퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴 및 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라질기가 바람직하다.
상기 식 (II) 에 있어서, 퀴나졸린 골격을 형성하는 벤젠고리 상에 위치하는 카르복시기의 치환 위치는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 퀴나졸린의 6 위치 혹은 7 위치이고, 그 중에서도 7 위치가 바람직하다.
상기 식 (III) 의 R7 의 정의에서의 「포화 탄소고리형기」에는, 상기 C3-8 시클로알킬기가 포함되고, 그 중에서도 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다. 또한, 상기 식 (III) 의 R7 의 정의에서의 「포화 복소고리형기」는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기를 의미하고, 예를 들어 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사티오라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐기가 바람직하다.
상기 식 (III) 의 R7 의 정의에서의 「아릴기」에는, 상기 식 (I) 의 Y 의 정의에서의 방향족 탄소고리형기에 있어서 예시한 기 및 상기 식 (I) 의 Y 의 정의에서의 방향족 복소고리형기에 있어서 예시한 기가 포함된다.
상기 식 (III) 의 R5 ∼ R8, R10, R11 및 R13 의 정의에서의 「탄소고리형기」에는, 상기에서 정의한 방향족 탄소고리형기 및 포화 탄소고리형기가 포함된다. 또한, 상기 식 (III) 의 R5 ∼ R8, R10, R11 및 R13 의 정의에서의 「복소고리형기」에는, 상기에서 정의한 방향족 복소고리형기 및 포화 복소고리형기가 포함된다.
또한 식 (IV) 의 화합물 및 식 (V) 의 화합물은, 예를 들어 각각 PCT 국제 공개 WO2004/018474 팜플렛 및 PCT 국제 공개 WO03/037899 팜플렛에 기재되어 있는 이미 알려진 화합물로서, 상기 식 (IV) 및 (V) 의 화합물에 있어서의 각 치환기 등의 어구의 정의, 식 (IV) 및 (V) 의 화합물의 제조 방법 등은 상기 문헌의 인용으로 기재를 대신한다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 일군의 유효 성분은, R1 이 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이고, 특히 R1 이 메틸기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 다른 일군의 유효 성분은, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, R3 이 Y-X- 의 기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이고, 그 중 X 가 CH2, S, O 또는 NH 를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 특히 바람직하고, 특히 X 가 CH2 를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 바람직하다.
더욱이, R3 이 Y-X- 의 기를 나타내는 경우에 있어서, Y 가 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 할로겐 원자를 포함하는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 6 개의 할로겐 원자를 포함하는 C1-6 할로알콕시기, C1-6 알킬티오기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬티오기, C1-4 알킬렌디옥시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 니트로기 및 페닐기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 방향족 탄소고리형기 또는 방향족 복소고리형기를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, Z1 이 O 를 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, n 이 0 을 나타내는 경우의 식 (I) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, R4 가 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 1 ∼ 6 개의 할로겐 원자를 포함하는 C1-6 할로알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내는 경우의 식 (II) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, m 이 1 을 나타내는 경우의 식 (II) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, A1 이 C 를 나타내고 또한 R5 가 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, A2 가 N 을 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, A3 이 C 를 나타내고 또한 R12 가 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, R7 이 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기 ; 또는 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 포화 탄소고리형기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이고, 이 중에서도 특히 R7 이 카르복시기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기 ; 또는 C5-7 시클로알킬기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, R8 이 수소 원자 ; 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이고, 그 중에서도 R8 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, A3 이 C 를 나타내고 또한 R9 및 R12 가 모두 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, R10 이 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 ; 또는 COR13 을 나타내고 또한 R13 이 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이고, 그 중에서도 R10 이 할로겐 원자 ; 경우에 따라 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 ; 또는 COR13 을 나타내고 또한 R13 이 경우에 따라 1 ∼ 2 개의 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 C1-6 알킬기 (여기서, 그 C1-6 알킬기는 경우에 따라 히드록시기로 추가로 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 피페라진-1-일기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, R11 이 할로겐 원자 ; 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이고, 이 중, R11 이 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 처치제에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 유효 성분은, Z2 가 O 를 나타내는 경우의 식 (III) 의 화합물이다.
본 발명의 처치제에 있어서 유효 성분으로서 바람직한 화합물의 구체예로는, 예를 들어 다음을 들 수 있다.
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산, 그 나트륨염 및 그 나트륨염·1/2 에탄올화물,
2-(4-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-브로모벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-브로모벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(2-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(4-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2,6-디메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-에틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-이소프로필벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-tert-부틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-히드록시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(3-트리플루오로메톡시벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-벤질옥시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-벤질옥시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-에톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-부톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2,3-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산, 그 나트륨염 및 그 나트륨염·1/2 에탄올화물,
2-(3,4-디메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(4-메틸티오벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(2-트리플루오로메틸티오벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-카르복시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(비페닐-4-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-브로모-4-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-브로모-2-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로-2-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-{3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질}-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2,5-디플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2,4-디플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(2,3,5-트리플루오로벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(
Figure 112009041791016-PCT00008
-히드록시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-벤즈히드릴-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(시클로펜타-1-에닐메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(시클로헥사-1-에닐메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-시클로펜틸메틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-시클로헥실메틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-피페리디노메틸-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(4-옥소피페리디노메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-카르복시피페리디노메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(1-데카히드로퀴놀릴메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 및 그 2 염산염,
2-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-페닐-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(2-나프틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(2-피리딜)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(3-피리딜)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(피라진-2-일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-푸릴)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-페네틸-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(β-옥소페네틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-부틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-알릴-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-카르바모일메틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-아미노에틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 브롬화수소산염,
5-메틸-4-옥소-2-페녹시-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-페닐티오-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-페닐아미노-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-벤질-2,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-아세트산,
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-프로피온산,
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-부티르산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
4-옥소-2-(티오펜-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
4-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(시클로펜타-1-에닐메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(티오펜-3-일메틸)-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(티오펜-2-일메틸)-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-벤질-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-브로모벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-티옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(시클로헥사-1-에닐메틸)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(시클로펜타-1-에닐메틸)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산, 및 2-시클로펜틸리덴메틸-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-벤질-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(2-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-브로모벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
4-옥소-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(시클로헥센-1-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(
Figure 112009041791016-PCT00009
-히드록시티오펜-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일)에틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일카르보닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일술파닐)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일옥시)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일아미노)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-플루오로티오펜-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-브로모티오펜-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-플루오로티오펜-3-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로티오펜-3-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-브로모티오펜-3-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(5-메틸티오펜-3-일메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(푸란-3-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로푸란-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로푸란-3-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(5-클로로옥사졸-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-4-옥소-2-(피리미딘-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3,5-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-클로로-3-메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-카르복시벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-에톡시카르보닐벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-아미노벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
5-메틸-2-(3-니트로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-벤질-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(2-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(3-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(4-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(2-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(4-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(3-브로모벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-5-메틸-2-(3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(시클로펜텐-1-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
3-아미노-2-(시클로헥센-1-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(2-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(3-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(2-티에닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-에틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-이소프로필벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-에톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-에톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-에톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-tert-부톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(2-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-브로모벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-브로모벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-브로모벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,3-디플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,4-디플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,5-디플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,6-디플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,4-디플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-클로로-2-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(5-클로로-2-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-브로모-4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,6-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,5-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,5-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(2,3,4-트리플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(3,4,5-트리플루오로벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,3-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,6-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-플루오로-5-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-클로로-3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(4-메톡시-3-메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,3-디메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,5-디메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,4-디메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,5-디메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2,6-디메틸벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[2-(6-클로로피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[2-(5,6-디클로로피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(6-클로로피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(5,6-디클로로피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[2-(6-메톡시피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[2-(5,6-디메톡시피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(6-메톡시피리딜메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(5,6-디메톡시피리딜메틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(3-티에닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[2-(5-클로로티에닐메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[2-(5-메톡시티에닐메틸)]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
2-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
2-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
4-옥소-2-(2-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
4-옥소-2-(3-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
4-옥소-2-(2-티에닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르복실산,
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
2-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
2-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
4-옥소-2-(2-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
4-옥소-2-(3-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
4-옥소-2-(2-티에닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르복실산,
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
2-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
2-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
4-옥소-2-(2-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
4-옥소-2-(3-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
4-옥소-2-(2-티에닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산,
4-옥소-2-페네틸-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,4-디클로로페네틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3,4-디메톡시페네틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(2-메톡시페네틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-메톡시페네틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-(3-클로로페네틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-[2-(2-피리딜)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-[2-(3-피리딜)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-[2-(2-티에닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(2-메톡시페닐)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
2-[3-(3-클로로페닐)프로필]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-[3-(2-피리딜)프로필]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-[3-(3-피리딜)프로필]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
4-옥소-2-[3-(2-티에닐)프로필]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산,
7-클로로-1-이소프로필이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-이소프로필-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페라진,
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로피온산,
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로피온산,
3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로피온산,
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산,
N,N-디메틸-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N,N-디메틸-4-옥소-1-(테트라히드로티오피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N,N-디메틸-1-[4-(1-메틸피페리딜)]-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-4-옥소-N,N-비스(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-프로폭시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-이소프로폭시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-트리플루오로메톡시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N,3-디메틸-4-옥소-N-(2-트리플루오로메톡시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-N-[4-(1-메틸피페리딜)]-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-8-트리플루오로메톡시-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
5-(3-클로로벤질)-3-이소프로필-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-피리딘-3-일-5-(2,6-디클로로벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-부틸-5-(2-메톡시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-tert-부틸-5-(3-클로로벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-이소프로필-5-(2-페녹시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-피리딘-3-일-5-(2-벤질옥시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-이소프로필-5-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-시클로펜틸-5-(2-벤질옥시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-피리딘-3-일-5-(2-트리플루오로메틸벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-시클로펜틸-5-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-피리딘-3-일-5-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-시클로펜틸-5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-시클로펜틸메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
6-(3-클로로벤질)-1-시클로펜틸-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(2-플루오로벤질)-1-시클로펜틸-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(3,4-디클로로벤질)-1-시클로펜틸-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(3-메틸벤질)-1-(1-에틸프로필)-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(3-클로로벤질)-1-시클로펜틸-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-티온, 등.
본 발명의 처치제에 있어서 유효 성분으로서 사용되는 화합물은, 경우에 따라 염의 형태일 수 있고, 그 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘 등의 유기 염기와의 염 ; 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 의존하여, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염 ; 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 형성할 수도 있다. 이들 염 중, 특히 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다.
상기 식 (I), (II) 및 (III) 의 화합물은, 후기 제조예에 기재된 제조 방법 또는 그 자체가 이미 알려진 제조 방법, 예를 들어 SYNTHESIS, 1980, 150-151, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002(12), 1275-1278 등에 기재되어 있는 제조 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 식 (IV) 의 화합물 및 식 (V) 의 화합물은, 상기한 바와 같이 각각 PCT 국제 공개 WO2004/018474 팜플렛 및 PCT 국제 공개 WO03/037899 팜플렛에 기재되어 있다.
본 발명의 처치제는 우수한 PDE 9 저해 작용을 갖고 있고, PDE 9 에 의한 cGMP 의 분해가 관여하는 질환, 예를 들어 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병 등을 치료, 처치하기 위한 약제로서 유용하다. 그리고, 본 발명의 처치제는, 상기 질환 중에서도 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해 및 요로 결석의 치료 또는 처치에 있어서 유용하고, 특히 과활동 방광, 빈뇨, 요실금 및 전립선 비대증에 수반되는 배뇨 장해의 치료 또는 처치에 있어서 우수한 효과를 발휘한다.
본 발명의 처치제에 있어서 사용되는 화합물 또는 그 염 중에는, PDE 9 저해 작용에 추가하여 가벼운 정도의 PDE 5 저해 작용도 겸비하는 것도 있고, 그러한 화합물 또는 그 염을 함유하는 처치제는, 그 PDE 5 저해 작용에 기초하는 작용 효과도 발휘할 것으로 기대된다.
본 발명의 처치제에 있어서 사용되는 화합물 또는 그 염이 갖는 PDE 9 저해 작용 및 PDE 5 저해 작용 그리고 배뇨 장해 병태 모델에 대한 효과는, 이하에 서술하는 실험에 의해 나타낼 수 있다.
(1) PDE 9 저해 작용의 측정 :
1) 인간 리콤비넌트 PDE 9 단백의 조제
GenBank 데이터베이스에 등록되어 있는 hsPDE9A1 의 염기 배열 (Accession No.: AF048837) 을 바탕으로, 이하의 배열 (애머샴·파마샤·바이오텍사) 을 프라이머로 하고, 또한 Human Prostate MATCHMAKER cDNA 라이브러리 (CLONTECH 사) 를 주형 (鑄型) DNA 로 하고, Pfu Turbo DNA polymerase (STRATAGENE 사) 를 사용하여, 이하의 조건의 폴리메라아제 체인 리액션에 의해 hsPDE9A1 프래그먼트를 증폭시켰다.
Figure 112009041791016-PCT00010
얻어진 hsPDE9A1 프래그먼트를 NheI 및 NotI 로 제한 효소 처리한 후, pcDNA 3.1 (＋) expression vector (Invitrogen 사) 에 투입하여, 인간 PDE 9 발현 벡터로 하였다.
인간 PDE 9 발현 벡터를 트랜스포메이션한 대장균을 대량 배양하여 인간 PDE 9 발현 벡터를 대량으로 얻고, 이것을, LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO 사) 를 사용하여 COS-1 세포에 일과성 도입하였다. 이 세포를, 빙랭시킨 버퍼 A (40mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 15mmol/ℓ Benzamidine, 15mmol/ℓ 2-Mercaptoethanol, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1㎍/㎖ Leupeptin, 5mmol/ℓ EDTA) 중에서 호모게나이즈하고, 4℃, 14,000 × g 에서 10 분 원심 후, 상청을 분취하여, 인간 리콤비넌트 PDE 9 단백 용액을 얻었다.
2) PDE 9 저해 작용의 측정
[3H]-cGMP (비활성 = 244.2GBq/mmol) 를 33.3nmol/ℓ 의 농도로 함유하는 버퍼 B (70mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 16.7mmol/ℓ MgCl2, 33.3nmol/ℓ [3H]-cGMP) 용액 150㎕ 에, 빙랭하에서, 평가 화합물 용액 (화합물을 DMSO 에 용해시키고, DMSO 의 농도가 5% 로 되도록 증류수로 희석한 것) 50㎕ 및 상기에서 조제한 PDE 9 단백 용액을 버퍼 C (40mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 15mmol/ℓ Benzamidine, 15mmol/ℓ 2-Mercaptoethanol, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1㎍/㎖ Leupeptin) 에서 1,500 배로 희석한 용액 50㎕ 를 첨가하였다. 이 혼합 용액을 30℃ 에서 30 분간 인큐베이트한 후, 비등수 중에서 90 초간 가열함으로써 PDE 9 의 효소 반응을 정지시켰다. 다음으로, 실온으로 되돌려 Snake venom (SIGMA 사 : 1㎎/㎖) 을 50㎕ 첨가하고, 30℃ 에서 10 분간 인큐베이트함으로써, 앞의 반응에 의해 생성된 [3H]-5'-GMP 를 [3H]-guanosine 으로 변환시켰다. 이 반응액을, 0.5mol/ℓ 염산으로 활성화시킨 양이온 교환 수지 (Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) 1㎖ 를 충전한 칼럼에 통과시키고, 12㎖ 의 증류수로 미반응 기질 ([3H]-cGMP) 을 용출 분리 후, 3mol/ℓ 암모니아수 3㎖ 로 [3H]-guanosine 을 용출시켜, 액체 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정하였다.
평가 화합물의 PDE 9 억제율은, 이하의 식에 의해 산출할 수 있다.
Figure 112009041791016-PCT00011
또한, 평가 화합물의 PDE 9 에 대한 IC50 값은, 다양한 농도에 있어서의 억제율로 구할 수 있다. 각 피검 화합물에 있어서의 억제율 또는 IC50 값을 후기 표 A ∼ C 에 나타낸다.
(2) PDE 5 저해 작용의 측정 :
1) 인간 리콤비넌트 PDE 5 단백의 조제
GenBank 데이터베이스에 등록되어 있는 hsPDE5A1 의 염기 배열 (Accession No.: NM-001083) 을 바탕으로, 이하의 배열 (SIGMA GENOSYS 사) 을 프라이머로 하고, 또한 Human Prostate MATCHMAKER cDNA 라이브러리 (CLONTECH 사) 를 주형 DNA 로 하고, KDD plus DNA polymerase (TOYOBO 사) 를 사용하여, 이하의 조건의 폴리메라아제 체인 리액션 (PCR) 에 의해 hsPDE5A1 프래그먼트를 증폭시켰다.
Figure 112009041791016-PCT00012
얻어진 hsPDE5A1 프래그먼트를 XBaI 및 EcoRI 로 제한 효소 처리한 후, pcDNA 3.1 (＋) expression vector (Invitrogen 사) 에 삽입하여, 인간 PDE 5 발현 벡터로 하였다.
인간 PDE 5 발현 벡터를 트랜스포메이션한 대장균을 대량 배양하여 인간 PDE 5 발현 벡터를 대량으로 얻고, 이것을, LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO 사) 를 사용하여 COS-1 세포에 일과성 도입하였다. 이 세포를, 빙랭시킨 버퍼 A 중에서 호모게나이즈하고, 4℃, 14,000 × g 에서 10 분 원심 후, 상청을 분취하여, 인간 리콤비넌트 PDE 5 단백 용액을 얻었다.
2) PDE 5 저해 작용의 측정
상기 PDE 9 저해 작용의 측정과 동일한 방법에 의해, 평가 화합물의 PDE 5 저해 활성을 측정하고, 그 억제율을 산출하여, 각 화합물의 PDE 5 에 대한 IC50 값을 구하였다. 그 결과를, PDE 9 에 대한 저해 작용과 함께 하기 표 A ∼ C 에 나타낸다. 또한, 후기 표 C 및 표 D 에 있어서의 화합물 번호 C-11 의 화합물은, 식 (V) 의 화합물을 개시하는 PCT 국제 공개 WO03/037899 팜플렛에 기재되어 있다.
Figure 112009041791016-PCT00013
Figure 112009041791016-PCT00014
Figure 112009041791016-PCT00015
Figure 112009041791016-PCT00016
Figure 112009041791016-PCT00017
Figure 112009041791016-PCT00018
(3) 배뇨 장해 병태 모델에 대한 PDE 9 저해 작용의 검토 :
3 ∼ 4 주령의 암컷 Hartley 계 모르모트 (니혼 SLC 사) 를 pentobarbital (30㎎/㎏ i.p.) 마취하에서 개복하고, 방광 경부로부터 1 ∼ 2㎜ 말초측의 요도에 폭 1.4㎜, 내경 2.0㎜ 의 폴리에틸렌 튜브를 장착하였다. 이것을 개복 부위를 닫은 후, 3 주일 이상 사육함으로써, 배뇨를 수반하지 않는 방광 내압 상승 (무 (無) 억제 수축) 의 발생 및 잔뇨의 발생이 관찰되는 모르모트 요도 부분 폐색 모델을 제조하였다.
이 모델에 대해, urethane (1g/kg i.p.) 마취하에서 방광 첨부 (尖部) 및 우측 경정맥에, 각각 방광 내압 측정용 및 정맥 내 투여용의 카테터를 삽입하였다. 방광 카테터 타단을 3 방 활전 (活栓) 을 통해 압 (壓) 트랜스듀서 및 인퓨전 펌프에 접속하고, 인퓨전 펌프로부터 생리 식염수를 0.4㎖/min 의 속도로 방광 내에 지속 주입함으로써 배뇨 반사를 야기시켰다. 그리고, 배뇨 반사가 야기된 직후에, 방광으로의 생리 식염수 주입을 정지시켰다. 배뇨 반사가 야기되었을 때의 방광 내압을 압트랜스듀서로 측정하고, 얻어진 방광 내압 곡선을 펜레코더에 기록하였다. 또한, 배출된 소변을 디스포타이프 칭량 접시를 사용하여 수집하고, 그 중량을 측정하였다. 또한, 방광 내에 남은 생리 식염수를 방광 카테터를 통해 시린지로 흡인함으로써 잔뇨량을 측정하였다. 배뇨 반사가 야기되면 생리 식염수의 주입을 정지시키고, 그 약 1 분간 후에 다시 생리 식염수의 주입을 개시하여 배뇨 반사를 야기시키는 조작을 복수 회 (일반적으로는 4 회) 실시함으로써, 배뇨 반사를 안정시켰다.
배뇨 반사를 안정시킨 후, 화합물 용액 (화합물 또는 그 메탄술폰산염을 DMSO 에 용해시킨 후, 생리 식염수 또는 증류수로 희석한 것) 또는 생리 식염수를 10㎖/㎏ 의 용량으로 4 분간에 걸쳐 정맥 내에 투여하면서, 이와 동시에 투여 개시시에서 30 분 후까지 상기 배뇨 반사 조작을 반복하여, 방광 내압, 배뇨량 및 잔뇨량을 측정하였다. 또한, 상기 한창 조작 중의 무억제 수축의 발생 빈도도 측정하였다. 수 마리의 모르모트를 이용한 실험에 있어서의 무억제 수축의 발생 빈도 및 잔뇨량의 각각의 평균값을 하기 표 D 에 나타낸다.
Figure 112009041791016-PCT00019
상기 표 D 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 처치제에 사용되는 화합물은 잔뇨량의 유의한 저하 작용도 나타낸다.
이렇게 하여, 본 발명의 처치제는, PDE 9 저해 작용을 갖는 약제로서, 혹은 가벼운 정도의 PDE 5 저해 작용도 겸비하는 PDE 9 저해 작용을 갖는 약제로서, 인간, 그 밖의 포유 동물에 있어서의 PDE 9 관련 질환의 치료, 처치 등을 위해 경구 투여 또는 비경구 투여 (예를 들어 근주 (筋注), 정주 (靜注), 직장 투여, 경피 투여 등) 할 수 있다. 여기서, PDE 5 를 저해하면 요도가 이완되기 때문에, 화합물이 가벼운 정도의 PDE 5 저해 작용도 겸비하는 경우에는 잔뇨량의 저하 작용도 기대할 수 있다.
본 발명의 약제는, 무독성의 첨가제와 함께, 고체 형태 (예를 들어 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키정 등), 반고체 형태 (예를 들어 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (예를 들어 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 것의 제제 형태로 조제하여 사용할 수 있다. 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가물로는, 예를 들어 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 그 약제는, 또한 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
그 약제 중에 있어서의 상기 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 의 화합물의 함유량은, 그 제형, 투여 형태 등에 따라 상이한데, 일반적으로 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1 ∼ 50 중량% 의 함유율로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 약제에 있어서의 상기 식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 의 화합물의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 종류, 대상으로 하는 질환의 종류, 투여 경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 바꿀 수 있는데, 일반적으로는 1 일당 0.01 ∼ 5㎎/㎏, 바람직하게는 0.02 ∼ 2㎎/㎏ 의 범위 내로 할 수 있다. 그러나, 상기와 같이 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 상기 범위의 하한보다 적은 양 또는 상한보다 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 제조예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
제조예 1
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-1)
Figure 112009041791016-PCT00020
1-a) : 5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸의 합성
5-아미노-3-메틸티오펜-2,4-디카르복실산디에틸 515㎎ 및 3-티오펜아세토니트릴 296㎎ 을 4 규정의 염화수소디옥산 용액 8㎖ 에 첨가하고, 10 시간 교반하였다. 교반 후, 반응 혼합액을 얼음에 붓고, 25% 암모니아수로 pH 8 ∼ 9 로 조 정하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 물, 헥산의 순서로 세정하였다. 미정제 결정을 N,N-디메틸포름아미드와 시클로헥산의 혼합액으로부터 재결정하여, 표제 화합물 397㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00021
1-b) : 5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산의 합성
상기 1-a) 에서 합성한 5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸 379㎎, 1N 수산화나트륨 수용액 3.4㎖ 및 에탄올 2.2㎖ 의 혼합물을 2 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭시킨 후 얼음에 붓고, 희염산으로 산성으로 한 후, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 결정을 수세 후, 감압 가열하에서 건조시켜, 표제 화합물 320㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00022
이하, 제조예 1 과 동일하게 하여, 제조예 2 ∼ 33 의 화합물을 합성하였다.
제조예 2
5-메틸-4-옥소-2-(티오펜-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-2)
Figure 112009041791016-PCT00023
제조예 3
2-(5-클로로티오펜-2-일메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-3)
Figure 112009041791016-PCT00024
제조예 4-1)
2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-4)
Figure 112009041791016-PCT00025
제조예 4-2)
2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산나트륨염
Figure 112009041791016-PCT00026
상기 제조예 4-1) 의 화합물의 나트륨염을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00027
제조예 4-3)
2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산나트륨염·1/2 에탄올화물
Figure 112009041791016-PCT00028
상기 제조예 4-1) 의 화합물의 나트륨염·1/2 에탄올화물을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00029
제조예 5
2-(3-브로모벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-5)
Figure 112009041791016-PCT00030
제조예 6
5-메틸-4-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-6)
Figure 112009041791016-PCT00031
제조예 7-1)
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-7)
Figure 112009041791016-PCT00032
제조예 7-2)
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6- 카르복실산나트륨염
Figure 112009041791016-PCT00033
제조예 7-2) 의 화합물의 나트륨염을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00034
제조예 7-3)
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산나트륨염·1/2 에탄올화물
Figure 112009041791016-PCT00035
제조예 7-3) 의 화합물의 나트륨염·1/2 에탄올화물을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00036
제조예 8
5-메틸-4-옥소-2-(2-트리플루오로메틸티오벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-8)
Figure 112009041791016-PCT00037
제조예 9
2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-9)
Figure 112009041791016-PCT00038
제조예 10
2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-10)
Figure 112009041791016-PCT00039
제조예 11
2-(5-클로로-2-플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-11)
Figure 112009041791016-PCT00040
제조예 12
2-(2,5-디플루오로벤질)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-12)
Figure 112009041791016-PCT00041
제조예 13
2-(시클로펜타-1-에닐메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-13)
Figure 112009041791016-PCT00042
제조예 14
2-(시클로헥사-1-에닐메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-14)
Figure 112009041791016-PCT00043
제조예 15
4-옥소-2-(티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-15)
Figure 112009041791016-PCT00044
제조예 16
4-옥소-2-(티오펜-2-일메틸)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-16)
Figure 112009041791016-PCT00045
제조예 17
2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-17)
Figure 112009041791016-PCT00046
제조예 45 에서 합성한 2-벤질-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸로부터, 실시예 1 과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112009041791016-PCT00047
제조예 18
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-18)
Figure 112009041791016-PCT00048
제조예 19
4-옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-19)
Figure 112009041791016-PCT00049
제조예 20
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-20)
Figure 112009041791016-PCT00050
제조예 21
2-(시클로펜타-1-에닐메틸)-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-21)
Figure 112009041791016-PCT00051
Figure 112009041791016-PCT00052
제조예 22
5-메틸-2-(티오펜-3-일메틸)-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-22)
Figure 112009041791016-PCT00053
제조예 23
5-메틸-2-(티오펜-2-일메틸)-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-23)
Figure 112009041791016-PCT00054
제조예 24
2-벤질-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-24)
Figure 112009041791016-PCT00055
제조예 25
2-(3-브로모벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-25)
Figure 112009041791016-PCT00056
제조예 26
2-(3-클로로벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-26)
Figure 112009041791016-PCT00057
제조예 27
5-메틸-4-티옥소-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-27)
Figure 112009041791016-PCT00058
제조예 28
2-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-28)
Figure 112009041791016-PCT00059
제조예 29
2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-29)
Figure 112009041791016-PCT00060
제조예 30
2-(시클로헥사-1-에닐메틸)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-30)
Figure 112009041791016-PCT00061
제조예 31
2-(시클로펜타-1-에닐메틸)-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 및 2-시클로펜틸리덴메틸-5-메틸-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-31)
Figure 112009041791016-PCT00062
제조예 32
2-벤질-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-32)
Figure 112009041791016-PCT00063
제조예 33
2-(3,4-디클로로벤질)-4-티옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (화합물 번호 : A-33)
Figure 112009041791016-PCT00064
제조예 34
2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-1)
Figure 112009041791016-PCT00065
34-a) : 2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산메틸의 합성
아미노테레프탈산디메틸 628㎎, 3-클로로페닐아세토니트릴 546㎎ 및 4N 염화 수소디옥산 용액 15㎖ 의 혼합물을 실온에서 7 시간 교반하였다. 다시 30℃ 에서 63 시간, 70℃ 에서 25 시간 교반한 후, 얼음을 첨가하고 25% 암모니아수 7㎖ 를 첨가하여, 석출된 결정을 여과 채취하고, 물, 에테르, 클로로포름의 순서로 세정하였다. 가열하 통풍 건조시켜, 표제 화합물 670㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00066
34-b) : 2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산의 합성
상기 34-a) 에서 합성한 2-(3-클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산메틸 336㎎, 1N 수산화나트륨 수용액 3.0㎖ 및 에탄올 6㎖ 의 혼합물을 2.5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭시킨 후, 1N 염산 3.0㎖ 및 물 5㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 결정을 수세한 후, 가열하 통풍 건조시켜, 표제 화합물 300㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00067
이하, 제조예 34 와 동일하게 하여 제조예 35 ∼ 42 의 화합물을 합성하였 다.
제조예 35
2-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-2)
Figure 112009041791016-PCT00068
제조예 36
2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-3)
Figure 112009041791016-PCT00069
제조예 3 에서 합성한 2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산메틸을 사용하고, 실시예 2 와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00070
MS (m/z): 340 (M+, base)
제조예 37
2-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-4)
Figure 112009041791016-PCT00071
제조예 38
2-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-5)
Figure 112009041791016-PCT00072
제조예 39
4-옥소-2-(2-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-6)
Figure 112009041791016-PCT00073
제조예 40
4-옥소-2-(3-피리딜메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-7)
Figure 112009041791016-PCT00074
제조예 41
4-옥소-2-(2-티에닐메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-8)
Figure 112009041791016-PCT00075
제조예 42
2-(3-클로로벤질)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 (화합물 번호 : B-9)
Figure 112009041791016-PCT00076
제조예 43
7-클로로-1-이소프로필이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 (화합물 번호 : C-1)
Figure 112009041791016-PCT00077
43-a) : 1-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸의 합성
4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 1.01g, 2-이소프로필이미다졸 634㎎, N,N-디이소프로필에틸아민 1.46㎖ 및 아세토니트릴 12㎖ 의 혼합물을 15 시간 가열 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가한 후, 희염산으로 산성으로 하였다. 디에틸에테르로 세정한 후, 수층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 0.98g 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00078
43-b) : 5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아닐린의 합성
상기 43-a) 에서 합성한 1-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸 0.98g, 염화주석 (II) 2 수화물 4.16g 및 에탄올 8.8㎖ 의 혼합물을 2.7 시간 가열 환류시켰다. 빙랭하에서 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름을 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 클로로포름으로 세정하고, 여과액을 분액 깔때기로 옮겨 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 0.72g 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00079
43-c) : 7-클로로-1-이소프로필이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온의 합성
상기 43-b) 에서 합성한 5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아닐린 720㎎, 1,1＇-카르보닐디이미다졸 743㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 23㎖ 의 혼합물을 질소 분위기하에서 4.3 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방랭시킨 후, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 결정을 메탄올로 세정한 후, 감압하에서 가열 건조시켜 표제 화합물 600㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791016-PCT00080
이하, 제조예 43 과 동일하게 하여 제조예 44 ∼ 52 의 화합물을 합성하였다.
제조예 44
1-이소프로필-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드 (화합물 번호 : C-2)
Figure 112009041791016-PCT00081
제조예 45
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드 (화합물 번호 : C-3)
Figure 112009041791016-PCT00082
제조예 46
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드 (화합물 번호 : C-4)
Figure 112009041791016-PCT00083
제조예 47
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드 (화합물 번호 : C-5)
Figure 112009041791016-PCT00084
Figure 112009041791016-PCT00085
제조예 48
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7- 일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페라진 (화합물 번호 : C-6)
Figure 112009041791016-PCT00086
Figure 112009041791016-PCT00087
제조예 49
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로피온산 (화합물 번호 : C-7)
Figure 112009041791016-PCT00088
제조예 50
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로피온산 (화합물 번호 : C-8)
Figure 112009041791016-PCT00089
제조예 51
3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로피온산 (화합물 번호 : C-9)
Figure 112009041791016-PCT00090
제조예 52
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산 (화합물 번호 : C-10)
Figure 112009041791016-PCT00091
실시예 1 : 정제의 제제예
㎎/정
활성 성분 5.0
전분 10.0
유당 73.0
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0
탤크 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
100.0
활성 성분을 70㎛ 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 유당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10% 의 전분 풀을 상기 혼합 분체에 첨가하고 교반 혼합하여, 과립을 제조한다. 건조 후 입경을 1000㎛ 전후 로 정립 (整粒) 하고, 이것에 탤크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 타정한다.

Claims (5)

  1. 포스포디에스테라제 타입 9 (PDE 9) 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물이,
    식 (I)
    Figure 112009041791016-PCT00092
    식 중,
    R1 은 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 또는 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기를 나타내고,
    R2 는 수소 원자, C1-6 알킬기, 페닐 C1-6 알킬기 또는 아미노기를 나타내고,
    R3 은 C2-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 카르바모일 C1-6 알킬기, 아미노 C1-6 알킬 기, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬기, 디-(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬티오기 또는 Y-X- 의 기를 나타내거나, 혹은,
    R2 및 R3 은 하나가 되어 테트라메틸렌기를 형성하고 있어도 되고,
    X 는 직접 결합 또는 CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O 혹은 NH 를 나타내고,
    Y 는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬티오기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬티오기, C1-4 알킬렌디옥시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 옥소기, 아미노기, 니트로기 및 페닐기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 방향족 탄소고리형기, 방향족 복소고리형기, C4-7 시클로알킬기, C4-7 시클로알케닐기, 1 혹은 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기, 또는 5 혹은 6 원자의 포화 고리형기와 축합고리를 형성하고 또한 1 혹은 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소고리형기를 나타내고,
    Z1 은 S 또는 O 을 나타내고,
    n 은 0 또는 1 ∼ 4 의 정수를 나타낸다,
    로 나타내는 티에노피리미딘 유도체 또는 그 염,
    식 (II)
    Figure 112009041791016-PCT00093
    식 중,
    R4 는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 방향족 복소고리형기를 나타내고,
    m 은 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다,
    로 나타내는 퀴나졸린 유도체 또는 그 염,
    식 (III)
    Figure 112009041791016-PCT00094
    식 중,
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕 시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기 ; 경우에 따라 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 아미노기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아실기 ; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 히드록시기 ; 또는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 니트로기 혹은 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기를 나타내고,
    R7 은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기, C2-9 알케닐기 또는 C2-9 알키닐기 ; 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴기, 포화 탄소고리형기 또는 포화 복소고리형기 ; 카르복시기 ; C1-6 알콕시카르보닐기 (여기서, 그 C1-6 알콕시카르보닐기에 있어서의 C1-6 알콕시 부분은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖 는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) ; 아미드기 (여기서, 그 아미드기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) ; 또는 카르바모일기 (여기서, 그 카르바모일기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    R8 은 수소 원자 ; 히드록시기 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 ; 또는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
    R9 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기 ; 시아노기 ; 또는 니트로기를 나타내고,
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기 ; 시아노 기 ; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 되는 탄소고리형기 또는 복소고리형기 ; COR13 ; 또는 SO2R13 을 나타내고,
    R13 은 수소 원자 ; 히드록시기 ; 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기 ; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자 를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 혹은 복소고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소고리형기 및 복소고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소고리형기 및 복소고리형기 (여기서, 그 탄소고리형기 및 복소고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내고,
    Z2 는 S 또는 O 를 나타내고,
    A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다, 단, A1, A2 및 A3 이 각각 독립적으로 N 을 나타내는 경우, R5, R6 및 R12 는 각각 존재하지 않는다,
    으로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염,
    식 (IV)
    Figure 112009041791016-PCT00095
    식 중,
    R14 는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 히드록시기, 니트로기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고,
    R15 는 펜탄-3-일기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타내고,
    Z3 은 S 또는 O 를 나타낸다,
    로 나타내는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 염, 및
    식 (V)
    Figure 112009041791016-PCT00096
    식 중,
    R16 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고, 여기서 R16 은 N1 또는 N2 에 결합되고,
    R17 은 경우에 따라 히드록시기 혹은 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 ; 경우에 따라 알킬기, 히드록시기 혹은 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬기 ; 경우에 따라 알킬기, 히드록시기 혹은 알콕시기로 치환되어 있 어도 되는 포화 5 ∼ 6 원자 복소고리 ; het1 ; 또는 Ar1 을 나타내고,
    R18 은 경우에 따라 Ar2 혹은 C1-6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬기, OAr2, SAr2, NHC(O)C1-6 알킬기, het2, 크산틴 및 나프탈렌에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고,
    여기서 Ar1 및 Ar2 는 각각 독립적으로 이하의 식 (VI)
    Figure 112009041791016-PCT00097
    [식 중, R19, R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 페녹시기, 페닐기, CF3, OCF3, R22, SR22 및 OR22 (여기서 R22 는 het3 을 나타내거나, 또는 경우에 따라 할로겐 원자, CF3, OCF3, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 되는 페닐기로 경우에 따라 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다) 에서 선택되거나, 또는 R19 및 R20 은 하나가 되어 3 혹은 4 원자 연결을 형성하고, 여기서 그 연결은 경우에 따라 O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 된다] 의 기를 나타 내고,
    여기서, het1, het2 및 het3 은 동일하거나 상이해도 되고, O, S 및 N 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 5 ∼ 6 원자 복소고리를 나타내고, 그 복소고리는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 그리고 경우에 따라 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐기에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다,
    로 나타내는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 염에서 선택되는 처치제.
  3. PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물을 무독성의 첨가물과 함께 함유하여 이루어지는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치를 위한 제약학적 조성물.
  4. 처치를 필요로 하는 환자에게 PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치 방법.
  5. PDE 9 저해 작용을 갖는 화합물의, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장해 또는 요로 결석의 처치를 위한 사용.
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