HU180729B - Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives - Google Patents

Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180729B
HU180729B HU79EI840A HUEI000840A HU180729B HU 180729 B HU180729 B HU 180729B HU 79EI840 A HU79EI840 A HU 79EI840A HU EI000840 A HUEI000840 A HU EI000840A HU 180729 B HU180729 B HU 180729B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dibenzo
hydroxy
formula
dimethyl
pyran
Prior art date
Application number
HU79EI840A
Other languages
English (en)
Inventor
William Allen Day
Edward Ralph Lavagnino
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU180729B publication Critical patent/HU180729B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fájdalomcsillapító, depresszió- és szorongásellenes, valamint vérnyomáscsökkentő szerekként használható, a 9-helyzetben aminocsoportot vagy aminoszármazékot tartalmazó 1-hidro.xi-3-szubsztituált-tetrahidro- és hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-származékok, és a fenti 9-aminoszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint módszer a magas vérnyomás kezelésére.
Újabban számos dibenzo-pirán vegyület bizonyult alkalmasnak depresszió, fájdalom és szorongás kezelésére. A 3 928 598, 3 944 673 és a 3 953 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fenti célokra használható különböző hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-on-származékokat ír le. Különös figyelmet fordítanak a nabilonnak nevezett dl-transz-l-hidroxi-3-(1,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,l0,l0a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-onra.
Fokozott farmakológiai hatékonyságú vagy teljesen új hatású vegyületek felfedezésére törekedve az ismert dibenzo-pirán-vegyületeket különféleképpen módosították. E módosítások közül csak kevésben építenek be nitrogénatomot a dibenzo-pirán-molekulába. A 3 886 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes l-amino-3-alki!-9-alkil-dibenzo[b,d]piránokat, a 3 676 462 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1-amino-alkil-és 3-amino-alkil-dibenzo[b,d]piránokat ismertet. Ugyancsak nitrogénatomot vittek be egyes dibenzo[b,d]pirán-típ'jsú vegyületek C-gyürűjébe. A 3 878 219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a C-gyürű 9-helyzetében nitrogénatomot tartalmazó dibenzo[b,d]piránokat ír le. A 3 888 946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hasonló, nitrogéntartalmú heterociklusokat ír le, melyekben a C-gyűrű inkább 5, mint 5 6-tagú.
A találmány eljárást ad meg (I) általános képletü dibenzo[b,d]piránok — ahol
R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot ;
R2 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot;
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és
Z jelentése (IV), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport, melyekben
R4 hidroxilcsoportot;
R5 önmagában hidrogénatomot, hidroxil-, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, 1—7 szénatomszámú alkanoil-, 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkil-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-, —(CH2)n—OH, —(CH2)n—0-(1-2 szénatomszámú)alkanoil- vagy —CO(CH2)nCOOH csoportot jelent, mely utóbbiakban n = 2, 3 vagy 4;
R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil- vagy 1— 25 7 szénatomszámú alkanoil-csoportot jelent;
R5 és R6 — a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik — heterociklusos gyűrűt, mint piperidinvagy morfolinocsoportot képeznek;
R7 önmagában hidrogénatomot vagy 1—7 szénatom30 számú alkanoilcsoportot jelent;
R8 önmagában 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és nem mérgező, gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddíciös sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — ahol
R1 hidrogénatomot jelent és
R2 és R3 jelentése a fenti — h2nr4 (III) általános képletü aminnal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk és így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (IV) általános képletü csoportot jelent; és adott esetben az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, díboránnal, nátriumbórhidriddel, nátriumcianobórhidridde! vagy lítium-alumíniumhidriddel reagáltatva, olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol Z (V) általános képletü csoportot jelent;
és adott esetben az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (V) általános képletü csoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot jelent, mely utóbbiban R5 jelentése 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és R6 1—7 szénatomszámú alkanoiicsoportot jelent;
vagy az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot és R1, R7 és R8 mindegyike I — 4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott (I) általános képletü vegyületet adott esetben hidrolizálva olyan (I) általános képletü vegyüíetet kapunk, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot, R1 és R7 hidrogénatomot és R8 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
vagy az (I) általános képletü vegyületet — ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent — hidrogénezve olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot és R5és R6 hidrogénatomot jelent; és az így kapott vegyületet acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 hidrogénatomot és R6 1—7 szénatomszámú alkanoil- vagy —C—(CH2)nCOOH csoportot I!
o jelent, mely utóbbiban n = 2,3 vagy 4;
és az így kapott vegyületet, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent, redukálószerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot jelent;
és az így kapott vegyületet adott esetben acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 1 — 7 szénatomszámú alkanoil- vagy fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-csoportot és Re 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot jelent ;
vagy a fent meghatározott (II) általános képletü vegyületet redukáló körülmények között, egy redukálószert, így hidrogént és egy megfelelő katalizátort, mégpedig nátriumbórhidridet vagy cianobórhidridet alkalmazva, primer vagy szekunder aminokkal, így metilaminnal, dietilaminnal, 2-propenil-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 3-butil-aminnal, N-metil5 -3-butenilaminnal, 3-hidroxipropilaminnal, benzilaminnal, N-metil-2-feniletilaminnal, N-izopropil-izobutil-aminnal vagy dimetilaminnal reagáltatva olyan (íj általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R- önmagában 1—4 szénatomszámú 10 alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, fenil-(l—2 szénatomszámújalkil- vagy —(CH2)n—OH csoportot jelent, mely utóbbiban n = 2, 3 vagy 4; R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy CH2-(2—4 szénatomszámújalkinil-csoportot jelent; R5 és R6 15 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, mint piperidin- vagy morfolingyűrűt képez; .
és az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R- —(CH2)n—OH csoportot és 20 R6 hidrogénatomot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—O-(l—2 szénatomszámújalkanoil-csoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott vegyületet adott esetben erős bázissal reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—OH csoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
az (I) általános képletü vegyület optikai izomerjeit és epimerjeit adott esetben izoláljuk;
és az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy nem mérgező, gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddíciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában izo35 láljuk.
A találmány szerint előállított vegyületek előnyben részesített csoportját képezik azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R’ hidrogénatomot,
R3 metilcsoportot és
Z (VI) általános képletü csoportot jelent, mely utóbbiban
R4 jelentése a fenti.
További előnyös vegyületcsoportot alkotnak azok az 45 (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot,
R3 metilcsoportot és
Z (VI) általános képletü csoportot jelent, melyben
R5 és R6 jelentése a fenti, de legelőnyösebben
R5 hidrogénatomot, alkil-, alkenil- vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot és
R6 hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 hidrogénatomot és
Z (VI) általános képletü csoportot jeleni, mely ben
R? hidrogénatom és
R6 1—7 szénatomszámú alkanoil-, különösen [—2 szénatomszámú alkanoilcsoport.
Másik előnyös (I) általános képletü vegyületcsoportba tartoznak azok a találmány szerinti vegyületek, ahol a 65 Z szubsztituens (VII) vagy (VHÍ) általános képletü cso
-2180729 portot jelent, mely utóbbiakban R7 előnyösen hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent,
A találmány szerinti egyéb vegyületek előállítására különösen alkalmas közbenső termékek csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol Z (VI) általános képletű csoportot és R5 és R6 hidrogénatomot jelent.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, alkalmas gyógyszerészeti hordozó-, hígító- vagy kötőanyaggal együtt. A találmány szerint összeállított készítmények különösen hasznosak magas vérnyomásban szenvedő emlősök kezelésére. A gyógyszerek szorongás, depreszszió és hasonló központi idegrendszeri zavarok, továbbá zöfdhályog kezelésére is alkalmasak.
A találmány körébe tartoznak a magas vérnyomás kezelésére szolgáló (1) általános képletű vegyületek is. A találmány szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületek hatásos vérnyomáscsökkentők, ahol R6 és R7 1—7 szénatomszámú alkanoil-, különösen 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent.
A találmány szerint előállított 9-amino-dibenzo[b,djpiránokat bemutató (I) általános képletben R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent. Az „l—4 szénatomszámú alkanoilcsoport 1—4 szénatomos karbonsav acilcsoportjára vonatkozik. Ilyen 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, n-butiril- és izobutirilcsoport.
R- 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Έ meghatározásokba beletartoznak a diberizo-pirá'nok kémiájában nekik tulajdonított jelentések. Az „5—10 szénatomszámú alkilcsoportok közé tartoznak például egyenes és elágazó láncú alkilcsoportok, mint n-pentil-, n-hexil-, η-hepfií-, t, l'-dimétil-héptir-, 1,2-dimétil-heptil-, 1-etil-oktil-, I,l-dimetil-oktil-, 1,2.3-tri'm’étil-heptil-, Ι-propíl-fiexil-, izöoktil-, n-decilcsoport és hasonlók.
A Z szubsztituens (VI) általános képletű csoportot is jelenthet, ahol R5 és R6 a rffeghatárözás szór ifit 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, mint metil-, etil-, n-p'rop'il-, izopröpil- cs n-butilesoportot jelent. Hasonlóan a Cfí2-(2—4 szénátömszámú)alkinil-csopörtok például 2-propínil-, 2-butínil- és l-metil-2-própinil-csópbrtok lehetnek. Az R5 és az R6 csoportok „I—7 szétiatotnszámú alkanoiT’-csoportöt is jelenthetnek. Ez a meghatározás 1—7 szénatomos karbonsavak acilcsoportjára vonatkozik, melyek egyenes vagy elágazó láncú ácilcsopórtok lehetitek. Jellemző 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, izobutiril-, peritáhoil-, izohexanoil-, 3-etiI-pentanoil-, 2-metil-hexanoil-, 1,2-dimetil-pentanoil-csoport és hasonlók. Előnyös alkanoilcsoportok az 1—4 szénatomosak, és legelőnyösebb az 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoport. R5 és R6 fenil-(l—2 szénatomszámú)alkilcsoportot is jelenthet, így benzil- és 2-feneti!csoportot, valamint fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-csoportot, mint benzoil- és fenil-acetil-csoportot. R5 —(CH2)n— —OH csoportot is jelenthet, ahol n = 2, 3 vagy 4. Ilyen csoport például a 2-hidroxi-etiI-, 3-hidroxi-propiI- és a 4-hidroxi-butil-csoport. E csoportok hídroxil része 1 — 2 szénatomszámú alkanoilcsoporttal acilezhető; az így kapott szubsztitüensék közé tartozik az acetoxi-metilcsoport és hasonlók. Ha R? —CO -(CH2) COOU cso portot jelent, úgy ez 3-(hidroxi-karbonil)-propionil-, 4-(hidroxi-karbonil)-butiril- és 5-(hidröxi-karbonil)-pentanoil-csoport lehet.
A találmány szerint előállított aminok, melyek annyira bázikus jellegűek, hogy könnyen képeznek savaddíciós sókat és kvaterner ammóniumsókat. Például a találmány szerinti 9-amino-, 9-alkil-amino- vagy 9-dialkil-amino-dibenzo[b,d]piránok szabad bázis vagy só formájában létezhetnek. A találmány körébe azok a nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók tartoznak, amelyek nem fokozzák az eredeti aminvegyület mérgező hatását és így gyógyszerészetileg hasonlóan alkalmazhatók a szabad amin bázishoz. A találmány szerinti savaddíciós sók áltálában szokásos módon állíthatók elő, így az amin szerves vagy szervetlen savval való reagáltatása útján. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállításához szokásosan használatos savak közé tartoznak ásványi savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint szulfaminsav, salétromsav és salétromossav. Jellemző szerves sav az ecetsav, oxálsav, tejsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, borosíyánkősav, p-toluolszu!fonsav, benzoesav, metánszulfonsav, adipinsav és mások.
Hasonlóan azok a találmány szerinti aminvegyületek, amelyek tercier aminok, könnyen képeznek gyógyszerészetileg ugyancsak elfogadható kvaterner ammóniumsókat. Az ilyen tercier aminok alkilezőszerekkel, mint metil-jodiddal, etil-bromiddal, dimetil-szulfáttal és hasonlókkal reagáltatva alakíthatók át kvaterner ammóniumsókká. Természetesen ha a találmány szerinti vegyületek amidok vagy oximok, akkor általában nem képeznek sókat, mível a nitrogénatom nem eléggé bázikus természetű, és kvaterner ammóniumsók csak akkor képződnek, ha az (I) általános képletben R3 és R6 egyaránt alkil-, fenil-alkil-csopörtot vagy hasonlót jelent.
A találmány szerinti 9-amino-dibenzo[b,d]piránok ismert eljárásokkal állíthatók elő. Szokás szerint először oximszármazékot állítunk elő, melyet redukálva N-szubsztituálatlan 9-afrtino-dibenzo-pirán vegyületet kapunk ; az utóbbit szükség esetén más származékká alakíthatjuk át szokványos’módszerek, mint alkilezés és acilezés segítségével. Az oximok szintéziséhez használt kiindulóanyagok közé tartozik a hidroxil-amin és alkoxi-aminok, mint rnetoxi-amin, és egy 9-keto-dibenzo[b,d]pirán-származék. E dibenzo[b,d]pirán-9-ön kiindulóanyagok (IT) általános képletnek, ahol R1, R2 és1 R’ jelentése a fenti. A találmány szerinti oximok előállításához előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, melyekben Rl hidrogénatomot jelent. Ilyen jellemző kiindulóanyagokat ismertét az alábbi felsorolás:
l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
l-hidroxi-3-n-oktil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pifan-9-on;
1-hidroxi-3-(1,2-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-l-héptenil)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
l-hidroxi-3-(l-etil-hexil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibénzo[b,d]piran-9-on:
l-hidroxi-3-(l , 1-d^metil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-on;
-3180729
-hidroxi-3-( 1,2,3-trimetil-2-pen tenil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; és hasonló vegyületek.
Mivel a (II) általános képletü ketonok olyan dibenzo[b,d]piránok, melyeknél a C-gyűrű leljesen telített, a 6a és a 10a szénatomokra vonatkoztatva sztereokémiái izomerek lehetnek. Közelebbről a kiindulási ketonok, és így az (I) általános képletü 9-amino-dibenzo[b,d]piránok is mint 6a,10a-cisz izomerek és mint 6a,10a-transz izomerek létezhetnek. Ezen izomerek mindegyike racém vagy dl-párt képez. Például egy 6a,10a-cisz származékban úgy a 6a-hidrogénatom, mint a 10a-hidrogénatom a gyűrű síkja felett, vagy mindkét hidrogénatom a gyűrű síkja alatt helyezkedhet el. E két izomer cisz-dl keveréket képez. Hasonlóan, a 6a,10a-transz izomer olyan vegyület lehet, ahol a 6a-hidrogénatom a gyűrű síkja felett, míg a lOa-hidrogénatom a sík alatt helyezkedhet el, vagy pedig a 6a-hidrogénatom a gyűrű síkja alatt és a lOa-hidrogénatom a sík felett helyezkedik el. E két izomer transz-dl párt alkot. Szokásosan a találmány szerinti vegyületek előállításához vagy a 6a,10a-císz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranon racém keverékét, azaz dl-cisz izomert, vagy pedig a 6a,10a-transz izomer racém keverékét, azaz dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranont használunk. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív d- vagy 1-cisz ketonból, vagy d- vagy 1-transz ketonból is származhatnak, és így a kiindulási ketonnal azonos sztereokémiái integritású, megfelelő 9-amino-dibenzo[b,d]pirán képződik. Mivel minden egyes 6a,10a-helyzetű sztereokémiái izomer értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, gyakran előnyös, ha kiindulóanyagként egyszerűen dl-cisz- és dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok keverékét használjuk. Különösen azért előnyös ilyen racém keverékeket használni, mivel ezek szintetikusan könnyen előállíthatok. Az előnyben részesített kiindulóanyagok közé tartóznak például a következők: dl-transz-l-hidroxi-3-(1,2-dimetil-hep!il)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a -hexahidro-9H-dibenzo[b,dJpiran-9-on;
dl-1ransz-l-hidroxi-3-(n-oktiI)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,f0,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
d1-cisz-1-hidroxi-3-(n-decil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; és dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-hexil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on.
A különböző (II) általános képletü dibenzo-piranön kiindulóanyagok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Például nagyszámú dl-cisz- és dI-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont ír le a 3 928 598, a 3 944 673 és a 3 953 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, dl-cisz- és dI-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok előállítását ismerteti a 3 507 885 és a 3 636 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt különböző kiindulóanyagok szintézisét részletesen írják le Archer és munkatársai [„Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Totál Synthesis of Nabilone”. J. Org. Chem. 42/13, 2277—2284 (1977)].
Mint említettük, az (I) általános képletü oximok (vagyis ahol R4 hidroxil-csoportot jelent) hexahidro4
-dibenzo[b,d]piran-9-on és hidroxil-amin reagáltatása útján állíthatók elő. Ezek az aminok általában savaddíciós só alakjában kereskedelmileg hozzáférhetők és úgy alkalmazhatók, hogy a reakciókeverékhez bázist adunk a szabad amin in situ felszabadítása céljából, vagy a sót semlegesítjük a szabad aminnak a reakcióban való alkalmazása előtt. A találmány szerinti oximokat úgy állítjuk elő, hogy a dibenzo[b,d]piran-9-ont és a hidroxil-amint általában körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, és a reakciót előnyösen oldószerben, mint metanol, etanol, víz, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A reakció szokásosan */2—4 óra alatt végbemegy 25—100 C reakcióhőmérsékleten. Az oxim kényelmesen izolálható a reakciókeverék vízzel vagy vizes savval való egyszerű hígítása útján, majd az oximot vízzel néni elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, benzollal, kloroformmal, diklór-metánnal, etil-acetáttal vagy hasonlókkal extraháljuk. A szerves kivonatokból az oldószert lepárolva az oxim-termék olaj vagy szilárd anyag formájában marad vissza, amely szükség esetén oldószerekből, mint n-hexánból és petroléterből kikristályositható. Az így előállított oximszármazékra például szolgál a következő vegyület:
1-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,I0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán.
Az így előállított oximszármazékok farmakológiailag aktív anyagokként használhatók, de egyúttal értékes közbenső termékek is. Például e vegyületeket redukálva hidroxi-amin-származékokat kapunk. Ezen felül a hidroxi-imino-vegyületeket 1—4 szénatomszámú alkilezőszerekkcl, mint izobutil-bromiddal O-alkilezve a megfelelő 9-alkoxi-imino-dibenzo[b,d]piránokat kapjuk. Ezenkívül a hidroxi-imino-vegyületek szokványos acilezése, például 1—7 szénatomszámú karbonsav-acilezőszerrel való reagáltatása a megfelelő 9-alkanoil-oxi-imino-hexahidro-dibenzo-pirán-származékokhoz vezet. A kapott iminoszármazékokat bármilyen alkalmas módszerrel redukálva 9-amino- és 9-szubsztituáIt-aminoszármazékokat kapunk. Általánosan használt redukálószer például a diborán, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és lítium-alumínium-hidrid. Szükség esetén katalitikus hidrogénezés is alkalmazható. A redukciót jellemzően szerves oldószerben, mint alkoholokban, különösen metanolban és etanolban, vagy aromás szénhidrogénekben, mint benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. Az oxim, azaz a 9-hidroxi-imino-származék megfelelő 9-hidroxi-amino-veeyületté történő redukciója általában mintegy 6—20 óra alatt végbemegy körülbelül 25 C-on. Az ilyen vegyületek könnyen izolálhatok az oldószer egyszerű eltávolítása, például lepárlása által. A termék szükség esetén továbbtisztítható ismert módszerekkel, mint kromatográfiával és kristályosítással.
Az előbb említett hidroxi-imino-vegyületekhez hasonlóan a hidroxi-amino-származékok is könnyen acilezhetők 1—7.szénatomszámú alkánkarbonsav-acilezőszerekkel és így a találmány szerinti megfelelő 9-(l—7 szénatomszámú)alkanoil-oxi-amino-dibenzo-piránokhoz jutunk.
A találmány szerinti 9-szubsztituálatlan-amino-dibenzo[b,d]piránokat, azaz a 9-helyzetben NH2-csoportot tartalmazó hexahidro-dibenzo-piránokat a fent említett 9-hidroxi-imino-származékok kimerítő redukciójával, vagy a 9-hidroxi-amíno-vegyületek továbbredukálásával állítjuk elő. Például a 9-hidroxi-amino-származék
-4180729 továbbredukálá.sát cinkkel és ecetsavval, vagy folyékony ammóniában nátriummal való reagáltatással, vagy katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. Mégis az előnyben részesített eljárás szerint a 9-hidroxi-imino-származékot valamely ismert eljárással egyszerűen redukáljuk. Például az l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt hidrogénnel reagáltatva katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében teljes redukálódás következik be és primer amin, például 1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán képződik. Az ilyen hidrogénező reakciót jellemzően oldószerben, mint metanolban és folyékony ammóniában hajtjuk végre; a reakció min légy 4—8 óra alatt teljesen lezajlik, ha magasabb hőmérsékleten, mint 80— 120 C-on hajtjuk végre. A hidrogénatmoszférát általában mintegy 34—102 atm nyomáson tartjuk. A primer amin terméket a reakciókeverék egyszerű leszűrésével és az oldószer lepárlásával nyerjük. Az amin további tisztítását szokásos módszerekkel, mint kristályosítással, savaddíciós só képzésével, kromatográfiával és hasonlókkal hajtjuk végre.
Az így kapott primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b.djpiránok hatással vannak állatok központi idegrendszerére, de egyúttal rendkívül fontos közbenső termékek más, találmány szerinti vegyületek előállításához. A priper 9-aminocsoport alkilezése például megfelelő N-alkilés N,N-dialkiI-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat eredményez. Acilezéssel megfelelő találmány szerinti N-acil- és N,N-diacil-amino-hexahidro-dibenzo[b,dJpiránokat kapunk.
A 9-amino-hexahidro-dibenzo-pirán alkilezése céljából az aminoszármazékot ismert módon alkilezőszerrel reagáltatjuk. „Alkilezőszer” alatt az 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó reagenseken kívül itt azokat a reagenseket értjük, amelyek CH2-(2—4 szénatomszámú)alkenil-csoportot, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-csoportot, fenil-(l—2 szénatomszámújalkilcsoportot, valamint —(CH2)n—OH csoportot tartalmaznak. Az ilyen alkilezőszerek jellemző példái az alkil-halogenidek, mint metil-jodid, etil-bromid, propil-bromid, izobutil-jodid, 3-butenil-bromid, 2-propeniI-bromid, 2-hidroxi-etil-jodid; alkil-szulfátok, például dimetil-szulfát, diizopropil-szulfát, diallil-szulfát és di-(3-butinil)-szuIfát. Egyéb, szokásosan használt alkilezőszerek közé tartoznak a tozilátok, mint benzil-tozilát, 2-fenil-etil-tozilát, terc-butil-tozilát, 3-butenil-tozilát, 2-butinil-tozilát; és hasonlók.
A primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán monoacilezése céljából a reagenseket mintegy ekvimoláris mennyiségben elegyítjük egymással. Dialkilezés céljából alkilezőszer-felesleget használunk; ilyenkor kívánatos, ha az (I) általános képletben R5 és R6 azonos alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxí-alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, mint bázis jelenlétében hajtjuk végre. A használt bázisok közé tartozik a trietil-amin, benzil-amin, nátrium-hidroxid, piridin, nátrium-metoxid, nátrium-karbonát és hasonlók. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben, diizopropil-éterben, metil-etil-éterben és dioxánban hajtjuk végre. Egyéb, szokásosan használt oldószerek az alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol; halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán és kloroform; és aromás oldószerek, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók.
A reakció általában mintegy 2—20 óra alatt teljesen lezajlik 30—150 C hőmérsékleten. Az alkilezési reakció terméke, a 9-a!kil-amino- vagy -dialkil-amino-dibenzo[b,d]pirán-származék könnyen izolálható olyan módon, hogy a reakciókeverékből az oldószert egyszerűén eltávolítjuk és a terméket vízzel vagy híg savval moSSuk. Az így kapott termék szükség esetén kromatográfiával vagy kristályosítással továbbtisztítható. Úgy is eljárhatunk, hogy a 9-aminoszármazékot sóalakban izoláljuk; az erősen kristályos só szűréssel elválasztható. Az alkilezett vagy dialkilezett amint tartalmazó reakciókévéréket savval, mint sósavval vagy borostyánkősavval meg is savanyíthatjuk és ezzel az amint savaddíciós sóvá alakítjuk át. A fent leírt eljárással előállított N,N-diaJkil-amin, azaz olyan vegyület esetében, ahol R5 és R6 egyformán alkil-, alkenil-, alkinil-, fenil-alkil-csoportot vagy hasonlót jelent, a vegyület szükség esetén kvaterner ammóniumsóvá alakítható át alkilezőszerrel, mint metilbromiddal, allil-jodiddal vagy propargil-bromiddaf való továbbreagáltatás útján. E kvaterner ammóníumsók nagyfokban kristályos szilárd anyagok és könnyen átkristályosíthatók.
Amikor egy 9-amino-dibenzo-piránt a fent leírt módszerrel monoalkilezve olyan találmány szerinti vegyűletet állítottunk elő, ahol R5 alkil-, alkinil-, hidroxi-alkilvagy fenil-alkil-csoportot és R6 hidrogénatomot jelent, ez a vegyület alkilezőszer segítségével természetesen tovább alkilezhető a fent leírt módon. Az ilyen alkilezéssel olyan dialkilezett találmány szerinti 9-amino-dibenzo[b,d]piránokat kapunk, ahol az alkilcsoportok nem egyformák, azaz R5 és R6 egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-csoportot vagy hasonlót jelent.
A találmány szerinti 9-aIkiI-amino- és -dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránok előállítására szolgáló másik módszer ketonvegyületek redukáló alkilezéséből áll, azaz valamely hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk redukálószer jelenlétében. Szokásosan használt amin a metil-amin, dietil-amin, 2-propeniI-amin, pirrolidin, piperidin, morfolin, 3-butiniI-amin, N-metíl-3-butenil-amin, 3-hidroxi-propil-amin, benzil-amin, N-metiI-2-fenil-etil-amin, N-propil-izobutil-amin, dimetil-amin és hasonlók. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű dibenzo-piran-9-on-származékot és amint elegyítünk oldószer, mint metanol és etanol jelenlétében. Redukálószert, mint hidrogéngázt és alkalmas katalizátort, például nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet használunk a reakcióban, hogy a képződött közbenső imin tökéletesen redukálódjék; így a találmány szerinti megfelelő alkil- vagy dialkil-amin-dibenzo-piránhoz jutunk. A redukáló alkilezést jellemzően mintegy 10—50 °C-on hajtjuk végre, általában 12—72 óra alatt tökéletesen végbemegy. Az amin-terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk. A további tisztítást szokásosan kromatográfiával vagy kristályosítással végezzük el.
Mint említettük, a primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat a számos aciíezőszer valamelyikével acilezve különböző, találmány szerinti 9-amidoszármazékokat kapunk, beleértve azokat a vegyületeket, ahol R5 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent. 9-(NH2)-dibenzo-piránt viszonylag kíméletes körülmények között acilezőszerrel reagáltatva monoacilezés
-5180729 jön létre és 9-amido-hexahidiO-dibenzo[b,d]piránt kapunk (R5 alkanoilcsoportot és R6 hidrogénatomot jelent). A „viszonylag kíméletes körülmények között az acilezőszert és a 9-amino-dibenzo-piránt megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót mintegy 0—50 C-on hajtjuk végre. A reakcióban savmegkötő vegyületként bázist, mint trietil-amint vagy piridint használunk. Szokásosan alkalmazott acilezőszerek például az 1—7 alkánkarbonsav-halogenidek, fenil-( 1—2 szénatomszámú)alkánkarbonsav-halogénidek, azidok, anhidridek — beleértve vegyes anhidrideket —, valamint ciklusos anhidridek, mint borostvánkősavanhidrid, gíutársavanhidrid, és adipinsavanhidrid. Ciklusos anhidrideket használva olyan találmány szerinti amidokat kapunk, ahol az acilcsoport —CÓ(CH2)nCÖOH képletü. Előnyös acilezőszerek a halogenidek és a savanhidridek. E reagensek közé tartozik az acetil-kíorid, propionsavanhidrid, hangyasav-ece.tsavanhid.rid, fcenzoil-k lórid, fenil-acetil-bromid, heptanoil-jodid, borostyánkősavanhidrid és izovajsavanhidrid. Az acilezést szükség esetén számos szerves oldószer valamelyikében hajijuk végre, beleértve alkoholokat, mint metanolt és ctanolt, halogénezett szénhidrogéneket, mint diklór-metánt és 1,2-dibróm-etánt, étereket, mint diizopropil-étert, dietil-étcrt és tetrahidrofuránt, valamint aromás oldószereket, mint benzolt és toluolt.
A „viszonylag kíméletes körülmények közölt” a monoacilezés általában mintegy 4—72 óra alatt végbemegy és 9-acil-arfiino-hexahidro-dibenzo-pirán képződik. Például ha dl-cisz;l-hidroxi-3-n-oktil-9-arhiho-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt benzolban körülbelül 1 ekvivalens izobutiril-kloriddal í ekvivalens bázis, mint piridin jelenlétében mintegy 25 rC-on reagáltatunk, monoacilezés következik be és dl-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-izolbutiramido-6a,7,8,9,lÖ, !0a-hexahidró-6H-dibenzp[b,d]piránt kapunk. A 9-acif-áminó-dibenZö[b,d]pirán termek könnyen izolálható a rgakciókevérék egyszerű vizes hígításával és a termék vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint diétil-éterreí, kloroformmal, diklór-metánnal és hasonlókkal való kivonásával. A kivonatokból az oldószert eftávojitva, például csökkentett nyomáson leporolva a megfelelő 9-acit-afnifio-dibehzo[b,d]piránhoz jutunk, melyet szükség esetén standard módszerekkel, rríint kromatográfiával és kristályosítással tovább tisztíthatunk.
Azok a 9-acil-amino-dibcnzo-piránok, ahol az acilcsoport —CÓ(CH2)nCÓOfí képletü, közbenső termékekként és farmakológia! hatóanyagokként használhatók. Ha e vegyületeket savhalogenidekké alakítjuk át és a savhalogenideket erős bázissal, mint nátrium-hidriddc! reagáltatjuk, cikIizálódás megy végbe és olyan találmány szerinti vegyületeket kapunk, ahol R' és R6 heterociklusos gyűrűt, mint 2,5-dioxi-pirroIidint és 2,6-dioxi-piperidint képez.
A 9-amino- és 9-acil-amino-dibenzo[b,d]piránok kimerítő acilezésekor peracileződés következtében l-acil-oxi-9-diacil-amino-hexahidiO-dibenzo[b,dlpiránokat kapunk. Peracilezés céljából a 9-amino- vagy a 9-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt acilezőszer feleslegével, például 2—10 mólfelesleggel reagáltatjuk és a reakciót magasabb hőmérsékleten, körülbelül 60— 150 C-on hajtjuk végre erős bázis, mint nátrium-hidrid jelenlétében. így például egy dl-cisz-l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-acetamido-6a,7,8,9,lO,10a-he.·· ahidro-6H
-dibenzo[b,d]piránt mintegy 5 mólfeleslegű propionil-bromiddal reagáltatunk nátriüm-hidrid jelenlétében körülbelül 100 °C-on mintegy 72 órán át és így dl-císz-l-pTopionöxi-3-(2-hexenir)-9-(N-propionil)-acétámido-6a,7,8,9,1Ö, 1 Oa-hexahidro-6 f-í-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
A találmány szerinti triacilézett hexahidro-dibenzd-piránok könnyed hidrdlizálhatók vizes bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy káliürn-karböfiáttaí és így monoacilezett származék, azaz 9-acil-amfno-hexahidro-dibenzo[b,djpirán képződik.
A találmány szerinti diacilezett vegyületek, azaz 1-hidroxi-9-N,N-diacil-amino-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránok úgy állíthatók elő, hogy a 9-acil-áminoszármazék fenolos 1-hidroxilcsoportját szelektíven megvédjek, és azután tovább aciíezzük a 9-amido-nitrogénatoníót. Alkalmas hidroxilvédőcsoport például a benziicsoport és kisszénatomszámú alkilcsoportok. E csoportok szükség esetén oldószerben, mint dimetil-formamidban nátriarn-tioetiláttal reagáltatva könnyen eltávolíthatok. Például a dl-cisz-I-hidroxi-3-n-pentil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt az l-hidroxiicsopőrton l ekvivalens benzil-kloriddal reagáltatva be'nzilezheijük. A képződött benzil-éter a 9-áminocsoporton különleges körülmények között acilezhctő, például propionil-bromiddal és erős bázissal, mint nátrium-hidriddel reagáltatva. A képződött diacilezett származékot hidro'géneZéssel vágy nátriiim-tioetiláttal reagáltatva díbenzi főzhet jitk és így dl-cisz-I-hidro'xi-3-u-pentil-9-(N-pro'p’iönil)'-ácetamido-6a,6,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
A találmány szerinti áré idők előállítására alkalmas más módszer oCfmok, azaz 9-hidroxi-i’míftö-héxáhidrő-dibenzo[b,d]prránok aeilezéséből áll, Boar és munkatársai eljárása szerint [1 Chem. Sec.. Pérkin 1, 1237 (1975)]. Eszerint ál oXifnoE hiínt például 1-hidfoXi-3-tzohexíl-9-hidroxi-imínó-6a,7,8,'9J0;i0a-hexahrdro-óH-difeétoofb.dlpííánt valamely szokásosán használt acifezőszerrel, például 1:—7 szénafo'fffeZámú alkáhoil-haiogeniddel vágy fértil-(f—2 szénáfoffijszámú)álkánoil-haíogenidde) reagáltatva acilé/ett öxifhot, azaz 1-bictröxi-3-iZohexiÍ-9-acrt-öxiumTno-6a,7,8,9,10,TOa-héxahidro-6H-cffbénzo[b.d]pifánt kapunk. Á 9-ácil-oxi-iminosZármáZék további ácilezé'Sé triacilézett té'tráhidfo-dibenzö-pirán’t éredtfiény'éz, áróefy fúlriyoWiórészt Δ8 izomer, vagy l-acil!-oxi'-3-szuibszfitü’áft-9-dfacil-amino-6a,7,8,9,lÖ,10a-té'tráhidro-6H-dibeiizorb,d]pfrán.
Az ilyen triacilezetl származék enyhe hidrolízise az 1-acilcsoport és a 9-ám:inohelyzetben levő egyik acilcsoport Tehasadásához vezetve a találmány sze'rinti 9-aci!-amino-relrahidro-dtbénzo-pírant eredményezi.
A találmány szerinti 9-alkil-amino-dibenzo-piránok a primer 9-ammoszármazékokhoz hasonló módon acilezhetók és Így a megfelelő 9-N'-alkil-aciI-aminö-hexahidro-dibenzo-piránokhoz jutunk. Például dl-cisz-1-hidroxi-3-n-perttil-9-a!lii-ámino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,djpiránt acilezőszeirel, mint acetil-bromiddal reagáltatva megfelelő 9-N-alkil-acil-ammoszármazékot, azaz dl-cisz-l-hidroxi-3-n'-penti1-9-N-al1íl-acetamid'o-6a,7,8,9,10,1'0a-hexahidro-6:rí-dibenzo[b,d]· piránt kapunk.
Hasonló módon a találmány szerinti 9-dialkil-am.ino-dibenzo-ptrártok közbenső' termékekként használhatók a találmány szerinti, előnyben részesített 9-acil-aminoszármazékok előállításánál. Például egy di.ilkilez.jtt származékot, mint a cisz-l-hidroxi-3-(2-heptenil)-9-N-metil-izopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt dimetilezve — például alkil-halogén-formiáttal reagáltatva — karbonát képződik, majd lúgos hidrolízissel és szokványos acilezési körülmények között végzett acilezéssel a találmány szerinti megfelelő 9-N-izopropil-acil-amino-hexahidro-dibenzo-piránt állítjuk elő.
A találmány szerinti primer és szekunder aminok közvetlenül is átalakíthatok amidszármazékká, ha karbonsavval reagáltatjuk őket alkalmas kondenzálószer, mint Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid (DCC), karbonil-diimidazol, N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) és hasonlók jelenlétében. Primer amint, mint d-cisz-l-hidroxi-3-izohexil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt karbonsavval, mint fenil-ecetsavval reagáltatva DCC jelenlétében kondenzáció következik be és megfelelő 9-fenil-acetamid-származék képződik. A termék könnyen izolálható a reakciókeverék egyszerű leszűrésével cs a szőriéiből az oldószer eltávolításával.
Az említett valamennyi acilező reakcióval kapcsolatban megjegyzendő, hogy a dibenzo-pirán l-hidroxilcsoportján további acileződés következhet be és így változó mennyiségű l-acil-oxi-9-acil-amino-dibenzo[b.djpirán jön létre, függően a használt acilezőszer feleslegétől, a reakcióhőmérséklettől, a reakcióidőtől és hasonlóktól. Szükség esetén az 1,9-diacilezett származék például kromatográfiával elválasztható a 9-acil-aminoszármazéktól, vagy pedig az 1,9-diaeilezeít származékot gyenge lúggal, mint nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve az 1-acil-oxi-csoport hidrolízis útján lehasad és így kizárólag 9-acil-amino-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Mint említettük, az 1-hidroxilcsoportnak a kémiai átalakítás előtti megvédése elhárítja a nem kívánatos mellékreakció létrejöttét e helyen.
Mint említettük, a találmány szerinti 9-amino- és 9-acjI-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat szokványos alkilező reakciókkal alkilezve 9-alkil-amino-, illetve 9-N-alkil-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat kapunk, Az alkil-amino-származékokat tovább alkilezhetjük 9-dialkil-amino-származékokká. A 9-alkil-aminoés 9-dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránok előállítására szolgáló másik módszer a 9-aciI-amino- vagy a 9-diacil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán redukciójából áll.
Például egy acií-amíno-vegyületet, mint l-hidroxi-3-η-pentil-6,6-dimetil-9-benzoil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt redukálószerrel, mint diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva az amid megfelelő N-alkil-aminná redukálódik; a példában 9-benzil-amino-származékká. A redukciót szokásosan oldószerben, mint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, körülbelül 0—80 rC hőmérsékleten. A terméket standard eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 9-aíkií-amino-dibenzo-píránok szokványos módon acilezhetők vagy tovább alkilczhetők. Például ha l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-butil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt fenil-acetil-bromiddal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, az aminocsoport acileződése útján l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-(N-fenil-aceíil)-butil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán képződik.
Érthető módon azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél a gyűrű teljesen telített és nem rendelkezik exociklusos kettőskötésekkel, vagyis azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol Z (VI) általános képletü csoportot jelent, epimerek alakjában lehetnek jelen. Például ha egy találmány szerinti oximot kimerítően redukálva 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt állítunk elő, az ilyen vegyület jellemzően a 9a-amino- és a 9p-anúno-származékok keverékéből áll. Az epimer keveréket szükség esetén frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiával, gázfoíyadék-kromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával és hasonló módszerekkel választhatjuk szét. Általában az izomerek szétválasztását csak akkor kíséreljük meg, amikor végterméket kapunk. Például ha optikailag aktív amidot, mint d- vagy I-transz-l-hidroxi-3-(l,J-dimetil-heplil)-6,6-dimetil-9a- vagy -9|B-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-5H-dibenzo[b,d]piránt akarunk előállítani, előnyösen először a megfelelő, optikailag aktív d- vagy 1-transz-l-hidroxi-3-(l ,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10.10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-on oximját állítjuk elő. Utána az oximot kimerítően redukálva a d- vagy l-transz-l-hidroxi-3-(l, l-dimetil-heptil)-6,6-dimeiil-9-anino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,djpirán epimer keverékét kapjuk. Az epimer aminokat azután aciiezzük, például ecetsavanhidrid segítségévei, és így a megfelelő acetamidok epimer keverékéhez jutunk. A képződött acetamidok elválasztása optikailag aktív d- vagy !-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9z-(és 93)-acetamido-6a,7,8,9, !0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt eredményez. Az ilyen optikailag aktív vegyületeket előnyösen a szokásosan elfogadott nómenklatúraszabályokat alkalmazva nevezzük el, tekintetbe véve az abszolút sztereokémiái konfigurációt és felhasználva a Fletcher és munkatársai (Nomenclature of Órganic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, Ám. Chem. Soc. 1974) által ajánlott R és S terminológiát. Ennek megfelelően egy jellemző optikailag aktív, találmány szerinti vegyület neve 6aR,9R,10aR-transz-l-hidroxi-3-(i,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10(10a-hexahidro-6M-dibenzoIb,d]pirán lenne. Az egyszerűség kedvéért a vegyületek elnevezésénél nem alkalmazzuk ezt a nómenklatúrát, de ettől függetlenül a találmány körébe beletartoznak az ilyen optikailag aktív izomerek és racém keverékek.
A következő felsorolás különböző jellemző, találmány szerinti vegyületeket tartalmaz: l-hidroxi-3-n-pentiÍ-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,lD,10a-hexahidro-6EÍ-dibenzo[b,d]pirán; l-formil-oxi-3-n-heptil-9-metoxi-imino-6a,7,8,9,lÖ,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dÍpirán; l-zobutiril-oxi-3-(l-metil-l-hexenil)-6,6-dimetil-9-n-butoxi-imino-6a,7,8,9,10,lÖa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-(2-decenil)-9-hidroxi-artiino-6a,7,8,9,lÖ,10-a -hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-oktii)-9-metoxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ;
l-hidroxi-3-(1,2,3-trimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,í0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dí-cisz-l-hidroxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
d-cisz-l-acetoxi-3-(l-etil-pentil)-6,6-dimetil-9-(N,N-dipropionit-amino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
l-transz-l-hidroxi-3-(1,2-dimetil-heptil)-9-'N-etil-amino-6a,7,8,10a-te!rahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-9-hexanoil-oxi-amino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; l-hidroxi-3-n-oktiI-9-acetoxi-etiI-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; l-acetoxi-3-n-heptil-9-(N-izobutiI)-hexánamido-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-1-hexenil)-6,6-dimetiI-9-N,N-diizopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-pentil)-6,6-dimetil-9-(2-propeníí)-amíno-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l ,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9a-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
d-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetiI-l-heptenil)-6,6-dimetil-9P-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
-transz-1 -hidroxi-3-(1,1 -dímetil-2-hepteniI)-6,6-dimetil-9a-butiramido-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-n-oktil-9-izoheptánamido-6a,7,10,10a-tetrabidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; dl-cisz-l-propionoxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-(N-izobutil)-propionamido-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-N-benziI-amino-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrobromid;
dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-metil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-acetát; dl-cisz-l-acetoxi-3-n-pentil-9-(N-izobutil-N-fenil-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dJpirán;
d-transz-1-hidroxi-3-(3-oktenil)-9-(N-benzil-N-fenil-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-szukcinál;
l-hidroxi-3-izodecil-6,6-dimetiI-9-(N-3-butenil)-etil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dJpirán;
l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-hexil)-9-(N,N-dimetil-N-aIliI)-ammónium-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-bromid; 1-hidroxi-3-n-oktil-9-(N-benzoil)-hexanoil-amino-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; dl-transz-l-hidroxi-3-(l-etiI-butil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-heptanoil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dI-cisz-l-hidroxi-3-(1,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-3-butinil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidroklorid.
A találmány szerinti (J) általános képletü 9-amino-dibenzo[b,d]pirán-származékok farmakológiailag hatásos új vegyületek. Közöttük számos olyan vegyület van, amelyek emellett közbenső termékekként is használhatók farmakológiailag aktív vegyületek előállításához. A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy biológiailag hatásos találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, egy vagy több alkalmas hígítóval, hordozóval vagy kötőanyaggal együtt. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény más, farmakológiailag hatásos anyagot is tartalmazhat. A találmány szerint különösen előnyben részesített gyógyszerkészítmény magas vér8 nyomás kezelésére alkalmazható. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti 9-amidoszármazékot tartalmaznak.
A találmány körébe tartozó készítmények a speciális kívánalmaknak megfelelő bármely úton alkalmazhatók. Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületet hordozókkal és hígítókkal, mint dextrózzal, laktózzal, mannittal, kakaóvajjal, etil-laktáttal, metil-cellulózzal, kaícium-szilikáttal, burgonyakeményítővel, mikrokristályos cellulózzal, polivinil-pirrolidonnal, kálium-benzoáttal és hasonló kötőanyagokkal keverjük el. E készítmények tablettákká sajtolhatok vagy zselatinkapszulákba tölthetők. A készítmények folyadékokban is feloldhatók, például 10%-os vizes glükózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy hasonlóban, és így intravénásán vagy befecskendezéssel alkalmazhatók. Az oldatok szükség esetén liofilizálhatók és steril ampullákban tárolhatók; a liofUizált készítményeket használat előtt steril vízben újraoldjuk.
Az emberi magas vérnyomás kezelésére alkalmas, különösen előnyben részesített készítmény mintegy 0,01—1,0 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt tartalmaz körülbelül 500 mg hordozóanyaggal, mint szacharózzal vagy keményítővel kombinálva. E készítmények tablettákká préselhetők és a magas vérnyomásban szenvedő betegnek napi 1—4 tablettát adunk be.
Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek különböző célokra használhatók. A találmány szerinti jellemző vegyületek egy vagy több standard próbában fájdalomcsillapító, depresszió-, szorongás-, zöldhályogellenes, valamint vérnyomáscsökkentő hatást mutattak. Leghatásosabbaknak a 9-amidoszármazékok (ahol az (I) általános képletben R6 és R7alkanoilcsoportot jelent) bizonyultak, bár más, találmány szerinti vegyületek is farmakológiailag hatásosak. Például a dl-transz-1-hidroxi-3-(1,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ED5(!-e 2 mg/kg a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára szolgáló egér-farokelrántási próbában, szubkután adva. Hasonlóan a dl-transz-I-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahídro-6H-dibenzo[b,d]pirán az egér aktivitás-próbájában már 5,0 mg/kg minimális hatásos dózisban (MED) reakciót váltott ki. Ezenfelül a patkány szeptum-károsodását vizsgáló próbában a dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán MED-értéke
10,0 mg/kg volt. Kutyánál a vérnyomáscsökkentő képesség vizsgálatakor a dl-transz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán intravénás MED-je 0,5 tzg/kg.
Amint a biológiai hatékonysággal kapcsolatos fenti megbeszélésből kitűnik, sok találmány szerinti vegyület használható magas vérnyomás, szorongás, depresszió, fájdalom, zöldhályog és más betegségek kezelésére. így a vegyületek a fenti betegségekben szenvedő ember és állat kezelésére egyaránt alkalmasak. Ezért a találmány magában foglalja az emlősök magas vérnyomásának kezelésére szolgáló eljárást is, mely szerint valamely vérnyomáscsökkentő vegyület hatásos mennyiségét adjuk be a kezelésre szoruló, magas vérnyomásban szenvedő betegnek, vagy magas vérnyomás kifejlődésére gyanús
-8180729 betegnek megelőző jellegű kezelés céljából. A magas vérnyomás kezelésére szolgáló, különösen előnyös eljárásnál a 9-helyzetben amidocsoportot tartalmazó találmányszerinti vegyületet (vagyis ahol R5 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent) alkalmazunk.
A találmány szerinti, vérnyomáscsökkentő hatást mutató vegyületek bármilyen úton adagolhatok, beleértve az orális, szubkután, intramuszkuláris és intravénás utat. Az ember kezelésére szolgáló, jellemző dózis természetesen függ a kezelés sajátos körülményeitől, a beteg súlyától és korától, de általában körülbelül napi 0,001—20 mg összdózis között változik. A magas vérnyomás kezelésénél szokásosan alkalmazott napi dózis például mintegy 0,1—10 mg. A magas vérnyomás tipikus kezelésénél a betegnek például napi 5 mg dl-l-hidroxi-3-(1,2-dimetil-heptil)-9-(2,6-dioxo-piperidino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adunk be. Előnyös kezelésnél körülbelül napi 2 mg dl-transz-1-hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adagolunk.
A találmány körébe tartozó 9-amino-dibenzo-piránvegyületek előállítását részletesebben írjuk le a következő példákban. E példák természetesen csak a találmány szerinti vegyületek és az előállításukra általában használt eljárások bemutatására szolgálnak anélkül, hogy a találmány a leírt specifikus vegyületekre vagy eljárásokra korlátozódna.
1. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetiI-9-hidroxi-imino-6a, 7,8,9,10, lOa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
4,0 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont és 1,155 g hidroxil-amin-hidrokloridot 60 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 4,4 ml 5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 100 g jeget és tömény sósavoldattal pH 2,5-ig megsavanyítjuk. A vizes savas reakciókeveréket többször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson lepárolva 2,0 g olajos terméket kapunk. Az olajat 50 ml b-hexánból kristályosítva 3,8 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk fehér por alakjában. Olvadáspont: 143145 C.
Elemzés C24H37NO3-ra: számított: C 74,38%; H9,62%; N 3,61%; talált: C 74,61%; H 9,37%; N 3,78%.
m/e: számított 387; talált 387.
Megismételjük a fenti eljárást, de kiindulási ketonként
7,5 g optikailag aktív (—)-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont használunk. A terméket a fentiek szerint izolálva 5 g olajat kapunk, m/e: számított 387; talált 387.
agHC1- = + 4,0°; = + 34,6°.
A termékből vett minta kromatográfiás tisztítása — magasnyomású folyadékkromatográfiát alkalmazva — az optikailag aktív oxim szín- és anti-izomerjének elválasztását eredményezi.
szín-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetik -9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- 1 ’ -dibenzo[b,d]pirán;
agHC'.= + 34,8°; a™c,»= A 137,3°.
anti-transz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
acHci3=_268o. z™ci>=-71,9°.
15
2. példa dl-transz-1-Hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-aminó-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
3,87 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (az 1. példa szerint előállítva) nyomnyi brómkrezolzöldet tartalmazó 50 ml metanolban oldunk és egy adagban hozzáadunk 1,0 g nátrium-cíano-bór-hidridet. A reakciókeveréket 24 °C-on keverjük és közben részletekben tömény metanolos sósavoldatot adunk hozzá, amíg az oldat színe sárgára változik. A savas reakciókeveréket 2 órán át 24 °C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 3,72 g fehér habot, dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C28H43NO7-re: számított: C 66,51%; H 8,57%; N2,77%; talált: C 66,34%; H 8,36%; N 3,04%.
3. példa dl-transz-1 -H idroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
1,93 g dI-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexabidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (a 2. példa szerint előállítva) 1,0 g Raney-nikkelt tartalmazó 100 ml metanol és 25 ml folyékony tömény ámmóniaoldat elegyében oldunk és az oldatot keverés közben, 68 atm nyomású hidrogéngáz alatt 6 órán át 100 'C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva szilárd masszát kapunk, melyet 300 ml dietil-éterben oldunk és 50 ml In sósavoldattal, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mosunk. Az éteres oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 500 mg fehér szilárd anyagot díetil— -éterből és hexánból átkristályositva 1,85 g dl-transz-19
-9180729
-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptií)-6,6-dimetil-9-amino-6a.7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24f439NO7-re: számított: C 77,16%; H 10,52%; N 3,75%; talált: C 77,77%; 33 30,08%; N 3,27%.
m/c: számított 373: talált 373.
4. példa dl-transz-Hidroxi-3-( 1, l-dimetií-heptif)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-63í-dibenzo(b,djpirán-hidrogén-maleát
340 mg 01-ΐΓ3ηδζ-1-1ύΰΐΌχϊ-3-(1,1-0ίΓηεύ1-Ηερΐί1)-6,6-dimetiI-9-amino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 164 mg maleinsavat tartalmazó 50 ml dietil-éterben oldva keverés és visszafolyatás közben 10 percen át forralunk. Az oldatból kivált terméket szűréssel összegyűlve dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil· -heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,ÍÖ,Í0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrogén-maleátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 157—159 C.
Elemi analízis C28M436-ra:
számított: C 68,68%; 43 8,85%; 2,86%;
talált: C 68,51%; 318.57%; N 2,66%.
5. példa dí-tranSz-1 -31idroxi-3-(1, 1 -dimeti(-heptií)-6,6-dinletil-9-acétámido-6a,7,8,9, ÍÖ, ÍOa-hexahidro-633-dibenzofb.djpi rán
750 írig dl-tfansz-l-hidroxi-3-(l,í-dimetil-heptií)-6,6-dimetil-9-áminp-6a,7,8,9, íö,10a-hexaKídro-6H-ditienzo[b,d]piránt 30 ml metanolban oldunk és egy adagban hozzáadunk 1,5 ml ttiétil-amint és l.Ómlecetsavanhidrídet. A reakciókeveréket 12 órán át 24 C-on keverjük, majd hozzáadunk 50 ml vizei. A vizes reakciőkeveréket dietil-éterteí extraháljuk. Az etetés kivonatokat egyesítjük, vízzel és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 840 mg szilárd habot kapunk. A habot 30 g I. Woelm-aktivitású szilikagéílel töltött oszlopra visszük fel és etil-acetáttal eluáljuk. A rétegkromatográfiás elemzés szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 735 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dirríetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetatnido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemzés C2$144!NO3-ra: számított: C 75,14%; 34 9,94%; N 3,37%; talált: C 75,51%; 119,75%: N 3,43%.
m/e: talált 415; számított 415.
6. példa
Az 5. példában közölt eljárás szerint 5,98 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amiro-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dJpíránt 8,0 ml ecetsavanhidriddel és 12 ml trietil-aminnal reagáltatunk 10G ml metanolban. A szokásos feldolgozással 3,97 g fehér szilárd terméket kapunk, melyet 240 g I. Woelmaktivitású szilikagéílel töltött oszlopon kromatografálunk. A megfelelő frakciókat óvatosan összegyűjtjük és az oldószert íepároiva 1,06 g dl-transz-í-hidroxí-3-(l,í5 -dirnetií-heptil)-6,6-dimetiI-9a-acetamido-6a,7,8,9,(0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Ezen axiális izomer egy mintáját 20 ml n-hexánbóí kristályosítjuk. Olvadáspont: 195—197 °C.
Elemi analízis C2f)H41NO3-ra:
számított: C 75,14%: H 9,94%; N 3,37%; talált: C 75,37%: H 10,05%; N 3,12%.
További kromatográfia és a megfelelő frakciók összegyűjtése révén, az oldószer lepárlása után 2,16 g dl-transz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dime t i 1-hepti 1)-6,6-dimetil -9 315 -acetamido-őa/AS^JÖ.lOa-hexahidro-őH-dibenzofb.d]piránt kapunk. Olvadáspont: 200—202 CC.
Elemi analízis C26H4(NO-ra: számított: C 75,14%: 34 9,94%; N 3,37%; talált: C 75,49%; «9,58%; N 3,31%.
7. példa dl-transz-í-3íidroxi-3-(í,í-dimetil-heptil)-ó,625 -dimetil-9-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-633-dibenzo[b,d]pirán
373 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetií-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,I0,lÖa-liexahídro-634-diben30 zo[b,d]piránt 1,3 g propionsavanhidridet és 2,5 ml trietil-amint tartalmazó 20 ml metanolban oldunk és környezeti hőmérsékleten 48 órán át keverünk. A reakciókeveréket 25 ml vízzel hígítjuk és a vizes reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol35 felesleget csökkentett nyomáson letároljuk és a terméket a vizes keverékből dietil-éterrel kivonjuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel, 2n sósavoídaital és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepá40 rolva habot kapunk, melyet 2Ö g szilikagélen tovább tisztítunk dietií-éterreí eluálva. 10 mí-és frakciókat szedünk, az 5—30. frakciót egyesítjük. Áz oldószert lepárolva 434 mg dl-tránsz-l-hidroxi-3-(í,í-dimetil-heptif)-6,6-dirhetil-9-propionamido-6a,7,8,9,ÍÖ,ÍÖa-hexahidro45 -6H-diber>zo(b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis G27H433-ra: számított: C 75,48%; Η 1 Ö,09 ó; N 3,26%; talált: C 75,23%; 34 9,84%: N 3,26%.
m/e: számított 429; talált 429.
8. példa dl-transz-l-Acetoxi-3-(l,í-dimetií-heptil)-6,655 -dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
373 nrg d!-transz-l-hidroxi-3-(í,!-dimetil-heptil)-6,6-dimeiil-9-amino-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6Í4-diben60 zo[b,d]piránt 10 ml ecetsavanhidridben és 10 ml piridinben oldva szobahőmérsékleten 48 órán át keverünk. A reakciókeveréket lehűtjük és a metanolt lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel, In sósavoldattal és sóoídattal mossuk. Az éteres oldatot megszá65 rítjuk és az oldószert lepárolva fehér habos terméket ka-10180729 púnk. A habot 20 g I. Woelm-aktivitású szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, dietil-éterrel eluálva. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és az oldószert lepárolva 420 mg dl-transz-1-acetoxi-3-(l,l-dimetil-heptií)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2gH43NO4-re:
számított: C 73,49%; H9,47%; N 3,06%; talált: C 73,26%; H9,36%; N 3,28%.
m/e: számított 457; talált 457.
9. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-formamido-6a,7,8,9,lÖ,Í0a-hexahidro-6El-dibenzo[b,d]pirán ml ecetsav és 7,5 ml 98%-os hangyasav elegyét keverés és visszafolyatás közben 15 percen át forraljuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 2,5 g nátrium-acetátot és 373 mg dl-trarisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,lÓa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adunk hozzá. A reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-karbonátot és vizet tartalmazó metanololdalhoz adjuk. A keveréket l órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 41Q mg fehér szilárd terméket kapunk, melyet 20 g szilikagélen kromatögrafálva tisztítunk. 276 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,í-4imetil-heptil)-6,6-dimetil-9-formanii^o-6a,7,8,9,10,l()a-hexahic|ro-6l^-4ibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2sH39NO3-ra: számított: £' 74,77%'/ Hí 9,79%; N 3,49%; talált: C 74,61%; 4ί9,53%; IN 3,64%.
m/e: számított 401; talált 401.
10. példa dl-transz-1 -Acetoxi-3-( 1,1 -dimet i l-heptií)-6,6-dimetil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,t0,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b',d]pirán
2,59 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-hepti|)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 25 ml ecetsavanhidridben és 75 ml piridinben oldva nitrogénatmoszférában keverünk és 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajos maradékot kapunk. Á maradékot 50 ml dietil-éterben és 50 ml vízben oldjuk és 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket szűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. Az éteres oldatot In sósavoldattal, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva 3,57 g sötét olajat kapunk, melyet 100 g I. Woelm-aktivitású szilikagélen kromatografálunk, 50% hexán-dietil-éter eleggyel eluálva. A főterméket tartalmazó frakciókat egyesítve és szárazra párolva 3,12 g, túlnyomórészt dl-l-acetoxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk, kisebb mennyiségű Δ’-vegyülettel.
m/e: számított 497; talált 497,
11. példa d,l-transz-l.-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiÍ-9-(acetamido)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
5,4 g dl-transz-l-acetoxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 50 ml 20%-os vizes kál,i.um-karbonát-oldatot tartalmazó 1,50 ml metanolban oldunk. A reakciókeveréket 24 °C-on 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A képződött olajat 1,00 ml, vízben szuszpendáljuk, és a vizes keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 20 ml etil acetáttal hígítjuk, majd 2n sósavoldattaí, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva 1,54 g szilárd anyag képződik, melyet hexánból átkristályosítva 1,33 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(acetamido)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6ll-dibenzo[b,djfiránt kapunk. Olvadáspont: 186—188 °C,
Elemi analízis C2gH41NO4-re: számított: Ó 73,81% ; fi 9,07%; N 3,07%; O 14,05%; talált :' C 73,74%; H 8,79%; N 3,Ϊ6%; O i 3,90,%. m/e: számított 413; talált 413.
12. példa dl-1 -Hidroxi-3-(l ,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(acetámido)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzofb.djpirán
1,117 g dl-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptiI)-6,6-dimetil-9-(acetamido)-6a,7<10,10a-tetra{iidro-6H-dibenzo[b,dípiránt 0,5 g 5% Pd/c katalizátort tartalmazó 100 ml 10%-os vizes etanololdatban oldunk és 3,4 atm nyomású hidrogéngáz alatt 50 °C-on 12 órán át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 1,06 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(acetamido)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Mágneses magrezonanciaspektroszkópia alapján a kapott termék azonos az 5. példában előállított termékkel.
13. példa dl-transz-í-Hidroxi-3-(l, l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-eti.l-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
650 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,lO,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben, cseppenként, 5 perc alatt tetrahidrofuránnal készült 5 ml 1 mólos diboránoldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket lehűtjük 0 °C-ra és a diboránfelesleg elbontása céljából keverés közben 5 ml
-11180729
2n sósavoldatot adunk hozzá. A vizes savas reakciókeveréket 40 percen át 100 °C-on melegítjük, majd újra lehűtjük 0 °C-ra. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és belőle a terméket dietii-éterrel kivonjuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 600 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-etil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
14. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
600 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6X>-dimetil-9-etii-amino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 25 ml metanolban oldunk és egy adagban 1,5 ml trietil-amint és 1,5 ml ecetsavanhidrid keverékét adjuk hozzá. A reakciókeveréket 25 C-on 36 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 550 mg fehér hab marad vissza, melyet 50 g 1. Woelmaktivitású szilikaaélen kromatografálunk, etil-acetáttal aluálva. A vékonyréteg-kromatográfia alapján főterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 410 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptilj-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C28H4JNO3-ra: számított: C 75,80%; H 10,22%; N 3,16%;
O 10,82%;
talált: C 75,56%; H 9,93%; N2,98%;
O 10,89%.
m/e: 443.
A kisebb komponens dl-transz-l-acetoxi-3-(1,l-d)metil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a, 7,8,9, 10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránból áll. m/e: 485.
15. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-dimetil-amino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
1,48 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 3,24 g dimetil-amin-hidrokloridot, 3,03 g trietil-amint és 378 mg nátrium-ciano-bór-hidridet tartalmazó 50 ml metanolban oldunk és környezeti hőmérsékleten 60 percen át keverjük. A reakciókeverékből ez oldószert lepároljuk és a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot 0,5n sósavoldattal, vízzel, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal cs ismét vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajos terméket kapunk. Az olajat 50 ml hexánban oldjuk és 1,0 ml 6,5n metanolos sósavoldattal hígítjuk. A kivált szilárd csapadék 1,67 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6
-dimetil-9-dimetil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán.
Elemi analízis C26H44NO2CJ-re:
számított: C 71,28%; H 10,12%; N 3,20%;
Cl 8,09%;
talált: C 70,60%; H 9,78%; N 2,98%;
Cl 7,62%.
m/e: számított 401; talált 401.
16—19. példa
A 15. példában leírt általános eljárást követve, dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil15 -6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont a megfelelő aminnal reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő:
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-izopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H20 -dibenzo[b,d]pirán-hidroklorid.
Elemi analízis C27H46NO2CJ-re:
számított: C 71,73%; H 10,26%; N 3,10%;
Cl 7,84%;
talált: C 71,44%; H 10,00%; N 3,28%;
Cl 7,54%.
m/e: számított 415; talált 415.
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(2-propinil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán.
Elemi analízis C27H41NO2-re:
számított: C 78,78%; H 10,04%; N 3,40%; talált: C 78,55%; H 9,83%; N 3,39%.
m/e: számított 411; talált 411. dl-transz-1-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-935 -N-metiI-N-(2-propinil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrokIorid.
Elemi analízis C28H44NO2Cl-re:
számított; C 72,78%; H9,60%; N 3,03%;
Cl 7,67%;
talált: C 71,01%; H 9,54%; N 2,52%;
Cl 7,13%.
m/e: számított 425; talált 425.
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetiI-heptiI)-6,6-dimetil-9-benzil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H45 -dibenzo[b,d]pirán.
Elemi analízis C31H45NO2-re:
számított: C 80,30%; H 9,78%; N 3,02%;
talált: C 80,31%; H 9,86%; N 3,01%.
m/e: számított 463; talált 463.
20. példa dI-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,655 -dimetil-9-(2-hidroxi-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
1,48 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dímetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]60 piran-9-ont 50 ml metanolban oldunk és egy adagban 2,44 g etanol-amint adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,5 ml 6,5n sósavoldat és 10 ml metanol elegyével hígítjuk. A savas keveréket 15 percen át keverjük, majd 378 mg 65 nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakció12
-12180729 keveréket 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt gumiszerü terméket 100 ml dietil-éterben oldjuk és 0,5n sósavoldattal, telített nátrium-klorid-oldattal és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres réteget szárítjuk és az oldószert lepárolva fehér habot kapunk. A habot 50 ml hexánban oldjuk és az oldathoz 1,0 ml 6,5n metanolos sósavoldatot adunk. A képződött kristályos szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és 1,82 g dl-transz-1-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-(2-hidroxi-etiI)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrok!oridként azonosítjuk.
Elemi analízis C26H44NO3CJ-re:
számított: C 68,77%; H 9,77%; N 3,08%;
Cl 7,81%;
talált: C 68,48%; H 9,58%; N 3,25%;
Cl 7,51%.
m/e: számított 417; talált 417.
21. példa dl-1 -Hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-piperidino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
A 20. példában közölt általános módszer szerint 744 mg dl-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-hepti1)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 1,7 g piperidinnel reagáltatva a megfelelő imint állítjuk elő, melyet azután 190 mg nátrium-ciano-bór-hidriddel és 0,75 ml 6,5n sósavoldattal reagáltatva redukálunk. A reakciókeverék szokásos feldolgozása olajos terméket eredményez, melyet metanolos sósavoldattal kezelve 689 mg kristályos dl-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-piperidino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrokloridot kapunk.
Elemi analízis C29H4gNO2Cl-re: számított: C 72,85%; H 10,12%; N2,93%;
Cl 7,41%;
talált: C 72,70%; H 10,12%; N3,14%;
Cl 7,16%.
m/e: számított 441; talált 441.
22. példa
Aminként morfolint használva megismételjük a 20. példa eljárását. A szokásos feldolgozással olajos terméket kapunk. Az olajat metanolos sósavoldattal reagáltatva 615 mg dI-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-morfolino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrokloridot kapunk.
Elemi analízis C2gH46NO3Cl-re: számított: C 70,04%; H 9,66%: N 2,92%;
Cl 7 38ü/ ’ talált: C 69,79%; H 9,40%; N 3,04%;
Cl 7,15%.
m/e: számított 443; talált 443.
23. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(3-hidroxi-karbonil)-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
372 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 1,0 g borostyánkösavanhidridet és 2,5 ml trietil-amint tartalmazó 20 ml metanolban szobahőmérsékleten 72 órán át keverünk. A reakciókeveréket 50 mi vízzel hígítjuk és a szerves oldószert lepároljuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk és az éteres kivonatokat egyesítjük, majd vízzel, 2n sósavoldattal, újra vízzel és 10%>-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldat szárítása után az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva habos terméket kapunk. A habot 20 g II. Woelm-aktivitású szilikagéllel töltött oszlopra viszszük fel és etil-acetáttal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfia szerint főkomponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer lepárlása után 507 mg dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, I -dimet iI-heptil)-6,6-dimetil-9-(3-hidroxi-karbonil)-propionamido-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2gH43NO5-re: számított: C 71 í00%; H 9,15%; N 2,96%; talált: C 70,98%; H 9,35%; N 2,97%.
m/e: számított 473; talált 473.
24. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
373 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 20 ml metanolban oldunk és egy adagban
2,5 ml trietil-aminban oldott 2,26 g benzoesavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml vízzel hígítjuk és még 2 órán át keverjük. A szerves oldószert lepároljuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel, 2n sósavoldattal, ismét vízzel és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk és az oldószert lepárolva habos terméket kapunk. A habot 20 g I. Woelmaktivitású szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éter— hexán 1 : 1 eleggyel eluálva. A megfelelő frakciókat öszszegyűjtjük és az oldószert lepárolva 525 mg di-transz-1-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ka- punk.
Elemi analízis C33H43NO3-ra: számított: C 77,95%; H 9,07%; N 2,93%; talált: C 77,75%; H9,3O%; N 2,91%.
m/e: számított 477; talált 477.
-13180729
25. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
2,0 g dl-transz-l-hidroxi-3-(1,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 10 ml vizet tartalmazó 40 ml etanolban oldunk és keverés közben, egy adagban 560 mg hidroxil-amin-hidrokloridot, majd 2 ml 5n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A. reakciókeveréket visszafolyásig melegítjük és 90 percig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük és az etanolt lepároljuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat, egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2,3 g olajos terméket kapunk. Az olajat kromatográfiával tisztítjuk 100 g szilikagélen, dietil-éterrel eluálva, A megfelelő frakciókat összegyűjtve és az oldószert lepárolva 1,46 g dl-transz-1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptir)-6,6-dimetil-9-hidroxi-irnino-óaJ.S.OjlOJOa-hexahidro-őH-dibenzofb.d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24H37NO3-ra: számított: C 74,38%: H 9,62%; N 3,61%; talált: C 74,13%: H9,50%; N 3,39%.
m/e: számított 387; talált 387.
26. példa
A 25. példában leírt eljárást követve, 7,44 g dl-cisz-1-hidroxi-3-(!,1-dimeti!-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 2,1 g hidroxil-amin-hidrokloriddal és 8 ml 5n nátrium-hidroxidoldattal reagáltatjuk 25 ml vizet tartalmazó 100 ml etanolban. A szokásos feldolgozással habot kapunk, melyet 75 ml hexánból kristályosítva 7,43 g dl-cisz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetiI-heptii)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán t kapunk. Olvadáspont: 162—164 °C.
Elemi analízis C24HJ7NOj-ra:
számított: C 74,38%: H 9,62%; N 3,61%; talált: C 74,56%.: H 9,41%; N 3,78%,
27. példa.
dl-transz-l-Hidroxi-3-(í,2-<jimetil-heptil)-6,6-dirnetil-9-aminp-6a.,7,8,9,10,10a-he.xahidro-6H-dibenzo[b.d]pirán
1,12 g dI-transz-l-hidroxi.-3-(l,2-d.im?iil-heptil)-6,6-dimetií-9-hidroxi-iminQ-6a,7,8,9,í0,l0arhexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirárit 25 rn! folyékony ammóniát és 1,0 g Raney-niklcelt tartalmazó 100 rpl metanolban oldunk és 68 atm nyomású hidrogéngáz alatt 100 C-on 7 órán át keverjük. A, reakciókeveréket leszűrjük és körülbelül 50 mi térfogatra bepároljuk, majd 25 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepárolva 861 mg dI-transz-1-hidroxi-3-(1,2-dimeti]-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24H39NO2-re: számított: C 77,16%; H 10,52%; N 3,75%; talált: C 77,54%; H 10,52%; N 3,94%.
m/e: számított 373; talált 373.
28. példa
A 27. példában leírt eljárás szerint 3,87 g dl-cisz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt hidrogéngázzal (68 atm) reagáltatva 2,0 g Raneynikkel jelenlétében 25 ml folyékony ammóniát tartalmazó 100 ml metanolban hidrogénezünk és 3,38 g dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24H39NO2-re:
számított: C 77,16%; H 10,52%; N 3,75%; talált: C 76,87%; H 10,44%; N 3,70%.
m/e: számított 373; talált 373.
29. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10.l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
960 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dÍbenzo[b,d]piránt 5 ml trietil-amint és 5 ml ecetsavanhidridet tartalmazó 40 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk és az oldatot 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hígítjuk és még 2 órán át keverjük. A vizes keveréket dietil-éterrel extraháljuk, az étercs kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva hab alakú terméket kapunk. A habot 50 g szilikagélen kromatografáljuk; eluensként először 600 ml kloroformot, kloroformmal készült 1000 ml 0,5%-os metanololdatot, majd kloroformmal készült 2000 ml 1%-os metanololdatot, végül kloroformmal készült 500 ml 2%-os metanololdatot használunk. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 61—95. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. 354 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9%acetamido-6a,7,8,9,10,lOa-hexahidro-6H-dibenzo[b.d]piránt kapunk. Olvadáspont: 140—145 ’C.
Elemi analízis C26H41NO3-ra:
számított: C 75,14%: H9.94%; N 3,37%;
talált: C 74,91%; H9,93%; N 3,53%..
A 101 —150, frakciót egyesítve és bepárolva 591 mg dl-tran,sz-(l,2-dimetil-heptir)-6,6-dimetil-9z.-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2bH41NO3-ra: számított: C 75,14%; H 9,94%; N 3,37%; talált: C 74.89%: H 9,65%; N 3,61%.
m^e: számított 415; talált 415.
30. példa
A 29. példában leírt eljárást követve 1,18 g dl-cisz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-hexahidro-6H-dibenzo[b.djpiránt acilezünk ecetsavanhidriddel és trietilaminnal reagáltatva metanolban. 545 mg 107—120 C olvadás-14180729 pontú dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetii-heptil)-6,6-dimetii-9P-acétamido-Öa,7,8,9,lÖ,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt és 494 mg 164—168 “Colvadáspohtudl-cisz-1-hidroxi-3-(1,1-dimetii-heptil)-6,6-dimetif-9a-acetamido-6a.7,8.9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
31. példa transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(2-acétoxi-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidrö-6H-dibcnzo[b,d]pirán
500 mg transz-l-hidroxi-3-(l,l-d.imetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(2-hidroxi-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibcnzo[b,d]pirán-hidrokloridot (a 20. példa szerint előállítva) 1,5 ml trieiil-amint és 1,5 mi ecetsavanhidridet tartalmazó 25 ml metanolban 25 cC-on 48 órán át keverünk. A reakciókeveréket 50 ml kloroformmal hígítjuk és az oldatot visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószer lepárlása után transz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(2-acetoxi-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexáhidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C3CH47NO5-re: számított: C 71,8270; H 9,4470: N 2,79%; talált: C 69.46%; (4 8,72%; N 2,56%.
m/e: számított 501; talált 501.
32. példa transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6>6-dimetil-O-N-p-hldroxi-etiD-acetamido-óaJ.S.OJÖ.ÍÖa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
500 mg transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-4imejiÍ-9-N‘|2-acetoxi-etiI)-acetamidö-6a,7,8,9;,lÖ,tÓa-hexahidro-6H-dif>epzo[b,d]piránt (a 3(. példa szerint elő.ájlítva) 138 mg fcáliurp-karbonátot tartalmazó, 40 rnl metanolból és 10 ml vízből álló oldatban oldunk. Á reákciókeveréket 25 °C-on 90 percen át keverjük és 150 ml telített vizes nátrium-klorid-qldattál hígítjuk. A vizes keveréket néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iepárolva '5.00 mg fghér szilárd terméket kapunk, melyet, cikl.otexán, hcjíán es ejil-gcetat elegyéböl kristályosítva Íjl95 rrtg transz- r-hid(jóxi-3-( 1,1 (1-?^-(í-hKlrqxLefÍl^-a^
-6H(-dj.bépi?o,|b.d^>irán( állítunk elő. p^vadÁspont: 14$— 158 C.
Elemi analízis C28H4JNO4-re: számított: C. 7,3,1$%; ’ H 9,87%; N 3,05%; falait:1' C.7Í.Ö$%; fi 9,84%; $ 3,Í5%. m/e: 45?·
33. példa dl-tiansz-l-Hi4ro5Í-3-(l,l-<limetH-heptill-6,6-dj.rnetií-9-N-(acetoxi)-acetarníd0-6a)7,8,^,lO,lOa-Kéxáhi4rQ-6Í|-‘dibenzo[b,4]pirán
2,5 ml ecetsavanhidridet 500 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dímeti!-heptiÍ)-6,6-dimetil-9-hidröxi-amino-6aj7,8,
9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (a 2. példa szerint előállítva) tartalmazó 25 ml metanoíban oldunk és 25 C-on 24 órán át keverünk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó olajat diétil-éterben oldjuk és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és az oldószert lepárolva 550 mg habos terméket kapunk. A habot 20 ml hexánból kristályosítva 230 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(acetoxi)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Olvadáspont: 153—155 PC. Az anyalúgból további 167 mg 133—135 C olvadáspontú termék kristályosodik ki. A két kristályos terméket egyesítjük és elemezzük.
Elemi analízis C28H43NO3-re:
számított: C 71,00%; H 9,15%; N 2,96/1,: talált: C71,2Í%: H8,95%; N 3,06%.
m/e: számított 473; talált 473.
34. példa dl-tran$z-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiÍ-9-bI-(2-propin-l-il)-ácetarnido-6a,7,8,9,10, ÍOa-hexahidro-6H-dibenzo[b ,d]pirán
500 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(2-pröpin-l’-il)-amino-6á,7,8,9,10, lOa-hexahidro-6H-dibenzo[h.d]piránt 1,5 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml metanolban oldunk és keverés közbén, csempénként, 5 perc alatt hozzáadunk 1,5 ml ecetsavápKidridet, majd a réakciókevereket 25 C-on 2 napig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a képződött olajat dietil-éterben oldjuk és vizes nátrium-^idrógén-karbönátfal mossuk. Az étérés oldatot megszárítva és'az oldószert' eltávolltva 5ÓQ ing olajos termeket kapunk. Az olaját Ϊ5 g T. (Voelmaíctivitású szilíkagélén tisztítjuk, 'éluénsként dietil-etert hasznáiunk. ’Á1 megfelelő frakciókat összegyűjtve és szárazra párolva 43Ö mg 'dl-tránsz-l-hidroxi-3-(l, 1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(2-prÓpin-í-il)-acetarnído-óá,7,8,9,10,10a-héxahtdro-6H-dibepzo[b',d]piránt kapunk.
Elemi analízis C29H44NO3-ra: számított: C:76,50%: Fi 4,40%; N 3,19%; talált: C 75,60%; H9,l§%; 1$ 3,28%.
m/e: számított 45.3; talált 453.
35^példa <|l-fr«|n«-|-Hidrpxi':3-(l,l-dinr|^t|l-he{>ti|f-6,^-dimelil/Ó-fN.N-dimétij-'^-pröpárgíij-ammóhium-6a,7*81?, ÍÖ,l’0a-héxáh’idró-6H-<llbehzórb,dJpirán-bromid
600 mg d(-transz-1 -liidrpxí-3-(l, 1 -dimetil-hepti|)-6,6-dimetil-9-dimetíl-ammó-/6d,7,'8,9,10, l'Oa-hexaliidtO-óH-dibenzo[b,d]piránt 1,5 ml própargií-brómídpl' tartalmazó 25 ml etanolban oldunk és 48 órán at keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és körülbelül 5. ml-re bepároljuk. A keveréket dietil-éterrel és hexánnal hígítjuk és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 625 mg dl-transz- 1-hidröxi-3-(l, Í-diméiil-héptil)-6,6-dimetil-9-(N,N-dimeti!-bí‘-propargil)-ammónium-6a,7,‘8,'9,10,10a15
-15180729
-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-bromidot kapunk. Olvadáspont: 104—107 C.
Elemzés C2sH47BrNO2-re:
számított: C 66,39%; H 8,76%; N 2,77%;
Br 15,77%;
talált: C 65,45%; H8,42%; N 2,66%;
Br 14,94%.
36. példa
6aR, 10aR-transz-1 -hidroxi-3-(l ,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-(és 9S-)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
Az 1. példában leírt általános eljárás szerint 7,5 g 6aR,10aR-transz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 2,1 g hidroxil-aminnal reagáltatva a megfelelő, optikailag aktív oximhoz jutunk. A képződött oximot hidrogéngázzal reagáltatva Raney-nikkel jelenlétében 6aR,l0aR-transz-l-hidroxi-3-(1,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-(és 9S-)amino-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránból álló 1,49 g keveréket kapunk, melyet 10 ml trietií-amint tartalmazó 35 ml metanolban oldunk és 25 °C-on keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt 5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat 10 ml víz és 50 ml dietil-éter keverékében oldjuk. A vizes éteres oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a szerves réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 1,52 g fehér habot kapunk, melyet 100 g I. Woelmaktivitású szilikagéllel töltött oszlopokon kétszer kromatografálunk; eluensként 600 ml kloroformot, 0,5% metanolt tartalmazó 1000 ml kloroformot és 1% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 20 ml-es frakciókat szedünk. A rétegkromatográfia alapján egy komponensből álló frakciókat egyesítve és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 287 mg 6aR,10aR-transz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C26H4|NO3-ra: számított: C 75,14%; H9,94%; N 3,37%; talált: C 75,32%; H9,77%; N 3,12%.
m/e: számított 415; talált 415.
aD —1,2 , a365 »—+29,9.
További kromatográfiás . szétválasztással 591 mg 6aR,10aR-transz-l-hídroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-di’métll-9S-acetarnido-6a,7,8,9,'10,10a-h‘exahidro-6H-dib‘éhzÓ[6,d]piránt tartalmazó frakciókat kapunk.
Elemi analízis C26H41NO3-ra:
számított: C 75,14%; H 9,94%; N 3,37%; tálait: C 74,91%; ' H 9,99%; N 3,19%.
m/e: számított 415; talált 415. acHCiJ=_64>9o. acHci,= _236>5o
37. példa
Befecskendezhető parenterális készítményt állítunk elő olyan módon, hogy 25 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,216
-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 250 ml 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldjunk és az oldatot pH 6—7-re állítjuk be.
38. példa
Orálisan alkalmazható vizes szuszpenziöt készítünk oly módon, hogy 10 mg finom eloszlású dl-transz-l-hidroxi-3-( 1 -etiI-2-hexenil)-9-hidroxi-imino-6a, 7,8,9, 10,10a-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt 500 mg arabmézgával, 5 mg nátrium-benzoáttal, 1,0 g gyógyszerkönyvi minőségű szorbittal, 5 mg szacharin-nátriumsóval és 0,025 ml vanília-tinktúrával elegyítünk.

Claims (8)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot;
R2 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot;
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és
Z jelentése (IV), (VI), (VII) vagy (Vili) általános képletű csoport, amelyekben
R4 hidroxilcsoportot;
R5 önmagában hidrogénatomot, hidroxil-, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, 1—7 szénatomszámű alkanoil-, 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-, feníl-(l—2 szénatomszámú)alkil-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-, —(CH2)n—OH, —(CH2)n—O-(1—2 szénatomszámú)alkanoil- vagy —O—(CH?)nCOOH csoportot
C jelent, mely utóbbiakban n=2, 3 vagy 4;
R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil- vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
R7 és R6 — a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik— heterociklusos gyűrűt, mint piperidin-, vagy moffolingyűrűt alkotnak;
R7 önmagában hidrogénatomot vagy 1—7 szénatom. számú alkanoilcsoportot jelent;
R8 önmagában 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
optikailag aktív izomer és epimer elegyeik, és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy A) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 hidrogénatomot jelent és R2 és R3 jelentése á fenti —
HjNR4 (III) általános képletű. aminnal — ahol R4 jeiéntése a fenti — reagáltatunk és' így olyan (I) általános képiétű vegyületet kapunk, ahol Z (IV) általános képletű csoportot jelent; és
a) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, ahol Z (IV) általános képletű csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, diboránnal, nátriumbórhidriddel, nátriurricianobórhidriddel vagy lÍtium-alumíniumhidriddel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Z (V) általános képletű csoportot jelent; és az (1) általános képletű vegyületet, ahol Z (V) álta-16180729 lános képletü csoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot jelent, mely utóbbiban R5 jelentése 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és R6 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent; vagy
b) az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot és R1, R7 és R8 mindegyike 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott (1) általános képletü vegyületet adott esetben hidrolizálva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot, R1 és R7 hidrogénatomot és R8 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent; vagy
c) az (I) általános képletü vegyületet — ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent — hidrogénezve olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot és R5 és R6 hidrogénatomot jelent; és az így kapott vegyületet acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 hidrogénatomot és R6 1—7 szénatomszámú alkanoil- vagy —C—(CH2)nCOOH csopor-
II o tót jelent, mely utóbbiban n=2,3 vagy 4;
és az így kapott vegyületet, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent, redukálószerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent;
és az így kapott vegyületet kívánt esetben acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 1—7 szénatomszámú alkanoil- vagy fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-csoportot és R6 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent;
vagy B) a fent meghatározott (II) általános képletü vegyületet redukáló körülmények között, egy redukálószert, így hidrogént és egy megfelelő katalizátort, vagy nátriumbórhidridet vagy cianobórhidridet alkalmazva, primer vagy szekunder aminokkal, így metilaminnal, dietilaminnal, 2-propeniI-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 3-butinil-aminnal, N-metil-3-butenil-aminnal, 3-hidroxipropilaminnal, benzil -aminnal, N-metil-2-feniletilaminnal, N-izopropil-izobutilaminnal vagy dimetil-aminnal reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 önmagában 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkil-, vagy —(CH2)n—OH csoportot jelent, mely utóbbiban n = 2, 3 vagy 4; R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy CH2-(2—4szénatomszámú)alkinil-csoportot jelent; R5és R6 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, mint piperidin- vagy morfolingyűrűt képez;
és az (1) általános képletü vegyületet, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—OH csoportot és R6 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—O-( 1 —2 szénatomszámú)alkanoilcsoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott vegyületet kívánt esetben erős bázissal reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—OH csoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent; majd kívánt esetben az (I)általános képletü vegyület optikai izomerjeit és epimerjeit izoláljuk;
és az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis, vagy nem mérgező, gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddíciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l ,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont hidroxil-aminnal reagáltatunk.
3. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l ,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-transz-1 -hidroxi-3-(1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6aR,10aR-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy 6aR,10aR-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-etil-amino-6a, 7,8,9, -
-17180729
I0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidridde· reagáltatunk.
8. Az l, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l -hií}roxi-3-(l, l-óimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-acet- 5 amido-6a,7,[0,10a-tctrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jel leplezve, hogy l-acetpxi-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-di[netil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kálium-karbonáttal reagáltatunk.
HU79EI840A 1978-02-17 1979-02-15 Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives HU180729B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/878,844 US4152450A (en) 1978-02-17 1978-02-17 9-Amino-dibenzopyrans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180729B true HU180729B (en) 1983-04-29

Family

ID=25372961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79EI840A HU180729B (en) 1978-02-17 1979-02-15 Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4152450A (hu)
EP (1) EP0003883B1 (hu)
JP (1) JPS54122278A (hu)
AR (2) AR224359A1 (hu)
AT (1) AT366039B (hu)
AU (1) AU518718B2 (hu)
BE (1) BE873981A (hu)
CA (1) CA1111425A (hu)
CH (1) CH638800A5 (hu)
CS (1) CS207769B2 (hu)
DD (1) DD142190A5 (hu)
DE (1) DE2963797D1 (hu)
DK (1) DK68179A (hu)
ES (4) ES477832A1 (hu)
FI (1) FI790503A (hu)
FR (1) FR2417510A1 (hu)
GB (1) GB2014571B (hu)
GR (1) GR71465B (hu)
HU (1) HU180729B (hu)
IE (1) IE47999B1 (hu)
IL (1) IL56582A0 (hu)
LU (1) LU80922A1 (hu)
NZ (1) NZ189591A (hu)
PH (1) PH14622A (hu)
PL (5) PL120645B1 (hu)
PT (1) PT69202A (hu)
RO (5) RO82375A (hu)
SU (1) SU812177A3 (hu)
ZA (1) ZA79726B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4351833A (en) * 1980-07-28 1982-09-28 Pfizer Inc. 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4841078A (en) * 1982-03-16 1989-06-20 Pfizer Inc. Benzopyrans
US4870084A (en) * 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4642373A (en) * 1982-03-16 1987-02-10 Pfizer Inc. Substituted dodecahydrotripheylenes, and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4863934A (en) * 1982-03-16 1989-09-05 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia
US4473704A (en) * 1982-03-16 1984-09-25 Pfizer Inc. Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4680404A (en) * 1983-01-13 1987-07-14 Pfizer Inc. Benzopyrans
US5180736A (en) * 1989-03-23 1993-01-19 Warner-Lambert Company Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
DE60033834T2 (de) 1999-10-18 2007-11-15 The University Of Connecticut, Farmington Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
DE60237431D1 (de) 2001-01-29 2010-10-07 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
CN1678303A (zh) 2002-08-23 2005-10-05 康涅狄格大学 具有治疗作用的酮类大麻类

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3676462A (en) * 1970-01-08 1972-07-11 Little Inc A 7,8,9,10-TETRAHYDRO (AND 7,8,9,10,11,12-HEXAHYDRO) 6H-DIBENZO {8 b,d{9 {0 PYRANS
US3649650A (en) * 1970-02-13 1972-03-14 Little Inc A Novel derivatives of tetrahydro-cannabinol
AU7612874A (en) * 1973-12-27 1976-06-10 Erba Carlo Spa Benzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR71465B (hu) 1983-05-30
ES485620A0 (es) 1980-07-16
GB2014571A (en) 1979-08-30
ES8502106A1 (es) 1980-07-16
IL56582A0 (en) 1979-05-31
EP0003883A1 (en) 1979-09-05
EP0003883B1 (en) 1982-10-06
GB2014571B (en) 1982-11-17
FR2417510A1 (fr) 1979-09-14
RO82370B (ro) 1983-07-30
DE2963797D1 (en) 1982-11-11
JPS54122278A (en) 1979-09-21
ZA79726B (en) 1980-10-29
FI790503A (fi) 1979-08-18
PT69202A (en) 1979-03-01
PH14622A (en) 1981-10-12
IE47999B1 (en) 1984-08-22
PL120661B1 (en) 1982-03-31
RO82376A (ro) 1983-08-03
ES485621A1 (es) 1980-07-01
SU812177A3 (ru) 1981-03-07
CS207769B2 (en) 1981-08-31
AR225939A1 (es) 1982-05-14
NZ189591A (en) 1980-10-08
ATA123979A (de) 1981-07-15
CH638800A5 (fr) 1983-10-14
AU4398379A (en) 1979-08-23
PL120658B1 (en) 1982-03-31
AU518718B2 (en) 1981-10-15
ES485619A0 (es) 1980-07-16
BE873981A (fr) 1979-08-07
AR224359A1 (es) 1981-11-30
FR2417510B1 (hu) 1980-08-14
PL213479A1 (hu) 1980-03-10
ES8502105A1 (es) 1980-07-16
DK68179A (da) 1979-09-17
RO82369B (ro) 1983-07-30
CA1111425A (en) 1981-10-27
PL120645B1 (en) 1982-03-31
RO82369A (ro) 1983-08-03
DD142190A5 (de) 1980-06-11
PL121009B1 (en) 1982-04-30
PL118576B1 (en) 1981-10-31
ES477832A1 (es) 1980-04-01
US4152450A (en) 1979-05-01
LU80922A1 (fr) 1979-06-18
RO82375A (ro) 1983-08-03
IE790304L (en) 1979-08-17
RO76886A (ro) 1982-02-01
AT366039B (de) 1982-03-10
RO82376B (ro) 1983-07-30
RO82370A (ro) 1983-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180729B (en) Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives
FI102611B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-asyyliaminofenyyli)-ja /tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaist en valmistamiseksi
CA1227481A (fr) Procede de preparation d&#39;ethers tricycliques
FI64376B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol
FI86720B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner.
HU201920B (en) Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4874878A (en) Certain dihydrobenzofuran butanoic and pentanoic acid derivatives
CA1162539A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;indolobenzoxazine et de leurs sels
AU780027B2 (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Greenwood et al. 2-Aryloxymethyl-2, 3, 5, 6-tetrahydro-1, 4-oxazines, a new class of antidepressants
AU779702B2 (en) New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI88800C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-metano-1,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-foereningar samt mellanprodukter
EP0074903A2 (fr) Dérivés d&#39;amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR820001180B1 (ko) 9-아미노-디벤조피란의 제조방법
EP0000306B1 (fr) Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant
US4195025A (en) 9-Amino-dibenzopyrans
KR930006777B1 (ko) 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법
KR20150107357A (ko) 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
NL8103041A (nl) Heterocyclische verbindingen, hun bereiding en farma- ceutische preparaten, die ze bevatten.
US5510374A (en) 3-aminochroman compounds
CS207771B2 (cs) Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů
HU187733B (en) Process for preparing apovincaminic acid derivatives
FI68226B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon
NL8100078A (nl) Nieuwe 2-aminomethyl-6-halogeen-fenolen, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten.
NZ203842A (en) (4r*,5as*)-2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tetrahydrodibenz(cd,f)-indoles