NL8103041A - Heterocyclische verbindingen, hun bereiding en farma- ceutische preparaten, die ze bevatten. - Google Patents

Description

1 9-= y ~

Heterocyclische verbindingen,, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die ze bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op fenantreenderivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die ze bevatten.

Het Belgische octrooischrift 877169 beschrijft 5 een klasse van 4,5. 5a, 6-tetrahydro-dibenz / cd, f7 indool- derivaten met stimulerende werking op centraal dopaminergische receptoren. Alle, speciaal als voorbeeld gegeven verbindingen met alkylgroepen op plaatsen 4 en 5 bevatten als één alkylgroep en methylgroep. Er werd nu verrassenderwijs gevonden, dat een 10 groep (413?., 5aS*)-4,5, 5a, 6-tetrahydro-dibenz / cd,f7 indool-derivaten met ethyl en n-propylgroepen op plaatsen 4 en 5, waarover in genoemd octrooischrift nergens specifiek iets wordt geschreven of wordt gesuggereerd, een bijzonder belangwekkend farmacologisch profiel hebben, onder andere lange werkingsduur 15 en/of opmerkelijke potentie als centraal dopaminergische middelen en goede verdraagbaarheid.

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin

Rj en Rg onafhankelijk van elkaar een ethyl- of 20 n-propylradicaal voorstellen en de substituenten R^ het zelfde zijn en hydroxyl-of acyloxyradicalen zijn, in racemische vorm met de relatieve configuratie 4#t, 5aSu, of in optisch actief isomeervotm met de absolute 25 configuratie 4S, 5aR.

De acyloxyradicalen kunnen goed radicalen zijn met de formule 8103041 2

Ra - CO - O - waarin R^ een alkylradicaal, (C^-^cycloalkyl, een fenylradicaal of een 5- of 6-ledige heterocyclische ring voorstelt.

Als R^ een alkylradicaal is, kan dit goed 1-17 5 koolstofatomen, bijvoorkeur 1-7 koolstofatomen bevatten en kan het een rechte of vertakte keten hebben.

Ra kan een gesubstitueerd alkylradicaal zijn, dat in de alkylketen goed 1-5 koolstofatomen kan bevatten.

Handzaam is het een monogesubstitueerd alkylradicaal. De substi-10 tuenten kunnen bijvoorbeeld carboxy, hydroxy, amino, (Cj_^)- alkylamino, (Cj_^)alkoxy, di-(Cj_^)alkylamino, halogeen, (Cj_^)alkylthio, fenoxy, een fenylradicaal, 1-pyrrolidinyl, piperidino of morfolino en goed een fenylradicaal zijn. R kan bijvoorbeeld ook een alkylradicaal zijn met in de alkylketen 15 1-4 koolstofatomen en gesubstitueerd met (C^yJcycloalkyl.

Als R een fenylradicaal of een met een fenylra- sl dicaal gesubstitueerde alkyl is, kan het fenylradicaal ongesubstitueerd zijn of 1,2 of 3 identieke of verschillende substituenten bevatten en wel bijvoorbeeld halogeen, trifluormethy1, (Cj_^)al-20 kyl,^Cj_^)alkoxy, (Cj_^)alkylthio of di-(Cj)alkylamino of een methyleendioxygroep. Bijvoorkeur is de fenylring mono- of dige-substitueerd.

Als R^ een met een fenylradicaal gesubstitueerde alkyl is, is R bijvoorkeur een benzylradicaal. De fenylring sl 25 kan bijvoorbeeld syibstituenten dragen als halogeen, (Cj_^)alkyl, (Cj_^)alkoxy of (Cj_^)alkylthio.

Als R een heterocyclische ring is, kan dit goed cl een heteroring zijn, die zuurstof, stikstof of zwavel als enig heteroatoom bevat, bijvoorbeeld pyridine, thiofeen of furaan.

30 Bij voorkeur is (Cj_y)alkyl, (C^g) cycloalkyl, ohgesubstitueerde fenyl, fenyl, dat mono-of digesubstitueerd is met chloor, fluor, trifluormethyl,(Cj_^)alkyl of (Cj_^)alkoxy, ongesubstitueerde benzyl, of benzyl, die mono- of digesubstitueerd is met chloor, fluor, (C. ,) alkyl of (C. ,)alkoxy.

35 81 03 0 41 ' «r * 3

Halogeen kan chloor,broom of fluor betekenen, bijvoorkeur chloor of fluor.

In een groep verbindingen is Rj n-propyl en R2 ethyl. In een andere groep verbindingen zijn Rj en hetzelfde 5 en betekenen ethyl of n-propyl. Bijvoorkeur zijn de substituenten

Rg in de verbindingen met de formule 1 hydroxy. De voorkeursverbindingen zijn de (4S, 5aR) optische isomeren.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, 10 waarbij men a) een verbinding bereidt met de formule la, waarin Rj, en R^ bovengenoemde betekenis hebben, door afsplitsing van de ethergroepen Z van een verbinding met de formule 2, waarin Rj en R^ bovengenoemde betekenis hebben en Z een afsplits- 15 bare ethergroep voorstelt, in . racemische vorm met de relatieve configuratie 4Rx, 5aSx of in optisch actiefisomeervorm met de absolute configuratie 4S, 5aR, of b) een verbinding bereidt met de formule Ib, waarin Rj en R2 bovengenoemde betekenis hebben en de radicalen 20 Rl identieke acyloxyradicalen zijn, door een verbinding met de formule la in . racemische vorm met de relatieve configuratie 4Rx, 5aSx of in optisch aktief isomeervorm met de absolute configuratie 4S, 5aR, te acyleren. De etherafsplitsing volgens proces a) kan op voor afsplitsing van ethergroepen gebruikelijker 25 wijze geschieden. De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door de uitgangsstoffen bij een temperatuur van tenminste 100°C, punt bijvoorkeur van 100°C tot het kook/ van het reactiemengsel, in het bijzonder bij ongeveer 130°C, te behandelen met een sterk anorganisch zuur, bijvoorbeeld brom - of joodwaterstofzuur. De 30 ethergroep Z is bijvoorkeur eenmethoxyradicaal,

De acylering volgens proces b) kan op voor de selectieve acylering van fenolische groepen in aanwezigheid van een aminefunctie gebruikelijke.wijze worden uitgevoerd. Zo kan men bijvoorbeeld als acyleermiddel een functioneel derivaat ge-35 bruiken van een zuur als een zuurchloride, zuurbromide of het 8103041 « v 4 zuuranhydride. Men kan reactie goed uitvoeren met een zuur chloride in aanwezigheid van trifluorazijnzuur bij temperaturen van 20°C tot het kookpunt van het reactiemengsel of in aanwezigheid van pyridine bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur.

5 De resulterende verbindingen met de formule 1 kunnen op bekende wijze uit het reactiemengsel worden genomen en gezuiverd. De vrije basevormen van verbindingen met de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze in zuuradditiezoutvor-men worden omgezet en omgekeerd. Geschikte zuren voor zoutvorming 10 zijn bijvoorbeeld zoutzuur, wijnsteenzuur, di-0,0-p-toluoyl-D- of L-wijnsteenzuur exib'roomwaters tof zuur.

! ranemische verbindingen met de formule 1 kunnen uit :.racemische uitgangsstoffen worden verkregen. Optisch actieve isomeren met de formule 1 kunnen uit optische 15 actieve voorlopers met de configuratie (4S, 5aR) of uit het racemaat worden verkregen. Het 4S, 5aRoenantiomeer kan op bekende wijzen uit het racemaat worden verkregen, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie van diastereoisomerezouten, bijvoorbeeld hun zouten met (+)-di-0,0-p-toluoyl-D-wijnsteenzuur 20 of (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-wijnsteenzuur. Racemische splitsing in de optisch actieve isomeren wordt bijvoorkeur in een eerder stadium van de synthese uitgevoerd, bijvoorbeeld voor afsplitsing van de ethergroepen.

De uitgangsstoffen met de formule 2 kunnen 25 worden bereidt door reductie van verbindingen met de formule 3, waarin Rj, R2 en R^ bovengenoemde betekenis hebben.

De reductie kan goed worden uitgevoerd onder zure omstandigheden, die geschikt zijn voor de zure reductie van enaminen of iminen, bijvoorbeeld met zink in een 30 waterig anorganisch zuur, bijvoorkeur zoutzuur, handzaam in aanwezigheid van een kwik (Il)zout, bijvoorbeeld kwik(XI)chloride.

De .reactie kan goed worden uitgevoerd in bijvoorbeeld ethanol en bij temperaturen van 50°C tot het kookpunt van het reactiemengsel.

Uitgangsstoffen met de formule 3 kunnen 35 bijvoorbeeld worden bereid· volgens bijgaand reactieschema A.

81 03 0 4 1 ' i · 5

In dit reactieschema hebben de radicalen Rj, R£ en Z bovengenoemde betekenis en is R£ methyl of ethyl. De reacties kunnen op ge-bruikelijkei.'wij zen worden uitgevoerd en de produkten van bovengenoemde reacties kunnen op bekende wijze worden gewonnen en ge-5 zuiverd.

In bovengenoemde tussenprodukten kunnen de ether-groepen Z goed methoxy zijn.

Voorzover de bereiding van een bepaalde uitgangsstof niet in het bijzonder wordt beschreven, kan deze op ge-10 bruikelijker wijze geschieden. Zo worden bijvoorbeeld fenantreen- derivaten, die uitgangsstoffen zijn met de formule 11, beschreven in Else^vierTs Encyclopaedia of Organic Chemistry , vol. 13, Tricyclic compounds, Elsevier Publishing Company Inc. New York (1946).

15 In de volgende voorbeelden worden alle temperaturen gegeven in graden celsius en zijn ongecorrigeerd.

Voorbeeld I

a) 9-(N-ethy1-N-butyryl-amino)-3-broom-3,4-dime- 20 thoxy-fenantreen /verbinding met de formule IV/.

Een oplossing van 50 g of 138{nmo*1^9-ethylamino-8-broom-3,4-dimethoxy-fenantreen in 57,5 ml of SSS^^Sï-ethyldiiso-propylamine en 420 ml methyleenchloride wordt druppelsgewijze onder roeren onder een stikstofatmosfeer over een periode van 25 20 minuten toegevoegd aan een oplossing van 28,8 ml of 276 mmol butyrylchloride in 420 ml methyleenchloride. Tijdens de toevoeging houdt men het reactiemengsel door koeling in een waterbad op kamertemperatuur. De resulterende geel-rode oplossing wordt daarna op'· bekende wijze opgewerkt onder verkrijging van 9-(N-30 ethyl-N-butyrylamino)-8-br<Sn-3,4-dimethoxyfenantreen, smeltpunt 102-104°C.

b) (4RS)-5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-di-__ methoxy-4-n-propyl-dibenz /cd,indool / verbinding met de formule III/.

35 8103041 0 i % 6 mmol 25 g of 58,14 -../. 9-(N-ethy1-N-butyry1- .zf 1 amino)-8-broo?-3,4-dimethoxyfenantreen wordt onder roeren opgelost in 450 ml watervrij tetrahydrofuran en de verkregen oplossing wordt met een bad van methyleenchloride en droogijs afgekoeld 5 tot -25°. Daarna wordt druppelsgewijs in 4 minuten 37 ml of mmo1 e ^ 116,28 · j toegevoegd van een 1,7 molaire oplossing van t-butyl- lithium in pentaan. Daarna laat men de temperatuur van het reactie-mengsel over een periode van 30 minuten tot +5° oplopen, giet het reactiemengsel uit op 500 ml van een mengsel van water en ijs, 10 extraheert drie maal met, telkens, 500 ml methyleenchloride wast de organische fasen met water en droogt en dampt deze in.

Nadat het produkt in hoog vacuum is gedroogd verkrijgt men (4 RS) -5-ethy 1-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f/indool in de vorm van een geelgroen schuim.

15 c) (-)-(4R*5aS*)-5-ethyl-4,5,5a,6-______ tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f/indool /verbinding met de formule 27· “ mmol

Een suspensie van 40,6 g of 116 _.y (4RS)- 5-ethy1-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,1O-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz 20 /cd,f7indool in 1060 ml ethanol wordt onder roeren toegevoegd aan — — mmol een suspensie van 140 g zinkstaf en 31,6 g of 116 ψΐ Tewik(II) chloride in 1060 ml gedestilleerd water (eventueel kan het zinkstof/ kwikchloride aan het dibenzindool worden toegevoegd). Men verwarmt het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler, voegt druppels-25 gewijze over een periode van 15-20 minuten 360 ml 18% zoutzuur toe en verwarmt het mengsel onder roeren een nacht aan een terugvloeikoeler. Het reactiemengsel wordt tot kamertemperatuur afgekoeld en gefiltreerd en het zinkamalgaam wordt met 500 ml methyleenchloride gewassen. Het filtraat wordt alkalisch -gemaakt met 30 1 liter geconcentreerd NH^OH en de alkalische fase wordt één maal geëxtraheerd met 1 liter methyleenchloride en twee maal met telkens 500 ml methyleenchloride. De gecombineerde organische fasen worden gewassen met water, gedroogd en afgedampt. De resulterende olie wordt gechromatografeerd over silicagel onder gebruikmaking 35 81 03 0 41 7 van methyleenchloride met 2% methanol als elueermiddel onder verkrijging van (-)~(4RX, 5aSX)-5-ethy1-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f7indool in de vorm van een olie.

5 Voorbeeld II

Het in voorbeeld Ib) verkregen (4RS)-5-ethy1-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,1O-dimeth.oxy-4-n-propyldibenz /cd,f7indool kan ook als volgt worden bereid: a) 9-amino-3,4-dimethoxy-fenantreen /verbinding 10 met de formule 107·

Een mengsel van 430 ml of 3,08 mol trifluorazijn-zuuranhydride en 430 ml of 5,62 mol trifluorazijnzuur wordt bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer toegevoegd aan 53,6 g (0,19 mol) 3,4-dimethoxyfenantreen-9-carbonzuur en het mengsel 15 wordt 10 min. geroerd. Nadat het mengsel tot -5° is afgekoeld, wordt zorgvuldig 15,2 g of 0,234 mol natriumazide in vaste vorm toegevoegd en het mengsel wordt drie uur bij 2° geroerd, uitgegoten op ijs en de resulterende suspensie op békende wijze opgewerkt onder verkrijging van 9-amino-3,4-dimethoxyfenantreen als 20 een vaste stof. Het hydrochloride smelt boven 215° onder ontleding.

m b) 9-acetylamino-3,4-dimethoxyfenantreen /verbinding met de formule 97.

55 ml of 0,319 mol N-ethyldiisopropylamine wordt toegevoegd aan een oplossing van 38,2 g of 0,151 mol 9-amino-25 3,4-dimethoxyf enantreen in 200 ml methyleenchloride. Bij het re sulterende mengsel wordt druppelsgewijze in 20 minuten een oplossing gevoegd van 20,8 ml of 0,292 mol acetylchloride in 250 ml methyleenchloride. Tijdens de toevoeging wordt de temperatuur van het reactiemengsel op 20° gehouden door koeling met een ijsbad. 30 Het reactiemengsel wordt 14 uur bij kamertemperatuur geroerd en op bekende wijze opgewerkt onder verkrijging van 9-acetylamino- 3,4-dimethoxyf enantreen, smeltpunt 190-19*5° na. .. herkristallisatie uit ether.

c) 9-ethylamino-3,4-dimethoxyfenantreen /verbinding 35 8103041

f V

8 met de formule 87.

34 g of 0,124 mol 9-acetylamino-3,4-dimethoxyfenantreen in suspensie in 450 ml watervrij tetrahydro-furan wordt gereduceerd met 500 ml of 0,5 mol molaire oplossing van diboraan in watervrij tetrahydrofuran en op bekende wijze 5 opgewerkt tot 9-ethylamino-3,4-dimethoxyfenantreen, smeltpunt 94-95°.

d) 4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-5-ethy1-4-oxo-dibenz /cd,f7indool /verbinding met de formule 67.

122 ml of 0,2 mol 15% oplossing van 10 n-butyl-lithium in hexaan wordt bij 0° onder een stikstof atmos feer toegevoegd aan een oplossing van 28,1 g of 0,1 mol 9-ethyl-amino-3,4-dimethoxyfenantreen in 300 ml watervrij tetrahydrofuran; het reactiemengsel wordt helderrood. Daarna voegt men droogijs toe tot de kleur verdwijnt: men neemt de vorming waar van een 15 oplossing van geel-groene fluorelenbie. Nadat men de temperatuur van het reactiemengsel op kamertemperatuur heeft laten komen, wordt het reactiemengsel uitgegoten op water/ijs, drie maal geëxtraheerd met methyleenchloride en de organische fase op natrium-sulfaat gedroogd en afgedampt. Aldus verkrijgt men 4,5-dihydro-20 9,10-dimethoxy-5-ethy1-4-oxo-dibenz/cd,f7indool, dat bij 125-126° smelt (onder ontleding) na,>.:’ herkristallisatie uit ether/ petroleumether.

e) (4RS)-5-ethy1-4,5-dihydro-4-hydroxy- 9,10-dimethoxy-4-n-pronyl-dibenz /cd,f7indool /verbinding met 25 de formule 37.' ** mmol > 2,1 ml of 33 _ƒ oplossing van n-propyl- magnesiumbromide in ether wordt druppelsgewijs bij kamertemperatuur > mmol toegevoegd aan een oplossing van 10 g of 33 —j/4,5-dihydro-9,10- dimethoxy-5-ethyl-4-oxo-dibenz/ód,|7indool in 300 ml watervrij 30 tetrahydrofuran. Na 30 minuten wordt een ammoniumchlorideoplos- sing toegevoegd, het mengsel met methyleenchloride geextraheerd en de organische fase gedroogd en afgedampt onder verkrijging van (4RS)-5-ethy1-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-4-n-propy1- dibenz /cd,f7indool in de vorm van een geelgroen, schuim.

81 03 0 4 1

V Λ V

9 /ÏR Spectrum (CE^Cl^) ' 3540 cm * (OH) /. Het ruwe produkt wordt rechtstreeks voor de volgende trap gebruikt.

Voorbeeld III

5 (-)-(4Rx, 5aS*)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetra- hydro-9,10-dihydroxy-4-n-propy1-dibenz /cd,f7indool.

20 g of 27,66 mm (-) - ( 4RX,5aSx)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f7indool in 200 ml 47% broo^aterstofzuuroplossing in water wordt 6 uur ^ opySadtemperatuur van 150° aan terugvloeikoëler verwarmd. Na droogdamping van het reactiemengsel, wordt het kristallijne residu in aceton geroerd en onder zuiging afgefiltreerd. Het precipitaat wordt gewassen met aceton en daarna met water en onder hoogvacuum gedroogd. Aldus verkrijgt men (-)-(4R ,5aS )-5-*^ ethyl-4,5-5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f7indool hydrobromide, dat bij 200° onder ontleding smelt.

De volgende verbindingen kunnen op analoge wijze uit de overeenkomstige uitgangsstoffen worden bereidï 20 a) (-)~(4RX,5aSX)-4,5-diethy1-4,5,5a,6- tetrahydro-9,10 dihydroxy-dibenz /cd,f7 indool (hydrobromide, smpt > 175° onder ontleding; h) (-)-(4RX, 5aSX)-4.5,5a,6-tetrahydro- 9,1O-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz /cd,f/indool (hydrobromide, 2^ smpt > 190° onder ontleding c) (-)-4RX,5aS*)4-ethyl-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz /cd,f7indool.

Voorbeeld IV : (-)—(4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-____ a) (-)-(4S,5aR)-5-ethy1-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dimethoxy-4-n-propyl-dibenz /cd.f7indool.

mmol 35 30 g of 89 :/ ^(-)-(4RX,5aSX)-5-ethy1- 4,5,5a,6- 8103041 ψ » 10 tetrahydro-9,10-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f7-indool wordt opgelost in 300 ml ether en onder roeren wordt een oplossing toegevoegd van 35,95 g (-)-di-0,0,p-toluyol-L-wijnsteenzuur monohy-draat in 300 ml ether. Het mengsel wordt nog een uur bij kamer-5 temperatuur geroerd, waarbij in deze periode in totaal 1 liter ether woitdt toegevoegd. Het resulterende precipitaat wordt onder zuiging afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen tot het licht geel blijft en gedroogd.

61,88 g uit de eerste kristallisatie 10 verkregen kristallen wordt in'* liter aceton en 300 ml methanol opgelost onder verwarming aan een terugvloeikoeler en de oplossing wordt gefiltreerd en geconcentreerd totdat het merendeel van het prodükt uitkristalliseert. Het mengsel wordt ongeveer!5 minuten geroerd en het produkt onder zuiging afgefiltreerd, met ethylacetaat 15 gewassen totdat het kleurloos blijft en gedroogd.

Het resulterende produkt wordt op dezelfde wijze herkristalliseert onder gebruikmaking van 1,7 liter aceton en 35 ml ethanol onder verkrijging van kleurloze kristallen.

De resulterende kristallen worden op 20 dezelfde wijze herkristalliseerd" door gebruikmaking van 1,2 liter aceton en 60 ml methanol. Aldus verkrijgt men (-)-(4S,5aR)-5-ethyl- 4,5-5a,6-tetrahydro-9,lO-dimethoxy-4-n-propyl-dibenz/cd,f7indool (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-tartraat in de vorm van kleurloze kristallen, die smelten bij 178-179°, /a/^=—138° )c = 0,29 in methanol).

25 De volgende verbindingen kunnen op analoge wijze uit de overeenkomstige uitgangsstoffen worden bereidt:: -(-)-(4S,5aR)-4,5-diethy1-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,I0-dimethoxy-dibenz/cd,f7indool (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-30 tartraat, smpt 187-189° /a7^= -138° (c=0,5 in methanol); Men laat rajftemische uitgangsstof eerst reageren met (+)-di-0,0-p-toluoyl-D-wijnsteenzuur inplaats van met het L-isomeer en de bij kristallisatie verkregen moederloog wordt met NH^OH behandeld ter vrijmaking van de base. Men laat de base reageren met (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-35 wijnsteenzuur en de uit een etheroplossing verkregen kristallen.

81 03 0 41 4 ί % π - (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9, 1O-dimethoxy-4,5-di-n-propyl-dibenz/cd, f/indool (-) -di-0,0-p- ΛΛ toluoyl-L-tartraat, smpt 165-166° /a?D = -123° (c = 0,27 in methanol).

5 b) (-)-(4S,5aR)-5-ethy1-4,5,5a,6-tetra- hydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz /cd,f7indool.

Werkend als beschreven in voorbeeld III, verkrijgt men (-)-(4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propy1-dibenz/cd,f7indool hydrobromide uit het ^ bovenonder a) verkregen tartraat. Het smelt boven 210°C, /a7p^=-64° (c * 0,245 in methanol).

Het overeenkomstige hydrochloride smelt boven 185° onder ontleding, /a7p *75° (c = 0,28 in methanol) .

15

Voorbeeld V

De volgende verbindingen kunnen op analoge wijze als beschreven in voorbeeld Vb) worden bereide uit de overeenkomstige uitgangsstoffen: • ^ a) (-)-(4S,5aR)-4,5-diethyl-4,5,5a,6- tetrahydro-9,10-dihydroxy-dibenz /cd,f7indool hydrochloride, ΛΛ smpt 200° onder ontleding /«7ρ = -72 (c * 0,25 in methanol), b) (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9, 10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz /cd,f7 indool hydrochloride, ^ smpt > 187° onder ontleding /ü7^e -58,5° (c = 0,35 in methanol).

c) (-)-(4S,5aR)-4-ethyl-4,5,5a,6-tetra- hydro-9,10-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz/cd,f7indool.Hydrochloride smpt 198-200°C onder ontleding /27^ - 66° (c=0,5 in methanol).

Voorbeeld VI : (+)-(4S,5aR)-5-ethyl-9,10-dibenzoyloxy 4,5,5a,6- 30 - - tetrahydro-4-n-propyl-dibenz /cd,f/indool.

mmol .

0,376 ml of 3,23 'f' "benzoyl chloride wordt druppelsgewijze onder roeren in 5 minuten en bij een temperatuur van +5° toegevoegd aan een oplossing van 600 mg of mmol 1,54 / ' (-)-(4S,5aR)-5-ethy1-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-35 - _ 4-n-propyl-dibenz /cd,f/indool hydrobromide in 5 ml watervrije 8103041 > 12 pyridine en het reactiemengs el wordt nog 14 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt daarna drooggedampt, het residu in methyleenchloride opgelost en de oplossing eerst gewassen met een mengsel van ijs en een verzadigde kaliumbicarbonaatoplossing 5 en daarna met water. De waterfase worden twee maal geextraheerd met methyleenchloride en de gecombineerde organische fase worden gedroogd en afgedampt. Het residu wordt in methyleenchloride opgelost en de oplossing onder hoog vacuum afgedampt. De procedure van het oplossen van het residu in methyleenchloride en het 10 afdampen wordt nog twee maal herhaald. 550 mg van het resulterende produkt wordt opgelost in aceton en deze oplossing wordt druppelsgewijze toegevoegd aan eerpplossing van 156 mg L(+)-wijnsteenzuur in aceton. Het resulterende precipitaat wordt afgefiltreerd en gedroogd tot (+)-(4S,5aR)-5-ethyl-9,10-dibenzoyloxy-4,5,5a,6“ 15 tetrahydro-4-n-propyl-dibenz /cd,f7 indool L(+)tartraat, het smelt bij 161-162° na herkristallisatie uit ethylacetaat/ether, /q/^= +23,5° (c = 0,28 in methanol).

De volgende verbindingen kunnen op analoge wijze uit de overeenkomstige uitgangsstoffen worden bereidt:; 20 -(-)-(4S,5aR)-9,J0-diacetoxy-5-ethyl- 4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propy1-dibenz/cd,f7indool hydrochloride, smpt >188° onder ontleding; /a7^~ ”99° (c = 0,28 in methanol), - (-)-(4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,tetra-hydro-4-n-propyl-9,10-dipropionyloxy-dibenz /cd,f7indool hydro- 25 chloride, smpt >175° onder ontleding , /a7^=~76° (c » 0,25 in methanol) - (-)-(4S,5aR)-9,10-dibutyryloxy-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyl-dibenz /cd,f7 indool hydrochloride, smpt >105° onder ontleding /“/^""-77° (c-0,28 in methanol 30 -(-)-( 4S, 5aR) -5-ethy 1-^‘4,5,5a, 6-tetra- hydro-9,10-diisobutyryloxy-4-n-propyl-dibenz /cd,|7indool hydrochloride, smpt >165° onder ontleding /a/^=-96° (c=0,29 in methanol).

8103041 13 -(-)-(4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetra-hydro-4-n-propyl-9,1O-divaleryloxy-dïbenz /cd,f7 indool hydrochloride; - (-)-(4S,5aR)-5-ethy1-4,5,5a,6,tetra- 5 hydro-4-n-propyl-9,10-dipivaloyoxy-dibenz /cd,f7indool hydrochlori de; - (-)-(4S,5aE)-4,5,5a,6-tetr^4r^lOT.de 9,10-dipropionyloxy-4,5-di-n-propyl-dihenz /cd,f7indool/smpt 115° /a7j^ * -67° (c = 0,51 1 in methanol).

10 Op analoge wijze met voorbeeld VI

kan men de volgende verbindingen bereiden met de formule 1, waarin Rj en R2 elk onafhankelijk van elkaar ethyl of n-propyl zijn en is: - acetoxy 15 “ propionyloxy - butyryloxy - isobutyryloxy - valeryloxy - pivaloyloxy 20

De verbindingen met de formule 1 hebben farmacologische werking. De verbindingen zijn in het bijzonder geïndiceerd voor gebruik als centraal dopaminergisch stimulans, als wordt uitgewezen door de volgende standenproeven: 25 De dopaminergische werking van verbindingen met de formule 1 werd onderzocht aan de rat onder gebruikmaking van demethode, beschreven door U. Ungerstedt in Acta Physiol. Scand., Suppl. 367, 69-93 (1971)). 6-hydroxydopamine wordt unilateraal geïnjecteerd in de substantia^aigra, hetgeen na een week unilatrale 30 degeneratie opwekt van nigrostriatale banen. Toediening van ongeveer 0,03 tot ongeveer 1 mg/kg i.p. van de verbindingen met de formule 1 aan deze ratten lijdt tot een opmerkelijk draaige-drag van lange duur contra^lateraal tenopzichte van het letsel.

De centraal dopaminergische werking van verbin 81 03 0 4 1

V

14 dingen met de formule 1 is ook met de volgende proef bevestigd:

Ratten van 180-222 g, worden in pers-pexcylinders van 30 cm middenlijn geplaatst op een draadgaasbodem. Nadat men de ratten 30 minuten in de kooi heeft laten acclimati-5 seren, worden ze met de te onderzoeken verbinding geïnjecteerd.

Het gedrag van de ratten wordt gedurende twee minuten met tussenpozen van 30 minuten 2 uur lang geobserveerd en daarna met tussenpozen van 60 minuten tot een toaal van 6 uur. De mate van waargenomen stereotypegedrag wordt vastgesteld onder gebruikmaking 10 van een waarderingssysteem, dat gebaseerd is op dat, beschreven door Costall, Naylor and Olley /Euro J. Pharmac. 18, 83-94 (1972?.

De waarderingscijfers en kriteria zijn als volgt: 15 1» Onderbroken snuffelen 2. Aanhoudend snuffelen,

Van tijd tot tijd likken.

3. Likken, van tijd tot tijd bijten.

4. Intensief en aanhoudend bijten.

20 Toegediend i.p. van ongeveer 0,03 tot ongeveer 30 mg/kg lichaamsgewicht, wekken de verbindingen met formule 1 stereotyp-snuffel-, lik- en bijtgedrag bij de rat op.

De verbindingen zijn dan ook geïndiceerd voor gebruik als centraal dopaminergisch stimulans, bijvoorbeeld 25 voor de behandeling van Morbus Parkinson. Voor deze indicatie bedraagt een geïndiceerde dagelijkse doses ongeveer 0,1 tot ongeveer 20 mg, die men goed 2 tot 4 maal daags in deeldoses kan toedienen in doseerëënhedén, die ongeveer 0,025 tot ongeveer 10 mg bevatten of in een vorm met aanhoudende afgifte.

30 De verbindingen van de uitvinding ver tonen bovendien een antidepressieve werking, als blijkt uit de inhibitie van door reserpine bij de muis opgewekte katalepsie bij subcutane toediening van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 1 mg/kg van de verbindingen en door de inhibitie van de door tetrabenazine 81 030 41 15 opgewekte katalepsie bij ratten bij intraperitoniale toediening van ongeveer 0,2 tot ongeveer 2 mg/kg van de verbindingen.

De verbindingen zijn dan ook voor gebruik als antidepressieve geïndiceerd.

5 Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt in het gebied van ongeveer 0,05 tot ongeveer 2 mg, die men goed 2 tot 4 maal daags in deeldoses kan toedienen in een doseereenheid, die ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 1 mg van de verbindingen bevat, vermengd met een vaste of vloeibare farmaceutische 10 drager of verdunner.

De verbindingen met de formule 1 vertonen bovendien prolactine-secretie-inhibitie, als blijkt uit de verlaging van serumspiegels van prolactine bij de rat na subcutane toediening van ongeveer 0,1 tot ongeveer 1 mg/kg van 15 de verbindingen onder gebruikmaking van radioimmunológische methoden, bijvoorbeeld beschreven door Niswender, G.D. et al.,

Biol. & Med. 130 793 (1969) en Neil, J.J. et al., Endocrinology 88, 548 (1971).

De verbindingen met de formule 1 zijn 20 dan ook geïndiceerd voor gebruik als prolactineinhibitoren, bijvoorbeeld bij de behandeling van aandoeningen waarbij hyper-prolactinemie optreedt, bijvoorbeeld menstruele dysfunctie, e.g. ammerrhoe en galactorrhoe, of hypertensie van mammarcarcinoom, gepaard gaande met verhoogde serumprolactinespiegels, of bij 25 de behandeling van aandoeningen, waarbij hypogonadisme betrokken is, bijvoorbeeld infertiliteit of impotentie, of bij de regulatie van postpartem lactatie.

Een geïndiceerde dagelijkse doses ligt in het gebied van ongeveer 5 tot 50 mg, die goed 2 tot 4 maal 30 daags in deeldoses kan worden toegediend in doseerëénheden, die ongeveer 1,25 mg tot ongeveer 25 mg van de verbindingen bevatten, vermengd met een vaste of vloeibare farmaceutische drager of verdunner.

De verbindingen van de uitvinding vertonen 35 8103041 16 voorts antipsychotische werking als blijkt door de inhibitie van locomotie bij de muis bij sucutane toediening van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 0,1 mg/kg van de verbindingen en door de dopamine agonistische werking op de presynaptische receptoren 5 bij de rat: bij doses van ongeveer 1 mg tot ongeveer 10 mg/kg van de verbindingen volgens de volgende proef.

De dopamine agonistische werking van de verbindingen met de formule 1 op de presynaptische : receptoren werd onderzocht aan de rat onder gebruikmaking van de in vivo-10 methode, beschreven door J.R. Walters and coll. in Naunyn Schmiede-berg’s Arch. Pharmacol. 296, 5-14 (1976). De dopaminergische impulsstroom werd farmacologisch geinhibiteerd met γ-butyrolacton. De activiteit van de aromatische aminozuur decarboxylase werd geinhibiteerd door hydroxybenzylhydrazine (NSD 1015) en een half 15 uur later werden de ratten afgemaakt# De resulterende accumulatie van D0PA gedurende 30 minuten in striataal weefsel werd genomen als een maat voor de in vivo werking van tyrosine hydroxylase. Toediening per os van de verbindingen reverteerde de effecten van γ-butyrolacton op een dosis afhankelijke wijze.

20 De verbindingen met de formule 1 zijn dan ook geïndiceerd voor gebruik als antipsychotische middelen, bijvoorbeeld voor de behandeling van schizofrenie* Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt in het gebied van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1 mg, die men goed 2 tot 4 maal daags indeeldosis kan toe-25 dienen in doseereênheden, die ongeveer 0,0025 mg tot ongeveer 0,5 mg van der verbindingen bevatten, vermengd met een vaste of vloeibare farmaceutische drager of verdunner.

De voorkeursindicatie is de antiparkin- sonindicatie.

30 De verbindingen (4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6- tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propy1-dibenz/cd, f /indool, (4S,5aR) - 4-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-5-n-propy1-9,10-dihy-droxy-dibenz/cd,f7indool, (4S,5aR)-4,5-diethy 1-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,.10-dihydroxy-dibenz/cd,f7indool en (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-35 9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz/cd,f7indool en de overeen- 8103041 * J.

17 komstige di-n-propionyl- en di-isobutyrylesterderivaten zijn de verbindingen, die de voorkeur verdienen.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar-5 zuuradditiezout. Deze zoutvormen vertonen dezelfde orde van werking als de vrije basevormen.

De uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met de formule 1 in vrije basevorm of in farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-10 zoutvorm bevat, eventueel in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare verdunner of drager.

Deze preparaten kunnen op de gebruikelijke wijze worden bereidt, bijvoorbeeld als oplossing, capsule of tablet.

15 8103041

Claims (19)

1. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, waarin Rj en R2 onafhankelijk van elkaar een ethyl- of n-propylradicaal voorstellen en 5 de substituenten Rj hetzelfde zijn en hydroxy- of acyloxyradicalen voorstellen, in racemische vorm met de relatieve configuratie 4R , 5aS , of in optisch-actief-isomeervorm mêt de absolute configuratie 4S, 5aR, mét hét kénmerk, dat men 10 a) een verbinding bereidt met de formule la, waarin Rj en R2 bovengenoemde betekenis hebben, door afsplitsing van de ethergroepen Z van een verbinding met de formule 2, waarin Rj en R2 bovengenoemde betekenis hebben en Z een af-splitsbare ethergroep voorstelt, in racemische vorm met de rela- 15 tieve configuratie 4RX, 5aSx, of in optisch-actief-isomeervorm met de absolute configuratie 4S,5aR, of b) een verbinding bereidt met de formule lb, waarin Rj en R2 bovengenoemde betekenis hebben en de radicalen Rj identieke aceloxyradicalen zijn, door acylering van een ver- 20 binding met de formulé la in : racemische vorm met de relatieve configuratie 4R ,5aS of in optisch-actief-isomeervorm met de absolute configuratie 4S,5aR.

2. Werkwijze voor het bereiden van 25 een verbinding met de formule 1, gedefinieerd als in conclusie 1, nagenoeg als bovenbeschreven in verband met een der voorbeelden III-VI.

3, Verbinding met de formule 1, verkregen volgens de werkwijze van conclusie 1. 30 8103041

4. Verbinding met de formule 1 als in gedefinieerd, ƒ conclusie 1.

5. Verbinding volgens conclusie 5 4, met het kenmerk, dat elke R^ hydroxyl voorstelt.

6. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat elke acyloxy voorstelt.

7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat elk acyloxyradicaal de formule R - CO - 0 -a heeft, waarin R& een alkylradicaal, (C^_y)cycloalkyl, een fenyl-radicaal of een 5- of 6- ledige heterocyclische ring voorstelt. 15

8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R_C00- propionyloxy voorstelt. ' 1 1 " * 3.

9. Verbinding volgens conclusie 7, 20 met het kenmerk, dat R_ C00- isobutyryloxy voorstelt.

10. Verbinding volgens ëën der conclusies 4 tot 9, met het kenmerk, dat Rj en R£ elk ethyl zijn.

11. Verbinding volgens ëën der conclusies 4 tot 9 met het kenmerk, dat Rj en R2 elk n-propyl zijn.

12. Verbinding volgens ëën der conclusies 4 tot 9, met het kenmerk, dat Rj ethyl en R^ propyl is. 30

13. Verbinding volgens ëën der conclusies 4 tot 9, met het kenmerk, dat Rj n-propyl en R2 ethyl is.

14. Verbinding volgens ëën der conclusies 81 03 0 41 4 tot 13, met het kenmerk, dat zij in racemische vorm verkeert X X met de relatieve configuratie 4R , 5aS .

15. Verbinding volgens één der conclusies 5. tot 13, met het kenmerk, dat zij in optisch-actief-isomeervorm verkeert met de absolute configuratie 4S, 5aR. 16. (i)-(4RX,5aSx)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz/cd,f/indool. 10 17. (-)- (4RX, 5aSx)-4,5-diethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-dibenz/cd,f7indool. 18. (-)-(4RX,5aSx)-4,5,5a,6-tetrahydro- 15 9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenzZcd, f 7indool. 19. (-)-(4RX,5aSx)-4-ethy1-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,1Q-dihydroxy-5-n-propyl-dibenz/cd,f7indool. 20 20. (4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetra- hydro-9,10,dihydroxy-4-n-propy1-dibenz/cd,f7indool. 21. (4S,5aR)-4-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dihydroxy- 5-n-propy1-dibenz/cd,f7indool. 25 22. (4S,5aR)-4,5-diethyl-4,5-5a,6-tetra-hydro-9,1O-dihydroxy-dibenz/cd,f7indool. 23. (4S,5aR)-4,5,5a,6“tetrahydro-9,10- 30 dihydroxy-4,5-di-n-propy1-dibènz/cd,f7indool. 24. (4S,5aR)-5-ethyl-9,10-dibenzoyloxy-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propy1-dibenz/cd,f7indool. 35 81 03 0 4 1 · *9 25. (4S,5aR)-9,10-diacetoxy-5-ethy1-4,5, 5a, 6-tetrahydro-4-*n-propyl-dibenz/cd,f / indool. 26. (4S,5aR)-5-ethyl,4,5,5a,6,tetra- 5 hydro-4-n-propyl-9,1O-dipropionyloxy-dibenz/cd,f7indool. 27. (4S,5aR)-9,10-dibutyryloxy-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyl-dibenz/cd,f7indool. 10 28.(4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-diisobutylryloxy-4-n-propy1-dibenz/cd,f7indool. 29. (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dipropionylaxy-4,5-di-n-propyl-dibenz/cd,£/indool. 15

30. Verbinding volgens een der conclusies 4 tot 29 net het kenmerk, dat zij in vrije basevorm verkeert.

31. Verbinding volgens een der voorgaande 20 conclusies 4 tot 29, met hét kenmerk, dat zij in de vorm van een zuuradditiezout verkeert.

32. Farmaceutisch preparaatj; met het kenmerk, dat het een verbinding bevat volgens een der conclusies 25. tot 29 in vrije basevorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, eventueel gecombineerd met een farmaceutische drager of verdunner. 8103041 R» Ιί^Ύ oh Λ VSrrr“fVrY' -N—R* -N-R*. 1 la R* Y^r'τΎ'*' zY;i^/^rVR’ -N—R, -N—R£ 1b 2 -N — Rj. 3 i i SflHDOZ AG, te Bazel Zwitserland 81 0 3 0 4 1 -m fc. .OH TYTYri 3 /yRi “ Mg Br of \Rt-Ü 2\ z ϊΠ z'y^^r^° 6 ICjL^l Βι- ^ WJ^J—-n-r2 Ri fcot Hal-CO-Rj ' zyVi Br ^ÓCl Li 7 ^^^'nH-r4 * . Ί1-1-' - t Ri In-butyllithium «juO uu 8 j NH-R» [Diboraan Z g NH-CO-R,

1 Rï-CO-Hal Z. 1 f) NaN, , f jf^) ^ILj —*" iY]^ ® COOH 11 81 03 0 41 SANDOZ 'AG. te Bazel, Zwitserland