JP2003503495A - 新規なベンゾ［ｆ］ナフチリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物 - Google Patents

新規なベンゾ［ｆ］ナフチリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物

Info

Publication number
JP2003503495A
JP2003503495A JP2001507833A JP2001507833A JP2003503495A JP 2003503495 A JP2003503495 A JP 2003503495A JP 2001507833 A JP2001507833 A JP 2001507833A JP 2001507833 A JP2001507833 A JP 2001507833A JP 2003503495 A JP2003503495 A JP 2003503495A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
naphthyridine
oxo
fluoro
dihydrobenzo
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001507833A
Other languages
English (en)
Inventor
デスコンクロワ，ジヤン−フランソワ
ジユヌボワ−ボレラ，アリール
ジラール，フイリツプ
クリベンコ，ミシエル
ラベルニユ，マルク・ピエール
マレロン，ジヤン−リユク
ピコ，ギ
タバール，ミシエル
ベンツラー，シルビー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9908376A external-priority patent/FR2795729B1/fr
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of JP2003503495A publication Critical patent/JP2003503495A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（I）の新規べンゾ[f]ナフチリジン誘導体［式中、同一もしくは異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3は、Ｈ原子、ハロゲン原子または一般式（II）NR5R6の基（式中、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合しているＮ原子と一緒に６または７員の複素環を形成し、ここで２つのＣは場合により１もしくは２Ｃを含む結合により互いに連結されてもよく、そして場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される別のヘテロ原子を含有し、該環はさらに１以上のフェニル、置換フェニル、ベンジル、アルキル、ＯＨ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはベンジルアミノアルキル基により置換されることも可能である）を表し、ただし置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の少なくとも１つは一般式（II）であることが必要であり、そして他の2つのうちの少なくとも1つはハロゲン原子を表し、そしてＲ4は、アルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、３〜６個のＣを含むシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基を表し、該アルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして１〜４個のＣ含む］、その立体異性体またはそれらの混合物ならびにその金属塩、窒素含有塩基の付加塩、および酸の付加塩に関する。該新規誘導体は抗微生物剤として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般式：
【０００２】
【化１８】
【０００３】 の新規なベンゾ[f]ナフチリジン誘導体、それらの塩、それらの製造およびそれ
らを含む組成物に関する。
【０００４】 欧州特許出願公開第431 991号明細書では、構造：
【０００５】
【化１９】
【０００６】 式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシルまたはアルキルであり、Ｒ2はＨ、アルキル、フ
ルオロアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルアミノであり
、Ｒ3は場合により置換されたフェニルまたはフェニルアルキルであり、そして
Ｒ4はＨまたはフッ素原子である、 を有するベンゾ[b]ナフチリジン誘導体が記載された。これらの生成物は抗微生
物剤として有用である。
【０００７】 仏国特許出願公開第2 258 885号明細書では、構造：
【０００８】
【化２０】
【０００９】 式中、Ｒはアルキル基であり、そして同一もしくは異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3
はＨ、アルキル、ポリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アルキル
スルホン、スルファミドから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2またはＲ2お
よびＲ3は互いに連結して、新規の飽和もしくは不飽和の５もしくは６個の炭素
原子を含んで成る炭素含有−環を形成することができ、これらの基自体と塩基核
との間の結合を、１または２個の酸素のヘテロ原子を介して行い、新規な複素環
を形成することが可能である、 を有するベンゾ[h]ナフチリジン誘導体が記載された。これらの生成物は抗微生
物剤として有用である。
【００１０】 米国特許第3,300,499号明細書は、構造；
【００１１】
【化２１】
【００１２】 式中、Ｘはカルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ1はア
ルキルまたはアルケニル基であり、そして５、７、８、９および１０位は、アル
キル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキルアミノおよびアルキ
ルチオから選択される置換基を持つこともできる、 を有するベンゾ[f]ナフチリジン誘導体を記載する。
【００１３】 しかしこれらの生成物は、本出願により行うインビトロの細菌学的活性に関す
る試験で活性であることが見い出されなかった。
【００１４】 一般式（I）： 式中 −同一もしくは異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、ハロゲン原子または
一般式（II）：
【００１５】
【化２２】
【００１６】 式中 −Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒に５−、６−または
７−員の複素環を形成し、ここで２つの炭素原子は場合により１もしくは２個の
炭素原子を含む橋により互いに連結されてもよく、そして適当な場合は窒素、酸
素または硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有し、さらに該環は１以上のフ
ェニル、置換フェニル（ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキ
シまたはベンジルオキシ基により置換される）、ベンジル、アルキル、ヒドロキ
シル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルま
たはベンジルアミノアルキル基により置換されることも可能である、 の基を表し、 置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の１つは一般式（II）の基であることが必要であり
、そして他の２つのうちの少なくとも１つはハロゲン原子を表すと考えられ、そ
して −Ｒ4は、アルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、３〜６個の炭
素原子を含むシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキ
ルオキシまたはアルキルアミノ基を表し、 上記のアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子
を含む、 のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体、ならびにそれらの塩、そして適当ならばそれ
らの立体異性体は、局所経路用に特に有利である抗バクテリア活性を現すことが
分かった。
【００１７】 上記の一般式において、ハロゲン置換基は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素
から選択することができる。さらにＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原
子と一緒に、５−ないし７−員の複素環を形成し、この複素環は限定するわけで
はないが、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ペルヒドロアゼピンまたはペ
ルヒドロジアゼピンから選択することができる。さらに上記のアルキル基は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブ
チルから有利に選択される。
【００１８】 本発明の好適な観点によれば、ベンゾ[f]ナフチリジン誘導体は以下の一般式
：
【００１９】
【化２３】
【００２０】 式中、 −同一もしくは異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3が、水素原子、ハロゲン原子または
一般式（II）：
【００２１】
【化２４】
【００２２】 式中 −Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している窒素原子と一緒に６−または７−員
の複素環を形成し、ここで２つの炭素原子は場合により１もしくは２個の炭素原
子を含む橋により互いに連結されてもよく、そして適当な場合は別の窒素ヘテロ
原子を含有し、さらに該環は１以上のフェニル、置換フェニル（水素原子、アル
キル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはベンジルオキシ基により置換される
）またはアルキル基により置換されることも可能である、 の基を表し、 置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の１つは一般式（II）の基であることが必要であり
、そして他の２つのうちの少なくとも１つはハロゲン原子を表すと考えられ、そ
して −Ｒ4が、アルキルまたはフルオロアルキル基を表し、 上記のアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子
を含む、 に含まれる誘導体、ならびにそれらの塩、および適当な場合にはそれらの立体異
性体からより特別に選択される。
【００２３】 本発明に従い、一般式（I）の生成物は、一般式：
【００２４】
【化２５】
【００２５】 式中、Ｒ5およびＲ6は上記に定義した通りである、 のアミンを、一般式：
【００２６】
【化２６】
【００２７】 式中、Ｒ4は上記に定義した通りであるか、または保護アルキルアミノ基を表
し、そしてＲ'1、Ｒ'2およびＲ'3は互いに独立して、水素原子またはハロゲン原
子を表し、置換基Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3の少なくとも２つはハロゲン原子であり
、 上記のハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される、 のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体と反応させ、そして次いでこのようにして得ら
れたアミン−含有生成物を所望の構造を選択するために分離することにより得る
ことができる。
【００２８】 一般式（III）のアミンの反応は、一般に適当な有機溶媒中で酸受容体として
この過剰なこの誘導体の存在下で行う。この手順は溶媒の存在下または不存在下
で20から150℃の間の温度で行うことも可能である。この手順が溶媒の存在下で
行われる場合、反応は例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフ
ォキシドまたはアセトニトリルのような非プロトン性の極性溶媒中で有利に行わ
れる。この手順は水性媒質中で行うことも可能である。
【００２９】 この手順は、例えば窒素含有の有機塩基（特にトリエチルアミン）、アルカリ
金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属水酸化物のような酸受容体の存在下で行うことも有利である。
【００３０】 一般式（III）のアミンが一般式（IV）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体と反応
する時、モノアミン−含有生成物の混合物が得られる。これらの生成物は、所望
の一般式（I）の生成物が得られるように、通常の分離技法により、例えば晶出
法により、または調製用クロマトグラフィーにより、特に高性能液体クロマトグ
ラフィー（HPLC）または中圧クロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフ
ィー」）により分離することができる。
【００３１】 一般式（IV）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体は、一般式：
【００３２】
【化２７】
【００３３】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3は上記に定義した通りであり、Ｒ4は上記に定義した
通りであるか、または保護アルキルアミノ基を表し、そしてＲは１〜４個の直鎖
もしくは分枝鎖炭素原子を含むアルキル基を表す、 の対応するエステルから、分子の残りには影響を及ぼすことなくエステルから酸
を得るための既知の方法により得ることができる。
【００３４】 エステルから酸への調製は、一般に水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの
存在下で水性または水性−アルコール性媒質中、20から100℃の間の温度でケン
化により行う。この手順は上記温度で酸加水分解により行うことも可能である。
【００３５】 以下の一般式：
【００３６】
【化２８】
【００３７】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲ4は上記に定義した通りであり、そしてＡｌ
ｋは水素原子または１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含むアルキル基を
表す、 の状態で表すことができる一般式（IV）および（VI）の化合物は、本発明の一般
式(I)のベンゾ[f]ナフチリジンの合成用の中間体であり、これは新規であり、し
たがってこの理由から本発明の別の主題を構成する。
【００３８】 本発明によれば、一般式（I）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体は、一般式：
【００３９】
【化２９】
【００４０】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した通りであり、そしてＲ4は上記
に定義した通りであるか、または保護されたアルキルアミノ基を表す、 の対応するエステルから、分子の残りには影響を及ぼすことなくエステルから酸
を得るための既知の方法により得ることができる。
【００４１】 エステルから酸への調製は、一般に水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの
存在下で水性または水性−アルコール性媒質中、20から100℃の間の温度でケン
化により行う。この手順は上記温度で酸加水分解により行うことも可能である。
【００４２】 Ｒ4が保護されたアルキルアミノ基を表す時、保護基は分子と適合する任意の
アミノ−保護基であることができる。エステルの加水分解と同時に除去すること
ができる保護基を選択することが特に有利である。この保護は、その使用および
除去が残りの分子に悪い影響を及ぼさない任意の適合性のある保護基により行う
ことができる。特に、この手順はT.W.GREENE、有機合成の保護基（Protective G roups in Organic Synthesis )、ウィリ−インターサイエンス（Wiley-Interscie
nce）出版（1981）により、またはMc OMIE、有機化学の保護基（Protective Gro ups in Organic Chemistey )、プレナム（Plenum）出版(1973)により記載されて
いる方法に従い行う。
【００４３】 一般式（V）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体は、一般式（III）のアミンを一
般式（VI）の対応するエステルと、一般式（III）のアミンの一般式（IV）のベ
ンゾ[f]ナフチリジン誘導体との反応について記載したものと同じ方法に従い、
上記のように反応させることにより得ることができる。この手順が水性媒質中で
行われる別の場合は、一般式（V）の誘導体の中間の単離を行わずに、一般式（I
）の生成物を直接得ることが可能であると考えられる。
【００４４】 一般式（VI）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体エステルは、以下の様式： ａ）一般式
【００４５】
【化３０】
【００４６】 式中、Ｒは上記に定義した通りであり、そしてＲと同一もしくは異なるＲ'は
１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアルキルを表す、 のマロネート誘導体を、一般式：
【００４７】
【化３１】
【００４８】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 のアミノキノリンと反応させ、 ｂ）このように得られた一般式：
【００４９】
【化３２】
【００５０】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲは上記定義した通りである、 の誘導体を、Gould-Jacob型の熱環化により環状化し、 ｃ）そして次いで、式Ｒ4−Ｈａｌのハロゲン化誘導体（Ｒ4は上記に定義した通
りであり、そしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子
を表す）を、前記工程で得られた一般式：
【００５１】
【化３３】
【００５２】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3およびＲは上記に定義した通りである、 の誘導体に加える、 により得ることができる。
【００５３】 上記工程ａ）について、この手順は一般的に溶媒無しで20から150℃の間の温
度で行われるか、あるいは芳香族溶媒、塩化溶媒またはエーテル中で、20から11
0℃の間の温度で行う。溶媒としてキシレン、トルエン、クロロホルム、塩化メ
チレンまたはジフェニルエーテルを例として挙げることができる。
【００５４】 Gould-Jacob型の熱環化は、一般に100から260℃の間の温度で、ジフェニルエ
ーテル中またはフェニルエーテル／ビフェニル混合物の共融混合物中で行う（An
geles de la Cruz et al.,Tetrahedron,48(29),pp 6135-6150,1992）。
【００５５】 最後に上記のような工程ｃ）による反応は、一般に塩基性媒質中で20から150
℃の間の温度で、適当な有機溶媒中で行う。適合性のある塩基として、アルカリ
金属またはアルカリ−土類金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
を使用することができる。この手順は好ましくはジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルフォキシドから選択される溶媒中で行う。
【００５６】 一般式（X）のアミノキノリンは新規中間体であり、これは本発明の一般式（I
）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の製造に有用であり、したがって本発明の別
の主題を構成する。一般式（X）のアミノキノリンは、種々の方法により得るこ
とができる。第１の変法によれば、一般式（X）のアミノキノリンは一般式：
【００５７】
【化３４】
【００５８】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 の対応するニトロキノリンから還元により得ることができる。
【００５９】 還元はハロゲン化置換基に影響を及ぼさない既知の常法、例えば酸性媒質中で
ラニーニッケルまたは炭素担持パラジウムの存在下で、アルコール中にて20から
60℃の間の温度で触媒的水素添加により行う。メタノールまたはエタノールをア
ルコールとして使用することができる。別の代替方法は、酸性の水性媒質中で20
から100℃の間の温度で塩化錫（II）の作用により、あるいは酸性およびアルコ
ール性媒質中で20から100℃の間の温度で鉄を用いた還元による手順を行うこと
から成る。酸性の水溶液は、例えば塩酸水溶液でよい。アルコール性溶液は、例
えばメタノールまたはエタノールでよい。
【００６０】 一般式（XI）のニトロキノリンは、メタゾン酸を一般式：
【００６１】
【化３５】
【００６２】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 のベンズアルデヒド誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００６３】 手順は一般に、20から50℃の間の温度で、酸性の水性媒質中（これは例えば塩
酸水溶液でよい）で行う。
【００６４】 一般式（XII）のベンズアルデヒド誘導体は、一般式：
【００６５】
【化３６】
【００６６】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りであり、そしてＨａｌ'は
塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す、 のアニリンの対応するハロゲン化誘導体から、エーテル中にて−75から20℃の間
の温度で有機リチウム化合物の作用により、続いてジメチルホルムアミドを加え
ることにより得ることができる。限定するわけではないが、有機リチウム化合物
としてブチルリチウムを挙げることができる。好ましくはこの手順はテトラヒド
ロフラン中で行う。
【００６７】 一般式（XIII）の生成物は市販されているか、またはアニリンのハロゲン化に
関する常法に準じて、例えば非プロトン性の極性溶媒中、−20から100℃の間の
温度でハロスクシンイミドの作用により得ることができる。例えばこの手順はジ
メチルホルムアミド中で行うことができる。
【００６８】 別の経路に従い、一般式（X）のアミノキノリンは、一般式：
【００６９】
【化３７】
【００７０】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 の対応するカルボキサミド誘導体からアミドのホフマン分解により得ることがで
きる。
【００７１】 反応は一般に、アミドのホフマン分解の反応に適合性のある酸化剤の作用によ
り、−20から100℃の間の温度で行う。この反応に適合する酸化剤として、例え
ば次亜臭素酸ナトリウム、四酢酸鉛、例えば1,1-ビス(トリフルオロアセトキシ)
ヨードベンゼン等のようなヨウ素の過原子価誘導体を使用することが可能である
。
【００７２】 この手順は分子の残りに影響を及ぼすことなく、カルボキサミドからアミンを
得るための既知の方法に従い行うことも可能である。
【００７３】 一般式（XIV）のカルボキサミド誘導体は、一般式：
【００７４】
【化３８】
【００７５】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 の対応するカルボキシ誘導体から、分子の残りに影響を及ぼすことなく、対応す
る酸からカルボキサミドを得るための既知の通例のアミド化法に従い得ることが
できる。
【００７６】 特にこの手順は塩化チオニルを塩化溶媒中に20から80℃の間の温度で加え、そ
して次いでこのようにして得られた酸クロライドを塩化メチレン中のアンモニア
流を用いて、−10から20℃の間の温度で処理することにより行う。例えば塩化溶
媒としてクロロホルム、ジクロロメタン等を挙げることができる。
【００７７】 一般式（XV）の誘導体は、一般式：
【００７８】
【化３９】
【００７９】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りであり、そしてＲ''は１〜
４個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含むアルキル基を表す、 の対応するエステルから、分子の残りに影響を及ぼすことなく、エステルから酸
を得るための既知の常法により得ることができる。
【００８０】 エステルからの酸の製造は、一般に上記の方法に従い行う。
【００８１】 一般式（XVI）のエステル誘導体は、塩基性媒質中で炭素担持パラジウムの存
在下で、一般式：
【００８２】
【化４０】
【００８３】 式中、Ｒ''1、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りであり、そしてＨ
ａｌ''は塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子を表す、 のハロゲン化誘導体の触媒的水素添加により得ることができる。
【００８４】 この手順は一般に、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、ト
リエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような塩基および炭素担持パラジ
ウムの存在下で、20から60℃の間の温度で行う。
【００８５】 一般式（XVII）の誘導体は、一般式：
【００８６】
【化４１】
【００８７】 式中、Ｒ''1、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 の誘導体のハロゲン化により得ることができる。
【００８８】 この手順は、一般にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンの存在下で、20から
120℃の間の温度で行う。
【００８９】 一般式（XVIII）の誘導体は、一般式：
【００９０】
【化４２】
【００９１】 式中、Ｒ''1、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 の誘導体から、Angeles de la Cruz et al.,Tetrahedron,48(29),pp 6135-6150,
(1992)に記載された方法に従い製造することができる。
【００９２】 この手順はまた、誘導体（VIII）から誘導体（VII）へ通すために記載した方
法（上記の工程ｂ）に記載する方法に類似した様式で、あるいは当業者に既知の
他の類似方法により行う。
【００９３】 最後に、一般式（XIX）の誘導体は、一般式：
【００９４】
【化４３】
【００９５】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は上記に定義した通りである、 のアニリン誘導体から、一般式：
【００９６】
【化４４】
【００９７】 式中、Ｒ''は上記に定義した通りであり、そしてＲ''とは同一もしくは異なる
Ｒ'''は、１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアルキル基を表す
、 のマロネート誘導体の作用により、Angeles de la Cruz et al.,Tetrahedron,48
(29),pp 6135-6150,(1992)に記載された方法に類似する方法に従い得ることがで
きる。
【００９８】 この手順は、特に一般式（X）の誘導体から一般式（VIII）の誘導体へ通すた
めに上記に記載した操作条件と同様の条件下で行う。
【００９９】 一般式（XX）をアニリン誘導体は市販されているか、または通例の方法に従い
、特にハロゲン化置換基に影響を及ぼすことなく対応するニトロ誘導体の還元に
より得ることができ、あるいは一般式（XX）の誘導体は上記のようなアニリンの
通例のハロゲン化法に従い得ることができる。
【０１００】 本発明に従い、適当な場合は一般式（I）のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の立
体異性体が存在する時、そしてこれらの立体異性体を得ることを所望する時、一
般式（III）のアミンの立体異性体の分離は、分子に適合する既知の様式により
行う。例としてこの分離は酸またはキラルな酸の反応性誘導体によるアシル化、
高性能液体クロマトグラフィーによる異性体の分離、そして次にP.G.Gasseman e
t al.,J.Am.Chem.Soc.,98(5),p.1275(1976)に記載された方法に従い脱アシル化
により行う。またキラル相の高性能液体クロマトグラフィーによる立体異性体の
分離を行うことも可能である。
【０１０１】 本発明の新規生成物ならびにそれらの合成中間体は、場合により晶出法または
クロマトグラフィーのような物理的方法により生成してもよい。
【０１０２】 本発明の生成物ならびに一般式（IV）のそれらの中間体は、それ自体は既知の
方法に従い金属塩または窒素含有塩基との付加塩に転換することができる。これ
らの塩は、分子の残りに悪影響を及ぼさない常法に従い、特に金属塩基（例えば
アルカリまたはアルカリ土類金属塩基）、アンモニアまたはアミンを上記の生成
物と、アルコール、エーテルまたは水のような適当な溶媒中で反応させることに
より、あるいは有機酸の塩との交換反応により得ることができる。形成された塩
はその溶液の随意の濃縮後に沈殿し、これを濾過、デカンテーションおよび／ま
たは凍結乾燥により分離する。
【０１０３】 本発明の新規生成物は、酸との付加塩に転換することもできる。これらの塩の
状態で得られた一般式（I）の生成物は放出され、そして常法に従い他の酸の塩
に転換することができる。
【０１０４】 医薬的に許容され得る塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、
リチウム）との、またはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩
、アンモニウム塩、窒素含有塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、N-ベンジルフェネチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン
、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン
、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩、ならびに無機酸との付加塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）、または有機酸との付加塩（
コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスル
ホン酸塩、イセチオン酸塩）を挙げることができる。
【０１０５】 本発明の一般式（I）の新規なベンゾ[f]ナフチリジン誘導体およびそれらの医
薬的に許容され得る塩は、医薬的に有利な抗バクテリア特性を現す。それらはイ
ンビトロおよびインビボで、グラム−陽性微生物に対し、そしてより詳細にはキ
ノロンに耐性の微生物に特記すべき活性を現す。それらの活性を考慮すると、そ
れらは局所的経路による使用が特に最も適当である。
【０１０６】 インビトロで一般式（I）の生成物は、１から４μg/cm3の間の濃度で黄色ブド
ウ球菌（Staphylococcus aureus）IP 8203に対して、そして１から８μg/cm3の
間の濃度でキノロンに耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）LF11C12
8Bに対して活性であることが示された。
【０１０７】 インビボで、この生成物は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）TCC 259
23を用いたモルモットの感染モデルにおいて、セトマクロゴール(cetomacrogol)
およびベンジルアルコール製剤中２％から５％の間の濃度で活性であることが示
された。
【０１０８】 最後に、本発明の生成物は使用する用量で毒性を現さない。セトマクロゴール
およびベンジルアルコール中の配合物として、ウサギで測定された皮膚の炎症レ
ベルは、賦形剤単独の0.8に比べて賦形剤中に１％の生成物を含有する配合物に
ついて１である。さらに上記賦形剤中に10％の生成物を含む製剤は、モルモット
においてより大きな炎症を示さなかった。
【０１０９】 以下の実施例は限定することなく、本発明を具体的に説明する。
【０１１０】
【実施例】実施例１ 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン
酸は、以下の方法に従い得ることができる： 0.61gのエチル 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピ
ペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジ
ン-2-カルボキシレートの撹拌懸濁液（15cm3のエタノールおよび1.4cm3の１N 水
酸化カリウム水溶液中）を、約100℃で11時間加熱する。得られた溶液を同じ温
度で1.5cm3の１N酢酸水溶液を用いて酸性化する。
【０１１１】 冷却後、不溶性物質を脱水し、そして次いで５cm3の水で２回、５cm3のエタノ
ールで１回、そして５cm3のジエチルエーテルで１回洗浄する。50cm3のジメチル
ホルムアミドから再結晶した後、0.40gの8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオ
ロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を、360℃の温度で融解する黄色の固
体状で得る。
【０１１２】 エチル 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジ
ン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-
カルボキシレートは、以下の様式で得る： １gのエチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベン
ゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび1.2gの1-(3-フルオロ-4-メ
チルフェニル)ピペラジンの撹拌懸濁液（15cm3のジメチルスルフォキシド中）を
、約80℃の温度で加熱する。20時間後、0.6gの1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル
)ピペラジンを加え、そして加熱をさらに８時間続行する。28時間後、反応混合
物を冷却し、そして次いで濾過する。沈殿を10cm3の水で２回、５cm3のエタノー
ルで２回、そして５cm3のジイソプロピルエーテルで２回洗浄する。0.64gのエチ
ル8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン
酸を、350℃で分解しながら融解する緑がかった黄色の固体状で得る。
【０１１３】 エチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f]
[1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは、以下の様式で得る： 5.2gのエチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]-ナフチリジン-2-カルボキシレート、4.15gの無水炭酸カリウムの撹拌懸濁液
（50cm3のジメチルホルムアミド中）を、約110℃の温度で１時間加熱する。約50
℃に冷却した後、3.7cm3のヨードメタンを滴下する。混合物を再度約100℃の温
度で２時間加熱する。
【０１１４】 反応塊を冷却し、そして次いで脱水する。沈殿を20cm3の水で３回、15cm3のエ
タノールで２回、そして15cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。4.7gのエチ
ル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-
ナフチリジン-2-カルボキシレートを293℃で融解するベージュ色の固体状で得る
。
【０１１５】 エチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは以下の様式で得る： 6.7gのエチル 7-クロロ-6,8-ジフルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネー
トおよび70cm3のジフェニルエーテルの混合物を、約240℃の温度で30分間加熱す
る。反応塊を冷却し；沈殿を脱水し、20cm3のジエチルエーテルで５回洗浄する
。5.3gのエチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを328℃で融解するベージュ色の固体状で
得る。
【０１１６】 エチル7-クロロ-6,8-ジフルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネートは以下
の様式で得る： 4.25gの3-アミノ-7-クロロ-6,8-ジフルオロキノリンおよび4.4cm3のエチルエ
トキシメチレンマロネートの混合物を、約120℃の温度で撹拌しながら１時間加
熱する。反応は約150℃の温度でさらに15分間加熱することにより停止する。
【０１１７】 冷却した反応塊を30cm3のジイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、そして1
5cm3のジイソプロピルエーテルで２回洗浄する。6.8gのエチル 7-クロロ-6,8-ジ
フルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネートを175℃で融解するベージュ色の
固体状で得る。
【０１１８】 3-アミノ-7-クロロ-6,8-ジフルオロキノリンは以下の様式で得る： 4gの7-クロロ-6,8-ジフルオロ-3-ニトロキノリンを、200cm3のエタノール中で
約１gのラニーニッケルの存在下にて水素を用いて、大気圧で、約20℃の温度で7
5分間還元する。
【０１１９】 100cm3のジメチルホルムアミドを反応塊に加えた後、触媒を濾去し、そして溶
液を減圧下（５kPa）で約60℃の温度で濃縮する。残渣を20cm3のエタノールに溶
解し、脱水し、15cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。３gの3-アミノ-7-ク
ロロ-6,8-ジフルオロキノリンを270℃で融解する黄色い固体状で得る。
【０１２０】 7-クロロ-6,8-ジフルオロ-3-ニトロキノリンは以下の様式で得る： 17.4gのメタゾン酸および60cm3の37％塩酸水溶液を、8.7gの2-アミノ-4-クロ
ロ-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド溶液（300cm3のエタノール中)に撹拌しなが
ら急速に加え、その間、混合物を約35℃の温度に維持する。混合物を約20℃の温
度に撹拌しながら維持する。沈殿を脱水し、25cm3のジエチルエーテルで３回洗
浄する。8.1gの7-クロロ-6,8-ジフルオロ-3-ニトロキノリンを、174℃で融解す
るオレンジ色の固体状で得る。
【０１２１】 2-アミノ-4-クロロ-3,5-ジフルオロベンズアルデヒドは以下の様式で得る： 66cm3の２N ブチルリチウム溶液（ヘキサン中）を、30分間にわたり約−75℃
の温度に冷却した13.4gの2-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロアニリンの撹拌溶
液（150cm3の無水テトラヒドロフラン：TFA中）に滴下する。この温度で１時間
撹拌した後、12.8cm3のジメチルホルムアミドを加える。添加後、混合物を再度
約−70℃の温度で３時間撹拌する。混合物を約−５℃の温度とし、そして次いで
塩化アンモニウム水溶液（180cm3に18gを溶解）を加える。反応混合物を200cm3
のジエチルエーテルで２回抽出する。合わせたエーテル性抽出物を150cm3の水で
１回、そして150cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた後、溶液を減圧下（５kPa)、約40℃の温度で濃縮する。得られ
た固体残渣を80cm3のヘキサン中に溶解し、そして次いで濾過した後、6.2gの2-
アミノ-4-クロロ-3,5-ジフルオロベンズアルデヒドを黄色い固体状で得る。
【０１２２】 2-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロアニリンは以下の様式で得る： 18.9gのN-ブロモスクシンイミドを、約−20℃の温度に冷却した17.4gの3-クロ
ロ-2,4-ジフルオロアニリンの撹拌溶液（150cm3の乾燥ジメチルホルムアミド中
）に、温度を維持しながら加える。１時間撹拌した後、温度を約20℃とし、そし
て次いで混合物を減圧下（５kPa)、約60℃の温度で濃縮する。得られた残渣に40
0cm3のヘキサンおよび200cm3の水を補充する。混合物を撹拌し、そして水性相を
デカントする。これを連続して200、200そして100cm3のヘキサンで抽出する。抽
出物を合わせ、200cm3の水で２回、そして200cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で
２回洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機溶液を減圧下（５kPa)
、約40℃の温度で濃縮する。19.2gの2-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロアニリ
ンを62℃で融解する白色固体状で得る。
【０１２３】 3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリンは以下の様式で得る： 135gの塩化錫（II）（２水和物）を、23gの3-クロロ-2,4-ジフルオロニトロベ
ンゼンの撹拌懸濁液（110cm3の37％塩酸水溶液および25cm3のジエチルエーテル
中）に少量づつ加える。添加後、混合物を約40℃の温度で30分間加熱する。反応
塊を冷却した後、混合物は150gの氷を補充した300cm3の水に注ぐ。混合物は苛性
ソーダを加えることにより高度にアルカリ性とし、そして250cm3のクロロホルム
で２回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧
下（５kPa)、約40℃の温度で濃縮する。17.4gの3-クロロ-2,4-ジフルオロアニリ
ンを58℃で融解するベージュ色の固体状で得る。実施例２ 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]
オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以
下の様式で製造する： 0.72gのエチル 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザ
ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-
カルボキシレートの懸濁液（60cm3の50％エタノール、および1.9cm3の１N 水酸
化カリウム水溶液の混合物中）を、撹拌しながら約70℃の温度で３時間加熱する
。減圧下（5.2kPa）、60℃で濃縮した後、残渣を75cm3の水に溶解する。大変明
るい不溶性物質が濾過により取り出され；得られた溶液を1.9cm3の１N 塩酸水溶
液で中和する。形成した不溶性物質を脱水し、25cm3の水で３回洗浄し、そして
真空下で100℃にて乾燥させる。0.60gの8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(1,3,
3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1
,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を、200℃で融解する黄色い固体状で得る。
【０１２４】 エチル8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[
3.2.1]オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキ
シレートは以下の様式で得る： ２gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7
]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび2.6gの1,3,3-トリメチル-6-アザビシ
クロ[3.2.1]オクタンの懸濁液（50cm3のジメチルスルフォキシド中）を、撹拌し
ながら約90℃の温度で12日間加熱する。20℃に冷却した後、混合物を200cm3の氷
−冷水に注ぐ。媒質を200cm3のジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出物を100c
m3の水で３回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過および減圧下
（5.2kPa）で濃縮した後、得られた生成物を160gのシリカゲル(0.06−0.20mm)の
カラムクロマトグラフィーにより精製する。溶出は３リットルのジクロロメタン
−エタノール混合物（97-3、容量による）で行い、200cm3の画分を集める。1.65
から３リットルの間の画分を減圧下（5.2kPa）で濃縮する。0.9gのエチル8-フル
オロ-4-メチル-1-オキソ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6
-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを187℃
で融解する黄色い結晶状で得る。
【０１２５】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは以下の様式で得る： 28.8gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフ
チリジン-2-カルボキシレートおよび39gの炭酸カリウムの懸濁液（450cm3のジメ
チルスルフォキシド中）を、撹拌しながら90℃の温度で３時間加熱する。約50℃
に冷却した後、27gのヨウ化メチルを数部に分けて加える。混合物を65℃で３時
間加熱する：20℃に冷却した後、250cm3水および200gの氷を反応混合物に加える
。不溶性物質を脱水し、150cm3の水で３回洗浄し、そして２リットルのジクロロ
メタンに溶解する。残りの水をデカントする：有機抽出物を獣炭の存在下にて硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過および減圧下（5.2kPa）で濃縮した後、得ら
れた生成物をシリカゲル(0.06−0.20mm)のカラムクロマトグラフィーにより精製
する。溶出は６リットルのジクロロメタン−エタノール混合物（97-3、容量によ
る）で行い、250cm3の画分を集める。２から６リットルの間の画分を減圧下（5.
2kPa）で濃縮する。14gのエチル8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒド
ロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを272℃で融解する白色の
結晶状で得る。
【０１２６】 エチル 8,9-ジフルオロ-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン
-2-カルボキシレートは以下の様式で得る： 35.8gのエチル 6,7-ジフルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネートの懸濁
液（250cm3のジフェニルエーテル中）を、撹拌しながら230℃の温度で１時間加
熱する。形成したエタノールをアルゴン流下で留去する。50℃に冷却した後、50
0cm3のヘキサンを加え、そして媒質を10℃に冷却する。得られた沈殿を脱水し、
そして250cm3のジエチルエーテルで３回洗浄する。29gのエチル 8,9-ジフルオロ
-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを30
0℃で融解する紫色の結晶状で得る。
【０１２７】 エチル6,7-ジフルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネートは以下の様式で
得る： 25gのエチル エトキシメチレンマロネートを、19.2gの3-アミノ-6,7-ジフルオ
ロキノリン懸濁液（100cm3のトルエン中）に加える。媒質を撹拌しながら110℃
の温度で10時間加熱する。これを減圧下(5.5kPa)で濃縮乾固する：単離された生
成物を撹拌しながら200cm3のジイソプロピルエーテルに溶解し、脱水し、そして
100cm3の同溶媒で２回洗浄する。35.9gのエチル 6,7-ジフルオロ-3-キノリルア
ミノメチレンマロネートを150℃で融解する白色の結晶状で得る。
【０１２８】 3-アミノ-6,7-ジフルオロキノリンは以下の様式で得る： 33.2gの6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキサミドを、０℃で撹拌しながら数
部に分けて次亜臭素酸ナトリウム水溶液（500cm3の２N 水酸化ナトリウム水溶液
に28.5gの臭素を撹拌しながらゆっくりと加えることにより得る）に加える。得
られた緑色の溶液を、０℃で３時間撹拌し、そして60℃で３時間加熱する。
【０１２９】 得られた茶色い懸濁液を０℃に冷却し、そして70cm3の12N 塩酸水溶液で酸性
化する。不溶性物質を200cm3のジエチルエーテルで２回抽出し、そして酸性の水
性抽出物を33％水酸化アンモニウム水溶液で中和する。不溶性物質を脱水し、15
0cm3の水で３回洗浄し、そして800cm3のジエチルエーテルに溶解する；有機抽出
物を100cm3の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で３gの獣炭の存在下で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧下(5.2kPa)で濃縮する。20gの3-アミノ-6,7-ジフルオロ
キノリンを155℃で融解する白色の結晶状で得る。
【０１３０】 6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキサミドは以下の様式で得る： 58gの塩化チオニルおよび３滴のジメチルホルムアミドを、34gの6,7-ジフルオ
ロキノリン-3-カルボン酸の懸濁液（350cm3のクロロホルム中）に加える。混合
物を撹拌しながら70℃の温度で４時間加熱し、そして減圧下(5.2kPa)で濃縮する
。得られた白色生成物を700cm3のジクロロメタンに、−10℃の温度で懸濁し；ア
ンモニア流を激しく撹拌しながら通し、その間この温度に維持する。混合物の温
度を１時間にわたり20℃に上げ、そして混合物を減圧下(5.2kPa)、50℃の温度で
濃縮乾固する。撹拌しながら800cm3の水に15分間懸濁した白色残渣を脱水し、そ
して100cm3の水で３回、そして100cm3のエタノールの２回洗浄する。33gの6,7-
ジフルオロキノリン-3-カルボキサミドを261℃で融解する白色の結晶状で得る。
【０１３１】 6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボン酸は以下の様式で得る： 37.7gのエチル6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートの懸濁液（20cm3
のエタノールおよび160cm3の１N 水酸化カリウム水溶液中）を、20℃の温度で４
時間撹拌する。600cm3の水をこの溶液に加え、そして不溶性物質を400cm3のジエ
チルエーテルで２回抽出する。水溶液を161cm3の１N 塩酸水溶液で中和する。得
られた沈殿を脱水し、150cm3の水で３回洗浄し、そして真空下で50℃の温度で乾
燥させる。30gの6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボン酸を290℃で融解する白色
の結晶状で得る。
【０１３２】 エチル6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートは以下の様式で得る： 52.9gのエチル4-クロロ-6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートの溶液
（19.7gのトリエチルアミンの存在下の750cm3のエタノール中）を、３ｇの５％
炭素担持パラジウム（Ｄ型）の存在下で、大気圧にて約20℃の温度で１時間水素
添加する。高温で濾過により触媒を除去した後、減圧下(5.2kPa)で50℃で濃縮乾
固し、残渣を撹拌しながら1.2リットルの水に溶解し、脱水し、そして200cm3の
水で３回洗浄する。これを１リットルのジエチルエーテルに溶解し；100cm3の水
で２回洗浄したエーテル性抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過そして減
圧下(5.2kPa)で濃縮した後、得られた生成物を600cm3のジイソプロピルエーテル
から再結晶する。42.8gのエチル6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートを
135℃で融解する白色結晶状で得る。
【０１３３】 エチル4-クロロ-6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートは以下の様式で
得る： 58.3gのエチル6,7-ジフルオロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレートの懸濁
液（490gのオキシ塩化リン中)を、撹拌しながら95℃で５時間加熱する。減圧下(
5.2kPa)で蒸発乾固した後、得られた粘稠な残渣に500cm3の氷-冷水を補充し、そ
して飽和炭酸ナトリウム水溶液をpH８までゆっくり加えることにより分解する。
形成した不溶性物質を400cm3のジクロロメタンで２回抽出し；得られた有機抽出
物を獣炭の存在下で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下(5.2kP
a)で濃縮する。得られた残渣を800cm3のヘキサンから再結晶化する。53gのエチ
ル4-クロロ-6,7-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートを111℃で融解する白
色の結晶状で得る。
【０１３４】 エチル6,7-ジフルオロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレートは、Angeles de la Cruz et al.,Tetrahedron 48,29,pp.6135-6150(1992)に記載されているよう
に製造する。実施例３ 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン
酸は以下の様式で得る： 0.16gのエチル 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピ
ペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジ
ン-2-カルボキシレートの撹拌懸濁液（４m3のエタノール、0.33cm3の１N 水酸化
カリウム水溶液および2.5cm3の蒸留水中）を、約100℃で３時間加熱する。得ら
れた混合物をこの温度で0.5cm3の１N 水性酢酸で酸性化する。
【０１３５】 冷却した後、不溶性物質を脱水し、そして次いで20cm3の水で３回、10cm3のエ
タノールで１回、そして10cm3のジイソプロピルエーテルで３回洗浄する。0.12g
の8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン
酸を、260℃以上の温度で融解する黄色い固体状で得る。
【０１３６】 エチル 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジ
ン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-
カルボキシレートは以下の様式で得る： 1.5gのエチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび2.3gの1-(3-クロロ-4-フ
ルオロフェニル)ピペラジンの撹拌懸濁液（15m3のジメチルスルホキシド中）を
、約100℃の温度で３時間加熱する。次いで反応媒質を室温で15時間撹拌し、そ
して次いで10cm3のエタノールを加え、そして媒質を約100℃の温度で21時間加熱
する。反応混合物を減圧下（5.2kPa）、80℃で濃縮乾固する。得られた残渣を50
cm3のエタノールに溶解し；沈殿を焼結ガラス上で濾過し、５cm3のエタノールで
３回洗浄し、そして乾燥させる。得られた黄色い粉末を、メルク（Merck）のシ
リカゲルカラム（粒子サイズ0.04〜0.06mm、直径２cm、高さ20cm）にかけ、50kP
aの窒素圧でジクロロメタンおよびメタノールの混合物（98/2、容量による混合
）を用いて溶出し、そして50cm3画分を集める。画分９〜16を合わせ、そして次
いで減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた黄色い固体を10cm3のエタノ
ールで洗浄し、濾過し、そして乾燥させる。0.21gのエチル 8-クロロ-7-フルオ
ロ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを、260℃以
上の温度で融解する黄色い固体状で得る。
【０１３７】 エチル 8-クロロ-7,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f]
[1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは実施例１に記載のように製造するこ
とができる。
【０１３８】 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジンは、以下の様式で製造する: 7.5gの3-クロロ-4-フルオロベンゼン、3.9gのナトリウムtert-ブトキシド、1.
1gの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウム クロライド、2.
4gの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび300cm3のトルエンの混
合物を、90℃にて窒素流下で24時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そし
て焼結ガラス上で濾過する。濾液を150cm3のジクロロメタンで２回洗浄し、そし
て次いで減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム
（粒子サイズ0.04〜0.06mm、直径７cm、高さ30cm）により、50kPaの窒素圧にて
ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（80/20、容量による混合）を溶出液
として用いて精製し、そして150cm3画分を集める。画分22〜29を合わせ、そして
次いで減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた固体を20cm3のジクロロメ
タンに溶解し、そしてバルブオーブン（0.5mmの水銀圧で約180℃）で蒸留する。
2.3gの4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジンを無色の油状で得る。
【０１３９】 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウム クロライドは、T.
Hayashi et al.により公開されたJ.Am.Chem.Soc.,1984,106,p.158に記載されて
いるように製造することができる。実施例４ 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下
の様式で製造することができる： 0.40gのエチル 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-トリフルオロメチル
フェニル)ピペラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カ
ルボキシレートの撹拌懸濁液（12m3のエタノール、2.25cm3の１N 水酸化カリウ
ム水溶液および４cm3の水中）を、約100℃で３時間加熱し、そして次いで室温で
48時間撹拌する。得られた溶液をこの温度で2.5cm3の１N 塩酸水溶液で酸性化す
る。
【０１４０】 冷却した後、不溶性物質を脱水し、そして次いで10cm3の水で５回洗浄する。0
.26gの8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピ
ペラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を
、261℃で融解するオレンジ色の固体状で得る。
【０１４１】 エチル 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル
)ピペラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシ
レートは以下の様式で得る： ３gのエチル7,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]
-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび2.6gの4-(3-トリフルオロメチル)フェ
ニルピペラジンの撹拌懸濁液（30m3のジメチルスルフォキシド中）を、約100℃
の温度で100時間加熱する。反応混合物を300cm3の水で処理し、そして100cm3の
ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そし
て減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。得られた残渣をメルクのシリカゲルカラ
ム（粒子サイズ0.04〜0.06mm、直径５cm、高さ50cm）にかけ、100kPaのアルゴン
圧にてジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（49/49/2、容量
による混合物）を用いて溶出し、そして50cm3画分を集める。画分29〜47を合わ
せ、そして次いで減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾固する。0.4gのエチル 8-フルオ
ロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを黄色い固
体状で得る。
【０１４２】 エチル7,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフ
チリジン-2-カルボキシレートは、以下の様式で得ることができる： 35gのエチル7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリ
ジン-2-カルボキシレートおよび31.8gの炭酸カリウムの懸濁液（350cm3のジメチ
ルスルフォキシド中）を、撹拌しながら約90℃の温度で３時間加熱する。50℃に
冷却した後、65gのヨウ化メチルを加え；混合物を90℃で３時間加熱する。20℃
に冷却した後、不溶性物質を脱水し、100cm3の水で４回、100cm3のエタノールで
３回、そして100cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。25.5gのエチル7,8-ジ
フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カ
ルボキシレートを、320℃で融解する白色結晶状で得る。
【０１４３】 エチル7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-
2-カルボキシレートは、以下の様式で得ることができる： 16gのエチル7,8-ジフルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネートの懸濁液（
110cm3のジフェニルエーテル中）を、撹拌しながら235℃の温度で30分間加熱す
る。50℃に冷却した後、250cm3のヘキサンを加え；混合物を10℃に冷却する。得
られた沈殿を脱水し、そして次いで150cm3のジエチルエーテルで３回洗浄する。
307℃で融解する1.29gのピンク色の固体を得る。
【０１４４】 エチル7,8-ジフルオロ-3-キノリルアミノメチレンマロネートは、以下の様式
で得ることができる： 11.5gのエチルエトキシメチレンマロネートを、8.9gの3-アミノ-7,8-ジフルオ
ロキノリン懸濁液（50cm3のトルエン中）に加える。媒質を撹拌しながら110℃の
温度で８時間加熱する。媒質を減圧下（5.2kPa）にて濃縮乾固し；単離した生成
物を撹拌しながら150cm3のジイソプロピルエーテルに溶解し、脱水し、そして10
0cm3の同溶媒で２回洗浄する。16.1gの生成物を164℃で融解する白色の結晶状で
得る。
【０１４５】 3-アミノ-7,8-ジフルオロキノリンは以下の様式で得ることができる： 7.8gの7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキサミドを次亜臭素酸ナトリウム水
溶液（118cm3の２N 水酸化ナトリウム水溶液に6.4gの臭素を加えることにより得
る）で処理する。処理後の生成物を600cm3のジエチルエーテルに溶解し；有機抽
出物を50cm3の水で３回洗浄し、そして次いで２gの獣炭の存在下にて硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。4.9gの3-アミノ-7,8-ジフルオロキノリンを161℃で融解す
る白色結晶状で得る。
【０１４６】 7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキサミドは以下の様式で得ることができる
： 51gの塩化チオニルおよび３滴のジメチルホルムアミドを、15.5gの7,8-ジフル
オロキノリン-3-カルボン酸の懸濁液（100cm3のクロロホルム中）に加える。単
離した生成物を300cm3のジクロロメタンに懸濁し、そして実施例２のように処理
する。14.8gの7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキサミドをこのようにして250
℃で融解する白色結晶状で得る。
【０１４７】 7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボン酸は以下の様式で得ることができる： 17.6gのジエチル 7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートの懸濁液（100
cm3エタノールおよび90cmの１N 水酸化カリウムの混合物中）を60℃の温度で１
時間撹拌する。減圧下（5.2kPa）にて濃縮した後、残渣を400cm3の水に溶解し；
不溶性物質を脱水し、そしてアルカリ性抽出物を91cm3の１N 塩酸水溶液で中和
する。濾過により得られた沈殿を50cm3の水で３回洗浄し、そして真空下で50℃
にて乾燥させる。14.3gの7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボン酸を275℃で融解
する白色の結晶状で得る。
【０１４８】 エチル 7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートは以下の様式で得ること
ができる： 21.9gのエチル 4-クロロ-7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートの溶液
（300cm3エタノール中）を、8.8gのトリエチルアミンおよび2.2gの５％炭素担持
パラジウムの存在下で、大気圧にて１時間水素添加する。得られた固体残渣を30
0cm3のヘキサンから再結晶化する。17.6gのエチル7,8-ジフルオロキノリン-3-カ
ルボキシレートを118℃で融解する白色の結晶状で得る。
【０１４９】 エチル 4-クロロ-7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートは以下の様式
で製造することができる： 26gのエチル 7,8-ジフルオロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレートの懸濁液
（212gのオキシ塩化リン中）を、撹拌しながら95℃で４時間加熱する。処理後、
27.3gのエチル 4-クロロ-7,8-ジフルオロキノリン-3-カルボキシレートを114℃
で融解する白色の固体状で得る。
【０１５０】 エチル 7,8-ジフルオロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレートは以下の様式
で得ることができる： 32.7gのエチル 2,3-ジフルオロフェニルアミノメチレンマロネートの懸濁液（
220cm3のジフェニルエーテル中）を、撹拌しながら235℃の温度で2.5時間加熱す
る。50℃に冷却した後、250cm3のヘキサンを加える。混合物を10℃に冷却し；得
られた沈殿を脱水し、そして200cm3のジエチルエーテルで３回洗浄する。26.2g
のエチル 7,8-ジフルオロ-4-オキソキノリン-3-カルボキシレートを270℃で融解
する白色の固体状で得る。
【０１５１】 エチル 2,3-ジフルオロフェニルアミノメチレンマロネートは以下の様式で得
ることができる： 15.1gの2,3-ジフルオロアニリンおよび26gのエチル エトキシメチレンマロネ
ートの混合物を、撹拌しながら115℃の温度で2.5時間加熱する。冷却した後、得
られた固体を200cm3のヘキサンから再結晶化する。32.7gのエチル 2,3-ジフルオ
ロフェニルアミノメチレンマロネートを97℃で融解する白色の結晶状で得る。実施例５ 9-(3,3-ジメチルピペリジノ)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の様式で製造することができる
： 2.3cm3の１N 水性水酸化カリウムを撹拌しながら、0.83gのエチル 9-(3,3-ジ
メチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ
[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレート懸濁液（15cm3のエタノールおよび1
5cm3の水中）に加える。混合物を約100℃で２時間加熱する。溶液は、2.3cm3の
１N 水性塩酸を添加することにより酸性化する。冷却した後、沈殿を脱水し、10
cm3の水で３回、10cm3のエタノールで３回、そして10cm3のジエチルエーテルで
３回洗浄する。固体を約50℃、１kPaの圧力で４時間乾燥させる。0.75gの9-(3,3
-ジメチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を、約292〜295℃で融解する黄色の固
体状で得る。
【０１５２】 エチル 9-(3,3-ジメチルピペリジノ)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジ
ヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよびエチル 8-(3,3-
ジメチルピペリジノ)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1
,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは以下の様式で得ることができる： ２gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7
]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび3.23cm3の3,3-ジメチルピペリジンの
懸濁液（40cm3のジメチルスルフォキシド中）を、約80℃の温度で72時間加熱す
る。約20℃に冷却した後、200cm3の水を反応混合物に加える。得られた沈殿を脱
水し、そして25cm3の水で洗浄する。固体を100cm3のジクロロメタンに溶解し、
残存する水をデカントする；有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして
減圧下（５kPa）、約40℃で濃縮する。2.67gのエチル9-(3,3-ジメチルピペリジ
ン-1-イル)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフ
チリジン-2-カルボキシレートおよびエチル 8-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル
)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2
-カルボキシレートを含む混合物を得る。この混合物をシリカゲル（粒子サイズ
20〜45μm、直径10cm、高さ60cm）のフラッシュクロマトグラフィーにより80kPa
の圧力で精製し、98％ジクロロメタンおよび１％メタノールを含む混合物で溶出
し、70cm3画分を集める。画分16〜39を減圧下（５kPa）、約50℃で濃縮して、0.
85gのエチル 9-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを、218〜22
0℃付近で融解する黄色い固体状で得る。
【０１５３】 画分104〜216を減圧下（５kPa）、約50℃で濃縮した後、0.5gのエチル 8-(3,3
-ジメチルピペリジン-1-イル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを、約198〜200℃付近で融解す
る黄色い固体状で得る。
【０１５４】 エチル 8.9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載のように得ることができる
。実施例６ 8-(3,3-ジメチルピペリジノ)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の様式で製造することができる
： 1.4cm3の１N 水性水酸化カリウムを撹拌しながら、0.5gのエチル 8-(3,3-ジメ
チルピペリジン-1-イル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f
][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレート懸濁液（15cm3のエタノールおよび15c
m3の水中）に加える。混合物を約100℃で１時間加熱する。得られた懸濁液は、1
.4cm3の１N 水性塩酸を添加することにより酸性化する。冷却した後、沈殿を脱
水し、10cm3の水で３回、10cm3のエタノールで３回、そして10cm3のエーテルで
３回洗浄する。固体を約80℃、１kPaで４時間乾燥させる。0.38gの8-(3,3-ジメ
チルピペリジン-1-イル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f
][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を、約286〜7℃で分解しながら融解する黄色
の固体状で得る。
【０１５５】 エチル8-(3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1
,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートの製造は、実施
例５に記載した。実施例７ 7-フルオロ-8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の
様式で得ることができる： 1.0gのエチル 7-フルオロ-8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1
-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カル
ボキシレートの撹拌懸濁液（20cm3の100％酢酸および２cm3の37％塩酸中）を、
約110℃で７時間加熱する。得られた溶液を減圧下（20kPa)で濃縮し、残渣を30c
m3の水中に約80℃で３回溶解する。
【０１５６】 不溶性物質を脱水し、次いで30cm3の水で３回、30cm3のエタノールで３回、そ
して最後に20cm3のジエチルエーテルで３回洗浄する。0.79gの7-フルオロ-8-[4-
(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジ
ヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を、300℃以上で融解する黄
色の固体状で得る。
【０１５７】 エチル 7-フルオロ-8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]
-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシ
レートは以下のように製造することができる： ３gのエチル 7,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7
]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび3.9gの1-(3-フルオロ-4-メチルフェ
ニル)ピペラジンの撹拌懸濁液（30cm3のジメチルスルフォキシド中）を、約100
℃の温度で約100時間加熱する。反応混合物を150cm3の水で10℃付近で処理し、
そして沈殿を100cm3のジクロロメタンに溶解し、10gの硫酸マグネシウムで乾燥
させ、そして減圧下（20kPa)で濃縮乾固する。得られた黄色い粉末を、メルクの
シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04−0.06mm、直径３cm、高さ80cm）でカラムク
ロマトグラフィーにかけ、１バールのアルゴン圧でジクロロメタンおよびメタノ
ールの混合物（98/2、容量による混合物）で溶出し、そして200cm3の画分を集め
る。画分16〜23を集め、そして次いで減圧下（2.7kPa）で濃縮乾固する。得られ
た黄色い固体を10cm3のジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させる
。1.1gのエチル7-フルオロ-8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-
イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボ
キシレートを、約290℃の温度で融解する黄色の固体状で得る。
【０１５８】 エチル 7,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例４に記載したように製造する。
【０１５９】 1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジンは、独国特許第1019308号明細書
および米国特許第2,830,056号明細書に記載の方法に従い製造する。実施例８ 8-フルオロ-7-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-
1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カル
ボン酸は以下の様式で製造することができる： 1.02cm3の１N 水性水酸化カリウムを撹拌しながら、0.46gのエチル 8-フルオ
ロ-7-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-
メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレー
ト懸濁液（５cm3のエタノールおよび４cm3の水中）に加える。混合物を約80℃で
２時間加熱し、そして次いで蒸発乾固する。残渣を20cm3の水に溶解し、水性相
を20cm3のジクロロメタンで洗浄し、0.06cm3の酢酸で酸性化し、そして次いで50
cm3のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、そして減圧下（20kPa）で濃縮乾固する。得られた残渣を５cm3のジイソプロピ
ルエーテルで２回洗浄し、そして乾燥させる。0.22gの8-フルオロ-7-[4-ヒドロ
キシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を245℃で融解する
黄色の固体状で得る。
【０１６０】 エチル 8-フルオロ-7-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペ
リジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン
-2-カルボキシレートおよびエチル 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフル
オロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベン
ゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは以下の様式で得ることができる
： 2.23gのエチル 7,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1
,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレート、３gの4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロ
メチルフェニル)ピペリジン ヒドロクロライドおよび３cm3のトリエチルアミン
の懸濁液（20cm3のジメチルスルフォキシド中）を、約100℃の温度で24時間加熱
し、そして次いでさらに３gの4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)
ピペリジンヒドロクロライドおよび３cm3のトリエチルアミン（５cm3のジメチル
スルフォキシド中)を加え、そして媒質を約100℃の温度で72時間加熱する。約20
℃に冷却した後、反応媒質を濾過し、濾液を100gの砕いた氷そして次に100cm3の
水で処理し、そして次いで200cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、そして減圧下（５kPa）、約40℃の温度で濃縮する。3.9
3gのエチル 8-フルオロ-7-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピ
ペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジ
ン-2-カルボキシレートおよびエチル 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフ
ルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを含む混合物を得る。この混合
物をシリカゲル（粒子サイズ 20〜45μm、直径5.1cm、シリカ重量393g）のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより50kPaのアルゴン下で精製し、98％ジクロロメ
タンおよび2％メタノールを含む混合物で溶出し、50cm3画分を集める。画分55〜
66を減圧下（５kPa）、約50℃の温度で濃縮して、0.34gのエチル 8-フルオロ-7-
[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを
、約122で融解する黄色い固体状で得る。
【０１６１】 画分112〜149を減圧下（５kPa）、約50℃の温度で濃縮した後、0.3gのエチル
7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-
イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボ
キシレートを、260℃より高い温度で融解する黄色い固体状で得る。
【０１６２】 エチル 7,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例４に記載のように得る。実施例９ 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-
1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カル
ボン酸は、以下の様式で製造することができる： 0.86cm3の１N 水性水酸化カリウムを撹拌しながら、0.39gのエチル 7-フルオ
ロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-
メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレー
ト懸濁液（4.5cm3のエタノールおよび3.5cm3の水中）に加える。混合物を約80℃
で３時間加熱し、そして次いで冷却後、20cm3の水を加え、そして次いで媒質を0
.05cm3の酢酸で酸性化する。沈殿を濾過し、脱水し、２cm3のイソプロパノール
、そして次いで２cm3のジイソプロピルエーテルで２回洗浄する。0.25gの7-フル
オロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-
4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を
260℃より高い温度で融解する黄色の固体状で得る。
【０１６３】 エチル 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペ
リジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン
-2-カルボキシレートは、実施例８に記載するように得ることができる。実施例１０ 9-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は、以下の様式で製造する
ことができる： 3.4cm3の１N 水性水酸化カリウムを撹拌しながら、0.66gのエチル (S)-8-フル
オロ-4-メチル-1-オキソ-9-(2-フェニルアミノメチルピロリジン-1-イル)-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレート懸濁液（15cm3のエ
タノールおよび10cm3の水中）に加える。混合物を約100℃で24間加熱する。得ら
れた懸濁液を3.4cm3の１N水性塩酸を添加することにより酸性化する。冷却後、
固体を脱水し、そして50cm3の水で３回洗浄し、そして約100℃で４時間、１kPa
の圧力で乾燥させる。１gの(S)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(2-フェニル
アミノメチルピロリジン-1-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2
-カルボン酸を、250℃付近で融解するオレンジ色の固体状で得る。
【０１６４】 エチル 9-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-8-フルオロ-4-メチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは、以下の
様式で得ることができる： 2.4gのエチル8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7
]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび3.25gの(S)-2-(フェニルアミノメチ
ル)ピロリジンの懸濁液（50cm3のジメチルスルフォキシド中）を、約80℃の温度
で96時間加熱する。約20℃に冷却した後、200cm3の水を反応混合物に加える。得
られた沈殿を脱水し、そして25cm3の水で洗浄する。固体（3.4g）をシリカゲル(
粒子サイズ20−45μm、直径４cm、高さ40cm)でフラッシュクロマトグラフィーに
より80kPaで精製し、99％のジクロロメタンおよび１％エタノールを含む混合物
で溶出し、そして30cm3の画分を集める。画分40〜60を減圧下（５kPa）で約50℃
で濃縮した後、1.5gの固体を得、これは100cm3のイソプロパノールから再結晶し
た後に、1.3gのエチル (S)-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(2-フェニルアミ
ノピロリジン-1-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキ
シレートを170℃付近で融解する黄色い結晶状で得る。
【０１６５】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは実施例２に記載したように得ることができる
：実施例１１ 9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-8-フルオ
ロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン
酸は、以下の様式で製造することができる： 0.68gのエチル 9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-4-トリフルオ
ロメチルアセチルピペラジン-1-イル]-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒ
ドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートの撹拌懸濁液（6.8cm3の
水、20.4cm3のエタノールおよび2.95cm3の1Ｎ 水性水酸化カリウム中）を、約10
0℃で４時間加熱する。エタノールを減圧下（５kPa)、約50℃で除去し、100cm3
の水を得られた溶液に加え、媒質を濾過し、そして次いで濾液を２cm3の１N 塩
酸水溶液で酸性化する。
【０１６６】 65℃で１時間加熱し、そして次いで冷却した後、不溶性物質を脱水し、そして
次いで20cm3の水で３回、20cm3のエタノールで３回、そして30cm3のペンタンで
３回洗浄する。乾燥後、0.46gの9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)
ピペラジン-1-イル]-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を280℃で融解する固体状で得る。
【０１６７】 エチル 9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-4-トリフルオロメチル
アセチルピペラジン-1-イル]-8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベン
ゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは、以下の様式で得ることができ
る： 2.38gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1
,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレート、2.23gの2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキ
シフェニル)ピペラジンおよび12.6cm3のトリエチルアミンの懸濁液（50cm3のジ
メチルスルフォキシド中）を、約90℃の温度で170時間加熱する。
【０１６８】 冷却した混合物を500cm3の氷冷水に撹拌しながら注ぐ。不溶性物質を100cm3の
ジクロロメタンで５回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
化（５kPa）にて約40℃で濃縮する。得られた残渣（3.66g）を70cm3のジクロロ
メタンに溶解し、4.3cm3の無水トリフルオロ酢酸をこの溶液に加え、そして反応
混合物を室温で24時間、撹拌する。次いで５gの炭酸水素ナトリウムおよび100cm 3 の水を加え、そして媒質をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、そし
て次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、媒質を減圧化（５kPa）にて約40
℃で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04〜0.063、直
径６cm、高さ40cm）により50kPaのアルゴン下で３回精製し、ジクロロメタンお
よびエタノールの混合物（容量により99/1）で溶出する。最少の極性画分を減圧
下（５kPa）にて約40℃で濃縮乾固し、0.69gのエチル 9-[3-(4-ベンジルオキシ-
3-メトキシフェニル)-4-トリフルオロメチルアセチルピペラジン-1-イル]-8-フ
ルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カル
ボキシレート を、154℃で融解する黄色い固体状で得る。
【０１６９】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載したように得ることができ
る。実施例１２ 8-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ]
-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸
は以下の様式で製造することができる： 1.09gのエチル 8-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフ
チリジン-2-カルボキシレートの撹拌懸濁液（８cm3の水、10cm3のエタノールお
よび2.4cm3の１N 水性水酸化カリウム中）を、約100℃で１時間30分間加熱する
。得られた溶液をこの温度で2.5cm3の１N 酢酸水溶液で酸性化する。
【０１７０】 冷却後、不溶性物質を脱水し、そして次いで10cm3の水２回、５cm3のエタノー
ルで１回、そして５cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。５cm3のジメチルホ
ルムアミドから再度結晶した後、0.72gの8-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-ト
リフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒド
ロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を、300℃で融解する黄色い固体
状で得る。
【０１７１】 エチル 8-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピ
ペリジノ]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カ
ルボキシレートは以下の様式で得ることができる： 3.7gの4-[3-(トリフルオロメチルフェニル)フェニル]-4-ピペリジノールヒド
ロクロライドの懸濁液（50cm3のジメチルスルフォキシド中）を、約25℃の温度
で2.8cm3のトリエチルアミンと10分間撹拌する。２gのエチル 8,9-ジフルオロ-4
-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレ
ートを加えた後、混合物を100℃で170時間加熱する。
【０１７２】 冷却した混合物を約150cm3の氷冷水に撹拌しながら注ぐ。不溶性物質をそれぞ
れ200、100そして50cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相を冷却した後、得
られた沈殿を濾過する。濾液を200cm3の水２回洗浄し、そして次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、そして減圧下（５kPa）、約40℃で濃縮する。得られた残
渣をシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04−0.063、直径６cm、高さ40cm）で大気
圧下にてクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンおよびエタノールの
混合物（容量により95/5）溶出し、そして25cm3画分を集める。画分45〜60を減
圧下（５kPa）、約40℃にて濃縮乾固する。20cm3のジエチルエーテルで洗浄し、
そして脱水した後、1.10gのエチル 8-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフル
オロメチルフェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートを、262℃で融解する黄色い固
体状で得る。
【０１７３】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載したように得ることができ
る。実施例１３ 8-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の
様式で得ることができる： 2.4cm3の１N 水性水酸化カリウムを、撹拌しながら約50℃の温度に加熱した１
gのエチル 8-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-ピメチルペラジン-1-イル
]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシ
レートの懸濁液（10cm3のエタノールおよび20cm3の水中）に加える。混合物を約
100℃に２時間30分間加熱する。
【０１７４】 得られた溶液は100℃で2.5cm3の１N 塩酸水溶液で酸性化する。冷却後、不溶
性物質を脱水し、そして次いで10cm3の水で２回洗浄する。得られた固体を約150
cm3のジクロロメタンに溶解し、そして残存する水をデカントした後、溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、そして次いで減圧下（５kPa）、約40℃で濃縮す
る。得られた固体を約30cm3のジエチルエーテルに溶解し、脱水し、そして風乾
する。0.88gの8-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-
イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボ
ン酸を、285℃で融解する黄色い固体状で得る。
【０１７５】 エチル 8-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-ピメチルペラジン-1-イル]
-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシ
レートは以下の様式で得ることができる： ２gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7
]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび2.85gの1-(3-メトキシフェニル)-2-
メチルピペラジンの懸濁液（50cm3のジメチルスルフォキシド中）を、撹拌しな
がら約100℃の温度で加熱する。230時間後、さらに1.45gの1-(3-メトキシフェニ
ル)-2-メチルピペラジンを加える。
【０１７６】 170時間加熱した後、混合物を冷却し、そして次いで約200cm3の氷冷水に注ぐ
。不溶性物質を脱水し、そして20cm3の水で２回洗浄する。得られた固体を50cm3 のジクロロメタンに溶解した後、得られた溶液を25cm3の水で１回洗浄し、デカ
ントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして次いで減圧下（５kPa）、約40
℃で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルカラム（粒子サイズ0.04−0.063mm
；直径６cm、高さ50cm）で大気圧下にてクロマトグラフィーにより精製し、ジク
ロロメタンおよびエタノールの混合物（容量により98/2）で溶出し、そして30cm 3 画分を集める。画分50〜70を減圧下（５kPa）、約40℃にて濃縮乾固する。１g
のエチル 8-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-ピメチルペラジン-1-イル]
-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシ
レートを、226℃で融解する黄色い固体状で得る。
【０１７７】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載したように得ることができ
る。実施例１４ 9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-8-フルオロ-4-メチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の様式で
得ることができる： 1.47gのエチル 9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-8-フルオロ
-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシ
レートの撹拌懸濁液（25cm3のエタノール、3.60cm3の１N 水性水酸化カリウムお
よび15cm3の水中）を、約100℃の温度で４時間加熱する。反応混合物を濾過し、
蒸発乾固し、残渣を100cm3の水に懸濁し、媒質を3.5cm3の１N 塩酸水溶液で酸性
化し、10cm3のエタノールを加え、媒質を100℃に加熱し、そして高温で濾過する
。残渣を25cm3の水で３回、そして次いで10cm3のエタノールで洗浄する。0.98g
の9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-8-フルオロ-4-メチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を325℃で融解す
る黄色い固体状で得る。
【０１７８】 エチル 9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-8-フルオロ-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートは
、以下の様式で得ることができる： 2.5gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび2.6gの2-(3,4-ジメチルフェニル)ピ
ペラジンの撹拌懸濁液（45cm3のジメチルスルフォキシド中）を、約100℃の温度
で約100時間加熱する。反応混合物を400cm3の水で処理し、そして濾過する。得
られた残渣を、メルク（Merck）のシリカゲルカラム（粒子サイズ0.04−0.06mm
；直径5.5cm、高さ45cm）でクロマトグラフィーにかけ、120kPaのアルゴン圧下
でジクロロメタンおよびエタノールの混合物（容量により92/8）溶出し、そして
50cm3画分を集める。画分37〜80を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）にて濃縮乾
固する。1.61gのエチル 9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-8-フ
ルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カル
ボキシレートを、290℃で融解する黄色い固体状で得る。
【０１７９】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載したように得ることができ
る。実施例１５ 9-フルオロ-8-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の様式で製
造することができる： 0.70gのエチル 9-フルオロ-8-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4
-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボシレー
トの懸濁液（250cm3の40％エタノールおよび４cm3の１N 水酸化カリウム水溶液
中）を、撹拌しながら約80℃の温度で８時間加熱する。60℃の温度に冷却した後
、明るい不溶性物質を濾過により除去する。溶液を4.1cm3の１N 塩酸水溶液で中
和し；形成した不溶性物質を脱水し、20cm3の水で３回、そして20cm3のエタノー
ルで２回洗浄し、そして真空下、100℃にて乾燥させる。0.56gの9-フルオロ-8-[
4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を346℃で融解する黄色い結晶状で
得る。
【０１８０】 エチル 9-フルオロ-8-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル
-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボシレートは、以
下の様式で得ることができる： 1.5gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび1.7gの1-(4-フルオロフェニル)ピペ
ラジンの懸濁液（30cm3のジメチルスルフォキシド中）を、撹拌しながら約90℃
の温度で４日間加熱する。20℃に冷却した後、混合物を150cm3の氷冷水に注ぐ。
媒質を150cm3のジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を100cm3の水で３回
洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、そして減圧下（5.2kPa
）にて濃縮した後、得られた生成物をシリカゲルで（0.06−0.20mm）クロマトグ
ラフィーにより精製する。溶出は、7.8リットルのジクロロメタン−エタノール
混合物（容量により97−3）溶出し、200cm3画分を集める。5.6から7.8リットル
の画分を減圧下（5.2kPa）にて濃縮する。0.77gのエチル 9-フルオロ-8-[4-(4-
フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ
[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボシレートを、300℃で融解する黄色い結晶状で
得る。
【０１８１】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載したように得ることができ
る。実施例１６ 9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-8-ピロリジニル-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]
-ナフチリジン-2-カルボン酸は以下の様式で製造することができる： 0.8gのエチル 9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-8-ピロリジニル-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボシレートの懸濁液（60cm3の50％水性エ
タノールおよび2.8cm3の１N 水酸化カリウム水溶液の混合物中）を、撹拌しなが
ら約70℃の温度で２時間加熱する。60℃の温度で減圧下(5.2kPa)にて濃縮した後
、残渣を100cm3の水に溶解する；明るい不溶性物質を濾過により除去する。得ら
れた溶液を2.8cm3の１N 塩酸水溶液で中和する。形成した不溶性物質を脱水し、
20cm3の水で３回、15cm3のエタノールで２回洗浄し、そして真空下、100℃にて
乾燥させる。0.65gの9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-8-ピロリジニル-1,4-ジヒ
ドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボン酸を365℃で融解する黄色い結晶
状で得る。
【０１８２】 エチル 9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-8-ピロリジニル-1,4-ジヒドロベンゾ[
f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボシレートは、以下の様式で得ることができる： ２gのエチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]
-ナフチリジン-2-カルボキシレートおよび1.1gのピロリジンの懸濁液（40cm3の
ジメチルホルムアミド中）を、撹拌しながら70℃の温度で８時間加熱する。20℃
に冷却した後、混合物を150cm3の氷冷水に注ぐ。不溶性物質を脱水し、30cm3の
水で３回洗浄し、そして300cm3のジクロロメタンに溶解し；残存する水をデカン
トする。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ；濾過し、そして減圧下（5.
27kPa）にて濃縮した後、得られた生成物を180gのシリカゲル（0.06−0.20mm）
により精製する。溶出は、3.6リットルのジクロロメタン−エタノール混合物（
容量により97−3）、そして６リットルのジクロロメタン−エタノール混合物（
容量により94−6）で行い、150cm3画分を集める。後者の混合物から得られた画
分を減圧下で濃縮乾固する。0.85gのエチル 9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-8-
ピロリジニル-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナフチリジン-2-カルボシレートを
、270℃で融解する黄色い生成物で得る。
【０１８３】 エチル 8,9-ジフルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]-ナ
フチリジン-2-カルボキシレートは、実施例２に記載したように得ることができ
る。実施例１７ : 上記の実施例に極めて類似する様式で、最も特別に興味深い以下の誘導体を製
造することが可能である： 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-ピペラジン-1-
イル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボ
ン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-ピペ
ラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-メ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-エ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-
イル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボ
ン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-
イル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボ
ン酸、 8-フロオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]
オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]
オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]
オクチ-6-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-9-フルオロ-4-
メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-9-フルオロ-4-
エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-4-
メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-4-
エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イ
ル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン
酸、 8-フロオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン
酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン
酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-メ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[3,3-ジメチルピペリジノ]-4-メチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[3,3-ジメチルピペリジノ]-4-エチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[3,3-ジメチルピペリジノ]-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[3,3-ジメチルピペリジノ]-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[3,3-ジメチルピペリジノ]-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[3,3-ジメチルピペリジノ]-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[3,3-ジメチルピペリジノ]-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[3,3-ジメチルピペリジノ]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[3,3-ジメチルピペリジノ]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピ
ペリジン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジ
ン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピ
ペリジン-1-イル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジ
ン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)ピペリジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)ピペリジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)ピペリジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-9-
フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-9-
フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-
1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-
1-イル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カル
ボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-4-メチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-4-エチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-4-メチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[2-アニリノメチル-(2S)-ピロリジノ]-4-エチル-1-オキソ-1,4-
ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-1-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カ
ルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-1-イル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カ
ルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル
)ピペラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル
)ピペラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル
)ピペラジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 8-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオ
ロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 8-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオ
ロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 7-フルオロ-8-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル
]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 7-フルオロ-8-[3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン
酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1
-イル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボ
ン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イ
ル]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン
酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラ
ジン-1-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-フルロオロ-4-メ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エ
チル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-
イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-
イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-
イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-メチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[3-(3,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エチル-1-オ
キソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エチル-1-オキ
ソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(ピロリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(ピロリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(ピロリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(ピロリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(ピロリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(ピロリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(ピロリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(ピロリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(ピロリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(3,3-ジメチルピロリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(3,3-ジメチルピロリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(3,3-ジメチルピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(3,3-ジメチルピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(3,3-ジメチルピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(3,3-ジメチルピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(3,3-ジメチルピロリジニル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(3,3-ジメチルピロリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(3,3-ジメチルピロリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(3,3-ジメチルピロリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(3-ヒドロキシピロリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(3-ヒドロキシピロリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(3-ヒドロキシピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(3-ヒドロキシピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(3-ヒドロキシピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(3-ヒドロキシピロリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(3-ヒドロキシピロリジニル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(3-ヒドロキシピロリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシピロリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシピロリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(ピペリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(ピペリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベ
ンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(ピペリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(ピペリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(ピペリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(ピペリジニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(ピペリジニル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(ピペリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(ピぺリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(ピぺリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,
7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(3-ヒドロキシピペリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(3-ヒドロキシピペリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(3-ヒドロキシピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(3-ヒドロキシピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(3-ヒドロキシピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(3-ヒドロキシピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(3-ヒドロキシピペリジニル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(3-ヒドロキシピペリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシピペリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(3-ヒドロキシピペリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(4,4-ジメチルピペリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(4,4-ジメチルピペリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(4,4-ジメチルピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(4,4-ジメチルピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(4,4-ジメチルピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(4,4-ジメチルピペリジニル)-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(4,4-ジメチルピペリジニル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(4,4-ジメチルピペリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(4,4-ジメチルピペリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(4,4-ジメチルピペリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-
メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-
エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1
-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1
-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1
-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1
-イル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-メチル-1-
オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-9-フルオロ-4-エチル-1-
オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1-
オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-4-エチル-1-
オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジニル
]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジニル
]-4-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピ
ペリジニル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピ
ペリジニル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピ
ペリジニル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピ
ペリジニル]-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジニル]-9-フルオロ-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジニル]-9-フルオロ-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジニル]-4-メチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-[4-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジニル]-4-エチ
ル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-4-メチル-1-
オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-クロロ-7-フルオロ-9-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-4-エチル-1-
オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-9-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-9-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-9-フルオロ-4-メチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 8-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-9-フルオロ-4-エチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-4-メチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸、 7-フルオロ-8-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジニル)-4-エチル-1-オキソ-1,4
-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸。
【０１８４】 本発明は、活性生成物として一般式（I）の少なくとも１つの生成物を純粋な
状態（遊離形もしくは塩の状態）で、または１以上の適合性があり、しかも医薬
的に許容される得る希釈剤または補助剤と組み合わせた状態で含む、ヒトのまた
は獣医学用の薬剤に使用することができる医薬組成物にも関する。このような組
成物は、局所的経路により使用され得る。
【０１８５】 局所投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ゲル、ローション、リニメン
ト剤またはエアゾールでよい。それらはまた、微粉の固体組成物でもよい。
【０１８６】 組成物がクリーム、軟膏またはゲルである時、例えばこれらの組成物は、例え
ばポリエチレングリコールおよび適当な量の水を含む親水性軟膏、例えばワセリ
ン、パラフィン、液体パラフィン、植物油および獣脂、合成グリセリド、ワック
スまたは液体ポリアルキルシロキサンを含む疎水性軟膏でよい。組成物は、例え
ばナトリウムもしくはトリエタノールアミンセッケン、脂肪アルコール、硫酸化
脂肪アルコール、または場合により油中水型乳化剤と組み合わせたポリソルベー
トのような特に水中油型乳化剤を含む疎水性クリーム、あるいは羊毛脂、ソルビ
タンエステルもしくはモノグリセリドのような特に油中水型乳化剤を含む疎水性
クリームでもよい。組成物はゲル化したプロピレンングリコール、グリセロール
、アルコールもしくは水に基づく疎水性ゲル、またはポリエチレンを補充した液
体パラフィン、またはコロイド状の酸化ケイ素もしくはアルミニウムもしくは亜
鉛セッケンとゲル化した脂肪油を含んで成る疎水性ゲルでもよい。
【０１８７】 例として、組成物がエアゾールである場合、液体エアゾール状で使用するには
、組成物は使用時にパイロジェンを含まない滅菌水、生理食塩水または任意の他
の医薬的に許容され得る賦形剤に溶解した安定な滅菌溶液または固体組成物であ
り得る。直接吸入を意図するドライエアゾールの状態で使用するために、有効成
分は微細に分割され、そして30〜80μmの粒子サイズを有する水溶性の固体希釈
剤または賦形剤、例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合
わされる。
【０１８８】 ヒトのまたは獣医学的な治療において、本発明の組成物はグラム−陽性バクテ
リア源の皮膚感染の予防的または治癒的処置に、特にグラム−陽性バクテリアに
より引き起こされる皮膚疾患の治癒的処置および／または多剤耐性グラム−陽性
バクテリアにより引き起こされる感染の予防的処置、特に創傷、移植または火傷
に付随する感染の処置に、皮膚の損傷に関連する感染の処置に、または膿痂疹お
よびフルンケルの処置に、ならびにさらに多剤耐性グラム−陽性バクテリアによ
る鼻管への混入を防止するために、そしてまたこのような微生物の播種を回避す
るための除染に有用である。
【０１８９】 一般に医師は年齢、感染の程度および処置する個体に特別な他の因子に従い最
も適当と考えられる投薬用量を決定する。有効成分は一般に、製剤中に１または
２％で存在する。この製剤は局所経路により１日に２〜３回適用する。
【０１９０】 以下の実施例は限定を意味するものではなく、本発明の組成物を具体的に説明
する。組成物の実施例： 以下の組成を有する２％の遊離酸の用量を含有するクリームを、通例の技法に
従い調製する： −8-クロロ-7-フルオロ-9-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-カルボン
酸 2.52mg −セトマクロゴール 30.0mg −ベンジルアルコール 3.0mg −注入用水 100mg しかし一般式（I）の生成物は、特に染料、脂肪、紙、木材またはポリマー産
業において、または繊維産業、食品産業または水処理において有機または無機物
質の保存または殺菌剤としても使用することができる。一般式（I）の生成物を
含有する組成物は、純粋な状態で、または適合性のある希釈剤または補助剤と組
み合わせた状態でも本発明の範囲内にあると理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジラール，フイリツプ フランス・エフ−91290アルパジヨン・オ レインビル・リユドウボワゴードロン７ (72)発明者 クリベンコ，ミシエル フランス・エフ−75116パリ・リユフラン クリン５ (72)発明者 ラベルニユ，マルク・ピエール フランス・エフ−94520マンドレレロー ゼ・サントデルエスペランス８ (72)発明者 マレロン，ジヤン−リユク フランス・エフ−91460マルクーシス・ア レールノワール２ (72)発明者 ピコ，ギ フランス・エフ−94800ビルジユイフ・リ ユドシユビリ152 (72)発明者 タバール，ミシエル フランス・エフ−91290ラノルビル・リユ ポールランゲバン３ (72)発明者 ベンツラー，シルビー フランス・エフ−94550シユビリラリユ・ リユデユベリー５ Ｆターム(参考） 4C064 AA08 AA22 CC01 DD02 EE01 FF06 GG03 GG12 HH05 4C065 AA04 AA18 BB09 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ04 KK01 LL01 PP10 PP13 PP15 QQ01 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 CB17 GA07 GA08 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA43 MA59 MA63 NA14 ZB32 ZB37

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 式中、 −同一もしくは異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、ハロゲン原子または
    一般式（II）： 【化２】 式中 −Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒に５−、６−または
    ７−員の複素環を形成し、ここで２つの炭素原子は場合により１もしくは２個の
    炭素原子を含む橋により互いに連結されてもよく、そして適当な場合は窒素、酸
    素または硫黄から選択される別のヘテロ原子を含有し、さらに該環は１以上のフ
    ェニル、置換フェニル（ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキ
    シまたはベンジルオキシ基により置換される）、ベンジル、アルキル、ヒドロキ
    シル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルま
    たはベンジルアミノアルキル基により置換されることも可能である、 の基を表し、 置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の１つは一般式（II）−ＮＲ5、Ｒ6の基であること
    が必要であり、そして他の２つのうちの少なくとも１つはハロゲン原子を表すと
    考えられ、そして −Ｒ4は、アルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、３〜６個の炭
    素原子を含むシクロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキ
    ルオキシまたはアルキルアミノ基を表し、 上記のアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子
    を含む、 のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体、その立体異性体形またはそれらの混合物、な
    らびにその金属塩、その窒素含有塩基との付加塩およびその酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 一般式： 【化３】 式中、 −同一もしくは異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3が、水素原子、ハロゲン原子または
    一般式（II）： 【化４】 式中 −Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している窒素原子と一緒に６−または７−員
    の複素環を形成し、ここで２つの炭素原子は場合により１もしくは２個の炭素原
    子を含む橋により互いに連結されてもよく、そして適当な場合は別の窒素ヘテロ
    原子を含有し、さらに該環は１以上のフェニル、置換フェニル（水素原子、アル
    キル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはベンジルオキシ基により置換される
    ）またはアルキル基により置換されることも可能である、 の基を表し、 置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の１つは一般式（II）の基であることが必要であり
    、そして他の２つのうちの少なくとも１つはハロゲン原子を表すと考えられ、そ
    して −Ｒ4が、アルキルまたはフルオロアルキル基を表し、 上記のアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子
    を含む、 の請求項１に記載の立体異性体形またはそれらの混合物のベンゾ[f]ナフチリジ
    ン誘導体、ならびにその金属塩、その窒素含有塩基との付加塩およびその酸との
    付加塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の製造法で
    あって、一般式： 【化５】 式中、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義した通りである、 のアミンを、一般式： 【化６】 式中、Ｒ4は請求項１に定義した通りであるか、または保護アルキルアミノ基
    を表し、そしてＲ'1、Ｒ'2およびＲ'3は互いに独立して、水素原子またはハロゲ
    ン原子を表し、置換基Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3の少なくとも２つはハロゲン原子で
    あり、 上記のハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される、 のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体と反応させ、そして次いでこのようにして得ら
    れたアミン−含有生成物を所望の構造を選択するために分離し、そして得られた
    生成物を場合により塩に転換することを特徴とする上記方法。
  4. 【請求項４】 請求項１または２に記載のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の
    製造法であって、一般式： 【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１または２に定義した通りであり、Ｒ4は請
    求項１または２に定義した通りであるか、または保護アルキルアミノ基を表し、
    そしてＲは１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含むアルキル基を表す、 のエステルを、エステルから酸を得るための既知の方法により分子の残りには影
    響を及ぼすことなく転換し、そして次いで適当ならば、アルキルアミノ置−保護
    基を除去し、かつ／または得られたベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の塩を調製す
    ることを特徴とする上記方法。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の製造法で
    あって、一般式： 【化８】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１または２に定義した通りであり、Ｒ4は請
    求項１または２に定義した通りであるか、または保護アルキルアミノ基を表し、
    そしてＲは請求項４に定義した通りである、 の上記エステルを、一般式： 【化９】 式中、Ｒ5およびＲ6は請求項１または２に定義した通りである、 のアミンと、一般式： 【化１０】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りであり、そしてＲおよ
    びＲ4は請求項４に定義した通りである、 のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体と反応させることにより得ることを特徴とする
    上記方法。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体の製造法で
    あって、一般式： 【化１１】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りであり、そしてＲおよ
    びＲ4は請求項４に定義した通りである、 の誘導体を、以下の様式： ａ）一般式 【化１２】 式中、Ｒは請求項４に定義した通りであり、そしてＲと同一もしくは異なるＲ
    'は１〜４個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアルキルを表す、 のマロネート誘導体を、一般式： 【化１３】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りである、 のアミノキノリンと反応させ、 ｂ）工程ａ）から得られた一般式： 【化１４】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りであり、そしてＲは請
    求項４に定義した通りである、 の誘導体を、Gould-Jacob型の熱環化により環状化し、 ｃ）そして次いで、式Ｒ4−Ｈａｌのハロゲン化誘導体（Ｒ4は請求項１または２
    に定義した通りであり、そしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素から選択される
    ハロゲン原子を表す）を、工程ｂ）で得られた一般式： 【化１５】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りであり、そしてＲは請
    求項４に定義した通りである、 の誘導体に加える、 により得ることを特徴とする上記方法。
  7. 【請求項７】 一般式： 【化１６】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りであり、Ｒ4は請求項
    ４に定義した通りであり、そしてＡｌｋは水素原子または１〜４個の炭素原子を
    含有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表す、 のベンゾ[f]ナフチリジン誘導体。
  8. 【請求項８】 一般式： 【化１７】 式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'3は請求項３に定義した通りである、 のアミノキノリン誘導体。
  9. 【請求項９】 請求項１または２に記載の少なくとも１つの誘導体を、純粋
    な状態で、または１以上の適合性のある希釈剤または補助剤と組み合わせて含む
    ことを特徴とする組成物。
JP2001507833A 1999-06-30 2000-06-29 新規なベンゾ［ｆ］ナフチリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物 Pending JP2003503495A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR99/08376 1999-06-30
FR9908376A FR2795729B1 (fr) 1999-06-30 1999-06-30 Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant
US14821299P 1999-08-12 1999-08-12
US60/148,212 1999-08-12
PCT/FR2000/001819 WO2001002396A1 (fr) 1999-06-30 2000-06-29 NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003503495A true JP2003503495A (ja) 2003-01-28

Family

ID=26235011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001507833A Pending JP2003503495A (ja) 1999-06-30 2000-06-29 新規なベンゾ［ｆ］ナフチリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6566362B2 (ja)
EP (1) EP1189903B1 (ja)
JP (1) JP2003503495A (ja)
AT (1) ATE241624T1 (ja)
AU (1) AU6288700A (ja)
DE (1) DE60003031T2 (ja)
DK (1) DK1189903T3 (ja)
ES (1) ES2200899T3 (ja)
PT (1) PT1189903E (ja)
WO (1) WO2001002396A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009221204A (ja) * 2005-08-26 2009-10-01 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
WO2016035609A1 (ja) * 2014-09-01 2016-03-10 日本曹達株式会社 ２－アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011203286B2 (en) * 2006-01-13 2013-11-28 Corteva Agriscience Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
JP5664039B2 (ja) 2010-09-08 2015-02-04 富士通株式会社 リダクション演算装置、処理装置及びコンピュータシステム
CN105906563B (zh) * 2014-11-10 2019-01-22 苏州康润医药有限公司 7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法
CN108558755A (zh) * 2018-04-12 2018-09-21 苏州康润医药有限公司 一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300499A (en) * 1964-01-27 1967-01-24 Sterling Drug Inc 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives
JPS50106999A (ja) * 1974-01-30 1975-08-22
JPH03151384A (ja) * 1989-10-30 1991-06-27 Sa Lab Roger Bellon 新規なベンゾ〔ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン誘導体、その製造及びそれを含む組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300499A (en) * 1964-01-27 1967-01-24 Sterling Drug Inc 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives
JPS50106999A (ja) * 1974-01-30 1975-08-22
JPH03151384A (ja) * 1989-10-30 1991-06-27 Sa Lab Roger Bellon 新規なベンゾ〔ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン誘導体、その製造及びそれを含む組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010044251, Ｗｉｌｌｉａｍ，Ｗ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1967, Ｖｏｌ．３２, ｐａｇｅｓ ２６１６−２６２０ *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009221204A (ja) * 2005-08-26 2009-10-01 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
WO2016035609A1 (ja) * 2014-09-01 2016-03-10 日本曹達株式会社 ２－アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法
JPWO2016035609A1 (ja) * 2014-09-01 2017-04-27 日本曹達株式会社 ２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法
US10047037B2 (en) 2014-09-01 2018-08-14 Nippon Soda Co., Ltd. Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound

Also Published As

Publication number Publication date
DE60003031D1 (de) 2003-07-03
ATE241624T1 (de) 2003-06-15
US20020137741A1 (en) 2002-09-26
EP1189903A1 (fr) 2002-03-27
DE60003031T2 (de) 2003-12-24
EP1189903B1 (fr) 2003-05-28
ES2200899T3 (es) 2004-03-16
US6566362B2 (en) 2003-05-20
WO2001002396A1 (fr) 2001-01-11
DK1189903T3 (da) 2003-09-22
PT1189903E (pt) 2003-10-31
AU6288700A (en) 2001-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2117224A1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives, their production and use
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
US5475008A (en) Quinolone derivatives
US4670432A (en) Pyrazolopyridine derivatives useful in treating inflammation and allergic conditions
FI77855B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
FI91748C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi
RU2161154C2 (ru) Новые производные пиридоновых карбоновых кислот, способ и промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения инфекционных заболеваний
JP2003503495A (ja) 新規なベンゾ［ｆ］ナフチリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物
JPS6287585A (ja) Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類
CA2011939A1 (en) 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
JPH02247176A (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物
EP0160578A1 (en) 1,8-Naphthyridine derivatives
JPH06503089A (ja) 抗菌剤としての７−〔３−（１，１−ジアルキルメチル−１−アミノ）−１−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの光学異性体
JP2865761B2 (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製
JP3080629B2 (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物
JPH07501047A (ja) ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物
US6548506B2 (en) Benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which comprise them
JPH10508617A (ja) ピリダジノキノリン化合物
EP0623111A1 (en) Nitroquinolone derivatives as nmda antagonists
JPH06316522A (ja) 細胞接着阻害剤
CN110845457A (zh) 松萝酸衍生物及其制法和在阿尔茨海默病药物中的应用
FR2787452A1 (fr) Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2795729A1 (fr) Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070612

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080726

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100810

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110125