FI75153C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75153C FI75153C FI811922A FI811922A FI75153C FI 75153 C FI75153 C FI 75153C FI 811922 A FI811922 A FI 811922A FI 811922 A FI811922 A FI 811922A FI 75153 C FI75153 C FI 75153C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tetrahydro
- ethyl
- group
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 2
- 238000009313 farming Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4-n-propyldibenz [cd, f] indole hydrobromide Chemical compound 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DRHKAJZMZVLERV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethoxyphenanthren-9-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=CC=C3C=C(NC(C)=O)C2=C1 DRHKAJZMZVLERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZXKYOUTNKIMK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenanthren-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=CC=C3C=C(N)C2=C1 PKZXKYOUTNKIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NYFMUOLWACUBDV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyphenanthren-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC)=CC3=CC=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NYFMUOLWACUBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEVMZJCGSABFB-LSDHHAIUSA-N (9R,11S)-10,11-diethyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaene-3,4-diol Chemical compound C(C)[C@@H]1N([C@@H]2CC3=C(C4=C2C1=CC=C4)C(=C(C=C3)O)O)CC NGEVMZJCGSABFB-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- MFPAAMAFZKTMDJ-DLBZAZTESA-N (9R,11S)-10,11-dipropyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaene-3,4-diol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C(O)=C2C2=CC=CC3=C2[C@@H]1N(CCC)[C@H]3CCC MFPAAMAFZKTMDJ-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- BHEHLHMIZRTZJI-ZWKOTPCHSA-N (9R,11S)-10-ethyl-3,4-dimethoxy-11-propyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaene Chemical compound C(C)N1[C@H](C=2C3=C(C4=C(C[C@@H]13)C=CC(=C4OC)OC)C=CC2)CCC BHEHLHMIZRTZJI-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- KMDJVZQFYPQGNF-UHFFFAOYSA-N 10-ethyl-3,4-dimethoxy-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1,3,5,7,9(16),12,14-heptaen-11-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC3=CC=C(OC)C(OC)=C3C3=C2C1=CC=C3 KMDJVZQFYPQGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARUVPSHLDRXIZ-UHFFFAOYSA-N 10-ethyl-3,4-dimethoxy-11-propyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1,3,5,7,9(16),12,14-heptaen-11-ol Chemical compound C(C)N1C(C=2C=3C(=C4C(=CC13)C=CC(=C4OC)OC)C=CC2)(CCC)O UARUVPSHLDRXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKHTQPZFFSBTJ-UHFFFAOYSA-N 15-propyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),2,4,6,8,10,12(16),13-octaene Chemical compound C1=NC2=CC3=CC=CC=C3C3=C2C1=CC=C3CCC BVKHTQPZFFSBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAIGYUJQOIJQK-UHFFFAOYSA-N 1h-phenanthro[9,10-b]pyrrole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C2=C1NC=C2 UUAIGYUJQOIJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVAVJZJXVTILI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-ethyl-3,4-dimethoxyphenanthren-9-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(NCC)=CC3=CC=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 KWVAVJZJXVTILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEIXJNMPGFVFIC-OXMSDDLCSA-N C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.C(C)N1[C@H](C=2C3=C(C4=C(C[C@@H]13)C=CC(=C4OC(C4=CC=CC=C4)=O)OC(C4=CC=CC=C4)=O)C=CC2)CCC Chemical compound C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.C(C)N1[C@H](C=2C3=C(C4=C(C[C@@H]13)C=CC(=C4OC(C4=CC=CC=C4)=O)OC(C4=CC=CC=C4)=O)C=CC2)CCC UEIXJNMPGFVFIC-OXMSDDLCSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDHZXAKQVKXFS-CMXBXVFLSA-N Cl.C(C)(=O)OC=1C=CC2=C(C3=C4C([C@@H](N([C@@H]4C2)CC)CCC)=CC=C3)C1OC(C)=O Chemical compound Cl.C(C)(=O)OC=1C=CC2=C(C3=C4C([C@@H](N([C@@H]4C2)CC)CCC)=CC=C3)C1OC(C)=O NUDHZXAKQVKXFS-CMXBXVFLSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QSPPMGNXYVCZBS-WUFINQPMSA-N [(9R,11S)-3-benzoyloxy-10-ethyl-11-propyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaen-4-yl] benzoate Chemical compound C(C)N1[C@H](C=2C3=C(C4=C(C[C@@H]13)C=CC(=C4OC(C4=CC=CC=C4)=O)OC(C4=CC=CC=C4)=O)C=CC2)CCC QSPPMGNXYVCZBS-WUFINQPMSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- NGHSAAXKBIWRBD-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-3,4-dimethoxy-2h-phenanthren-9-yl)-n-ethylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)C(=O)CCC)=CC3=CCC(Br)(OC)C(OC)=C3C2=C1 NGHSAAXKBIWRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKRHYDMKGPKQG-UHFFFAOYSA-N n-(8-bromo-3,4-dimethoxyphenanthren-9-yl)-n-ethylbutanamide Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(N(CC)C(=O)CCC)=CC3=CC=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 FTKRHYDMKGPKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFVSNHXRYJOLC-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-benzylhydroxylamine Chemical compound NN(O)CC1=CC=CC=C1 MJFVSNHXRYJOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000028838 turning behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
! 75153
Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten (4R*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents /cd,f/-indolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten (4R*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd, f/ -indoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 f1 R I I „ R, •yVVy -N-R2 15 jossa ja R2 ovat etyyli tai n-propyyli, ja R^-substituen-tit ovat samoja ryhmiä, joko hydroksiryhmiä tai kaavan R -C0-0- mukaisia asyylioksiryhmiä, jossa kaavassa R on 20 fenyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, jotka yhdisteet ovat raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
25 BE-patentista n:o 877 169 tunnetaan 4,5,5a,6-tetra- hydrodibents^cd,f/indolijohdannaisia, jotka vaikuttavat stimuloivasti keskushermoston dopaminergisiin reseptoreihin. Kaikki erikseen mainitut yhdisteet, joiden 4- ja 5-asemassa on alkyyliryhmiä, sisältävät yhtenä alkyyliryhmänä metyyli-30 ryhmän.
Nyt on yllättäen havaittu, että sellaiset (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydrodibents^cd,f)indolijohdannaiset, joiden 4- ja 5-asemassa on etyyli- ja/tai n-propyyliryhmiä, ovat farmakologisesti erittäin mielenkiintoisia mm. pitkästä vai-35 kutuskestosta ja/tai merkittävästä tehosta keskushermoston dopaminergis.inä aineina sekä hyvästä siedettävyydestä johtuen .
2 75153
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 5
0H
h°
ίο | I I
-n-r2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, pilkkomalla 15 eetteriryhmät Z yhdisteestä, jolla on kaava ” v JL .XjL .
YVVv -n-r2 25 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on pilkkoutuva eetteriryhmä, ja joka yhdiste on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin 30 absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, tai b) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava
r,3 |^N
35 R' —N'R2
II
3 75153 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmät R' ovat samoja, edellä mainitun kaavan R -C0-0- mukaisia j cl asyylioksiryhmiä, asyloimalla kaavan Ia mukainen yhdiste, joka on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfi-5 guraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, ja tarvittaessa eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai suolan muodossa.
10 Kohdan a) mukainen eetterin pilkkominen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Reaktio voidaan suorittaa esim. käsittelemällä lähtöainetta vahvalla hapolla, kuten bromivety- tai jodivetyhapolla, vähintään 100°C:ssa, edullisesti 100°C - reaktioseoksen kiehumispiste, ja erityises-15 ti n. 130°C:ssa. Eetteriryhmä Z on edullisesti metoksi.
Kohdan b) mukainen asylointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, jolloin asylointiaineena voidaan käyttää esim. happokloridia, happobromidia tai happoanhydridiä. Reaktio suoritetaan edullisesti antamalla happokloridin 20 reagoida trifluorietikkahapon läsnäollessa lämpötilassa 20°C - reaktioseoksen kiehumispiste, tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa 0°C - huoneen lämpötila.
Muodostuneet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tunnettuun tapaan.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaan emäksen muodot voidaan tavalliseen tapaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja päinvastoin. Sopivia suolanmuodostajahappoja ovat esim. kloorivetyhappo, viinihappo, di-0-0-p-toluoyyli-D- tai L-viinihappo ja bromivetyhappo.
30 Kaavan I mukaiset rasemiset yhdisteet voidaan saa da raseemisista lähtöaineista. Kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset isomeerit voidaan saada optisesti aktiivisista prekursoreista, joiden konfiguraatio on 4S,5aR, tai rase-maatista. 4S,5aR-enantiomeeri voidaan saada rasemaatista 35 tunnetuilla menetelmillä, esim. jakokiteyttämällä diaste-reosiomeerisiä suoloja, esim. suoloja (+ )-d.i-0-0-p-toluo-yyli-D-viinihapon tai (-)-di-O-O-p-toluoyyli-L-viinihapon 4 75153 kanssa. Raseeminen erotus optisesti aktiivisiksi isomeereiksi suoritetaan mieluiten synteesin varhaisessa vaiheessa, esim. ennen eetteriryhmien pilkkomista.
Kaavan I mukaiset lähtäaineet voidaan valmistaa pel-5 kistämällä yhdisteitä, joilla on kaava z
Z I i OH
10 \_R III
—n-r2 15 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistys suoritetaan edullisesti happamissa olosuhteissa, jotka ovat sopivia enamiinien ja imiinien pelkistämiseksi, happamassa väliaineessa esim. sinkillä, mi-nearaalihapon, mieluiten kloorivetyhapon vesiliuoksessa, 20 edullisesti elohopea (II)suolan kuten elohopea(II)-kloridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan esim. etanolissa ja lämpötilassa 50°C - reaktioseoksen kiehumispiste.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
Il 5 75153 z 1 ί 1 /oh (iii> I XR1 X^/'X.jX N R2 f^^^R^MgBr tai -Li 4 Z ^ tert.-butyvli- / I I _ o / z . /k /k ^A/u litium / | (I [ I (VI) —n'R2
Z^ 1 //. „ A
^X^XjX^ <IV) c°2
1 z XX
yV1/" . I / (VII) f XXXXXj-Li
Hal-CO-R1 | R2
A
z /\ n-butyylilitium
z Br Z
XXI 1VI Z^rX^M
I (VIII) NH-R2 ΐ I diboraani
Z XX
^XM
NH-CO-R 2
A
R1 2~CO-Hal 2 XX) I li J 2 χχ
NaN3 z i I
ΐ T —* \/XxXXX <x> xXXxx ΐ C00H k\ /1
X^XX^NH
(xi) 6 75153
Reaktiokaaviossa , R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R1^ on metyyli tai etyyli. Reaktiot voidaan suorittaa tavalliseen tapaan ja reaktioista saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.
5 Edellä mainituissa välituotteissa eetteriryhmä Z on mieluiten metoksi.
Mikäli jonkin määrätyn lähtöaineen valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, voidaan se valmistaa tavalliseen tapaan. Esim. fenantreenijohdannaisia, joilla on kaava IX on kuvattu 10 teoksessa Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Voi. 13, Tricyclic compounds, Elsevier Publishing Company Inc.,
New York (1946).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti tehokkaita. Yhdisteet on erityisesti tarkoitettu käytettävik-15 si keskushermostoa dopaminergisesti stimuloivina aineina, kuten seuraavat standardikokeet osoittavat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden dopaminergistä tehoa tutkittiin rotilla menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. Suppl. 367 (1971), ss.
20 69 - 93. 6-hydroksidopamiinin ruiskuttaminen toispuolisesti
Substatia nigraan aiheutti viikon kuluttua nigrostriaalisten johtoratojen toispuolisen rappeutumisen. Kun näille rotille annettiin vatsaonteloon n. 0,03 - n. 1 mg/kg kaavan I mukaisia yhdisteitä, ilmeni selvää ja pitkäkestoista kääntymis-25 käyttäytymistä, joka oli vastapuolinen vamman suhteen.
Seuraavassa taulukossa on esitetty esimerkin 4b mukaisella yhdisteellä, (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f7indolilla (yhdiste A) saadut tulokset, samoin kuin FI-hakemuksen n:o 30 79 1912 esimerkin 14 mukaisella yhdisteellä, (-)-(4S,5aR)- 5-etyyli-4,5,5a-tetrahydro-9,1O-dihydroksi-4-metyylidibents-/_cä,f7indolilla (yhdiste B), saadut tulokset.
7 75153
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen A ja tunnetun yhdisteen B dopaminerginen vaikutus:
Annos (mg/kg) Kierrosten kokonaismäärä 5 ~
Yhdiste A 0,3 2 434 ± 213
Yhdiste B 1 683 1 345 10 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on noin 10 kertaa aktiivisempi kuin FI-hakemuksen n:o 79 1912 mukainen yhdiste. Lisäksi tunnetun yhdisteen vaikutuskesto on vain 4 tuntia, kun taas uuden yhdisteen vaikutuskesto on yli 7 tuntia.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden keskushermostoon koh distuva dopaminerginen teho varmistettiin myös seuraavan kokeen avulla.
Rottia, paino 180 - 220 g, asetettiin Perspex-lieri-öihin, joiden halkaisija oli 30 cm ja pohjana metallilanka-20 verkko. 30 minuutin häkkiin totuttelun jälkeen rottiin ruiskutettiin tutkittavaa yhdistettä. Rottien käyttäytymistä tarkkailtiin 2 minuuttia 30 minuutin välein 2 tunnin ajan ja sen jälkeen 60 minuutin välein kaikkiaan 6 tuntia. Havaitun pakkoliikekäyttäytymisen aste arvioitiin pisteytyssysteemin 25 avulla, joka perustuu Costallin, Naylorin ja Olleyn kuvaamaan menetelmään (Euro J. Pharmac. 18 (1972), ss. 83 - 94).
Pisteytys ja kriteerit olivat seuraavat: 1) Ajoittainen haistelu 2) Yhtämittainen haistelu, satunnaista nuole- 30 mistä 3) Nuoleminen, satunnaista puremista 4) Voimakas ja yhtämittainen pureminen
Annettaessa vatsaonteloon n. 0,03 - n. 30 mg/kg ruumiinpainoa kohti kaavan I mukaisia yhdisteitä rotissa ilmeni 35 pakkoliikkeistä haistelemis-, nuolemis- ja puremiskäyttäyty-mistä.
β 75153 Täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoa dopaminerg.isesti stimuloivina aineina, esim. Parkinsonin taudin hoidossa. Tällä indikaatiolla indikoitu päiväannos on n. 0,1 - n. 20 mg sopivasti annettuna jaettuina annoksina 5 2-4 kertaa päivässä n. 0,025 - n. 10 mg:n yksikköannoksena tai kestovaikutteisessa muodossa.
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat antidepres-siivisesti tehokkaita, joka teho ilmenee hiirissä reserpii-nillä aiheutetun katalepsian estona ruiskutettaessa ihon al-10 le n. 0,001 - n. 1 mg/kg yhdisteitä, sekä rotissa tetraben-atsiinilla aiheutetun katalepsian estona ruiskutettuna vatsaonteloon n. 0,2 - n. 2 mg/kg yhdistettä.
Siten yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia antidepressiivisinä aineina. Tällöin sopiva päiväannos on n. 0,05 -15 n. 2 mg annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksena n. 0,01 - n. 1 mg yhdisteitä seoksena kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on prolak-20 tiinierityksen estovaikutusta, mikä voidaan osoittaa niiden kyvyllä alentaa prolaktiinipitoisuutta rotan seerumissa, kun ihonalaisesti on ruiskutettu n. 0,1 - n. 1 mg/kg yhdistettä. Määrityksessä käytetään radioimmunologisia menetelmiä, joita ovat kuvanneet mm. G. D. Niswender et ai., Biol. & Med. 130 25 (1969), s. 793 ja J. J. Neil et ai., Endocrinology 88 (1971), s. 548.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat näin ollen sopivia myös käytettäviksi prolaktiinin estoaineina esim. hoidettaessa tiloja, joihin liittyy prolaktiinin runsas esiintyminen 30 veressä, kuten kuukautishäiriöt, esim. kuukautisten puuttuminen ja maidonvuoto, tai maitorauhassyövän aiheuttama hypertensio, johon liittyy kohonnut prolaktiinipitoisuus seerumissa, tai hoidettaessa tiloja, joihin liittyy sukurauhas-ten alikehittyneisyys, esim. hedelmättömyys tai impotenssi, 35 tai säädeltäessä synnytyksen jälkeistä maidoneritystä.
9 75153
Sopiva päiväannos on n. 5 - n. 50 mg annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksena n. 1,25 - n. 25 mg yhdistettä seoksena kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lisäksi antipsy- koottisesti arvokkaita, mikä voidaan osoittaa niiden kyvyllä estää hiirien liikehdintää, kun ihonalaisesti on ruiskutettu n. 0,001 - n. 0,1 mg/kg yhdisteitä.
Niillä on myös agonistista dopamiinivaikutusta ro-10 tan presynaptisiin reseptoreihin annoksena n. 1 - n. 10 mg/kg yhdistettä seuraavan kokeen mukaisesti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden agonistista dopamiinivaikutusta presynaptisiin reseptoreihin tutkittiin rotilla in vivo menetelmän avulla, jota ovat kuvanneet J. R. Walters 15 et ai., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296 (1976), ss. 5 - 14. Dopaminerginen impulssivirta estettiin farmakologisesti 'Y’-butyrolaktonilla. Aromaattisen aminohapon de-karboksylaasin aktiivisuus estettiin hydroksibentsyylihydrat-siinilla (NSD 1015) ja 1/2 tuntia myöhemmin rotat tapettiin. 20 Seurauksena ollutta dopam-kertymää 30 minuutin aikana juovaiseen kudokseen pidettiin mittana tyrosiinihydroksylaasin aktiivisuudelle in vivo. Yhdisteiden suun kautta anto kumosi Y’-butyrolaktonin vaikutukset annoksen suuruudesta riippuen.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisina aineina esim. hoidettaessa skitsofreniaa. Sopiva päiväannos on n. 0,01 - n. 1 mg annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksena n. 0,0025 -n. 0,5 mg yhdisteitä seoksena kiinteän tai nestemäisen far-30 maseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.
Suositeltava indikaatio on antiparkinsonindikaatio.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat seuraavat: (4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyy lid.ibents/cd, f/.indoli , 35 (4S,5aR)-4-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,1O-dihydroksi-5-n- propyyl.i-9,1 0-dihydroksidibents^cd, f^indoli , 10 751 5 3 (4S,5aR)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-dibents^cd,f7indoli ja (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4,5-di-n-prop-yylidibents^cd, f.7indoli, 5 sekä niiden vastaavat di-n-propionyyli- ja di-isobutyryyli-esterijohdannaiset.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Nämä suo-lamuodot ovat yhtä tehokkaita kuin vapaan emäksen muodot.
10 Esillä oleva keksintö tarjoaa myös farmaseuttisen koostumuksen, joka muodostuu kaavan I mukaisesta yhdisteestä vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa sekä farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantajasta tai laimentimesta.
15 Nämä koostumukset voidaan muotoilla tavalliseen ta paan esim. liuoksiksi, kapseleiksi tai tableteiksi.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 20 a) 9-(N-etyyli-N-butyryyliamino)-3-bromi-3,4-di- metoksifenantreeni (kaavan IV mukainen yhdiste)
Liuos, jossa oli 50 g (138 mmol) 9-etyyliamino-8-bromi-3,4-dimetoksifenantreenia 57,5 ml:ssa (333 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 420 ml:ssa metyleenikloridia, 25 lisättiin pisaroittaan ja sekoittaen typpisuojakaasussa 20 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 28,8 ml (276 mmol) bu-tyryylikloridia 420 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen aikana reaktioseos pidettiin huoneen lämpötilassa jäähdyttämällä vesihauteessa. Muodostunut keltaisen punertava liuos 30 käsiteltiin edelleen tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 9-(N-etyyli-N-butyryyliamino)-8-bromi-3,4-dimetoksifenantree-ni, sp. 102 - 104°C.
Il 11 75153 b) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents/cd,^7indoli (kaavan III mukainen yhdiste)
Liuotettiin sekoittaen 25 g (58,14 mmol) 9-(N-etyy-5 li-N-butyryyliamino)-8-bromi-3,4-dimetoksifenantreenia 450 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja saatu liuos jäähdytettiin -25°C:seen metyleenikloridia ja hiilijäätä sisältävässä hauteessa. Sitten lisättiin pisaroittain 4 minuutin aikana 73 ml (116,28 mmol) tert.-butyylilitiumin 1,7-m pen-10 taaniliuosta. Tämän jälkeen reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota +5°C:seen 30 minuutin aikana, reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan veden ja jään seosta ja uutettiin 3 x 500 ml:11a metyleenikloridia. Orgaanisia faaseja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuotteen korkeavakuu-15 missä kuivaamisen jälkeen saatiin (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro- 4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents<{cd, f,7indoli keltaisen vihreänä vaahtona.
c) (1)- (4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents/cd,f7indoli 20 (kaavan II mukainen yhdiste)
Suspensio, jossa oli 40,6 g (116 mmol) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyyli-dibents^cd,f^indolia 1060 ml:ssa etanolia, lisättiin sekoittaen suspensioon, jossa oli 140 g sinkkipölyä ja 31,6 g 25 (116 mmol) elohopea(II)kloridia 1060 ml:ssa tislattua vettä (vaihtoehtoisesti sinkkipöly/elohopeakloridi voidaan lisätä dibentsindoliin). Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyt-täen, lisättiin pisaroittain 15 - 20 minuutin aikana 36 0 ml 18-% kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyt-30 täen ja sekoittaen yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja sinkkiamalgaamia pestiin 500 ml:11a metyleenikloridia. Suodos tehtiin emäksiseksi 1 litralla väkevää ammoniumhydroksidiliuosta ja emäsfaasia uutettiin 1 x 1 litralla metyleenikloridia ja 2 x 500 ml:11a 35 metyleenikloridia. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy kromatogra- 12 751 5 3 foitiin silikageelillä eluoiden metyleenikloridilla, jossa oli 2 % metanolia, jolloin saatiin (i)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents^cd,f7~ indoli öljynä.
5 Esimerkki 2
Esimerkissä 1 b) saatu (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro- 4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents/cd, £7indoli voidaan myös valmistaa seuraavasti: a) 9-amino-3,4-dimetoksifenantreeni (kaavan X mukai- 10 nen yhdiste)
Seos, jossa oli 430 ml (3,08 mol) trifluoriasetan-hydridiä ja 430 ml (5,62 mol) trifluorietikkahappoa, lisättiin huoneen lämpötilassa ja typpisuojakaasussa 53,6 g:aan (0,19 mol) 3,4-dimetoksifenantreeni-9-karboksyylihappoa ja 15 seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Kun seos oli jäähdytetty -5°C:seen lisättiin varovasti 15,2 g (0,234 mol) kiinteätä natriumatsidia ja sekoitettiin 3 tuntia 2°C:ssa, kaadettiin jäihin ja muodostunut suspensio suodatettiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9-amino-3,4-dimetoksifenantreeni kiin-20 toaineena. Hydrokloridin sulamispiste oli yli 215°C, hajoten.
b) 9-asetyyliamino-3,4-dimetoksifenantreeni (kaavan IX mukainen yhdiste)
Lisättiin 55 ml (0,319 mol) N-etyylidi-isopropyyli-amiinia liuokseen, jossa oli 38,2 g (0,151 mol) 9-amino-3,4-25 dimetoksifenantreenia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostuneeseen seokseen lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 20,8 ml (0,292 mol) asetyylikloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen aikana reaktioseok-sen lämpötila pidettiin 20°C:ssa jäähdyttämällä jäähauteessa. 30 Reaktioseosta sekoitettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa, ja käsiteltiin edelleen tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9-asetyyliamino-3,4-dimetoksifenantreeni, sp. 190 - 195°C uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä.
II
13 751 53 c) 9-etyyliamino-3/4-dimetoksifenantreeni (kaavan VIII mukainen yhdiste) 34 g (0,124 mol) 9-asetyyliamino-3,4-dimetoksi-fenantreenia suspensiona 450 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-5 furaania pelkistettiin 500 ml:11a (0,5 mol) diboraanin 1-m vedetöntä tetrahydrofuraaniliuosta, ja käsiteltiin edelleen tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9-etyyliamino-3,4-di-metoksifenantreenia, sp. 94 - 95°C.
d) 4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-5-etyyli-4-okso- 10 dibents/cd,£7indoli (kaavan VI mukainen yhdiste) 122 ml (0,2 mol) n-butyylilitiumin 15-% heksaani-liuosta lisättiin 0°C:ssa ja typpisuojakaasussa liuokseen, jossa oli 28,1 g (0,1 mol) 9-etyyliamino-3,4-dimetoksifenant-reenia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseos 15 tuli kirkkaan punaiseksi. Lisättiin niin paljon hiilihappo-jäätä, että väri hävisi, ja muodostui liuos, joka fluorisoi keltaisen vihreänä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, seos kaadettiin veden ja jään seokseen, uutettiin 3 x metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivattiin 20 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Näin saatiin 4,5-dihydro- 9,10-dimetoksi-5-etyyli-4-oksodibents^cd,f^indoli, sp. 125 -126°C (hajoaa) kiteytyksen jälkeen eetteri-petrolieetteristä.
e) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibentsZcd,£7indoli (kaavan 25 III mukainen yhdiste)
Lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa 2,1 ml (33 mol) n-propyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta liuokseen, jossa oli 10 g (33 mol) 4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-5-etyyli- 4-oksodibents£cd,^/indolia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-30 furaania. 30 minuutin kuluttua lisättiin ammoniumkloridi- liuos, seosta uutettiin metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyyli-dibents^cd,f/indoli keltaisen vihreänä vaahtona. ^IR-spektri Λ 35 (Ct^Cl^ : 3540 cm (OH)^7. Epäpuhdas tuote käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
14 75153
Esimerkki 3 (±)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4/5,5a/6-tetrahydro- 9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f^indoli 20 g (27,66 mmol) (±)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-5 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-propyylidibents^cd,tj- indolia 200 mlrssa 47-% bromivetyhappo-vesiliuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 6 tuntia haudutuslämpötilassa +150°C. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, kiteistä jäännöstä sekoitettiin asetonissa ja imusuodatettiin. Sakka pestiin 10 asetonilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin korkeavakuu-missa. Näin saatiin (ί)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,1O-dihydroksi-4-n-propyylidibents^cd,fjindolihydro-bromidi, sp. 200°C, hajoten.
Analogisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdis-15 teet asianmukaisista lähtöaineista: (±)-(4R*,5aS*)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydr-oksidibents/cd,f/indoli (hydrobromidi, sp. yli 175°C, hajoten) , (±)- (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4,5-di-20 n-propyylidibents^cd,f^indoli (hydrobromidi, sp. yli 190°C, hajoten) ja (-)- (4R*,5aS*)-4-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi- 5-n-propyylidibents^cd,f^indoli.
Esimerkki 4 25 (-)-(4S,aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dihydroksi-4-n-propyylidibents/öd,f7 indoli a) (-)- (4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,1 Q-dimetoksi-4-n-propyylidibents/.cd, indoli Liuotettiin 30 g (89 mmol) (1)-(4R*,5aS*)-5-etyy-30 li-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents-^cd,f7indolia 300 ml:aan eetteriä ja lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 35,95 g (-)-di-0-0-p-tolyolyyli-L-viini-happomonohydraattia 300 ml:ssa eetteriä. Sekoittamista jatkettiin tunti huoneen lämpötilassa ja tänä aikana lisättiin 35 annoksittain yhteensä 1 litra eetteriä. Muodostunut sakka erotettiin imusuodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla kunnes väri säilyi vaalean keltaisena, sekä kuivattiin.
tl is 75153
Liuotettiin 61,88 g ensimmäisestä kiteytyksestä saatuja kiteitä palautuslämpötilassa olevaan 1 litraan asetonia ja 300 ml:aan metanolia ja liuos suodatettiin ja konsentroitiin kunnes tuote oli suurimmaksi osaksi kiteytynyt.
5 Seosta sekoitettiin n. 15 minuuttia, tuote eristettiin imu-suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla kunnes se säilyi värittömänä, ja kuivattiin.
Muodostunut tuote kiteytettiin uudelleen samalla tavalla käyttäen 1,7 litraa asetonia ja 35 ml metanolia, 10 jolloin saatiin värittömiä kiteitä.
Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen samalla tavalla käyttäen 1,2 litraa asetonia ja 60 ml metanolia, jolloin saatiin (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents^cd,f^indoli-(-)-di-0-0-toluo-15 yyli-L-tartraatti värittöminä kiteinä, sp. 178 - 179°C, = -138° (c = 0,29 metanolissa).
Analogisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet asianmukaisista lähtöaineista: (-)-(4S,5aR)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-20 dibents^cd,f^indoli-(-)-di-0-0-p-toluoyyli-L-tartraatti, sp. 187 - 1 89°C, = “138° (c = 0,5 metanolissa). Rasee- misen lähtöaineen annettiin ensin reagoida (+)-di-0-0-p-toluoyyli-D-viinihapon kanssa L-isomeerin asemasta ja kiteytettäessä saatua emäliuosta käsiteltiin ammoniumhydroksidil-25 la emäksen vapauttamiseksi. Emäksen annettiin reagoida (-)-di-0-0-p-toluoyyli-L-viinihapon kanssa ja kiteytettiin eet-teriliuoksesta.
(-) - (4S,5aR) - 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-d.i-n-propyylidibents^cd, f,7indoli- (-) -di-0-0-p-toluoyyli-L-tart-30 raatti, sp. 165 - 166°C, = -123°C (c = 0,27 metano lissa) .
,6 751 53 b) (-) -(4S/5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f^indoli Jatkaen, kuten esimerkissä 3 on kuvattu, saatiin (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-5 4-n-propyylidibents^cd,f^indolihydrobromidi edellä kohdassa a) saadusta tartraatista, sp. yli 210°C, = “64° (c = 0,245 metanolissa.
Vastaavan hydrokloridin sp. on yli 185°C, hajoten, = -75° (c = 0,28 metanolissa).
10 Esimerkki 5
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa esimerkissä 4 b) kuvatulla tavalla asianmukaisista lähtöaineista: (-)-(4S,5aR)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydrok- sidibents/cd, f_7indolihydrokloridi, sp. 200°C, hajoten, 15 = -72° (c = 0,25 metanolissa), (-)- (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4,5-di-n- propyylidibents/cd,f^indolihydrokloridi, sp. yli 187°C, ha-v 2 0 o joten, [JXJD = -58,5 ( c = 0,35 metanolissa), ja (-)-(4S,5aR)-4-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-20 5-n-propyylidibents/cd,f/indolihydrokloridi, sp. 198 - 200°C, hajoten, ~ “66° (c = 0,5 metanolissa) .
Esimerkki 6 (+)-(4S,5aR)-5-etyyli-9,10-dibentsoyylioksi-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyylidibents/cd,f7indoli 25 Lisättiin pisaroittain ja sekoittaen 5 minuutin ai kana +5°C:ssa 0,376 ml (3,23 mmol) bentsoyylikloridia liuokseen, jossa oli 600 mg ( 1,54 mmol) (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f7-indolihydrobromidia 5 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä ja reaktio-30 seoksen sekoittamista jatkettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin ja liuosta pestiin ensin jään ja kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen seoksella ja sitten vedellä. Vesi-faaseja uutettiin 2 x metyleenikloridilla ja yhdistetyt or-35 gaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja haihdutettiin korkeavakuumissa.
17 7 51 5 3
Liuotus metyleenikloridiin ja haihdutus toistettiin vielä kahdesti. Liuotettiin 550 mg muodostunutta tuotetta asetoniin ja tämä liuos lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 156 mg L(+)-viinihappoa asetonissa. Muodostunut sakka 5 eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin ( +)- (4S,5aR)-5-etyyli-9,10-dibentsoyylioksi-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyy-lidibents/cd,f/indoli-L(+)-tartraatti, sp. 161 - 162°C etyyliasetaatti-eetteristä kiteyttämisen jälkeen, - -23,5° (c = 0,28 metanolissa).
10 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogises ti asianmukaisista lähtöaineista: (-)-(4S,5aR)-9,10-diasetoksi-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 4-n-propyylidibents/cd,f/indolihydrokloridi, sp. yli 188°C, hajoten, = -99° (c = 0,28 metanolissa), 15 (-)-(4 S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyyli-9,10- diprop.ionyylioksidibents/cd, f7indolihydrokloridi, sp. yli 175°C, hajoten, = -76° (c = 0,25 metanolissa), (-)-(4S,5aR)-9,10-dibutyryylioksi-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-4-n-propyylidibents/cd,f^indolihydrokloridi, sp. yli 20 105°C, hajoten, - ~77° (c = 0,28 metanolissa), (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,1O-di-isobutyr-yylioksi-4-n-propyylidibents/cd,indolihydrokloridi, sp. yli 165°C, hajoten, ^#7^ = -9^° (c = 0/29 metanolissa), (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyyli-25 9,1O-divaleryylioksidebents^cd,f^indolihydrokloridi, (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyyli-9,10-dipivaloyylioksidibents/cd,f^indolihydrokloridi, ja (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dipropionyylioksi-4,5-di-n-propyylidibents/cd,f^indolihydrokloridi, sp. 115°C, 30 = "67° (c = 0,51 metanolissa),
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 voidaan valmistaa sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja R2 on etyyli tai n-propyyli ja R^ on asetoksi, propionyyIloksi, butyryylioksi, isobutyryylioksi, valeryylioksi tai 35 pivaloyylioksi.
Claims (4)
18 751 53 Patenttivaatimus Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents [cd,f/-indolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava r3 Ri 10 j| TT 1 -N-R2 jossa ja R2 ovat etyyli tai n-propyyli, ja R^-substituen-15 tit ovat samoja ryhmiä, joko hydroksiryhmiä tai kaavan R —CO—O— mukaisia asyylioksiryhmiä, jossa kaavassa R on cl cl fenyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, jotka yhdisteet ovat raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai optisesti aktiivisen isomee-20 rin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 25 0H HO JL R1 n [ I Ia
30. N-R2 jossa R.j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, pilkkomalla eetteriryhmät Z yhdisteestä, jolla on kaava 35 II 19 751 53 Z I I - n-r2 10 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on pilkkoutuva eetteriryhmä, ja joka yhdiste on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin 15 absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, tai b) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava r,3 AA 2° I l I 1 -n-r2 25 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmät R’2 ovat samoja, edellä mainitun kaavan R^-CO-O- mukaisia asyylioksiryhmiä, asyloimalla kaavan Ia mukainen yhdiste, joka on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfi-30 guraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, ja tarvittaessa eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai suolan muodossa. 35 20 7 5 1 5 3 Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva (4R*, 5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens^cd,f/indol-5 derivat med formeln
10 -N-R2 där R^ och R2 är etyl- eller n-propyl, och substituenterna R^ är sairana grupper, antingen hydroxigrupper eller acyloxi-grupper med formeln R - CO - 0 där R är en fenyl eller a a 15 en alkyl med 1-4 kolatomer, vilka föreningar är i racemisk form, varvid den relativa konfigurationen är 4R*, 5aS*, eller i form av en optiskt aktiv isomer, varvid den ab-soluta konfigurationen är 4S,5aR, samt av dessa föreningars salter, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln 0H /U- JL . r,
1 Ia - N-R2 där R^ och R2 betecknar detsamma som tidigare, framställs genom att man avspjälker etergrupperna Z i en förening med formeln 30 2 35 -n-r2 där R1 och R2 betecknar detsamma som tidigare, och Z är
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH497280 | 1980-06-27 | ||
| CH497280 | 1980-06-27 | ||
| GB8037586 | 1980-11-24 | ||
| GB8037586 | 1980-11-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811922L FI811922L (fi) | 1981-12-28 |
| FI75153B FI75153B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75153C true FI75153C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=25696642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811922A FI75153C (fi) | 1980-06-27 | 1981-06-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT380875B (fi) |
| AU (1) | AU546599B2 (fi) |
| CA (1) | CA1155447A (fi) |
| CY (1) | CY1399A (fi) |
| DE (1) | DE3124086A1 (fi) |
| DK (1) | DK285481A (fi) |
| ES (3) | ES503432A0 (fi) |
| FI (1) | FI75153C (fi) |
| FR (2) | FR2485530A1 (fi) |
| GB (1) | GB2136418B (fi) |
| IE (1) | IE51341B1 (fi) |
| IL (1) | IL63174A (fi) |
| IT (1) | IT8148776A0 (fi) |
| KE (1) | KE3749A (fi) |
| NL (1) | NL8103041A (fi) |
| NZ (1) | NZ197529A (fi) |
| PH (1) | PH22773A (fi) |
| PT (1) | PT73258B (fi) |
| SE (1) | SE449222B (fi) |
| SG (1) | SG62087G (fi) |
| WO (1) | WO1982000143A1 (fi) |
| YU (1) | YU159481A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH647507A5 (de) * | 1982-04-13 | 1985-01-31 | Sandoz Ag | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese verbindungen enthalten. |
| AT381090B (de) * | 1983-04-12 | 1986-08-25 | Sandoz Ag | Herstellung von neuen (4r*,5as*)2,4,5-trialkylch8204132231/8 |
| US4795759A (en) * | 1985-07-27 | 1989-01-03 | Sandoz Ltd. | Use of dibenz(CD,F)indoles |
| US5220536A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-15 | Quantronix, Inc. | Measuring method and apparatus |
| US5422861A (en) * | 1989-09-01 | 1995-06-06 | Quantronix, Inc. | Measuring method and apparatus |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE877169A (fr) * | 1978-06-23 | 1979-12-21 | Sandoz Sa | Nouveaux derives du phenantrene, leur preparation et leur application comme medicaments |
| DK249379A (da) * | 1978-06-23 | 1980-01-22 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af phenanthrenderivater |
-
1981
- 1981-06-18 FI FI811922A patent/FI75153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 DE DE19813124086 patent/DE3124086A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-22 AU AU72028/81A patent/AU546599B2/en not_active Ceased
- 1981-06-22 FR FR8112367A patent/FR2485530A1/fr active Granted
- 1981-06-24 CY CY139981A patent/CY1399A/en unknown
- 1981-06-24 NL NL8103041A patent/NL8103041A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-24 WO PCT/CH1981/000069 patent/WO1982000143A1/de not_active Ceased
- 1981-06-25 CA CA000380614A patent/CA1155447A/en not_active Expired
- 1981-06-25 YU YU01594/81A patent/YU159481A/xx unknown
- 1981-06-25 NZ NZ197529A patent/NZ197529A/en unknown
- 1981-06-25 IL IL63174A patent/IL63174A/xx unknown
- 1981-06-25 IE IE1421/81A patent/IE51341B1/en unknown
- 1981-06-25 SE SE8103983A patent/SE449222B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-25 PT PT73258A patent/PT73258B/pt unknown
- 1981-06-26 ES ES503432A patent/ES503432A0/es active Granted
- 1981-06-26 PH PH25823A patent/PH22773A/en unknown
- 1981-06-26 IT IT8148776A patent/IT8148776A0/it unknown
- 1981-06-26 DK DK285481A patent/DK285481A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-26 AT AT0284481A patent/AT380875B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-02 FR FR8215401A patent/FR2510996A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-09-08 ES ES515567A patent/ES515567A0/es active Granted
- 1982-09-08 ES ES515568A patent/ES8400089A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-09-27 GB GB08325760A patent/GB2136418B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-07-31 SG SG620/87A patent/SG62087G/en unknown
- 1987-08-14 KE KE3749A patent/KE3749A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0995743B1 (fr) | Dérivés de dihydro- et tétrahydroquinoléine en tant qu'antioxydant médical | |
| EP0010029B1 (fr) | Ellipticines substituées en position 1 par une chaîne polyaminée, leur synthèse et médicaments les contenant | |
| PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
| US5164404A (en) | Hydrazone derivatives and their use | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| FR2574793A1 (fr) | Composes derives d'indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation | |
| US4238486A (en) | Indolobenzoxazines | |
| FI75153C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. | |
| US4851429A (en) | Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| HUP9904054A2 (hu) | COX-2 piranoindol és karbazol inhibitorai | |
| FR2508457A1 (fr) | Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| GB2078225A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles | |
| EP0800515A1 (en) | DIBENZ cd,f]INDOLE DERIVATIVES | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| FI78072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (4r*,5as*)-2-alkyl-9,10-dihydro-4,5,5a,6- tetrahydro-dibens/cd,f/indoler. | |
| FR2476649A1 (fr) | Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| US4150136A (en) | Benz[g]isoquinolines and use thereof | |
| NZ204616A (en) | 4,5-dialkyl-9,10-dialkoxy-4,5,5a,6-tetrahydrodibenz(cd,f)indoles | |
| CA1162927A (en) | Heterocyclic compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production | |
| HUP0103518A2 (hu) | Új 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1H-benz[f]indol-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CH660187A5 (en) | Dibenz[cd,f]indole derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2795729A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant | |
| CH649288A5 (en) | Tetrahydrobenzindoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions which contain these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |