JP5609861B2 - キノキサリン化合物 - Google Patents
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Description
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
A1とA2は、一方がNで、他方がCR6又はNであり、
R1とR2は、一方が水素、ハロゲン、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルであり、他方が式(II)の基であり、
R4とR5は、同一又は異なって、水素又は低級アルキルであり、
R6は、水素又は低級アルキルであり、
RaとRbは、同一又は異なって、水素、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロ環であり、あるいは、
RaとRbは隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環又は多環式含窒素へテロ環を形成してもよい。
(但し、
1-シクロヘキシル-8-メトキシ-N,N-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-シクロヘキシル-8-エトキシ-N,N-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
8-クロロ-1-シクロヘキシル-N,N-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
8-クロロ-1-シクロヘキシル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-シクロヘキシル-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-シクロヘキシル-N,N-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-シクロヘキシル-N-エチル-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-シクロヘキシル-N-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-シクロヘキシル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボキサミド、
1-(1-シクロヘキシル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-イル)カルボニル-4-メチルピペラジン、
1-(1-シクロヘキシル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-イル)カルボニル-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、及び
7-カルバモイル-(2-カルボキシエチル)-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン
を除く。
また、A1がN、A2がCHのときは、R1とR2の一方である式(II)の基において、RaとRbは隣接する窒素原子と一体となって単環式含窒素へテロ環又は多環式含窒素へテロ環を形成し、当該単環式含窒素へテロ環は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)、低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、-O-(置換されていてもよいアリール)、-CO-(置換されていてもよいアリール)、及びシクロアルキルから選択される1個以上の置換基を有し、さらに他の置換基を有していてもよく、そして、当該多環式含窒素へテロ環は、置換基を有していてもよい。)〕
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、並びに、式(I)の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患等の治療方法に関する。
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
(1)単環式飽和へテロ環
(a)1〜4個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等;
(b)1〜3個の窒素原子、ならびに1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等;
(c)1〜2個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等;
(d)1〜2個の硫黄原子および1〜2個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等;
(e)1〜2個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等;
(a)1〜4個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等;
(b)1〜3個の窒素原子、ならびに1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等;
(c)1〜2個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等;
(d)1〜2個の硫黄原子および1〜2個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等;
(e)1〜2個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等;
(a)1〜5個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジアザビシクロ[3.3.1]ノニル等;
(b)1〜4個の窒素原子、ならびに1〜3個の硫黄原子および/または1〜3個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル等;
(c)1〜3個の硫黄原子および/または1〜3個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等;
(a)1〜5個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル(2,3-ジヒドロインドリル)、イソインドリニル(1,3-ジヒドロイソインドリル)、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロピロロピリミジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロピロロピラジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロピリドインドリル、ヘキサヒドロピリドインドリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル等;
(b)1〜4個の窒素原子、ならびに1〜3個の硫黄原子および/または1〜3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロチエノピリジル、テトラヒドロオキサゾロピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、テトラヒドロイソキサゾロピリジル等;
(c)1〜3個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾチエニル等;
(d)1〜3個の硫黄原子および1〜3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等;
(e)1〜3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾフラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等;
(a)飽和結合のみからなるもの、例えば、アザスピロ[4,4]ノニル、アザスピロ[4,5]デシル、ジアザスピロ[4,5]デシル、トリアザスピロ[4,5]デシル、アザスピロ[5,5]ウンデシル、ジアザスピロ[5,5]ウンデシル等;
(b)不飽和結合を有するもの、例えば、3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジル]、スピロ[1-ベンゾフラン-3,4'-ピペリジル]、2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジル]、3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,3'-ピペリジル]、1,2-ジヒドロスピロ[インドール-3,4'-ピペリジル]等;
(1)エステル化されたカルボキシ基、具体的には、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルケニル、-CO-O-低級アルキニル、-CO-O-低級アルキレン-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン‐アリール、-CO-O-低級アルキレン-O-アリール等が挙げられる。別の態様としては、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-ベンジルが挙げられる。
(2)アミド化されたカルボキシ基、具体的には、-CO-NH2、-CO-NH-低級アルキル、-CO-N(低級アルキル)2、-CO-N(低級アルキル)-アリール、-CO-N(低級アルキル)-(低級アルキレン-アリール)、-CO-NH-低級アルキレン-OH、-CO-NH-低級アルキレン-CO2H等が挙げられる。別の態様としては、-CO-NH2、-CO-NH-低級アルキル又は-CO-N(低級アルキル)2が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基の別の態様としては、シクロアルキルと、ハロゲン、-OH、オキソ(=O)の少なくともいずれかの組合せが挙げられ、さらに別の態様としては、単環式含硫黄飽和ヘテロ環が挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基の別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキル、-COOH、保護されたカルボキシが挙げられ、さらに別の態様としては、ハロゲン、-OH、オキソ(=O)が挙げられ、さらに別の態様としては、-OH、オキソ(=O)、-COOH、-CO-NH2が挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルケニル」における置換基の別の態様としては、オキソ(=O)、-COOH、保護されたカルボキシが挙げられる。「置換されていてもよいアリール」における置換基の別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、-O-低級アルキル、-OHが挙げられる。「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基の別の態様としては、低級アルキルが挙げられる。「置換されていてもよい飽和へテロ環」における置換基の別の態様としては、ハロゲン、低級アルキル、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキル、-COOH、保護されたカルボキシが挙げられ、さらに別の態様としては、低級アルキルが挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基の別の態様としては、-OH;-O-低級アルキル;-NH2;-NH-低級アルキル;-N(低級アルキル)2;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;-O-アリール;-O-ヘテロ環が挙げられ、さらに別の態様としては、-OH;-O-低級アルキル;-N(低級アルキル)2;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;-O-アリールが挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基の別の態様としては、低級アルキルが挙げられる。「置換されていてもよいアリール」における置換基の別の態様としては、ハロゲン;-O-低級アルキル;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;-O-低級アルキレン-アリール;又は、-O-低級アルキレン-ヘテロ環が挙げられ、さらに別の態様としては、ハロゲン;-O-低級アルキル;又は、-O-低級アルキレン-アリールが挙げられる。「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基の別の態様としては、低級アルキル;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-アリール;又は、低級アルキレン-ヘテロ環が挙げられ、さらに別の態様としては、低級アルキル又は低級アルキレン-アリールが挙げられる。
ここで、R7及びR8は、同一又は異なって、水素又は低級アルキルであり、R9は、低級アルキル又は低級アルキルで置換されていてもよいアリールである。
「置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環」における置換基の別の態様としては、-OH;オキソ(=O);-O-低級アルキル;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール);低級アルキレン−ヘテロ環;-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル;シクロアルキル;-O-アリール;又は、-CO-アリールが挙げられ、さらに別の態様としては、-OH;オキソ(=O);低級アルキル;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;ヘテロ環;低級アルキレン-(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール);低級アルキレン−ヘテロ環;-O-アリール;又は、-CO-アリールが挙げられる。「置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環」における置換基の別の態様としては、ハロゲン;-OH;オキソ(=O);-O-低級アルキル;シアノ;ニトロ;ハロゲノ低級アルキル;シクロアルキル;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン−(G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール);低級アルキレン-SO2-NR7R8;低級アルキレン−ヘテロ環;-OH、-O-低級アルキル、シアノ、若しくはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキル;-COOH;保護されたカルボキシ;-NH-SO2-R9;-SO2-NR7R8;又は、単環式含窒素ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、ハロゲン;-OH;オキソ(=O);-O-低級アルキル;シアノ;ニトロ;ハロゲノ低級アルキル;シクロアルキル;G1群から選択される基で置換されていてもよいアリール;ヘテロ環;低級アルキレン−ヘテロ環;-OH、-O-低級アルキル、若しくはシアノで置換されていてもよい低級アルキル;-COOH;保護されたカルボキシ;-NH-SO2-R9;-SO2-NR7R8;又は、単環式含窒素ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、ハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲノ低級アルキル又は単環式含窒素ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、ハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル又はシアノである。
G2群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、アリール及びヘテロ環であり、別の態様としては、低級アルキルである。
(1)A1とA2が、共にNであり、別の態様としては一方がNで他方がCR6であり、さらに別の態様としてはA1がN でA2がCR6である。
(2)(2-i)R1が水素又は低級アルキルであってR2が式(II)の基であるか、(2-ii)R1が式(II)の基であってR2が水素、ハロゲン、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルである。
(3)(4-i) R1が低級アルキルであってR2が式(II)の基であるか、
(4-ii)R1が式(II)の基であって、R2が、(a)ハロゲン、(b)シクロアルキル、或いは、(c)-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、及び低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又は-O-低級アルキルである。
(4)R1が式(II)の基であって、R2が、(a)ハロゲン、(b)シクロアルキル、或いは、(c)-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、及び低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又は-O-低級アルキルである。
(5)R1が式(II)の基であり、R2がハロゲン、シクロプロピル、又は、-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキルである。
(6)R1が式(II)の基であり、R2が、(10-i)ハロゲン、(10-ii)シクロプロピル、(10-iii)-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、(10-iv)-OH、-N(低級アルキル)2、若しくは低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよい-O-低級アルキル、である。
(7)R3が、置換されていてもよい低級アルキルであり、別の態様としては置換されていてもよいシクロアルキル、さらに別の態様としては置換されていてもよいシクロアルケニル、また別の態様としては置換されていてもよいアリールであり、また更に別の態様としては置換されていてもよいヘテロアリールであり、また更に別の態様としては置換されていてもよい飽和へテロ環である。
(8)R3が、(5-i)シクロアルキルで置換され、さらに-OH、オキソ(=O)及びハロゲンから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル、(5-ii)単環式含硫黄飽和ヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル、或いは、(5-iii)ハロゲン、低級アルキル、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキル、-COOH及び保護されたカルボキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル又は単環式飽和へテロ環である。
(9)R3が、(7-i)シクロプロピルで置換され、さらに-OH、オキソ(=O)、及びハロゲンから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、(7-ii)-OH又はハロゲンから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、(7-iii)テトラヒドロフラニル、又は、(7-iv)低級アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
(10)R3が、(a) -OH、-COOH又は-CO-NH2で置換されていてもよい、シクロペンチル又はシクロヘキシル、或いは、(b)テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。
(11)R4が、水素であり、別の態様としては低級アルキルである。
(12)R5が、水素であり、別の態様としては低級アルキルである。
(13)R6が、水素であり、別の態様としては低級アルキルである。
(14)Raは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであり、別の態様としては置換されていてもよいアリール、さらに別の態様としては置換されていてもよいヘテロ環である。
(15)Rbは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであり、別の態様としては置換されていてもよいアリール、さらに別の態様としては置換されていてもよいヘテロ環である。
(16)Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環を形成する。
(17)Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、単環式含窒素へテロ環を形成し、当該単環式含窒素へテロ環は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)、低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、-O-(置換されていてもよいアリール)、-CO-(置換されていてもよいアリール)、及びシクロアルキルから選択される1個以上の基を有し、さらに他の置換基を有していてもよい。
(18)Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成する。
(19)Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい二環式含窒素へテロ環を形成し、別の態様としてはスピロ結合を有する二環式含窒素へテロ環を形成する。
(20)Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい三環式含窒素へテロ環を形成し、別の態様としてはスピロ結合を有する三環式含窒素へテロ環を形成する。
(21)RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、多環式含窒素へテロ環を形成し、これがハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、及び単環式含窒素ヘテロ環から選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい。
(22)RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイソキノリル、又は、テトラヒドロナフチリジニルを形成し、これらはハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい。
上記(23)の例としては、具体的に以下の組み合わせが挙げられる。
(24)A1がNであり、(2-i)R1が水素又は低級アルキルであってR2が式(II)の基であるか、(2-ii)R1が式(II)の基であってR2が水素、ハロゲン、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルである。
(25)A1がNであり、(3-i)A2がNであって、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、それぞれ置換されていてもよい単環式含窒素へテロ環又は多環式含窒素へテロ環を形成しているか、(3-ii)A2がCR6であって、RaとRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成している。
(26)(25)において、(4-i) R1が低級アルキルであってR2が式(II)の基であるか、(4-ii)R1が式(II)の基であって、R2が、(a)ハロゲン、(b)シクロアルキル、或いは、(c)-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、及び低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又は-O-低級アルキルであり、R4、R5及びR6が水素であり、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成している。
(27)(26)において、R1が式(II)の基であって、R2が、(a)ハロゲン、(b)シクロアルキル、或いは、(c)-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、及び低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環から選択される置換基で置換されていてもよい、低級アルキル又は-O-低級アルキルであり、R3が、(5-i)シクロアルキルで置換され、さらに-OH、オキソ(=O)及びハロゲンから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル、(5-ii)単環式含硫黄飽和ヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル、或いは、(5-iii)ハロゲン、低級アルキル、-OH、オキソ(=O)、-O-低級アルキル、-COOH及び保護されたカルボキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル又は単環式飽和へテロ環であり、
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、多環式含窒素へテロ環を形成し、これがハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、及び単環式含窒素ヘテロ環から選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい。
(28)(27)において、A2がNである。
(29)(27)において、A2がCR6である。
(30)(28)において、R2がハロゲン、シクロプロピル、又は、-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキルであり、R3が、(7-i)シクロプロピルで置換され、さらに-OH、オキソ(=O)、及びハロゲンから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、(7-ii)-OH又はハロゲンから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、(7-iii)テトラヒドロフラニル、又は、(7-iv)低級アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環が、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイソキノリル、又は、テトラヒドロナフチリジニルであり、これらはハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい。
(31)(29)において、R2が、(10-i)ハロゲン、(10-ii)シクロプロピル、(10-iii) -O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、(10-iv)-OH、-N(低級アルキル)2、若しくは低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよい-O-低級アルキル、であり、R3が、(a)-OH、-COOH又は-CO-NH 2 で置換されていてもよい、シクロペンチル又はシクロヘキシル、或いは、(b)テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環が、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイソキノリル、又は、テトラヒドロナフチリジニルであり、これらはハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい。
(33)A1がNであり、A2がNであり、R1が式(II)の基であり、R2が水素、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり、R4及びR5が水素であり、Ra及びRbが、隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい二環式含窒素へテロ環又は置換されていてもよい三環式含窒素へテロ環を形成する。
1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-7-[(1-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
2-{[8-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-イル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-カルボン酸メチル、
N,N-ジメチル-1-{[8-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-イル]カルボニル}インドリン-5-スルホンアミド、
1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルカルボニル)-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-(8,9-ジヒドロピリド[2,3-b]-1,6-ナフチリジン-7(6H)-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、及び
N-(3-クロロベンジル)-N-メチル-4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボキサミド。
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]-1-シクロペンチル-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(6-クロロ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-シクロペンチル-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
1-シクロペンチル-7-[(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル)-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-シクロペンチル-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)カルボニル]-1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-[シクロプロピル(フルオロ)メチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(シクロプロピルメチル)-8-(メトキシメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
又はこれらの塩。
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
1-シクロヘキシル-7-{[3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]カルボニル}-8-メトキシイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-シクロプロピル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
8-メトキシ-7-[(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
8-クロロ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルカルボニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
8-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)カルボニル]-8-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)カルボニル]-8-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-[シス-2-ヒドロキシシクロペンチル]-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イルカルボニル)-8-(メトキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
7-[(5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
トランス-4-{7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-1-イル}シクロヘキサンカルボキサミド、
又はこれらの塩。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本発明化合物(I−1)は、化合物(1a)と化合物(1b)との反応により得ることができる。
この反応では、化合物(1a)と化合物(1b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU)、ブロモ(トリピロリジン-1-イル)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、塩化ホスホリルが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また、縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(バイオタージ社(Biotage AB)、スウェーデン)を用いることもできる。添加剤(例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いると反応が円滑に進行する場合がある。場合によっては、反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(バイオタージ社、スウェーデン)等を用いることもでき、また、反応終了後の過剰なカルボン酸、前述の添加剤を除去する目的で4級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-カルボナート(MP-Carbonate)(バイオタージ社、スウェーデン)等を用いることもできる。
また、カルボン酸(1a)を反応性誘導体へ変換した後にアミン(1b)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物(1b)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
また、エステル(1c)に、トリメチルアルミニウムとアミン(1b)を反応させて得られるアルミニウムアミド試薬を作用させる方法も用いることができる。
これらの工程は、S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)に記載の方法を参照することができる。
Step1-1で示される工程は、化合物(2a)の水素添加反応により化合物(2b)を得る反応である。この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物(2a)を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、常圧〜90bar下、冷却下から加熱下、好ましくは常圧下室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物(2a)に対し等量〜過剰量のギ酸、ギ酸アンモニウムまたはヒドラジン一水和物を水素源として用いることもできる。またこの工程は、化合物(2a)の還元反応により化合物(2b)を得る反応も含む。この反応では、反応に不活性な溶媒中、化合物(2a)を還元鉄、活性炭-塩化鉄(III)等の鉄触媒存在下で、通常0.5時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは、0℃〜100℃で行うことができる。これらの工程は、M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年、日本化学会編「実験化学講座(第4版)」26巻(1992年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
Step1-13で示される工程は、化合物(2c)とtert-ブチルアミンとの反応により化合物(2d)を得る反応である。この反応では、化合物(2c)とtert-ブチルアミンとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、N-エチルピペリドン及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。これらの工程は、S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
Step1-14で示される工程は、化合物(2d)の脱アルキル化反応により化合物(2e)を得る反応である。ここで、脱アルキル化反応は、前記「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
Step1-15で示される工程は、化合物(2e)の水素添加反応、又は還元反応により化合物(2b)を得る工程であり、Step1-1で用いた方法を援用することができる。
Step1-2で示される工程は、化合物(2b)とシュウ酸ジエチル((COOEt)2)若しくはシュウ酸との環化反応により化合物(2f)を得る反応である。この工程は、J. Med. Chem., 38(19):pp.3720-3740 (1995)、米国特許出願公開第2004/192698号明細書等に記載の方法を参照することができる。
Step1-3で示される工程は、化合物(2f)のクロロ化により化合物(2g)を得る反応である。この反応では、化合物(2f)に対してクロロ化剤を等量若しくは過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温から加熱還流下において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。N,N-ジメチルホルムアミド若しくはN,N-ジエチルアニリン等の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。クロロ化剤としては塩化ホスホリル、五塩化リン若しくは塩化チオニルが挙げられる。
Step1-4で示される工程は、化合物(2g)とヒドラジン一水和物との反応により化合物(2h)を得る反応であり、Step1-13で用いた方法を援用することができる。
Step1-5及びStep1-10で示される工程は、化合物(2h)と化合物(2j)との環化反応、又は、環化反応及び加水分解により、それぞれ、化合物(2k)、又は、化合物(2o)を得る反応である。この反応では、化合物(2h)に対して、化合物(2j)を等量若しくは過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温から加熱還流下において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。この工程は、J. Med. Chem., 33(8):pp.2240-2254 (1990)に記載の方法を参照することができる。
Step1-6で示される工程は、化合物(2h)と化合物(2l)との反応により化合物(2m)を得る工程であり、(第1製法)で用いた方法を援用することができる。
Step1-7で示される工程は、化合物(2m)と塩化チオニルとの反応により化合物(2k)を得る工程であり、(Step1-3)で用いた方法を援用することができる。
Step1-8及びStep1-11で示される工程は、それぞれ、化合物(2k)又は化合物(2o)の加水分解反応により化合物(2n)を得る反応である。ここで、加水分解反応は、前記「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
Step1-9及びStep1-12で示される工程は、化合物(2h)と化合物(2i)との反応により、化合物(2k)若しくは化合物(2o)を得る反応である。この反応では、化合物(2h)と化合物(2i)を等量若しくは一方を過剰量用いて、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下で、酸化剤の存在下で攪拌する。この反応は、室温〜加熱還流下で、通常1〜5日間行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、エチレングリコール、酢酸エチル、アセトニトリル、水、又は塩酸、及びこれらの混合物が挙げられる。酸化剤の例としては、酢酸銅、塩化銅、臭素、クロラニル若しくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン等が挙げられる。この反応では、脱水によるイミン形成、酸化剤を用いた環化、及び加水分解の各工程を段階的に行うこともできる。この工程は、Indian J. Chem., 38B:pp.45-51, 1371-1373 (1999)に記載の方法を参照することができる。
Step2-1で示される工程は、化合物(3a)とアルコキシドとの反応により化合物(3b)を得る反応である。この反応では、化合物(3a)とナトリウムメトキシドとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ハロゲン化銅(I)などの銅触媒、相関移動触媒、又はクラウンエーテルの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。この工程は、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
Step-2-2で示される工程は、化合物(3b)とヒドラジン一水和物との反応により化合物(3c)を得る反応である。この工程では、(原料合成1)のStep1-4で用いた方法を援用することができる。
Step2-3で示される工程は、化合物(3c)と化合物(2l)との反応により化合物(3d)を得る工程であり、(第1製法)で用いた方法を援用することができる。
Step2-4で示される工程は、化合物(3d)と塩化チオニルとの反応により化合物(3e)を得る工程であり、(原料合成1)のStep1-3で用いた方法を援用することができる。この反応では、塩化チオニルを用いた環化、及び脱アルキル化反応の各工程を段階的に行うこともできる。ここで、脱アルキル化反応は、前記「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の方法を参照して実施することができる。
Step2-5で示される工程は、化合物(3e)の加水分解反応により化合物(3f)を得る工程であり、(原料合成1)のStep1-11で用いた方法を援用することができる。
Step3-1は、化合物(4a)のニトロ化により化合物(4b)を得る工程であり、ニトロ化剤の例として、硝酸、硝酸と硫酸の混合物(混酸)、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどの金属硝酸塩と硫酸の混合物、テトラフルオロほう酸ニトロニウムなどのニトロニウム塩、硝酸アセチルなどが挙げられる。この工程は日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
Step3-2は、化合物(4b)と化合物(4c)との反応により化合物(4d)を得る工程であり、(原料合成1)のStep1-4で用いた方法を援用することができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
Step3-3は、化合物(2i)を用いた環化反応により化合物(4c)を得る工程であり、グリオキサール若しくはジクロロアセトアルデヒドとアンモニア水の存在下で行うことができる。この工程は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 22(7):pp.560-561 (1983)に記載の方法を参照することができる。
Step3-4は、化合物(4d)の水素添加反応、又は還元反応により化合物(4e)を得る工程であり、(原料合成1)のStep1-1で用いた方法を援用することができる。
Step3-5は、化合物(4e)と1,1'-カルボニルジイミダゾール若しくはトリホスゲンとの環化反応により化合物(4f)を得る工程である。この工程は、J. Med. Chem., 34(9):pp.2671-2677 (1991)に記載の方法を参照することができる。
Step3-6は、化合物(4f)の加水分解反応により化合物(4g)を得る工程であり、(原料合成1)のStep1-11で用いた方法を援用することができる。
Step4-2で示される工程は、化合物(5b)の酸化反応により化合物(5c)を得る反応である。この反応では、化合物(5b)に対して、酸化剤を等量若しくは過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは冷却下から室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。酸化剤としては、デス・マーチン・ペルヨージナン、塩化オキサリルなどで活性化したジメチルスルホキシドなどが挙げられる。この工程は、日本化学会編「実験化学講座(第5版)」15巻(2005年)(丸善)等に記載の方法を参照することができる。
Step4-3で示される工程は、化合物(5c)の環化反応により化合物(5d)を得る反応である。この反応では、化合物(5c)に対して、トリフルオロ酢酸無水物とトリフルオロ酢酸の混合物を等量若しくは過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは室温から加熱還流下において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。
Step4-1、Step4-2及び Step4-3の工程は、J. Med. Chem., 40(13):pp.2053-2063 (1997)に記載の方法を参照することができる。
Step4-4で示される工程は、化合物(5d)の加水分解反応により化合物(5e)を得る工程であり、(原料合成1)のStep1-8で用いた方法を援用することができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
試験例1:PDE9阻害活性
(1)PDE9の取得
本実験において使用したPDE9はGuipponiら及びFisherらの方法に従って発現・精製を行った(Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273:pp.15559-15564 (1998)、Guipponi, M., et al., Hum. Genet., 103:pp.386-392 (1998))。
(2)PDE9阻害活性の評価
PDE9阻害活性は以下の方法で測定した。すなわち、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン-塩酸(40 mM、pH 8.0)、塩化マグネシウム(5mM)及び2-メルカプトエタノール(4mM)を含む緩衝液にcGMP(1μM)及び3H-cGMP(0.33μCi/ml) を加えたものを基質緩衝液とした。これに被験物質溶液及び至適濃度に調整した酵素溶液を添加し、30℃で反応させた。酵素反応は5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含むScintillation Proximity Assay(SPA)ビーズ(GEヘルスケア社、英国)を加えて停止させた。酵素活性はSPAビーズに結合した反応分解物である5'-GMP量をTopCountマイクロプレートリーダー(ヒューレットパッカード社、米国)にて測定した。
阻害率は、被験物質を含まないコントロールの放射活性を(A)、酵素を含まないブランクの放射活性を(B)、及び被験物質の放射活性を(C)とし、以下の式を用いて算出した。
阻害率=100-{(C)-(B)/(A)-(B)}x 100(%)
また、得られた結果よりLogistic回帰法から50%抑制する化合物濃度をIC50値として算出した。
(3)その他PDE阻害活性の評価
PDE1については組換え体酵素を購入した(BPSバイオサイエンス社、米国)。PDE2はYangらの方法(Yang, Q., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205:pp.1850-1858 (1994))に従って、またPDE4はNemozらの方法(Nemoz, G., et al., FEBS Lett., 384:pp.97-102 (1996))に従って、それぞれ発現・精製を行った。PDE3、PDE5、及びPDE6はそれぞれ、ウサギ心筋、ウサギ前立腺及びラット網膜より精製した。すなわち、各該動物より目的組織を摘出し、ビス(2-ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(20mM)、ジチオエリトリトール(5mM)、グリコールエーテルジアミン四酢酸(2mM)、及び酢酸ナトリウム(50mM)を含む緩衝液中にて細断した後、さらにホモジナイザーを用いて組織を破砕した。各組織ホモジネートは超遠心(100,000×g、4℃、60分間)後、上清をQ sepharoseカラムに添加し、0.05-1.2 M酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム(140mM)、塩化カリウム(5mM)、グルコース(5mM)及び2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸(10mM)を含む緩衝液の濃度勾配により、イオン交換的に溶出させ、各々の酵素源となるフラクションを得た。溶出液の各フラクションは、酵素学的性質及び選択的阻害薬に対する感受性によりPDEサブタイプを同定した。
PDE酵素活性は上記PDE9と同様の方法にて、cAMPあるいはcGMPに対する分解能をSPAビーズに結合した反応分解物である5'-AMPあるいは5'-GMP量により測定した。
実施例3(6.7)、実施例4(19)、実施例5(2.3)、実施例11(3.1)、実施例13(22)、実施例27(18)、実施例35(12)、実施例68(3.5)、実施例71(9.2)、実施例76(2.5)、実施例77(1.0)、実施例80(2.6)、実施例91(20)、実施例93(15)、実施例103(11)、実施例134(950)、実施例220(18)、実施例248(5.8)、実施例263(0.9)、実施例277(16)、実施例279(10)、実施例281(1.6)、実施例289(3.9)、実施例290(1.0)、実施例291(2.8)、実施例300(0.8)、実施例306(4.2)、実施例309(4.1)、実施例312(20)、実施例318(5.9)、実施例320(1.0)、実施例322(29)、実施例324(1.7)、実施例326(1.2)、実施例330(1.2)、実施例333(2.9)、実施例338(28)、実施例343(13)、実施例344(7.7)、実施例346(27)、実施例347(3.3)、実施例350(9.2)、実施例352(12)、実施例356(1.5)、実施例359(5.4)、実施例516(0.8)、実施例517(0.9)、実施例519(6.8)、実施例522(3.6)、実施例528(0.9)。
HEK293細胞に上記PDE9遺伝子及び環状AMP応答配列(CRE)遺伝子にルシフェラーゼ(luc)遺伝子を連結させたCRE-luc遺伝子を一過性に導入し、PDE9及びCRE-luc共発現細胞を作製した。翌日、この細胞に対し0.5mMのIBMX及び被験物質溶液を添加して37℃で6時間培養した後,培養上清を除去、0.2% Triton X-100含有リン酸緩衝液を添加して細胞を破砕した。破砕して得られた細胞液にルシフェリン基質液を添加し蛍光・発光プレートリーダーでルシフェラーゼ活性を測定することで細胞内PDE9阻害活性を評価した。
ラットを用いた膀胱収縮及び尿道弛緩反応の同時測定はWibberleyらの方法(Wibberley, A., et al., Br. J. Pharmacol., 136:pp. 399-414 (2002))を一部改変して実施した。すなわち、Sprague-Dawley(SD)系雌性ラット (日本チャールスリバー社)をウレタン麻酔下に、下腹部を正中線にて切開し膀胱を露出させた。膀胱頂部からダブルルーメンカニューレ(PE190とPE50による二重構造のカニューレ)を膀胱内に挿入し、先端が近位尿道部に達したところで膀胱頂部とカニューレを縫合糸により固定した。外側のカニューレを介して尿道内へ生理食塩水を注入しながら内側のカニューレを介して圧トランスデューサーにより尿道内圧を測定した。一方、膀胱頂部から膀胱内にシングルカニューレ(PE50)を挿入し、留置した。このカニューレを介して膀胱内圧を測定した。術後安定期間をおいた後、膀胱頂部のカニューレを介して膀胱内に生理食塩水を注入することにより膀胱収縮反応を惹起し、この膀胱収縮反射に伴う尿道弛緩反応を誘発した。被験物質は静脈内あるいは十二指腸内投与した。
SD系雄性ラットをジエチルエーテル麻酔下に、膀胱及び頚静脈にカニューレを留置した後,ボールマンケージ内で覚醒させた。術後安定期間をおいた後、膀胱に生理食塩水を注入し、排尿を惹起させた。排尿と同時に生理食塩水の注入を中断し、排出された尿量をボールマンケージ(商品名)の下に設置した上皿天秤を用いて測定した。排尿終了後、膀胱に留置したカニューレを介し、残尿を自然落下により採取し、重量を測定した。また、膀胱内圧は膀胱カニューレを介して圧トランスデューサーにより測定した。排尿障害を抗コリン薬、α1受容体刺激薬及びNO産生阻害薬の単独あるいはその組合せを静脈内投与することにより惹起し、排尿動態を観察した。被験物質は、排尿障害誘発薬物投与前に静脈内投与した。
さらに、式(I)の化合物の内、A1がNであり、R1が式(II)の基であり、R4〜R6が水素であり、RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい多環式含窒素へテロ環を形成している一部の化合物は、選択的なPDE9阻害活性を有することから、他のPDEサブタイプへの作用に由来する副作用を回避できる点で、より安全性に優れた治療薬となり得る。例えば、PDE3阻害作用に由来する心血管系のリスクや、PDE6阻害作用に由来する色覚異常リスクを回避することができる(A.M.Laties Drug Safety 2009;32,1-18/J.B.Shipley et al., Am.J.Med.Sci.,1996; 311,286-291/T.M.Vinogradova et al., Circ.Res.,2008;102,761-769)。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
3-クロロ-2-ヒドラジノキノキサリン-6-カルボン酸メチル700mgをオルト酪酸トリメチル3.7mLに懸濁し、2時間加熱還流した。氷冷して固体を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルで洗浄して4-クロロ-1-プロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル612mgを得た。
4-クロロ-1-プロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル2.97gに6M塩酸70mLを加え5時間加熱還流した。空冷後、析出した固体を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を熱アセトニトリルで洗浄して4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸2.05gを淡黄色固体として得た。
4-クロロ-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 1.70 g、テトラヒドロフラン 18.0 mL およびメタノール 18.0 mL の混合液に、3M 水酸化ナトリウム水溶液 9.20mLを加え、60℃で終夜撹拌した。3M 塩酸を加えpHを約3とし、析出した固体を濾取し、減圧乾燥して8-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸 1.20g を黄土色固体として得た。
3-クロロ-2-ヒドラジノキノキサリン-6-カルボン酸メチル100mg、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸57mg、ジイソプロピルエチルアミン0.16mL、およびN,N-ジメチルホルムアミド1.0mLの混合物に、ブロモ(トリピロリジン-1-イル)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート203mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製して3-クロロ-2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ヒドラジノ]キノキサリン-6-カルボン酸メチル144mgを得た。
3-クロロ-2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ヒドラジノ]キノキサリン-6-カルボン酸メチル1.20gおよびアセトニトリル36mLの混合物に、塩化チオニル0.5mLを加え90℃で4時間半攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、固体を濾取し、減圧乾燥して4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル1.13gを得た。
3-クロロ-2-ヒドラジノキノキサリン-6-カルボン酸メチル6.00g、4-メトキシベンズアルデヒド2.9mLおよび酢酸150mLの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸銅(II)4.74gを加え100℃で3時間撹拌した。室温にて水を加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製して1-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル5.27gを得た。
2-メチル-4,5-ジニトロ安息香酸メチル5.3 g、10%パラジウム炭素(50%含水)1.06g、エタノール53mL及びジオキサン53mLの混合物を室温で、水素雰囲気下激しく攪拌した。不溶物を濾過しメタノールでよく洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮後、減圧乾燥して4,5-ジアミノ-2-メチル安息香酸メチル3.98gを得た。
4,5-ジアミノ-2-メチル安息香酸メチル3.98g及びシュウ酸ジエチル40mLの混合物を145℃で3時間攪拌した。室温に冷却した後、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-メチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチル4.75gを得た。
7-メチル-2,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチル4.75gおよび塩化ホスホリル38mLの混合物を35時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて室温で0.5時間攪拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して粉末3.23gを得た。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで同様に処理して固体 2.22gを得た。上記の粉末3.23g及び固体2.22gを合わせてジエチルエーテルで洗浄して2,3-ジクロロ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル3.57gを得た。
2,3-ジクロロ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル3.57gのメタノール214 mL懸濁液にピリジン7.0mL及びヒドラジン一水和物2.34mLを0℃で加えた後、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を全体量約100mLになるまで濃縮し、水を加えて室温で1時間攪拌した。沈殿物を濾取して水およびエタノールで洗浄し、減圧乾燥して3-クロロ-2-ヒドラジノ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2.94gを得た。
4-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル9.45gおよび濃硫酸54mLの混合物に、-10℃冷却下、硝酸カリウム6.14gを10分間かけて加えた。同温で4時間半攪拌した後、氷冷水300mLに反応混合物を加えて攪拌した。固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル及び4-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルの混合物10.9gを得た。
4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル及び4-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチルの混合物2.74g、2-シクロペンチル-1H-イミダゾール1.75gおよびアセトニトリル17.5mLの混合物に、トリエチルアミン4.9mLを加え、70℃で7時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製して4-(2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル2.12gを得た。
5-アミノ-4-(2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル1.79g、1,1'-カルボニルジイミダゾール1.04gおよび1,2-ジクロロベンゼン18mLの混合物を190℃で3時間攪拌した。空冷後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製して1-シクロペンチル-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル0.91gを得た。
テトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒド(50% 水溶液)2.5mLのエタノール溶液40mLに、氷冷下40% グリオキサール水溶液2.6mL、28%アンモニア水14mL をこの順で滴下し、徐々に室温まで昇温しながら3.5時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残渣の水溶液に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで加熱溶解後、放冷し、析出した固体を濾取して2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-イミダゾール1.58gを白色固体として得た。
3-クロロ-2-ヒドラジノ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2.94gをオルト酪酸トリメチル 14 mL に懸濁し2時間加熱還流した。氷冷して、不溶物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣、酢酸ナトリウム1.8g、及び酢酸29mLの混合物を2時間加熱還流した。混合物に氷冷下、水を加え、1時間攪拌した。沈殿物を濾取して水洗後、熱メタノールで洗浄して8-メチル-4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル2.33gを得た。
3-クロロ-2-ヒドラジノ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル 1.40 gおよび酢酸 28.0 mL の混合液に、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアセトアルデヒド 820 mgを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド 28.0 mL を加え、アルゴン置換した後、塩化銅(II) 706 mg およびN,N-ジメチルホルムアミド 28.0 mLの混合液を加え、50℃にて20分、100℃にて1時間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を1M 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製して、4-クロロ-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 600 mg を褐色固体として得た。
4-フルオロ-2-(メトキシメチル)-5-ニトロ安息香酸メチル 5.50 g およびピリジン55.0 mL の混合液にtert-ブチルアミン 7.20 mLを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えた後、1M 塩酸を加えpHを約4とし、析出した固体を濾取し、減圧乾燥して4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メトキシメチル)-5-ニトロ安息香酸メチル 6.82 gを黄色固体として得た。
4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メトキシメチル)-5-ニトロ安息香酸メチル 6.80 g およびメタノール 68.0 mL の混合液に6 M 塩酸 37.0 mL を加え、加熱還流条件下で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、メタノール 111 mLおよび濃硫酸 1.00 mLを加え、加熱還流条件下で終夜撹拌した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-アミノ-2-(メトキシメチル)-5-ニトロ安息香酸メチル 4.73 g を黄色固体として得た。
4-アミノ-2-(メトキシメチル)-5-ニトロ安息香酸メチル 4.70g、塩化アンモニウム 750mg、テトラヒドロフラン 47.0mL、メタノール 94.0mLおよび水 14.0mLの混合液に還元鉄 7.65gを加え、80℃にて終夜撹拌した。室温に放冷した後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧留去して4,5-ジアミノ-2-(メトキシメチル)安息香酸メチル 4.33g を褐色固体として得た。
氷-アセトン浴にて冷却下、2,3-ジクロロ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル10.0gのメタノール混合液に28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 8.54gおよびメタノール 80.0mLの混合液を6時間かけて滴下により加えた。同温にて1時間撹拌した後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、3-クロロ-2-メトキシ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル 10.1g を淡黄色固体として得た。
2-メトキシ-7-メチル-3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ヒドラジノ]キノキサリン-6-カルボン酸メチル 4.83g およびテトラヒドロフラン96.6mLの混合液にN,N-ジメチルホルムアミドを2滴および塩化チオニル 1.90mLを室温にて加え、70℃で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、氷水に少量ずつ加えた後、10分間撹拌した。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、7-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-カルボン酸メチル 1.94g を淡黄色固体として得た。
シス-2-ヒドロキシ-1-シクロペンタンカルボン酸エチル 1.00g、クロロホルム 8.00mL、ノルマルヘキサン 16.0mL、3,4-ジクロロベンジル-2,2,2-トリクロロアセトイミデート1.77mLの混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 0.335mLを窒素雰囲気下、室温にて加え、3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを約7とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)により精製し、シス-2-ベンジルオキシ-1-シクロペンタンカルボン酸エチル 1.27gを無色油状物として得た。
シス-2-ベンジルオキシ-1-シクロペンタンカルボン酸エチル 5.18gとテトラヒドロフラン120mLの混合物に、1M 水酸化リチウム水溶液 63.0mLを加え、室温にて2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水、及び1M 塩酸を加えてpHを約2とし、室温にて1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)により精製し、シス-2-ベンジルオキシ-1-シクロペンタンカルボン酸3.73gを淡黄色固体として得た。
シクロプロピル(ヒドロキシ)酢酸ベンジル 900 mg 、ピリジン 9.0 ml 、無水酢酸 820μL を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してアセトキシ(シクロプロピル)酢酸ベンジル 1.45g を得た。
アセトキシ(シクロプロピル)酢酸ベンジル 1.40g をメタノール 280 mL に加え、濾過した。濾液を連続水素化反応装置 ( H-Cube(登録商標); ThalesNano製 ) を用い、CatCart(登録商標) 10% パラジウム炭素 (ThalesNano製 )、流速 1.0 ml/min 、圧力 4bar (Full H2 モード)、の条件の下還元を行った。溶媒を減圧留去してアセトキシ(シクロプロピル)酢酸 1.16g を得た。
3-クロロ-2-ヒドラジン-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル 3.38gをジクロロメタン30.0mLに溶解し、氷冷下ブロモ(トリピロリジン-1-イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート7.09gとトリエチルアミン 5.30mLを加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温にて1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して3-クロロ-7-メチル-2-(2-フェニルヒドラジノ)キノキサリン-6-カルボン酸メチルを得た。得られた3-クロロ-7-メチル-2-(2-フェニルヒドラジノ)キノキサリン-6-カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン 50.0mLに懸濁し、塩化チオニル 1.85mLを室温にて加えた後、終夜加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、4-クロロ-8-メチル-1-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 2.06gを褐色固体として得た
1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 270 mg をテトラヒドロフラン 10 mL に加え、氷冷下 1M 塩酸 2 mL を加え、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約7とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して8-メチル-4-オキソ-1-(4-オキソシクロヘキシル)-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 301mg を黄色固体として得た。
2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール3.09 g およびアセトニトリル 10.7 mL の混合物に、トリエチルアミン 2.8 mL を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。低極性化合物として 4-[2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチル を主生成物とする黄色固体を1.05 g得た。高極性化合物として、 4-[2-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチルを主生成物とする黄色固体を 0.59 g得た。
上記で低極性化合物として得られた 4-[2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチルを主生成物とする黄色固体を 1.05 g のメタノール溶液 15 mL に10%パラジウム炭素(50%含水) 0.40 g を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5-アミノ-4-[2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチル 0.62 gを黄色油状物として得た。
4-[2-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-5-ニトロ安息香酸メチルを主生成物とする黄色固体 0.59 gを用いて同様に反応を行うことで 5-アミノ-4-[2-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチル 0.61 gを黄色油状物として得た。
上記で得られた 5-アミノ-4-[2-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチル 0.62 g 、1,1'-カルボニルジイミダゾール 0.46 g および1,2-ジクロロベンゼン 1.3 mL の混合物を120℃で2時間撹拌した。空冷後、反応混合物に水およびクロロホルムを加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、1-(シス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 0.56 g を茶色固体として得た。
5-アミノ-4-[2-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチル0.61 g を用いて同様に反応を行うことで、1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 365 mg を黄色固体として得た。
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル3g、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イル)-1H-イミダゾール1.99gおよびN-エチルピペリドン15mLの混合物に、炭酸カリウム3.6gを加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製して4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]-2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル4.12gを得た。
窒素雰囲気下、2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロ安息香酸メチル2.58gのトルエン50mLおよび水1mLの混合液にシクロプロピルボロン酸956mg、トリシクロヘキシルホスフィン360mg、リン酸三カリウム3.95g、酢酸パラジウム140mgを加え、110℃で1.5時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけ、不溶物を濾去した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製して2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロ安息香酸メチル1.38gを得た。
1-ブロモ-4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン3.45gのジメチルスルホキシド溶液20mLに酢酸パラジウム353mg、1,3-ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン650mg、トリエチルアミン4.4mL、メタノール10mLを順次加え、反応容器内を一酸化炭素で置換し、70℃で6時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけた。水層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製して4-フルオロ-2-(メトキシメチル)安息香酸メチル1.75gを得た。
4-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸メチル2gのテトラヒドロフラン溶液60mLに2-酢酸ヒドロキシエチル1.83g、トリブチルホスフィン3.56gを加えた後、氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン5.93gをゆっくり加え、20分間撹拌した。混合物を室温まで昇温し、6時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合液にあけた。水層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製して2-(2-アセトキシエトキシ)-4-フルオロ安息香酸メチル2.4gを得た。
2-(2-アセトキシメトキシ)-4-フルオロ安息香酸メチル2.4gのアセトニトリル溶液48mLにテトラフルオロほう酸ニトロニウム1.36gを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を氷冷し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液20mLを加え、およそ10分間撹拌した。混合物を水150mLと酢酸エチル300mLの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して2-(2-アセトキシエトキシ)-4-フルオロ-5ニトロ安息香酸メチル1gを得た。
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール 1.70g およびN,N-ジメチルホルムアミド 20.0mLの混合液に氷冷下、60% 水素化ナトリウム 450mgを少量ずつ加え、同温にて10分間撹拌した後、室温にて30分間撹拌した。再度氷冷した後、4-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル 2.00gのN,N-ジメチルホルムアミド 10.0mL混合液を加え、同温にて10分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製することで、2-メチル-3-ニトロ-4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]安息香酸メチル 3.13gを淡黄色固体として得た。
2,3-ジクロロ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル 1.69gおよび2-アミノ-1-シクロペンチルエタノール パラトルエンスルホン酸塩 2.25gおよび1,4-ジオキサン 33.8mLの混合液にジイソプロピルエチルアミン 4.27mLを加え、100℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、3-クロロ-2-[(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル 2.07gを淡黄色固体として得た。
3-クロロ-2-[(2-シクロペンチル-2-オキソエチル)アミノ]-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル 520mgおよびクロロホルム 11.3mLの混合液にトリフルオロ酢酸無水物 4.00mL およびトリフルオロ酢酸 0.11mLを加え、6時間加熱還流した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製することにより、4-クロロ-1-シクロペンチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 388mgを淡黄色固体として得た。
窒素雰囲気下、シス-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチルとジエチルエーテル50.0mLの混合物に、-78℃にて1.04 M 水素化ジイソブチルアルミニウム-ノルマルヘキサン溶液を滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応液にメタノールを加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解した後、室温まで昇温した。反応液に(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、シス-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロペンタンカルボキシアルデヒド7.20gを無色油状物として得た。
5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 500 mg をメタノール 100 mL に加え、ろ過した。ろ液を連続水素化反応装置(H-Cube(登録商標); ThalesNano製)を用い、CatCart(登録商標) ラネーニッケル(ThalesNano製 ) 、流速 0.5 ml/min、圧力 50 bar条件下反応を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 247 mg を白色固体として得た。
5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル500mgにトリフルオロ酢酸1.5mLを加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を氷水にあけて、1M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、クロロホルムを加え、水層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン262mgを淡黄色固体として得た。
トランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸 1.0 g にN,N-ジメチルホルムアミド 20 mL、炭酸カリウム 1.32 g、ヨウ化テトラブチルアンモニウム 0.24gを加えた混合物に、室温で臭化ベンジル0.83mLを滴下し、終夜撹拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え水層を分離した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してトランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸ベンジル1.70gを得た。
窒素気流下、塩化オキザリル0.73mLのジクロロメタン 13mL溶液に、ジメチルスルホキシド1.23mLとジクロロメタン14mLの混合液を -78℃で滴下した。先に得られたトランス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸ベンジル1.70gのジクロロメタン20mL溶液を、-78℃で反応混合物へ滴下した。-78℃で0.5時間撹拌した後、-78℃でトリエチルアミンを加え、-65℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、ジクロロメタンと水を加え水層を分離した。有機層を水、1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しトランス-4-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル1.60gを得た。
得られたトランス-4-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル1.60gを-15℃に冷却したメタノール20mLに加えた。-15℃でグリオキサール二水和物0.55gを加え、さらにアンモニアエタノール飽和溶液65mLを-15℃で滴下した。混合物を-15℃で3時間した後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液を-20℃に冷却し、酢酸エチルと水を加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をノルマルペンタンと酢酸エチルの1/1混合溶媒により粉末化した。濾取し、ノルマルペンタンで洗浄することによりトランス-4-(1H-イミダゾール-2-イル)シクロヘキサンカルボン酸ベンジル1.1gを白色固体として得た。
1-ベンジル-4-(ピロリジン-1-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンのベンゼン溶液 70 mLに4-ブロモアセチルピリジン 臭化水素酸塩 13 g のベンゼン溶液 150mLを0℃で1時間かけて滴下した。0℃で1時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製して得られた1-ベンジル-3-[2-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)エチル]ピペリジン-4-オン 1.86 g に酢酸 20 mL及び酢酸アンモニウム 605 mgを加え1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを約9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製して5-ベンジル-2-(ピリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン 1.26 gを得た。
5-クロロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン630mgのテトラヒドロフラン6.30mL溶液に水素化ホウ素ナトリウム609mgを加え、10分間撹拌した後、氷-アセトン浴にて冷却下、ヨウ素1.63gのテトラヒドロフラン3.78mL溶液を-10℃以下で滴下した。同温にて30分間撹拌した後、室温に昇温し終夜撹拌した。クロロホルムにて希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下した。水層を分離した後、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン/酢酸エチル)にて精製して5-クロロ-3,3-ジメチルインドリン480mgを無色油状物として得た。
8-ブロモ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸 360mgおよびメタノール 10mLの混合液に濃硫酸 2mLを加え、還流条件下で終夜撹拌した。室温に放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約8とした後、クロロホルムおよびイソプロパノールの混合液にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、8-ブロモ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル 320mgを橙色固体として得た。
4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸150mg、1-メチル-2-フェニルピペラジン二塩酸塩165mg、トリエチルアミン0.24mL、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール112mg、およびN,N-ジメチルホルムアミド2.25mLの混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩158mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5〜90/10)にて精製した。得られた固体をエタノール及びジイソプロピルエーテルの混合溶媒から粉末化した。沈殿物を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-[(4-メチル-3-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-プロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン197mgを白色粉末として得た。
4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸125mg、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン73 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.26mL およびN,N-ジメチルホルムアミド3mLの混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート262mg を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1〜95/5)にて精製した。得られた固体を熱メタノール2 mLで洗浄して 7-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)-1-プロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン159mgを白色固体として得た。
1-シクロペンチル-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸90mg、ジイソプロピルエチルアミン0.18mL、およびジクロロメタン 5.4 mL の混合物に、ブロモ(トリピロリジン-1-イル)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート162mg を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜97/3)にて精製した。得られた固体を酢酸エチル3mLおよびノルマルヘキサン15mLの混合溶媒を用いて加熱洗浄し、1-シクロペンチル-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルカルボニル)-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン183mgを白色固体として得た。
7-[(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]-1-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン403mgおよびジクロロメタン10mLの混合物に、氷冷下、1M三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液2.9mL を加え、同温にて16時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、5分間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=100/0〜97/3)にて精製後、さらに分取用HPCL(アセトニトリル/0.01% ギ酸水溶液)で精製した。得られた固体を、メタノール 3 mL および水 1 mL の混合溶媒を用いて加熱洗浄し、7-[(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン18mgを白色固体として得た。
3-クロロ-2-ヒドラジノ-7-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル160mg、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド103mgおよび酢酸4mLの混合物を室温で2時間撹拌後、反応混合物に酢酸銅(II)120mgを加え100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にて水20mLに加え、析出した固体を濾取し減圧乾燥した。得られた固体に水2 mLおよび濃塩酸2mLを加え、110℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥した。得られた固体およびN,N-ジメチルホルムアミド6mLの混合物から0.5mL を取り、これに1-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン12.6mg、トリエチルアミン 14 μL、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール6.8mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.5mLの混合物を加え、更に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩14mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層の溶媒を留去し、得られた残渣を分取用HPLC(メタノール/0.1% ギ酸水溶液)で精製し、1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-7-[(1-ピリジン-4-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン5.2mg を得た。
4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸8.2mg、3-クロロアニリン1.6mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール4.1mg、トリエチルアミン8.4μLおよびN,N-ジメチルホルムアミド1mLの混合物に、PS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(バイオタージ社)100mgを加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物に室温にてMP-カルボナート(MP-Carbonate)(バイオタージ社)50mgおよびPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(バイオタージ社)50mgを加え、4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用HPLC(メタノール/0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-1-プロピル-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボキサミド0.87mgを得た。
アルゴン雰囲気下、8-ブロモ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル320mg、酢酸パラジウム 11.8mg、トリシクロヘキシルホスフィン 30.4mg、リン酸三カリウム 333mg、トルエン6.40mL および水 100μ\ochL の混合物にシクロプロピルボロン酸 81.0mgを加え、110℃で2日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水および1M 塩酸を加えpHを約3とした後、溶媒を減圧留去した。
残渣にメタノール 5.00mL、テトラヒドロフラン 5.00mLおよび1M 水酸化ナトリウム水溶液 5.00mLを加え室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、1M 塩酸を加え、pHを約3とした。析出した固体を濾取し、8-シクロプロピル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸および8-ブロモ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸の混合物 95.0mg を黄土色固体として得た。
8-シクロプロピル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸および8-ブロモ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸の混合物 95.0mg、イソインドリン 39.0mg、ジイソプロピルエチルアミン 190μ\ochL およびN,N-ジメチルホルムアミド 1.50mLの混合液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート156mg を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用LC(メタノール/0.1%ギ酸水溶液)で精製することにより、8-シクロプロピル-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 24.8mg を薄茶色固体として得た。
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 150mg およびジクロロメタン10.0mLの混合液に、氷冷下、75% メタクロロ過安息香酸 115mg およびジクロロメタン 5.00mL の混合液を加え1時間撹拌した後、室温に昇温し2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0 〜 90/10)で精製した。得られた固体に、メタノール 2.00mLおよび4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 2.00mLを加え0.5時間撹拌し、析出した固体を濾取し、減圧乾燥して7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-1-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 塩酸塩 75.3mgを無色固体として得た。
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 170mg およびジクロロメタン 11.3mLの混合液に、氷冷下にて75% メタクロロ過安息香酸85.0mg およびジクロロメタン 5.70mL の混合液を加え1時間撹拌した後、室温に昇温し2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0 〜 90/10)で精製し、7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)- 8-メチル-1-[(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 26.4mgを淡黄色固体として得た。
1-[シス-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 0.355gとエタノール50.0mLの混合物に、10%パラジウム炭素(50%含水)142mgを加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3〜90/10)にて精製し、2-プロパノールから粉末化して、7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-1-[シス-2-ヒドロキシシクロペンチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 114mgを無色固体として得た。
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 60 mg 、ジクロロメタン 3 mL の混合溶液を‐70℃に冷却し、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄 100 μL を加え、4時間かけて‐20℃に徐々に昇温させた。反応液を室温に戻し終夜撹拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 100/0 〜 97/3) にて精製した。得られた固体にメタノール 4 mL を加え、加温洗浄した。沈殿物を濾取し、減圧乾燥して 7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-[シクロプロピル(フルオロ)メチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 31 mg を白色固体として得た。
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 100 mg 、ジクロロメタン 5 mLの混合溶液に氷冷下 デス・マーチン・ペルヨージナン 113 mg を加えた。反応混合液を室温に戻し、4時間撹拌した。反応混合液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え暫く撹拌した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 100/0 〜 97/3) にて精製した。得られた固体にメタノール 4 mL を加え、混合溶媒とした後、加温洗浄した。沈殿物を濾取し、減圧乾燥して 7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(シクロプロピルカルボニル)-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン 36 mg を肌色固体として得た。
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-7-カルボン酸150mg、5-フルオロインドリン 62.5mg、ジイソプロピルエチルアミン 0.25mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド 3mLの混合物に、TBTU 146mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール = 100/0 〜 95/5)にて精製した。得られた固体を熱ジエチルエーテルとノルマルヘキサンの混合溶液で洗浄して1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン108mgを得た。
1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン106mgのメタノール1mLおよびテトラヒドロフラン1mL混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル55μLを加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびノルマルヘキサンを加えて粉末化を行い、懸濁液を30分撹拌した。固体を濾取し、減圧乾燥して1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-4(5H)-オン塩酸塩97mgを淡黄色固体として得た。
7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン100mgをCHIRALCEL(登録商標)OJ-RH セミ分取カラム 粒径5μm、内径20mm、カラム長150mm(ダイセル化学工業)を用いて分取用HPLC(アセトニトリル/水 = 35/65)にて精製した。高極性化合物として(-)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン34mgと、低極性化合物として(+)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン37mgを得た。
(-)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン34mgのメタノール1mLおよびテトラヒドロフラン2mL混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル30μLを加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル1mLを加えて粉末化を行い、懸濁液を30分撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して(-)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン塩酸塩34mg(>99%ee)を白色固体として得た。
(+)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン37mgのメタノール1mLおよびテトラヒドロフラン2mL混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル32μLを加え、室温にて1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して(+)-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン塩酸塩24mg(>99%ee)を白色固体として得た。
1-[シス-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロペンチル]-7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン 560mg及びメタノール20.0mLの混合物に、濃塩酸0.2mLを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを約5にした。クロロホルム/メタノール=4/1の混合溶媒により抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3-90/10)にて精製し、2-プロパノールから粉末化して、7-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-1-[シス-2-ヒドロキシシクロペンチル]-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン 333mgを無色固体として得た。
7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン 87 mg 、ジクロロメタン 2.8 mL の混合溶液を-70℃に冷却し、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄 48 μL を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 100/0 〜 97/3) にて精製した。得られた固体にメタノール 1.5 mL を加え、混合液とした後、加温洗浄した。沈殿物を濾取し、減圧乾燥して 7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-1-(シクロヘキシ-3-エン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン 7 mg を白色固体として得た。
窒素雰囲気下、0℃で5-フルオロインドリン132mgのジクロロメタン溶液1mLに1.8M トリメチルアルミニウム トルエン溶液0.68mLを加え、室温で2時間撹拌した(溶液A)。
窒素気流下、8-(2-アセトキシエトキシ)-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-7-カルボン酸メチル132mgのトルエン溶液3.3mLに上記溶液Aを加え、70℃で8時間撹拌した。反応を0.5M塩酸で止め、混合物を水10mLと酢酸エチル20mLの混合液にあけた。28%アンモニア水で混合液のpHを約10に調製し、不溶物を濾去した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール = 100/0 〜 90/10)にて精製した。得られた粉末をメタノール0.6mLとテトラヒドロフラン0.4mLの混合液に懸濁し、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液0.3mLを加え、30分間撹拌した。得られた粉末を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して7-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン 塩酸塩44mgを白色固体として得た。
トランス-4-{7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-1-イル}シクロヘキサンカルボン酸ベンジル 676mgにメタノール 6.7mLと3M 水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、室温で16時間撹拌した。1M 塩酸を加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を風乾し、クロロホルムに懸濁させて濾取し、減圧乾燥してトランス-4-{7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]キノキサリン-1-イル}シクロヘキサンカルボン酸485mgを白色固体として得た。
Claims (5)
- 式(I)の化合物又はその塩。
A1とA2は、一方がNで、他方がCR6又はNであり、
R1とR2は、一方が水素;ハロゲン;又は、-OH、-O-低級アルキル、-NH 2 、-NH-低級アルキル、-N(低級アルキル) 2 、及び、低級アルキルで置換されていてもよい単環式含窒素ヘテロ環からなる群から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、-O-低級アルキル若しくはシクロアルキルであり、他方が式(II)の基であり、
ここに、保護されたカルボキシは、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルケニル、-CO-O-低級アルキニル、-CO-O-低級アルキレン-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン‐アリール、-CO-O-低級アルキレン-O-アリール、-CO-NH 2 、-CO-NH-低級アルキル、-CO-N(低級アルキル) 2 、-CO-N(低級アルキル)-アリール、-CO-N(低級アルキル)-(低級アルキレン-アリール)、-CO-NH-低級アルキレン-OH及び-CO-NH-低級アルキレン-CO 2 Hであり、
R4とR5は、同一又は異なって、水素又は低級アルキルであり、
R6は、水素又は低級アルキルであり、
RaとRb は隣接する窒素原子と一体となって、多環式含窒素へテロ環を形成し、該多環式含窒素へテロ環は、ハロゲン;-OH;オキソ;-O-低級アルキル;シアノ;ニトロ;ハロゲノ低級アルキル;シクロアルキル;G 1 群から選択される基で置換されていてもよいアリール;G 2 群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環;低級アルキレン-(G 1 群から選択される基で置換されていてもよいアリール);低級アルキレン-SO 2 -NR 7 R 8 ;低級アルキレン−ヘテロ環;-OH、-O-低級アルキル、シアノ及びシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル;-COOH;保護されたカルボキシ;-NH-SO 2 -R 9 ;-SO 2 -NR 7 R 8 ;及び単環式含窒素へテロ環からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
ここに、R 7 及びR 8 は、同一又は異なって、水素又は低級アルキルであり、R 9 は、低級アルキル又は低級アルキルで置換されていてもよいアリールであり、
G 1 群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、アリール及びヘテロ環であり、及び
G 2 群は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-ヘテロ環、-O-ハロゲノ低級アルキル、アリール及びヘテロ環である。〕 - A 1 がNであり、A 2 がCR 6 であり、R 1 が式(II)の基であり、
R2が、(i)ハロゲン、(ii)シクロプロピル、(iii)-O-低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキル、又は、(iv)-OH、-N(低級アルキル)2、若しくは(低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル)で置換されていてもよい-O-低級アルキルであり、
R3が、(a)-OH、-COOH又は-CO-NH2でそれぞれ置換されていてもよい、シクロペンチル又はシクロヘキシル、或いは、(b)テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、
R 4 、R 5 及びR 6 が水素であり、
RaとRbが隣接する窒素原子と一体となって形成する多環式含窒素へテロ環が、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロロピリジル、テトラヒドロイソキノリル、又は、テトラヒドロナフチリジニルであり、該多環式含窒素へテロ環はハロゲン、-OHで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノから選択される1乃至3の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 7-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-8-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]キノキサリン-4(5H)-オン又はこの塩である、請求項2に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 蓄尿障害、排尿障害、及び膀胱・尿路系疾患の予防用若しくは治療用である請求項4記載の医薬組成物。
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