SU812177A3 - Способ получени производных1-ОКСи-3-зАМЕщЕННыХ ТЕТРАгидРО- или гЕКСАгидРОдибЕНзО ( , )пиРАНОВ или иХ ОпТичЕСКиХ изОМЕ-POB, или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействи  карбонильного соединени  с гйдроксиламином ll.

Целью изобретени   вл етс  получение , новых производных 1-окси-З- замеценшлс тетрагидро- или гексагидродибензо (Ь, d) пиранов, обладащих биологически активным действием .

Цельдостигаетс  тем, что соединение формулы

.0

где R -атом водорода, R и R имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию с аминс и общей формулы

HjNR (III) где R имеет вышеуказанное значение, |С образованием соединени  формулы 1, |Где Z - группа общей формулы

В

i

(ff)

ХЧ

и при желании соединение Формулы 1, где 2 - группа формулы IV, где R окснгруппа , подвергают взаимодействию со слабым восстанавливак цим агентом, выбранишь из группы г включгиоцей диборан, боргидрид натри , цианоборгидрид натри  и гидрид лити|1ал1амиии , в среде органического

растворител , такого, как спирт, особенно метанол или этанол, или «фоматический углеродород, такой, как бензол или толуол, с образованием соединени  формулы 1, где Z хфупаа формулы

«X х®«

т

(V)

.«и

и{ПРИ желании соединение формулы 1, rie Z - группа формулы V, ацилируют с образованием соединени  формулы 1, где Z - группа общей Формулы

т, юг

J

.S где R ешканоилоксигруппа алканоил С.-С,, или соединение формулы 1, где Z - группа формулы IV, где R - оксигруппа, ацилирую

и получают соединение формулы 1, где Z - группа общей формулы

или

К

(Ш.)

) б

..

где К, R и R8 каждый - ал канон л , и при желании полученное соединение формулы 1 гидролизуют с образованием соединени  формулы 1, где Z-rpynna формулы V I I или V I 1 I , R

и

8 R - атом водорода, R °

алканоил

, или соединение формулы 1, где Z - группа формулы IV, где R 5 оксигруппа, гидрируют с образованием соединени  формулы 1, где Z группа формулы VI, где R и R атомы водорода, полученное соединение ацилируют с образованием соединени  формулы 1, где Z - группа формулы VI , где R5 - атом водорода и R - алканоил С;, -С или группа . О . . ,

-C-{CHj)COOH, где п - целое число, равное 2, 3 или 4, и при желании образовавшеес  соединение, где R атом водорода и R - алканоил восстанавливают с образованием соединени  формулы 1, где R - атом водорода и R - алкил , и при желании полученное соединение ацилируют с образованием соединени  формулы 1, где Z - группа формулы VI., где R - алканокл или фе , нил-(С;;-С5,-ё1Лканоил) И R - алкил 4, или соединение формулы II, подвергают взаимодействию с аминирующим агентом, таким, как первичный или вторичный амин, включа  метилги шн, диэтиламин, 2-пропениламин , пирролидин, пиперидин, морфолин 3-бутиниламин, N-мётил-З-бутениламйн , 3-оксипропиламин, бензиламин , Ы-лютил-2-фенилзтиламин, N-изопропилизобутиламин , дизтиламин/ в восстановительных услови х, использу  восстанавливающей агент, такой, как водород, и катализатор, такой, как боргидрид натри  Или цианоборгидрид натри , в растворителе, та- ком, как метанол или зтанол, при температуре от 10 до с образованием соединени  формулы 1, где

S

Z - группа формулы VI, где R

алкил С -C4fCHjt (Сп-С -алкинил), фенил- (С -С2-апкил), или группа формулы (СН2)и -ОН, где п равно 2, 3 или 4, R - атом водорода, алкил , СН2(С2-С4-алкинил) , R и R , вз тые вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют пипериди0 новое или мррфолиновое кольцо, и при желании соединение формулы 1, где Z - группа формулы VI, где R группа формулы (СН ),-ОН и R - атом водорода, ацилируют с образованием5 соединени  формулы 1, где Z - группа формулы VI, где (CHg ),,-0-(Ц-Сгалканоил ) и R - алканоил , и при желании полученное соединение подвергают взаимодействию с сильным основанием с образованием соединени  формулы 1, где Z - группа формулы- VI , где R - группа (CHa)j,-ОН , и R алканоил и выдел ют целевой продукт в виде оптических изомеров или их смеси, в свободн 1 виде или в виде соли.

Процесс лучше всего осу|цествл етс  в среде взаимно смешиваемого растворител , такого, как метанол, этанол , вода, в смеси этих растворителей . Обычно реакци  протекает в течение примерно 30 мин - 4 ч при .температуре 25-100 С. Полученный в результате оксим или р-алкйлоксим легко отдел ют прос,тым разбавлением реакционной смеси водой или водным раствором кислоты и последующим экстрагированием оксима смешивае1иШ1М с водой растворителем, таким, как простой диэтиловый эфир бензол, хлороформ, дихлорметан, этилацетат.. После выпаривани  растворител  из органических экстрактов обычно остаетс  оксим (как остаточный продукт выпаривани ) в виде масла или твердого вещества, который далее можно кристаллизовать из растворителей, таких как н-гексан и петролейный эфир.

Восстановление иминопроивводных, полученных указанным образом, с целью получени  9-амино- и 9-замещенных аминопроизводных можно осуществл ть любым известным способом. Дл  этой цели в качестве восстанавли:вающих агентов обычно используют диборан, боргидрид натри , цианоборгидрид натри  и гидрид литий-алюмини . При желании можно осуществл ть также каталитическое гидрирование . Такие процессы восстановлени  обычно протекают в среде органического растворител , такого, как спирт особенно метиловый или этиловый спирт, или ароматические углеводороды , такие, как бензол и толуол. Восстановление оксима, т.е. 9-оксиимИнопроизводного с целью получени  соответствующего 9-оксиаминового соединени  обычно протекает в течение 6-20,4 при . Восстановление 9-алкоксииминового производного приводит к получению соответствующего 9-алкоксиаминопроизводного.

Целевой продукт представл ет собой эпимеры. При желании эту эпимерную смесь можно разделить фракцирнной кристаллизацией, адсорбционной хроматографией, газожидкостной хроматографией , жидкостной хроматографией высокого давлени  и другими аналогичными способами. Обычно такое разделение изомеров не осуществл ют до тех пор, лока не образуетс  конечный продукт.

Соединени  формулы I обладают полезным фармацевтическим действием. Многие из них, кроме того,  вл ютс  ценными промежуточными продуктами, используемыми в синтезе фармацевтически активных соединений. Фармацевтическа  композици  содержит по меньшей мере одно биологически активное соединение фо(н4улы I в смеси с одним или более соответствующими разбавител51ми, носител ми или эксципиентами. Кроме того, в компо--, зицию, содержащую активный ингредиент , могут быть введены другие фармацевтическке активные лекарства. Наиболее предпочтительна  фармацевтическа  композици  исполъзуетс  дл  лечени  гипертонии. Особенно предпочтительными композици ми  вл ютс  такие, которые содержат в

качестве активного ингредиента 9-амидопроизводное .

Композиции изготавливают в такой форме, котора  легко может быть введена в организм больного опреде,ленньал образом в каждом конкретнее случае. При вводе в организм через рот соединение смешивают с носител ми и разбавител ми, такими , как (екстроза, лактоза, маннит, масло какао, этиллактат, метил целлюлоз а, силикат «альци , картофельный крахмал , микрокристаллическа  целлюлоза , поливинилпирролидон, бензоат кали  и относ щиес  к ним эксципиенты . Такие композиции МОГУТ быть

сформованы в таблетки или заключены в желатиновые капсулы. Кроме того, эти смеси могут быть растворены в жидкост х, таких, как 10%-ный водный раствор глюкозы, изотонический солевой раствор, стерилизованна  вода и т.д., и введены в организм путем внутривенной инъекции. При ° желании эти растворы могут быть лиофилизированы и выдержаны в стерильной ампуле, готовой дл  приема при добавлении стерилизованной вода1. Наиболее предпочтительна  ксдатозици , используема  дл  лечени  гипертонии у людей, включает такое соединение , как право-, левовращ.-транс-1-окси-Зг- (1,1-диметилгептил) -6 ,б-диметил-9-ацетё1МИДо-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь, d) пиран в количестве примерно от 0,01 до 1,0 мг в смеси с носителем , таким, как сахароза или крах1мал , ВЗЯТШ4 в количестве примерно 500 мг. Така  композици  может быть сформована в таблетки, которые можно вводит в организм человека, имеющего повышенное кров ное давление , в дозе примерно от 1 до 4 таблеток в день.

Как уже указывалось выше, соединени  формулы I имеют различное

применение. Эти соединени  при одном или более стандартных испытани х про вл ют фармацевтическую активность , т.е. показали себ  в этих испытани х как обеэболивак цие средства/, средства против глаукомы, антидепрес- . сайты и успокаивающие средства, а также про вл ют гипотони1едкую активность. Сгшьоли сильными в отношении фармацевтического действи  соединени ми формулы I  вл ютс  9-амидопроизвод- JQ ные (например, соединени  указанной выше формулы, где R и R представл ют собой алканоил даже, если и . другие соединени  формулы I про вл ют полезное фармацевтическое действие . Так, например, право-, лево- вращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-б,6-диметил-9-оксамино-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пиран при испытании его на обезболивающее действие при под-; 20 кожной инъекции в организм корчивишхс  от боли мышей показал величину ЕОуо 2 мг/кг. Аналогично право-, левовращ. -транс-1-окси-3-(I,1-диметилгептил ) -6,6-диметил-9-оксигиии- 25 HO-fra,7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-€Н-дибензо (Ь, d) пиран вызывает ответную реакцию в поведении при минимальной эффективной дозе (НЕО) лишь 5,0 мг/кг. Кроме того, jn при проведении испытани  на крысах с повережденной перегородкой сердца право-, .левовращг транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-9- (Н-этил)-ацетамидо-ба, 7, 8, 9, « 10, 10а-гексагидро-6Н-дибенэо (b,d)-пиран показывает величину MED, равную 10,0 мг/кг. При испытании препарата на собакг х на определение способности снижать кров ное давление прааог левовращ.-транс-1-окси- 40 -3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-ацетамкдо-6а , 7, 8, 9, 10, 10атексгондро-бН-дибензо (b,d) пиран шоказывает при внутривенной инъекции величину MED, равную 0,5 мкг/кг. 45

Таким.образом, мйогие из соединений . I можно .использовать

дл  лечени  гипертонии, дл  обезболивани , подавлени  депрессий, как м успоКаивгиощие средства, дл  лечени  гп&укс ы и других родственных им болезней у лкщей и животных.

jk Соединени  фo(«УJШ I, про вл ющие гипотоническое действие, можно вводить в организм больного любЕ ч известным способом, включа  введение через рот, подкожную инъекцию, внутримышечную и внутривенную инъекции . Типичные дозы препарата, используемые дл  лечени  лкщей, различны 40 в зависимости от конкретного состо ни , веса и возраста больного, но, кгис правило, они составл ют примерно 0,001-20 мг в день на одного пациента . При лечении, например,, ги- 6S

пертонии предпочтительные дневные дозы препарата составл ют примерно 0,1-10 мг на одного пациента. Например , типичный способ лечени  гипертонии заключаетс  во введении в оргнизм пациента примерно 5 мг в день право-, левовращ.-1-окси-Зт(1,2-диметилгептил )-9-(2,б-диоксопиперидино )-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дйбензо (Ь, d) пнрана. Предпочтительный способ лечени  данного заболевани  заключаетс  во введении в организм пациента примерно 2 мг в день право-, левовращ.-транс-1-ок си-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-димети-9-ацетамидо-ба , 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пирана .

Пример 1. Право-, левовращ-транс-1-окси-Зг (1,1-диметш1гептил) -б,б-диметил-9-оксиимйно-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пиран.

Перемешивают раствор 4,0 г право- , левовра1а..-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-б,б-диметил-ба, 7,

8,9,10 ,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пиран-9-она и 1,155 г хлоргидрата гидроксиламина в 60 мл этанола и 10 МП воды при одновременном добавлении 4,4 мл 5 н. гидрата окиси натри  в виде одной порции. Затем реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразовани  и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждени  реакционной смеси до комнатной темпер атуры ее ввод т в. 100 г льда и далее подкисл ют до рН 2,5 концентрированной сол ной кислотой. Водный кислотный раствор этой реакционной смеси экстрагируют несколько раз простом диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соедин ют, пр : 1ывают5%ным водным раствором бикарбоната натри  и водой, а затем высушивают. После удалени  растворител  путем выпаривани  при пониженном давлении получают 2,0 г продукта в виде масла . Это масло выкристаллизовывают и 50 мл н-гексана, получаиот 3,8 г право- , левовращ. -транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил )-б, б-диметил- 9-окси имино-ба , 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь ,d) пирана в виде белого порошкообразного продукта , т. пл. 143-145 С.

Найдено, %: С 74,61, Н 9,37, Н 3,78, т/е 387.

C44H57N03.

} ислено, %: С 74,38, Н 9,62, N3,61, т/е 387.

Повтор ют описанную выше процедуру , использу  7,5 г оптически активного (-) -транс- 1-окси-З- (1,1-диметилгептил )-б,6-диметил-ба, 7, 8,

9,10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d) пиран-9-она в качестве исходного кетона. Извлекают этот продукт как описано выше, и получают при этом 5 г масла. Найдено: т/е . Шлчислено: т/е 387. 4,oMdf; ; -b 34,6 Очисткахроматографическим методом образца этого продукта, осуществ л ема  с использованием жидкостной хроматографии высокого давлени , приводит к отделению син- и антиизомеров оптически активного оксима син-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-оксиимино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b.d) пиран,оПС««з + 34,8®, 137,3°, анти-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-оксиимино-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b.d) пиран, 26,8, - 71,9« Пример 2. Право-, левовршв-транс-1-окси-З- (1 ,l-димeтилгeпт л)-6 ,6-димeтил-9-oкcиaминo-6a, 7,8, 9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d пирай. К пёремешаннои раствору 3,87 г право-, левовращ.-транс-1- жси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-да1Мвтил-9-оксиимино-6а , 7, 8, 9, 10, 10 -гексагидро-бн-дибензо (b,d) пирана (приготовленного, как описано 8 при мере 1) в 50 мл метанола, содержащему следы бромкрезола зеленого, добавл ют 1,0 г цианоборгидрида натри  в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при и одновременно добавл ют отдельными порци ми концентрированный метаноль ный раствор хлористого водорода до тех пор, пока раствсф не приобретает желтый цвет. Затем реакционную 1смесь перемешивают , в течение 2 ч пр , после чего растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженнам давлении. В результате получв ют продукт в виде масла. Это масло суспендируют в 50 мл 5%-ного водног раствора бикарбоната натри , а зате экстрагируют простым дйэтилошам эфи ром. Эфирные экстракты соедцсн ют, промываюту водой и высушивают. После удгшени  растворител  получают 3,72 белого пенообразного продукта, пред ставл ющего собой право-, левовргиц. -.транс-1- окси- 3- (1,1 -диметилгептил) -6,6-диметил-9-оксиамино-6а,- 7,, 8, 9 10,10а-гексагидро-6Н-дибенэо (.Ь ,Л} пиран. Найдено, %: С 73,69, Н 9,85, N 3,39, т/е 389.. Cj4 Н,, N0, . Вычислено, %: С 73,39, Н 10,09, N 3,60, т/е 389. Этот белый пенообразный продукт подвергают взаимодействию с 1,16 г малеиновой кислоты в простом диэтиловом эфире, в результате чего получают кристаллическую малеиновокислую соль право-, левовращ.-транс-l-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-9-оксиг1МИНо-6а , 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пирана , т. пл. ,145-147 С. Найдено, %; С 66,34, Н 8,36, 3,04. ., Вычислено, %:С 66,51, Н 8,57, N 2,77. Пример 3. Право,-левовращ,-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-9-амино-ба 7, 8, 9, 10, 10а-гексагиДро-бН-дибензо (b,d) пиран. Раствор 1,93 г право-, левовращ.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил ) -6,6-диметил-9-оксиимино-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пирана (как в примере 2) в 100 мл метанола и 25 мл жидкого безводного аммиака, содержгиций 1,,О никел  Рене , перемешивают и нагревают при 100 С в течение 6 ч в атмосфере газообразного водорода при давлении 1000 psi (70 кг/см). Затем реакционную смесь охлаждают до ксмнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют путем выпаривани  растворител  при пониженном давлении, получа  твердую массу. Последнкио раствор ют в 300 мл простого диэтилового эфира и промывают 50 мл 1 Н. сол ной кислоты, 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и водой. Эфирный раствор высушивают и выпаривают досуха при пониженнсм давлении, получа  500 мг белого твердого продукта. Образовавшийс  тверый продукт перекрнсталлизовывают з смеси простой диэтиловый эфир гексан , в результате чего получгиот 1,85 г право-, левовргиц.-транс-1- . окси-3-(1,l-димeтилгeптил)-6,6-диeтил-9-allOlHO-6a , 7, 8 ,9,10,10а-гексагидфО-6Н-дибензо (b,d) пирана. Найдено, %: с 77,77, Н 10,08, N 3,27, т/е 373. м э Вычислено, %: С 77,16, Н 10,52, N 3,75, ffl/e 373. Пример 4. Кислый малеиновокислый право-, левовращ.-транс 1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6диметил-9-амино-6а ,7,8,9,10,10агексагидро-бН-дибензо (b.d) пиран. Раствсф. 340 м право-, левовращ.-транс-1-окси-3 ,3-(1,1-диметилгептил )-6,б-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пирана в 50 млпростого диэтилового эфира, содержгиций 164 мг малеиновой кислоты, перемешивсшт и нагревгшут с

обратным схеканием в течение 10 мин. Продукт выпадает в осадок из раствора и его извлекают фильтрованием , получа  при этом кислый мсшеиновокислый право-, левоврац.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б ,6-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d) пиран в виде белого твердого вещества, т. пл. 157-159 0.

Найдено, %; С 68,51, Н 8,57, N 2,66.

CiftH jNO.

Вычислено, %: С 68,68, Н 8,85, N 2,86.

Пример 5. Право-, левовращ-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-9-ацетамидо-6а,7,8,9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пиран.

К перемешаннс 4у° раствору 750 мг право-, левоврсвц.-транс-1-окси- Зf (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-амино-ба ,7,8,9,10,10а-ге сагндро-бИ-дибензо (b,d) пирана ib 10 мл ««етанола добавл ют в виде одной порции 1,5 мл триэтиламина и 1,0 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при и затем ее добавл ют к 50 мл воды. Водный раствор реакционной смеси экстрагируют простьм диэтиловым эфиром. экстракты соедин ют, промывают водой и 10%-ным водным раствором бикарбоната натри  и высушивают. После удалени  растворител  путём выпаривани  при пониженном давлении получают 840 мг. твердого продукта в виде пены. Этот пенообразный продукт вводц т в колонку, напслнениую 30 г активированиого с ликагел  Wpelm (активность 1) и эл«жруют этй ацетатом . Фргисции, хотЫмле, кгис показало исследование методом тонкослс йиой хроматографии, срдецхжат желаемый вродцукт, соединтт и выпаривгоот досуха. Получают 735 мг право-, левовршц . -транс-1-0|{си-3- (1,1-диметилI гептил)-6,6-диметилг 9-ацетам11До-6а, 7,8,9,10,1 Оа-гексагищю-ёН-дибензо (Ь ,(} пирана.

Найдено, %: С 75,51, Н 9,75, N 3,43, т/е 415.

,.

; вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, , т/е 414.

Пример 6. Процесс осуцеств л ют , как в примере 5, при этом право-, левоврац.-транс-l-QKcit-3 (1,1-Диметилгептил)-6,б-диметнл-9-амнно-6а« 7,8,9,10,10a-гeкcarIШpo-бH-дибeнзo (b ,d) пиран, вз тый в количестве 5,98 г, взаимодействует с 8,0 МП-ангидрида уксусной кислоты и 12 мл триэтиламина в 100 мл метанола . После обработки прин тым споVDO6CM получают 3,97 г продукта в

виде белого твердого вещества.-Этот продукт подвергают хроматографическому разделению, пропуска  его через колонку, наполненную 240 г активированного силикагеп  Woelm (активность 1). Целевые фракции (полученные при этом разделении) осторожно собирают и удал ют из них растворитель , в результате чего получают 1,06 г право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил),б-диметил-9 о1-ацетамидо-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пирана7 Образец этого аксиального изомера выкристаллизовываетс  . из 20 мл н-гексана . Температура плавлени  полученного продукта 195-197с,

Найдено, %: С 75,37, Н 10,05, 3,12.

Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94,

0 N 3,37.

После дальнейшего хроматографического разделени  этого продукта, сбора целевых .фракций и затем выпаривани  растворител  получают 2,16 г

5 право-, левовращ.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметнл- 9а -ацетамидо-6а ,7,8,9,10,1 Оа-гексагндpo-бH-дибeнзo (b,d)пирана. Темпепатура плавлени  продукта 200-202 с.

Найдено, %: С 74,95, Н 9,58,

N 3,11.

,.

Г20

Ёчиё енб, %: С 75,14, Н 9,94, «3,37.л

Приме р 7. Право-, левовращ.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил )- б , б -димётил- 9 -пропнонамид о- 6 а , 7,8,9,10, Юа-гексагидро- бН-дибензо (b,d.)nHpaH.

Раствор 373 мг право-, левовращт -транс-1токси-3-(1,1-димет илгептил)-б , б-диметил-9-ги ино-6а, 7,8,9,10, 10а-гексагндро-бН-дибензо(Ь,d)пираиа в 20 МП метанола,.содержащий 1,3 г ангидрида пррпионовой кислоты и 2,5 МП триэтиламина, перемахивают при комнатной температуре в течение 48 ч, алл&л реакш1онную смесь разбавл ют 25 мл воды и перемыливают в течение 2 ч при комнатной температуре . Далее избыток метанола удал ют путем «Ш1ари1 ани  при пониженном дгюлении и полученный продукт экстрагируют диэтиловым простым эфире, эфирные экстракты соедин ют, промывают водой, 2 Н. сол ной кислотой, 10%-йым встным раствором бикарбоната натрн,  и высушивают.

В результате выпаривани  раствоцжтел  при пониженном давлении получаетс  пенообразный продукт, который далее очедгиот путем хроматографического разделени , пропуска  его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем (20 г) и элюиру  простым диэтнловым эфиром, собирают фракции объемом 10 мл. фракции 5-30 мл смешивают и удал ют из них растворитель (путем выпаривани ) , в результате чего получают 434 мг право-, левовращ.-транс -1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-пропионамидо-6а ,7,8,9, 10 г10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,й)пи рана. Найдено, %: С 75,23, Н 9,84, N 3,26, т/е 429. С . шслено, %: с 75,48, Н 10,09, Шч( N 3,26,т/е 429. Пример 6. Право-, левовращ -транс-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-ацетамидо-6а,7,8 9,.10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,А) пиран, Раствор, содержащий 373 мг праволевовращ .-транс-1-окси-3-(1,1-димети гептил)-6,6-диметил-9-амино- 6а,7 8, 9,10,10а-гексагидро-6Н-ди6ензо(Ь ,d) пирана, 10 мл ангидрида уксусной кис лоты и 10 мл пиридина, перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждш т и метанол удал ют путем выпаривани  Оставшийс  после выпаривани  продукт раствор ют в простом диэтило1зоы эфире, промывгиот водой, 1 н. сол ной кислотой и солевьак раствором. Эфирный раствор высушивают и растворитель удал ют путем выпаривани , в результате чего получают продукт .S виде белого пенообразного вещест ва. Образовавшийс  пенообразный продукт очищают методом хроматографии ,/пропуска ,его через хроматографическую колонку, наполненную 20 г активированного силикагел , и элюиру  простым диэтиловым эфиром. После выпаривани  раствс ител  из целевых фракций, собранных в результате хроматографического разделени , получают 420 мг право-, левоврщц.- -транс-1-ацетокс -3-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-ацетамидо-6а,7,8, 9,10,10а-гексагидро-6 Н-дибен ас(b,d) пирана. Найдено, %: С 73,26, Н 9,36, к 3,28, т/е 457. С лН N0 . Вычислено, %: С 73,49, Н 9,47, N 3,06, т/е 457. . П р и м е р 9. Право-, левовращ -транс-1-окси-3-(1,1-диметилгевйгил)-6 6-диметил-9-формамидо-6а,7г8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибеизо(Ь,d)ЛИрай . Раствор 15 мл ангидрида уксусной кислоты и 7,5 .мл 98%-ной муравьиной кислоты перемешивают и нагревает при .обратном стекании флег ш 15. Мйн. Смесь охлаждают до комнатной «еютературы и добавл ют к ней 2,5 г - ацетата натри  и 373 мг право-у левоврги« . -транс-1-окси-3 - {1,1-димвTIЫ гeптил)-6,6-димeтил-9-aминo-6a,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь .dl пирана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной, температуре и затем ввод т ее в раствор метанола, содержащего бикарбонат натри  и воду, Смесь перемешивают в течение 1ч, после чего растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют простым диэтиловым эфиром и эфирные экстрак- / ты соедин ют друг с другом, промывают водой и высушивают. После удашени  растворител  путем выпаривани  получают 410 мг продукта в виде белого твердого вещества. Образовавшийс  твердый продукт очищают методом хроматографии, пропуска  его через колонку, наполненную 20 г силикагел . При этом получают 276 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-лиметип-9-формамида-6а ,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь ,d)пирана. Найдено, %: С 74,61, Н 9,53, N 3,64,т/е 401. СззНз НОз. Вьйислено, %: С 74,77, Н 9,79, N 3,49,га/е 401. Пример 10. Право-, левовращ . -транс-1-ацетокси-З- (1 , 1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-(W,N-диацетиламино )-6а,7, 10, 1ба-тетрагидро-би-дибензо (Ь,d)пиран. Раствор 2,59 г право-, левовразд.-транс-1 - окси- 3- (1,1 -диметилгептил )-6,6-диметил-9-оксиимино-6а,7, 8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d)nHpaHa в 25 м  ангидрида уксусной кислоты и 75 МП пиридина перемешивгиот в атмосфере газообразного азота и нагревают при обратном стеканни флегмы в течение 24 ч. После охлаждени  реакционной смеси до .кс лнатной температуры растворитель удал ют из нее путем выпаривани  при пониженном движении, полу ,, ча  масл нистый продукт. Последний , раствор ете в 50 мп простого диэтилового эфира и 30 мл воды и пере мешивают в течение 1ч. Смесь фильтруют и отдел ют органический слой. Эфирный раствор промывают 1 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором хлорида натри  и высушивают. После удалени  растворител  получают 3,57 г темного масл нистого продукта , к утораК далее подверггиот хроматографическ «у разделению, пропуска  через 100 г активированного силикагел  и элюиру  смесью гексан (50%)-диэтиловый эфир (50%). Фракции , содержащие основной продукт, соедин ют и выпаривают досуха, получа  3,12 г в основном право-, лезовращ .-1-ацетокси-З-(1,1-диметилгептш1 )-6,6-диметил-9-(N,N-диацетиламшно )-6а,7,10,10а-тетрагидро-6Н- ,

-дибензо(b,d)пирана с содержанием незначительного количества А соединени .

Найдено т/е 497,

Вычислено: т/е 497.

Пример 11. Право-, левовращ .-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил )-6,б-диметил-9-(ацетамидо)-ба ,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо{Ь ,d)пиран.

Приготавливают раствор 5,4 г право- , лёвовра ц.-транС-1-ацетокси- 3- (1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9- (М,М-диацетиламино)-ба,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо (Ь,d)пирана в 150 МП метанола, содержащего 50 МП 20%-него водного раствора карбоната кали . Реакционную смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем вьтаривают досуха при пониженнсм давлении. Образовавшеес  масл нистое вещество суспендируют в 100 мл воды и водную смесь экстрагируют простым диэтиловьам эфиром. Эфирные экстракты соедин ют, разбавл ют 20 мл этилацетата и затем промывают 2 н. сол ной кислотой, 10%-ны водным раствором бикарбоната натри  и высушивают. После удалени  растворител  получают 1,54 г твердого продукта, который затем выкристаллизовывают из гексана с образованием 133 г право-, левовращ.-транс-1-окси-Зт (1I1-диметилгептил)-6,б-диметил-9- (ацетамидо)-ба,7,1О,10а-тетрагидро-бН-дибензо (Ь,d)пирана, т. пл. 186-188°С.

Найдено, %; С 73,74, Н 8,79, N 3,16, О 13,90, т/е 413.

-2..Вычислено , %: С 73,81, Н 9,07,

М 3,07, О 14,05, т/е 413.

Пример 12. Право-, левовращ .-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-9-(ацетамидо)-6а, 7,8,910 ,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь ,d)пиран .

Раствор 1,177 г право-, левовргиц-1-оксИ-З- (1,1-диметилпентил)-6,б-диметил-9- (ацетамидо} ба,7,10,10а1-тетрагидро-бН-ди6ензо (Ь ,д)пирана в 100 мл 10%-ного водного раствора этнола , содержащий 0,5 г 5%-ного суспендированного паллади  на углероднем носителе, перемешивают при в течение 12 ч в атмосфере водород при давлении 50 psi (3,5 кг/см ) Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуЕ л и фильтру .ют. Фильтрат концентрируют досуха путем выпаривани  при пониженном давлении. Получают 1,06 г право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1.-диметилгептил )-б,б-диметил-9-(ацетамидо ) -ба, 7 /8, 9 ,10, Юа-гексагидро-бН-дйбензо Ь ,Ь)пирана. При исследовании ЯМР-спектра установлено, что образовавшийс  продукт идентичен продукту, полученному по примеру .3,.

Пример 13. Право-, левовращ . -транс-1-окси-З- (1,1 -диметилгептил )-б,б-димeтил-9-этилaминo-бa , 7 , 8 , 9 , 10,10a-гeкcaгидpo-бH-дибeнзo ( Ь , d ) пиран . К перемешанному раствору 650 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-З ,-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-ацетамидо-ба ,7,8,9,10,10a-гeкcaгидpo-бH-дибeнзo (b ,d)пирана в 5 мл обезвоженного тетрагидрофурана добавл ют по капл м в течение 5 мин 5 мл 1 М диборана в тетрагидрофуране . Реакционную сМесь нагревают до обратного стекани  флегмы и перемеивавают при температуре обратного стекани  флегмы в течение 5ч. Затем реакционную смесь охлаждают до и перемешивают при одновременном введении 5 мл 2 н. сол ной кис лоты с целью разложени  избытка диборана . Водный раствор кислотной реакционной смеси нагревают до в тече«ие 30 мин и затем снова охЛо1ждают до 0°С. Раствор подщелачивают 10%-ным водным раствором бикарбоната натри  и продукт экстрагируют из этого раствора простым диэтиловь 4 эфиром, эфирные экстракты соедин ют и концентрируют досуха путем выпаривани  при пониженном давлении, получа  600 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б ,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9, 10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d)пирана .

Пример 14. Право-, левовршд .-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил ) -б ,б-диметил-9-(N-этил)-ацетамидо-ба ,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-бН-дибензо (Ь,d)пиран.

Раствор 600 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б ,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь ,d)пирана в 25 мл метанол.а перемешивают при комнатной температуре при одновременном добавлении 1,5 мл триэтиламина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты в виде одной порции.. Реактционную смесь перемешивают при 25 С в течение 36 ч. Затем растворитель удал ют из реакционной смеси путем выпаривани  при пониженном давлении, остаток раствор ют в простом диэтиловом эфире,промывают водой и водным раствором бикарбоната натри  и высушивают . Растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, .после чего остаетс  550 мг белого пенообразного продукта.: Образовавшийс  продукт подвергают хроматографнческс «у разделению, пропуска  его через 50 г активированного силикател  (активность 1) и элюиру  этилацета .. Фракции, которые, как показало иссутедование методом тонкослойной хроматографии, содержат основной продукт, соедин ют и выпаривают досуха, получа  410 мг правог, левовращ,-транс-1-окси-3-(1,1-димвтилгептил )-6,б-диметил-9-(М-этил)-ацетамидо-ба ,7,8,9,10,10a-гвкcaгидpo-6H-дибвнзo{Ь ,d)пиpaнa. Отношение т/е 443.

Найдено, %; С 75,56, Н 9,93, 2,98, О 10,82.

N

СавНдуМОз..

Вычислено, %: С 75,80, Н 10,22, N 3,16, О 10,82.

Компонент, присутствующий в незначительном количестве, представл ет собой правог-, левовращ.-транс-1-ацетокси-3- (1,1-диметилгептил)-6,б-диметнл-9- (М-этил)-ацетамидо-ба,7,8, 9,10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пиран . m/e 485.

Пример 15. Право-, левовращ . -транс-1-окси-3-(1 ,1-диметилгептил )-6,6-димётил-9-диметкламино-6а, 7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d)пиран.

Раствор 1,48 г право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидpo-6H-дибeнзo{b ,d)пиран-9-она в 50 мл метанола, содержащий 3,24 г хлоргидрата диметиламина, 3,03 г триэтиламина и 378 мг цианоборгидрида натри , перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрируют путем выпаривани  растворител  и остаток раствор ют в 50 мл простого диэтилового эфира. Эфирный раствор прсмиывают 0,5 Н. сол ной кислотой, водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натри  и снова водой. Этот раствор высушивают и затем растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, получа  продукт в виде масла. Последнее раствор ют в 50 мл гексана и разбавл ют 1,0 мг 6,5 Н. метанОЛЬного раствора сол ной кислоты. Образовавшеес  осажденное твердое вещество, как показал анализ, представл ет собой хлоргидрат право-, левовращ.-транс-1-окси-3-{1 ,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-димвтиламино-6а ,7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d)пиpaнa, количество которого составл ет 1,67 г.

Найдено, %: С 70,60, Н 9,78, N 2,98, се 7,62,т/е 401.

C,,H44N02CI.

ислено, %: С 71,28, Н 10,12, N 3,20, се 8,09, т/е 401.

Примеры 16-19. При осуществлении процесса, как в примере 15,. пКюисходит химическое взаимодействие право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6а ,7,8,9,10, Юа-гексагидро-бН-дибензоСЬ ,d)пиpaнa с соответствующим амином, в результате чего получгиот следующие соединени :

Хлоргидрат право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)1

-6,6-диметил-9-изопропиламино-6а,7, 8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d)nHpaHa.

Найдено, %: С 71,44, Н 10,00, 3,28, се 7,54, т/е 415.

N

Cj H fcNOjfCI .

Вычислено, %: С 71,73, Н 10,26, 3,10, се 7,84, т/е 415.

N

Право-, левовращ.-транс-1-окси--. -3-{1,1-диметилгептил)-6,6-димeтил-9 - ( 2-пропинил)-амино 6а,7,8,9,10, Юа-гексагидрО- бН-дибензо (b , d) пиран .

Найдено, %: С 78,55, Н 9,83, 3,39, т/е 411. N

C,j,H4,N02,

5

Вычислено, %; С 78,78, Н 10,04, N 3,40, т/е 411.

Хлоргидрат-право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-9-М-метил-Н-{2-пропи0 нил ) -амино-ба ,7,8,9,10, Юа-гексагидро-бН-дибензо (b,d)пирана.

Найдено, %t С 71,01, Н 9,54, N 2,52, С 7,13, ш/е 425.

С28«44 02С

Ш 1Числено, %: С 72,78, Н 9,60,

5

3,03,- се 7,67, т/е 425.

N

Право-, левовращ.-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-бензиламино-6а , 7,8,9,10, Юа-гексагидро-бН-дибеизо (b , d) пиран.

D

Найдено, %: С 80,31, Н 9,86, 3,01, т/е 463.

N

Вычислено, %: С 80,30, Н 9,78, N 3,02, т/е 463.

5

Пример 20. Право-, левовращ . -транс-1 -окси-3- (1,1-диметилгептил ) -6,6 -диметил- 9- (2 -оксиэтил) -амино-ба ,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-бН-дибензо (b,d)пиран.

6

К раствору 1,48 г право-, левовращ . -транс-1 -окси-3- (1 ,1-диметилгептил )-6,б-диметил-6а,7,8.9,10 10а -гексагидро-бН-дибен о(b,d)пираи-9-она в 50 мл метанола добавл ют 2,44 г этаноламина в иде одной

5 порции. Реакционную смесь перемешивают при к(4натной температуре в течение 30 мин и затем разбавл ют раст вором 1,5 мл 6,5 Н. сол ной кислоты в 10 мл метанола. Кислотную смесь

0 переманивают в течение 15 Ш1Н, добавл ют к ней 378 мг цианборгидрида натри  и перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и раство5 {ритель выпаривают, в результате чего получают продукт в виде смолы. Этот сырой продукт раствор ют в 100 мл простого дизтилового зфира и промывают 0,5 н. сол ной кислотой,

0 насыщенным растворе хлорида натри , 10%-ным раствором бикарбоната натри . Эфирный слой высушивают и растворитель выпаривсшт, после чего получаиот белый пенообразный продукт. Последний раствор ют в 50 мл гекса5 на, к которому добавл ют 1,0 мл 6,5 н. метанольного раствора сол  )1Ой кислоты. Образовавшийс  кристгш лический твердый продукт извлекгиот фильтрованием. Как показало исследо вание, этотпродукт ( г) пред .ставл ет собой хлоргидрат право-, левовращ,-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-б,б-диметил-9-(2-оксиэтил )-амино-ба, 7,8,9,10,10а-гексагид ю-бН-дйбензб(Ь,d)пирана. Найдено, %: С 68,48, Н 9,58, М 3,25, се 7,51,т/е 417. C2fcH44MO,CI. Вычислено, %: С 68,77, Н 9,77, N 3,08, ее 7,81,т/е 417. Пример 21. Право-, левовращг . -1-окси-З- (1,1-диметилгептил) -б ,б-диметил-9-пиперидино-6а,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пи ран. Аналогично примеру 20 744 мг пра во-, левовраш.-1-окси-З-(1,1 димети гептил)-6,6-диметил-6а,7,8,9,10,10д -гексагидро-6Н-дибензо(Ь ,d)nHpaH-9-она химически взаимодействует с 1,7 г пиперидина с образованием соо ветствуивдего имина, который затем восстанавливают путем химического взаимодействи  со 190 мг цианоборгидрида натри  и 0,75 мл 6,5 н. сол ной кислоты. В результате прин той обработки этой реакционной смеси по чаиот продукт в виде масла .который затем обрабатывают метанольным раст вором сол ной кислоты. Получают 689 мг кристгшлического хлоргидрата право-, лёвовраэд.-1-окси-3-(1,1-диметилгеПтил ).-6,6-диметил-9-пипериди но-ба,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо (Ь,d)пирана. найдено, %: С 72,70, Н 10,12, М 3,14, СК 7,16,т/е 441. С-аНдаНОйС , ислено, %: С 72,85, Н 10,12, N 2,93, се 7,41,ffl/e 441. Пример 22. Аналогично примеру 20, использу  морфолин в качестве гишна, получают продукт в виде масла. Последнее подвергают взаимодействию с раствором сол ной кислоты в метаноле, в результате че го получают 615 мг хлоргидрата правот , левовраш.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-морф6лино-6а , 7,8,9,10,10а-гексаг1Ц1Ц о-4н дибейзо (Ь,d пирана , %: С 69,79., Н 9,40, N 3,04, се 7,15, т/е 443. C,«H4bNOjCI. Ьслено, %: С 70,04, И 9,66, N 2,92, Ct 7,38,m/e 443. Пример 23. Право-, левовращ .-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-(3-оксикарбон л )-пропионамидо-ба,7,8,9,10,10а-гёксагидро-6Н-дибензо (b,d)пиран. Раствор 372 мг право-, левовраи -транс- окси- 3- (1,1-диМетилгептил. -6,6-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d)пирана в 20 мл метанола, содержащий 1,0 г ангидрида  нтарной кислоты и 2,5 мл триэтиламина, перемешивгиот при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют 50 мл воды и органический растворитель удал ют путем выпаривани . Водный слой экстрагируют простым диэтиловым эфиром и эфирные экстракты соедин ют, промывают водой, 2 н. сол ной кислотой, снова .водой и затем 10%-ным бикарбонатом натри . После сушки раствора растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, в результате чего получают продукт в виде пенообразного вещества. Последнее пропускают через колонку, наполненную 20 г активированного силикагел  Woelm (активность 11} и элюируют этилацётатом. Фракции, которые, как показало исследование Методом тонкослойной хроматографии , содержат основной компонент , собирают и выпаривсцот из них растворитель, в результате получают 507 мг право-, левовраш1-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9- (З-оксикарбонил)-пропионамидо-6а ,7,8,9,1О,1Оа-гексагидро-бН-дибензо (Ь,d)пирана. Найдено, %: С 70,98, Н 9,35, М 2,97, т/е 473. Сло . ислено, %: С 71,00, Н 9,15, N 2,98, т/е 473. Пример 24. Право-, левоврша .-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-9-бензамидо-6а,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d)пиран . К раствору 373 мг право-, левовращ .-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил ) -6,6-диметил-9-амино-6а,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана в 20 мл метанола добавл ют в виде одной порции раствор г aji гидрида бензойной кислоты в 2,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре и затем ее разбавл ют 20 мл воды и перемешивают еще в течение 2 ч. Органический растворитель удал ют путем выпаривани  и водную фазу экстрагируют простым диэтиловьм эфиром. Эфирные экстракты соедин ют, промывают водой, 2 н. сол ной кислотой, снова водой и, наконец, 10%-ным водным раствором бикарбоната натри . Органический слой высушивают.и растворитель удал ют путем выпаривани , в, .результате чего получает продукт в виде пенообразного в аества. Последнее подвергают хроматографическому разделению, пропуска  его через 20 г активированного силикагел  Woelm (активность I) и элюиру  50%-ным раство- . ром диэтилового эфира в гексане. Целевые фракции собирают и удал ют из них растворитель путем выпарива ни , в результате чего получгцот 525 мг право--, левовращ.-транс-l-окси-3- (1,1-диметилгептил) -6., 6-ди метил-9-бензамидр-ба,7,8,9,10,10а-гексагиДро-бК-дйбензо (b,d)пирана. Найдено, %: С 77,75, Н 9,30, М , т/е 477. -30 4Ъ .ЪШ числено , %: С 77,95, Н 9,07, N 2,93, т/е 477. Пример 25. Право-, левовращ . -транс- 1-окси- (1,2-диметилгептил )-6,6-диметш1-9-оксиимнно- 6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-диб aoCb df-DHpaH. . К перемешанному раствору 2,0 г право-,.левовращ.-транс-1-окси-3- (1,2-диметилгептил)-б,б-диметил-ба ,7,8,9,10 lba-гексаридро-бН-дибензо (Ь,д)пиран-9-она в 40 мл этанола , содержащему 10 мл воды, добавл ют в виде одной порции 560 мл хлоргидрата гидроксиламина, после чего добавл ют 2 мл 5 и. -гидрата окиси натри . Реакционную смесь на ревают до температуры флегмообразовани  и перемешивают при обратно стекании флегмы в течение 90 мин. Эту реакционную смесь охлаждают и этанол удсш ют путем выпаривани . Водный слой экстраги руют простым диэтиловым эфиром и эфирные экстракты соедин ют, промывсшт водой и высушивают. После удалени  растворител  путем выпаривани  при пониженном давлении получают 2,3 г про дукта в виде масла. Последнее подвергают очистке методом хрсилатогра фии, пропуска  его через 100 г сил кагел  и элюиру  Г1ростым диэтиловы эфиром. Соответствуюь{ие фракции сог бирают и выпаривают из них растворитель , в результате чего получают 1,46 г право-, левовравд.-транс-1 -окси-3- (1,2-диметилгептил)-б,6-ди метил-9-оксиимино-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бн-дибенэо (b,d)пирана. Найдено, %: С 74,13, Н 9,50, N 3,39, т/е 387. С44Н5,НОэ. Вычислено, %: С 74,38, Н 9,62, Н 3,61, т/е 387. Пример 26. Процесс осув|ест л ют, как описано в примере25, при этом право-, левовращ.-цис-1-окси-3- (1,1-димет г1гепт л) -6,6-диметил-ба ,7,8,9,10,10а-гексагнию-6Н -дибеизо(b,d)пиран-9-он взаимодейст вует с 2,1 г хлоргидрата гидроксилгшина и 8 мл 5 н. гидрата окиси нат ри  в 100 мл этанола, содержащего 25 МП воды. В результате указанной выше обработки получают пенообразный ПРОДУКТ,который выкристаллизовываетс  из 75 мл гексана с образ(5ванием 7,43 г право-, левовращ.-цис-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксиимино-ба ,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-бН-дибензо (b,d)пирана. Температура плавлени  продукта 162164 С. Найдено, %: С 74,56, Н 9,41, 3,78. С24Н 7°3 Вычислено, %: С 74,38, Н 9,62, N 3,61. Пример 27. Право-, левовращ . -транс-1 -окси-3- (1, 2-диметилгептил ) -6 ,б-диметил-9-амино-6а,7, 8,9,10 ,10а-ге1ссагидро-бН-дибензо- . (b , d)пиран. Раствор 1,12 г право-, левовращ,-транс-1-окси-З- (1,2-димвтилгептил)г-б , 6-диметил-9-оксиимино-6а, 7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо{b,d) пирана в 100 мл метанола, содержащий 25 мл жидкого а &шака и 1,0 г никел  Рене , перемешивают при 100с в течение 8 ч в атмосфере водорода при давлении 1000 psi (70 кг/см). Затем реакционную . смесь фильтруют, концентрируют до остаточного объема примерно 50 мл и разбавл ют 25 мл 10%-ного бикарбоната натри . Эту водную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром . Эфирные экстракты соедин ют, пpo ftIвaют водой, высушивают и выпаривают из них растворитель, в результате чего получают 861 мг право- , левовращ.-транс-1гокси-3-(1,2-диметилгептил ) 6,6-димeтил-.9-aминo-6a ,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d)пирана. Найдено, %: С 77,54, Н 10,52, N 3,94. ffi/e 373. Вычислено, %: С 77,16, Н 10,52, N 3,75. т/е 373. . Пример 28. Процесс осуществл ют как описано в примере 27, при 9ТОМ 3,87 г право-, левовргиц.-. -ЦИС-1-ОКСИ-3-(1,1-диметилгептил)-6 ,6-димвтил-9-оксиимино-6а,7,8,9, 10,1Оа-гексагидро-6Н-дибен зо(b,d) пирана гидрируют водородом при давлении 1000 psi (70 кг/см) в присут ствии 2,0 г никел  Рене  в 100 мл метамо а, содержащего 25 мл жидкого аммиака, в результате чего получгиот 3,38 г право-, левоврги4.-цис-1-окси -3- (1 ,l-j№«MeTimrenTiin) -6,6-димвтил-9-амино-6а , 7,8,9,10,1 Оа-гексагидрО-бН-дибензо (b,d)пирана. Найдено, %: С 76,87, Н 10,44, М 3,70, т/е 373. . С44Н39«Ч. Вычкслено, %: С 77,16, Н 10,52, N 3,75, т/е 373. П р и м е р 29. Право-, левовращ .-Транс-1-окси-3-(1 ,2-диметилгептил )-6,6-днме(ТЙл-9-ацетамидо-6а 7,, 8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d)nHpaH. Раствор 960 мг право-, левовращ. -транс-1-окси-3-(1,2-диметилгептил) -6,б-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10 -гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана в 40 мл метанола, содержащий 5 мл триэтиламина и 5 мл ангидрида уксус . ной кислоты, перемешивают при комна ной температуре в течение 24 ч. Затем метанол удал ют путем выпаривани  и раствор разбавл ют 50 мл 10%ного бикарбоната натри  и перемешивают eiiie в течение 2ч. Водную смес экстрагируют простым диэтиловым эфи ром и эфирные экстракты соедин ют, высушивают и удал ют из них растворитель , в результате чего получают продукт в эиде пенообразного вещест ва. Последнее повергают, хроматографическому разделению, пропуска  через 50 г силикагел  и элюиру  снача ла 600 мл хлороформа, 1000 мл 0,5%ного раствора метанола в хлороформе , а затем 2000 мл 1%-ного раствора метанола в хлороформе и, наконец 500 мл 2%-ногО раствора метанола в хлороформе. Фракции объемсхм 20 мл кажда  собирают. Фракции 61-95 соедин ют и выпаривают досуха, получа  в результате 354 мг право-, левоврё щ .-транс-1-окси-3-(1,2-диметил гептил)-6,6-диметил-9-ацетг1МИдо-6а ,7,8,9.1О,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо (Ь ,d}пирана. Температура плавлени  продукта 140-145С. Найдено, %: С 74,91, Н 9,93, N 3,53. Сеt НлJ МО , Вычислено, %: С 75,14, Н-9,94, N 3,37. Фракции 101-150 соедин ют и выпа ривают из них растворитель, в резул тате чего получают 591 мг право-, левовращ. -транс-.(1,2-диметилгептил) -6,6-диметил-9 «t-ацетамидо-ба,7,8, 9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d) пирана. Найдено, %: С 74,89, Н 9,65, N 3,61,  1/е 415. . Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, N 3,37, т/е 415. Пример 30. Процесс осущест {л ют, как в примере 29, при этом 1Д8 г право-, левовршц.-цис-1-окси -3Jr (1 ,Д-диметилгептил) -гексагидро-6Н-дйбеизо (b , d)пирана гщилируют ангидркдсим уксусной кислоты и триэтиламином в метаноле, в результате чего после хроматографического разделени  получают 545 мг право-, левовращ . -цис- 1-окси-З- (1 , 1 -днметилгептил )-6,6-диметил-9j -ацетамидр-6а , 7 ,8,9 , 10,1 Оа-гексагидро-6Н-дибе зo(b,d)пиpaнa, т. пл. 107-120 С, и 494 мг право-, левовращ.-цис 1-окси-3- (.1,1 -диметилгептил-6, б-диметил -9 с1-ацетамидо-6а,7,8,9,10,10а-гекагидро-бН-дибензо I b , d) пирана, т. пл. 164-168С. Пример 31. Транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-N- (2-aцeтoкcиэтил)-aцeтaмидo-6a , 7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d)пиран. Раствор 500 мг хлоргидрата транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9- (2-оксиэтил)-амино-6а,7, 8,9,10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо (b,d)пирана, полученного, как описано в примере 20, в 25 мл метанола , содержащий 1,5 мл триэтиламина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты, перемешивают при 25С в течение 48 ч. Затем эту реакционную смесь разбавл ют 50 мл хлороформа и разбавленный раствор нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают из нее, в результате Чего получают транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил ) -6 ,6-димет.ил-9-М-(2-ацетоксиэтил )-ацетамидо-ба,7,8,9,10,Юа-гексагидро-бН-дибензо ( Ь , d ) пиран . Найдено, %: С 69,46, Н 8,72, N 2,56, т/е 501. . Вычислено, %: С 71,82, Н 9,44 N 2,79, т/е 501. Пример 32. Транс-1-окси-З-{1 ,1-диметилгептил)-6 j 6-дйметил-9-N- (2-оксиэтил)-ацетамидо-6а,7,8, 9,10,10а-гексагидро-6Н-дибенэо(Ь,d) пиран.. . Раствор 500 мг транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептнл) -6,6-диметил-9-N- (2-ацетоксиэтил)-ацетамидо-ба, 7,8,9,10,1Оа-гексагидро-6 Н-дибен зо (Ь,d)пирана, полученного, как описано в примере 31, раствор ют в растворе из 40 мл метанола и 10 мл воды , содержащем 138 мг карбоната кали . Реакционную смесь перемешивают при в течение 90 мин и затем разбавл ют 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натри . Водную смесь несколько раз экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соедин ют, проьшвают водой, высушивают и растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, в результате чего получгиот 5QO мг. продукта в виде белого твердого вещества. Образовавшийс  твердый продукт выкристаллизовываетс  из смеси циклогексан тексан этилацетат, в результате чего получают 395 мг транс-1-окси-3-(1,1-диметилгепт1ш )-б,6-диметил-9-М-(2-оксидтйл )-ацетамидр-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d)пирана. Температура плавлени  этого продукта 148-158 С. т/е 459. Найдено, %: С 73,05, Н 9,84, N 3,15. . CzgH+jNO. Вычислено, %: С 73,16, Н 9,87, N 3,05. П р и м а р 33. Право-, левовра -транс-1-окси-З-(1,1-диметилгёптил) -б,б-диметил-9-М-(ацетокси)-ацвтг ш до-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибеиэо (b,d)пиран. Раствор 2,5 мл ангидрида уксусной кислоты в 25 мл метанола, содержащий 500 мг право-, левоврац.т -транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил) -6,б-диметил-9-оксиамино-6а,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d) пирана (полученного согласно примеру 2), перемешивают при в течение 24 ч. Затем растворитель удал ют путем выпаривани , оставшеес  после выпаривани  масло раствор ют в простом диэтиловом эфире и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натри . Эфирный слой высушивают и растворитель выпаривают из него, в результате чего получают 550 мг продукта в виде пенообразного вещества. Последнее выкрис таллизовывают из 20 мл гексана, в результате чего получают 230 мг пра во- , левовращ.-транс-1-окси-З-{1,1-диметилгептил )-6,б-диметил-9-М- (ацетокси)-ацетамидо-ба,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пирана . Температура плавлени  этого про дукта 153-155С. После второй кристаллизации получёшт 167 мг продукта Температура плавлени  его 133-135 0 Оба кристаллических продукта соедин ют и подвергсоот анализу. Найдено, %: С 71,21, Н 8,95, N 3,06, т/е 473. Cjtt Hj NOy, Вычиблено, %: С 71,00, Н 9,15, N 2,96, га/е 473. Пример 34. Право-, левовращ .-транс-1-окси-3-(1,1-динтетилгептил )-6,6-диметил-9-Н-{2-пропин-1-ил ) -ацетё1мид6-6а, 7,8,9,10,10а-гв caгидpo-6H-дибeнзo(b,d)пиран. К перемешаннежу раствору 500 мг право-, левоврац.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгепти41) -6,6 -диметил-9- (2-ПРОПИН-1-ил)-амино-ба,7,8,9,10, 10a-гeкcarидpo-6H-дибeнзo(b,d}пирана в 25 мл метанола, содержащему 1,5 мл триэтиламина, добавл ют по капл м в течение 5 мин 1,5 мл ангид рида уксусной кислоты. По окончании |добавлени  реакционную смесь переме шивгиот при 25С в течение двух дней Затем растворитель удал ют путем вы паривани , образовавшеес  масло рас ВОР5ПОТ в простом ДИЭТИЛОВСЯ4 эфире и прсйлывают водным раствором бикарбоната натри . Эфирный растворг высушивают и растворитель удал ют, в результатечего получают 500 мг продукта в виде масла. Последнее очищают путем хроматографического разделени  , пропуска  его через 25 г активированного силикагел  Woelm (активность I) и элюиру  простьах диэтиловым эфиром. Соответствую1цие целевые фракции собиргиот и выпаривают досуха, в результате чего получают 430 мг право-, ле вовргиц.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9-Н-(2-пропин-1-ил )-ацетаюедо-ба,7,8,9,10, сагидро-бН-дибензо(b,d)пирана. Найдено, %: С 75,60, Н 9,18, N 3,28, т/е 453. Сдд Нд4 НО . Вычислено, %; с 76,50, Н 9,40, N 3,19, т/е 453. Пример 35. Бромид право-, левовр сЩ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-6 6-диметил-9-(N,N-диметил-М-пропаргил )-аммоний-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d) пирана. Раствор 600 мг право-, левовращ. 1-окс - 3- (1,1-диметилгептил) -6 ,6-димет:ил-9-диметиламино-6а, 7,8, 9,10,10а-гексагИдфо-6Н-дибензо(b,d) пирана в 25 мп этанола, содержащий 1,5 МП бромистого пропаргила, нагревают до температуры флегмообразовани  и -перемешивгиот при обратном стекании флег1Ш в течение 48 ч. Здтем реакционную смесь охлгикдают до комнатной температуры и выпаривают до объема примерно 5 мл. Остаток разбавл ют простым диэтиловым эфире и гексаиом, в результате чего выпадает в осгшок продукт. Последний извлекают фильтрованием. Получают 625 мг право-, левовращ.-тран -1 -окси-3- (1,1-диметилгептил) -6 ,6-диметил-9-(N,М-диметил-Н-пропаргил ) -аьоюний-ба ,7,8,9,10,10а-гекcaгидpo-6H-дибeнэo (b,d)пирана. Темт пература плавлени .этого продукта 104-107 с. Найдено, %; С 65,45, Н 8,42, N 2,66, Вг 14,94. CjftH.BrWOjr. Вы ислено, %: С 66,39, Н 8,76, N 2,77, Вг 15,77. Пример 36. 6aR, lOaR-транс -1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-в,6-диметил-9К- (и 9S)-годетамидо-6а,7, 8,9,10,10а-гвксагйдро-6Н-дибензо (Ь,d)пиран. Процесс провод т, как в примере 1, при этом 7,5 г 6aR, lOa R-траис-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-ба ,7 г 8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь ,d)nHpaH-9-OHa подвергсиот взаимодействию с 2,1 г гндроксиламина с образованием соответствующего оптически активного оксима. Последний восстанавливают водородом вприсутствии никел  Рене , в результате чего получают 1,49 г смеси 6aR, 10аК-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-9 R (и 95)-амино-6а , 7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь,d)пирана, Раствор последнего соединени  в 35 мл метанола, содержащий 10 мл- триэтилг1мина, перемешивают при 25°С при одновременном добавлении к нему по капл м в течение 10 мин 5 ангидрида уксусной кислоты . Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера- туре в течение 72 ч, после чего растворитель удгш ют выпариванием при пониженном давлений. Оставшеес  масло раствор ют в 50i мл простого диэтилового эфира, содержащего 10 мл воды. Водный эфирный раствор перемешивадбт в течение 2 ч при комнатной температуре, органический, слой отдел ют г промывают водным раствором бикарбоната натри  и высушивают . После выпаривани  растворител  получают 1,52 г белого пенообразного продукта. Полученный продукт дважды подвергают хроматог рафическому разделению , пропуска  его через колонки , наполненные 100 г активированного силикагел  Woelm (активность I) и элюиру  600 мл хлороформа, 1000 мл 0,5%-ного (по объему) раствора метанола в хлороформе и, наконец, 1%-ным .раствором метанола в хлороформе. Фракции объемом 20 мл собирают . Фракции, , как показало исследование методом тонкослойной сроматографии, состо т из одногч компонента, соедин ют и растворительудал ют из них выпариванием при пониженном давлении. Получают 297 мг 6а R, 10а К-трэнс-1-окси-3-(1 Д-диметилгептил )-6,б-диметил-9 R-aцeтaмидo-6a ,7,8,9,10 ,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь,d)пирана.

Найдено, %: С 75,32, Н 9,77, N 3,12, т/е 415.

CogH, N0. . ,

Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, N 3,37, т/е 415.

, - 29,9

В результата дальнейшего хроматографического разделени  получают фракции, содержащие 591 мг 6aR, lOaR-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6 ,6-диметил-95-ацетамидо-6а,7,8, 9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь ,d)пирана .

Найдено, %: С 74,91, Н 9,99, N 3,18, т/е 415.

CjfeH. NOj.

Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, N , т/е 415.

-. снсе . „о .. , снсез „,, цо Ul-jj -б4,9, toClg : - 236,5 .

П р и м е р 37. Композицию, пригодную дл  ввода в организм путем парэнтеральной инъекции, приготавлиBcuoT растворением 25 мг право-, леа . вращ.-транс71-окси-3-(1,2-диметилгетил )-б,6-диметил-9-(N-этил)-ацетамидо-6а ,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН . -дибeнзo(Ь,d)пирана в 250 ,мл 0,9%ного водного раствора хлорида натри , и доведением величины рН этого раствора до 6-7.

5 Пример 38.. Водную суспензию , пригодную дл  ввода через рот, приготавливают смешиванием 10 мг тонкоизмельченного право-, левовращ.-транс-1-окси-3-- (1-этил-2-гексанил)-9-оксиимино-6а ,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь,d)пиpaнa с 500 мг акации, 5 мг бензоата натри , 1,0 г раствора сорбита, 5 мг натрийсахарика и 0,025 мл настойки ванилина.

15

Claims (1)

1. Способ получени  производных 1-окси-З-замещенных тетрагидро- или 20 гексагидродибензо(Ь/d)пиранов .общей формулы

OR

(I)

25

где R - атом водорода или алканбил

, U

КГ - алкил ,

D R - атом водорода или метил, Z выбрана из числа следующих групп,

Вб -и f «

R

.«

.

Хх

Jf

1

.

У

5

л

jC Л

где R - оксигруппа, атом водорода , оксигруппа, алкил , -СН2(Сд,-С4-алкинил) , алканоил ,

0 алканоилоксигруппа , фенил С .-С/.-алкил, фенил-С -Сг-алканоил, группа (CHi)v, -ОН, -(СНа)и -0-( -алканоил) , группа

О , -

5

-C-(CHi)nCOOH где п - целое число , равное 2,3 или 4,

R6 - атом водорода, алкил , -СН 51(Са-С4-алкинил) , алканоил , R и R , вз тые с атомом азота,

0 с которым они св заны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо , -

R - атом водорода или алканоил с -г Л -7

5

- алканоил . или их оптических изомеров, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы О

OR

,(«.

S

Ri--4Q X;S Vjj2

где R - атом водорода.