HU180729B - Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives - Google Patents
Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180729B HU180729B HU79EI840A HUEI000840A HU180729B HU 180729 B HU180729 B HU 180729B HU 79EI840 A HU79EI840 A HU 79EI840A HU EI000840 A HUEI000840 A HU EI000840A HU 180729 B HU180729 B HU 180729B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dibenzo
- hydroxy
- formula
- dimethyl
- pyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás fájdalomcsillapító, depresszió- és szorongásellenes, valamint vérnyomáscsökkentő szerekként használható, a 9-helyzetben aminocsoportot vagy aminoszármazékot tartalmazó 1-hidro.xi-3-szubsztituált-tetrahidro- és hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-származékok, és a fenti 9-aminoszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint módszer a magas vérnyomás kezelésére.
Újabban számos dibenzo-pirán vegyület bizonyult alkalmasnak depresszió, fájdalom és szorongás kezelésére. A 3 928 598, 3 944 673 és a 3 953 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fenti célokra használható különböző hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-on-származékokat ír le. Különös figyelmet fordítanak a nabilonnak nevezett dl-transz-l-hidroxi-3-(1,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,l0,l0a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-onra.
Fokozott farmakológiai hatékonyságú vagy teljesen új hatású vegyületek felfedezésére törekedve az ismert dibenzo-pirán-vegyületeket különféleképpen módosították. E módosítások közül csak kevésben építenek be nitrogénatomot a dibenzo-pirán-molekulába. A 3 886 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes l-amino-3-alki!-9-alkil-dibenzo[b,d]piránokat, a 3 676 462 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1-amino-alkil-és 3-amino-alkil-dibenzo[b,d]piránokat ismertet. Ugyancsak nitrogénatomot vittek be egyes dibenzo[b,d]pirán-típ'jsú vegyületek C-gyürűjébe. A 3 878 219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a C-gyürű 9-helyzetében nitrogénatomot tartalmazó dibenzo[b,d]piránokat ír le. A 3 888 946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hasonló, nitrogéntartalmú heterociklusokat ír le, melyekben a C-gyűrű inkább 5, mint 5 6-tagú.
A találmány eljárást ad meg (I) általános képletü dibenzo[b,d]piránok — ahol
R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot ;
R2 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot;
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és
Z jelentése (IV), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport, melyekben
R4 hidroxilcsoportot;
R5 önmagában hidrogénatomot, hidroxil-, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, 1—7 szénatomszámú alkanoil-, 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkil-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-, —(CH2)n—OH, —(CH2)n—0-(1-2 szénatomszámú)alkanoil- vagy —CO(CH2)nCOOH csoportot jelent, mely utóbbiakban n = 2, 3 vagy 4;
R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil- vagy 1— 25 7 szénatomszámú alkanoil-csoportot jelent;
R5 és R6 — a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik — heterociklusos gyűrűt, mint piperidinvagy morfolinocsoportot képeznek;
R7 önmagában hidrogénatomot vagy 1—7 szénatom30 számú alkanoilcsoportot jelent;
R8 önmagában 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és nem mérgező, gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddíciös sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — ahol
R1 hidrogénatomot jelent és
R2 és R3 jelentése a fenti — h2nr4 (III) általános képletü aminnal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk és így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (IV) általános képletü csoportot jelent; és adott esetben az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, díboránnal, nátriumbórhidriddel, nátriumcianobórhidridde! vagy lítium-alumíniumhidriddel reagáltatva, olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol Z (V) általános képletü csoportot jelent;
és adott esetben az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (V) általános képletü csoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot jelent, mely utóbbiban R5 jelentése 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és R6 1—7 szénatomszámú alkanoiicsoportot jelent;
vagy az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot és R1, R7 és R8 mindegyike I — 4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott (I) általános képletü vegyületet adott esetben hidrolizálva olyan (I) általános képletü vegyüíetet kapunk, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot, R1 és R7 hidrogénatomot és R8 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
vagy az (I) általános képletü vegyületet — ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent — hidrogénezve olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot és R5és R6 hidrogénatomot jelent; és az így kapott vegyületet acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 hidrogénatomot és R6 1—7 szénatomszámú alkanoil- vagy —C—(CH2)nCOOH csoportot I!
o jelent, mely utóbbiban n = 2,3 vagy 4;
és az így kapott vegyületet, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent, redukálószerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot jelent;
és az így kapott vegyületet adott esetben acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 1 — 7 szénatomszámú alkanoil- vagy fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-csoportot és Re 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot jelent ;
vagy a fent meghatározott (II) általános képletü vegyületet redukáló körülmények között, egy redukálószert, így hidrogént és egy megfelelő katalizátort, mégpedig nátriumbórhidridet vagy cianobórhidridet alkalmazva, primer vagy szekunder aminokkal, így metilaminnal, dietilaminnal, 2-propenil-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 3-butil-aminnal, N-metil5 -3-butenilaminnal, 3-hidroxipropilaminnal, benzilaminnal, N-metil-2-feniletilaminnal, N-izopropil-izobutil-aminnal vagy dimetilaminnal reagáltatva olyan (íj általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R- önmagában 1—4 szénatomszámú 10 alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, fenil-(l—2 szénatomszámújalkil- vagy —(CH2)n—OH csoportot jelent, mely utóbbiban n = 2, 3 vagy 4; R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy CH2-(2—4 szénatomszámújalkinil-csoportot jelent; R5 és R6 15 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, mint piperidin- vagy morfolingyűrűt képez; .
és az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R- —(CH2)n—OH csoportot és 20 R6 hidrogénatomot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—O-(l—2 szénatomszámújalkanoil-csoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott vegyületet adott esetben erős bázissal reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—OH csoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
az (I) általános képletü vegyület optikai izomerjeit és epimerjeit adott esetben izoláljuk;
és az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy nem mérgező, gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddíciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában izo35 láljuk.
A találmány szerint előállított vegyületek előnyben részesített csoportját képezik azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R’ hidrogénatomot,
R3 metilcsoportot és
Z (VI) általános képletü csoportot jelent, mely utóbbiban
R4 jelentése a fenti.
További előnyös vegyületcsoportot alkotnak azok az 45 (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot,
R3 metilcsoportot és
Z (VI) általános képletü csoportot jelent, melyben
R5 és R6 jelentése a fenti, de legelőnyösebben
R5 hidrogénatomot, alkil-, alkenil- vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot és
R6 hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 hidrogénatomot és
Z (VI) általános képletü csoportot jeleni, mely ben
R? hidrogénatom és
R6 1—7 szénatomszámú alkanoil-, különösen [—2 szénatomszámú alkanoilcsoport.
Másik előnyös (I) általános képletü vegyületcsoportba tartoznak azok a találmány szerinti vegyületek, ahol a 65 Z szubsztituens (VII) vagy (VHÍ) általános képletü cso
-2180729 portot jelent, mely utóbbiakban R7 előnyösen hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent,
A találmány szerinti egyéb vegyületek előállítására különösen alkalmas közbenső termékek csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol Z (VI) általános képletű csoportot és R5 és R6 hidrogénatomot jelent.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, alkalmas gyógyszerészeti hordozó-, hígító- vagy kötőanyaggal együtt. A találmány szerint összeállított készítmények különösen hasznosak magas vérnyomásban szenvedő emlősök kezelésére. A gyógyszerek szorongás, depreszszió és hasonló központi idegrendszeri zavarok, továbbá zöfdhályog kezelésére is alkalmasak.
A találmány körébe tartoznak a magas vérnyomás kezelésére szolgáló (1) általános képletű vegyületek is. A találmány szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületek hatásos vérnyomáscsökkentők, ahol R6 és R7 1—7 szénatomszámú alkanoil-, különösen 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent.
A találmány szerint előállított 9-amino-dibenzo[b,djpiránokat bemutató (I) általános képletben R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent. Az „l—4 szénatomszámú alkanoilcsoport 1—4 szénatomos karbonsav acilcsoportjára vonatkozik. Ilyen 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, n-butiril- és izobutirilcsoport.
R- 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Έ meghatározásokba beletartoznak a diberizo-pirá'nok kémiájában nekik tulajdonított jelentések. Az „5—10 szénatomszámú alkilcsoportok közé tartoznak például egyenes és elágazó láncú alkilcsoportok, mint n-pentil-, n-hexil-, η-hepfií-, t, l'-dimétil-héptir-, 1,2-dimétil-heptil-, 1-etil-oktil-, I,l-dimetil-oktil-, 1,2.3-tri'm’étil-heptil-, Ι-propíl-fiexil-, izöoktil-, n-decilcsoport és hasonlók.
A Z szubsztituens (VI) általános képletű csoportot is jelenthet, ahol R5 és R6 a rffeghatárözás szór ifit 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, mint metil-, etil-, n-p'rop'il-, izopröpil- cs n-butilesoportot jelent. Hasonlóan a Cfí2-(2—4 szénátömszámú)alkinil-csopörtok például 2-propínil-, 2-butínil- és l-metil-2-própinil-csópbrtok lehetnek. Az R5 és az R6 csoportok „I—7 szétiatotnszámú alkanoiT’-csoportöt is jelenthetnek. Ez a meghatározás 1—7 szénatomos karbonsavak acilcsoportjára vonatkozik, melyek egyenes vagy elágazó láncú ácilcsopórtok lehetitek. Jellemző 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, izobutiril-, peritáhoil-, izohexanoil-, 3-etiI-pentanoil-, 2-metil-hexanoil-, 1,2-dimetil-pentanoil-csoport és hasonlók. Előnyös alkanoilcsoportok az 1—4 szénatomosak, és legelőnyösebb az 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoport. R5 és R6 fenil-(l—2 szénatomszámú)alkilcsoportot is jelenthet, így benzil- és 2-feneti!csoportot, valamint fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-csoportot, mint benzoil- és fenil-acetil-csoportot. R5 —(CH2)n— —OH csoportot is jelenthet, ahol n = 2, 3 vagy 4. Ilyen csoport például a 2-hidroxi-etiI-, 3-hidroxi-propiI- és a 4-hidroxi-butil-csoport. E csoportok hídroxil része 1 — 2 szénatomszámú alkanoilcsoporttal acilezhető; az így kapott szubsztitüensék közé tartozik az acetoxi-metilcsoport és hasonlók. Ha R? —CO -(CH2) COOU cso portot jelent, úgy ez 3-(hidroxi-karbonil)-propionil-, 4-(hidroxi-karbonil)-butiril- és 5-(hidröxi-karbonil)-pentanoil-csoport lehet.
A találmány szerint előállított aminok, melyek annyira bázikus jellegűek, hogy könnyen képeznek savaddíciós sókat és kvaterner ammóniumsókat. Például a találmány szerinti 9-amino-, 9-alkil-amino- vagy 9-dialkil-amino-dibenzo[b,d]piránok szabad bázis vagy só formájában létezhetnek. A találmány körébe azok a nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók tartoznak, amelyek nem fokozzák az eredeti aminvegyület mérgező hatását és így gyógyszerészetileg hasonlóan alkalmazhatók a szabad amin bázishoz. A találmány szerinti savaddíciós sók áltálában szokásos módon állíthatók elő, így az amin szerves vagy szervetlen savval való reagáltatása útján. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállításához szokásosan használatos savak közé tartoznak ásványi savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint szulfaminsav, salétromsav és salétromossav. Jellemző szerves sav az ecetsav, oxálsav, tejsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, borosíyánkősav, p-toluolszu!fonsav, benzoesav, metánszulfonsav, adipinsav és mások.
Hasonlóan azok a találmány szerinti aminvegyületek, amelyek tercier aminok, könnyen képeznek gyógyszerészetileg ugyancsak elfogadható kvaterner ammóniumsókat. Az ilyen tercier aminok alkilezőszerekkel, mint metil-jodiddal, etil-bromiddal, dimetil-szulfáttal és hasonlókkal reagáltatva alakíthatók át kvaterner ammóniumsókká. Természetesen ha a találmány szerinti vegyületek amidok vagy oximok, akkor általában nem képeznek sókat, mível a nitrogénatom nem eléggé bázikus természetű, és kvaterner ammóniumsók csak akkor képződnek, ha az (I) általános képletben R3 és R6 egyaránt alkil-, fenil-alkil-csopörtot vagy hasonlót jelent.
A találmány szerinti 9-amino-dibenzo[b,d]piránok ismert eljárásokkal állíthatók elő. Szokás szerint először oximszármazékot állítunk elő, melyet redukálva N-szubsztituálatlan 9-afrtino-dibenzo-pirán vegyületet kapunk ; az utóbbit szükség esetén más származékká alakíthatjuk át szokványos’módszerek, mint alkilezés és acilezés segítségével. Az oximok szintéziséhez használt kiindulóanyagok közé tartozik a hidroxil-amin és alkoxi-aminok, mint rnetoxi-amin, és egy 9-keto-dibenzo[b,d]pirán-származék. E dibenzo[b,d]pirán-9-ön kiindulóanyagok (IT) általános képletnek, ahol R1, R2 és1 R’ jelentése a fenti. A találmány szerinti oximok előállításához előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, melyekben Rl hidrogénatomot jelent. Ilyen jellemző kiindulóanyagokat ismertét az alábbi felsorolás:
l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
l-hidroxi-3-n-oktil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pifan-9-on;
1-hidroxi-3-(1,2-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-l-héptenil)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
l-hidroxi-3-(l-etil-hexil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibénzo[b,d]piran-9-on:
l-hidroxi-3-(l , 1-d^metil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-on;
-3180729
-hidroxi-3-( 1,2,3-trimetil-2-pen tenil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; és hasonló vegyületek.
Mivel a (II) általános képletü ketonok olyan dibenzo[b,d]piránok, melyeknél a C-gyűrű leljesen telített, a 6a és a 10a szénatomokra vonatkoztatva sztereokémiái izomerek lehetnek. Közelebbről a kiindulási ketonok, és így az (I) általános képletü 9-amino-dibenzo[b,d]piránok is mint 6a,10a-cisz izomerek és mint 6a,10a-transz izomerek létezhetnek. Ezen izomerek mindegyike racém vagy dl-párt képez. Például egy 6a,10a-cisz származékban úgy a 6a-hidrogénatom, mint a 10a-hidrogénatom a gyűrű síkja felett, vagy mindkét hidrogénatom a gyűrű síkja alatt helyezkedhet el. E két izomer cisz-dl keveréket képez. Hasonlóan, a 6a,10a-transz izomer olyan vegyület lehet, ahol a 6a-hidrogénatom a gyűrű síkja felett, míg a lOa-hidrogénatom a sík alatt helyezkedhet el, vagy pedig a 6a-hidrogénatom a gyűrű síkja alatt és a lOa-hidrogénatom a sík felett helyezkedik el. E két izomer transz-dl párt alkot. Szokásosan a találmány szerinti vegyületek előállításához vagy a 6a,10a-císz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranon racém keverékét, azaz dl-cisz izomert, vagy pedig a 6a,10a-transz izomer racém keverékét, azaz dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranont használunk. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív d- vagy 1-cisz ketonból, vagy d- vagy 1-transz ketonból is származhatnak, és így a kiindulási ketonnal azonos sztereokémiái integritású, megfelelő 9-amino-dibenzo[b,d]pirán képződik. Mivel minden egyes 6a,10a-helyzetű sztereokémiái izomer értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, gyakran előnyös, ha kiindulóanyagként egyszerűen dl-cisz- és dl-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok keverékét használjuk. Különösen azért előnyös ilyen racém keverékeket használni, mivel ezek szintetikusan könnyen előállíthatok. Az előnyben részesített kiindulóanyagok közé tartóznak például a következők: dl-transz-l-hidroxi-3-(1,2-dimetil-hep!il)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a -hexahidro-9H-dibenzo[b,dJpiran-9-on;
dl-1ransz-l-hidroxi-3-(n-oktiI)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,f0,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on;
d1-cisz-1-hidroxi-3-(n-decil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; és dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-hexil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on.
A különböző (II) általános képletü dibenzo-piranön kiindulóanyagok ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Például nagyszámú dl-cisz- és dI-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont ír le a 3 928 598, a 3 944 673 és a 3 953 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, dl-cisz- és dI-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok előállítását ismerteti a 3 507 885 és a 3 636 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A találmány szerinti vegyületek előállításához használt különböző kiindulóanyagok szintézisét részletesen írják le Archer és munkatársai [„Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Totál Synthesis of Nabilone”. J. Org. Chem. 42/13, 2277—2284 (1977)].
Mint említettük, az (I) általános képletü oximok (vagyis ahol R4 hidroxil-csoportot jelent) hexahidro4
-dibenzo[b,d]piran-9-on és hidroxil-amin reagáltatása útján állíthatók elő. Ezek az aminok általában savaddíciós só alakjában kereskedelmileg hozzáférhetők és úgy alkalmazhatók, hogy a reakciókeverékhez bázist adunk a szabad amin in situ felszabadítása céljából, vagy a sót semlegesítjük a szabad aminnak a reakcióban való alkalmazása előtt. A találmány szerinti oximokat úgy állítjuk elő, hogy a dibenzo[b,d]piran-9-ont és a hidroxil-amint általában körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, és a reakciót előnyösen oldószerben, mint metanol, etanol, víz, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A reakció szokásosan */2—4 óra alatt végbemegy 25—100 C reakcióhőmérsékleten. Az oxim kényelmesen izolálható a reakciókeverék vízzel vagy vizes savval való egyszerű hígítása útján, majd az oximot vízzel néni elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, benzollal, kloroformmal, diklór-metánnal, etil-acetáttal vagy hasonlókkal extraháljuk. A szerves kivonatokból az oldószert lepárolva az oxim-termék olaj vagy szilárd anyag formájában marad vissza, amely szükség esetén oldószerekből, mint n-hexánból és petroléterből kikristályositható. Az így előállított oximszármazékra például szolgál a következő vegyület:
1-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,I0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán.
Az így előállított oximszármazékok farmakológiailag aktív anyagokként használhatók, de egyúttal értékes közbenső termékek is. Például e vegyületeket redukálva hidroxi-amin-származékokat kapunk. Ezen felül a hidroxi-imino-vegyületeket 1—4 szénatomszámú alkilezőszerekkcl, mint izobutil-bromiddal O-alkilezve a megfelelő 9-alkoxi-imino-dibenzo[b,d]piránokat kapjuk. Ezenkívül a hidroxi-imino-vegyületek szokványos acilezése, például 1—7 szénatomszámú karbonsav-acilezőszerrel való reagáltatása a megfelelő 9-alkanoil-oxi-imino-hexahidro-dibenzo-pirán-származékokhoz vezet. A kapott iminoszármazékokat bármilyen alkalmas módszerrel redukálva 9-amino- és 9-szubsztituáIt-aminoszármazékokat kapunk. Általánosan használt redukálószer például a diborán, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és lítium-alumínium-hidrid. Szükség esetén katalitikus hidrogénezés is alkalmazható. A redukciót jellemzően szerves oldószerben, mint alkoholokban, különösen metanolban és etanolban, vagy aromás szénhidrogénekben, mint benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. Az oxim, azaz a 9-hidroxi-imino-származék megfelelő 9-hidroxi-amino-veeyületté történő redukciója általában mintegy 6—20 óra alatt végbemegy körülbelül 25 C-on. Az ilyen vegyületek könnyen izolálhatok az oldószer egyszerű eltávolítása, például lepárlása által. A termék szükség esetén továbbtisztítható ismert módszerekkel, mint kromatográfiával és kristályosítással.
Az előbb említett hidroxi-imino-vegyületekhez hasonlóan a hidroxi-amino-származékok is könnyen acilezhetők 1—7.szénatomszámú alkánkarbonsav-acilezőszerekkel és így a találmány szerinti megfelelő 9-(l—7 szénatomszámú)alkanoil-oxi-amino-dibenzo-piránokhoz jutunk.
A találmány szerinti 9-szubsztituálatlan-amino-dibenzo[b,d]piránokat, azaz a 9-helyzetben NH2-csoportot tartalmazó hexahidro-dibenzo-piránokat a fent említett 9-hidroxi-imino-származékok kimerítő redukciójával, vagy a 9-hidroxi-amíno-vegyületek továbbredukálásával állítjuk elő. Például a 9-hidroxi-amino-származék
-4180729 továbbredukálá.sát cinkkel és ecetsavval, vagy folyékony ammóniában nátriummal való reagáltatással, vagy katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. Mégis az előnyben részesített eljárás szerint a 9-hidroxi-imino-származékot valamely ismert eljárással egyszerűen redukáljuk. Például az l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt hidrogénnel reagáltatva katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében teljes redukálódás következik be és primer amin, például 1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán képződik. Az ilyen hidrogénező reakciót jellemzően oldószerben, mint metanolban és folyékony ammóniában hajtjuk végre; a reakció min légy 4—8 óra alatt teljesen lezajlik, ha magasabb hőmérsékleten, mint 80— 120 C-on hajtjuk végre. A hidrogénatmoszférát általában mintegy 34—102 atm nyomáson tartjuk. A primer amin terméket a reakciókeverék egyszerű leszűrésével és az oldószer lepárlásával nyerjük. Az amin további tisztítását szokásos módszerekkel, mint kristályosítással, savaddíciós só képzésével, kromatográfiával és hasonlókkal hajtjuk végre.
Az így kapott primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b.djpiránok hatással vannak állatok központi idegrendszerére, de egyúttal rendkívül fontos közbenső termékek más, találmány szerinti vegyületek előállításához. A priper 9-aminocsoport alkilezése például megfelelő N-alkilés N,N-dialkiI-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat eredményez. Acilezéssel megfelelő találmány szerinti N-acil- és N,N-diacil-amino-hexahidro-dibenzo[b,dJpiránokat kapunk.
A 9-amino-hexahidro-dibenzo-pirán alkilezése céljából az aminoszármazékot ismert módon alkilezőszerrel reagáltatjuk. „Alkilezőszer” alatt az 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó reagenseken kívül itt azokat a reagenseket értjük, amelyek CH2-(2—4 szénatomszámú)alkenil-csoportot, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-csoportot, fenil-(l—2 szénatomszámújalkilcsoportot, valamint —(CH2)n—OH csoportot tartalmaznak. Az ilyen alkilezőszerek jellemző példái az alkil-halogenidek, mint metil-jodid, etil-bromid, propil-bromid, izobutil-jodid, 3-butenil-bromid, 2-propeniI-bromid, 2-hidroxi-etil-jodid; alkil-szulfátok, például dimetil-szulfát, diizopropil-szulfát, diallil-szulfát és di-(3-butinil)-szuIfát. Egyéb, szokásosan használt alkilezőszerek közé tartoznak a tozilátok, mint benzil-tozilát, 2-fenil-etil-tozilát, terc-butil-tozilát, 3-butenil-tozilát, 2-butinil-tozilát; és hasonlók.
A primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán monoacilezése céljából a reagenseket mintegy ekvimoláris mennyiségben elegyítjük egymással. Dialkilezés céljából alkilezőszer-felesleget használunk; ilyenkor kívánatos, ha az (I) általános képletben R5 és R6 azonos alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxí-alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, mint bázis jelenlétében hajtjuk végre. A használt bázisok közé tartozik a trietil-amin, benzil-amin, nátrium-hidroxid, piridin, nátrium-metoxid, nátrium-karbonát és hasonlók. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben, diizopropil-éterben, metil-etil-éterben és dioxánban hajtjuk végre. Egyéb, szokásosan használt oldószerek az alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol; halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán és kloroform; és aromás oldószerek, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók.
A reakció általában mintegy 2—20 óra alatt teljesen lezajlik 30—150 C hőmérsékleten. Az alkilezési reakció terméke, a 9-a!kil-amino- vagy -dialkil-amino-dibenzo[b,d]pirán-származék könnyen izolálható olyan módon, hogy a reakciókeverékből az oldószert egyszerűén eltávolítjuk és a terméket vízzel vagy híg savval moSSuk. Az így kapott termék szükség esetén kromatográfiával vagy kristályosítással továbbtisztítható. Úgy is eljárhatunk, hogy a 9-aminoszármazékot sóalakban izoláljuk; az erősen kristályos só szűréssel elválasztható. Az alkilezett vagy dialkilezett amint tartalmazó reakciókévéréket savval, mint sósavval vagy borostyánkősavval meg is savanyíthatjuk és ezzel az amint savaddíciós sóvá alakítjuk át. A fent leírt eljárással előállított N,N-diaJkil-amin, azaz olyan vegyület esetében, ahol R5 és R6 egyformán alkil-, alkenil-, alkinil-, fenil-alkil-csoportot vagy hasonlót jelent, a vegyület szükség esetén kvaterner ammóniumsóvá alakítható át alkilezőszerrel, mint metilbromiddal, allil-jodiddal vagy propargil-bromiddaf való továbbreagáltatás útján. E kvaterner ammóníumsók nagyfokban kristályos szilárd anyagok és könnyen átkristályosíthatók.
Amikor egy 9-amino-dibenzo-piránt a fent leírt módszerrel monoalkilezve olyan találmány szerinti vegyűletet állítottunk elő, ahol R5 alkil-, alkinil-, hidroxi-alkilvagy fenil-alkil-csoportot és R6 hidrogénatomot jelent, ez a vegyület alkilezőszer segítségével természetesen tovább alkilezhető a fent leírt módon. Az ilyen alkilezéssel olyan dialkilezett találmány szerinti 9-amino-dibenzo[b,d]piránokat kapunk, ahol az alkilcsoportok nem egyformák, azaz R5 és R6 egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxi-alkil-, fenil-alkil-csoportot vagy hasonlót jelent.
A találmány szerinti 9-aIkiI-amino- és -dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránok előállítására szolgáló másik módszer ketonvegyületek redukáló alkilezéséből áll, azaz valamely hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk redukálószer jelenlétében. Szokásosan használt amin a metil-amin, dietil-amin, 2-propeniI-amin, pirrolidin, piperidin, morfolin, 3-butiniI-amin, N-metíl-3-butenil-amin, 3-hidroxi-propil-amin, benzil-amin, N-metiI-2-fenil-etil-amin, N-propil-izobutil-amin, dimetil-amin és hasonlók. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű dibenzo-piran-9-on-származékot és amint elegyítünk oldószer, mint metanol és etanol jelenlétében. Redukálószert, mint hidrogéngázt és alkalmas katalizátort, például nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet használunk a reakcióban, hogy a képződött közbenső imin tökéletesen redukálódjék; így a találmány szerinti megfelelő alkil- vagy dialkil-amin-dibenzo-piránhoz jutunk. A redukáló alkilezést jellemzően mintegy 10—50 °C-on hajtjuk végre, általában 12—72 óra alatt tökéletesen végbemegy. Az amin-terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izoláljuk. A további tisztítást szokásosan kromatográfiával vagy kristályosítással végezzük el.
Mint említettük, a primer 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat a számos aciíezőszer valamelyikével acilezve különböző, találmány szerinti 9-amidoszármazékokat kapunk, beleértve azokat a vegyületeket, ahol R5 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent. 9-(NH2)-dibenzo-piránt viszonylag kíméletes körülmények között acilezőszerrel reagáltatva monoacilezés
-5180729 jön létre és 9-amido-hexahidiO-dibenzo[b,d]piránt kapunk (R5 alkanoilcsoportot és R6 hidrogénatomot jelent). A „viszonylag kíméletes körülmények között az acilezőszert és a 9-amino-dibenzo-piránt megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót mintegy 0—50 C-on hajtjuk végre. A reakcióban savmegkötő vegyületként bázist, mint trietil-amint vagy piridint használunk. Szokásosan alkalmazott acilezőszerek például az 1—7 alkánkarbonsav-halogenidek, fenil-( 1—2 szénatomszámú)alkánkarbonsav-halogénidek, azidok, anhidridek — beleértve vegyes anhidrideket —, valamint ciklusos anhidridek, mint borostvánkősavanhidrid, gíutársavanhidrid, és adipinsavanhidrid. Ciklusos anhidrideket használva olyan találmány szerinti amidokat kapunk, ahol az acilcsoport —CÓ(CH2)nCÖOH képletü. Előnyös acilezőszerek a halogenidek és a savanhidridek. E reagensek közé tartozik az acetil-kíorid, propionsavanhidrid, hangyasav-ece.tsavanhid.rid, fcenzoil-k lórid, fenil-acetil-bromid, heptanoil-jodid, borostyánkősavanhidrid és izovajsavanhidrid. Az acilezést szükség esetén számos szerves oldószer valamelyikében hajijuk végre, beleértve alkoholokat, mint metanolt és ctanolt, halogénezett szénhidrogéneket, mint diklór-metánt és 1,2-dibróm-etánt, étereket, mint diizopropil-étert, dietil-étcrt és tetrahidrofuránt, valamint aromás oldószereket, mint benzolt és toluolt.
A „viszonylag kíméletes körülmények közölt” a monoacilezés általában mintegy 4—72 óra alatt végbemegy és 9-acil-arfiino-hexahidro-dibenzo-pirán képződik. Például ha dl-cisz;l-hidroxi-3-n-oktil-9-arhiho-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt benzolban körülbelül 1 ekvivalens izobutiril-kloriddal í ekvivalens bázis, mint piridin jelenlétében mintegy 25 rC-on reagáltatunk, monoacilezés következik be és dl-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-izolbutiramido-6a,7,8,9,lÖ, !0a-hexahidró-6H-dibenzp[b,d]piránt kapunk. A 9-acif-áminó-dibenZö[b,d]pirán termek könnyen izolálható a rgakciókevérék egyszerű vizes hígításával és a termék vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint diétil-éterreí, kloroformmal, diklór-metánnal és hasonlókkal való kivonásával. A kivonatokból az oldószert eftávojitva, például csökkentett nyomáson leporolva a megfelelő 9-acit-afnifio-dibehzo[b,d]piránhoz jutunk, melyet szükség esetén standard módszerekkel, rríint kromatográfiával és kristályosítással tovább tisztíthatunk.
Azok a 9-acil-amino-dibcnzo-piránok, ahol az acilcsoport —CÓ(CH2)nCÓOfí képletü, közbenső termékekként és farmakológia! hatóanyagokként használhatók. Ha e vegyületeket savhalogenidekké alakítjuk át és a savhalogenideket erős bázissal, mint nátrium-hidriddc! reagáltatjuk, cikIizálódás megy végbe és olyan találmány szerinti vegyületeket kapunk, ahol R' és R6 heterociklusos gyűrűt, mint 2,5-dioxi-pirroIidint és 2,6-dioxi-piperidint képez.
A 9-amino- és 9-acil-amino-dibenzo[b,d]piránok kimerítő acilezésekor peracileződés következtében l-acil-oxi-9-diacil-amino-hexahidiO-dibenzo[b,dlpiránokat kapunk. Peracilezés céljából a 9-amino- vagy a 9-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt acilezőszer feleslegével, például 2—10 mólfelesleggel reagáltatjuk és a reakciót magasabb hőmérsékleten, körülbelül 60— 150 C-on hajtjuk végre erős bázis, mint nátrium-hidrid jelenlétében. így például egy dl-cisz-l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-acetamido-6a,7,8,9,lO,10a-he.·· ahidro-6H
-dibenzo[b,d]piránt mintegy 5 mólfeleslegű propionil-bromiddal reagáltatunk nátriüm-hidrid jelenlétében körülbelül 100 °C-on mintegy 72 órán át és így dl-císz-l-pTopionöxi-3-(2-hexenir)-9-(N-propionil)-acétámido-6a,7,8,9,1Ö, 1 Oa-hexahidro-6 f-í-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
A találmány szerinti triacilézett hexahidro-dibenzd-piránok könnyed hidrdlizálhatók vizes bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy káliürn-karböfiáttaí és így monoacilezett származék, azaz 9-acil-amfno-hexahidro-dibenzo[b,djpirán képződik.
A találmány szerinti diacilezett vegyületek, azaz 1-hidroxi-9-N,N-diacil-amino-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránok úgy állíthatók elő, hogy a 9-acil-áminoszármazék fenolos 1-hidroxilcsoportját szelektíven megvédjek, és azután tovább aciíezzük a 9-amido-nitrogénatoníót. Alkalmas hidroxilvédőcsoport például a benziicsoport és kisszénatomszámú alkilcsoportok. E csoportok szükség esetén oldószerben, mint dimetil-formamidban nátriarn-tioetiláttal reagáltatva könnyen eltávolíthatok. Például a dl-cisz-I-hidroxi-3-n-pentil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt az l-hidroxiicsopőrton l ekvivalens benzil-kloriddal reagáltatva be'nzilezheijük. A képződött benzil-éter a 9-áminocsoporton különleges körülmények között acilezhctő, például propionil-bromiddal és erős bázissal, mint nátrium-hidriddel reagáltatva. A képződött diacilezett származékot hidro'géneZéssel vágy nátriiim-tioetiláttal reagáltatva díbenzi főzhet jitk és így dl-cisz-I-hidro'xi-3-u-pentil-9-(N-pro'p’iönil)'-ácetamido-6a,6,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
A találmány szerinti áré idők előállítására alkalmas más módszer oCfmok, azaz 9-hidroxi-i’míftö-héxáhidrő-dibenzo[b,d]prránok aeilezéséből áll, Boar és munkatársai eljárása szerint [1 Chem. Sec.. Pérkin 1, 1237 (1975)]. Eszerint ál oXifnoE hiínt például 1-hidfoXi-3-tzohexíl-9-hidroxi-imínó-6a,7,8,'9J0;i0a-hexahrdro-óH-difeétoofb.dlpííánt valamely szokásosán használt acifezőszerrel, például 1:—7 szénafo'fffeZámú alkáhoil-haiogeniddel vágy fértil-(f—2 szénáfoffijszámú)álkánoil-haíogenidde) reagáltatva acilé/ett öxifhot, azaz 1-bictröxi-3-iZohexiÍ-9-acrt-öxiumTno-6a,7,8,9,10,TOa-héxahidro-6H-cffbénzo[b.d]pifánt kapunk. Á 9-ácil-oxi-iminosZármáZék további ácilezé'Sé triacilézett té'tráhidfo-dibenzö-pirán’t éredtfiény'éz, áróefy fúlriyoWiórészt Δ8 izomer, vagy l-acil!-oxi'-3-szuibszfitü’áft-9-dfacil-amino-6a,7,8,9,lÖ,10a-té'tráhidro-6H-dibeiizorb,d]pfrán.
Az ilyen triacilezetl származék enyhe hidrolízise az 1-acilcsoport és a 9-ám:inohelyzetben levő egyik acilcsoport Tehasadásához vezetve a találmány sze'rinti 9-aci!-amino-relrahidro-dtbénzo-pírant eredményezi.
A találmány szerinti 9-alkil-amino-dibenzo-piránok a primer 9-ammoszármazékokhoz hasonló módon acilezhetók és Így a megfelelő 9-N'-alkil-aciI-aminö-hexahidro-dibenzo-piránokhoz jutunk. Például dl-cisz-1-hidroxi-3-n-perttil-9-a!lii-ámino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,djpiránt acilezőszeirel, mint acetil-bromiddal reagáltatva megfelelő 9-N-alkil-acil-ammoszármazékot, azaz dl-cisz-l-hidroxi-3-n'-penti1-9-N-al1íl-acetamid'o-6a,7,8,9,10,1'0a-hexahidro-6:rí-dibenzo[b,d]· piránt kapunk.
Hasonló módon a találmány szerinti 9-dialkil-am.ino-dibenzo-ptrártok közbenső' termékekként használhatók a találmány szerinti, előnyben részesített 9-acil-aminoszármazékok előállításánál. Például egy di.ilkilez.jtt származékot, mint a cisz-l-hidroxi-3-(2-heptenil)-9-N-metil-izopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt dimetilezve — például alkil-halogén-formiáttal reagáltatva — karbonát képződik, majd lúgos hidrolízissel és szokványos acilezési körülmények között végzett acilezéssel a találmány szerinti megfelelő 9-N-izopropil-acil-amino-hexahidro-dibenzo-piránt állítjuk elő.
A találmány szerinti primer és szekunder aminok közvetlenül is átalakíthatok amidszármazékká, ha karbonsavval reagáltatjuk őket alkalmas kondenzálószer, mint Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid (DCC), karbonil-diimidazol, N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) és hasonlók jelenlétében. Primer amint, mint d-cisz-l-hidroxi-3-izohexil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt karbonsavval, mint fenil-ecetsavval reagáltatva DCC jelenlétében kondenzáció következik be és megfelelő 9-fenil-acetamid-származék képződik. A termék könnyen izolálható a reakciókeverék egyszerű leszűrésével cs a szőriéiből az oldószer eltávolításával.
Az említett valamennyi acilező reakcióval kapcsolatban megjegyzendő, hogy a dibenzo-pirán l-hidroxilcsoportján további acileződés következhet be és így változó mennyiségű l-acil-oxi-9-acil-amino-dibenzo[b.djpirán jön létre, függően a használt acilezőszer feleslegétől, a reakcióhőmérséklettől, a reakcióidőtől és hasonlóktól. Szükség esetén az 1,9-diacilezett származék például kromatográfiával elválasztható a 9-acil-aminoszármazéktól, vagy pedig az 1,9-diaeilezeít származékot gyenge lúggal, mint nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve az 1-acil-oxi-csoport hidrolízis útján lehasad és így kizárólag 9-acil-amino-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Mint említettük, az 1-hidroxilcsoportnak a kémiai átalakítás előtti megvédése elhárítja a nem kívánatos mellékreakció létrejöttét e helyen.
Mint említettük, a találmány szerinti 9-amino- és 9-acjI-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat szokványos alkilező reakciókkal alkilezve 9-alkil-amino-, illetve 9-N-alkil-acil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránokat kapunk, Az alkil-amino-származékokat tovább alkilezhetjük 9-dialkil-amino-származékokká. A 9-alkil-aminoés 9-dialkil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránok előállítására szolgáló másik módszer a 9-aciI-amino- vagy a 9-diacil-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán redukciójából áll.
Például egy acií-amíno-vegyületet, mint l-hidroxi-3-η-pentil-6,6-dimetil-9-benzoil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt redukálószerrel, mint diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva az amid megfelelő N-alkil-aminná redukálódik; a példában 9-benzil-amino-származékká. A redukciót szokásosan oldószerben, mint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, körülbelül 0—80 rC hőmérsékleten. A terméket standard eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A kapott 9-aíkií-amino-dibenzo-píránok szokványos módon acilezhetők vagy tovább alkilczhetők. Például ha l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-butil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt fenil-acetil-bromiddal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, az aminocsoport acileződése útján l-hidroxi-3-(2-hexenil)-9-(N-fenil-aceíil)-butil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán képződik.
Érthető módon azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél a gyűrű teljesen telített és nem rendelkezik exociklusos kettőskötésekkel, vagyis azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol Z (VI) általános képletü csoportot jelent, epimerek alakjában lehetnek jelen. Például ha egy találmány szerinti oximot kimerítően redukálva 9-amino-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt állítunk elő, az ilyen vegyület jellemzően a 9a-amino- és a 9p-anúno-származékok keverékéből áll. Az epimer keveréket szükség esetén frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiával, gázfoíyadék-kromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával és hasonló módszerekkel választhatjuk szét. Általában az izomerek szétválasztását csak akkor kíséreljük meg, amikor végterméket kapunk. Például ha optikailag aktív amidot, mint d- vagy I-transz-l-hidroxi-3-(l,J-dimetil-heplil)-6,6-dimetil-9a- vagy -9|B-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-5H-dibenzo[b,d]piránt akarunk előállítani, előnyösen először a megfelelő, optikailag aktív d- vagy 1-transz-l-hidroxi-3-(l ,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10.10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-on oximját állítjuk elő. Utána az oximot kimerítően redukálva a d- vagy l-transz-l-hidroxi-3-(l, l-dimetil-heptil)-6,6-dimeiil-9-anino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,djpirán epimer keverékét kapjuk. Az epimer aminokat azután aciiezzük, például ecetsavanhidrid segítségévei, és így a megfelelő acetamidok epimer keverékéhez jutunk. A képződött acetamidok elválasztása optikailag aktív d- vagy !-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9z-(és 93)-acetamido-6a,7,8,9, !0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt eredményez. Az ilyen optikailag aktív vegyületeket előnyösen a szokásosan elfogadott nómenklatúraszabályokat alkalmazva nevezzük el, tekintetbe véve az abszolút sztereokémiái konfigurációt és felhasználva a Fletcher és munkatársai (Nomenclature of Órganic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, Ám. Chem. Soc. 1974) által ajánlott R és S terminológiát. Ennek megfelelően egy jellemző optikailag aktív, találmány szerinti vegyület neve 6aR,9R,10aR-transz-l-hidroxi-3-(i,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10(10a-hexahidro-6M-dibenzoIb,d]pirán lenne. Az egyszerűség kedvéért a vegyületek elnevezésénél nem alkalmazzuk ezt a nómenklatúrát, de ettől függetlenül a találmány körébe beletartoznak az ilyen optikailag aktív izomerek és racém keverékek.
A következő felsorolás különböző jellemző, találmány szerinti vegyületeket tartalmaz: l-hidroxi-3-n-pentiÍ-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,lD,10a-hexahidro-6EÍ-dibenzo[b,d]pirán; l-formil-oxi-3-n-heptil-9-metoxi-imino-6a,7,8,9,lÖ,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dÍpirán; l-zobutiril-oxi-3-(l-metil-l-hexenil)-6,6-dimetil-9-n-butoxi-imino-6a,7,8,9,10,lÖa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-(2-decenil)-9-hidroxi-artiino-6a,7,8,9,lÖ,10-a -hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-oktii)-9-metoxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ;
l-hidroxi-3-(1,2,3-trimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,í0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dí-cisz-l-hidroxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
d-cisz-l-acetoxi-3-(l-etil-pentil)-6,6-dimetil-9-(N,N-dipropionit-amino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
l-transz-l-hidroxi-3-(1,2-dimetil-heptil)-9-'N-etil-amino-6a,7,8,10a-te!rahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-9-hexanoil-oxi-amino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; l-hidroxi-3-n-oktiI-9-acetoxi-etiI-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; l-acetoxi-3-n-heptil-9-(N-izobutiI)-hexánamido-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-1-hexenil)-6,6-dimetiI-9-N,N-diizopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-pentil)-6,6-dimetil-9-(2-propeníí)-amíno-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l ,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9a-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
d-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetiI-l-heptenil)-6,6-dimetil-9P-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
-transz-1 -hidroxi-3-(1,1 -dímetil-2-hepteniI)-6,6-dimetil-9a-butiramido-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-n-oktil-9-izoheptánamido-6a,7,10,10a-tetrabidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; dl-cisz-l-propionoxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-(N-izobutil)-propionamido-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
1-hidroxi-3-n-hexil-6,6-dimetil-9-N-benziI-amino-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrobromid;
dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-metil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-acetát; dl-cisz-l-acetoxi-3-n-pentil-9-(N-izobutil-N-fenil-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dJpirán;
d-transz-1-hidroxi-3-(3-oktenil)-9-(N-benzil-N-fenil-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-szukcinál;
l-hidroxi-3-izodecil-6,6-dimetiI-9-(N-3-butenil)-etil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dJpirán;
l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-hexil)-9-(N,N-dimetil-N-aIliI)-ammónium-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-bromid; 1-hidroxi-3-n-oktil-9-(N-benzoil)-hexanoil-amino-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán; dl-transz-l-hidroxi-3-(l-etiI-butil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-heptanoil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
dI-cisz-l-hidroxi-3-(1,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-3-butinil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidroklorid.
A találmány szerinti (J) általános képletü 9-amino-dibenzo[b,d]pirán-származékok farmakológiailag hatásos új vegyületek. Közöttük számos olyan vegyület van, amelyek emellett közbenső termékekként is használhatók farmakológiailag aktív vegyületek előállításához. A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy biológiailag hatásos találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, egy vagy több alkalmas hígítóval, hordozóval vagy kötőanyaggal együtt. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény más, farmakológiailag hatásos anyagot is tartalmazhat. A találmány szerint különösen előnyben részesített gyógyszerkészítmény magas vér8 nyomás kezelésére alkalmazható. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti 9-amidoszármazékot tartalmaznak.
A találmány körébe tartozó készítmények a speciális kívánalmaknak megfelelő bármely úton alkalmazhatók. Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületet hordozókkal és hígítókkal, mint dextrózzal, laktózzal, mannittal, kakaóvajjal, etil-laktáttal, metil-cellulózzal, kaícium-szilikáttal, burgonyakeményítővel, mikrokristályos cellulózzal, polivinil-pirrolidonnal, kálium-benzoáttal és hasonló kötőanyagokkal keverjük el. E készítmények tablettákká sajtolhatok vagy zselatinkapszulákba tölthetők. A készítmények folyadékokban is feloldhatók, például 10%-os vizes glükózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy hasonlóban, és így intravénásán vagy befecskendezéssel alkalmazhatók. Az oldatok szükség esetén liofilizálhatók és steril ampullákban tárolhatók; a liofUizált készítményeket használat előtt steril vízben újraoldjuk.
Az emberi magas vérnyomás kezelésére alkalmas, különösen előnyben részesített készítmény mintegy 0,01—1,0 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt tartalmaz körülbelül 500 mg hordozóanyaggal, mint szacharózzal vagy keményítővel kombinálva. E készítmények tablettákká préselhetők és a magas vérnyomásban szenvedő betegnek napi 1—4 tablettát adunk be.
Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek különböző célokra használhatók. A találmány szerinti jellemző vegyületek egy vagy több standard próbában fájdalomcsillapító, depresszió-, szorongás-, zöldhályogellenes, valamint vérnyomáscsökkentő hatást mutattak. Leghatásosabbaknak a 9-amidoszármazékok (ahol az (I) általános képletben R6 és R7alkanoilcsoportot jelent) bizonyultak, bár más, találmány szerinti vegyületek is farmakológiailag hatásosak. Például a dl-transz-1-hidroxi-3-(1,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán ED5(!-e 2 mg/kg a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára szolgáló egér-farokelrántási próbában, szubkután adva. Hasonlóan a dl-transz-I-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahídro-6H-dibenzo[b,d]pirán az egér aktivitás-próbájában már 5,0 mg/kg minimális hatásos dózisban (MED) reakciót váltott ki. Ezenfelül a patkány szeptum-károsodását vizsgáló próbában a dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán MED-értéke
10,0 mg/kg volt. Kutyánál a vérnyomáscsökkentő képesség vizsgálatakor a dl-transz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán intravénás MED-je 0,5 tzg/kg.
Amint a biológiai hatékonysággal kapcsolatos fenti megbeszélésből kitűnik, sok találmány szerinti vegyület használható magas vérnyomás, szorongás, depresszió, fájdalom, zöldhályog és más betegségek kezelésére. így a vegyületek a fenti betegségekben szenvedő ember és állat kezelésére egyaránt alkalmasak. Ezért a találmány magában foglalja az emlősök magas vérnyomásának kezelésére szolgáló eljárást is, mely szerint valamely vérnyomáscsökkentő vegyület hatásos mennyiségét adjuk be a kezelésre szoruló, magas vérnyomásban szenvedő betegnek, vagy magas vérnyomás kifejlődésére gyanús
-8180729 betegnek megelőző jellegű kezelés céljából. A magas vérnyomás kezelésére szolgáló, különösen előnyös eljárásnál a 9-helyzetben amidocsoportot tartalmazó találmányszerinti vegyületet (vagyis ahol R5 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent) alkalmazunk.
A találmány szerinti, vérnyomáscsökkentő hatást mutató vegyületek bármilyen úton adagolhatok, beleértve az orális, szubkután, intramuszkuláris és intravénás utat. Az ember kezelésére szolgáló, jellemző dózis természetesen függ a kezelés sajátos körülményeitől, a beteg súlyától és korától, de általában körülbelül napi 0,001—20 mg összdózis között változik. A magas vérnyomás kezelésénél szokásosan alkalmazott napi dózis például mintegy 0,1—10 mg. A magas vérnyomás tipikus kezelésénél a betegnek például napi 5 mg dl-l-hidroxi-3-(1,2-dimetil-heptil)-9-(2,6-dioxo-piperidino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adunk be. Előnyös kezelésnél körülbelül napi 2 mg dl-transz-1-hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adagolunk.
A találmány körébe tartozó 9-amino-dibenzo-piránvegyületek előállítását részletesebben írjuk le a következő példákban. E példák természetesen csak a találmány szerinti vegyületek és az előállításukra általában használt eljárások bemutatására szolgálnak anélkül, hogy a találmány a leírt specifikus vegyületekre vagy eljárásokra korlátozódna.
1. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetiI-9-hidroxi-imino-6a, 7,8,9,10, lOa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
4,0 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont és 1,155 g hidroxil-amin-hidrokloridot 60 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 4,4 ml 5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 100 g jeget és tömény sósavoldattal pH 2,5-ig megsavanyítjuk. A vizes savas reakciókeveréket többször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson lepárolva 2,0 g olajos terméket kapunk. Az olajat 50 ml b-hexánból kristályosítva 3,8 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk fehér por alakjában. Olvadáspont: 143145 C.
Elemzés C24H37NO3-ra: számított: C 74,38%; H9,62%; N 3,61%; talált: C 74,61%; H 9,37%; N 3,78%.
m/e: számított 387; talált 387.
Megismételjük a fenti eljárást, de kiindulási ketonként
7,5 g optikailag aktív (—)-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont használunk. A terméket a fentiek szerint izolálva 5 g olajat kapunk, m/e: számított 387; talált 387.
agHC1- = + 4,0°; = + 34,6°.
A termékből vett minta kromatográfiás tisztítása — magasnyomású folyadékkromatográfiát alkalmazva — az optikailag aktív oxim szín- és anti-izomerjének elválasztását eredményezi.
szín-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetik -9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H- 1 ’ -dibenzo[b,d]pirán;
agHC'.= + 34,8°; a™c,»= A 137,3°.
anti-transz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán;
acHci3=_268o. z™ci>=-71,9°.
15
2. példa dl-transz-1-Hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-aminó-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
3,87 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (az 1. példa szerint előállítva) nyomnyi brómkrezolzöldet tartalmazó 50 ml metanolban oldunk és egy adagban hozzáadunk 1,0 g nátrium-cíano-bór-hidridet. A reakciókeveréket 24 °C-on keverjük és közben részletekben tömény metanolos sósavoldatot adunk hozzá, amíg az oldat színe sárgára változik. A savas reakciókeveréket 2 órán át 24 °C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 3,72 g fehér habot, dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-amino-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C28H43NO7-re: számított: C 66,51%; H 8,57%; N2,77%; talált: C 66,34%; H 8,36%; N 3,04%.
3. példa dl-transz-1 -H idroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
1,93 g dI-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexabidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (a 2. példa szerint előállítva) 1,0 g Raney-nikkelt tartalmazó 100 ml metanol és 25 ml folyékony tömény ámmóniaoldat elegyében oldunk és az oldatot keverés közben, 68 atm nyomású hidrogéngáz alatt 6 órán át 100 'C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva szilárd masszát kapunk, melyet 300 ml dietil-éterben oldunk és 50 ml In sósavoldattal, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mosunk. Az éteres oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 500 mg fehér szilárd anyagot díetil— -éterből és hexánból átkristályositva 1,85 g dl-transz-19
-9180729
-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptií)-6,6-dimetil-9-amino-6a.7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24f439NO7-re: számított: C 77,16%; H 10,52%; N 3,75%; talált: C 77,77%; 33 30,08%; N 3,27%.
m/c: számított 373: talált 373.
4. példa dl-transz-Hidroxi-3-( 1, l-dimetií-heptif)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-63í-dibenzo(b,djpirán-hidrogén-maleát
340 mg 01-ΐΓ3ηδζ-1-1ύΰΐΌχϊ-3-(1,1-0ίΓηεύ1-Ηερΐί1)-6,6-dimetiI-9-amino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 164 mg maleinsavat tartalmazó 50 ml dietil-éterben oldva keverés és visszafolyatás közben 10 percen át forralunk. Az oldatból kivált terméket szűréssel összegyűlve dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil· -heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,ÍÖ,Í0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrogén-maleátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 157—159 C.
Elemi analízis C28M43NÖ6-ra:
számított: C 68,68%; 43 8,85%; 2,86%;
talált: C 68,51%; 318.57%; N 2,66%.
5. példa dí-tranSz-1 -31idroxi-3-(1, 1 -dimeti(-heptií)-6,6-dinletil-9-acétámido-6a,7,8,9, ÍÖ, ÍOa-hexahidro-633-dibenzofb.djpi rán
750 írig dl-tfansz-l-hidroxi-3-(l,í-dimetil-heptií)-6,6-dimetil-9-áminp-6a,7,8,9, íö,10a-hexaKídro-6H-ditienzo[b,d]piránt 30 ml metanolban oldunk és egy adagban hozzáadunk 1,5 ml ttiétil-amint és l.Ómlecetsavanhidrídet. A reakciókeveréket 12 órán át 24 C-on keverjük, majd hozzáadunk 50 ml vizei. A vizes reakciőkeveréket dietil-éterteí extraháljuk. Az etetés kivonatokat egyesítjük, vízzel és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 840 mg szilárd habot kapunk. A habot 30 g I. Woelm-aktivitású szilikagéílel töltött oszlopra visszük fel és etil-acetáttal eluáljuk. A rétegkromatográfiás elemzés szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 735 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dirríetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetatnido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemzés C2$144!NO3-ra: számított: C 75,14%; 34 9,94%; N 3,37%; talált: C 75,51%; 119,75%: N 3,43%.
m/e: talált 415; számított 415.
6. példa
Az 5. példában közölt eljárás szerint 5,98 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amiro-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,dJpíránt 8,0 ml ecetsavanhidriddel és 12 ml trietil-aminnal reagáltatunk 10G ml metanolban. A szokásos feldolgozással 3,97 g fehér szilárd terméket kapunk, melyet 240 g I. Woelmaktivitású szilikagéílel töltött oszlopon kromatografálunk. A megfelelő frakciókat óvatosan összegyűjtjük és az oldószert íepároiva 1,06 g dl-transz-í-hidroxí-3-(l,í5 -dirnetií-heptil)-6,6-dimetiI-9a-acetamido-6a,7,8,9,(0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Ezen axiális izomer egy mintáját 20 ml n-hexánbóí kristályosítjuk. Olvadáspont: 195—197 °C.
Elemi analízis C2f)H41NO3-ra:
számított: C 75,14%: H 9,94%; N 3,37%; talált: C 75,37%: H 10,05%; N 3,12%.
További kromatográfia és a megfelelő frakciók összegyűjtése révén, az oldószer lepárlása után 2,16 g dl-transz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dime t i 1-hepti 1)-6,6-dimetil -9 315 -acetamido-őa/AS^JÖ.lOa-hexahidro-őH-dibenzofb.d]piránt kapunk. Olvadáspont: 200—202 CC.
Elemi analízis C26H4(NO-ra: számított: C 75,14%: 34 9,94%; N 3,37%; talált: C 75,49%; «9,58%; N 3,31%.
7. példa dl-transz-í-3íidroxi-3-(í,í-dimetil-heptil)-ó,625 -dimetil-9-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-633-dibenzo[b,d]pirán
373 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetií-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,I0,lÖa-liexahídro-634-diben30 zo[b,d]piránt 1,3 g propionsavanhidridet és 2,5 ml trietil-amint tartalmazó 20 ml metanolban oldunk és környezeti hőmérsékleten 48 órán át keverünk. A reakciókeveréket 25 ml vízzel hígítjuk és a vizes reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol35 felesleget csökkentett nyomáson letároljuk és a terméket a vizes keverékből dietil-éterrel kivonjuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel, 2n sósavoídaital és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepá40 rolva habot kapunk, melyet 2Ö g szilikagélen tovább tisztítunk dietií-éterreí eluálva. 10 mí-és frakciókat szedünk, az 5—30. frakciót egyesítjük. Áz oldószert lepárolva 434 mg dl-tránsz-l-hidroxi-3-(í,í-dimetil-heptif)-6,6-dirhetil-9-propionamido-6a,7,8,9,ÍÖ,ÍÖa-hexahidro45 -6H-diber>zo(b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis G27H43NÖ3-ra: számított: C 75,48%; Η 1 Ö,09 ó; N 3,26%; talált: C 75,23%; 34 9,84%: N 3,26%.
m/e: számított 429; talált 429.
8. példa dl-transz-l-Acetoxi-3-(l,í-dimetií-heptil)-6,655 -dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
373 nrg d!-transz-l-hidroxi-3-(í,!-dimetil-heptil)-6,6-dimeiil-9-amino-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6Í4-diben60 zo[b,d]piránt 10 ml ecetsavanhidridben és 10 ml piridinben oldva szobahőmérsékleten 48 órán át keverünk. A reakciókeveréket lehűtjük és a metanolt lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel, In sósavoldattal és sóoídattal mossuk. Az éteres oldatot megszá65 rítjuk és az oldószert lepárolva fehér habos terméket ka-10180729 púnk. A habot 20 g I. Woelm-aktivitású szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, dietil-éterrel eluálva. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és az oldószert lepárolva 420 mg dl-transz-1-acetoxi-3-(l,l-dimetil-heptií)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2gH43NO4-re:
számított: C 73,49%; H9,47%; N 3,06%; talált: C 73,26%; H9,36%; N 3,28%.
m/e: számított 457; talált 457.
9. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-formamido-6a,7,8,9,lÖ,Í0a-hexahidro-6El-dibenzo[b,d]pirán ml ecetsav és 7,5 ml 98%-os hangyasav elegyét keverés és visszafolyatás közben 15 percen át forraljuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 2,5 g nátrium-acetátot és 373 mg dl-trarisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,lÓa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt adunk hozzá. A reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-karbonátot és vizet tartalmazó metanololdalhoz adjuk. A keveréket l órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 41Q mg fehér szilárd terméket kapunk, melyet 20 g szilikagélen kromatögrafálva tisztítunk. 276 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,í-4imetil-heptil)-6,6-dimetil-9-formanii^o-6a,7,8,9,10,l()a-hexahic|ro-6l^-4ibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2sH39NO3-ra: számított: £' 74,77%'/ Hí 9,79%; N 3,49%; talált: C 74,61%; 4ί9,53%; IN 3,64%.
m/e: számított 401; talált 401.
10. példa dl-transz-1 -Acetoxi-3-( 1,1 -dimet i l-heptií)-6,6-dimetil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,t0,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b',d]pirán
2,59 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-hepti|)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 25 ml ecetsavanhidridben és 75 ml piridinben oldva nitrogénatmoszférában keverünk és 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajos maradékot kapunk. Á maradékot 50 ml dietil-éterben és 50 ml vízben oldjuk és 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket szűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. Az éteres oldatot In sósavoldattal, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva 3,57 g sötét olajat kapunk, melyet 100 g I. Woelm-aktivitású szilikagélen kromatografálunk, 50% hexán-dietil-éter eleggyel eluálva. A főterméket tartalmazó frakciókat egyesítve és szárazra párolva 3,12 g, túlnyomórészt dl-l-acetoxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk, kisebb mennyiségű Δ’-vegyülettel.
m/e: számított 497; talált 497,
11. példa d,l-transz-l.-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiÍ-9-(acetamido)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
5,4 g dl-transz-l-acetoxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 50 ml 20%-os vizes kál,i.um-karbonát-oldatot tartalmazó 1,50 ml metanolban oldunk. A reakciókeveréket 24 °C-on 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A képződött olajat 1,00 ml, vízben szuszpendáljuk, és a vizes keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 20 ml etil acetáttal hígítjuk, majd 2n sósavoldattaí, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva 1,54 g szilárd anyag képződik, melyet hexánból átkristályosítva 1,33 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(acetamido)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6ll-dibenzo[b,djfiránt kapunk. Olvadáspont: 186—188 °C,
Elemi analízis C2gH41NO4-re: számított: Ó 73,81% ; fi 9,07%; N 3,07%; O 14,05%; talált :' C 73,74%; H 8,79%; N 3,Ϊ6%; O i 3,90,%. m/e: számított 413; talált 413.
12. példa dl-1 -Hidroxi-3-(l ,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(acetámido)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzofb.djpirán
1,117 g dl-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptiI)-6,6-dimetil-9-(acetamido)-6a,7<10,10a-tetra{iidro-6H-dibenzo[b,dípiránt 0,5 g 5% Pd/c katalizátort tartalmazó 100 ml 10%-os vizes etanololdatban oldunk és 3,4 atm nyomású hidrogéngáz alatt 50 °C-on 12 órán át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 1,06 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(acetamido)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Mágneses magrezonanciaspektroszkópia alapján a kapott termék azonos az 5. példában előállított termékkel.
13. példa dl-transz-í-Hidroxi-3-(l, l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-eti.l-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
650 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,lO,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben, cseppenként, 5 perc alatt tetrahidrofuránnal készült 5 ml 1 mólos diboránoldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket lehűtjük 0 °C-ra és a diboránfelesleg elbontása céljából keverés közben 5 ml
-11180729
2n sósavoldatot adunk hozzá. A vizes savas reakciókeveréket 40 percen át 100 °C-on melegítjük, majd újra lehűtjük 0 °C-ra. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és belőle a terméket dietii-éterrel kivonjuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 600 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-etil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
14. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
600 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6X>-dimetil-9-etii-amino-6a ,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 25 ml metanolban oldunk és egy adagban 1,5 ml trietil-amint és 1,5 ml ecetsavanhidrid keverékét adjuk hozzá. A reakciókeveréket 25 C-on 36 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, és vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 550 mg fehér hab marad vissza, melyet 50 g 1. Woelmaktivitású szilikaaélen kromatografálunk, etil-acetáttal aluálva. A vékonyréteg-kromatográfia alapján főterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 410 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptilj-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C28H4JNO3-ra: számított: C 75,80%; H 10,22%; N 3,16%;
O 10,82%;
talált: C 75,56%; H 9,93%; N2,98%;
O 10,89%.
m/e: 443.
A kisebb komponens dl-transz-l-acetoxi-3-(1,l-d)metil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a, 7,8,9, 10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránból áll. m/e: 485.
15. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-dimetil-amino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
1,48 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 3,24 g dimetil-amin-hidrokloridot, 3,03 g trietil-amint és 378 mg nátrium-ciano-bór-hidridet tartalmazó 50 ml metanolban oldunk és környezeti hőmérsékleten 60 percen át keverjük. A reakciókeverékből ez oldószert lepároljuk és a maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot 0,5n sósavoldattal, vízzel, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal cs ismét vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajos terméket kapunk. Az olajat 50 ml hexánban oldjuk és 1,0 ml 6,5n metanolos sósavoldattal hígítjuk. A kivált szilárd csapadék 1,67 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6
-dimetil-9-dimetil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán.
Elemi analízis C26H44NO2CJ-re:
számított: C 71,28%; H 10,12%; N 3,20%;
Cl 8,09%;
talált: C 70,60%; H 9,78%; N 2,98%;
Cl 7,62%.
m/e: számított 401; talált 401.
16—19. példa
A 15. példában leírt általános eljárást követve, dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil15 -6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont a megfelelő aminnal reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő:
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-izopropil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H20 -dibenzo[b,d]pirán-hidroklorid.
Elemi analízis C27H46NO2CJ-re:
számított: C 71,73%; H 10,26%; N 3,10%;
Cl 7,84%;
talált: C 71,44%; H 10,00%; N 3,28%;
Cl 7,54%.
m/e: számított 415; talált 415.
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(2-propinil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán.
Elemi analízis C27H41NO2-re:
számított: C 78,78%; H 10,04%; N 3,40%; talált: C 78,55%; H 9,83%; N 3,39%.
m/e: számított 411; talált 411. dl-transz-1-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-935 -N-metiI-N-(2-propinil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrokIorid.
Elemi analízis C28H44NO2Cl-re:
számított; C 72,78%; H9,60%; N 3,03%;
Cl 7,67%;
talált: C 71,01%; H 9,54%; N 2,52%;
Cl 7,13%.
m/e: számított 425; talált 425.
dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetiI-heptiI)-6,6-dimetil-9-benzil-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H45 -dibenzo[b,d]pirán.
Elemi analízis C31H45NO2-re:
számított: C 80,30%; H 9,78%; N 3,02%;
talált: C 80,31%; H 9,86%; N 3,01%.
m/e: számított 463; talált 463.
20. példa dI-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,655 -dimetil-9-(2-hidroxi-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
1,48 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dímetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]60 piran-9-ont 50 ml metanolban oldunk és egy adagban 2,44 g etanol-amint adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,5 ml 6,5n sósavoldat és 10 ml metanol elegyével hígítjuk. A savas keveréket 15 percen át keverjük, majd 378 mg 65 nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakció12
-12180729 keveréket 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt gumiszerü terméket 100 ml dietil-éterben oldjuk és 0,5n sósavoldattal, telített nátrium-klorid-oldattal és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres réteget szárítjuk és az oldószert lepárolva fehér habot kapunk. A habot 50 ml hexánban oldjuk és az oldathoz 1,0 ml 6,5n metanolos sósavoldatot adunk. A képződött kristályos szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és 1,82 g dl-transz-1-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-(2-hidroxi-etiI)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrok!oridként azonosítjuk.
Elemi analízis C26H44NO3CJ-re:
számított: C 68,77%; H 9,77%; N 3,08%;
Cl 7,81%;
talált: C 68,48%; H 9,58%; N 3,25%;
Cl 7,51%.
m/e: számított 417; talált 417.
21. példa dl-1 -Hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-9-piperidino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
A 20. példában közölt általános módszer szerint 744 mg dl-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-hepti1)-6,6-dimetiI-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 1,7 g piperidinnel reagáltatva a megfelelő imint állítjuk elő, melyet azután 190 mg nátrium-ciano-bór-hidriddel és 0,75 ml 6,5n sósavoldattal reagáltatva redukálunk. A reakciókeverék szokásos feldolgozása olajos terméket eredményez, melyet metanolos sósavoldattal kezelve 689 mg kristályos dl-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-piperidino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrokloridot kapunk.
Elemi analízis C29H4gNO2Cl-re: számított: C 72,85%; H 10,12%; N2,93%;
Cl 7,41%;
talált: C 72,70%; H 10,12%; N3,14%;
Cl 7,16%.
m/e: számított 441; talált 441.
22. példa
Aminként morfolint használva megismételjük a 20. példa eljárását. A szokásos feldolgozással olajos terméket kapunk. Az olajat metanolos sósavoldattal reagáltatva 615 mg dI-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-morfolino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-hidrokloridot kapunk.
Elemi analízis C2gH46NO3Cl-re: számított: C 70,04%; H 9,66%: N 2,92%;
Cl 7 38ü/ ’ talált: C 69,79%; H 9,40%; N 3,04%;
Cl 7,15%.
m/e: számított 443; talált 443.
23. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(3-hidroxi-karbonil)-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
372 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 1,0 g borostyánkösavanhidridet és 2,5 ml trietil-amint tartalmazó 20 ml metanolban szobahőmérsékleten 72 órán át keverünk. A reakciókeveréket 50 mi vízzel hígítjuk és a szerves oldószert lepároljuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk és az éteres kivonatokat egyesítjük, majd vízzel, 2n sósavoldattal, újra vízzel és 10%>-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldat szárítása után az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva habos terméket kapunk. A habot 20 g II. Woelm-aktivitású szilikagéllel töltött oszlopra viszszük fel és etil-acetáttal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfia szerint főkomponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer lepárlása után 507 mg dl-transz-1 -hidroxi-3-(l, I -dimet iI-heptil)-6,6-dimetil-9-(3-hidroxi-karbonil)-propionamido-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2gH43NO5-re: számított: C 71 í00%; H 9,15%; N 2,96%; talált: C 70,98%; H 9,35%; N 2,97%.
m/e: számított 473; talált 473.
24. példa dl-transz-1 -Hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
373 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 20 ml metanolban oldunk és egy adagban
2,5 ml trietil-aminban oldott 2,26 g benzoesavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml vízzel hígítjuk és még 2 órán át keverjük. A szerves oldószert lepároljuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel, 2n sósavoldattal, ismét vízzel és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk és az oldószert lepárolva habos terméket kapunk. A habot 20 g I. Woelmaktivitású szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éter— hexán 1 : 1 eleggyel eluálva. A megfelelő frakciókat öszszegyűjtjük és az oldószert lepárolva 525 mg di-transz-1-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ka- punk.
Elemi analízis C33H43NO3-ra: számított: C 77,95%; H 9,07%; N 2,93%; talált: C 77,75%; H9,3O%; N 2,91%.
m/e: számított 477; talált 477.
-13180729
25. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,l0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
2,0 g dl-transz-l-hidroxi-3-(1,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 10 ml vizet tartalmazó 40 ml etanolban oldunk és keverés közben, egy adagban 560 mg hidroxil-amin-hidrokloridot, majd 2 ml 5n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A. reakciókeveréket visszafolyásig melegítjük és 90 percig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük és az etanolt lepároljuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat, egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2,3 g olajos terméket kapunk. Az olajat kromatográfiával tisztítjuk 100 g szilikagélen, dietil-éterrel eluálva, A megfelelő frakciókat összegyűjtve és az oldószert lepárolva 1,46 g dl-transz-1-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptir)-6,6-dimetil-9-hidroxi-irnino-óaJ.S.OjlOJOa-hexahidro-őH-dibenzofb.d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24H37NO3-ra: számított: C 74,38%: H 9,62%; N 3,61%; talált: C 74,13%: H9,50%; N 3,39%.
m/e: számított 387; talált 387.
26. példa
A 25. példában leírt eljárást követve, 7,44 g dl-cisz-1-hidroxi-3-(!,1-dimeti!-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 2,1 g hidroxil-amin-hidrokloriddal és 8 ml 5n nátrium-hidroxidoldattal reagáltatjuk 25 ml vizet tartalmazó 100 ml etanolban. A szokásos feldolgozással habot kapunk, melyet 75 ml hexánból kristályosítva 7,43 g dl-cisz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetiI-heptii)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán t kapunk. Olvadáspont: 162—164 °C.
Elemi analízis C24HJ7NOj-ra:
számított: C 74,38%: H 9,62%; N 3,61%; talált: C 74,56%.: H 9,41%; N 3,78%,
27. példa.
dl-transz-l-Hidroxi-3-(í,2-<jimetil-heptil)-6,6-dirnetil-9-aminp-6a.,7,8,9,10,10a-he.xahidro-6H-dibenzo[b.d]pirán
1,12 g dI-transz-l-hidroxi.-3-(l,2-d.im?iil-heptil)-6,6-dimetií-9-hidroxi-iminQ-6a,7,8,9,í0,l0arhexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirárit 25 rn! folyékony ammóniát és 1,0 g Raney-niklcelt tartalmazó 100 rpl metanolban oldunk és 68 atm nyomású hidrogéngáz alatt 100 C-on 7 órán át keverjük. A, reakciókeveréket leszűrjük és körülbelül 50 mi térfogatra bepároljuk, majd 25 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepárolva 861 mg dI-transz-1-hidroxi-3-(1,2-dimeti]-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24H39NO2-re: számított: C 77,16%; H 10,52%; N 3,75%; talált: C 77,54%; H 10,52%; N 3,94%.
m/e: számított 373; talált 373.
28. példa
A 27. példában leírt eljárás szerint 3,87 g dl-cisz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt hidrogéngázzal (68 atm) reagáltatva 2,0 g Raneynikkel jelenlétében 25 ml folyékony ammóniát tartalmazó 100 ml metanolban hidrogénezünk és 3,38 g dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C24H39NO2-re:
számított: C 77,16%; H 10,52%; N 3,75%; talált: C 76,87%; H 10,44%; N 3,70%.
m/e: számított 373; talált 373.
29. példa dl-transz-l-Hidroxi-3-(l,2-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10.l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
960 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dÍbenzo[b,d]piránt 5 ml trietil-amint és 5 ml ecetsavanhidridet tartalmazó 40 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk és az oldatot 50 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hígítjuk és még 2 órán át keverjük. A vizes keveréket dietil-éterrel extraháljuk, az étercs kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert eltávolitva hab alakú terméket kapunk. A habot 50 g szilikagélen kromatografáljuk; eluensként először 600 ml kloroformot, kloroformmal készült 1000 ml 0,5%-os metanololdatot, majd kloroformmal készült 2000 ml 1%-os metanololdatot, végül kloroformmal készült 500 ml 2%-os metanololdatot használunk. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 61—95. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. 354 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9%acetamido-6a,7,8,9,10,lOa-hexahidro-6H-dibenzo[b.d]piránt kapunk. Olvadáspont: 140—145 ’C.
Elemi analízis C26H41NO3-ra:
számított: C 75,14%: H9.94%; N 3,37%;
talált: C 74,91%; H9,93%; N 3,53%..
A 101 —150, frakciót egyesítve és bepárolva 591 mg dl-tran,sz-(l,2-dimetil-heptir)-6,6-dimetil-9z.-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C2bH41NO3-ra: számított: C 75,14%; H 9,94%; N 3,37%; talált: C 74.89%: H 9,65%; N 3,61%.
m^e: számított 415; talált 415.
30. példa
A 29. példában leírt eljárást követve 1,18 g dl-cisz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-hexahidro-6H-dibenzo[b.djpiránt acilezünk ecetsavanhidriddel és trietilaminnal reagáltatva metanolban. 545 mg 107—120 C olvadás-14180729 pontú dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetii-heptil)-6,6-dimetii-9P-acétamido-Öa,7,8,9,lÖ,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt és 494 mg 164—168 “Colvadáspohtudl-cisz-1-hidroxi-3-(1,1-dimetii-heptil)-6,6-dimetif-9a-acetamido-6a.7,8.9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
31. példa transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(2-acétoxi-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidrö-6H-dibcnzo[b,d]pirán
500 mg transz-l-hidroxi-3-(l,l-d.imetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(2-hidroxi-etil)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibcnzo[b,d]pirán-hidrokloridot (a 20. példa szerint előállítva) 1,5 ml trieiil-amint és 1,5 mi ecetsavanhidridet tartalmazó 25 ml metanolban 25 cC-on 48 órán át keverünk. A reakciókeveréket 50 ml kloroformmal hígítjuk és az oldatot visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószer lepárlása után transz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(2-acetoxi-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexáhidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C3CH47NO5-re: számított: C 71,8270; H 9,4470: N 2,79%; talált: C 69.46%; (4 8,72%; N 2,56%.
m/e: számított 501; talált 501.
32. példa transz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6>6-dimetil-O-N-p-hldroxi-etiD-acetamido-óaJ.S.OJÖ.ÍÖa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
500 mg transz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6,6-4imejiÍ-9-N‘|2-acetoxi-etiI)-acetamidö-6a,7,8,9;,lÖ,tÓa-hexahidro-6H-dif>epzo[b,d]piránt (a 3(. példa szerint elő.ájlítva) 138 mg fcáliurp-karbonátot tartalmazó, 40 rnl metanolból és 10 ml vízből álló oldatban oldunk. Á reákciókeveréket 25 °C-on 90 percen át keverjük és 150 ml telített vizes nátrium-klorid-qldattál hígítjuk. A vizes keveréket néhányszor dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iepárolva '5.00 mg fghér szilárd terméket kapunk, melyet, cikl.otexán, hcjíán es ejil-gcetat elegyéböl kristályosítva Íjl95 rrtg transz- r-hid(jóxi-3-( 1,1 (1-?^-(í-hKlrqxLefÍl^-a^
-6H(-dj.bépi?o,|b.d^>irán( állítunk elő. p^vadÁspont: 14$— 158 C.
Elemi analízis C28H4JNO4-re: számított: C. 7,3,1$%; ’ H 9,87%; N 3,05%; falait:1' C.7Í.Ö$%; fi 9,84%; $ 3,Í5%. m/e: 45?·
33. példa dl-tiansz-l-Hi4ro5Í-3-(l,l-<limetH-heptill-6,6-dj.rnetií-9-N-(acetoxi)-acetarníd0-6a)7,8,^,lO,lOa-Kéxáhi4rQ-6Í|-‘dibenzo[b,4]pirán
2,5 ml ecetsavanhidridet 500 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dímeti!-heptiÍ)-6,6-dimetil-9-hidröxi-amino-6aj7,8,
9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt (a 2. példa szerint előállítva) tartalmazó 25 ml metanoíban oldunk és 25 C-on 24 órán át keverünk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó olajat diétil-éterben oldjuk és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és az oldószert lepárolva 550 mg habos terméket kapunk. A habot 20 ml hexánból kristályosítva 230 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(acetoxi)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk. Olvadáspont: 153—155 PC. Az anyalúgból további 167 mg 133—135 C olvadáspontú termék kristályosodik ki. A két kristályos terméket egyesítjük és elemezzük.
Elemi analízis C28H43NO3-re:
számított: C 71,00%; H 9,15%; N 2,96/1,: talált: C71,2Í%: H8,95%; N 3,06%.
m/e: számított 473; talált 473.
34. példa dl-tran$z-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetiÍ-9-bI-(2-propin-l-il)-ácetarnido-6a,7,8,9,10, ÍOa-hexahidro-6H-dibenzo[b ,d]pirán
500 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(2-pröpin-l’-il)-amino-6á,7,8,9,10, lOa-hexahidro-6H-dibenzo[h.d]piránt 1,5 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml metanolban oldunk és keverés közbén, csempénként, 5 perc alatt hozzáadunk 1,5 ml ecetsavápKidridet, majd a réakciókevereket 25 C-on 2 napig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a képződött olajat dietil-éterben oldjuk és vizes nátrium-^idrógén-karbönátfal mossuk. Az étérés oldatot megszárítva és'az oldószert' eltávolltva 5ÓQ ing olajos termeket kapunk. Az olaját Ϊ5 g T. (Voelmaíctivitású szilíkagélén tisztítjuk, 'éluénsként dietil-etert hasznáiunk. ’Á1 megfelelő frakciókat összegyűjtve és szárazra párolva 43Ö mg 'dl-tránsz-l-hidroxi-3-(l, 1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-N-(2-prÓpin-í-il)-acetarnído-óá,7,8,9,10,10a-héxahtdro-6H-dibepzo[b',d]piránt kapunk.
Elemi analízis C29H44NO3-ra: számított: C:76,50%: Fi 4,40%; N 3,19%; talált: C 75,60%; H9,l§%; 1$ 3,28%.
m/e: számított 45.3; talált 453.
35^példa <|l-fr«|n«-|-Hidrpxi':3-(l,l-dinr|^t|l-he{>ti|f-6,^-dimelil/Ó-fN.N-dimétij-'^-pröpárgíij-ammóhium-6a,7*81?, ÍÖ,l’0a-héxáh’idró-6H-<llbehzórb,dJpirán-bromid
600 mg d(-transz-1 -liidrpxí-3-(l, 1 -dimetil-hepti|)-6,6-dimetil-9-dimetíl-ammó-/6d,7,'8,9,10, l'Oa-hexaliidtO-óH-dibenzo[b,d]piránt 1,5 ml própargií-brómídpl' tartalmazó 25 ml etanolban oldunk és 48 órán at keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és körülbelül 5. ml-re bepároljuk. A keveréket dietil-éterrel és hexánnal hígítjuk és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 625 mg dl-transz- 1-hidröxi-3-(l, Í-diméiil-héptil)-6,6-dimetil-9-(N,N-dimeti!-bí‘-propargil)-ammónium-6a,7,‘8,'9,10,10a15
-15180729
-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-bromidot kapunk. Olvadáspont: 104—107 C.
Elemzés C2sH47BrNO2-re:
számított: C 66,39%; H 8,76%; N 2,77%;
Br 15,77%;
talált: C 65,45%; H8,42%; N 2,66%;
Br 14,94%.
36. példa
6aR, 10aR-transz-1 -hidroxi-3-(l ,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-(és 9S-)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán
Az 1. példában leírt általános eljárás szerint 7,5 g 6aR,10aR-transz-1-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont 2,1 g hidroxil-aminnal reagáltatva a megfelelő, optikailag aktív oximhoz jutunk. A képződött oximot hidrogéngázzal reagáltatva Raney-nikkel jelenlétében 6aR,l0aR-transz-l-hidroxi-3-(1,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-(és 9S-)amino-6a,7,8,9,10,l0a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránból álló 1,49 g keveréket kapunk, melyet 10 ml trietií-amint tartalmazó 35 ml metanolban oldunk és 25 °C-on keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt 5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat 10 ml víz és 50 ml dietil-éter keverékében oldjuk. A vizes éteres oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a szerves réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 1,52 g fehér habot kapunk, melyet 100 g I. Woelmaktivitású szilikagéllel töltött oszlopokon kétszer kromatografálunk; eluensként 600 ml kloroformot, 0,5% metanolt tartalmazó 1000 ml kloroformot és 1% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 20 ml-es frakciókat szedünk. A rétegkromatográfia alapján egy komponensből álló frakciókat egyesítve és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 287 mg 6aR,10aR-transz-l-hidroxi-3-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kapunk.
Elemi analízis C26H4|NO3-ra: számított: C 75,14%; H9,94%; N 3,37%; talált: C 75,32%; H9,77%; N 3,12%.
m/e: számított 415; talált 415.
aD —1,2 , a365 »—+29,9.
További kromatográfiás . szétválasztással 591 mg 6aR,10aR-transz-l-hídroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-di’métll-9S-acetarnido-6a,7,8,9,'10,10a-h‘exahidro-6H-dib‘éhzÓ[6,d]piránt tartalmazó frakciókat kapunk.
Elemi analízis C26H41NO3-ra:
számított: C 75,14%; H 9,94%; N 3,37%; tálait: C 74,91%; ' H 9,99%; N 3,19%.
m/e: számított 415; talált 415. acHCiJ=_64>9o. acHci,= _236>5o
37. példa
Befecskendezhető parenterális készítményt állítunk elő olyan módon, hogy 25 g dl-transz-l-hidroxi-3-(l,216
-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt 250 ml 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldjunk és az oldatot pH 6—7-re állítjuk be.
38. példa
Orálisan alkalmazható vizes szuszpenziöt készítünk oly módon, hogy 10 mg finom eloszlású dl-transz-l-hidroxi-3-( 1 -etiI-2-hexenil)-9-hidroxi-imino-6a, 7,8,9, 10,10a-hexahidro-dibenzo[b,d]piránt 500 mg arabmézgával, 5 mg nátrium-benzoáttal, 1,0 g gyógyszerkönyvi minőségű szorbittal, 5 mg szacharin-nátriumsóval és 0,025 ml vanília-tinktúrával elegyítünk.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot;
R2 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot;
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; és
Z jelentése (IV), (VI), (VII) vagy (Vili) általános képletű csoport, amelyekben
R4 hidroxilcsoportot;
R5 önmagában hidrogénatomot, hidroxil-, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, 1—7 szénatomszámű alkanoil-, 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-, feníl-(l—2 szénatomszámú)alkil-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-, —(CH2)n—OH, —(CH2)n—O-(1—2 szénatomszámú)alkanoil- vagy —O—(CH?)nCOOH csoportot
C jelent, mely utóbbiakban n=2, 3 vagy 4;
R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil- vagy 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
R7 és R6 — a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik— heterociklusos gyűrűt, mint piperidin-, vagy moffolingyűrűt alkotnak;
R7 önmagában hidrogénatomot vagy 1—7 szénatom. számú alkanoilcsoportot jelent;
R8 önmagában 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
optikailag aktív izomer és epimer elegyeik, és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy A) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 hidrogénatomot jelent és R2 és R3 jelentése á fenti —
HjNR4 (III) általános képletű. aminnal — ahol R4 jeiéntése a fenti — reagáltatunk és' így olyan (I) általános képiétű vegyületet kapunk, ahol Z (IV) általános képletű csoportot jelent; és
a) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, ahol Z (IV) általános képletű csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, diboránnal, nátriumbórhidriddel, nátriurricianobórhidriddel vagy lÍtium-alumíniumhidriddel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Z (V) általános képletű csoportot jelent; és az (1) általános képletű vegyületet, ahol Z (V) álta-16180729 lános képletü csoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot jelent, mely utóbbiban R5 jelentése 1—7 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és R6 1—7 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent; vagy
b) az (I) általános képletü vegyületet, ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent, acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot és R1, R7 és R8 mindegyike 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott (1) általános képletü vegyületet adott esetben hidrolizálva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VII) vagy (VIII) általános képletü csoportot, R1 és R7 hidrogénatomot és R8 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent; vagy
c) az (I) általános képletü vegyületet — ahol Z (IV) általános képletü csoportot és R4 hidroxilcsoportot jelent — hidrogénezve olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot és R5 és R6 hidrogénatomot jelent; és az így kapott vegyületet acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 hidrogénatomot és R6 1—7 szénatomszámú alkanoil- vagy —C—(CH2)nCOOH csopor-
II o tót jelent, mely utóbbiban n=2,3 vagy 4;
és az így kapott vegyületet, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent, redukálószerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R5 hidrogénatomot és R6 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent;
és az így kapott vegyületet kívánt esetben acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 1—7 szénatomszámú alkanoil- vagy fenil-(l—2 szénatomszámú)alkanoil-csoportot és R6 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent;
vagy B) a fent meghatározott (II) általános képletü vegyületet redukáló körülmények között, egy redukálószert, így hidrogént és egy megfelelő katalizátort, vagy nátriumbórhidridet vagy cianobórhidridet alkalmazva, primer vagy szekunder aminokkal, így metilaminnal, dietilaminnal, 2-propeniI-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 3-butinil-aminnal, N-metil-3-butenil-aminnal, 3-hidroxipropilaminnal, benzil -aminnal, N-metil-2-feniletilaminnal, N-izopropil-izobutilaminnal vagy dimetil-aminnal reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 önmagában 1—4 szénatomszámú alkil-, CH2-(2—4 szénatomszámú)alkinil-, fenil-(l—2 szénatomszámú)alkil-, vagy —(CH2)n—OH csoportot jelent, mely utóbbiban n = 2, 3 vagy 4; R6 önmagában hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy CH2-(2—4szénatomszámú)alkinil-csoportot jelent; R5és R6 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, mint piperidin- vagy morfolingyűrűt képez;
és az (1) általános képletü vegyületet, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—OH csoportot és R6 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—O-( 1 —2 szénatomszámú)alkanoilcsoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent;
és az így kapott vegyületet kívánt esetben erős bázissal reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Z (VI) általános képletü csoportot, R5 —(CH2)n—OH csoportot és R6 1—2 szénatomszámú alkanoilcsoportot jelent; majd kívánt esetben az (I)általános képletü vegyület optikai izomerjeit és epimerjeit izoláljuk;
és az (I) általános képletü vegyületet szabad bázis, vagy nem mérgező, gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddíciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-hidroxi-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l ,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont hidroxil-aminnal reagáltatunk.
3. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l ,1-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-transz-1 -hidroxi-3-(1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6aR,10aR-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy 6aR,10aR-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9R-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-(N-etil)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-9-etil-amino-6a, 7,8,9, -
-17180729
I0,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt ecetsavanhidridde· reagáltatunk.
8. Az l, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l -hií}roxi-3-(l, l-óimetil-heptil)-6,6-dimetiI-9-acet- 5 amido-6a,7,[0,10a-tctrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítására, azzal jel leplezve, hogy l-acetpxi-(1,l-dimetil-heptil)-6,6-di[netil-9-(N,N-diacetil-amino)-6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránt kálium-karbonáttal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/878,844 US4152450A (en) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | 9-Amino-dibenzopyrans |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU180729B true HU180729B (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=25372961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79EI840A HU180729B (en) | 1978-02-17 | 1979-02-15 | Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4152450A (hu) |
EP (1) | EP0003883B1 (hu) |
JP (1) | JPS54122278A (hu) |
AR (2) | AR224359A1 (hu) |
AT (1) | AT366039B (hu) |
AU (1) | AU518718B2 (hu) |
BE (1) | BE873981A (hu) |
CA (1) | CA1111425A (hu) |
CH (1) | CH638800A5 (hu) |
CS (1) | CS207769B2 (hu) |
DD (1) | DD142190A5 (hu) |
DE (1) | DE2963797D1 (hu) |
DK (1) | DK68179A (hu) |
ES (4) | ES477832A1 (hu) |
FI (1) | FI790503A (hu) |
FR (1) | FR2417510A1 (hu) |
GB (1) | GB2014571B (hu) |
GR (1) | GR71465B (hu) |
HU (1) | HU180729B (hu) |
IE (1) | IE47999B1 (hu) |
IL (1) | IL56582A0 (hu) |
LU (1) | LU80922A1 (hu) |
NZ (1) | NZ189591A (hu) |
PH (1) | PH14622A (hu) |
PL (5) | PL120645B1 (hu) |
PT (1) | PT69202A (hu) |
RO (5) | RO82375A (hu) |
SU (1) | SU812177A3 (hu) |
ZA (1) | ZA79726B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309545A (en) * | 1980-07-28 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
US4351833A (en) * | 1980-07-28 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics |
US4841078A (en) * | 1982-03-16 | 1989-06-20 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
US4870084A (en) * | 1982-03-16 | 1989-09-26 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention |
US4486428A (en) * | 1982-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused compounds |
US4642373A (en) * | 1982-03-16 | 1987-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted dodecahydrotripheylenes, and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
US4863934A (en) * | 1982-03-16 | 1989-09-05 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia |
US4473704A (en) * | 1982-03-16 | 1984-09-25 | Pfizer Inc. | Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
US4680404A (en) * | 1983-01-13 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
US5180736A (en) * | 1989-03-23 | 1993-01-19 | Warner-Lambert Company | Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents |
DE69910373T2 (de) * | 1998-05-04 | 2004-04-01 | The University Of Connecticut, Farmington | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
US6943266B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
US6900236B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
US7119108B1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
DE60033834T2 (de) | 1999-10-18 | 2007-11-15 | The University Of Connecticut, Farmington | Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden |
US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
JP2004532185A (ja) * | 2001-01-26 | 2004-10-21 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規なカンナビミメティックリガンド |
DE60237431D1 (de) | 2001-01-29 | 2010-10-07 | Univ Connecticut | Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole |
JP4312594B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2009-08-12 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規な二環式及び三環式カンナビノイド |
WO2003035005A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
CN1678303A (zh) | 2002-08-23 | 2005-10-05 | 康涅狄格大学 | 具有治疗作用的酮类大麻类 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3676462A (en) * | 1970-01-08 | 1972-07-11 | Little Inc A | 7,8,9,10-TETRAHYDRO (AND 7,8,9,10,11,12-HEXAHYDRO) 6H-DIBENZO {8 b,d{9 {0 PYRANS |
US3649650A (en) * | 1970-02-13 | 1972-03-14 | Little Inc A | Novel derivatives of tetrahydro-cannabinol |
AU7612874A (en) * | 1973-12-27 | 1976-06-10 | Erba Carlo Spa | Benzopyran derivatives |
-
1978
- 1978-02-17 US US05/878,844 patent/US4152450A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-04 IL IL56582A patent/IL56582A0/xx unknown
- 1979-02-05 PH PH22162A patent/PH14622A/en unknown
- 1979-02-06 AU AU43983/79A patent/AU518718B2/en not_active Ceased
- 1979-02-06 CA CA320,950A patent/CA1111425A/en not_active Expired
- 1979-02-07 FR FR7903132A patent/FR2417510A1/fr active Granted
- 1979-02-07 NZ NZ189591A patent/NZ189591A/xx unknown
- 1979-02-07 BE BE1/9263A patent/BE873981A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-08 PT PT7969202A patent/PT69202A/pt unknown
- 1979-02-12 DE DE7979300211T patent/DE2963797D1/de not_active Expired
- 1979-02-12 EP EP79300211A patent/EP0003883B1/en not_active Expired
- 1979-02-12 GB GB7904934A patent/GB2014571B/en not_active Expired
- 1979-02-13 RO RO79104556A patent/RO82375A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO79104557A patent/RO82376A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO79104554A patent/RO82369A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO7996601A patent/RO76886A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO79104555A patent/RO82370A/ro unknown
- 1979-02-13 AR AR275486A patent/AR224359A1/es active
- 1979-02-14 GR GR58370A patent/GR71465B/el unknown
- 1979-02-15 LU LU80922A patent/LU80922A1/xx unknown
- 1979-02-15 HU HU79EI840A patent/HU180729B/hu unknown
- 1979-02-15 FI FI790503A patent/FI790503A/fi unknown
- 1979-02-15 JP JP1716279A patent/JPS54122278A/ja active Pending
- 1979-02-16 SU SU792728600A patent/SU812177A3/ru active
- 1979-02-16 IE IE304/79A patent/IE47999B1/en unknown
- 1979-02-16 PL PL1979227606A patent/PL120645B1/pl unknown
- 1979-02-16 PL PL1979213479A patent/PL118576B1/pl unknown
- 1979-02-16 CH CH158279A patent/CH638800A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 PL PL1979227607A patent/PL120658B1/pl unknown
- 1979-02-16 ZA ZA79726A patent/ZA79726B/xx unknown
- 1979-02-16 AT AT0123979A patent/AT366039B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 PL PL1979227604A patent/PL121009B1/pl unknown
- 1979-02-16 DD DD79211056A patent/DD142190A5/de unknown
- 1979-02-16 ES ES477832A patent/ES477832A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 PL PL1979227605A patent/PL120661B1/pl unknown
- 1979-02-16 DK DK68179A patent/DK68179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-19 CS CS791087A patent/CS207769B2/cs unknown
- 1979-11-01 ES ES485619A patent/ES8502105A1/es not_active Expired
- 1979-11-01 ES ES485620A patent/ES8502106A1/es not_active Expired
- 1979-11-01 ES ES485621A patent/ES485621A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-07 AR AR283881A patent/AR225939A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU180729B (en) | Process for producing 9-amino-dibenzo-pirane derivatives | |
FI102611B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-asyyliaminofenyyli)-ja /tai-3-asyyli-7,8-metyleenidioksi-5H-2,3-bentsodiatsepiini-johdannaist en valmistamiseksi | |
CA1227481A (fr) | Procede de preparation d'ethers tricycliques | |
FI64376B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol | |
FI86720B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner. | |
HU201920B (en) | Process for producing 3-aminodihydro-(1)-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US4874878A (en) | Certain dihydrobenzofuran butanoic and pentanoic acid derivatives | |
CA1162539A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'indolobenzoxazine et de leurs sels | |
AU780027B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
Greenwood et al. | 2-Aryloxymethyl-2, 3, 5, 6-tetrahydro-1, 4-oxazines, a new class of antidepressants | |
AU779702B2 (en) | New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FI88800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-metano-1,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-foereningar samt mellanprodukter | |
EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
KR820001180B1 (ko) | 9-아미노-디벤조피란의 제조방법 | |
EP0000306B1 (fr) | Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant | |
US4195025A (en) | 9-Amino-dibenzopyrans | |
KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
KR20150107357A (ko) | 8-히드록시클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 | |
NL8103041A (nl) | Heterocyclische verbindingen, hun bereiding en farma- ceutische preparaten, die ze bevatten. | |
US5510374A (en) | 3-aminochroman compounds | |
CS207771B2 (cs) | Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů | |
HU187733B (en) | Process for preparing apovincaminic acid derivatives | |
FI68226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon | |
NL8100078A (nl) | Nieuwe 2-aminomethyl-6-halogeen-fenolen, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten. | |
NZ203842A (en) | (4r*,5as*)-2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tetrahydrodibenz(cd,f)-indoles |