RU2138492C1 - Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями - Google Patents

Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями Download PDF

Info

Publication number
RU2138492C1
RU2138492C1 RU97122135A RU97122135A RU2138492C1 RU 2138492 C1 RU2138492 C1 RU 2138492C1 RU 97122135 A RU97122135 A RU 97122135A RU 97122135 A RU97122135 A RU 97122135A RU 2138492 C1 RU2138492 C1 RU 2138492C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methylfur
ppm
antianginal
synthesis
benzofuran
Prior art date
Application number
RU97122135A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97122135A (ru
Inventor
М.Г. Кадиева
Э.Т. Оганесян
В.Т. Абаев
А.В. Бутин
А.В. Гутнов
М.Н. Ивашев
Original Assignee
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пятигорская государственная фармацевтическая академия filed Critical Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Priority to RU97122135A priority Critical patent/RU2138492C1/ru
Publication of RU97122135A publication Critical patent/RU97122135A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2138492C1 publication Critical patent/RU2138492C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями. Технический результат заключается в повышении селективность процесса и его упрощении. 1 табл.

Description

Изобретение относится к способу получения производных 3-(5- метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями.
Заявляемые соединения принадлежат к ряду 3-(5-метилфур-2-ил)- бензофурана общей формулы
Figure 00000003

где I. R=NO2; R1=H;
II. R=Br; R1=H;
III. R=Cl; R1=H;
IV. R=R1=I;
V. R2=NO2;
VI. R2=Br;
VII. R2=Cl;
VIII. R2=CH3.
Химические свойства соединений I и II описаны в [Бутин А.В., Крапивин Г. Д. , Заводник В.Е. и др., ХГС, 5, 616-626 (1993)]]. Остальные вещества получены впервые. Сведения о фармакологических свойствах заявляемых объектов в литературе отсутствуют. Ближайшим структурным аналогом является соединение I.
Figure 00000004

Ближайшим аналогом по действию является амиодарон (2-бутил-3- бензофуранил-4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодфенил)-кетона гидрохлорид) [Машковский М. Д. , Лекарственные средства., Кишинев.: Картя молдовеняскэ, 1993. -T.1.- 544 с.].
Figure 00000005

Соединения I и II впервые были получены с незначительным выходом как один из продуктов конденсации соответствующего салицилового альдегида с сильваном (2-метилфураном) в среде HClO4 [Бутин А. В., Крапивин Г.Д., Заводник В. Е. и др., ХГС, 5, 616-626 (1993)]. Выделение требовало применения колоночной хроматографии и затрат растворителей.
Целью изобретения является разработка менее трудоемкого, более избирательного и дешевого метода синтеза замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуранов для расширения ряда фармакологически активных производных бензофурана.
Поставленная цель достигается синтезом соединений общей формулы:
Figure 00000006

где I. R = NO2; R1 = H;
II. R = Br; R1 = H;
III. R = Cl; R1 = H;
IV. R = R1 = 1;
V. R2 = NO2;
VI. R2 = Br;
VII. R2 = Cl;
VIII. R2 = CH3
Заявляемая методика позволяет, используя вместо HClO4 более мягкий и доступный катализатор HCl/C2H5OH, препаративно синтезировать соединения ряда 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофурана.
Пример 1. Получение 3-(5-метилфур-2-ил)-5-нитро-2-(3-оксобутил)- бензофурана (соединение I).
Раствор 16,7 (0,1 М) 5-нитросалицилового альдегида и 20 мл (0,22М) сильвана в 50 мл этанола насыщают хлороводородом в течение часа, до начала отделения продукта. По окончании экзотермической реакции смесь промывают 200 мл 40% NaHCO3. Выделившееся масло растворяют в кипящем этаноле, оставляют кристаллизоваться. Выход составляет 20,4 г (65%). Игольчатые кристаллы желтого цвета. Тпл = 124-125oC.
Найдено, %: C 65,23; H 4,84; N 4,43; O 25,50. C17H15NO5
Вычислено, %: C 65,18; H 4,79; N 4,47; O 25,56. М.м. 313
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1700 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 3,17-3,30 м.д., 2,87-3,00 м.д., 6,46-6,50 м.д., 6,07 м.д.
5-Бром-3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуран (соединение II) получают по аналогичной методике взаимодействием 5-бромсалицилового альдегида с сильваном. Перекристаллизовывают из гексана. Общий выход 64%. Кристаллический порошок светло-желтого цвета. Тпл = 77-78oC.
Найдено, %: C 58,82; H 4,29; Br 23,11; O 13,77. C17H15BrO3
Вычислено, %: C 58,79; H 4,32; Br 23,05; O 13,83. М.м. 347
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1700 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 3,11-3,26 м.д., 2,73-2,95 м.д., 6,36-6,40 м.д., 6,06 м.д.
3-(5-Метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-5-хлорбензофуран (соединение III) получают по аналогичной методике взаимодействием 5-хлорсалицилового альдегида с сильваном. Перекристаллизовывают из гексана. Общий выход 90%. Кристаллы белого цвета. Тпл - 74-75oC.
Найдено, %: C 67,52; H 4,90; Cl 11,70; O 15,91. C17H15ClO3
Вычислено, %: C 67,44; H 4,96; Cl 11,74; O 15,87. М.м. 302,5
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1695 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 3,15-3,25 м.д., 2,87-2,96 м.д., 6,38-6,42 м.д., 6,07 м.д.
Соединение IV получают перегруппировкой 2-гидрокси-3,5-дийодфенил-ди-(5-метилфур-2-ил)- метана в условиях данной реакции.
Пример 2. Получение 5,7-дийод-3- (5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофурана (соединение IV).
К раствору 2,6 г (0,005 М) 2-гидрокси-3,5-дийодфенил-ди-(5-метилфур- 2-ил)-метана (Тпл = 110-111oC) (получение см. [Гутнов А. В., Абаев В.Т., Бутин А.В. и др., ХГС, 2, 162-168 (1996)]) в 10 мл этилацетата при температуре 40oC по каплям добавляют 10 мл насыщенного раствора хлороводорода в этаноле за 30 минут. После добавления поддерживают температуру еще 15 минут и затем оставляют на сутки. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола, сушат, перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход составляет 1,5 г (59%). Игольчатые кристаллы светло- коричневого цвета. Тпл = 130-131oC.
Найдено, %: C 39,18; H 2,73; I 48,92; O 9,17. C17H14I2O3
Вычислено, %: C 39,23; H 2,69; I 48,85; O 9,23. М.м. 520
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1690 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 3,15-3,26 м.д., 2,90-3,00 м.д., 6,36-6,40 м.д., 6,06 м.д.
Из соединений I-III был синтезирован ряд ненасыщенных кетонов по следующей методике:
Пример 3. Получение 3- (5-метилфур-2-ил)-5-нитро-2-(3-оксобутенил)-бензофурана (соединение V).
К раствору 3,13 г (0,01 М) соединения 1 в 15 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании и комнатной температуре по частям добавляют 3,84 г (0,012 М) пиридиния-бромид- пербромида. Через полчаса выпавший бромид пиридиния отфильтровывают, к маточнику добавляют 5 мл (0,05 М) безводного триэтиламина, перемешивают еще 20 минут. Затем смесь отфильтровывают от триэтиламина гидробромида, растворитель отгоняют, получившееся масло растворяют при нагревании в 30 мл смеси бензол:гексан 1:4. Кипящий раствор пропускают через слой адсорбента и оставляют кристаллизоваться. Выход составляет 2,64 г (85%). Игольчатые кристаллы ярко-желтого цвета. Тпл = 186-187oC.
Найдено, %: C 65,54; H 4,22; N 4,53; O 25,69. C17H13NO5
Вычислено, %: C 65,59; H 4,18; N 4,50; O 25,72. М.м. 311
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1670 см-1, 1600 см-1
ПМР-спектр (ДМСО) 7,97-7,89 м.д., 6,97-6,91 м.д., 6,80-6,81 м.д., 6,25 м.д.
5-Бром-3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутенил)-бензофуран (соединение VI) получают по аналогичной методике из соединения II. Общий выход 29%. Порошок желто-зеленого цвета. Тпл = 114-115oC.
Найдено, %: C 59,18; H 3,82; Br 23,15; O 13,87. C17H13BrO3
Вычислено, %: C 59,13; H 3,77; Br 23,19; O 13,91. М.м.345
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см-1, 1600 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 7,94-7,76 м.д., 6,91-6,73 м.д., 6,63-6,62 м.д., 6,06 м.д.
3-(5-Метилфур-2-ил)-2- (3-оксобутенил)-5-хлорбензофуран (соединение VII) получают по аналогичной методике из соединения III. Общий выход 44%. Порошок желтого цвета. Тпл = 127-128oC.
Найдено, %. C 67,81; H 3,75, Cl 11,83; O 16,02. C17H13ClO3
Вычислено, %: C 67,89; H 3,77; Cl 11,81; O 15,97. М.м. 300,5
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см-1 1600 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 7,98-7,78 м.д., 6,94-6,74 м.д., 6,62 м.д., 6,09 м.д.
3-(5-Метилфур-2-ил)-5-метил-2-(3- оксобутенил)-бензофуран (соединение VIII) получают по аналогичной методике из 3-(5-метилфур-2-ил)-5-метил-2- (3-оксобутил)-бензофурана (Тпл = 72-73oC). Игольчатые кристаллы красно-желтого цвета. Тпл= 151-152oC.
Найдено, %: C 77,10; H 5,65; O 17,18. C18H16O3
Вычислено, %: C 77,14; H 5,71; O 17,14. М.м. 280
ИК-спектр (вазелиновое масло) 1660 см-1, 1600 см-1.
ПМР-спектр (CDCl3) 7,88-7,74 м.д., 7,19-6,91 м.д., 6,38-6,36 м.д., 6,05 м.д., 2,39 м.д.
Исследования биологической активности проводились в лаборатории фармакологического скрининга при кафедре органической химии ПГФА. Опыты проведены на бодрствующих крысах линии Вистар массой 250-280 г. Предварительно под нембуталовым наркозом животным вживляли полиэтиленовые катетеры: в брюшную аорту через бедренную артерию для регистрации системного артериального давления и частоты сердечных сокращений; в левый желудочек для регистрации индексов сердца; в брюшную полость для введения изучаемых веществ. Периферические концы катетеров подкожно выводили на холку животного и там закреплялись. Эксперименты начинали через 24-48 часов после операции, когда крысы находились в бодрствующем состоянии. Регистрацию показателей системной гемодинамики и индексов сердца проводили с использованием одноразовых датчиков СП-01(США) и компьютерной программы "Bioshell". Одновременно проводились серии опытов (в каждой серии по 6 животных) с введением веществ в дозе 10 мг/кг массы тела внутрибрюшинно, предварительно растворив в 1 мл физиологического раствора с использованием 1-2 капель твина. Результаты опытов обрабатывались статистически с использованием компьютерной программы "Solo". Различия считались достоверными при P<0,05. В стандартной серии экспериментов вводили гипотензивный официнальный препарат дибазол в дозе 10 мг/кг массы тела животного. Суммарные результаты опытов представлены в таблице.
Приведенные данные свидетельствуют, что соединение III по гипотензивному, антиаритмическому и антиангинальному эффектам существенно не отличается от препарата сравнения. Соединения II и V на 60 минуте наблюдения, а соединения VII, VIII -на протяжении всех 60 минут достоверно отличаются по гипотензивному эффекту от препарата дибазол. Соединения II и VI на 60 минуте наблюдения, а соединения I, IV, V, VII и VIII -на протяжении всех 60 минут обладают достоверно значимым отрицательным хронотропным эффектом и этот эффект статистически больше, чем у препарата дибазол. Вещества I, II, VI на 60 минуте наблюдения, а соединения IV, V, VII и VIII -на протяжении всех 60 минут проявляют отрицательный инотропный эффект, превышающий таковой у препарата дибазол.
Результаты проведенных исследований показывают, что предлагаемый метод синтеза замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3- оксобутил)- бензофуранов является препаративным. Заявляемые соединения I, II, IV-VIII обладают выраженными антиангинальным и антиаритмическим свойствами, а соединения II, V, VII, VIII - и гипотензивным действием. Это свидетельствует с целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективного лекарственного препарата.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Бутин А. В., Крапивин Г. Д., Заводник В. Е. и др. -ХГС., 5, 616-626 (1993).
2. Машковский М. Д., Лекарственные средства. - Кишинев: Картя Молдовеняскэ, 1989 т. 1, 544 с.
3. Гутнов А.В., Абаев В.Т., Бутин А.В. и др. -ХГС, 2, 162-168 (1996).

Claims (1)

  1. Способ получения замещенных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофуранов общей формулы
    Figure 00000007

    где 1. R = NO2, R1 = H; II. R = Br, R1 = H; III. R = Сl, R1 = H; IV. R = R1 = J; V. R2 = NO2; VI. R2 = Br; VII. R2 = Cl; VIII. R2 = CH3,
    обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями, заключающийся в том, что замещенный салициловый альдегид конденсируют с сильваном в среде НСl С2H5ОН и получившийся соответствующий 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)-бензофуран подвергают дегидрированию с выходом 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3 оксобутенил)-бензофурана.
RU97122135A 1997-12-23 1997-12-23 Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями RU2138492C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97122135A RU2138492C1 (ru) 1997-12-23 1997-12-23 Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97122135A RU2138492C1 (ru) 1997-12-23 1997-12-23 Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97122135A RU97122135A (ru) 1999-08-27
RU2138492C1 true RU2138492C1 (ru) 1999-09-27

Family

ID=20200801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97122135A RU2138492C1 (ru) 1997-12-23 1997-12-23 Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2138492C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3562483A4 (en) * 2016-12-20 2020-06-03 Oligomerix, Inc. INNOVATIVE BENZOFURANE, BENZOTHIOPHENE AND INDOLANALOGA FOR INHIBITING THE FORMATION OF TAU OLIGOMERS AND THE USE THEREOF
US11472776B2 (en) 2016-12-20 2022-10-18 Oligomerix, Inc. Quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бутин А.В. и др. Полифурил(арил)алканы и их производные. - ХГС, 1993, т.5, с .616-626. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3562483A4 (en) * 2016-12-20 2020-06-03 Oligomerix, Inc. INNOVATIVE BENZOFURANE, BENZOTHIOPHENE AND INDOLANALOGA FOR INHIBITING THE FORMATION OF TAU OLIGOMERS AND THE USE THEREOF
US11306075B2 (en) 2016-12-20 2022-04-19 Oligomerix, Inc. Benzofuran, benzothiophene, and indole analogs that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
US11472776B2 (en) 2016-12-20 2022-10-18 Oligomerix, Inc. Quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3973036A (en) Cyclopropanecarboxylic acid esters
SU812177A3 (ru) Способ получени производных1-ОКСи-3-зАМЕщЕННыХ ТЕТРАгидРО- или гЕКСАгидРОдибЕНзО ( , )пиРАНОВ или иХ ОпТичЕСКиХ изОМЕ-POB, или иХ СОлЕй
JPS5943467B2 (ja) トランス−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類の製造法
DE69008205T2 (de) Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika.
IL45358A (en) 2-dichlorovinyl-3,3-dimethyl cyclopropane carbocylic acid phenylbutenyl esters processes for producing the same pesticidal compositions containing the same and method of controlling pests by use thereof
JP2633377B2 (ja) ４―アシルオキシキノリン誘導体及びこれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニ剤
US5015666A (en) Triarylcyclopropanes as antiestrogens and antitumor agents
Glennon et al. Serotonin receptor affinity of cathinone and related analogs
WO2016015479A1 (zh) β-榄香烯13位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途
FR2459235A1 (fr) Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
WO2022270478A1 (ja) 抗ウイルス剤
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
RU2138492C1 (ru) Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями
Borne et al. Conformational analogs of antihypertensive agents related to guanethidine
BE1007245A3 (fr) Derives di-substitues des n, n&#39;-ditrimethoxybenzoyle piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
CA1209995A (fr) Procede pour la preparation de composes de nicotinamide 1-oxyde n-substitue et de ses sels, et les composes et sels ainsi obtenus
FR2462432A2 (fr) Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5943468B2 (ja) ６ａ，１０ａ−トランス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン誘導体の製造方法
CA1089867A (fr) Derives du benzofuranne
JPS6118744A (ja) 置換フエニル酢酸エステル誘導体
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
EP0103503A2 (fr) Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CZ286781B6 (en) Pharmaceutical preparation for treating cancer and diseases caused by abnormally increased cell proliferation
US3973033A (en) Compositions and methods for producing a vasodilatory effect with a naphthyl tetrahydrofurfuryl amino-ester