FR2795729A1 - Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant Download PDF

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Abstract

Nouveau dérivé de la benzo [f ]naphtyridine de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, R1 , R2 et R3 , identiques ou différents, représentent un atome d'H, un atome d'halogène ou bien un groupe de formule générale (II) -NR5 R6 dans laquelle R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'N auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons dont 2 C peuvent éventuellement être liés entre eux par un pont contenant 1 ou 2 C, et contenant le cas échéant un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, ledit cycle pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs radicaux phényl, phényl substitué, benzyle, alkyle, OH, aminoalkyle, alcoylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ou benzylaminoalkyle, étant entendu que l'un des substituants R1 , R2 ou R3 est nécessairement un groupe de formule (II), et l'un au moins des deux autres représente un atome d'halogène, et R4 représente un radical alcoyle, fluoroalkyle, carboxyalkyle, cycloalkyle contenant 3 à 6 C, fluorophényle, difluorophényle, alkyloxy ou alkylamino, les radicaux alkyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 C, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides. Ces nouveaux dérivés sont utiles comme antimicrobiens.

Description

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NOUVEAUX DÉRIVÉS DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR
PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[f]naphtyridine de formule générale :
Figure img00010001

leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la demande de brevet EP 431 991 ont été décrits des dérivés de la benzo[b]naphtyridine de structure :
Figure img00010002

dans laquelle RI est H, hydroxy ou alkyle, R2 est H, alkyle, fluoroalkyle, cycloalkyle, alkyloxy ou alkylamino, R3 est phényle ou phénylalkyle éventuellement substitué, et R4 est H ou un atome de fluor. Ces produits sont utiles comme agents antimicrobiens.
Le brevet américain US 3,300,499 décrit des dérivés de benzo[f]naphtyridine de structure :
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Figure img00020001

dans laquelle X est un groupe carboxy ou alkyloxycarbonyle, R1 est un groupe alkyle ou alcényle, et les positions 5,7, 8,9 et 10 peuvent aussi porter des substituants choisis parmi alkyle, alkyloxy, hydroxy, halogène alkylamino et alkylthio.
Cependant, ces produits n'ont pas été trouvés actifs dans les tests d'activité bactériologique in vitro mis en #uvre par la Demanderesse.
Il a été trouvé maintenant que les dérivés de benzo[f]naphtyridine de formule générale (I) dans laquelle : - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou bien un groupe de formule générale (II) :
Figure img00020002

dans laquelle R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5,6 ou 7 chaînons dont 2 atomes de carbone peuvent éventuellement être liés entre eux par un pont contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et contenant le cas échéant un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ledit cycle pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs radicaux phényle, phényle substitué (par un atome d'halogène, un radical alkyle, halogénoalkyle, alkyloxy, ou benzyloxy), benzyle, alkyle, hydroxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ou benzylaminoalkyle, étant entendu que l'un des substituants R1, R2 ou R3 est nécessairement un groupe de formule générale (II), et l'un au moins des deux autres représente un atome d'halogène, et
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- R4 représente un radical alkyle, fluoroalkyle, carboxyalkyle, cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alkyloxy ou alkylamino, les radicaux alkyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs stéréoisomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante pour la voie topique.
Dans la formule générale ci-dessus les substituants halogène peuvent être choisis parmi le chlore, le fluor, le brome ou l'iode. Par ailleurs, lorsque R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 à 7 chaînons, celui-ci peut être choisi à titre non limitatif parmi pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, perhydroazépine, perhydrodiazépine Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale :
Figure img00030001

dans laquelle Rs et R6 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de benzo[f]naphtyridine de formule générale :
Figure img00030002
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dans laquelle R4 est défini comme précédemment ou représente un radical alkylamino protégé, et R'1, R'2 et R'3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, étant entendu que deux au moins des substituants R'1, R'2 et R'3 sont des atomes d'halogène, les atomes d'halogène cités ci-dessus étant choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, puis séparation des produits aminés ainsi obtenus pour sélectionner la structure souhaitée.
L'action de l'amine de formule générale (ni) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 20 et 150 C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants polaires aprotiques, comme par exemple la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il est également possible d'opérer en milieu aqueux.
Il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin (carbonate de sodium par exemple) ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux.
Lorsque l'on fait agir l'amine de formule générale (III) sur le dérivé de benzo[f]naphtyridine de formule générale (IV), on obtient un mélange de produits monoaminés. Ces produits peuvent être séparés par des techniques classiques de séparation, par exemple par cristallisation ou encore par chromatographie préparative, en particulier Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) ou chromatographie moyenne pression ( flash chromatography ), afin de sélectionner le produit de formule générale (I) souhaité.
Le dérivé de benzo[f]naphtyridine formule générale (IV) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale :
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Figure img00050001

où R'1, R'2, R'3 sont défini comme ci-avant, R4 est défini comme précédemment ou représente un radical alkylamino protégé et R représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.
La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu aqueux ou hydroalcoolique, à une température comprise entre 20 et 100 C. Il est également possible d'opérer par hydrolyse acide à des températures telles que citées ci-avant.
Les composés de formules générales (IV) et (VI), qui peuvent être représentés sous la formule générale suivante :
Figure img00050002

dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R4 sont défini comme ci-avant, et Alk représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
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sont des intermédiaires de synthèse des benzo[f]naphtyridines de formule générale (I) selon la présente invention qui sont nouveaux, et constituent donc à ce titre un autre objet de la présente invention.
Selon l'invention, les dérivés de benzo[f]naphtyridine de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale :
Figure img00060001

dans laquelle R, Ri, R2 et R3 sont définis comme précédemment, et R4 est défini comme précédemment ou représente un radical alkylamino protégé, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.
La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu aqueux ou hydroalcoolique, à une température comprise entre 20 et 100 C. Il est également possible d'opérer par hydrolyse acide à des températures telles que citées ci-avant.
Lorsque R4 représente un radical alkylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule. Il est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
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Le dérivé de la benzo[f]napthyridine de formule générale (V) peut être obtenu par action de l'amine de formule générale (III) sur l'ester correspondant de formule générale (VI) tels que définis ci-avant, selon la même méthode que celle décrite pour la réaction de l'amine de formule générale (III) avec le dérivé de benzo[f]naphtyridine de formule générale (IV). Il est entendu que dans l'alternative où l'on opère en milieu aqueux il est possible d'obtenir directement le produit de formule générale (I) sans isoler intermédiairement le dérivé de formule générale (V).
L'ester de benzo[f]naphtyridine de formule générale (VI) peut être obtenu de la façon suivante : a) On fait agir un dérivé malonate de formule générale :
Figure img00070001

dans laquelle R est tel que défini précédemment et R', identique ou différent de R, représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sur une aminoquinoléine de formule générale :
Figure img00070002

pour laquelle R'1, R'2 et R'3 sont tels que défini ci-avant, b) on cyclise le dérivé ainsi obtenu, de formule générale :
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Figure img00080001

dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R sont définis comme précédemment, par cyclisation thermique de type Gould-Jacob, c) puis on additionne un dérivé halogéné de formule R4-Hal pour lequel R4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode, sur le dérivé obtenu à l'étape précédente, de formule générale :
Figure img00080002

dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R sont définis comme précédemment.
Pour l'étape a) mentionnée précédemment, on opère généralement sans solvant à une température comprise entre 20 et 150 C, ou bien dans des solvants aromatiques, des solvants chlorés ou des éthers à une température comprise entre 20 et 110 C. A titre de solvant, on peut par exemple citer le xylène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou encore le diphényléther.
La cyclisation thermique de type Gould-Jacob s'effectue généralement à température comprise entre 100 et 260 C dans le diphényl éther ou encore dans l'eutectique du mélange phényl éther/biphényl (Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron, 48 (29), pp.
6135-6150, 1992).
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Enfin, la réaction selon l'étape c) telle que décrite précédemment s'effectue généralement en milieu basique à température comprise entre 20 et 150 C, dans un solvant organique approprié. A titre de base compatible, on peut utiliser des carbonates alcalins ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium etc... On opère de préférence dans un solvant choisi parmi le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde.
L'aminoquinoléine de formule générale (X) est un intermédiaire nouveau, utile dans la préparation des benzo[f]naphtyridines de formule générale (I) selon la présente invention, et constitue donc également un autre objet de la présente invention.
L'aminoquinoléine de formule générale (X) peut être obtenue de différente façons.
Selon une première variante, l'aminoquinoléine de formule générale (X) peut être obtenue par réduction à partir de la nitroquinoléine correspondante de formule générale :
Figure img00090001

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment.
La réduction s'effectue selon les méthodes classiques connues ne touchant pas aux substituants halogénés, par exemple par hydrogénation catalytique en milieu acide en présence de nickel de Raney ou de palladium sur charbon, dans un alcool et à une température comprise entre 20 et 60 C. On peut utiliser à titre d'alcool du méthanol ou de l'éthanol. Une autre alternative consiste à opérer par action du chlorure stanneux en milieu aqueux acide à température comprise entre 20 et 100 C, ou encore par réduction par le fer en milieu aqueux acide et alcoolique à une température comprise entre 20 et 100 C. La solution aqueuse acide peut ar exemple être une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La solution alcoolique peut par exemple être du méthanol ou de l'éthanol.
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La nitroquinoléine de formule générale (XI) peut être obtenue par action d'acide méthazonique sur un dérivé benzaldéhyde de formule générale :
Figure img00100001

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment.
On opère généralement à une température comprise entre 20 et 50 C, en milieu aqueux acide qui peut être par exemple une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Le dérivé de benzaldéhyde de formule générale (XII) peut être obtenue à partir de dérivé halogéné d'aniline correspondant de formule générale :
Figure img00100002

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment et Hal' représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, par action d'un organo-lithien dans un éther à une température comprise entre-75 et 20 C, suivie de l'addition de diméthylformamide. A titre non-limitatif, on peut citer le butylithium comme organo-lithien. De préférence, on opère dans le tétrahydrofurane.
Le produit de formule générale (XIII) est commercial ou bien il peut être obtenu par analogie avec les méthodes classiques d'halogénation des anilines, par exemple par action d'un halogénosuccinimide dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre-20 et 100 C. On peut par exemple opérer dans le diméthylformamide.
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Selon une autre voie, l'aminoquinoléine de formule générale (X) peut être obtenue par dégradation de Hoffmann des amides à partir du dérivé carboxamide correspondant de formule générale :
Figure img00110001

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment.
La réaction est généralement opérée par action d'un agent oxydant compatible avec la réaction de dégradation de Hoffmann des amides, à température comprise entre-20 et 100 C. A titre d'agent oxydant compatible avec la réaction, on peut par exemple utiliser l'hypobromite de sodium, le tétraacétate de plomb, des dérivés hypervalents de l'iode comme par exemple le 1,1-bis-(trifluoroacétoxy)iodobenzène etc...
On peut également opérer selon toute méthode connue pour obtenir une amine à partir d'un carboxamide sans toucher au reste de la molécule.
Le dérivé carboxamide de formule générale (XIV) peut être obtenu à partir du dérivé carboxylique correspondant de formule générale :
Figure img00110002

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont défmis comme précédemment, selon les méthodes classiques d'amidification connues pour obtenir un carboxamide à partir de l'acide correspondant sans toucher au reste de la molécule.
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Notamment, on opère par addition de chlorure de thionyle dans un solvant chloré à une température comprise entre 20 et 80 C, puis on traite le chlorure d'acide ainsi obtenu par un courant d'ammoniac dans le chlorure de méthylène à température comprise entre-10 et 20 C. A titre de solvant chloré, on peut par exemple citer le chlororforme, le dichlorométhane etc...
Le dérivé de formule générale (XV) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale :
Figure img00120001

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment et R" représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.
La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement selon les méthodes décrites précédemment.
Le dérivé ester de formule générale (XVI) peut être obtenu par hydrogénation catalytique en milieu basique, en présence de palladium sur charbon, du dérivé halogéné de formule générale :
Figure img00120002
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dans laquelle R", R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment et Hal" représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode.
On opère généralement dans un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropylamine et de palladium sur charbon à une température comprise entre 20 et 60 C.
Le dérivé de formule générale (XVII) peut être obtenu par halogénation d'un dérivé de formule générale :
Figure img00130001

dans laquelle R", R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment.
On opère généralement en présence d'oxychlorure de phosphore ou d'oxybromure de phosphore, à température comprise entre 20 et 120 C.
Le dérivé de formule générale (XVIII) peut être préparé à partir d'un dérivé de formule générale :
Figure img00130002

dans laquelle R", R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite dans Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron, 48 (29), 6135-6150 (1992).
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On opère également de façon analogue à la méthode décrite pour le passage du dérivé (VIII) au dérivé (VII) (étape b) telle que écrite précédemment), ou par toute autre méthode analogue connue de l'homme du métier.
Enfin, le dérivé de formule générale (XIX) peut être obtenu à partir du dérivé d'aniline de formule générale :
Figure img00140001

dans laquelle R'1, R'2, et R'3 sont définis comme précédemment, par action d'un dérivé malonate de formule générale :
Figure img00140002

dans laquelle R" est tel que défini précédemment et R"', identique ou différent de R", représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, selon des méthodes analogues à celle décrite par Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron, 48 (29), 6135-6150 (1992).
On opère notamment dans des conditions opératoires analogues à celle décrites précédemment pour passer du dérivé de formule générale (X) au dérivé de formule générale (VIII).
Le dérivé aniline de formule générale (XX) est commercial ou bien il peut être obtenu selon les méthodes classiques, notamment par réduction du dérivé nitré correspondant en ne touchant pas aux substituants halogénés, ou bien le dérivé de formule générale (XX) peut être obtenu selon les méthodes classiques d'halogénation des anilines, comme cela a été précédemment décrit.
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Selon l'invention, le cas échéant lorsque des formes stéréoisomères des dérivés de la benzo[f]naphtyridine de formule générale (I) existent et lorsque l'on veut obtenir ces stéréoisomères, la séparation des formes stéréoisomères des amines de formule générale (ni) est effectuée, par toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chiral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes performances, puis désacylation selon la méthode décrite par P. G. Gasseman et coll., J. Am. Chem. Soc., 98(5), p.1275 (1976). Il est également possible d'effectuer la séparation des stéréoisomères par chromatographie liquide hautes performances sur phase chirale.
Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de formule générale (IV) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), d'ammoniac ou d'une amine sur un produit cité ci-dessus dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation et/ou lyophilisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux
<Desc/Clms Page number 16>
alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropyl-amine, N,N-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, N,N'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates).
Les nouveaux dérivés de benzo[f]naphtyridine de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et plus particulièrement sur les germes résistants aux quinolones. Compte tenu de leur activité, ils sont tout particulièrement indiqués pour un usage par voie topique.
In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 1 et 4 g/cm3 sur Staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 1 et 8 g/cm3 sur Staphylococcus aureus LF11C128B résistant aux quinolones.
In vivo, les produits se sont montrés actifs à une concentration comprise 2% et 5% dans une formulation de cétomacrogol et d'alcool benzylique, dans le modèle de contamination du cobaye à Staphylococcus aureus TCC 25923.
Enfin les produits selon l'invention ne présentent pas de toxicité aux doses utilisées.
Le taux d'irritation cutanée mesuré chez le lapin, en formulation dans du cetomacrogol et de l'alcool benzylique est de 1 pour une formulation contenant 1 % de produit dans l'excipient, comparé à 0,8 pour l'excipient seul. De plus une formulation contenant 10% de produit dans l'excipient ci-dessus n'a pas montré d'irritation supérieure chez le cobaye.
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Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Exemple 1 L'acide 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-fluoro-4-méthylphényl)pipérazin-1-yl]-4-méthyl-1-
Figure img00170001

oxo-l)4-dihydrobenzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être obtenu selon la méthode suivante :
Une suspension agitée de 0,61 g de 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-fluoro-4-méthyl-
Figure img00170002

phényl)-pipérazin-l-yl]-4-méthyl-I-oxo-l ,4-dihydro-benzo[f][ 1,7]naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 15 cm3d'éthanol et 1,4 cm3 de potasse aqueuse IN est chauffée au voisinage de 100 C pendant 11heures. La solution obtenue est acidifiée à cette même température par 1,5 cm3d'une solution aqueuse IN d'acide acétique.
Après refroidissement, l'insoluble est essoré, puis lavé par 2 fois avec 5 cm3 d'eau, 1 fois 5 cm3 d'éthanol, et 2 fois 5 cm3 de diéthyl éther. Après une recristallisation dans 50 cm3de diméthylformamide, on obtient 0,40 g d'acide 8-
Figure img00170003

chloro-7-fluoro-9-[4-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à 360 C.
Le 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-fluoro-4-méthylphényl)pipérazin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-
Figure img00170004

l,4-dihydrobenzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de1 g de 8-chloro-7,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-
Figure img00170005

dihydro-benzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 1,2 g de 1-(3-fluoro-4- méthyl-phényl)-pipérazine dans 15 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 80 C. Au bout de 20 heures, on rajoute 0,6 g de 1-(3-fluoro-4- méthyl-phényl)-pipérazine et l'on prolonge le chauffage 8 heures supplémentaires.
Après 28 heures, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré. Le précipité est lavé par 2 fois 10 cm3d'eau, 2 fois 5 cm3 d'éthanol, et 2 fois 5 cm3 de diisopropyl éther.
Figure img00170006
On obtient 0,64 g de 8-c-Woro-7-fluoro-9-[4-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-pipérazin-1yl]-4-méthyl-l -oxo-1, 4-dihydro-benzo[fJ[l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune verdâtre fondant à 350 C avec décomposition.
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Figure img00180001

Le 8-chloro-7 ,9-difluoro-4-méthyl-l-oxo-1 ,4-dihydrobenzo[ f][ 1 ,7]naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de 5,2 g de 8-chloro-7,9-difluoro-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, 4,15 g de carbonate de potassium anhydre dans 50 cm3de diméthylformamide est chauffée à une température voisine de 110 C pendant 1 heure. Après refroidissement au voisinage de 50 C, on ajoute goutte à goutte 3,7 cm3d'iodométhane. Le mélange est à nouveau porté à une température voisine de 100 C pendant 2 heures.
La masse réactionnelle est refroidie puis essorée. Le précipité est lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau, 2 fois 15 cm3d'éthanol, et 2 fois 15 cm3 de diéthyl éther. On obtient
Figure img00180002

4,7 g de 8-chloro-7,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide beige fondant à 293 C.
Figure img00180003

Le 8-chloro-7,9-difluoro-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante
Un mélange de 6,7 g de 7-chloro-6,8-difluoro-3-quinolylaminométhylène- malonate d'éthyle et de 70 cm3 de diphényl éther est chauffé à une température voisine de 240 C pendant 30 minutes. La masse réactionnelle est refroidie; le précipité est essoré, lavé par 5 fois 20 cm3de diéthyl éther. On obtient 5,3 g de 8-
Figure img00180004

chloro-7,9-difluoro-1 -oxo-1,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide beige fondant à 328 C.
Le 7-chloro-6,8-difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Un mélange de 4,25 g de 3-amino-7-chloro-6,8-difluoro-quinoléine et 4,4 cm3 d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle est chauffé à une température voisine de 120 C, sous agitation pendant 1 heure. La réaction est terminée par un chauffage supplémentaire de 15 minutes à une température voisine de 150 C.
La masse réactionnelle refroidie est reprise par 30 cm3 de diisopropyl éther, filtrée, lavée par 2 fois 15 cm3de diisopropyl éther. On obtient 6,8 g de 7-chloro-6,8-
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difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle, sous forme d'un solide beige fondant à 175 C.
La 3-amino-7-chloro-6,8-difluoro-quinoléine est obtenue de la façon suivante :
4 g de 7-chloro-6,8-difluoro-3-nitro-quinoléine sont réduits dans 200 cm3 d'éthanol, en présence de 1 g environ de nickel de Raney, par l'hydrogène, à pression atmosphérique, à une température voisine de 20 C pendant 75 min.
Après addition de 100 cm3de diméthylformamide à la masse réactionnelle, le catalyseur est filtré, la solution concentrée sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu est repris par 20 cm3d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 15 cm3de diéthyl éther. On obtient 3 g de 3-amino-7-chloro-6,8-difluoroquinoléine, sous forme d'un solide jaune fondant à 270 C.
Le 7-chloro-6,8-difluoro-3-nitroquinoléine est obtenu de la façon suivante :
A une solution de 8,7 g de 2-amino-4-chloro-3,5-difluoro-benzaldéhyde dans 300 cm3d'éthanol, on ajoute rapidement, sous agitation, 17,4 g d'acide méthazonique et 60 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37%, en maintenant le mélange à une température voisine de 35 C. Le mélange reste agité 16 heures à une température voisine de 20 C. Le précipité est essoré, lavé avec 3 fois 25 cm3de diéthyl éther. On obtient 8,1 g de 7-chloro-6,8-difluoro-3-nitro-quinoléine, sous forme d'un solide orange fondant à 174 C.
Le 2-amino-4-chloro-3,5-difluorobenzaldéhydeest obtenu de la façon suivante :
A une solution agitée de 13,4 g de 2-bromo-5-chloro-4,6-difluoro-aniline dans 150 cm3de tétrahydrofurane (THF) anhydre refroidie à une température voisine de -75 C, on ajoute goutte à goutte 66 cm3d'une solution 2N de butyllithium (dans l'hexane) en 30 minutes. Après agitation 1 heure à cette température, on ajoute 12,8 cm 3de diméthylformamide. Après l'addition, le mélange est encore agité 3 heures à une température voisine de -70 C. Le mélange est ramené à une température voisine de -5 C, puis on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (18 g dissous dans 180 cm3). Le mélange réactionnel est extrait par 2 fois 200 cm3 de
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diéthyl éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés par 1 fois 150 cm3 d'eau et 1 fois
150 cm3d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée sous pression réduite (5 kPa), à une température voisine de 40 C. Après reprise du résidu solide obtenu dans 80 cm3 d'hexane, puis filtration, on obtient 6,2 g de 2-amino-4-chloro-3,5-difluorobenzaldéhyde, sous forme d'un solide jaune.
Le 2-bromo-5-chloro-4,6-difluoroaniline est obtenu de la façon suivante :
A une solution agitée de 17,4 g de 3-chloro-2,4-difluoro-aniline dans 150 cm3 de diméthylformamide sec, refroidie à une température voisine de -20 C, on ajoute graduellement 18,9 g de N-bromosuccinimide, en maintenant cette température. Après 1 heure d'agitation, on ramène la température au voisinage de 20 C, puis le mélange est concentré sous pression réduite (5 kPa), à une température voisine de 60 C. Le résidu obtenu est additionné de 400 cm3d'hexane et de 200 cm3 d'eau. Le mélange est agité, la phase aqueuse décantée. Celle-ci est extraite par successivement 200, 200 et 100 cm3d'hexane. Les extraits sont réunis, lavés par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est concentrée sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 19,2 g de 2-bromo-5chloro-4,6-difluoro-aniline, sous forme d'un solide blanc fondant à 62 C.
La 3-chloro-2,4-difluoroaniline est obtenue de la façon suivante :
A une suspension agitée de 23 g de 3-chloro-2,4-difluoro-nitrobenzène dans 110 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37% et 25 cm3 de diéthyl éther, on ajoute 135 g de chlorure stanneux (dihydrate) par petites fractions. Après l'addition, le mélange est chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 40 C. Après refroidissement de la masse réactionnelle, le mélange est versé sur 300 cm3d'eau additionnée de 150 g de glace. Le mélange est rendu fortement alcalin par addition de lessive de soude, puis extrait par 2 fois 250 cm3de chloroforme. Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis concentrés sous pression réduite (5 kPa)
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à une température voisine de 40 C. On obtient 17,4 g de 3-chloro-2,4-difluoroaniline, sous forme d'un solide beige fondant à 58 C.
Exemple 2
Figure img00210001

L'acide-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-9-( 1,3,3-triméthyl-6-azabicyc l0[3.2.1 ]oct-6-yl)-1,4dihydro-benzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylique est préparé de la façon suivante : Une suspension de 0,72 g de 8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-9-( 1,3,3-triméthyl-6azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)-1,4-dihydro-benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'é- thyle dans un mélange de 60 cm3d'éthanol à 50% et 1,9 cm3 d'une solution aqueuse de potasse IN est chauffée sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 70 C. Après concentration sous pression réduite (5,2 kPa) à 60 C, le résidu est dissous dans 75 cm3d'eau. On élimine un très léger insoluble par filtration; la solution obtenue est neutralisée par 1,9 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. L'insoluble formé est essoré , lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau et séché sous vide à 100 C. On obtient 0,60 g d'acide-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-9-(1,3,3-
Figure img00210002

triméthyl-6-azabicyclo- [3 .2 . ]oct -6- y])-l ,4-dihydro-benzo[ f] [ ,7]naphtyridine-2- carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 200 C.
Le 8-fluoro-4-méthyl- 1 -oxo-9-( 1,3,3-triméthyl-6-azabicyclo[3.2. 1 ]oct-6-yl)- 1,4- dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Figure img00210003

Une suspension de 2 g de 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fl- [l,7]-naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 2,6 g de 1,3,3-triméthyl-6azabicyclo[3.2.1]-octane dans 50 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée sous agitation à une température de 90 C pendant 12 jours. Après refroidissement à 20 C le mélange est versé dans 200 cm3d'eau glacée . On extrait par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane, les extraits organiques sont lavés par 3 fois 100 cm3d'eau et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite (5,2 kPa) le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 160 g de gel de silice (0,06- 0,20 mm). On élue en recueillant des fractions de 200 cm3par 3 litres d'un mélange de dichlorométhane-éthanol (97-3) en volume. Les fractions comprises entre 1,65 et 3
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litres sont concentrées à sec sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient 0,9 g de 8-
Figure img00220001

fluoro-4-méthyl-1-oxo-9-( 1,3,3-triméthyl-6-azabicyclo[3.2. 1 ]oct-6-yl)- ,4-dihydrobenzo[ f][ l, 7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux jaunes fondant à 187 C.
Le 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 28,8 g de 8,9-difluoro-4-oxo-l,4-dihydrobenzo[f]- [1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 39 g de carbonate de potassium dans 450 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée sous agitation à une température de 90 C pendant 3 heures. Après refroidissement à environ 50 C on ajoute par fractions 27 g d'iodure de méthyle. Le mélange est chauffé à 65 C pendant 3 heures ; refroidissement à 20 C on ajoute au mélange réactionnel 250 cm3 d'eau et 200 g de glace. L'insoluble est essoré , lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau et dissous dans 2 litres de dichlorométhane. On décante l'eau résiduelle ; extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium en présence de noir animal. Après filtration et concentration sous pression réduite (5,2 kPa) le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (0,06-0,20 mm).On élue en recueillant des fractions de 250 cm3 par 6 litres d'un mélange de dichlorométhane-éthanol (97-3) en volume. Les fractions comprises entre 2 et 6 litres sont concentrées à sec sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient 14 g de
Figure img00220002

8,9-difluoro-4-méthyl-1 -oxo- 1,4-dihydro-benzo[fl[ 1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'é-thyle sous forme de cristaux blancs fondant à 272 C.
Le 8,9-difluoro- 1 -oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[f][l ,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 35,8 g de 6,7-difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle dans 250 cm3de diphényl éther est chauffée sous agitation à une température de 230 C pendant 1 heure. On distille l'éthanol formé sous un courant d'argon. Après refroidissement à 50 C , on ajoute 500 cm3d'hexane et on refroidit à 10 C. Le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 250 cm3de diéthyl éther. On obtient 29 g
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Figure img00230001

de 8,9-difluoro-l-oxo-l,4-dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux violets fondant à 300 C.
Le 6,7-difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
A une suspension de 19,2 g de 3-amino-6,7-difluoro-quinoléine dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 25 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle. On chauffe sous agitation à une température de 110 C pendant 10 heures. On concentre à sec sous pression réduite (5,5 kPa) ; le produit isolé est repris sous agitation par 200 cm3 de diisopropyl éther, essoré et lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient 35,9 g de 6,7-difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 150 C.
Le 3-amino-6,7-difluoro-quinoléine est obtenu de la façon suivante :
A une solution aqueuse d'hypobromite de sodium à 0 C obtenue sous agitation par addition lente de 28,5 g de brome dans 500 cm3d'une solution aqueuse de soude 2N, on ajoute sous agitation par fractions 33,2 g le 6,7-difluoroquinoléine-3carboxamide. La solution verte obtenue est agitée pendant 3 heures à 0 C et chauffée 3 heures à 60 C.
La suspension brune obtenue est refroidie à 0 C et acidifiée par 70 cm3de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. L'insoluble est extrait 2 fois par 200 cm3de diéthyl éther, les extraits aqueux acides neutralisés par une solution aqueuse d'ammoniaque à 33%. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau et dissous dans 800 cm3 de diéthyl éther ; les extraits organiques sont lavés par 3 fois 100 cm3 d'eau ,séchés sur sulfate de sodium en présence de 3 g de noir animal, filtrés et concentrés sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient ainsi 20 g de 3-amino-6,7difluoro-quinoléine sous forme de cristaux blancs fondant à 155 C.
Le 6,7-difluoroquinoléine-3-carboxamide est obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 34 g d'acide 6,7-difluoro-quinoléine-3-carboxylique dans 350 cm3 de chloroforme, on ajoute 58 g de chlorure de thionyle et 3 gouttes de
<Desc/Clms Page number 24>
diméthylformamide. Le mélange est chauffé sous agitation à une température de 70 C pendant 4 heures et concentré sous pression réduite (5,2 kPa). Le produit blanc obtenu est mis en suspension dans 700 cm3de dichlorométhane à une température de -10 C; en maintenant cette température, on fait barboter un courant d'ammoniac sous forte agitation. On laisse remonter la température du mélange à 20 C pendant 1 heure et concentre à sec sous pression réduite (5,2 kPa) à une température de 50 C. Le résidu blanc mis en suspension sous agitation dans 800 cm3 d'eau pendant 15 minutes est essoré et lavé par 3 fois 100 cm3d'eau et 2 fois 100 cm3 d'éthanol. On obtient 33 g de 6,7-difluoro-quinoléine-3-carboxamide sous la forme de cristaux blancs fondant à 261 C.
L'acide 6,7-difluoro-quinoléine-3-carboxylique est obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 37,7 g de 6,7-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 20 cm3 d'éthanol et 160 cm3d'une solution aqueuse de potasse IN est agitée 4 heures à une température de 20 C. On additionne à la solution 600 cm3d'eau, extrait l'insoluble par 2 fois 400 cm3de diéthyl éther. La solution aqueuse neutralisée par 161 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3d'eau et séché sous vide à une température de 50 C.
On obtient 30 g d'acide 6,7-difluoroquinoléine-3-carboxylique sous la forme de cristaux blancs fondant à 290 C.
Le 6,7-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une solution de 52,9 g de 4-chloro-6,7-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 750 cm3d'éthanol en présence de 19,7 g de triéthylamine est hydrogénée à pression atmosphérique, à une température voisine de 20 C pendant 1 heure en présence de 3 g de palladium (type D) à 5% sur charbon. Après élimination du catalyseur par filtration à chaud, concentration à sec sous pression réduite (5,2 kPa) à environ 50 C, le résidu est repris sous agitation par 1,2 litre d'eau, essoré et lavé par 3 fois 200 cm3d'eau. Ce dernier est dissous dans 1 litre de diéthyl éther ; les extraits éthérés lavés avec 2 fois 100 cm3d'eau sont séchés sur sulfate de sodium.
Après filtration et concentration sous pression réduite (5,2 kPa) le produit obtenu est
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recristallisé dans 600 cm3 de diisopropyl éther. On obtient 42,8 g de 6,7difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux blancs fondant à
135 C.
Le 4-chloro-6,7-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 58,3 g de 6,7-difluoro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 490 g d'oxychlorure de phosphore est chauffée à 95 C pendant 5 heures sous agitation. Après évaporation à sec sous pression réduite (5,2 kPa) le résidu visqueux obtenu est additionné de 500 cm3d'eau glacée et décomposé par addition lente d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium jusqu'à pH 8.
L'insoluble formé est extrait par 2 fois 400 cm3de dichlorométhane ; les extraits organiques obtenus sont séchés sur sulfate de sodium en présence de noir animal, filtrés et concentrés sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu obtenu est recristallisé dans 800 cm3d'hexane. On obtient 53 g de 4-chloro-6,7-difluoroquinoléine-3carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 111 C.
Le 6,7-difluoro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron 48, 29, pp. 6135-6150 (1992) Exemple 3 L'acide 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)pipérazin-1-yl]-4-méthyl-1-
Figure img00250001

oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylique est obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de 0,16 g de 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-chloro-4-fluoro-
Figure img00250002

phényl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ [1,7] naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 4 cm3 d'éthanol, 0,33 cm3 de solution aqueuse de potasse IN et 2,5 cm3 d'eau distillée est chauffée au voisinage de 100 C pendant 3 heures. Le mélange obtenu est acidifié à cette même température par 0,5 cm3 d'acide acétique aqueux IN.
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Après refroidissement, l'insoluble est essoré, puis lavé par 3 fois avec 20 cm3 d'eau, 1 fois 10 cm3d'éthanol et 3 fois 10 cm3 de diisopropyl éther. On obtient 0,12 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-méthyl- 1-oxo-1,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à plus de 260 C.
Figure img00260001
Le 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)pipérazin-1-ylJ-4-méthyl-1-oxo- l,4-dihydrobenzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de 1,5 g de 8-chloro-7,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4- dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 2,3 g de 1-(3-chloro- 4-fluoro-phényl)-pipérazine dans 15 cm3de diméthyllsulfoxide est chauffée à une température voisine de 100 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite agité 15 heures à température ambiante puis on ajoute 10 cm3d'éthanol et chauffe à une température voisine de 100 C pendant 21 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5,2 kPa) à 80 C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 d'éthanol; le précipité est filtré sur verre fritté, lavé par 3 fois 5 cm3 d'éthanol et séché . La poudre jaune obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 50 kPa d'azote par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (mélange 98/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 9 à 16 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide jaune obtenu est lavé par 10 cm3d'éthanol, filtré et séché. On obtient 0,21 g de 8-chloro-7fluoro-9-[4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-pipérazine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à une température supérieure à 260 C.
Figure img00260002
Le 8-chloro-7,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo [f] [1,7] naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1.
La 1-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-pipérazine est préparée de la façon suivante :
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On chauffe à 90 C, sous un courant d'azote, pendant 24 heures un mélange de 7,5 g de 3-chloro-4-fluoro benzène, 3,9 g de tertiobutylate de sodium, 1,1 g de chlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocényl palladium, 2,4 g de 1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène et 300 cm3de toluène. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré sur verre fritté. Le filtrat est lavé par 2 fois 150 cm3de dichlorométhane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 7 cm, hauteur 30 cm) sous une pression de 50 kPa d'azote avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes) comme éluant et en recueillant des fractions de 150 cm3. Les fractions 22 à 29 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide obtenu est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et distillé au four à boule (Eb ? ? = 180 C environ sous une pression de 0,5 mm de mercure). On obtient 2,3 g de 4-(3-chloro-4- fluoro-phényl)-pipérazine-l-yl sous forme d'une huile incolore.
Le chlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocényl palladium peut être préparé comme décrit dans T. Hayashi et coll. publié dans J. Am. Chem. Soc., 1984,106, p.158.
Exemple 4 L'acide 8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-7-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-1,4- dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension agitée de 0,40 g de 8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-7-[4-(3-
Figure img00270001

trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-1,4-dihydrobenzo[f][ 1,7]naphtyridine-2 carbo-xylate d'éthyle dans 12 cm3d'éthanol, 2,25 cm3 d'une solution aqueuse de potasse IN et 4 cm3d'eau est chauffée au voisinage de 100 C pendant 3 heures, puis agitée à température ambiante pendant 48 heures. La solution obtenue est acidifiée à cette même température par 2,5 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N.
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Après refroidissement, l'insoluble est essoré, puis lavé par 5 fois avec 10 cm3
Figure img00280001

d'eau. On obtient 0,26 g d' acide 8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-7-[4-(3-trifluorométhylphényl)-pipérazin- 1 -yl]- ,4-dihydrobenzo[f][ ! 1, 7] naphtyridine-2 -carboxylique sous forme d'un solide orange fondant à 261 C.
Le 8-fluoro-4-méthyl- 1 -oxo-7- [4-(3 -tri fluorométhyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1,4-di- hydrobenzo[f][1,7]naphtyridine-2 carboxylate d'éthyle est obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de 3 g de 7,8-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 2,6 g de 4-(3trifluorométhyl)-phényl pipérazine dans 30 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 100 C pendant environ 100 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 300 cm3d'eau et extrait par 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 50 cm), en éluant sous une pression de 100 kPa d'argon par un mélange de dichlorométhane, d'acétate d'éthyle et de méthanol (mélange 49/49/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 29 à 47 sont réunies, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,4 g de 8-fluoro-4-
Figure img00280002

méthyl-1 -oxo-7-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-1,4- dihydrobenzo[f][1,7]naphtyridine-2 carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune.
Figure img00280003

Le 7 ,8-difluoro-4-méthyl-l-oxo-l ,4-dihydro-benzo[ f][ l, 7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 35 g de 7,8-difluoro-l-oxo-l,4-dihydrobenzo- [f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 31,8 g de carbonate de potassium dans 350 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée sous agitation à une température de 90 C pendant 3 heures. Après refroidissement à 50 C on ajoute 65 g d'iodure de méthyle ; le mélange est chauffé à 90 C pendant 3 heures. Après refroidissement à
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20 C, l'insoluble est essoré, lavé par 4 fois 100 cm3d'eau, 3 fois 100 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3de diéthyl éther. On obtient 25,5 g de la 7,8-difluoro-4-méthyl-l-oxo-
Figure img00290001

1,4-dihydro-benzo[fJ[l,7Jnaphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 320 C.
Le 7,8-difluoro- 1 -oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[f] [ 1 ,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 16 g de 7,8-difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle dans 110 cm3 de diphényl éther est chauffée sous agitation à une température de 235 C pendant 30 minutes. Après refroidissement à 50 C, on ajoute 250 cm3 d'hexane; le mélange est refroidi à 10 C. Le précipité obtenu est essoré et lavé par
3 fois 150 cm3 de diéthyl éther. On obtient 12,9 g d'un solide rose fondant à 307 C.
Le 7,8-difluoro-3-quinolylaminométhylènemalonate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
A une suspension de 8,9 g de 3-amino-7,8-difluoro-quinoléine dans 50 cm3de toluène on ajoute 11,5 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle. On chauffe sous agitation à une température de 110 C pendant 8 heures. On concentre à sec sous pression réduite (5,2 kPa); le produit isolé est repris sous agitation par 150 cm3 de diisopropyl éther, essoré et lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient
16,1 g d'un produit sous forme de cristaux blancs fondant à 164 C.
La 3-amino-7,8-difluoro-quinoléine peut être obtenu de la façon suivante :
On traite 7,8 g de 7,8-difluoro-quinoléine-3-carboxamide avec une solution aqueuse d'hypobromite de sodium obtenue par addition de 6,4 g de brome à 118 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N. Le produit après traitement est dissous dans 600 cm3 de diéthyl éther ; les extraits organiques sont lavés par 3 fois 50 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de sodium en présence de 2 g de noir animal. On isole 4,9 g de 3-amino-7,8-difluoro-quinoléine sous la forme de cristaux blancs fondant à 161 C.
La 7,8-difluoro-quinoléine-3-carboxamide peut être obtenue de la façon suivante :
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A une suspension de 15,5 g d'acide 7,8-difluoro-quinoléine-3-carboxylique dans 100 cm3de chloroforme on ajoute 51g de chlorure de thionyle et 3 gouttes de diméthylformamide. Le produit isolé est mis en suspension dans 300 cm3de dichlorométhane et traité comme à l'exemple 2. On obtient ainsi 14,8 g de 7,8difluoro-quinoléine-3-carboxamide sous forme de cristaux blancs fondant à 250 C.
L'acide 7,8-difluoro-quinoléine-3-carboxylique peut être obtenu de la façon suivante
Une suspension de 17,6 g de 7,8-difluoroquinoléine-3-carboxylate diéthyle dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 90 cm3de potasse IN est agitée 1 heure à une température de 60 C. Après concentration sous pression réduite (5,2 kPa) le résidu est dissous dans 400 cm3d'eau; l'insoluble est essoré et les extraits alcalins sont neutralisés par 91 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité obtenu par filtration est lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau et séché sous vide à 50 C. On obtient 14,3 g d'acide 7,8-difluoro-quinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs fondant à 275 C.
Le 7,8-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une solution de 21,9 g de 4-chloro- 7,8-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 300 cm3d'éthanol en présence de 8,8 g de triéthylamine et de 2,2 g de palladium à 5% sur charbon est hydrogénée à pression atmosphérique pendant 1 heure. Le résidu solide obtenu est recristallisé dans 300 cm3d'hexane. On obtient 17,6 g de 7,8-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 118 C.
Le 4-chloro-7,8-difluoroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension de 26 g de 7,8-difluoro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 212 g d'oxychlorure de phosphore est chauffée à 95 C pendant 4 heures sous agitation. Après traitement, on obtient 27,3 g de 4-chloro-7,8-difluoroquinoléine- 3-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc fondant à 114 C.
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Le 7,8-difluoro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 32,7 g de 2,3-difluorophénylaminométhylènemalonate d'éthyle dans 220 cm3de diphényl éther est chauffée sous agitation à une température de 235 C pendant 2,5 heures. Après refroidissement à 50 C on ajoute 250 cm3 d'hexane. Le mélange est refroidi à 10 C; le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 200 cm3de diéthyl éther. On obtient 26,2 g de 7,8-difluoro-4-oxo-quinoléine-3carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc fondant à 270 C.
Le 2,3-difluorophénylaminométhylènemalonate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Un mélange de 15,1 g de 2,3-difluoro-aniline et de 26 g d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle est chauffé sous agitation à une température de 115 C pendant 2,5 heures. Après refroidissement le solide obtenu est recristallisé dans 200 cm3 d'hexane. On obtient 32,7 g de 2,3difluorophénylaminométhylènemalonate d'éthyle sous la forme de cristaux blancs fondant à 97 C.
Exemple 5 L'acide 9-(3,3-diméthylpipéridino)-8-fluoro-4-méthyl- 1-oxo-1,4-
Figure img00310001

dihydrobenzo[fl[1,7]-naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de 0,83 g de 9-(3,3-diméthyl-pipéridin-1-yl)-8-fluoro-4-
Figure img00310002

méthyl-l-oxo- ] ,4-dihydro-benzo[ f] [1, 7]naphtyridine- 2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3d'éthanol et 15 cm3 d'eau, sont ajoutés, sous agitation, 2,3 cm3 de potasse aqueuse IN. Le mélange est chauffé 2 heures à environ 100 C. La solution est acidifiée par addition de 2,3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN. Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé par trois fois 10 cm3d'eau, trois fois 10 cm3 d'éthanol et trois fois 10 cm3de diéthyl éther. Le solide est séché à environ 50 C sous pression de 1 kPa pendant 4 heures. On obtient 0,75 g d'acide 9-(3,3-
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diméthyl-pipéridin- 1 -yl)-8-fluoro-4-méthyl- 1 -oxo- ,4-dihydrobenzo[f][ 1,7]naphty- ridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant vers 292-295 C.
Figure img00320001

Le 9-(3,3-diméthylpipéridino)-8-fluoro-4-méthyl- 1 -oxo- 1 ,4-dihydrobenzo[f][ 1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et le 8-(3,3-Diméthylpipéridino)-9-fluoro-4méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peuvent être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 2 g de 8-9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 3,23 cm3 de 3,3-diméthylpipéridine dans 40 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 80 C pendant 72 heures. Après refroidissement à environ 20 C, 200 cm3 d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. Le précipité obtenu est essoré et lavé par 25 cm3 d'eau. Le solide est repris par 100 cm3 de dichlorométhane, l'eau résiduelle décantée; la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. On obtient 2,67 g d'un mélange contenant le 9-(3,3-
Figure img00320002

diméthyl-pipéridin-1 -yl)-8-fluoro-4-méthyl-1 -oxo-1,4-dihydrobenzo[f][ 1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et le 8-(3,3-diméthyl-pipéridin-1-yl)-9-fluoro-4-méthyl- 1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fl[l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle. Ce mélange est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (granulométrie 20-45 m, diamètre 10 cm , hauteur 60 cm ) sous pression de 80 kPa en éluant par un mélange à 99% de dichlorométhane et 1% de méthanol et en fractionnant par 70 cm3. Après concentration des fractions 16 à 39 sous pression réduite (5 kPa) à environ 50 C, on obtient 0,85 g de 9-(3,3-diméthyl-pipéridin-1-yl)-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-
Figure img00320003

dihydro-benzo[f](1,7]naptyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant vers 218-220 C.
Après concentration sous pression réduite (5 kPa) à environ 50 C des fractions 104 à
Figure img00320004

216, on obtient 0,5 g de 8-(3,3-diméthyl-pipéridin-1-yl)-9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à environ 198-200 C.
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Figure img00330001

Le 8-9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit à l'exemple 2.
Exemple 6
Figure img00330002

L'acide 8-(-3,3-diméthylpipéridino)-9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ- [1,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de 0,5 g de 8-(3,3-diméthyl-pipéridin-1-yl)-9-fluoro-4-
Figure img00330003

méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3d'éthanol et 15 cm3 d'eau, sont ajoutés, sous agitation, 1,4 cm3 de potasse aqueuse IN. Le mélange est porté à environ 100 C pendant une heure. La suspension obtenue est acidifiée par addition de 1,4 cm3d'acide chlorhydrique aqueux IN. Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé par trois fois 10 cm3d'eau, trois fois 10 cm3 d'éthanol et trois fois 10 cm3 d'éther. Le solide est séché à environ 80 C sous 1 kPa pendant 4 heures. On obtient 0,38 g d'acide 8-(-3,3-diméthyl-pipéridin-l-yl)-9-
Figure img00330004

fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant avec décomposition à environ 286-7 C.
La préparation du 8-(3,3-diméthyl-pipéridin-1-yl)-9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4- dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle a été décrite dans l'exemple 5.
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Exemple 7
Figure img00340001

L'acide-7-fluoro-8-[4-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo- 1,4-dihydrobenzo[f][1,7] naphtyridine-2-carboxylique peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de 1,0 g de 7-fluoro-8-[4-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-
Figure img00340002

pipérazin-I-yl]-4-méthyl-l-oxo-] ,4-dihydro-benzo[f] [ 1,7] naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 20 cm3d'acide acétique à 100% et 2 cm3 d'acide chlorhydrique à 37% est chauffée au voisinage de 110 C pendant 7 heures. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite (20 kPa), le résidu est repris par trois fois 30 cm3d'eau à environ 80 C.
L'insoluble est essoré, puis lavé par 3 fois avec 30 cm3d'eau d'éthanol et 3 fois 20 cm3de diéthyl éther. On obtient 0,79 g d'acide-7-fluoro-8-[4-(3-fluoro-4-méthyl-
Figure img00340003

phényl)-pipérazine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fl [1,7] naphtyridine-2- carboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à plus de 300 C.
Le 7-fluoro-8-[4-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-pipérazine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4dihydrobenzo[f][1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme suit :
Une suspension agitée de 3 g de 7,8-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 3,9 g de 1-(3-fluoro-4méthyl-phényl)-pipérazine dans 30 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 100 C pendant environ 100 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 150 cm3d'eau aux environs de 10 C et le précipité est repris par 100 cm3 de dichlorométhane, séché avec 10 g de sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (20 kPa). La poudre jaune obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 80 cm), en éluant sous une pression de 1 bar d'argon par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (mélange 98/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 16 à 23 sont réunies, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide jaune obtenu est lavé par 10 cm3 de diéthyl éther, filtré et séché. On obtient 1,1 g de-7-fluoro-8-[4-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-pipérazine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-
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1,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à une température voisine de 290 C.
Figure img00350001

Le 7,8-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit à l'exemple 4.
La 1-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)-pipérazine est préparée selon la méthode décrite dans les brevets DE 1019308 et US 2,830,056.
Exemple 8 L'acide 8-fluoro-7-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl- l-oxo-l,4-dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de 0,46 g de 8-fluoro-7-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ [ 1,7]naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 5 cm3d'éthanol et 4 cm3 d'eau, sont ajoutés, sous agitation, 1,02 cm3de potasse aqueuse 1N. Le mélange est porté à environ 80 C pendant 2 heures puis évaporé à sec. Le résidu est dissous dans 20 cm3 d'eau, la phase aqueuse est lavée par 20 cm de dichlorométhane, acidifiée par 0,06 cm3 d'acide acétique, puis extraite par 3 fois 50 cm3de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa). Le résidu obtenu est lavé 2 fois par 5 cm3de diisopropyl éther et séché. On obtient 0,22 g d'acide 8-fluoro-7-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-
Figure img00350002

1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ[1,7]naphthyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 245 C.
Le 8-fluoro-7-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin- 1 -yl]-4-méthyl- 1 -
Figure img00350003

oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et le 7-fluoro-8-[4hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[f][ l, 7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peuvent être obtenus de la façon suivante :
<Desc/Clms Page number 36>
Une suspension de 2,23 g de 7-8-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, de 3 g de chlorhydrate de 4hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridine et de 3 cm3de triéthylamine dans 20 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 100 C pendant 24 heures, puis on ajoute à nouveau 3 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-4-(3trifluorométhyl-phényl) -pipéridine et 3 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de diméthylsulfoxyde et on chauffe à une température voisine de 100 C pendant 72 heures . Après refroidissement à environ 20 C, le milieu réactionnel est filtré, le filtrat est traité par 100 g de glace pilée puis 100 cm3d'eau, puis extrait par 200 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. On obtient 3,93 g d'un
Figure img00360001

mélange de 8-Fluoro-7-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin- 1 -yI]-4méthyl-l-oxo-1,4-dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 7fluoro-8-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl]-4-méthyl-1-oxo- I ,4- dihydro-benzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle. Ce mélange est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (granulométrie 20-45 m, diamètre 5,1 cm, poids de silice 393 g) sous 50 kPa d'argon en éluant par un mélange à 98% de dichlorométhane et 2% d'éthanol et en fractionnant par 50 cm3. Après concentration des fractions 55 à 66 sous pression réduite (5 kPa) à environ 50 C, on obtient 0,34 g
Figure img00360002

de 8-fluoro-7-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-I-yl]-4-méthyl-1oxo-l,4-dihydro-benzo[fJ[l,7]naphryridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant vers 122 C.
Après concentration sous pression réduite (5 kPa) à environ 50 C des fractions 112 à 149, on obtient 0,3 g de 7-fluoro-8-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-
Figure img00360003

pipéridin- 1 -yl]-4-méthyl- 1 -oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[fJ[ 1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à plus de 260 C.
Le 7-8-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle est obtenu comme décrit dans l'exemple 4.
Exemple 9
<Desc/Clms Page number 37>
Figure img00370001

L'acide 7-fluoro-8-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-I-yl]-4-méthyll-oxo-l,4-dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de 0,39 g de 7-fluoro-8-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-
Figure img00370002

phényl)-pipéridin- 1 -yl]-4-méthyl- 1 -oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[fj[ [ 1, 7]naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 4,5 cm3d'éthanol et 3,5 cm3 d'eau, sont ajoutés, sous agitation, 0,86 cm3de potasse aqueuse IN. Le mélange est porté à environ 80 C pendant 3 heures, puis après refroidissement on ajoute 20 cm3d'eau, puis on acidifie par 0,05 cm3d'acide acétique. Le précipité est filtré, essoré, lavé par 2 cm3 d'isopropanol puis 2 fois par 2 cm3de diisopropyl éther et séché. On obtient 0,25 g
Figure img00370003

d'acide 7-fluoro-8-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridin-1-yl]-4-méthyll-oxo-l ,4-dihydro-benzo[f][ l, 7]naphtyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant au dessus de 260 C.
Le 7-fluoro-8-[4-hydroxy-4-(3 -trifluorométhyl-phényl)-pipéridin- 1 -yl]-4-méthyl- 1 -
Figure img00370004

oxo-1,4-dihydro-benzo[f)[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 8.
Exemple 10 L'acide 9-[2-anilinométhyl-(2S)-pyrrolidino]-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de 0,66 g de (S)-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-9-(2-
Figure img00370005

phénylaminométhyl-pyrrolidin-1-yl)-1,4-dihydro-benzo[fJ [ 1,7]naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 15 cm3d'éthanol et 10 cm3 d'eau, sont ajoutés, sous agitation, 3,4 cm3de potasse aqueuse IN. Le mélange est porté à environ 100 C pendant 24 heures. La suspension obtenue est acidifiée par addition de 3,4 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN. Après refroidissement, le solide est essoré et lavé par trois fois 50 cm3 d'eau et séché à environ 100 C pendant 4 heures sous pression del kPa. On obtient 1 g d'acide (S)-8-fluoro-4-méthyl-l-oxo-9-(2- phénylaminométhyl-pyrrolidin- 1 -yl)- ,4-dihydro-benzo[f][ 1,7]naphtyridine-2- carboxylique sous forme d'un solide orange fondant vers 250 C.
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Le 9-[2-anilinométhyl-(2S)-pyrrolidino]-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo- [f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 2,4 g de 8-9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 3,25 g de (S)-2- (phénylaminométhyl)-pyrrolidine dans 50 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 80 C pendant 96 heures. Après refroidissement à environ 20 C, 200 cm3d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. Le précipité obtenu est essoré et lavé par 25 cm3d'eau. Le solide (3,4 g) est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (granulométrie 20-45um, diamètre 4cm, hauteur 40 cm) sous 80 kPa en éluant par un mélange à 99% de dichlorométhane et 1 % d'éthanol et en fractionnant par 30 cm3. Après concentration des fractions 40 à 60 sous pression réduite (5 kPa) à environ 50 C, on obtient 1,5 g d'un solide qui après une recristallisation dans 100 cm3 d'isopropanol, produit 1,3 g de (S)-8-fluoro-4-méthyl-
Figure img00380001

1-oxo-9-(2-phénylam inométhyl-pyrrolidin-1-yl)-1,4-dihydro- benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant vers 170 C.
Figure img00380002

Le 8-9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit à l'exemple 2.
Exemple 11
Figure img00380003

L'acide 9-[3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-8-fluoro-4-méthyl-1 oxo-1,4-dihydrobenzo[t][1,7]-naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension agitée de 0,68 g de 9-[3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-4-
Figure img00380004

trifluorométhylacétyl-piperazin-1-ylJ-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo [fJ- [1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 6,8 cm3d'eau, 20,4 cm3 d'éthanol et 2,95 cm3de potasse aqueuse IN est chauffée au voisinage de 100 C pendant 4heures.
L'éthanol est chassé sous pression réduite (5 kPa) à environ 50 C, on ajoute à la solution obtenue 100 cm3d'eau, on filtre puis le filtrat est acidifié par 2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN.
<Desc/Clms Page number 39>
Après chauffage lheure à 65 C puis refroidissement, l'insoluble est essoré, puis lavé par 3 fois avec 20 cm3d'eau, 3 fois 20 cm3 d'éthanol, 3 fois 30 cm3 de pentane. Après séchage, on obtient 0,46 g d'acide 9-[3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-
Figure img00390001

phényl)-pipérazin-1-ylJ-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylique, sous forme d'un solide fondant à 280 C.
Le 9-[3-(4-Benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-4-trifluorométhylacétyl-pipérazin-1-yl]-8fluoro-4-méthyl- 1 -oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[f][ 1 ,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : Une suspension de 2,38 g de 8,9-difluoro-4-méthyl-l-oxo-l,4-dihydro-benzo[fJ [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, de 2,23 g de 2-(4-benzyloxy-3-méthoxyphényl)-pipérazine, et de 12,6 cm3de triéthylamine dans 50cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 90 C pendant 170 heures.
Le mélange refroidi est versé sur 500 cm3d'eau glacée, sous agitation.
L'insoluble est extrait par 5 fois 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. Le résidu obtenu (3,66 g) est dissous dans 70 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à cette solution 4,3 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et on extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis après séchage sur sulfate de magnésium on concentre sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. Le résidu obtenu est purifié trois fois par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 ; 6 cm, hauteur 40 cm) sous 50 kPa d'argon, en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (99/1 en volumes) . Après concentration à sec sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C des fractions les moins polaires, on obtient 0,69 g de 9-[3-(4-benzyloxy-3-méthoxy-phényl)-4-
Figure img00390002

tri fluorométhylac étyl-pipérazin-1-yl J-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo [ fJ- [1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 154 C.
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Figure img00400001

Le 8,9-difluoro-4-méthyl-I-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2.
Exemple 12 L'acide 8 - fluoro-9- [4-hydroxy-4-(3 -tri fluorométhylphényl)pipéridino] -4-méthyl- 1 - oxo-l,4-dihydrobenzo[f]-[l,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension agitée de 1,09 g de 8-fluoro-9-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-
Figure img00400002

phényl)-pipéridine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ [1,7] naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle dans 8 cm3d'eau, 10 cm3 d'éthanol et 2,4 cm3 d'une solution aqueuse de potasse IN est chauffée au voisinage de 100 C pendant 1 heure et 30 minutes. La solution obtenue est acidifiée à cette même température par 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique IN.
Après refroidissement, l'insoluble est essoré, puis lavé par 2 fois avec 10 cm3 d'eau, 1 fois 5 cm3d'éthanol, 2 fois 5 cm3 de diéthyl éther. Après une recristallisation dans 5 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,72 g d'acide 8-fluoro-9-[4-hydroxy-4-
Figure img00400003

(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridine-I-yl]-4-méthyl-I-oxo-l ,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à 300 C. Le 8-fluoro-9-[ 4-hydroxy-4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridino ]-4-méthyl-l-oxo- l,4-dihydrobenzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 3,7 g de chlorhydrate de 4[3-(trifluorométhyl)phényl]-4 pipéridinol dans 50 cm3de diméthylsulfoxyde est agitée à une température voisine de 25 C avec 2,8 cm3 de triéthylamine, pendant 10 minutes. Après addition de 2 g de
Figure img00400004

8,9-difluoro-4-méthyI- 1 -oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, on chauffe le mélange à 100 C pendant 170 heures.
Le mélange refroidi est versé sur environ 150 cm3d'eau glacée, sous agitation.
L'insoluble est extrait par respectivement 200,100, 50 cm3de dichlorométhane. Après refroidissement des phases organiques, le précipité obtenu est filtré. Le filtrat est lavé par 2 fois 200cm3d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium, concentré sous
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pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 ; 6 cm, hauteur 40 cm) à pression atmosphérique, en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 45 à 60 sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. Après lavage par 20 cm3 de diéthyl éther, et essorage, on obtient 1,10 g
Figure img00410001

de 8-fluoro-9-[4-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipéridine-1-yl]-4-méthyl-1- oxo-I,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide jaune fondant à 262 C.
Figure img00410002

Le 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2.
Exemple 13 L'acide 8-fluoro-9-[4-(3-méthoxyphényl)-3-méthylpipérazin- 1 -yl]-4-méthyl- 1 -oxo-
Figure img00410003

1,4-dihydrobenzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
A une suspension de 1 g de 8-fluoro-9-[4-(3-méthoxy-phényl)-3-méthyl-
Figure img00410004

pipérazine-1 -yl]-4-méthyl-1 -oxo-1,4-dihydro-benzo[f] [ 1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3d'éthanol et 20 cm3 d'eau chauffée à une température voisine de 50 C, sont ajoutés, sous agitation, 2,4 cm3de potasse aqueuse IN. Le mélange est porté au voisinage de 100 C pendant 2heures et 30 minutes.
La solution obtenue est acidifiée à 100 C par 2,5 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Après refroidissement, l'insoluble est essoré puis lavé par 2 fois avec 10 cm3d'eau. Après dissolution du solide obtenu dans environ 150 cm3 de dichlorométhane, puis décantation de l'eau résiduelle, la solution est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C.
Le solide obtenu est repris dans environ 30 cm3de diéthyl éther, essoré, séché à l'air.
On obtient 0,88 g d'acide 8-fluoro-9-[4-(3-méthoxy-phényl)-3-méthyl-pipérazine-l- yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylique, sous forme d'un solide jaune fondant à 285 C.
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Figure img00420001

Le 8-Fluoro-9-[ 4-(3-méthoxyphényl)-3-méthylpipérazin-l-yl]-4-méthyl-I-oxo-l ,4dihydrobenzo[q[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante : Une suspension de 2 g de 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro-benzo[fl [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle, et de 2,85 g de 1-(3-méthoxy-phényl)-2- méthyl-pipérazine dans 50 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée sous agitation, à une température voisine de 100 C. Au bout de 230 heures, on ajoute 1,45 g supplémentaires de 1-(3-méthoxy-phényl)-2-méthyl-pipérazine.
Après 170 heures de chauffage, le mélange est refroidi puis versé sur environ 200 cm3d'eau glacée. L'insoluble est essoré, lavé 2 fois avec 20 cm3 d'eau. Après dissolution du solide obtenu dans 50 cm3de dichlorométhane, la solution obtenue est lavée une fois avec 25 cm3 d'eau, décantée, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063mm ; diamètre 6 cm, hauteur 50 cm) à pression atmosphérique, en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 50 à 70 sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à environ 40 C. On obtient 1 g de 8-fluoro-9-[4-(3-méthoxy-phényl)-3-méthyl-
Figure img00420002

pipérazine-1 -yl]-4-méthyl-1 -oxo-1,4-dihydro-benzo[f][ [ 1, 7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 226 C.
Le 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2.
Exemple 14
Figure img00420003

L'acide 9-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-di- hydrobenzo[f][l,7]naphthyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension agitée de 1,47 g de 9-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-
Figure img00420004

8-fluoro-4-méthyl-1 -oxo-1,4-dihydro-benzo[f][ 1 ,7]naphthyridine-2-carboxylate
<Desc/Clms Page number 43>
d'éthyle dans 25 cm3d'éthanol, 3,60 cm3 de potasse aqueuse IN et 15cm3 d'eau est chauffée au voisinage de 100 C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est filtré, évaporé à sec, le résidu est mis en suspension dans 100 cm3 d'eau, acidifié par 3,5 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, on additionne 10 cm3 d'éthanol, on chauffe à 100 C et on filtre à chaud. Le résidu est lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau, puis par 10 cm3d'éthanol. On obtient 0,98 g d'acide 9-[3-(3,4-diméthyl-
Figure img00430001

phényl)-pipérazin- -yl]-8- fluoro-4-méthyl-l-oxo-l ,4-dihydro- benzo[f][l,7]naphthyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 325 C.
Le 9-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-8-fluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension agitée de 2,5 g de 8,9-difluoro-4-méthyl-l-oxo-l,4-dihydro- benzo[f] [1,7] naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 2,6 g de 2-(3,4-diméthylphényl)-pipérazine dans 45 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 100 C pendant environ 100 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 400 cm3d'eau, filtré. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,5 cm, hauteur 45 cm), en éluant sous une pression de 120 kPa d'argon par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (mélange 92/8 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 37 à 80 sont réunies, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).
Figure img00430002

On obtient 1,61 g de 9-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-8-fluoro-4-méthyl-1oxo-l,4-dihydro-benzo[f]l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 290 C.
Le 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[l,7Jnaphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2.
Exemple 15
<Desc/Clms Page number 44>
Figure img00440001

L'acide-9-fluoro-8-[4-(4-fluoro-phényl)-pipérazin- l -ylJ-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension de 0,70 g de 9-fluoro-8-[4-(4-fluoro-phényl)-pipérazin-l-yl]-4-
Figure img00440002

méthyl-l-oxo-1,4-dihydro-benzo[fJ[l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 250 cm3d'éthanol à 40% et 4 cm3 d'une solution aqueuse de potasse IN est chauffée sous agitation pendant 8 heures à une température de 80 C. Après refroidissement à une température de 60 C, on élimine le léger insoluble par filtration. La solution est neutralisée par 4,1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN; l'insoluble formé est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3d'eau et 2 fois 20 cm3d'éthanol et séché sous vide à 100 C. On obtient 0,56 g d'acide 9-fluoro-8-[4-
Figure img00440003

(4-fluoro-phényl)-pipérazine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4dihydrobenzo[fl[1,7]naphtyridine-2-carboxylique sous forme de cristaux jaunes fondant à 346 C.
Le 9-fluoro-8-[4-(4-fluoro-phényl)-pipérazine-1 -yl]-4-méthyl-1 -oxo-1,4-dihydro- benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 1,5 g de 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 1,7 g de 1-(4fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée sous agitation à une température de 90 C pendant 4 jours. Après refroidissement à 20 C le mélange est versé dans 150 cm3d'eau glacée. On extrait par 3 fois 150 cm3 de dichlorométhane ; les extraits organiques sont lavés par 3 fois 100 cm3d'eau et séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite (5,2 kPa) le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (0,06-0,20 mm). On élue en recueillant des fractions de 200 cm3par 7,8 litres d'un mélange de dichlorométhane-éthanol (97-3) en volume. Les fractions comprises entre 5,6 et 7,8 litres sont concentrées sous pression réduite (5,2 kPa). On obtient 0,77 g de 9-fluoro-
Figure img00440004

8-[4-(4-fluoro-phényl)-pipérazine-1-yl]-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo [fJ [ 1,7]- naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux jaunes fondant à 300 C.
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Figure img00450001

Le 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2.
Exemple 16
Figure img00450002

L'acide-9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-8-pyrrolidinyl-1,4dihydrobenzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylique peut être préparé de la façon suivante :
Une suspension de 0,8 g de 9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-8-pyrrolidinyl-1,4- dihydro-benzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 60 cm3 d'éthanol aqueux à 50% et 2,8 cm3 d'une solution aqueuse de potasse IN est chauffée sous agitation 2 heures à une température de 70 C. Après concentration sous pression réduite (5,2 kPa) à 60 C le résidu est dissous dans 100 cm3d'eau; on élimine le léger insoluble par filtration. La solution obtenue est neutralisée par 2,8 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. L'insoluble formé est essoré , lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau, 2 fois 15 cm3d'éthanol et séché sous vide à 100 C. On obtient 0,65 g d'acide 9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-8-pyrrolidinyl-1,4- dihydrobenzo[f][l,7]naphtyridine-2-carboxylique sous forme de cristaux jaunes fondant à 365 C.
Figure img00450003
Le 9-fluoro-4-méthyl-1-oxo-8-pyrrolidinyl-1,4-dihydro-benzo[fj 1,7]naphtyridine-2- carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante :
Une suspension de 2 g de 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydro- benzo[f][1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 1,1 g de pyrrolidine dans 40 cm3de diméthylformamide est chauffée sous agitation à une température de 70 C pendant 8 heures. Après refroidissement à 20 C ,le mélange est versé dans 150 cm3 d'eau glacée. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3d'eau, et dissout dans 300 cm3de dichlorométhane; on décante l'eau résiduelle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium ; filtration et concentration sous pression réduite (5,2 kPa) le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 180 g de gel de silice (0,06-0,20 mm). On élue en recueillant des fractions de 150 cm3par 3,6 litres d'un mélange de dichlorométhane-éthanol (97-3) en volume et par 6 litres d'un mélange de
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dichlorométhane-éthanol (94-6) en volume. Les fractions obtenues de ce dernier mélange sont concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,85 g de 9-fluoro-4-
Figure img00460001

méthyl-1-oxo-8-pyrrolidinyl-1,4-dihydro-benzo[fJ[ 1 ,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un produit jaune fondant à 270 C.
Le 8,9-difluoro-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie topique.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des gels, des lotions, des liniments ou des aérosols. Il peut s'agir également de compositions solides pulvérulentes.
Lorsque les compositions sont des crèmes, des pommades ou des gels, ces compositions peuvent être par exemple des pommades hydrophiles contenant par exemple des polyéthylèneglycols et des quantités appropriées d'eau, des pommades hydrophobes contenant par exemple de la vaseline, de la paraffine, de la paraffine liquide, des huiles végétales ou des graisses animales, des glycérides synthétiques, des cires ou des polyalkylsiloxanes liquides, elles peuvent être également des crèmes hydrophiles contenant notamment des agents émulsifiants huile dans eau comme par exemple des savons de sodium ou de triéthanolamine, des alcools gras, des alcools gras sulfatés, des polysorbates en combinaison éventuellement avec des agents émulsifiants eau dans huile, ou des crèmes hydrophobes contenant notamment des agents émulsifiants eau dans huile tels que la graisse de laine, les esters de sorbitannes, les monoglycérides, elles peuvent être aussi des gels hydrophiles à base d'eau, d'alcool, de glycérol ou de propylène glycol gélifiés, ou des gels hydrophobes
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comprenant de la paraffine liquide additionnée de polyéthylène, des huiles grasses gélifiées par l'oxyde de silicium colloïdal ou des savons d'aluminium ou de zinc.
A titre d'exemple, lorsque les compositions sont des aérosols, pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement prophylactique ou curatif des infections cutanéo-muqueuses d'origine bactérienne à Gram-positif, en particulier le traitement curatif des infections cutanées à bactéries Gram positif et/ou le traitement préventif des infections à bactéries Gram positif multirésistantes. Notamment dans le traitement des infections associées à des plaies, des greffes ou des brûlures, dans le traitement des infections liées aux lésions de la peau, ou dans le traitement des impétigos et des furonculoses, ainsi également que pour la prévention de la contamination des voies nasales par les bactéries Gram-positif multirésistantes, et aussi pour la décontamination en vue d'éviter la dissémination de ces germes.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, le principe actif est contenu à 1 ou 2 % dans la formulation. Cette formulation est appliquée 2 à 3 fois par jour par voie topique.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : Exemple de composition :
<Desc/Clms Page number 48>
On prépare selon les techniques habituelles une crème dosée à 2 % d'acide libre, ayant la composition suivante : - acide 8-chloro-7-fluoro-9-[4-(3-fluoro-4-méthylphényl)pipérazin-1-yl]
Figure img00480001

-4-méthyl-1-oxo-1,4-dihydrobenzo[fJ[1,7]naphtyridine-2-carboxylique 2,52 mg - cetomacrogol 30,0 mg - alcool benzylique 3,0 mg - eau ppi 100 mg Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Claims (8)

  1. dans laquelle R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5,6 ou 7 chaînons dont 2 atomes de carbone peuvent éventuellement être liés entre eux par un pont contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et contenant le cas échéant un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ledit cycle pouvant en outre être substitué par un ou plusieurs radicaux phényle, phényle substitué (par un atome d'halogène, un radical alkyle, halogénoalkyle, alkyloxy, ou benzyloxy), benzyle, alkyle, hydroxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ou benzylaminoalkyle, étant entendu que l'un des substituants R1, R2 ou R3 est nécessairement un groupe de formule générale (II) -NR5R6, et l'un au moins des deux autres représente un atome d'halogène, et
    Figure img00490002
    dans laquelle, - RI, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou bien un groupe de formule générale (II) :
    Figure img00490001
    REVENDICATIONS 1. Dérivé de la benzo[fJnaphtyridine de formule générale :
    <Desc/Clms Page number 50>
    - R4 représente un radical alkyle, fluoroalkyle, carboxyalkyle, cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alkyloxy ou alkylamino, les radicaux alkyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides.
  2. 2. Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[f]naphtyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale :
    Figure img00500001
    dans laquelle R5 et R6 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de benzo[f]naphtyridine de formule générale :
    Figure img00500002
    dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alkylamino protégé, et R'1, R'2 et R'3 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, étant entendu que deux au moins des substituants R'1, R'2 et R'3 sont des atomes d'halogène, les atomes d'halogène cités ci-dessus étant choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, puis sépare les produits aminés ainsi obtenus pour sélectionner la structure souhaitée, et éventuellement transforme le produit obtenu en un sel.
    <Desc/Clms Page number 51>
    dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, R4 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alkylamino protégé et R représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alkylamino, et/ou éventuellement prépare le sel du dérivé de benzo[f]naphtyridine obtenu.
    Figure img00510001
  3. 3. Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[f]naphtyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale :
  4. 4. Procédé de préparation d'un dérivé de benzo[f]naphtyridine selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dit ester de formule générale :
    Figure img00510002
    dans laquelle RI, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1, R4 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alkylamino protégé et R est défini comme dans la revendication 3, est obtenu par action d'une amine de formule générale :
    <Desc/Clms Page number 52>
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont définis comme dans la revendication 2, et R et R4 sont définis comme dans la revendication 3.
    Figure img00520002
    dans laquelle R5 et R6 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de benzo[f]naphtyridine de formule générale :
    Figure img00520001
  5. 5. Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[f]naphtyridine selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé de formule générale :
    Figure img00520003
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont définis comme dans la revendication 2, et R et R4 sont définis comme dans la revendication 3, est obtenu de la façon suivante : a) on fait agir un dérivé de malonate de formule générale :
    Figure img00520004
    <Desc/Clms Page number 53>
    Figure img00530003
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont tels que défini dans la revendication 2, et R est tel que défini dans la revendication 3, par cyclisation thermique de type Gould-Jacob, c) puis on additionne un dérivé halogéné de formule R4-Hal, pour lequel R4 est défini comme dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode, sur le dérivé obtenu à l'étape b) de formule générale :
    Figure img00530002
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont tels que défini dans la revendication 2, b) on cyclise le dérivé résultant de l'étape a) de formule générale :
    Figure img00530001
    dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 3 et R', identique ou différent de R, représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sur une aminoquinoléine de formule générale :
    <Desc/Clms Page number 54>
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont tels que défini dans la revendication 2, et R est tel que défini dans la revendication 3.
  6. 6. Un dérivé de benzo[f]naphtyridine de formule générale :
    Figure img00540001
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont tels que défini dans la revendication 2, R4 est tel que défini dans la revendication 3, et Alk représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle droit ou ramifié et contenant 1 à 4 atomes de carbone.
  7. 7. Un dérivé d'aminoquinoléine de formule générale :
    Figure img00540002
    dans laquelle R'1, R'2 et R'3 sont tels que définis dans la revendication 2.
  8. 8. Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3300499A (en) * 1964-01-27 1967-01-24 Sterling Drug Inc 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives
FR2258855A1 (fr) * 1974-01-30 1975-08-22 Bellon Labor Sa Roger
EP0431991A1 (fr) * 1989-10-30 1991-06-12 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent

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