JPH03151384A - 新規なベンゾ〔ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン誘導体、その製造及びそれを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
誘導体又はそれらの塩、それらの製造方法及びそれらを
含む製薬学的組成物に関する。

本発明を要約すれば、一般式（Ｉ） 式中、 ＲＩは、水素原子又はヒドロキシル又はアルキル基であ
り、 Ｒ２は、水素原子、又はアルキル、フルオロアルキル基
、シクロアルキル（３−６個の炭素原子）、フルコ本し
Ｖはアノレキルアヨー７ｓ Ｒ３は、フェニル又はフェニルアルキル基であり、該フ
ェニル又はフェニルアルキル基は、未置換であるか又は
、１個又はそれより多（の、ハロゲン原子又はアルキル
、シクロアルキル（３−６個の炭素原子）、アルキルオ
キシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、
ヒドロキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミ
ノアルキル基により置換されており、或いは、　Ｒ３は
複素環基であり、 Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表し、上記のアルキ
ル（１−４個の炭素原子）は線状又は分岐状である、 の新規なベンゾ［ｂ］［１．８］ナフチリジン誘導体又
はその塩、それらの製造及びそれらを含む組成物が提供
される。

これらの新規な生成物は、抗微生物剤として又はエイズ
の処置に有用である。

来国皓！ｌＦ第４．２２９ｉＦ＋６号及び第４．１３３
．８８５号には、 構造式、 ＣｎＨ２ｎＮＲ６ａＲ７ａ 式中、Ｘは酸素であることができ、そして隣接する基Ｒ
，ａ乃至Ｒ５ａの２つはベンゼン環を形成することがで
きる、 のナフチリジン誘導体が記載されている。

これらの生成物は、胃酸の分泌の抑制剤として有用であ
る。

西ドイツ特許出願第３．３０２．１２６号には、−数式 式中、基Ｘ、Ｙ及びＺはＯ又は基ＮＲ４又はＣＲ５ｂ＝
ＣＲ，ｂであることができ、基Ｒ，ｂはベンゼン環を形
成することができる、 の血圧降下剤が記載されている。

本発明は、−数式 式中、 Ｒ１は、水素原子又はヒドロキシル又はアルキル基を表
し、 Ｒ２は、水素原子、アルキル又はフルオロアルキル基、
３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又はアル
コキシ又はアルキルアミノ基を表し、 Ｒ３は、フェニル又はフェニルアルキル基を表し、該フ
ェニル又はフェニルアルキル基は、未置換であるか又は
、１個又はそれより多（の、ハロゲン原子、アルキル基
、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アルコ
キシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシアルコキシ、フェニル環上の２つの隣接する位置
のメチレンジオキシ、アミノアルキルもしくはアルキル
アミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基によ
り置換されており、該ジアルキルアミノ基のアルキル部
分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
５員又は６員複素環を形成していてもよく、 或いは、Ｒ３は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個
又は２個のへテロ原子を含む５員複素環基を表し、 Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表し、上記のアルキ
ル基又はアルキル部分は、線状又は分岐状でありモして
１−４個の炭素原子を含む、の化合物又はその塩、好ま
しくは製薬学的に許容しつる塩、又はその水和物、又は
そのエナンチオマー又はエナンチオマー混合物を提供す
る。このような化合物は、特に有利な抗バクテリア活性
を有する。

一般式（Ｉ）の生成物は、水和物として存在することが
できる。これらの水和物も又本発明の範囲内に入ること
は理解されるべきである。

−数式■の化合物は、エナンチオマーとして光学的に純
粋な形態で、又はラセミ混合物のようなエナンチオマー
の混合物として存在することができる。本発明は、光学
的に純粋な又は実質的に光学的に純粋な形態の式Ｉの化
合物及びエナンチオマーの混合物としての式■の化合物
の両方共包含することは理解されるべきである。

Ｒ３が複素環基を表す一般式（Ｉ）において、該複素環
基は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、Ｎ−
アルキルピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はチア
ゾリルである。

本発明に従えば、−数式（Ｉ）の生成物は、−数式 式中、Ｒ１及びＲ３は上記のとおりである、のピペラジ
ンを、−数式、 式中、Ｒ２は上記のとおりであり、そしてＨａｌは、Ｒ
４が水素原子であるならば、フッ素、塩素又は臭素原子
であり、又はＨａｌとＲ４は同時にフッ素原子である、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンと反応させ、次
いで、適当ならば、Ｒ１が水素原子である場合に且つＲ
，がメチルであるベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
誘導体を得ることが望まれる場合には、得られる生成物
を８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾ［ｂ
］［１，８］ナフチリジンに転化することにより得るこ
とができる。

一般式（Ｉｔ）のピペラジン誘導体の反応は、適当な有
機溶媒中で酸受容体としての過剰のこの誘導体の存在下
に一般に行なわれる。３０℃乃至１２０℃の温度で溶媒
を使用して又は使用しないで操作することが可能である
。反応を溶媒の存在下に行う場合には、それは、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は
アセトニトリルのような溶媒中で有利に行なわれる。例
えば、窒素含有有機塩基（特にトリエチルアミン）、ア
ルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）又はアルカ
リ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物のような酸
受容体の存在下に操作することも有利である。

一般式（■）の生成物において記号Ｒ２が水素原子であ
る場合に、又はＲ３がアミノ、アルキルアミノ、アミノ
アルキル又はアルキルアミノアルキル置換基を含む場合
には、出発物質を前辺て保護することが好ましい。保護
及び反応後の保護基の除去は、通常の方法に従って行な
われる。

保護は、保護基の使用及び除去が分子の残りの部分に不
利な影響を与えない適合性の基で行うことができる。特
に、保護は、ティ・ダブリュ・グリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇ
ＲＥＥＮＥ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）、ニー舎ウィリーーインターサイエン
ス　パブリケーション（＾、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）（１９８１）
、又はマコミー（ＭｃＯＭＩＥ）、有機化学における保
護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ブレナム・プレ
ス（ＰｌｅｎｕＩＩＰｒｅｓｓ）（１９７３）に記載の
方法に従って行なわれる。

例としては、保護基は、トリメチルシリル、ベンズヒド
リル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ力ルボニル及
びトリクロロエトキシカルボニル基から選ぶことができ
る。

場合により、ピペラジニル基のその後メチル化の操作は
ギ酸の存在下にホルムアルデヒドの作用により有利に行
なわれる。反応は、一般に水性媒体中で９０℃乃至１０
０℃の温度で行なわれる。

本発明に従えば、一般式（Ｉ）のベンゾ［ｂ］［１゜８
］ナフチリジン誘導体は、一般式 式中、Ｒ３、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりであり、Ｒ
２は上記のとおりであるか又は保護されたアルキルアミ
ノ基を表し、そしてＡｌｋは直鎖又は分岐鎖中に１−４
個の炭素原子を含むアルキル基を表す、 の対応するエステルから、分子の残りの部分に影響を与
えることなくエステルから酸を得るための公知の方法に
より、次いで、適当ならば、アルキルアミノ基の保護基
を除去し、及び／又は、Ｒ１が水素原子である一般式（
Ｉ）の生成物が得られた場合に且つＲ，がメチルである
対応する生成物を得ることを望む場合には、得られた生
成物を８−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾ［
ｂ］［１゜８］ナフチリジンに転化することによっても
得られる。

上記エステルからの上記酸の製造は、一般に酸加水分解
により行なわれる。２０℃乃至１００℃の温度で酢酸／
塩化水素酸混合物中、硫酸中又はメタンスルホン酸中で
反応させるのが有利である。

水性−アルコール性媒体中で、２０℃乃至８０８Ｃの温
度で、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの存在下に
ケン化させることにより反応を行うことも可能である。

適当ならば、ピペラジン基のメチル化を上記の如くして
行う。

Ｒ２が保護されたアルキルアミノ基を表す場合には、保
護基は、分子と適合性のいかなるアミノ保護基であって
もよい。エステルの加水分解と同時に除去することがで
きる保護基を選ぶのが特に有利である。

一般式（ＤＩ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
誘導体は、−数式 式中、Ｒ４、Ｈａｌ及びＡｌｋは上記のとおりであり、
Ｒ２は上記のとおりであるか又は保護されたアルキルア
ミノ基を表す、 の対応するエステルから、分子の残りの部分に影響を与
えることなくエステルから酸を得るための公知の方法、
次いで、適当ならばアルキルアミノ基の保護基を除去す
ることにより得ることができる。

反応は、特に、−数式（ｒＶ）のエステルから一般式（
Ｉ）の生成物を得るための上記の条件下に行なわれる。

一般式（ｖ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンか
ら誘導されるエステルは、−数式 式中、Ｒ４、Ｈａｌ及びＡｌｋは上記のとおりである、 のキノリン誘導体に、３−アミノ−１，２，４−トリア
ジンを作用させてＲ２が水素原子である生成物を得るこ
とにより製造するか、又は−数式％式％（） 式中、Ｒ２は、アルキル、フルオロアルキル、シクロア
ルキル、アルコキシ又は、適当ならば保護されているア
ルキルアミノである、 の製品を作用させ、次いで酸の受容体の作用により環化
させることにより製造することができる。

一般に、３−アミノ−１２，４−）リアジン又は−数式
（Ｖｌ）の製品の反応は、１０℃乃至２５℃の温度で、
アルコール（例えばエタノール、メタノール）又は塩素
化溶媒（例えばトリクロロメタン）のような有機溶媒中
で行なわれる。

環化は、２０℃乃至反応混合物の還流温度で１−４個の
炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコール中で行なわれ
る。

酸の受容体は、特に、窒素含有塩基（例えばトリエチル
アミン）、１．８−ジアザビシクロ［５゜４．０］ウン
デク−７−エン又は過剰に使用される上記アミンから選
ぶことができる。

−数式（■）のキノリン誘導体は、−数式式中、Ｒ４、
Ｈａｌ及びＡｌｋは上記のとおりである、 のケトエステルから、−数式 ％式％（） 式中、Ａｌｋ、は直鎖又は分岐鎖中に１−４個の炭素原
子を含むアルキル基である、 のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールの作用によ
り得ることができる。

反応は、６０℃乃至７５℃の温度でエステル（例えば酢
酸エチル）のような有機溶媒中で一般に行なわれる。

Ｒ４が水素原子でありモしてＨａｌが上記のとおりであ
る一般式（■）のケトエステルは、実施例１及び１９に
記載のように、２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−
キノリンカルボン酸又は２−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−３−キノリンカルボン酸から得ることがてきるか、
又はこの方法に類似した方法により７−ブロモ−２−ク
ロロ−６−フルオロ−３−キノリンカルボン酸から得る
ことができる。この場合に、出発物質として使用した３
−ブロモ−４−フルオロアニリンは、ダブリュ・ビー・
オースチン等、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミ
ストリー１．±６（１１）、２２８０（１９８１）に記
載の方法に従って製造することができる。

Ｒ４及びＨａｌが同時にフッ素原子である一般式（■）
のケトエステルは、実施例２４に記載のように、２−ク
ロロ−６，７，８−）リフルオロ−３−キノリンカルボ
ン酸から得ることができる。

−数式（ＩＶ）のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
誘導体は、−数式（Ｖ）のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフ
チリジンから一般式（ＩＩ）のピペラジン誘導体の置換
により得ることができる。

Ｒ３がアミノで置換されたフェニル基を表す場合には、
−数式（ｒＶ）のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
誘導体は、実施例３５に記載のように、対応するニトロ
誘導体の還元により得ることもできる。

上記の条件下に操作して、−数式（ｎ）のピペラジン及
び−数式（ｍ）のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
から一般式（Ｉ）の生成物を得るのが有利である。

一般式（ｎ）のピペラジンは、 イー・シャツカー等、ヘルベチ力・キミ力・アクタ（Ｈ
ｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、＾ｅｔａ）、４５（７）、２３８
３（１９６２む、 ヨーロッパ特許出願第２３０．０５３号、フランス特許
出願第２．３５１，１０８号、特願昭平−１−１１７，
８６９号、 トシオ・ウノ等、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー（Ｊ、　Ｔｌｅｔ、　Ｃｈｅｍ）、２
６３９３（１９８８）、 ダブリュ・アール・ロブリック等、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー〇、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
）、９．１８Ｈ１９６６）、 ジエー・デー・ベハン等、ジャーナル・オブ・オルガ−
ツク・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ）、２
６．３３７９（１９６１）、 ジェー・ダブリュ・エイチ・ワッセイ（１，ＩＦ、Ｈｏ
Ｗａｔｔｈｅｙ）等、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー、２６．１１１６（１９８３）、エル・
ジェー・キッチン等、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ、旦１．８５４（１９４７
）及びジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
、旦、３４２（１９４３）、ジェー・デー・ベハン等、
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、主旦
、３３７９（１９６１）、 に記載の方法の適用、又は実施例に記載の方法の適用又
はそれに類似した方法により得ることができる。ときに
は得られたピペラジンのクロマトグラフィーを行うこと
が必要であることが理解される。

Ｒ１がヒドロキシル基でありモしてＲ３が水素原子以外
である一般式（ＩＩ）のピペラジンは、４−位置の窒素
原子が前以て保護されている対応するピペラジンを、ニ
ー・ジエー・ピロスキー等、シンセシス、５３７（１９
８３）に記載の方法に従って酸化することにより製造す
ることができる。

Ｒ３がジアルキルアミノメチル基で置換されたフェニル
基を表す場合には、−数式（ｎ）のピペラジンは、窒素
原子が適合性の基で前以て保護されている２−（ヒドロ
キシフェニル）ピペラジンから、エム・トロモンチニ、
シンセシス、７０３−７７５（１９７３）に記載の方法
の適用により、得ることができる。

本発明に従えば、−数式（Ｉ）のベンゾナフチリジン誘
導体のエナンチオマーを得ることが望まれる場合には、
−数式（ＩＩ）のピペラジンのエナンチオマー型の分離
は、分子と適合性の公知の方法により行なわれる。例と
して、分離は、キラル酸又はキラル酸の反応性誘導体に
よるアシル化、高速液体クロマトグラフィーによる異性
体の分離、次いで酸加水分解による脱アシル化により行
なわれる。

下記する実施例では、（−）異性体は、エタノール中で
の旋光が正であるピペラジン誘導体から得られた、酢酸
中の溶液中での旋光が負である一般式（Ｉ）のベンゾナ
フチリジン誘導体の（Ｓ）異性体を示し、（＋）異性体
は、エタノール中での溶液での旋光が負であるピペラジ
ン誘導体から得られた、酢酸中の溶液での旋光が正であ
る一般式（Ｉ）のベンゾナフチリジン誘導体の（Ｒ）異
性体を示す。

実施例２０及び２１に記載のように、キラルビペラジン
の合成を直接行うことも可能である。

本発明に従う新規な生成物及びそれらの合成中間体は、
適切ならば、結晶化又はクロマトグラフィーのような物
理的方法により精製することができる。

本発明に従う生成物は、それ自体公知の方法に従って金
属塩又は窒素含有塩基との付加塩に転化することができ
る。これらの塩は、アルコール、エーテル又は水のよう
な適当な溶媒中で、金属（例えばアルカリ金属又はアル
カリ土金属）塩基、アンモニア又はアミンを本発明に従
う生成物に作用させること、又は有機酸の塩との交換反
応により得ることができる。形成された塩は、適当なら
ば溶液の濃縮の後に沈でんさせ、そして濾過、デカンテ
ーション又は凍結乾燥により分離される。

本発明に従う新規な生成物は、酸との付加塩に転化する
こともできる。これらの塩の形態で得られた一般式（Ｉ
）の生成物は、遊離させそして常法に従って他の酸との
塩に転化することができる。

製薬学的に許容しうる塩の例としては、アルカリ金属（
ナトリウム、カリウム、リチウム）との塩、アルカリ土
金属（マグネシウム、カルシウム）との塩、アンモニウ
ム塩、窒素含有塩基（エタノールアミン、ジェタノール
アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチル
アミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン
、Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニ
レンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン
、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン）
の塩、及び無機酸との付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）又は有機酸との付加塩（コ
ハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩）を
挙げることができる。

本発明に従う一般式（Ｉ）の新規なベンゾ［ｂ］［１゜
８］ナフチリジン誘導体及びそれらの製薬学的に許容し
つる塩は、特に有利な抗バクテリア性を有する。それら
は、ダラム陽性菌に対して格段の生体外及び生体内活性
を示しそして、−船釣に言えば、上部及び下部気道の大
抵の感染症の原因である微生物に対する格段の生体外及
び生体内活性を示す。

生体外では、一般式（Ｉ）の生成物は、スタフィロコッ
カス、アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒｅｕｓ）　Ｉ　Ｐ　８２０３に対して０．１２　μ
ｇ／ｃｃ乃至４μｇ／ｃｃの濃度で活性であることが示
された。

生体内では、一般式（Ｉ）の生成物は、２ｍｇ／ｋｇ乃
至２００ｍｇ／ｋｇの皮下用量及び４ｍｇ／ｋｇ乃至１
５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で、マウスの実験的スタフィ
ロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ｉ　Ｐ　８２０３感染症に対して
活性であることが示された。

本発明に従う生成物の他の利点は低い毒性であ石−そわ
−＾の中下１．ｒ）、、は−一般にマウスでは５００ｍ
ｇ／ｋｇより大きい。

以下に抗バクテリア活性の試験を示す。

生体外静菌活性 既知容量（２０ｃｍ３）の適当な培養培地（ムラーーヒ
ントン寒天）を含む一連のプレートに、この容量の１／
１０の一連の試験下の生成物の等比数列的（比＝２）希
釈物を加えた。このプレートに多点接種器（ｍｕｌｔｉ
ｐｏｉｎｔ　１ｎｏｃｕｌａｔｏｒ）で接種し、これに
より、３７℃で１８時間インキュベーションされそして
同じ培地で１／１００に希釈されたトリプシン消化大豆
ブロス（ｔｒｙｐｔｉｃ　ｓａｙ　ｂｒｏｔｈ）中の微
生物の１０４コロニー形成単位のスポットを供給した。

接種の後、プレートを３７℃で２４時間インキュベーシ
ョンした。

最小阻止濃度は、微生物の発育が阻止される最低濃度で
ある。

マウスにおける腹腔的感染に対する活性５％豚ムチンで
適当に希釈された“脳心臓濯流”培地じＢｒａｉｎ　Ｈ
ｅａｒｔ　ｒｎｆ＋＋＜ｉｎｎ　　ｍａｄｉｎ＋＋＋）
／−Ｆ　／　７１）中の試験微生物の１８時間熟成した
適当な振とう培養物０．５ｃｍ３を、マウスの腹腔内に
注射した。

この接種は、２４−４８時間内に対照動物の死を引き起
こす。試験下の化合物を接種の日に５時間の間隔で２回
皮下投与した。最初の用量は微生物を接種して１時間後
に与えられる。５Ｑｃｍ３／ｋｇの容量で含まれている
単位用量（ｕｎｉｔａｒｙ　ｄｏｓｅｓ）を使用した。

５０％治癒用量（ｃｕｒａｔｉｖｅ　　ｄｏｓｅ）（Ｃ
Ｄ５．）は、各投与で与えられて、試験期間（８日）に
わたり処理された動物の半分を生き残らせる試験下の化
合物の用量である。

結果を下記の表に示す。

更に、本発明に従う生成物は、エイズ（免疫不全症候群
）及び関連症候群［Ａ　ＲＣ（エイズ関連合併症）（Ａ
ＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ）］の予防及
び処置に特に有用であることが示された。

試験生成物は、細胞毒性又は細胞成長抑制作用のない濃
度で細胞培養物中のＨＩＶウィルスの細胞病原性作用を
抑制する。

ＨＩＶウィルスの細胞病原性作用に関する活性粉末状生
成物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳｏ）及びＬ−リ
シン（塩基）（に１９、容量／容ｆｌ）の混合物中の２
ｍｇ／ｍＡ’（約４−４−１Ｏ−３の生成物の割合で溶
解した。ＤＭＳＯ（１容景）を最初に加えそして生成物
を可能な限り溶解させ、次いで蒸留水中の４・１０−３
Ｍの濃度のし一リジン塩基の溶液（１９容量）を加える
。次いで混合物を６０℃に１５分間保つ。このようにし
て、ＤＭＳＯ（５％）が編入されそして１付近の（生成
物／リシン）モル比を含む生成物のストック溶液が得ら
れる。リンフォブラストイド系ＯＥＭクローン１３　（
ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ　１ｉｎｅ　ＣＥＭ　ｃ
ｌｏｎｅ　１３）で試験を行う。等張リン酸塩緩衝液（
ＩＰＢ）中の試験生成物の溶液（２５μｌ／ウエル）又
は対照の場合のＩＰＢのみを９６ウエルのマイクロプレ
ートに付着させる。濃度当たり６ウエルに基づいて、異
なる濃度（しばしば８）で生成物を検討する。ウシ胎児
血清（１０％）、ペニシリン（１００１Ｕ／ｍｌ）、ス
トレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ＞及びグルタミン
（２μモル／ｍｌ）を含有するＲＰＭＩ培地中のＯＥＭ
細胞（５−８・１０’細胞／ｍｌ）ノ懸濁液（１２５μ
ｌ）を次いで加え、そしてマイクロプレートを二酸化炭
素５％を含む大気下に３７°Ｃで１時間インキュベーシ
ョンする。各濃度について、試験を２つの部分に分ける
。１つの部（３ウエル）は抗ウィルス活性を決定するた
めに感染細胞で行い、他の部（３ウエル）は生成物の細
胞毒性を決定するために未感染細胞で行う。次いで最初
の系列をＨＩＶ−Ｉ（２００３００ＴＣＩＤｓＯを含む
ＬＡＶ−１−ＢＲＵウィルスの１００μｌ／ウエルの懸
濁液）に感染させ、他方の系列は上記したＲＰＭＩ培地
（１００μｍ）を受は取る。７日のインキュベーション
の後、細胞（１５０μｌ）を取り出して細胞生存性［ア
ール・パウエルス等、ジャーナル・オブ・ピロロジカル
・メソッズ０．　Ｖｉｒｏｌ、　Ｍｅｔｈ）、　、　２
０．３０９−３２０１９８８）］を測定する。この試料
に、ＭＴＴ［（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドコ（等張リ
ン酸塩緩衝液ｍ１当たり７　ｍｇ）を含有する溶液（１
０μｌ）を加える。３７℃で３時間のインキュベーショ
ンの後、上澄液を取り出す。ＭＴＴは生きている細胞内
でそしてそれらの数に比例して（青色）ホルマザン塩に
転化されるが、これに対して死んだ細胞のみを含むウェ
ルにおいては何も見られない。次いでイソプロパツール
（塩化水素酸０．０４モル／Ｉを含む）（１００μｌ）
を加えそしてマイクロプレートをホルマザン塩が溶解さ
れるまで撹拌する。マイクロプレートＥＬＩＳＡ反応に
ついて自動読み取り器で５４Ｑｎｍでの吸光度を読み取
る。この吸光度は、生きている細胞の数に比例する。１
４日で得られた結果を下記表Ｉに示す。

所与の生成物の保護の程度（％で表した）は、式、 ００（処理され且つ感染していない細胞）−０Ｄ（処理
されず感染した細胞）Ｉｊ　）　Ｍ体？ｉｌ！六わス− Ｒ，が、水素原子又はヒドロキシル又はアルキル基を表
し、 Ｒ２が、水素原子、又はアルキルもしくはフルオロアル
キル基、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、
又はアルコキシ基を表し、Ｒ３が、フェニル又はフェニ
ルアルキル基を表し、該フェニル又はフェニルアルキル
基は、未置換であるか、又は１個又はそれより多くの、
ハロゲン原子又はアルキル基、３−６個の炭素原子を含
むシクロアルキル基、又はアルコキシ、シアノ、アミノ
、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ又はメチ
レンジオキシ基により置換されており、 或いはＲ３は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個又
は２個のへテロ原子を含む５員複素環基を表し、 Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表す、−数式（Ｉ）
の生成物は特に有利である。

これらの生成物の中でも、下記のベンゾナフチリジン誘
導体は特により有利である。

異性体及びその混合物の形態にある７−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナ
フチリジン−３−カルボン酸、異性体及びその混合物の
形態にある、７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（
４−メチルフェニル）−１−ビペラジニルコー４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、 異性体及びその混合物の形態にある７−フルオロ−８−
［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルゴ
ー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 異性体及びその混合物の形態にある７、９−ジフルオロ
−８−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニルツー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸及
び、 異性体及びその混合物の形態にある７−フルオロ−８−
［３−（２−フリル）−１−ピペラジニル］−１−メチ
ルー４−オキンー１．４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸。

下記の実施例により本発明を説明する。

実施例１ ピリジン（２０ｃｃ）中の８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，８４
ｇ）、（ＲＳ　）−２−フェニルピペラジン（５８３ｇ
）及びトリニルアミン（１，２４ｇ）の懸濁液を、１１
５℃付近の温度に５時間加熱する。約２０℃に冷却した
後、形成した沈でんを排液しそしてピリジン（２Ｘ５ｃ
ｃ）、イソプロピルアルコール（２Ｘ５ｃｃ）、エタノ
ール（２ｘ５ｃｃ）及びエチルエーテル（ＩＸ２０ｃｃ
）により洗浄する。ジメチルホルムアミド（４０ｃｃ）
とエタノール（４０ｃｃ）との混合物中で再結晶した後
、（ＲＳ　）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８コナフチリジン−３−カ
ルボン酸（０，９２〇ｇ）が融点２６５℃の黄色固体の
形態で得られる。

８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸は、下記の如くして製造することがで
きる。

酢酸（１５０ｃｃ）中の８−クロロ−３−エトキシカル
ボニル−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン（１
５ｇ）及び１７．５％濃度の水性塩化水素酸溶液（１５
０ｃｃ）の懸濁液を、撹拌しながら４時間１００℃付近
の温度に加熱する。２０℃付近の温度に冷却した後、生
成物を排液し、水（２×１００　ｃｃ）で洗浄し、エタ
ノール（２Ｘ　１５０ｃｃ）、次いでエチルエーテル（
２Ｘ　１００ｃｃ）で洗浄する。

８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸（１２，７ｇ）が、４０〇−４０５℃
で昇華するベージュ色の固体の形態で得られる。このも
のはその後の工程に更に精製しないで使用される。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如（して製造する。

エタノール（２５０ｃｃ）中のエチル２−（２，７−ジ
クロロ−６−フルオロ−３−キノリンカルボニル）−３
−（ジメチルアミノ）アクリレート（１９゜３ｇ）の１
０シ２乃至１５℃に維持された撹拌懸濁液に、１６ｇの
ガスが吸収されるまで、メチルアミンを吹き込む。温度
を約２０℃に上昇させ、１゜８−ジアザビシクロ［５，
４，０１ウンデク−７−エン（ＤＢＵＸｏ、８ｇ）を加
え、混合物を２時間７５℃付近の温度に加熱する。約２
０℃に冷却した後、生成物を排液し、エタノール（２Ｘ
　１５０ｃｃ）及びエチルエーテル（２Ｘ　１００ｃｃ
）で洗浄する。８−クロロ−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１５ｇ）が
、融点３６０−３６２℃の黄色固体の形態で得られる。

このものはその後の工程のために更に精製することなく
使用される。

エチル２−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−キ
ノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレ
ートは下記の如くして製造される。

酢酸エチル（１６０ｃｃ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（１９ｃｃ）中のエチル３−
（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−キノリニル）
−３−オキソプロピオネート（１６，５ｇ）を、撹拌し
ながら２時間７５℃付近の温度に加熱する。反応混合物
を、５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。乾
燥抽出物をイソプロピルエーテル（５０ｃｃ）で吸収し
、排液しそしてイソプロピルエーテル（２Ｘ　１０ｃｃ
）で洗浄する。エチル２−（２，７−ジクロロ−６−フ
ルオロ−３−キノリンカルボニル）−３−（ジメチルア
ミノ）アクリレート（１６，５７ｇ）が、融点１２２℃
橙色固体の形態で得られる。この生成物はその後の工程
のために更に精製することなく使用される。

エチル３．−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−
キノリル）−３−オキソプロピオネートは、下記の如く
して製造される。

トリクロロメタン（４１０ｃｃ）及び塩化チオニル（２
４ｃｃ）中の２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−キ
ノリンカルボン酸（３８，７ｇ）を、撹拌しながら６時
間６０℃付近の温度に加熱する。得られる溶液を５０℃
で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。乾燥抽出物を
トルエン（合計で２００ｃｃ）で２回吸収させ、上記と
同じ条件下に減圧下で再び濃縮する。得られる黄色固体
（融点１２４℃）を無水テトラヒドロフラン（２３０ｃ
ｃ）に溶解する。得られる溶液を、テトラヒドロフラン
中のマグネシウムキレートの溶液（２００ｃｃ）中に、
５℃乃至１０℃で３０分かけて、撹拌しながら滴下によ
り導入する。温度を２０℃に上昇させ、この温度で１゜
５時間撹拌する。得られる溶液を、０．５Ｎ硫酸（１１
）中に５℃付近の温度で撹拌しながら滴下により導入す
る。得られる懸濁液の温度を２０℃に上昇させそしてこ
の温度で更に２時間撹拌する。

生成物を酢酸エチル（１１）で抽出し、有機相と水柚ｔ
８丸　【→１＼ム＾↓：／　Ｉ＋　＋元通１プ罹鼻１丁
　する僅かな不溶性物質を除去することができ、そして
水性相を酢酸エチル（５００ｃｃ）でもう２回抽出する
。−緒にした有機相を水（２Ｘ　５００ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、４０℃で減圧下
（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。残留物を２０℃でイソ
プロピルエーテル（１００ｃｃ）で吸収させ、排液し、
イソプロピルエーテル（２Ｘ　３０ｃＣ）で洗浄する。

エチル３−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−キ
ノリル）−３−オキソプロピオネート（４０，５５ｇ）
が、融点１１２−１１４℃のベージュ色の固体の形態で
得られる。この生成物は、その後の工程のために更に精
製しないで使用される。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの製造 無水エタノール（５ＣＣ）、テトラクロロメタン（０，
２ｃｃ）及びエチルモノマロネート（２ｇ）をマグネシ
ウム削り屑（６，９ｇ）に徐々に加える。加熱後、エタ
ノール（４５０ｃｃ）中のエチルモノマロ３ｒ、−ｈ（
２３，８ｇ）の溶液を１５分間かけて加える。混合物を
２０時間７８℃付近の温度に加熱しそして５０℃で減圧
下（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留物をトルエン（２Ｘ
　１００ｃｃ）で吸収させそして上記と同じ条件下に減
圧下で濃縮する。得られる灰色の粉末を、２００ｃｃの
全容量となるように無水テトラヒドロフランを加えるこ
とにより溶解する。

エチルモノマロネートは、デー・ニス・プレスロウ、イ
ー・バウムガルテン、シー・アール・ハウザー、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、、
６６．１２８７（１９４４）に記載の方法に従って製造
されそして減圧下（沸点＝１３２℃／２．７ｋＰａ）に
蒸留される。

２．７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボ
ン酸は下記の方法で製造される。

水（１，４Ｇ中の過マンガン酸カリウム（８９゜３ｇ）
の溶液を、２Ｎ水性水酸化カリウム（２８２ｃｃ）及び
水（２８２ｃｃ）中の２．７−ジクロロ−６−フルオロ
−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノリン（６９，５
ｇ）の１０℃に冷却され撹拌された懸濁液に、温度を１
０℃乃至１４℃に保ちながら１時間かけて加える。温度
を約２０℃に上昇させ、混合物をこの温度で更に３０分
間撹拌する。亜ジチオン酸ナトリウム（２６ｇ）を加え
、混合物を２０℃付近の温度で１０分間撹拌し、−適用
のけいそう土シリカを通して濾過し、水（２Ｘ　２５０
ｃｃ）で洗浄する。炉液及び水性洗浄相を一緒にしそし
て３５％濃度水性塩化水素酸溶液（９０ｃｃ）で処理す
る。形成された沈でんを酢酸エチル（４Ｘ　５００　ｃ
ｃ）で抽出する。−緒にした有機抽出物を水（３Ｘ５０
０ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
そして５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留
物をエチルエーテル（３５０ｃｃ）で吸収させ、排液し
、エチルエーテル（２Ｘ　２００ｃｃ）で洗浄する。２
，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−キノリンカルボン
酸（４５ｇ）が、融点２３０℃のベージュ色の固体の形
態で得られる。このものはその後の工程のために更に精
製しないで使用される。

２．７−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは下記の如くして製造される。

塩化ホスホリル（５５，６ｃｃ）を、トリクロロメタン
（２５０ｃｃ）及びジメチルホルムアミド（５４ｃＣ）
の混合物に、１０℃乃至１５℃で撹拌しながら、３０分
間で加え、混合物を２０℃付近の温度で１時間撹拌する
。得られる溶液に、７−クロロ−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル（５２ｇ）を、激しく撹拌し
ながら約２０℃で１０分間かけて徐々に加える。得られ
る懸濁液を６０℃付近の温度に加熱し、この温度で更に
２時間撹拌を続ける。反応混合物を、ペースト状混合物
が得られるまで、５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮
する。

水（２５０ｃｃ）と砕氷（２５０ｇ）の混合物を激しく
撹拌しながら加える。得られる固体を約５℃で排液しそ
して５℃で水（４Ｘ　１２５ｃｃ）で洗浄する。

得られる湿った生成物及び酢酸ナトリウム（５８ｇ）を
、９０℃の水（５００ｃｃ）に１時間で同時に加えて、
ｐＨを約６に維持する。混合物を９０℃で更に１５分間
撹拌し、温度を約５０℃の降下させそして生成物をこの
温度で排液し、約２０℃の水（３Ｘ　２５０　ＣＣ）で
洗浄する。２．７−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホル
ミル−１，４−ジヒドロキノリン（５４，３ｇ）が、融
点２６０℃の黄色固体の形態で得られる。このものはそ
の後の工程のために更に精製しないで使用される。

７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは、下記の如くして製造される。

塩化アルミニウム（３５０ｇ）を、３′−クロロ−４′
−フルオロ−３−クロロプロピオアニリド（１７４，４
ｇ）に５分間で激しく撹拌しながら加える。この固体混
合物を３０分間かけて約６０°Ｃに加熱する。温度は自
然に約８０℃に上昇し、反応混合物は液状となる。次い
で混合物を１５分間かけて１１０℃に加熱しそして１１
０℃乃至１２０℃に３時間維持する。反応混合物（約１
１０°Ｃ）を、３５％濃度の塩化水素酸（５５０ｃｃ）
及び砕氷（５００ｇ）の混合物に、激しく撹拌しながら
１０分間かけて注ぐ。温度を２０°Ｃに上昇させ、生成
物を排液しそして水（６Ｘ　５００ｃｃ）で洗浄する。

湿った生成物をエタノール（１，２Ａ’）中で再結晶す
る。７−クロロ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（１０８ｇ）が、融点２１５℃のベージュ色
の固体の形態で得られる。

３’　−クロロ−４′−フルオロ−３−クロロプロピオ
ンアニリドは下記の如くして製造される。

アセトン（２００ｃｃ）中の３−クロロプロピオニルク
ロライド（１２７ｇ）の溶液を、アセトン（５００ｃｃ
）中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（２９１ｇ）
の５５℃付近の温度の溶液に、３５分間かけた撹拌しな
がら加え、混合物をこの温度に２時間保つ。約２０℃に
冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、アセトン
（２Ｘ　２００ｃｃ）で洗浄する。−緒にした炉液及び
洗液を、水（２１）及び氷（１ｋｇ）中に撹拌しながら
注ぐ。温度を約２０°Ｃに上昇させ、生成物をジクロロ
メタン（４Ｘ　５００　ｃｃ）で抽出する。−緒にした
有機抽出物を水（３Ｘ５００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ノリット（Ｎｏｒｉｔ）木炭（６ｇ
）と共に１５分間撹拌し、濾過用のけいそう土シリカで
濾過し、５０℃で減圧下（２，７ｋＰａ）に濃縮する。

得られる固体をシクロヘキサン（１３３ｃｃ）とイソプ
ロピルエーテル（６７ｃｃ）との混合物中で再結晶する
。３′−クロロ−４′−フルオロ−３−クロロプロピオ
ンアニリド（１７６ｇ）が融点９４℃のベージュ色の固
体の形態で得られる。このものはその後の工程のために
更に精製しないで使用される。

実施例２ 下記実施例１１の条件下に、８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン
酸（２ｇ）、（ＲＳ　）−２−フェニルピペラジン（４
，９ｇ）及びトリエチルアミン（１，７ｃｃ）で出発し
て、（Ｒ８）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４
−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を製造した。ジメチルホルムアミド
（４０ｃｃ）とエタノール（５０ＣＣ）の混合物中で再
結晶した後、（Ｒ８）−１−シクロプロピル−７−フル
オロ−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジ
ニル）−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（１，１６ｇ）が、融点２
５４℃の黄色固体の形態で得られる。

８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１。

８］−ナフチリジン−３−カルボン酸は、８−クロロ−
１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［
１，８］−ナフチリジン（６，１ｇ）で出発して、実施
例１の条件下にに製造される。

８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−ナ
フチリジン−３−カルボン酸は、融点３３０℃の黄色固
体の形態で得られ、このものは、その後の工程のために
更に精製しないで使用される。

８−クロロ−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］−ナフチリジンは、下記の条件下
に製造される。

トリクロロメタン（１００ｃｃ）中のエチル２（２，７
−ジクロロ−６−フルオロ−３−キノリンカルボニル）
−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（２０，６ｇ）
及びシクロプロピルアミン（６ｇ）の溶液を、２０℃付
近の温度で２４時間撹拌する。

反応混合物を５０℃で減圧下（２，７ｋＰａ）に濃縮す
る。残留物をエタノール（１８０ｃｃ）で吸収させ、そ
してＤＢＵ（１０ｇ）及び得られる溶液を７８°Ｃ付近
の温度に４時間加熱する。２０℃付近の温度に冷却した
後、得られる沈でんを排液しそしてエタノール（２Ｘ　
６０ｃｃ）で洗浄する。８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−ナフチ
リジン（１３，６５ｇ）が、融点２５６℃の淡黄色固体
の形態で得られ、このものはその後の工程のために更に
精製しないで使用される。

実施例３ （Ｔ？　Ｑ　　）−７−−ｙ　ルオロ　−１−（’）　
　−７１１ノー＃−ｒ＋　　Ｔチル）−４−オキソ−８
−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を下記の条件下に製造する。

ジメチルスルホキシド（１０ｃｃ）中の７．８−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−
３−カルボン酸（０，９５ｇ）及び（Ｒ８）−２−フェ
ニルピペラジン（１，０５ｇ）の懸濁液を、２０分間撹
拌しながら１００℃付近の温度に加熱する。約２０℃に
冷却した後、不溶性物質を排出しそして約７０℃のエタ
ノール（３Ｘ　１０ｃｃ）で洗浄する。予想される生成
物（１，３ｇ）が、３０５℃で分解する黄色固体の形態
で得られる。

７．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］−
ナフチリジン−３−カルボン酸は、下記の如くして製造
される。

酢酸（２０ｃｃ）及び５Ｎ塩化水素酸（２０ｃｃ）中の
３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−（
２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン（２゜３ｇ）の
懸濁液を、撹拌しながら１００℃付近の温度に１時間加
熱する。不溶性物質を約７０℃で排出しそして水（３Ｘ
　Ｉ　Ｑｃｃ）及びエタノール（３×１０ｃｃ）で洗浄
する。予想される生成物（１，４７ｇ）が、融点２９１
℃のベージュ色の固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−（
２−フルオロエチル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジンは下記の如くし
て製造される。

エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレ
ート（２，５８ｇ）を、トリクロロメタン（３０ｃｃ）
中の２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１゜４６ｇ）及
びトリエチルアミン（２，０６ｃｃ）の撹拌された混合
物に、約１０℃で加える。約２０℃で１６時間撹拌の後
、混合物を５０℃付近の温度で減圧下（２０ｋＰａ）に
濃縮する。残留物をエタノール（３０ｃｃ）に溶解しそ
してトリエチルアミン（２゜３　ｃｃ）で処理する。混
合物を撹拌しながら約７５℃に加熱する。不溶性物質を
排出しそしてエタノール（３Ｘ５ＣＣ）で洗浄し、予想
される生成物（２゜３ｇ）が、融点２６６℃のベージュ
色の固体の形態で得られる。このものはその後の工程の
ために更に精製しないで使用される。

エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレ
ートは、実施例１９に記載の如くして得ることができる
。

実施例４ ピリジン（１６ｃｃ）中の８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，６ｇ
）及び（ＲＳ　）　　２　　（４−）にオｏ　７　工二
ル）ピペラジン（３，７ｇ）の懸濁液を、１１５℃付近
の温度に２４時間加熱する。反応混合物を約６０℃で減
圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留物をエタノール（
４０ｃｄ）で吸収させそして上記の条件下に減圧下で再
び濃縮する。得られる固体を水（１０ｃｃ）で吸収させ
、１０％濃度酢酸（１，７５ｃｃ）で処理し、排液し、
水（２Ｘ１０ｃｃ）及びエタノール（２Ｘ　１０ｃｃ）
で洗浄する。ジメチルホルムアミド（各回１０ｃｃ）中
での再結晶の後、（Ｒ８）−７−フルオロ−８−［３−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−
メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，１ｇ）が
、融点２７０−２７５℃の黄色固体の形態で得られる。

（Ｒ３）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジンは
、アール・ロブリック等０．ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ）、
９．１８１（１９６６）に述べられた方法に従って製造
される。

エチルエーテル（１，！Ｍ）中の（Ｒ３）−２−（４−
フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン（２０ｇ）
及び水素化アルミニウムリチウム（７，８ｇ）で出発し
て、（Ｒ３）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（ｌ１ｇ）が融点１１０−１１２℃のベージュ色の固
体の形態で得られる。

エチル１−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）アセ
テート（６５ｇ）及びエチレンジアミン（３０ｇ）で出
発して、（Ｒ３）−２−（４−フルオロフェニル）−３
−オキソピペラジン（３０ｇ）が、融点１１５℃の無色
固体の形態で得られる。

エチル１−ブロモー１−（４−フルオロフェニル）アセ
テートは、エチル（４−フルオロフェニル）アセテート
で出発して、ジエイ・ダブリュ・エプスタイン等、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー１，２４．
４８Ｈ１９８１）に従って製造された。

エチル（４−フルオロフェニル）アセテートは、ジエイ
・ダブリュ・コース等、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエティ、、７０．２８３７（１９４
８）に記載の方法に従って製造される。

実施例５ ９８％濃度ギ酸（１、８ｃｃ）及び３０％濃度水性ホル
ムアルデヒド溶液（４，４ｃｃ）中の（Ｒ３）−７−フ
ルオロ−８−［３−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニルツー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸（２，１ｇ）の溶液を、１００℃付近の温度に２時
間加熱する。反応混合物を、約５０℃で減圧下（２０ｋ
Ｐａ）に濃縮し、水（１０ｃｃ）及び２Ｎ水性水酸化カ
リウム溶液（１、２ｃｃ）で処理し、約１００℃に２時
間加熱する。２０℃付近の温度に冷却した後、不溶性物
質を排出しそして水（２Ｘ　２０ｃｃ）で洗浄する。ジ
メチルホルムアミド（各回１５ｃｃ）中で２回再結晶し
た後、（Ｒ３）−７−フルオロ−８−［３−（４−フル
オロフェニル）−４−メチル−１−ピペラジニルツー１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
　［１８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，３ｇ）
が、３１３−３１４℃で分解する黄色固体の形態で得ら
れる。

実施例６ ７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ１．４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（１，３ｇ）及び（Ｒ８）−２−（３−フルオ
ロフェニル）ピペラジン（１，８ｇ）で出発して、実施
例１６の条件下に反応を行う。エタノール（５０％）を
含むジメチルホルムアミド（５０ＣＣ）中で１回再結晶
した後、（ＲＳ　）−７−フルオロ−８−［３−（３−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニルツー１−メチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，７４ｇ）が、融
点２５４℃の黄色固体の形態で得られる。

実施例７ ピリジン（１５ｃｃ）中の８−クロロ−１−エチル−７
−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，５ｇ
）及び（Ｒ３）−２−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン（３，４ｇ）で出発して、実施例４り条件下に反応
を行う。（Ｒ３）−１−エチル−７−フルオロ−４−オ
キソ−８−［３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン−３−カルボン酸（０，９２ｇ）が、融点
２９８℃の黄色固体の形態で得られる。

８−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−４オキソ−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸は、８−クロロ−７−フルオロ−３−エ
トキシカルボニル−１−エチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１０，
５ｇ）で出発して、実施例１の条件下に製造された。８
−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸（９，３ｇ）は、融点３８０℃のベージ
ュ色の固体の形態で得られる。このものはその後の工程
のために更に精製しないで使用される。

８−１０ロー３−エトキシカルボニル−１−エチル−７
−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如（して製造された
。

エタノール（１３５ｃｃ）中のエチル２−（２，７−ジ
クロロ−６−フルオロ−３−キノリンカルボニル）−３
−（ジメチルアミノ）アクリレ−）（１３゜５ｇ）の撹
拌された懸濁液に、エチルアミン（１６ｇ）を１０℃乃
至１５℃で５分間で加え、温度を約２０℃に上昇させ、
ＤＢＵ（０，５Ｇ）を加え、混合物を７５℃付近の温度
に２時間撹拌しながら加熱する。２０℃付近の温度に冷
却した後、沈でんを排液しそしてエタノール（２Ｘ　１
００ｃｃ）及び酢酸エチル（２Ｘ　１００ｃｃ）で洗浄
する。８−クロロ−３−エトキシカルボニル−１−エチ
ル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１８コナフチリジン（１０，４ｇ）が、融点
３０〇−３０１℃の黄色固体の形態で得られる。このも
のはその後の工程のために更に精製しないで使用される
。

実施例８ １−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，５ｇ）及び（Ｒ８）−２−（３−フル
オロフェニル）ピペラジン（１，９８ｇ）で出発して、
実施例１６の条件下に操作して、（Ｒ８）−１−エチル
−７−フルオロ−８−［３−（３−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニルツー４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
（２ｇ）が、融点２８４℃の黄色固体の形態で得られる
。

１−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸は、３−エトキシカルボニル−１−エチル−
７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（８ｇ）で出発して
、実施例１７におけると同じ条件下に製造された。予想
される生成物（６，７０ｇ）が、３３０℃で分解する黄
色固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，８−ジフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１
，８］ナフチリジンは、実施例３２に記載の如くして得
られる。

（Ｒ８）−２−（３−フルオロフェニル）ピペラジンは
、フランス特許出願第２，３５１，１０８号に記載の方
法にしたがって製造された。３−フルオロフェニルグリ
オキサル（２４ｇ）で出発して、予想される生成物（６
，３ｇ）が黄色油の形態で得られる。

３−フルオロフェニルグリオキサルは、ナサン・コルン
ブルム等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルメ
ソサイエテ仁、７９．６５６２（１９５７）に記載の方
法に従って製造された。３′フルオロ−２−ブロモアセ
トフェノン（４０ｇ）で出発して、予想される生成物（
２４ｇ）が、黄色油の形態で得られる。

３′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノンは、デイ・
ブイ・シー・アワング等、カナデイアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー（Ｃａｎａｄ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ）
、４７．７０６、（１９６９）に記載の方法に従って製
造された。３′−フルオロアセトフェノン（２５，８ｇ
）で出発して、予想される生成物（４０ｇ）が、緑色が
かった油の形態で得られる。

実施例９ １−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，５ｇ）及び（Ｒ８）−２−（２−フル
オロフェニル）ピペラジン（１，５ｇ）で出発して、実
施例１６の条件下に操作して、（Ｒ８）−１−エチル−
７−フルオロ−８−［３−（２−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｔ＋１［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
（２ｇ）が、融点３０６℃の黄色固体の形態で得られる
。

（Ｒ８）−２−（２−フルオロフェニル）ピペラジンは
、実施例８で使用したのと同じ方法に従って製造された
。

２−フルオロフェニルグリオキサル（２６，８ｇ）で出
発して、（Ｒ８）−２−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン（６ｇ）、融点７０℃が得られる。

２′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノン（４０，３
ｇ）で出発して、２−フルオロフェニルグリオキサル（
２６，８ｇ）が得られる。このものはその後の工程のた
めに更に精製しないで使用される。

２′−フルオロアセトフェノン（２０ｇ）で出発して、
２′−フルオロ−２−ブロモアセトフェノン（３２，６
ｇ）が緑色がかった油の形態で得られる。このものは、
その後の工程のために更に精製しないで使用される。

実施例１０ ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸）２ｇ）、（Ｒ８）−２−（
４−フルオロフェニル）ピペラジン（６゜５３４ｇ）及
びトリエチルアミン（９ｃｃ）で出発して、下記の実施
例１１の条件下に、（Ｒ８）−１−シクロプロピル−７
−フルオロ−８−［３−（４−フルオロフェニル）−１
−ピベラジニルコー４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を製
造した。反応混合物を、６０℃付近の温度で減圧下（２
０ｋＰａ）に濃縮する。

乾燥抽出物を水（２０ｃｃ）及び酢酸（０，５ｃｃ）で
吸収させる。不溶性物質を排出し、水（２Ｘ５ＣＣ）で
洗浄する。ジメチルホルムアミド（３７ｃｃ）及びエタ
ノール（３７ｃｃ）の混合物中で１回の再結晶の後、（
ＲＳ　）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−［
３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル４−
オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１。

８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，０７ｇ）が、
融点３０６℃の黄色固体の形態で得られる。

実施例１１ ピリジン（２０ｃｃ）中の８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［ｌ、８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，８４
ｇ）、（Ｒ８）−２−（４−メチルフェニル）ピペラジ
ン（５，８３ｇ）及びトリエチルアミン（１゜２４ｇ）
の懸濁液を、１１５℃付近の温度に３７時間加熱する。

約２０℃に冷却した後、不溶性物質を排出しそしてエタ
ノール（２Ｘ５ｃｃ）及びエチルエーテル（２Ｘ５ＣＣ
）で洗浄する。ジメチルホルムアミド（２５ｃｃ）中で
再結晶した後、（Ｒ８）−７−フルオロ−１−メチル−
８−［３−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
］−４−オキンー１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０，８ｇ）が、２
８２℃で分解する黄色固体の形態で得られる。

２−（４−メチルフェニル）ピペラジンはフランス特許
出願第２，３５１，１０８号に記載の方法に従って製造
した。即ち、４−メチルフェニルグリオキサル（３８，
８ｇ）で出発して、（Ｒ８）−２−（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン（１１，５５ｇ）が、融点９６−９７℃
の黄色固体の形態で得られる。

実施例１２ ジメチルスルホキシド（１４ｃｃ）中の（Ｒ８）−７゜
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン−３−カル
ボン酸（１，４５ｇ）及び（Ｒ８）−２−（４−メトキ
シフェニル）ピペラジン（１，９２ｇ）の懸濁液を、撹
拌しながら９０℃付近の温度に２時間加熱する。約２０
℃に冷却した後、水（２０ｃｃ）を反応混合物に加える
。不溶性物質を排出しそして水（２Ｘ５ｃｃ）で洗浄す
る。ジメチルホルムアミド（１５０ｃｃ）中で１回再結
晶した後、（ＲＳ　）−７−フルオロ−８−［３−（４
−メトキシフェニル）−１−Ｖべ号ジニルｌ−１−ｆｆ
ｌ＃−ルーＡ−す番ソー１４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，３５ｇ）
が、３１２℃で分解する黄色固体の形態で得られる。

（Ｒ３）−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸は下記の如くして製造する。

１７．５％濃度の水性塩化水素酸溶液（８０ｃｃ）及び
酢酸（８０ｃｃ）中の３−エトキシカルボニル−７，８
−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン（８ｇ）の懸
濁液を、１００℃付近の温度に１時間半撹拌しながら加
熱する。約２０℃に冷却した後、固体を排液しそして水
（６Ｘ　１００ｃｃ）で洗浄する。

ジメチルホルムアミド（１６０ｃｃ）中で１回再結晶し
た後、７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸（６，４４ｇ）が３６０℃で分解する
黄色固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１
，８］ナフチリジン−は、実施例１９に記載の如（して
得られる。

（Ｒ３）−２−（４−メトキシフェニル）ピペラジンは
、フランス特許出願第２，３５１．１０８号に記載の方
法に従って製造された。即ち、２−（４−メトキシフェ
ニル）グリオキサル（２３，４ｇ）及びエチレンジアミ
ン（１０，２６ｇ）で出発して、・（Ｒ３）−２−（４
−メトキシフェニル）ピペラジン（６゜２１ｇ）が油状
生成物の形態で得られる。このものは更に処理しないで
使用される。

４−メトキシフェニルグリオキサルは、ナサン・コルン
ブルム等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、５ａｃ）、７９
．６５６２（１９５７）に記載の方法に従って製造する
ことが、できる。ジメチルスルホキシド（２００ｃｃ）
中の２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノン（４５
，４ｇ）で出発して、４−メトキシフェニルグリオキサ
ル（２３，４ｇ）が橙色油の形態で得られる。このもの
はその後の工程のために更に精製しないで使用される。

２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェノンは、エヌジ
ー・ピーエイチ・ブーホイ等、ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサイエティ　２５５、（１９５１）に従っ
て製造された。

実施例１３ ジメチルスルホキシド（３０ｃｃ）中の７．８−ジフル
オロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（
２ｇ）及び（ＲＳ　’）−２−フェニルピペラジン（２
，１ｇ）の懸濁液を、撹拌しながら約５０℃に１５分間
加熱する。約２０℃に冷却した後、反応混合物を水（１
００ｃｃ）中に注ぎ、酢酸（１゜２ｃｃ）で処理する。

不溶性物質を排出し、水（３×１０ｃｃ）で洗浄しそし
てジメチルホルムアミド（８０ｃｃ）中で再結晶する。

（ＲＳ　）−７−フルオロ−１−メトキシ−４−オキソ
−８−［３−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸（２ｇ）が、２８４℃で分解する黄色固
体の形態で得られる。

７．８−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸は、下記の如くして製造される。

１７．５％濃度の塩化水素酸（３０ｃｃ）及び酢酸（３
０ｃｃ）中の３−エトキシカルボニル−７，８−ジフル
オロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２゜７８ｇ）の懸
濁液を、１００℃付近の温度に１時間加熱する。約２０
℃に冷却した後、反応混合物を水（１００ｃｃ）中に注
ぐ。形成した沈でんを排液し水（３ｘ３０ｃｃ）及びエ
タノール（２Ｘ５ｃｃ）で洗浄する。エタノール（２０
％）を含むジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中で１
回再結晶した後、７．８−ジフルオロ−１−メトキシ−
４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン−３−カルボン酸（２，０３ｇ）が、融点
３２５−３２７℃の黄色固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７−８−シフＪレオロー１−
メトキシー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジンは下記の条件下に製造される。

トリクロロメタン（４０ｃｃ）中のメトキシルアミン塩
酸塩（１，７ｇ）の懸濁液を、トリエチルアミン（２，
１３ｇ）で処理する。２０℃付近の温度で１５分間撹拌
した後、得られる溶液を、エチル２−（２−クロロ−６
，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボニル）−３−（
ジメチルアミン）アクリレート（３，６９ｇ）で処理し
そして約２０℃で４時間半撹拌した。反応混合物を、５
０℃付近の温度で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する
。残留物をエタノール（７０ｃｃ）及びトリエチルアミ
ン（３，６ｇ）で吸収させ、７５℃付近の温度に３０分
間加熱する。約２０℃に冷却した後、得られる沈でんを
排液しそしてエタノール（３Ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メ
トキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［
１，８］ナフチリジン（２，６７ｇ）が、融点９８Ｂ−
２ＲＲヤの滓昔角因汰の側部で瓜瓜わる。

エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレ
ートは実施例２０に記載の如（して得られる。

実施例１４ ８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸（１，８４ｇ）、（Ｒ３）−２−（４
−シアノフェニル）ピペラジン（５，６１ｇ）及びトリ
エチルアミン（１、７ｃｃ）で出発して、実施例１１の
条件下に、（Ｒ８）−８−［３−（４−シアノフェニル
）−１−ピペラジニルコ−７−フルオロー１−メチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン−３−カルボン酸を製造した。（Ｒ３）−
８−［３−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル
］−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（１，１５ｇ）が、３３２℃で分解する黄色固
体の形態で得られる。

（Ｒ８）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジンは、
フランス特許出願第２，３５１．１０８号に記載の方法
に従って製造することができる。即ち、４−シアノフェ
ニルグリオキサル（４５ｇ）で出発して、２−（４−シ
アノフェニル）ピペラジン（９゜４ｇ）が橙色性の形態
で得られる。このものはその後の工程のために更に処理
しないで使用される。

４−シアノフェニルグリオキサルは４−シアノアセトフ
ェノンから製造される。

実施例１５ ７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，１６ｇ）及び（ＲＳ　）−２−［４−
（メトキシメチル）フェニルコピペラジン（１，８２ｇ
）で出発して、実施例１６に記載の方法を使用して、（
ＲＳ　）−７−フルオロ−８−１３−［４−（メトキシ
メチル）フェニル］−１−ピペラジニル）−１−メチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，７０ｇ）が、２
８４℃で分解する黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ）−２−［４−（メトキシメチル）フェニルコピ
ペラジンは、４−（メトキシメチル）フェニルグリオキ
サル（３３，５ｇ）及びエチレンジアミン（１３，４８
ｇ）で出発して、フランス特許出願第２゜３５１．１０
８号に記載の方法に従って製造した。

粗製生成物を、ジクロロメタン（７０％）、エタノール
（２６％）及びトリエチルアミン（４％）の混合物に懸
濁させた２３０−４００メツシユのシリカ（７５０ｇ）
でのクロマトグラフィー及び同じ混合物（１，８１）に
よる溶離により精製した。約５０℃で減圧下（２０ｋＰ
ａ）に溶離液を濃縮した後、予想される生成物（１２，
１５ｇ）が、融点７９℃の橙色固体の形態で得られた。

４−（メトキシメチル）フェニルグリオキサルは、４−
（メトキシメチル）アセトフェノン（３０，’８ｇ）及
び二酸化セレン（２４ｇ）で出発して、フランス特許出
願第２，３５１．１０８号に記載の方法に従っの形態で
得られ、このものはその後の工程のために更に精製しな
いで使用される。

４−（メトキシメチル）アセトフェノンは、４−シアノ
ベンジルブロミドから得られる４−（メトキシメチル）
シアノベンゼンで出発して、エイチ・ビー・ハス等、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
、７１．１７６７（１９４９）に記載の方法に従って製
造された。

実施例１６ ジメチルスルホキシド（１５ｃｃ）中の７，８−ジフル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１
，０１５ｇ）及び・（Ｒ３）−２−（４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニルコピペラジン（１゜７ｇ）の懸
濁液を、撹拌しながら１００℃付近の温度に２時間半加
熱する。約２０℃に冷却した後、懸濁液を水（３０ｃｃ
）で処理し、排液しそして水（２ｘｌＱｃｃ）で洗浄す
る。ジメチルホルムアミド（１５ｃｃ）中で１回再結晶
した後、（ＲＳ　）−７−フルフェニルツー１−ピペラ
ジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
（１，２ｇ）が融点２７６℃の黄色固体の形態で得られ
る。

（ＲＳ）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニルコピペラジンは、２−［４−（２−ヒドロキシエト
キシ）フェニルコグリオキサル（１８，５ｇ）及びエチ
レンジアミン（６，８６ｇ）で出発して、フランス特許
出願第２，３５１，１０８号に記載の方法に従って製造
することができる。２−［４−（２＝ヒドロキシエトキ
シ）フェニルコピペラジン（４ｇ）が融点１４１℃のベ
ージュ色の固体の形態で得られる。

２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］グリ
オキサルは、ナサン・コルブルム等、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、７９．６５６
２（１９５７）に記載の方法に従って製造することがで
きる。４’　−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ブロ
モアセトフェノン（３０，５ｇ）で出発して、２−［４
−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］グリオキサル
（１８’、５ｇ）が黄色部の形態で得られる。このもの
はその後の工程のために更に精製しないで使用される。

４’　−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ブロモアセ
トフェノンは、エヌジー・ピーエイチ・ブーホイ等、ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ、２５５
（１９５１）に記載の方法に従って製造することができ
る。４−（・２−ヒドロキシエトキシ）アセトフェノン
（２７ｇ）で出発して、４−（２−ヒドロキシエトキシ
）−２−ブロモアセトフェノン（２８，８５ｇ）が、融
点７８℃のベージュ色の固体の形態で得られる。

４−（２−ヒドロキシエトキシ）アセトフェノンは、シ
ー・ルーファー等、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー、１８（３）、２５３、（１９７５）に従
って製造された。

実施例１７ ７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，４５ｇ）及び（ＲＳ　）−２−（３，
４−ジメチルフェニル）ピペラジン（２，０９ｇ）で出
発して、実施例１６の条件下に操作して、（ＲＳ　）−
７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（３，４−ジメ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８コナフチリジン−
３−カルボン酸（２，１５ｇ）が、融点２７６℃の黄色
固体の形態で得られる。

（Ｒ８）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジ
ンは、フランス特許出願第２，３５１，１０８号に記載
の方法に従って製造された。３．４−ジメチルフェニル
グリオキサル（４２，４ｇ）で出発して、（ＲＳ）−２
−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（７，９ｇ
）が、融点９８−１００℃のベージュ色の固体の形態で
得られる。

３．４−ジメチルフェニルグリオキサルは、ナサン・コ
ルンブルム等、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイティ（Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ
）、７９．６５６２（１９５７）に記載の方法に従って
製造することができる。３’、４’　−ジメチル−２−
ブロモアセトフェノン（６０ｇ）で出発して、３．４−
ジメチルフェニルグリオキサル（４０，４ｇ）が油の形
態で得られる。

３’、４’　−ジメチル−２−ブロモアセトフェノンは
、アール・エメ・レイルド及びアール・イー・パーカー
、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イティ、８３．４２７７、（１９６１）に記載の方法に
従って製造された。

実施例１８ ７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，１６ｇ）及び（ＲＳ　’）−８−［３
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン（
１，８２ｇ）で出発して、実施例１６の条件下に操作し
て、（Ｒ８）−８−［３−（４−アミノ−３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］−１−メチルー４−オ
キソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチ
リジン−３−カルボン酸（１４０ｇ）が、２５９℃で分
解する黄色固体の形態で得られる。

（Ｒ３）−２−（４−アミノ−３−メトキシフエニル）
ピペラジンは下記の如くして製造された。

水（２００ｃｃ）中のナトリウムハイドロサルファイド
（５３ｇ）の溶液を、エタノール（１５０ｃｃ）中の（
Ｒ８）−２−（３−メトキシ−４−二トロフェニル）ピ
ペラジン（１８ｇ）の約７５℃に撹拌しながら加熱され
ている溶液に、１０分間で加える。混合物を同じ温度に
保って１時間撹拌する。反応混合物を根や６０℃で減圧
下（２０ｋＰａ）に濃縮する。

残留物を、３．５Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（１５０
ｃｃ）及び炭酸ナトリウム（５０ｇ）で吸収させる混合
物を、トリクロロメタン（４ｘ　１００ｃｃ）で抽出す
る。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、約４０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する
。予想される生成物（１３ｇ）が褐色部の形態で得られ
る。このものはその後の工程のために更に精製しないで
使用される。

（Ｒ３）−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）
ピペラジンは、３−メトキシ−４−ニトロフェニルグリ
オキサル（３６ｇ）及びエチレンジアミン（１２，１ｇ
）で出発して、フランス特許出願第２，３５１，１０８
号に記載の方法に従って製造された。粗製生成物を、ジ
クロロメタン（７０％）、エタノール（２６％）及びト
リエチルアミン（４％）の混合物中に懸濁した２３０−
４００メツシユシリカ（８００ｇ）でのクロマトグラフ
ィー及び同じ混合物（１，２Ａ’）による溶離により精
製する。溶離液を約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃
縮した後、予想される生成物（１８ｇ）が赤色油の形態
で得られる。このものはその後の工程のために更に精製
しないで使用される。

３−メトキシ−４−ニトロフェニルグリオキサルは、３
−メトキシ−４−ニトロアセトフェノン（３３，６ｇ）
及び二酸化セレン（２２ｇ）で出発して、フランス特許
出願第２，３５１，１０８号に記載の方法に従って製造
された。予想される生成物（３５ｇ）が褐色部の形態で
得られるるこのものはその後の工程のために更に精製し
ないで使用される。

３−メトキシ−４−ニトロアセトフェノンは、南アフリ
カ特許筒６７１０６，４６５号に記載の方法に従って製
造された。

実施例１９ 酢酸（１０ｃｃ）及び１７．５％濃度の水性塩化水素酸
溶液（１０ｃｃ）中の（ＲＳ）　−３−：ｒ−トキシカ
ルボニル−７−フルオローｌ−メチル−４−オキソ−８
−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１゜０７ｇ
）の溶液を、１００℃付近の温度に４０分間加熱する。

反応混合物を約６０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾
固する。乾燥抽出物をエタノール（１０ｃｃ）で吸収さ
せ、排液しそしてエタノール（２×１０ｃｃ）及びエチ
ルエーテル（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄する。得られる固体
を水（３０ｃｃ）中に懸濁させそして９５℃付近の温度
に加熱する。２Ｎ水性水酸化ナトリウム（１，３５ｃｃ
）を添加しそして３０分間撹拌した後、固体を約９５℃
で排液しそして約８０℃の水（３Ｘ２０ｃｃ）、約６０
℃のエタノール（３Ｘ　１５ｃｃ）及びエチルエーテル
（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄する。ジメチルホルムアミド（
１２ｃｃ）及びエタノール（６ｃｃ）の混合物中で１回
再結晶した後、ｒｃ＋ぐ）−７−′７１＋７−ｊ−門−
１−Ｊ工ｒｒ、−Ａ　　−ｂ屯＊ｒ−８−（３−フェニ
ル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０，７ｇ
）が、融点２６５℃の黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
］ナフチリジンは、下記の如くして製造することができ
る。

ジメチルスルホキシド（２５ｃｃ）中の３−エトキシカ
ルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン（０，８ｇ）、炭酸ナトリウム（０，２６５ｇ）及
び（ＲＳ　’）−２−フェニルピペラジン（０゜５ｇ）
の懸濁液を、９５℃付近の温度に２時間加熱する。約２
０℃に冷却した後、反応混合物を水（７５ｃｃ）に注ぎ
そしてジクロロメタン（４Ｘ　５０ｃｃ）で抽出する。

−緒にした有機抽出物を水（３×４０　ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦固する。（ＲＳ　）−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−
８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１゜８コナフチリジン（１，０７
ｇ）が、融点２２０−２２２℃の黄色固体の形態で得ら
れる。このものはその後の工程のために更に精製しない
で使用される。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１
，８］ナフチリジンは、下記の如くして製造される。

エタノール（５０ｃｃ）中の約０℃のメチルアミン（１
１，３ｇ）の溶液を、エタノール（４８０ｃｃ）中のエ
チル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノ
リンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレー
ト（２２，３ｇ）の０℃付近の温度に維持され撹拌され
た懸濁液に、０℃乃至５℃で１０分間かけて加え、混合
物を０℃乃至５℃で１時間撹拌し、温度を約２５℃に上
昇させ、混合物を同じ温度で更に１６時間撹拌する。不
溶性物質を排出し、エタノール（３Ｘ　１００ｃｃ）及
びエチルエーテル（２Ｘ　１００ｃｃ）で洗浄する。ジ
メチルホルムアミド（２５０ｃｃ）中で１回再結晶した
後、３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジン（１６ｇ）が、融点３２３−３
２４℃の黄色固体の形態で得られる。

エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレ
ートは下記の如くして製造される。

Ｎ５Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７
，１５ｇ）及び酢酸エチル（６０ＣＣ）中のエチル３−
（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリル）−
３−オキソプロピオネート（６，１７ｇ）の懸濁液を、
７５°Ｃ付近の温度に１時間１５分加熱する。反応混合
物を約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。

残留物をイソプロピルエーテル（５０ｃｃ）で吸収させ
、排液しそして同じ溶媒（３Ｘ　２５ｃｃ）で洗浄する
。エチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−
キノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリ
レート（６，６５ｇ）が、融点１４０℃の橙色固体の形
態で得られる。

エチル３−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリル）−３−オキソプロピオネートは下記の如くして
製造される。

塩化チオニル（２９ｃｃ）及びトリクロロメタン（２２
０ｃｃ）中の２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリン−３−カルボン酸（１’４．１３ｇ）の懸濁液を
、６０℃付近の温度に４時間加熱する。得られる溶液を
、約６０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。得
られる残留物をｎ−ヘキサン（７５ＣＣ）で吸収させ、
排液しそして同じ溶媒（２Ｘ　６０ＣＣ）で洗浄する。

得られる黄色固体（１４，４ｇ）をテトラヒドロフラン
（１１５ｃｃ）に溶解する。この溶液を、下記の条件下
に調製したテトラヒドロフラン中のエチルモノマロネー
トのマグネシウムキレートの溶液（７０ｃｃ）中に、５
℃乃至１０℃で３０分間かけて撹拌しながら滴下により
導入する。

温度を約２０℃に上昇させ、混合物をこれらの条件下に
更に２時間撹拌する。得られる溶液を、０゜５Ｎ硫酸（
５６０ｃｃ）中に、５℃付近の温度で３０分間かけて撹
拌しながら滴下により導入する。得られる懸濁液の温度
を２０℃に上昇させ、混合物をこの温度で更に１時間半
撹拌する。生成物を酢酸エチル（３Ｘ　２５０ｃｃ）で
抽出する。−緒にした有機抽出物を水（２Ｘ　２５０ｃ
ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦遇しそし
て５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する得られ
る残留物をイソプロピルエーテル（２０％）を含むｎ−
へキサン（５０ｃｃ）で吸収させ、排液し、同じ混合物
（１０ｃｃ）で洗浄しねそしてｎ−ヘキサン（３０％）
を含むイソプロパツール（６０ｃｃ）中で再結晶する。

エチル３−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キ
ノリル）−３−オキソプロピオネート（１１，８４ｇ）
が、融点１０７℃のクリーム色の固体の形態で得られる
。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの製造 無水エタノール（２ｃｃ）、テトラクロ口メタン（０、
１ｃｃ）及びエチルモノマロネート（Ｉｇ）を、マグネ
シウム削り屑に徐々に加える。加熱後、エタノール１８
０ｃｃ）中のエチルモノマロネート（９ｇ）の溶液を１
５分かけて加える。混合物を７５°Ｃ付近の温度に２０
時間加熱し、５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する
。残留物をトルエン（２Ｘ１００ｃｃ）で吸収させ、上
記と同じ条件下に減圧下で濃縮する。得られる灰色の粉
末を、全容量が７０ＣＣとなるようにテトラヒドロフラ
ンを加えることにより溶解する。

２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボ
ン酸は下記の如（して製造された。

水（１，２１！Ｍ）中の過マンガン酸カリウム（１１５
ｇ）の溶液を、Ｎ水性水酸化カリウム溶液（９７０ｃｃ
）中の２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−ホルミル
−１，４−ジヒドロキノリン（７０，１８ｇ）の１０℃
に冷却されている撹拌され懸濁液に、１時間かけて加え
、その間温度を１０°Ｃ乃至１４℃に維持する。温度を
約２０℃に上昇させ、混合物をこの温度で更に３０分間
撹拌する。亜ジチオン酸ナトリウム（３８，５ｇ）を加
えそして混合物を２０℃付近の温度で１０分間撹拌し、
けいそう土シリカにより濾過し、水（３ｘ　２００ｃｃ
）で洗浄する。炉液と水性洗浄相を一緒にしそして３５
％濃度の水性塩化水素酸溶液（１４０ｃｃ）で処理する
。

形成された沈でんを酢酸エチル（４Ｘ　８００ｃｃ）で
抽出する。−緒にした有機抽出物を、水（２×５００ｃ
ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそし
て５０°Ｃで減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留物
をエチルエーテル（４００ｃｃ）で吸収させ、排液しそ
して同じ溶媒（２Ｘ　２００ｃｃ）で洗浄スル。２−ク
ロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボン酸（
４９，２ｇ）が融点２３２°Ｃのベージュ色の固体の形
態で得られる。このものはその後の工程のために更に精
製しないで使用される。

２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは下記の如くして製造された。

塩化ホスホリル（７６，９ｃｃ）を、トリクロロメタン
（８００ｃｃ）及びジメチルホルムアミド（７４゜３５
ｃｃ）の混合物中に、１０℃乃至１５℃で撹拌しながら
３０分間かけて加え、混合物を２０℃付近の温度で１時
間加熱する。得られる溶液に、６゜７−ジフルオロ−３
，４−ジヒドロカルボスチリル（６５，８ｇ）を激しく
撹拌しながら約２０℃で１０分間かけて加える。得られ
る懸濁液を６０°Ｃ付近の温度に加熱しそしてこの温度
に２時間保つ。

反応混合物を、ペースト状混合物が得られるまで、５０
℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。氷（５００ｇ）
と水（５００ｃｃ）の混合物を激しく撹拌しながら加え
る。得られる固体を約５℃で排液しそして５℃の水（３
Ｘ　３００ｃｃ）で洗浄する。得られる湿った生成物及
び酢酸ナトリウム（６０ｇ）を、９０°Ｃの水（１，５
１）に１時間かけて同時に加えて、ｐＨを約６に維持す
る。混合物を９０°Ｃで更に３０分間撹拌し、温度を約
５０°Ｃに降下させ、生成物をこの温度で排液し、約２
０°Ｃの水（３Ｘ　３００ｃｃ）で洗浄する。２−クロ
ロ−６，７−ジフルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒ
ドロキノリン（７０゜１８ｇ）が、融点２６０℃の黄色
固体の形態で得られる。このものはその後の工程のため
に更に処理しないで使用される。

６．７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
は下記の如くして得られる。

塩化アルミニウム（１３４ｇ）を、３’、４’　−ジフ
ルオロ−３−クロロプロピオンアニリド（６７ｇ）に、
激しく撹拌しながら加え、約２分後に、再び３’、４’
　−ジフルオロ−３−クロロプロピオンアニリド（１３
５，９ｇ）及び塩化アルミニウム（２７２ｇ）を１５分
間かけて少しずつ加える。温度は自然に約６０℃に上昇
しそして反応混合物は液体となる。次いで混合物を２０
分で１１０℃に加熱し、１１０℃乃至１２０℃で２時間
維持する。反応混合物（約１１０℃）を、３５％濃度塩
化水素酸（８４０ｃｃ）及び砕氷（１ｋｇ）の混合物中
に、激しく撹拌しながら１０分で注ぐ。温度を約２０℃
に上昇させ、生成物を排液し、水（２Ｘ　６００ｃｃ）
、５℃のエタノール）３００ｃｃ）及び約２０℃のエチ
ルエーテル（２Ｘ　４００ｃｃ）で洗浄する。６．７−
ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（１３１
，５８ｇ）が、融点２１６℃のベージュ色の固体の形態
で得られる。このものはその後の工程のために更に処理
しないで使用される。

３’、４’　−ジフルオロ−３−クロロプロピオンアニ
リドは下記の如くして製造される。

３−クロロプロピオニルクロライド（１３９゜１６ｇ）
を、ピリジン（８０ｃｃ）及びアセトン（１゜５４１）
中の３，４−ジフルオロアニリン（１２５ｇ）の５５℃
付近の温度に加熱されている溶液に、撹拌しながら１時
間半かけて加え、混合物をこの温度に１時間半保つ。約
２０℃に冷却した後、溶液を、水（ＩＩ）と砕氷（５０
０ｇ）の混合物中に撹拌しながら注ぐ。温度を約２０℃
に上昇させ、生成物をジクロロメタン（３Ｘ　５００ｃ
ｃ）で抽出する。

緒にした有機抽出物をＮ塩化水素酸（５００ｃｃ）及び
水（５Ｘ　５００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しそして約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）
に濃縮する。得られる固体を、ｎ−ヘキサン（５００ｃ
ｃ）中に吸収させ、排液しそして同じ溶媒（２Ｘ２００
ｃｃ）で洗浄する。３’、４’　−ジフルオロ−３−ク
ロロプロピオンアニリド（２０２，９ｇ）が融点７６℃
のベージュ色の固体の形態で得られる。このものはその
後の工程のために更に精製しないで使用される。

（ＲＳ　）−２−フェニルピペラジンは、ダブリュ・ア
ール・ロブリック等、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー、９．１８１（１９６６）に記載の方法
に従って製造された。

実施例２０ （Ｓ　）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］
−ナフチリジン（０，６ｇ）で出発して、実施例２５の
条件下に操作し、エタノール（３０％）を含むジメチル
ホルムアミド（１３ｃｃ）中で再結晶した後（Ｓ）−７
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェ
ニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂ］［１，８１−ナフチリジン−３−カルボン酸（０，
４４ｇ）が、２７６−２７８℃で分解する黄色固体の形
態で得られる。

［α］Ｖ＝３９．３＋０．８（ｃ＝１；酢酸）３−エト
キシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８コー
ナフチリジン（０，８ｇ）及び（Ｓ）−２フエニルピペ
ラジン（０，５ｇ）で出発して、実施例２５の条件下に
操作して、（Ｓ）−３−エトキシカルボニル−７−フル
オロ−１−メチル−４＝オキソ−８−（３−フェニル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［
１，８］−ナフチリジン（０，８５ｇ）が、融点２２６
℃の黄色固体の形態で得られる。

［α］背＝−４５’±１（ｃ＝ｏ、５；酢酸）（Ｓ）−
２−フェニルピペラジンの合成は、実施例２２に記載方
法と同じ方法に従って行なわれた。

（Ｓ）−２−フェニル−１，４−ビス（ｐ−トルエンス
ルホニル）ピペラジン（１４，９ｇ）で出発して、（Ｓ
）−２−フェニルピペラジン（３，３１ｇ）が、融点１
１７°Ｃの無色固体の形態で得られる。

［α］智＝＋３９°±０．６（ｃ＝２；エタノール）（
Ｓ）−２−フェニル−１，４−ビス（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチレンジアミン（１６，３ｇ）で出発して、
（Ｓ　）−２−フェニル−１，４−ビス（ｐ　−トルエ
ンスルホニル）ピペラジンが、融点２５８℃の無色固体
の形態で得られる。

［αコ背　＝−９，９°　±０．　９（ｃ＝Ｏ−５；　
　　ジメチルホルムアミド） （Ｓ）−２−フェニルエチレンジアミン（１７゜５ｇ）
で出発して、（Ｓ）＝２−フェニル−１，４−ビス（ｐ
−トルエンスルホニル）エチレンジアミン（２２、５ｇ
）が、融点１６４°Ｃの黄色固体の形態で得られる。

［α］背＝＋１７．２’　±０．７（ｃ＝０．７；ジメ
チルホルムアミド） （Ｓ）−α−アミノフェニルアセタミド（２０ｇ）で出
発して、（Ｓ）−２−フェニルエチレンジアミン（１７
，５ｇ）が、黄色油の形態で得られるるこのものはその
後の工程のために直ちに使用される。

メチル（Ｓ）−２−フェニルグリシネート（４５゜１ｇ
）で出発して、（Ｓ）−α−アミノフェニルアセタミド
（２１，５ｇ）が、融点１３７−１３８℃の無色固体の
形態で得られる。

［α］背＝＋　１１４’　±２　（ｃ＝　１　；エタノ
ール）（Ｓ）−２−フェニルグリシン（４５，３ｇ）で
出発して、メチル（Ｓ）−２−フェニルグリシネート（
４５，１ｇ）が黄色部の形態で得られる。

実施例２１ （Ｒ）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジン（６６，３ｇ）で出発して、実施例２０の条
件下に操作し、再結晶しないで、（Ｒ）−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸（５９，１５ｇ）が
、２７６−２７８℃で分解する黄色固体の形態で得られ
る。

［α］智＝＋３９．８±０．　６（ｃ＝１；酢酸）３−
エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
コナフチリジン（５１，６ｇ）及び（Ｒ）−２−フェニ
ルピペラジン（３１，７ｇ）で出発して、実施例２０の
条件下に操作して、（Ｒ）−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フ
ェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（６６，８６ｇ）が、融
点２２１℃の黄色固体の形態で得られる。

［α］廿＝＋４３°±１　（ｃ＝　０　、　５　；酢酸
）（Ｒ）−２−フェニルピペラジンは下記の如くして製
造することができる。

４８％濃度の臭化水素酸（１００ｃｃ）中の（Ｒ）−２
−フェニル−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）
ピペラジン（Ｌｏｇ）及びフェノール（９，４ｇ）の混
合物を、非常に激しく撹拌しながら１２０℃付近の温度
に５時間加熱する。約８０°Ｃに冷却した後、反応混合
物を水（２５０ｃｃ）で処理し、約２０℃に冷却しそし
てジクロロメタン（５Ｘ１００ｃｃ）で洗浄する。水性
相を約８０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留
物を酢酸エチル（１００ｃｃ）で吸収させ、５℃に冷却
し、３０％濃度の水性水酸化ナトリウム（１００ｃｃ）
で５℃乃至２０℃で処理する。有機相を分離し、水性相
を酢酸エチル（３Ｘ１００ｃｃ）で再び抽出する。−緒
にした有機抽出物を５Ｎ水性水酸化ナトリウム（４Ｘ２
０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、約３０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。得
られる残留物を約０℃のイソプロピルエーテル（１５ｃ
ｃ）で吸収させ、排液しそして同じ溶媒（１０ｃｃ）に
より同じ温度で洗浄する。（Ｒ）−２−フェニルピペラ
ジン（２，３ｇ）が、融点１１７°Ｃの無色固体の形態
で得られる。

［αコＷ＝３８°　±０．６（ｃ＝２：エタノール）（
Ｒ）−２−フェニル−１，４−ビス（ｐ−トルエンスル
ホニル）ピペラジンは下記の如くして製造された。

ジメチルホルムアミド（１１０ｃｃ）中の（Ｒ）−２−
フェニル−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）エ
チレンジアミン（ｌ１ｇ）及び炭酸カリウム（１３，８
２ｇ）の混合物を、撹拌しながら６０℃に３０分間加熱
し、次いで１，２−ジブロモエタン（１８，８ｇ）で処
理しそして１１５℃に１時間加熱する。約２０℃に冷却
した後、反応混合物を水（２５０ｃｃ）中に注ぎ、ジク
ロロメタン（３Ｘ　２００ｃｃ）で抽出する。−緒にし
た有機抽出物を水（３×１２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして約３０℃で減圧下（２０ｋＰ
ａ）に濃縮する。残留物をエチルエーテル（５０ｃｃ）
で吸収させ、排液しそして同じ溶媒（３Ｘ　１５ｃｃ）
で洗浄する。予想される生成物（１０，５５ｇ）が、融
点２５８℃の無色固体の形態で得られる。

［αコ背＝＋９．６°±０．８（ｃ＝ｏ、５ニジメチル
ホルムアミド） （Ｒ）−２−フェニル−１，４−ビス（ｐ−トルエンス
ルホニル）エチレンジアミンは、（Ｒ）−２−フェニル
エチレンジアミン（７，５ｇ）で出発して、ダグラス・
ジー・ネイルソン等、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサイエティ、３９３（１９６６）に記載の方法に従
って製造された。予想される生成物（１２，９ｇ）が、
融点１６４°Ｃの黄色固体の形態で得られる。

［α］智＝１８．２±０．７（ｃ＝ｏ、７；ジメチルホ
ルムアミド） （Ｒ）−２−フェニルエチレンジアミンは、（Ｒ）−２
−α−アミノフェニルアセタミド（ｌ１ｇ）及びテトラ
ヒドロフラン中のポランの１Ｍ溶液（２９３ｃｃ）で出
発して、エイチ・シー・ブラウン等、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、８６．３５６
６（１９６４）に記載の方法に従って製造された。予想
される生成物（７゜５ｇ）が、不安定な黄色油の形態で
得られる。このものはその後の工程のために直ちに使用
される。

（Ｒ）−２−α−アミノフェニルアセタミドは、ダグラ
ス・ジー・ネイルソン等、ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエテ＜、３９３（１９６６）に記載の方法
に従って製造された。メチル（Ｒ）−２−フェニルグリ
シネート（２７，９ｇ）で出発しそしてメタノール（２
６％）を含む酢酸エチル（１３５ｃｃ）中で１回再結晶
した後、予想される生成物（１２，９３ｇ）が、融点１
３７−１３８℃の無色固体の形態で得られる。

［α］Ｕ＝−１１５’　±３（ｃ＝０．５；−ｒ−タン
ール） メチル（Ｒ）−２−フェニルグリシネートは、メタノー
ル（８５ｃｃ）中の（Ｒ）−２−フェニルグリシン（４
３ｇ）及び塩化チオニル（２２，８ｃｃ）で出発して、
ダグラス・ジー・ネイルソン等、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイエティ、３９３（１９６６）に記載
の方法に従って、黄色油の形態において製造された。

（Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−
（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸モノメタンスルホネートを下記の如くして製造した。

水（７０ｃｃ）中の（Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル
−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル
）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（３，５ｇ）の懸濁液を、メタン
スルホン酸の０．ＩＮ水性溶液（１００ｃｃ）で処理し
そして約９０℃に加熱する。約２０℃に冷却した後、不
溶性物質を排出しそして水（３Ｘ　２５ｃｃ）で洗浄す
る。予想される塩（３，９ｇ）が、３３５−３４０℃で
分解する黄色固体の形態で得られる。

［αコ付＝−１９°±２（ｃ＝０．２；エタノール５０
％を含む水） コリン（Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボキシレートを下記の如くして製造した。

メタノール中のコリンの４５％濃度溶液（２゜７２ｃｃ
）を、メタノール（３０ｃｃ）中に懸濁させた（Ｒ）−
７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フ
ェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（３，
５ｇ）に加える。得られる溶液にイソプロピルエーテル
（２００ｃｃ）を加える。沈でんを排液し、そして同じ
溶媒（３Ｘ６０ｃｃ）で洗浄し、次いでアセトン（３Ｘ
　６０ＣＣ）で洗浄する。予想される塩（３，９７ｇ）
が、融点２３４℃の黄色固体の形態で得られる。

［αコ背＝−３３．９’　　±０．９（ｃ＝１；メタノ
ール） （Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−
（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸モノイセチオネートを下記の如くして製造した。エタ
ノール（５０％）を含む水（４０ＣＣ）中の（Ｒ）−７
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェ
ニル−１−ピペラジニル）７１．４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１ｇ）
の懸濁液に、イセチオン酸のＩＮ水性溶液（２，６ｃｃ
）を加える。約８０℃で溶解し、次いで約１０℃に冷却
した後、不溶性物質を排出し、エタノール（５０％）を
含む水（２Ｘ１５ｃｃ）、水（２Ｘ　１５ｃｃ）及びエ
タノール（３×１５ｃｃ）で洗浄する。予想される塩（
１ｇ）が、３３４℃で分解する黄色固体の形態で得られ
る。

［αコせ＝＋１１１°±６Ｃｃ＝０．１ニジメチルスル
ホキシド） 実施例２２ ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１
，８コナフチリジン（４，４ｇ）、（＋）−２−フェニ
ルピペラジン（２，７ｇ）（［α］背＝＋３５．４±０
．５（ｃ＝２；エタノール））及び炭酸ナトリウム（１
，４８ｇ）で出発して、（Ｒ８）−７−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジン−３−カルボン酸（実施例１９）と同じ方法
で、（−）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸（Ｓ）異性体を製造した。黄色固体（６゜３ｇ）
、融点２２６℃、が得られる。

（ＲＳ　”）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジンについて記載の条件と同じ条件下に酸
加水分解した後、（−）−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（Ｓ）異性体（３，９５ｇ）が、融
点２７６−２７８℃の黄色固体の形態で得られる。

［αコ’［＝−４０，４°±１　（ｃ＝　１　：酢酸）
（−）−２−フェニルピペラジン（Ｒ）異性体及び（＋
）−２−フェニルピペラジン（Ｓ）異性体を、任意にＡ
及びＢと名付けられた、１−（２−トリフルオロメチル
−２−メトキシフェニルアセチル）−３−フェニルピペ
ラジンの構造に対応する２つのジアステレオ異性体化合
物（Ｒ及びＳ）の酸加水分解により製造した。後者の２
つの化合物は、キシル酸塩化物（（−）−（Ｒ）−２−
トリフルオロメチル−２−メトキシフェニルアセチルク
ロライド）による（ＲＳ　）−２−フェニルピペラジン
のアシル化により得られる。製造は下記のとおりである
。

トリクロロメタン（８０ｃｃ）中の（−）−（Ｒ）−２
−トリフルオσメチルー２−メトキシフェニルアセチル
クロライド（１９，８９ｇ）の溶液を、トリクロロメタ
ン（２２０ｃｃ）中の（ＲＳ　）−２−フェニルピペラ
ジン（１２，７７ｇ）の約−２５℃に冷却された溶液に
、撹拌しながら２５分間かけて滴下により加え、その間
温度を一３０℃乃至−２５℃に維持する。これらの条件
下に１５分間の撹拌の後、温度を約０℃に上昇させ、２
Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０ｃｃ）を０℃乃至５℃で
加え、温度を約２０℃に上昇させ、水（１５０ｃｃ）を
加える。有機相を分離し、水性相をトリクロロメタン（
２×２００　ｃｃ）で再び抽出する。−緒にした有機抽
出物を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（Ｉ　Ｘ　２００ｃ
ｃ）及び水（４Ｘ　２００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、枦遇しそして約４０℃で減圧下（２Ｑ
ｋＰａ）に濃縮する。２つのジアステレオマーＡ及びＢ
を含む残留物（２９，８ｇ）をジクロロメタン（５００
ｃｃ）に溶解する。この混合物を、５回の００ｇ）の入
っている、直径５７ｍｍ、長さ３００ｍ＋＋ｎの２つの
カラムによる高速液体クロマトグラフィーにより分離す
る。溶離は、エタノール（２％）を含むジクロロメタン
の混合物により行う。ジアステレオマーＡは、２．５１
乃至３，５１の画分においてこの混合物（１１）で溶離
される。ジアステレオマーＢは同じ混合物（２１）で４
１乃至６１の画分において溶離される。約５０°ｄで減
圧下（２０ｋＰａ）に２つの画分の各々を濃縮した後、
それぞれ、融点１０２℃の無色固体の形態の化合物Ａ（
１３゜６２ｇ）及び融点１３０℃の同じ外観の化合物Ｂ
（１４ｇ）が得られる。化合物Ａ（１３，６２ｇ）を、
４８％濃度の水性臭化水素酸溶液（１４０ｃｃ）と酢酸
（２６ｃｃ）の混合物で吸収させ、１１０℃付近の温度
に３０時間加熱する。反応混合物を、約８０℃で減圧下
（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。得られる残留物を酢酸
エチル（２００ｃｃ）で吸収させる。得られる懸濁液を
、約１０℃に冷却し、そして３０％濃度の水性水酸化ナ
トリウム（１６０ｃｃ）により１性相を酢酸エチル（３
Ｘ　１００ｃｃ）で再び抽出する。

−緒にした有機抽出物を、４Ｎ水性水酸化ナトリウム（
ＩＸ８０ｃｃ）−及び３０％濃度の水性塩化ナトリウム
溶液（３Ｘ　８０ｃｃ）で洗浄し、減圧下に濃縮乾固す
る。得られる残留物をメタンスルホン酸の１０％濃度の
水性溶液（８０ｃｃ）により吸収させそして有機相を酢
酸エチル（３Ｘ　１００ｃｃ）で抽出した後、水性相を
３０％濃度の水性水酸化ナトリウム（１２０ｃｃ）で処
理し、そして酢酸エチル（４×１５０　ｃｃ）で抽出す
る。−緒にした有機抽出物を３０％濃度の水性塩化ナト
リウム溶液（３Ｘ　８０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過しそして５０℃付近の温度で減圧下
（２０ｋＰａ）に濃縮する。得られる残留物をイソプロ
ピルエーテル（３０Ｃｅ）により吸収させ、排液しそし
て同じ溶媒（１０ｃｃ）で洗浄する。（＋）−２−フェ
ニルピペラジン（２，４５ｇ）が、融点１１４℃の無色
固体の形態で得られる。

［α］智＝＋３５．４°±０　、　５　（ｃ＝　２　；
エタノール） 化合物Ａで述べた条件と同じ条件下に処理された化合物
Ｂは、融点１１４℃の無色固体の形態の（−）−２−フ
ェニルピペラジン（３゜０８ｇ）を生じた。

［α］背＝−３７°±０　、　５　（ｃ＝　２　；エタ
ノール）実施例２３ ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１
，８］ナフチリジン（４，４ｇ）、（−）−２−フェニ
ルピペラジン（２，７ｇ）（［α］ｌ　　：＝−３７°
±０．５（ｃ＝２；エタノール）及び炭酸ナトリウム（
１，４８ｇ）で出発して、（ＲＳ　’）−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例１９）と同
じ方法で、（＋）−７−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸を製造した。黄色固体、融点２２６℃、が
得られる。（Ｒ８）−３−エトキシカルボニル−７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジンについて実施例１２で述べた条
件と同じ条件下に酸加水分解した後、（＋）−７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｒ）異性体（
４，２６ｇ）が、融点２７６−２７８°Ｃの黄色固体の
形態で得られる。

［αコ付＝＋４０．６’±１　（ｃ＝　１　：酢酸）実
施例２４ エタノール（２５ｃｃ）及びＮ水性水酸化カリウム（１
５ｃｃ）中の（Ｒ８）−３−エトキシカルボニル−７，
９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−
フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２ｇ）の懸濁液を、
撹拌しながら７５℃付近の温度に２時間加熱する。約７
５℃の得られる溶液を１０％濃度の水性酢酸溶液（９ｇ
）で処理する。得られる不溶性物質を７５℃付近の温度
で排出し、約２０℃の水（３Ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。

ジメチホルムアミド（４０ｃｃ）中で１回再結晶した後
、（Ｒ８）−７゜９−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸（１，５ｇ）が、融点２９８℃の橙色固体
形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［
１，８］ナフチリジンは下記の如（して製造される。

ジメチルスルホキシド（３０ｃｃ）中の３−エトキシカ
ルボニル−７，８，９−）リフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−
ナフチリジン（１，８ｇ）及び（ＲＳ　）−２−フェニ
ルピペラジン（３，２ｇ）の懸濁液を、撹拌しながら１
００℃付近の温度に１時間半加熱する。約１００℃の得
られる溶液を、水（１５０ｃｃ）と氷（５０ｇ）の混合
物中に撹拌しながら注ぐ。得られる懸濁液を、約２０℃
でトリクロロメタン（３Ｘ４０ｃｃ）で抽出する。−緒
にした有機抽出物を水（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過しそして約５０℃で減圧下
（２０ｋＰａ）に１縮乾固する。得られる固体をジメチ
ルホルムアミド（４０ｃｃ）とエタノール（４０ｃｃ）
との混合物中で再結晶する。（Ｒ８）−３−エトキシカ
ルボニル−７，９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１゜４
−ジヒドロ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２ｇ）が、
融点２１６℃の黄色固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］−ナフチリジンは下記の如（して製造され
る。

エタノール（５０ｃｃ）中のメチルアミン（１０ｇ）の
約５℃の溶液を、エタノール（１５０ｃｃ）中のエチル
２−（２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−３−キ
ノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレ
ート（１９，３ｇ）の５℃付近の温度に維持された懸濁
液に、５℃乃至１０℃で１０分間かけて加え、混合物を
５℃乃至１０℃で１時間撹拌し、温度を約２０℃に上昇
させる。得られる溶液を、ＤＢＵ（７，６ｇ）で処理し
そして約３０°Ｃに１時間加熱する。２０℃付近の温度
に冷却した後、生成物を排液し、エタノール（２Ｘ　１
００ｃｃ）及びイソプロピルエーテル（２Ｘ　１００ｃ
ｃ）で洗浄する。３−エトキシカルボニル−７，８，９
−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−ナフチリジン（１３゜
４ｇ）が、融点３２０℃の黄色固体の形態で得られる。

このものはその後の工程のために更に精製しないで使用
される。

エチル２−（２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−
３−キノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）ア
クリレートは下記の如くして製造することができる。

酢酸エチル（２７０ｃｃ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセクール（３２ｃｃ）中のエチル３−
（２−クロロ−６，７，８−）リフルオロ−３−キノリ
ル）−３−オキソプロピオネート（２６゜７ｇ）の懸濁
液を、撹拌しながら２時間７５℃付近の温度に加熱する
。反応混合物を約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮
乾固する。乾燥抽出物をイソプロピルエーテル（１７５
ｃｃ）により吸収させ、排液しそして同じ溶媒（２Ｘ８
５ｃｃ）で洗浄する。エチル２−（２−クロロ−６，７
，８−）リフルオロ−３−キノリンカルボニル）−３−
（ジメチルアミノ）アクリレート（１９，３２ｇ）が、
融点１１８℃の橙色固体の形態で得られるるこのものは
その後の工程のために更に精製しないで使用される。

エチル３−（２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−
３−キノリル）−３−オキソプロピオネートは下記の如
くして製造される。

トリクロロメタン（６４０ｃｃ）及び塩化チオニル（８
４ｃｃ）中の２−クロロ−６，７，８−１リフルオロ−
３−キノリンカルボン酸（４６，３ｇ）の懸濁液を、撹
拌しながら６０℃付近の温度に６時間加熱する。得られ
る溶液を約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固す
る。得られる乾燥抽出物を石油エーテル（４０−６０）
（１４０ｃｃ）により吸収させ、排液しそして同じ溶媒
（２Ｘ６０ｃｃ）で洗浄する。

得られる黄色固体（４７，６１ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（４００ｃｃ）に溶解する。この溶液を、実施例１９
の条件下にに調製された、テトラヒドロフラン中のエチ
ルモノマロネートのマグネシウムキレートの溶液（２５
０ｃｃ）中に、５°Ｃ乃至１０℃の温度で１時間半かけ
て撹拌しながら滴下により導入する。温度を約２０℃に
上昇させそして混合物をこれらの条件下に更に２時間撹
拌する。得られる溶液を、０．５Ｎ硫酸（１７５０ｃｃ
）中に、５°Ｃ付近の温度で１時間かけて激しく撹拌し
ながら滴下により導入する。混合物をこの温度で更に２
時間撹拌しそしてエチルエーテル（３Ｘ　６００ｃｃ）
により約５℃で抽出する。−緒にした有機抽出物を水（
３Ｘ　５００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、３０℃付近の温度で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮す
る。乾燥抽出物を、イソプロピルエーテル（１３５ｃｃ
）及びｎ−へキサン（１５ＣＣ）の混合物により吸収さ
せ、約５℃で排液しそして同じ温度で同じ混合物（２Ｘ
　１１５ｃｃ）で洗浄する。エチル３−（２−クロロ−
６，７，８−トリフルオロ−３−キノリル）−３−オキ
ソプロピオネ−）（４７，４ｇ）が、融点７８−８０℃
のベージュ色の固体の形態で得られる。このものはその
後の工程のために更に精製しないで使用される。

２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−３−キノリン
カルボン酸は下記の如くして製造される。

水（７３０ｃｃ）中の過マンガン酸カリウム（６９８６
５ｇ）の溶液を、Ｎ水酸化カリウム（５８５ｃｃ）中の
２−クロロ−６，７，８−）リフルオロ−３−ホルミル
−１，４−ジヒドロキノリン（４５，７ｇ）の約１０℃
に冷却されている撹拌された懸濁液に、１時間かけて加
え、この間温度を１０℃乃至１４℃に維持する。混合物
を約１０℃で更に３０分間撹拌する。亜ジチオン酸ナト
リウム（１２ｇ）を加え、混合物を１０℃付近の温度で
１０分間撹拌し、けいそう土シリカにより濾過しそして
水（３×４００ｃｃ）で洗浄する。炉液及び洗液を一緒
にしそして３５％濃度の水性塩化水素酸溶液（７０ｃｃ
）で処理する。形成された沈でんを酢酸エチル（３×５
００　ｃｃ）で抽出する。−緒にした有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過しそして５０°Ｃで減圧下
（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留物を、エチルエーテル
（１００ｃｃ）及びイソプロピルエーテル（ｉｏｃｃ）
の混合物により吸収させ、排液しそして同じ混合物（１
００ｃｃ）で洗浄する。２−クロロ−６，７，８−）リ
フルオロ−３−キノリンカルボン酸（４６，４３ｇ）が
、２２５−２３０℃で分解する無色固体の形態で得られ
る。このものはその後の工程のために更に精製しないで
使用される。

２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−３−ホルミル
−１，４−ジヒドロキノリンは下記の如（して製造され
る。

トリクロロメタン（５２５ｃｃ）及びジメチルホルムア
ミド（４９ｃｃ）の混合物に、５℃乃至１０℃で撹拌し
ながら４０分間かけて塩化ホスホリル（５０ｃｃ）を加
え、混合物をこの温度で１５分間撹拌し、温度を約２０
℃に上昇させる。得られる溶液に、６，７．８−１リフ
ルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（４６，８ｇ
）を、激しく撹拌しながら約２０℃で２０分間かけて徐
々に加える。混合物を２０℃付近の温度で３０分間撹拌
し、約６０℃に加熱しそして同じ温度に２時間半維持す
る。

反応混合物を約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮す
る。油状残留物を氷（５００ｇ）中に激しく撹拌しなが
ら注ぐ。酢酸ナトリウム（１００ｇ）を３０分間かけて
少しずつ加える。得られる懸濁液を、前以て約９０℃に
加熱された水（１１）中に激しく撹拌しながら１５分か
けて注ぎ、混合物を同じ温度で更に１５分間撹拌する。

不溶性物質を約９０℃で排出しそして水（３Ｘ　２５０
ｃｃ）で洗浄する。

２−クロロ−６，７，８−）リフルオロ−３−ホルミル
−１，４−ジヒドロキノリン（４７，７ｇ）が、２２０
℃で分解する無色固体の形態で得られる。

６．７．８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは下記の如（して製造される。

エタノール（４５０ｃｃ）及びジメチルホルムアミド（
１５０ｃｃ）の混合物に懸濁させた６、７．８−トリフ
ルオロカルボスチリル（２４，３５ｇ）を、水素の吸収
が終了するまで、１気圧の圧力下にラネニッケル（５ｇ
）の存在下に約５０℃で撹拌しながら水素化する。Ｗ−
２銘柄の使用したラネーニッケルは、前以て２％水性酢
酸溶液（５０ｃｃ）、水（２Ｘ　５０　ＣＣ）及びエタ
ノール（３Ｘ　５０ＣＣ）で洗浄された。反応混合物を
ジメチルホルムアミド（２５０ｃｃ）で処理しそしてけ
いそう土シリカを通して約５０℃で濾過する。炉液を約
７０℃で減圧下（２ＱｋＰａ）に濃縮する。乾燥抽出物
を水（１５０ｃｃ）により吸収させ、排液しそして水（
２Ｘ　５０ｃｃ）で洗浄する。６．７．８−１リフルオ
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（２３，６ｇ）が
、融点２１７℃の淡いベージュ色の固体の形態で得られ
る。

このものはその後の工程のために更に精製しないで使用
される。

６．７．８−）リフルオロカルボスチリルは下記の如（
して製造される。

酢酸（５２０ｃｃ）及びトリエチルアミン（３８゜１５
ｃｃ）中に懸濁させた４−クロロ−６，７，８−トリフ
ルオロカルボスチリル（６０，８３ｇ）を、水素の吸収
が終了するまで、木炭上のパラジウム（５，２５ｇ：１
０％Ｐｄ）の存在下に２５℃付近の温度で１気圧の圧力
下に水素化する。次いで反応混合物を約４０℃に加熱し
そして濾過用のけいそう土シリカを通して同じ温度で濾
過する。炉液を、５０℃の付近の温度で減圧下（２０ｋ
Ｐａ）に濃縮する。乾燥抽出物を水（４００ｃｃ）によ
り吸収させ、不溶性物質を排出し、水（４Ｘ　１７０ｃ
ｃ）、エタノール（２Ｘ　１１０ｃｃ）及びイソプロピ
ルエーテル（２Ｘ１００ｃｃ）で洗浄する。６．７．８
−１リフルオロカルボスチリル（４８，３５ｇ）が、２
８８℃で昇華する無色固体の形態で得られる。このもの
はその後の工程のために更に精製しないで使用される。

４−クロロ−６，７，８−トリフルオロカルボスチリル
は下記の如くして製造される。

３５％濃度の水性塩化水素酸溶液（１７０ｃｃ）、酢酸
（４２０ｃｃ）及び水（２５０ｃｃ）中の４−クロロ−
２−エトキシ−６，７，８−４リフルオロキノリン（７
０，４ｇ）の懸濁液を、撹拌しながら１００℃付近の温
度に２時間半加熱する。約２０℃に冷却した後、反応混
合物を約５℃の水（１１００ｃｃ）中に注ぎそしてこの
温度で１５分間撹拌し、次いで不溶性物質を排出し、水
（３Ｘ　２２０ｃｃ）で洗浄する。４−クロロ−６，７
，８−トリフルオロカルボスチリル（６１ｇ）が、融点
２１３℃のクリーム色の固体の形態で得られる。このも
のはその後の工程のために更に精製しないで使用される
。

４−クロロ−２−二トキシ−６，７，８−１リフルオロ
キノリンは下記の如くして製造される。

塩化ホスホリル（４３０ｃｃ）中の２−エトキシ−６，
７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリン（６９
，５ｇ）の懸濁液を、撹拌しながら１００℃付近の温度
に３０分間加熱する。得られる溶液を、約６０℃で減圧
下（２０ｋＰａ）に濃縮して１００ＣＣの容積とする。

残留物を酢酸エチル（７５０ｃｃ）により吸収させ、得
られる溶液を水（４００ｃｃ）と氷（２００ｇ）の混合
物中に撹拌しながら１０分間かけて注ぎ、これらの条件
下に３０分間撹拌する。有機抽出物の分離の後、水性相
を酢酸エチル（２Ｘ　２５０ｃｃ）で再び抽出する。−
緒にした有機抽出物を水（３Ｘ　２５０ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥しそして約４０℃で減圧下（
２０ｋＰａ）に濃縮する。得られる油状残留物を石油エ
ーテル（４０−６００３７０ｃｃ）により吸収させる。

けいそう土シリカを通して濾過した後、炉液を約３０℃
で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。４−クロロ−
２−エトキシ−６，７，８−）リフルオロキノリン（７
０，７ｇ）が、融点４５℃のベージュ色の固体の形態で
得られる。このものはその後の工程のために更に精製し
ないで使用される。

２−エトキシ−６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロ
キシキノリンは下記の如くして製造される。

フェニルエーテル（１２０ｃｃ）中の２．３．４−）リ
フルオロ−Ｎ−［１−エトキシ−２−（エトキシカルボ
ニル）エチリデンコアニリン（１２２ｇ）の溶液を、２
５０°Ｃ付近の温度のフェニルエーテル（６００ｃｃ）
中に、撹拌しながら２５分間かけて滴下により導入し、
この間形成されるエタノールを蒸留により除去する。同
じ温度で１５分間撹拌した後、溶液を約２０℃に冷却し
そしてｎ−ヘキサン（７５０ｃｃ）で処理する。形成さ
れる沈でんを排液しそしてｎ−ヘキサン（３Ｘ　２００
ｃｃ）で洗浄する。

２−エトキシ−６，７，８−）リフルオロ−４−ヒドロ
キシキノリン（６９，５ｇ）が、融点１７１°Ｃのベー
ジュ色の固体の形態で得られる。このものはその後の工
程のために更に精製しないで使用される。

２．３．４−）リフルオロ−Ｎ−［１−エトキシ−２−
（エトキシカルボニル）エチリデンコアニリンは下記の
如くして製造することができる。

エタノール（８２０ｃｃ）中の２−エトキシカルボニル
−１−エトキシエチリデンアミン塩酸塩（９０ｇ）の溶
液に、２，３．４−トリフルオロアニリン（５８，８ｇ
）を撹拌しながら１回で加える。２０℃付近の温度で４
８時間の撹拌の後、得られる懸濁液を濾過し、炉液を、
５０°Ｃ付近の温度で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する
。油状残留物を水（２５０ｃｃ）により吸収させる。得
られる混合物をエチルエーテル（３Ｘ　２００ｃｃ）で
抽出する。−緒にした有機抽出物を水（４Ｘ　１５０ｃ
ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして３０℃
で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。２．３．４−トリ
フルオロ−Ｎ−［１−エトキシ−２−（エトキシカルボ
ニル）エチリデンコアニリン（１２２ｇ）が黄色油の形
態で得られるるこのものはその後の工程のために更に精
製しないで使用される。

２−エトキシカルボニル−１−エトキシエチリデンアミ
ンは、ニー・ピンナー等、ベリヒテ・デル・ドイッチェ
ン・ヘミッシェン・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ、Ｄｔｓｃ
ｈ、Ｃｈｅｍ、Ｇｅ５）、　　、　２８．４７８（１８
９５）に記載の方法に従って製造された。

実施例２５ （Ｒ）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジン（０，９７８ｇ）で出発して、実施例
３９の条件下に操作し、モしてジメチルホルムアミド（
２５ｃｃ）中で１回再結晶した後、（Ｒ）−７，９−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０，５４
０ｇ）が、２７０−２７２℃で分解する黄色固体の形態
で得られる。

［α］佇＝＋１１３°±５　（ｃ＝　２　；　）リクロ
ロメタン） ３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン（１，２１ｇ）及び（Ｒ）−
２−フェニルピペラジン（０，７ｇ）で出発して、実施
例３９の条件下に操作し、そしてジメチルホルムアミド
（３０％）を含むエタノール（２２ｃｃ）中で再結晶し
た後、（Ｒ）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル
−７１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾＥｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン（１，０２ｇ）が、融点２１
６℃の黄色固体の形態で得られる。

［αコ廿＝＋９８°±２（ｃ＝０．５；酢酸）実施例２
６ （Ｓ）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８コナフチリジン（１，３３ｇ）で出発して、実施例２
５の条件下に操作して、（Ｓ）−７゜９−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
］ナフチリジン−３−カルボン酸（０，７７９ｇ）が、
２７０−２７２℃で分解する黄色固体の形態で得られる
。

［αコ付＝＋１１８°±５　（ｃ＝　０　、　２　；　
トリクロロメタン） ３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８コナフチリジン（１，３８ｇ）及び（Ｓ）−
２−フェニルピペラジン（０，８ｇ）で出発して、実施
例２６の条件下に操作して、（Ｓ）−３−エトキシカル
ボニル−７，９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ［ｌ、８コナフチリジン（１，０
２ｇ）が、融点２１６℃の黄色固体の形態で得られる。

［α］智＝−９９°±２（ｃ＝ｏ、５：酢酸）実施例２
７ （Ｒ８）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニ
ル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−８−（３−フェ
ニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，８ｇ）で出発して、
実施例２４の条件下に、（ＲＳ　）−１−シクロプロピ
ル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−８−（３−フェ
ニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造し
た。ジメチルホルムアミド（３０ｃｃ）及びエタノール
（２０ｃｃ）の混合物中で１回再結晶した後、（Ｒ３）
−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキ
ソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，２ｇ）が、融点２７４℃の黄色固体の
形態で得られる。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８
，９−）リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂＨｌ、８］ナフチリジン（１゜８ｇ）及び（Ｒ
Ｓ　）−２−フェニルピペラジン（３゜２ｇ）で出発し
て、実施例１９の条件下に、（Ｒ８）−１−シクロプロ
ピル−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−
４−オキソ−８−（３−フェニル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ンを製造した。ジメチルホルムアミド（５ｃｃ）及びエ
タノール（４０ｃｃ）の混合物中で再結晶した後、（Ｒ
３）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−
７，９−ジフルオロ−４−オキソ−８−（３−フェニル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジン（１，８ｇ）が、融点２４２℃
の黄色固体の形態で得られる。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８
，９−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如くして製
造することができる。

トリクロロメタン（１００ｃｃ）中のエチル２−（２−
クロロ−６，７，８−トリフルオロ−３−キノリンカル
ボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（７ｇ
）の２０℃付近の温度に維持された溶液に、シクロプロ
ピルフミン（４，１２ｇ）を５分間かけて加え、混合物
を同じ温度で更に４時間撹拌する。反応混合物を約５０
℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮する。得られる油状残
留物をエタノール（１００ｃｃ）及びＤ］３Ｕ（３ｇ）
により吸収させる。混合物を８０℃に加熱しそして同じ
温度で１時間半撹拌する。約２０℃に冷却した後、不溶
性物質を排出しそしてエタノール（２Ｘ　３０ＣＣ）及
びイソプロピルエーテル（２Ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８
，９−ドリフルオロー４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（４，５ｇ）が、融
点２６０℃の無色固体の形態で得られる。

実施例２８ （Ｒ３）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−８−（
３−フェニル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２゜４ｇ）で出
発して、実施例３９の条件下に操作して、（Ｒ３）−７
，９−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−
オキソ−８−（３−フェニル−ニーピペラジニル）−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−
３−カルボン酸（１，６ｇ）が、３０７−３１０℃で分
解する黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−８−
（３−フェニル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如くし
て製造することができる。ジメチルスルホキシド（４０
ｃｃ）中の３−エトキシカルボニル−１−（２−フルオ
ロエチル）−７，８，９−トリフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジン
（２，８ｇ）、（Ｒ８）　−２−７−ニルピペラジン（
１，７ｇ）及び炭酸ナトリウム（１゜１ｇ）の懸濁液を
、撹拌しながら１００℃付近の温度に２時間加熱する。

約２０℃に冷却した後、反応混合物を水（２００ｃｃ）
中に注ぎそしてトリクロロメタン（３Ｘ　１００ｃｃ）
で抽出する。−緒にした有機抽出物を水（ＩＸ５０ｃｃ
）で洗浄しそして４０℃付近の温度で減圧下（２０ｋＰ
ａ）に濃縮する。油状残留物をエタノール（１００ｃｃ
）により吸収させそして上記の条件下で減圧下に再び濃
縮する。得られる固体を、ジメチルホルムアミド（２０
％）を含むエタノール（１００ｃｃ）中で再結晶し、排
液しそしてエタノール（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄する。予
想される生成物（２，４ｇ）が、融点２０８℃の黄色固
体の形態で得られる。

エタノール（１００ｃｃ）中のエチル２−（２−クロロ
−６，７，８−トリフルオロ−３−キノリンカルボニル
）（ジメチルアミノ）アクリレート（３，９ｇ）、２−
フルオロエチルアミン塩酸塩（３ｇ）及びトリエチルア
ミン（４，２ｃｃ）で出発して、実施例３と同様な条件
下に、３−エトキシカルボニル−１−（２−フルオロエ
チル）−７，８，９−１リフルオロー４−オキソー１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンを製
造した。ＤＢＵ（１，８ＣＣ）を添加した後、溶液を８
０℃に２時間加熱する。反応混合物を実施例２４と同じ
く処理した後、３−エトキシカルボニル−７，８，９−
）リフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキ
ソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン（２゜８ｇ）が、融点３０２−３０４℃の黄色固体
の形態で得られる。

エチル２−（２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−
３−キノリンカルボニル）（ジメチルアミノ）アクリレ
ートは実施例２４に記載の如くして製造することができ
る。

実施例２９ Ｎ水性水酸化カリウム（１４ｃｃ）及びエタノール（２
０ｃｃ）中の（Ｒ８）−８−（３−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）−３−エトキシカルボニル−７フルオロー１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジン（２，６５ｇ）の懸濁液を、８
０℃付近の温度に２０分間加熱し、同じ温度で５％濃度
の酢酸（３２ｃｃ）により処理し、２０分間撹拌する。

不溶性物質を約８０℃で排出しそして水（２Ｘ２０ｃｃ
）、エタノール（２Ｘ２０ｃｃ）及びエチルエーテル（
２Ｘ　２０ｃｃ）により洗浄する。ジメチルホルムアミ
ド（各回５０ｃｃ無知勇で２回再結晶した後、（Ｒ３）
−８−（３−ベンジル１−ピペラジニル）−３−７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジン＝３−カルボン酸（
２，０５ｇ）が、２７０−２７５℃で分解する黄色固体
の形態で得られる。

（Ｒ８）−８−（３−ベンジル−１−ピペラジニル）−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジンは下記の如くして製造される。

ジメチルスルホキシド（２５ｃｃ）中の３−エトキシカ
ルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン（１，３ｇ）及び（Ｒ８）−２−ベンジルピペラジ
ン（１，３ｇ）の懸濁液を、撹拌しながら約９０℃に１
時間４５分間加熱する。２０℃付近の温度に冷却した後
、反応混合物を水（１００ＣＣ）で処理しそしてトリク
ロロメタン（３Ｘ３０ｃｃ）で抽出する。−緒にした有
機抽出物を水（３×３０　ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、枦遇しそして減圧下（２０ｋＰａ）に
約５０℃で濃縮乾固する。ジメチルホルムアミド（４ｃ
ｃ）及びエタノール（Ｉｃｃ）の混合物中で１回再結晶
した後、（Ｒ３）−８−（３−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　
［１，８コナフチリジン（１，６ｇ）が、融点１９０℃
の黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−２−ベンジルピペラジンは、ジエー・デー
・ブルーノ及びアール・レビン、　ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー１．２６．３３７９（１９
６１）に記載の方法により製造された２−ベンジルピラ
ジンの水素化により製造することができる。

酢酸（６０ｃｃ）中の２−ベンジルピラジン（８ｇ）の
溶液を、二酸化白金（０，８ｇ）で処理しそして約２０
℃で１気圧の圧力下に水素化する。水素の吸収が完了す
ると、触媒をけいそう土シリカによる濾過によって除去
する。溶液を約６０’Ｃで減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮
乾固する。乾燥抽出物をエタノール（４０ｃｃ）中に懸
濁させそして、エタノール（４０ｃｃ）中のナトリウム
（１，４９ｇ）から調製したナトリウムエチレートの溶
液により約２０℃で処理する。約２０℃で２時間撹拌し
た後、懸濁液を約３０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮
乾固する。

乾燥抽出物をエチルエーテル（６０ｃｃ）により吸収さ
せる。不溶性物質をけいそう土シリカにより濾過により
除去する。炉液を上記と同じ条件下で減圧下に濃縮乾固
する。乾燥抽出物をイソプロピルエーテル（２０ｃｃ）
により吸収させ、排液しそして同じ溶媒（２×５ＣＣ）
で洗浄する。（Ｒ３）−２−ベンジルピペラジン（５，
３２ｇ）が、融点９０℃の淡いベージュ色の固体の形態
で得られる。

実施例３０ （ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
８−［３−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ルクー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，３ｇ）で出発し
て、実施例３９の条件下に操作して、（Ｒ８）−７−フ
ルオロ−８−［３−（２−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニルクー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸）０．　９７ｇ）が、融点２６４℃の黄色固体の形
態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
８−［３−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ルクー１−メチル−４−オキソ−１，４＝ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エトキシカル
ボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン（１，５９ｇ）及び（ＲＳ　）−２−（２−フルオロ
フェニル）ピペラジン（１，０８ｇ）で出発して、実施
例３９の条件下に製造した。エタノール（５０％）を含
むジメチルホルムアミド（６０ｃｃ）中で再結晶した後
、予想される生成物（１゜３ｇ）が、融点２２８°Ｃの
黄色固体の形態で得られる。

実施例３１ （ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−８−［３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニルコー１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１５ｇ）で出
発して、実施例２４の条件下に、（Ｒ３）−７，９−ジ
フルオロ−８−［３−（４−フルオロフェニル）−１−
ビペラジニルコー１−メチルー４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸を製造した。ジメチルホルムアミド（３０ｃｃ）
中で１回再結晶した後、（Ｒ３）−７，９−ジフルオロ
−８−４，３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラ
ジニルコー１−メチルー４−オキンー１．４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ　［１。

８コナフチリジン−３−カルボン酸（１ｇ）が、融点２
６６℃の黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−８−［３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニルクー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エトキ
シカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
］ナフチリジン（２ｇ）及び（Ｒ３）−２−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン（４ｇ）で出発して、実施例
３９の条件下に製造された。

ジメチルホルムアミド（３，，５ｃｃ）及びエタノール
（３１，５ｃｃ）の混合物中で１回再結晶した後、（Ｒ
８）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−
８−［３−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ルクー１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２，１ｇ）が、融点
２４２℃のベージュ色の固体の形態で得られる。

実施例３２ （ＲＳ　’）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−
７−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，５ｇ）で出発
して、実施例３３に記載の条件下に、（Ｒ８）−１−エ
チル−７−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を製造した。ジメチルホルムアミド（３０ｃｃ）中
で再結晶した後、（Ｒ３）−１−エチル−７−フルオロ
−８−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（０，８５ｇ）
が、融点２７０℃の黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−７
−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エトキシカル
ボニル−１−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン（１，９９ｇ）及び（ＲＳ　）−２−（４−メトキシ
フェニル）ピペラジン（２，３ｇ）で出発して、実施例
３３の条件下に製造された。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−７
−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニルツー１
−ピペラジニルコ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２，２ｇ）が、融点
２１０−２１２°Ｃのベージュ色の固体の形態で得られ
る。

３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，８−ジフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１
，８］ナフチリジンは下記の条件下に製造された。

エタノール（２００ｃｃ）中のエチルアミン（１４゜６
ｇ）の約２℃の溶液を、約２℃のエタノール（２００ｃ
ｃ）中のエチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ
−３−キノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）
アクリレート（２０ｇ）の懸濁液に、撹拌しながら２℃
乃至５℃で１０分間かけて加え、混合物を２℃乃至５℃
で更に４０分間撹拌し、次いで温度を２時間かけて約２
０℃に上昇させる。

約２０℃で２４時間の後、不溶性物質を排出しそしてエ
タノール（２ｘ３０ｃｃ）及びイソプロピルエーテル（
２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄する。３−エトキシカルボニル−
１−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１６
，３５ｇ）が、融点２９０℃のベージュ色の固体の形態
で得られる。

実施例３３ Ｎ水性水酸化カリウム（１８，４ｃｃ）及びエタノール
（１８，４ｃｃ）中の（Ｒ３）−１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−［３−（
４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチ
リジン（１，５ｇ）で出発して、実施例２９の条件下に
、（Ｒ８）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−
［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
−４〜オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８
］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造した。ジメチル
ホルムアミド（５０ｃｃ）中で１回再結晶した後、（Ｒ
８）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−［３−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコー４−
オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸（１，５ｇ）が、２８７℃で
分解する黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、下記の如
（して製造された。

ジメチルスルホキシド（２０ｃｃ）中の１−シクロプロ
ピル−３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
す７チリジン（２ｇ）及び（Ｒ３）　　３−（４−メト
キシフェニル）ピペラジン（２，３ｇ）の懸濁液を、９
０℃付近の温度に１時間半加熱する。約２０°Ｃに冷却
した後、不溶性物質を排出しそして水（３Ｘ　１５ｃｃ
）で洗浄し、エタノール（１００ｃｃ）及びジメチルホ
ルムアミド（２５ｃｃ）の混合物中で再結晶する。（Ｒ
８）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］−４オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２，１ｇ）が、融点
１９９℃の黄色固体の形態で得られる。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル７．８−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如くして製造された
。

トリクロロメタン（８０ｃｃ）中のエチル２−（２−ク
ロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボニル）
−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（２０ｇ）及び
シクロプロピルアミン（９，２５ｇ）の溶液を、２０℃
付近の温度で５時間撹拌する。溶液を約４０°Ｃで減圧
下（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留物をエタノール（３
００ｃｃ）中に吸収させ、ＤＢＵ（８，２ｇ）で処理し
、約７５℃に３０分間撹拌しんなから加熱する。約２０
℃に冷却した後、不溶性物質を排出しそしてエタノール
（２Ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。１−シクロプロピル−３
−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン（１１，１ｇ）が、融点２３０℃の黄色固体の形態
で得られる。

実施例３４ Ｎ水性水酸化カリウム（２４ｃｃ）及びエタノール（２
５ｃｃ）中の（Ｒ８）−３−エトキシカルボニル−７，
９−ジフルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］−１−メチルー４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで出
発して、実施例３９の条件下に、（Ｒ８）−７，９−ジ
フルオロ−８−４３−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］−１−メチルー４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジン−３−カル
ボン酸を製造した。（Ｒ８）−７，９−ジフルオロ−８
−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
］−１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２ｇ
）が、融点２８８−２９０°Ｃの黄色固体の形態で得ら
れる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−８−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如くし
て製造された。

ジメチルスルホキシド（４０ｃｃ）中の３−エトキシカ
ルボニル−７，８，９−トリフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナ
フチリジン（２，５ｇ）及び（Ｒ３）−２−（４−メト
キシフェニル）ピペラジン（３，５ｇ）の懸濁液を、撹
拌しながら９５℃付近の温度に２時間加熱する。反応混
合物を実施例３９に記載の条件下に処理した後、（Ｒ８
）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−８
−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
コニ１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８コナフチリジン（２，８ｇ）が、融点２
０９℃の黄色固体の形態で得られる。このものはその後
の工程のために更に精製しないで使用される。

３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロペン”／［
ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２４に記載の如く
して製造することができる。

（Ｒ８）−２−（４−メトキシフェニル）ピペラジンは
実施例１２に記載の方法に従って製造された。

実施例３５ （ＲＳ）−８−［３−（４−アミノフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン（０，９ｇ）で出発して、
実施例３９の条件下に操作して、（Ｒ５）−８−［３−
（４−アミノフェニル）−１−ピペラジニル〕−７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（
０，７ｇ）が、３１５°Ｃで分会する黄色固体の形態で
得られる。

（Ｒ８）−８−［３−（４−アミノフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如（して製造した
。

エタノール（１５０ｃｃ）中の（Ｒ８）−３−エトキシ
カルボニル−７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（
４−ニトロフェニル）−１−ピベラジニルコ＝４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリ
ジン（０，７ｇ）及びラネーニッケル（５ｇ）懸濁液を
、約２０℃で１気圧の圧力下に７時間水素化する。これ
により理論量の水素（２０℃及び１気圧で１００　ｃｃ
）が吸収されることを可能とする。ジメチルホルムアミ
ド（５０ｃｃ）の添加後、触媒を濾過により除去し、炉
液を約５０℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。

得られる残留物を、エタノール（２０％）を含むクロロ
ホルム中に懸濁させたシリカ（２３０−４００メツシユ
）によるクロマトグラフィーにかけそして同じ溶媒混合
物（２００ｃｃ）で溶離する。上記と同じ条件下に濃縮
乾固して後、（Ｒ３）−８−［３−（４−アミノフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌＥｌ、８］ナフチリジン（０゜３ｇ）
が、融点１８０−１８２℃の固体の形態で得られる。

（ＲＳ　”）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−１−メチル−８−［３−（４−ニトロフェニル）−１
−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エトキシカル
ボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８コナフチリジ
ン（０，６３６ｇ）及び（Ｒ８）−２−（４−ニトロフ
ェニル）ピペラジン（０，５ｇ）で出発して、上記３９
の条件下に製造された。ジメチルホルムアミド（１０ｃ
ｃ）中で再結晶した後、予想される生成物（０，７ｇ）
が、約３００℃で分解する黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェニル）ピペラジンは上
記８で使用した方法と同じ方法に従って製造された。

４−ニトロフェニルグリオキサル（１８ｇ）で出発して
、予想される生成物（６，２ｇ）が、褐色油の形態で得
られる。このものはその後の工程のために更に精製しな
いで使用される。

４′−二トロー２−ブロモアセトフェノン（２４、４ｇ
）で出発して、４−ニトロフェニルグリオキサル（９ｇ
）が、褐色油の形態で得られるるこのものはその後の工
程のために更に精製しないで使用される。

実施例３６ （ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−８−＋３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニルコー１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾｒｂＨ１゜８コナフチリジ
ン（２，２ｇ）で出発して、実施例３９の条件下に操作
して、（Ｒ８）−７，９−ジフルオロ−８−（３−［４
−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
（１，６ｇ）が、融点２２６−２２８℃の黄色固体の形
態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−８−（３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル］−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリ
ジンは、３−エトキシカルボニル−７，８，９−）リフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，９ｇ）及び（
Ｒ８）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニ
ルコピペラジン（１，６ｇ）で出発して、実施例３９の
条件下に製造された。

予想される生成物（２，２ｇ）が、融点１８３℃の黄色
固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２４に記載の如くし
て製造することができる。

実施例３７ （Ｒ３）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニ
ル−７，９−ジフルオロ−８−（３−［４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジン（２，４ｇ）で出発して、実施淵りＯＬＦＦ
ＩｍすＦ＆ｌｉｌ−ｍｊ’ｃ　１．　　Ｊ−１で皆／！
’ｔ　ｎ％）を含むエタノール（１００ｃｃ）を反応媒
体に加えた後メタンスルホン酸を導入して、（Ｒ８）−
１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（３−
［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１−ピ
ペラジニル１−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１゜４
ｇ）が、融点２２８−２３０℃の黄色固体の形態で得ら
れる。

（Ｒ８）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニ
ル−７，９−ジフルオロ−８−（３−［４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジンは、１−シクロプロピル−３−エトキシカル
ボニル−７，８，９−トリフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリジン（２
ｇ）及び（Ｒ８）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）フェニルコピペラジン（１゜６ｇ）で出発して、実
施例３９の条件下に製造された。予想される生成物（２
，４ｇ）が、融点２２５−９９８ヤめ昔色田汰の竪能で
２目ニ餉ス１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニ
ル−７，８，９−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、実施
例２７に記載の如くして製造された。

（ＲＳ）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニルコピペラジンは、実施例１６により記載の如（して
製造することができる。

実施例３８ （Ｒ８）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１
−メチル−８−［３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２，１ｇ
）で出発して、実施例３９の条件下に操作し、ジメチル
ホルムアミド（３０ｃｃ）中で再結晶した後、（Ｒ３）
−７−フフルオロー１−メチル−８−［３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−ピペラジニルコー４
−オキソー１．４＝ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジン−３−カルボン酸（１，６ｇ）が、２５５℃
で分解する黄色固体の形態で得られる。

（Ｒ３）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１
−メチル−８−［３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エ
トキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン（１，５９ｇ）、（Ｒ８）−２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピペラジン（１，２５ｇ
）及び炭酸ナトリウム（０゜６４ｇ）で出発して、実施
例３９と同様な条件下に製造された。（ＲＳ　）−３−
エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−８−
［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２，１５ｇ）が、融゛点
２５２℃の黄色固体の形態で得られる。

（Ｒ８）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
ピペラジンは、フランス特許出願第２．３５１゜１０８
号に記載の方法に従って製造された。

実施例３９ ０．５Ｎ水性水酸化カリウム（１２ｃｃ）及びエタノー
ル（１２ｃｃ）中の（Ｒ８）−３−工）キシカルボニル
−７−フルオロ−８−［３−（２−フリル）−１−ピペ
ラジニルコー１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒド
ロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１３ｇ）の懸
濁液を、８０℃付近の温度に１時間加熱し、次いで同じ
温度でメタンスルホン酸のＮ水性溶液（６ｃｃ）で処理
する。約２０℃に冷却した後、不溶性物質を排出し、水
（３Ｘ　１０ｃｃ）、エタノール（３Ｘ　１０ＣＣ）及
びエチルエーテル（３Ｘ　１０ＣＣ）で洗浄し、そして
エタノール（１３ｃｃ）及びジメチルホルムアミド（２
７ｃｃ）の混合物中で再結晶する。

（ＲＳ　）−７−フルオロ−８−［３−（２−フリル）
−１−ビペラジニルコー１−メチルー４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸（０，５７０ｇ）が、融点２５８−２６０
℃の黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　”）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−８−［３−（２−フリル）−１−ピペラジニルコー１
−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒＩ−″ロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如くして製造され
た。

ジメチルスルホキシド（２０ｃｃ）中の３−エトキシカ
ルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリ
ジン（０，９６ｇ）、（Ｒ８）−２−（２−フリル）ピ
ペラジン（０，６ｇ）及び炭酸ナトリウム（０３８ｇ）
の懸濁液を、約９５℃に５時間半加熱する。約２０℃に
冷却した後、混合物を５℃付近の温度の水（５０ｃｃ）
中に注ぎそしてジクロロメタン（３Ｘ　１００ｃｃ）で
抽出する。−緒にした有機抽出物を水（３ｘ５０ｃｃ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、約４０
℃で減圧下（２０ｋＰａ）に濃縮乾固する。得られる残
留物をエタノール（２０ｃｃ）により吸収させ、排液し
そしてエタノール（２Ｘ　２０　ｃｃ）及びエチルエー
テル（３Ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。（ＲＳ　）−３−エ
トキシカルボニル−７−フルオロ−８−［３−（２−フ
リル）−１−ピペラジニルコー１−メチルー４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾｒｂＭ１．ｉＱ１ナフチリジ
ン（１−３７）が−融点１９８−２００℃の黄色固体の
形態で得られる。このものはその後の工程のために更に
精製しないで使用される。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１
，８］ナフチリジンは実施例１９にきさしの如（して製
造される。

（Ｒ３）−２−（２−フリル）ピペラジンは、ＥＰ特許
出願第２３０，０５３号に記載の方法に従って製造され
た。

実施例４０ （Ｒ３）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニ
ル−７−フルオロ−８−［３−（２−フリル）−１−ピ
ペラジニルコー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，２５ｇ）で出発して
、実施例３９の条件下に操作して、（Ｒ８）−１−シク
ロプロピル−７−フルオロ−８−［３−（２−フリル）
−１−ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
（０，９５ｇ）が、融点２４０−２４１℃の黄色固体の
形態で得られる。

（ＲＳ　）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−８−［３−（２−フリル）−１−
ピペラジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、１−シクロプロピル
−７，８−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−４−
オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナフ
チリジン（１，０５ｇ）及び（Ｒ８）−２−（２−フリ
ル）ピペラジン（０，６ｇ）で出発して、実施例３９の
条件下に製造された。（Ｒ３）−１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−［３−（
２−フリル）−１−ピペラジニルコー４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１
，３ｇ）が、融点１８２℃の黄色固体の形態で得られる
。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の如（して製造され
た。

トリクロロメタン（８０ｃｃ）中のエチル２−（２−ク
ロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリンカルボニル）
−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（２０ｇ）及び
シクロプロピルアミン（９，２５ｇ）の溶液を、２０℃
付近の温度で５時間撹拌する。溶液を約４０℃で減圧下
（２０ｋＰａ）に濃縮する。残留物をエタノール（３０
０ｃｃ）により吸収させ、ＤＢＵ　（８、２ｇ）で処理
し、撹拌しながら約７５℃に３０分間加熱する。約２０
℃に冷却した後、不溶性物質を排出しそしてエタノール
（２Ｘ　３０ｃｃ）で洗浄する。１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４−オ
キソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチ
リジン（１１，１ｇ）が、融点２３０℃の黄色固体の形
態で得られる。

実施例４１ （Ｒ８）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオ
ロ−８−［３−（２−フリル）−１−ピベラジニルコー
１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン（１，５８ｇ）−山春ｌプ　
中＋＋に５＋１００ハ欠ノルτ−憔ｊＡ＝ｌイ　／ＤＳ
）−７，９−ジフルオロ−８−［３−（２−フリル）−
１−ピペラジニル］−１−メチルー４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸（１，０７ｇ）が、融点２９５−２９６℃の
黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−８−［３−（２−フリル）−１−ピペラジニル］
−１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エトキシカルボニ
ル−７，８，９−）リフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリ
ジン（１，８５ｇ）及び（Ｒ８）−２−（２−フリル）
ピペラジン（１ｇ）で出発して、実施例３９の条件下に
製造された。−緒にした有機抽出物を減圧下に（２０ｋ
Ｐａ、約４０℃）ａ縮した後、残留固体をエタノール（
１００ｃｃ）中で再結晶する。（ＲＳ　）−３−エトキ
シカルボニル−７，９−ジフルオロ−８−［３−（２−
フリル）−１−ピペラジニルツー１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−、’３　　ｋ　　Ｋ　Ｉ−Ｉ／ζ　”／Ｉ
／　ｒｓＪｌｒ　Ｉ　　　　Ｑ　　１−１−−７　＋ｆ
＋　　Ｉ＋　　；；　　’７（１’７２ｇ）が、融点２
０８−２１０℃の黄色固体の形態で得られる。

実施例４２ （ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−８−［３−（２−チエニル）
−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジン（２ｇ）で出発して、実施例３
９の条件下に操作し、そして再結晶しないで、純粋な（
Ｒ３）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−
［３−（２−チエニル）−１−ピペラジニル］−１，４
−ジヒドロベンゾ［：ｂｌ　［１。

８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１，８ｇ）が、融
点２６８−２７０℃の黄色固体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−８−［３−（２−チエニル）
−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジンは、３−エトキシカルボニル−
７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，
５９ｇ）及び（Ｒ８）−２−（２−チエニル）ピペラジ
ン（１，０２ｇ）で出発して、実施例３９の条件下に製
造された。（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−［３−（２−
チエニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２，２５ｇ）が、
融点２２８℃の黄色固体の形態で得られる。

（Ｒ８）−２−（２−チエニル）ピペラジンは、ジエフ
リー・ダブリュ・エイチ・ワッセイ等、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー０，２旦、１１１６（
１９８３）に記載の条件に従って製造された。

実施例４３ （Ｒ８）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニ
ル−７−フルオロ−４−オキソ−８−［３−（２−チエ
ニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（２ｇ）で出発して、実
施例３９の条件下に操作して、（Ｒ８）−１−シクロプ
ロピル−７−フルオロ−４−オキソ−８−［３−（２−
チエニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（
１，７５ｇ）が、融点２４５℃の黄色固体の形態で得ら
れる。

（ＲＳ　）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−４−オキソ−８−［３−（２−チ
エニル）−１−ピペラジニルコー１．４−ジヒドロベン
ゾ［ｂｌ　［１、８］ナナフチジンは、１−シクロプロ
ピル−７，８−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン（１，７ｇ）及び（Ｒ８）−２−（２−チ
エニル）ピペラジン（１ｇ）で出発して、実施例３９の
条件下に製造された。（Ｒ８）−１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−
８−［３−（２−チエニル）−１−ピペラジニル］−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（
２，２ｇ）が、融点２１０−２１２℃の黄色固体の形態
で得られる。

実施例４４ フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−［３−（２−
チエニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，６ｇ）で出発
して、実施例３９の条件下に操作して、（Ｒ８）−７，
９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−［３−
（２−チエニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸（０，７５ｇ）が、融点２９２−２９４℃の黄色固
体の形態で得られる。

（ＲＳ　）−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフル
オロ−１−メチル−４−オキンー８−［３−（２−チエ
ニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは、３−エトキシカルボ
ニル−７，８，９−）リフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチ
リジン（１，６８ｇ）及び（Ｒ８）−２−（２−チエニ
ル）ピペラジン（１，０１ｇ）で出発して、実施例３９
の条件下に製造された。それにより（ＲＳ　）−３−エ
トキシカルボニル−７，９−−（２−チエニル）−１−
ピペラジニルコー１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジン（１，６８ｇ）が、融点２２０℃の黄
色固体の形態で得られる。

実施例４５ ３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１。

８］ナフチリジン（３，２ｇ）で出発して、実施例３９
の条件下に操作して、７−フルオロ−８−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジン
−３−カルボン酸（２，８６ｇ）が、融点２９０℃の黄
色固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリ
ジンは、３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン（３ｇ）、１−ヒドロキシ
ピペラジン２塩酸塩（１，９７ｇ）及び炭酸ナトリウム
（１，９９ｇ）で出発して、実施例３９の条件下に製造
された。３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−
（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン（３，２５ｇ）が、融点２５８−２６０℃
の黄色固体の形態で得られる。

１−ヒドロキシピペラジン２塩酸塩は、トシオ・ウノ等
、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ、ｆｉｔ、Ｃｈｅｗ）、　、　２６．３９３（１
９８８）に記載の方法に従って製造された。

実施例４６ ３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−８−（
４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジン（１，４ｇ）で出発して、実施例３９の条件
下に操作して、７，９−ジフルオロ−８−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸（０，５ｇ）が、融点２８５−２８８
℃の黄色固体の形態で得られる。

３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−８−（
４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）−１−メチル−４
−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナ
フチリジンは、３−エトキシカルボニル−７，８，９−
）リフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン（１，９ｇ）
、１−ヒドロキシピペラジン２塩酸塩（１ｇ）及び炭酸
カリウム（１，６ｇ）で出発して、実施例３９の条件下
に製造された。３−エトキシカルボニル−７，９−ジフ
ルオロ−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ
ｌ［１，８］ナフチリジン（１，４ｇ）が、融点２５５
−２５８℃の黄色固体の形態で得られる。

本発明は、ヒト医薬又は獣医学的医薬に有用な製薬学的
組成物にも関する。この組成物は、製薬学的に許容しう
る希釈剤又は担体と共に一般式（Ｉ）の化合物又はその
製薬学的に許容しうる塩を活性成分として含んで成る。

これらの組成物は、経口的に、非経口的に又は直腸に使
用することができる。

経口投与用の固体組成物としては、錠剤、火剤、粉末剤
又は顆粒剤を使用することができる。これらの組成物で
は、本発明に従う活性生成物は、スクロース、ラクトー
ス又はデンプンの如き１種又は１種より多くの不活性希
釈剤又は補助薬と混合される。これらの組成物は、希釈
剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な滑剤を含んで成ることもできる。

経口投与用の液体組成物としては、水又は液体パラフィ
ンのような不活性希釈剤を含有する、製薬学的に許容し
つる乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル
剤を使用することができる。

これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤
、甘味料又は矯味・矯臭剤（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ　ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ）を含んで成ることもできる。

非経口投与用の組成物は、無菌の溶液、水性又は非水性
懸濁剤又は乳剤であることができる。溶媒又はビヒクル
としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、植物油、特にオリーブ油及び注射可能な有機エス
テル、例えばエチルオレエートを使用することができる
。これらの組成物は、補助薬、特に湿潤剤、乳化剤又は
分散助剤を含むこともできる。無菌化は、幾つかの方法
で、例えば、細菌用フィルター（ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　ｆｉｌｔｅｒ）を使用すること、組成物に
無菌化剤を導入すること、照射又は加熱により行うこと
ができる。

これらの組成物は、無菌の水又は他の無菌の注射可能な
媒体中に使用の時点で溶解される無菌の固体組成物の形
態で製造することもできる。

直腸投与用の組成物は、活性成分の他に、ココアバター
又はサポシール（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）のような賦形剤
を含有することができる坐剤又は直腸用カプセルである
。

ヒトの治療又は獣医学的治療に際して、本発明に従う組
成物は、バクテリア起源の感染症の処置に特に有用であ
る。

一般的に言えば、医師は、年令、体重、感染の度合及び
処置されるべき患者に特異的な他のファクターに従って
、最も適当であると考えられる用量を決定するであろう
。一般に、投与量は、成人では一日に２回経口又は非経
口的に投与される活性成分０．２ｇ乃至１ｇである。

下記の実施例は、本発明に従う組成物を説明する。

実施例Ａ 下記の組成を有しそして活性成分２５０ｍｇ用量を含む
錠剤を、常用の方法に従って製造する。

（Ｒ）−７−フルオロ−１−メチル− ４−オキソ−８−（３−フェニル− １−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸　　　　　　　
　　　２５０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　
　５９ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　３５
１１ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
実施例Ｂ 下記の組成を有しそして活性成分２５０ｍｇ用量を含む
錠剤を、常用の方法に従って製造する。

（ＲＳ　）−７−フルオロ−８−［（３−（２−フリル
）−１−ピペラジニルコー１−メチルー４−オキソ−１
，４− ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸　　　　　　２５０ｍｇデンプン　　　　　　
　　　　　　　５０ｍｇラクトース　　　　　　　　　
　　　　３５ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　
　　１５ｍｇ一般式（１）の生成物は、植物及び野菜の
抗バクテリア処置のための農芸化学分野においても有利
である。一般式（Ｉ）の生成物を含有する農芸化学用の
組成物も又本発明の範囲内に入ることは理解される。

更に、一般式（Ｉ）の生成物は、有機又は無機物質の保
存又は消毒用の剤として、特に、染料、脂肪、紙、木材
又はポリマー工業又はテキスタイル工業、食品工業又は
水処理に使用することもできとの組み合わせの形態で、
一般式（Ｉ）の生成物を含む組成物が本発明の範囲内に
入ることも又理解される。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、一般式 式中、 Ｒ１は、水素原子又はヒドロキシル又はアルキル基を表
し、 Ｒｔは、水素原子、アルキル又はフルオロアルキル基、
３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又はアル
コキシ又はアルキルアミノ基を表し、 Ｒ３は、フェニル又はフェニルアルキル基を表し、該フ
ェニル又はフェニルアルキル基は、処置Ｍｈ　−ｎ　４
Ｌ　ツ　Ｊ、Ｔフ　−Ｊ　　　　１　ＱＴ７１Ｊ！ｈ　
　し　ｈ　４乙　１１１％　　　　Ｊ、Ｍゲン原子、ア
ルキル基、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基
、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ルもしくはヒドロキシアルコキシ、フェニル環上の２つ
の隣接する位置のメチレンジオキシ、アミノアルキル又
はアルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノア
ルキル基により置換されており、該ジアルキルアミノ基
のアルキル部分はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって５員又は６員複素環を形成していてもよく、 或いは、Ｒ３は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個
又は２個のへテロ原子を含む５員複素環基を表し、 Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表し、上記のアルキ
ル基又はアルキル部分は、線状又は分岐状でありそして
１−４個の炭素原子を含む、のベンゾ［ｂｌ［１，８１
ナフチリジン誘導体又はその塩又は水和物又はそのエナ
ンチオマー又はエナンチオマー混合物。

２、Ｒ１は、水素原子又はヒドロキシル又はアルキル基
を表し、 Ｒ２は、水素原子、アルキル又はフルオロアルキル基、
３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又はアル
コキシ基を表し、 Ｒ３は、フェニル又はフェニルアルキル基を表し、該フ
ェニル又はフェニルアルキル基は、未置換であるか又は
、１個又はそれより多くの、ハロゲン原子、アルキル基
、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又はア
ルコキシ、シアノ、アミノ、アルコキシアルキル、ヒド
ロキシアルコキシ、又はメチレンジオキシ基により置換
されており、 或いは、Ｒ３は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個
又は２個のへテロ原子を含む５員複素環基を表し、 Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表し、上記のアルキ
ル基は、線状又は分岐状でありモして１−４個の炭素原
子を含む、 上記１に記載の化合物。

３．７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−（３
−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、
又はその塩又は水和物、又はそのエナンチオマー又はエ
ナンチオマー混合物である、上記２に記載の化合物。

４．７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（４−メチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸、又はその塩又は水和物、又はそのエナン
チオマー又はエナンチオマー混合物である、上記２に記
載の化合物。

５．７−フルオロ−８−［３−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸、又はその塩又は水和物、又はそのエナ
ンチオマー又はエナンチオマー混合物である、上記２に
記載の化合物。

６．７．９−ジフルオロ−８−［３−（４−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキ
ソ−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン−３
−カルボン酸、又はその塩又は水和物、又はそのエナン
チオマー又はエナンチオマー混合物である、上記２に記
載の化合物。

７．７−フルオロ−８−［３−（２−フリル）−１−ピ
ペラジニル）−１−メチル−４−オキソジヒドロベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、又は
その塩又は水和物、又はそのエナンチオマー又はエナン
チオマー混合物である、上記２に記載の化合物。

８．８）一般式 式中、Ｒ１及びＲ３は上記１に記載のとおりである、 のピペラジン誘導体を、一般式、 式中、Ｒ２及びＲ４は上記１に記載のとおりであり、そ
してＨａｌは、Ｒ４が水素原子であるならば、フッ素、
塩素又は臭素原子であり、又はＨａｔとＲ４は同時にフ
ッ素原子である、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンと反応させるか
、又は、 ｂ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記１に記載のと
おりであり、又はＲ２は保護されたアルキルアミノ基を
表し、そしてＡｌｋは１−４個の炭素原子を含む線状又
は分岐状アルキル基である、のエステルの基Ｃ００Ａ１
ｋを公知の方法により基Ｃ０ＯＨに転化し、次いで、Ｒ
２が保護されたアルキルアミノ基を表す場合には、保護
基を除去し、及び／又は、Ｒ１が水素原子を表す場合に
は、所望により、上記のようにした得られた生成物を、
Ｒ１がメチルを表す上記１に記載の化合物に転化し、及
び／又は所望により、このようにして得られた化合物を
塩又は水和物に転化する、ことを特徴とする上記１に記
載の化合物の製造方法。

９、適合性の希釈剤又は担体と共に上記１に記載の化合
物を含有して成る組成物。

１０、製薬学的に許容しつる希釈剤又は担体と共に上記
１に記載の化合物を含有して成る製薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は、水素原子又はヒドロキシル又はアルキル基を
   表し、 Ｒ＿２は、水素原子、アルキル又はフルオロアルキル基
   、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又はア
   ルコキシ又はアルキルアミノ基を表し、 Ｒ＿３は、フェニル又はフェニルアルキル基を表し、該
   フェニル又はフェニルアルキル基は、未置換であるか又
   は、１個又はそれより多くの、ハロゲン原子、アルキル
   基、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、アル
   コキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
   アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルもし
   くはヒドロキシアルコキシ、又はフェニル環上の２つの
   隣接する位置のメチレンジオキシ、アミノアルキルもし
   くはアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアル
   キル基により置換されており、該ジアルキルアミノ基の
   アルキル部分はそれらが結合している窒素原子と一緒に
   なって５員又は６員複素環を形成していてもよく、 或いは、Ｒ＿３は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１
   個又は２個のヘテロ原子を含む５員複素環基を表し、 Ｒ＿４は、水素原子又はフッ素原子を表し、上記のアル
   キル基又はアルキル部分は、線状又は分岐状でありそし
   て１−４個の炭素原子を含む、のベンゾ［ｂ］［１，８
   ］ナフチリジン誘導体又はその塩又は水和物又はそのエ
   ナンチオマー又はエナンチオマー混合物。 ２、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項記載の
   とおりである、 のピペラジン誘導体を、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２及びＲ＿４は特許請求の範囲第１項記載の
   とおりであり、そしてＨａｌは、Ｒ＿４が水素原子であ
   るならば、フッ素、塩素又は臭素原子であり、又はＨａ
   ｌとＲ＿４は同時にフッ素原子である、のベンゾ［ｂ］
   ［１，８］ナフチリジンと反応させるか、又は、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、特許請求
   の範囲第１項記載のとおりであり、又はＲ＿２は保護さ
   れたアルキルアミノ基を表し、そしてＡｌｋは１−４個
   の炭素原子を含む線状又は分岐状アルキル基アルキル基
   である、 のエステルの基ＣＯＯＡｌｋを公知の方法により基ＣＯ
   ＯＨに転化し、次いで、Ｒ＿２が保護されたアルキルア
   ミノ基を表す場合には、保護基を除去し、及び／又は、
   Ｒ＿１が水素原子を表す場合には、所望により、上記の
   ようにした得られた生成物を、Ｒ＿１がメチルを表す特
   許請求の範囲第１項記載の化合物に転化し、及び／又は
   所望により、このようにした得られた化合物を塩又は水
   和物に転化する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ３、適合性の希釈剤又は担体と共に特許請求の範囲第１
   項記載の化合物を含有して成る組成物。 ４、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に特許請
   求の範囲第１項記載の化合物を含有して成る製薬学的組
   成物。