NO175433B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,8-benzonaftyridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,8-benzonaftyridinderivaterInfo
- Publication number
- NO175433B NO175433B NO904683A NO904683A NO175433B NO 175433 B NO175433 B NO 175433B NO 904683 A NO904683 A NO 904683A NO 904683 A NO904683 A NO 904683A NO 175433 B NO175433 B NO 175433B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzo
- naphthyridine
- dihydro
- oxo
- approx
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- UWRGLMZRYNFMAB-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-g]quinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC3=CC=CN=C3C=C21 UWRGLMZRYNFMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- IVNKIXVYFMQYNX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C=C2C(N=CC=C2)=N2)C2=C1 IVNKIXVYFMQYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 153
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 94
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 59
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 56
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 23
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 11
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- GKFRHRIMMMPBGE-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-6-fluoroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N=C(Cl)C(C(=O)O)=CC2=C1 GKFRHRIMMMPBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALWUTFXRAKXRNG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-difluoroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALWUTFXRAKXRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LMAUFDNHHWZXCS-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-6-fluoro-1,4-dihydroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)=C(Cl)NC2=C1C=C(F)C(Cl)=C2 LMAUFDNHHWZXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NATLVNNKDPMRAG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1C NATLVNNKDPMRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNZBSIXPXJKKDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 LNZBSIXPXJKKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBRUEANVUXYMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound OCCOC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KBRUEANVUXYMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSAIASGOPGKUTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)=C(Cl)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2F FSAIASGOPGKUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFYJJHKXRUPOPX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trifluoroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N=C(Cl)C(C(=O)O)=CC2=C1 UFYJJHKXRUPOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVOUDZPODLRKHZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydroquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)=C(Cl)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2 BVOUDZPODLRKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZZLIESIUUAOBI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethoxy-6,7,8-trifluoroquinoline Chemical compound C1=C(F)C(F)=C(F)C2=NC(OCC)=CC(Cl)=C21 QZZLIESIUUAOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVPNETSYDVJGQX-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2 HVPNETSYDVJGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMEQKMFQAAMTCJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(F)C(Cl)=C2 GMEQKMFQAAMTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- MJIWQHRXSLOUJN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound NC1=NC=CN=N1 MJIWQHRXSLOUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZZCBCLSMAVSE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O QGZZCBCLSMAVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDWWAKRHLUJILP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C=O BDWWAKRHLUJILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZOVDWQTSXDMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=O)=C1 XZOVDWQTSXDMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCQOCAIZYCAIND-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound COC1=CC(C(=O)C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O VCQOCAIZYCAIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKOAJJRKFOKTPB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=C(F)C=C1 ZKOAJJRKFOKTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVKBBGIGNSVDO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 ILVKBBGIGNSVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOLDOIMFPOCSFR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-oxoacetaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 JOLDOIMFPOCSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQWKGIFOBSANM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methoxymethyl)phenyl]-2-oxoacetaldehyde Chemical compound COCC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 SHQWKGIFOBSANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGSOPZAYKHDVDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrazine Chemical compound C=1N=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 QGSOPZAYKHDVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDNWNJSLWKHNTM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)CBr QDNWNJSLWKHNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTCYMNSEASALNB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1C LTCYMNSEASALNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITAQNNGDCNFGID-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 ITAQNNGDCNFGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXXDDRMZGJKNLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6,7,8-trifluoro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=C(F)C2=NC(OCC)=CC(O)=C21 QXXDDRMZGJKNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYIWHTLIELYOLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7,8-trifluoro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC(=O)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2F CYIWHTLIELYOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFRPJYGYHJNAKA-UHFFFAOYSA-N 4-oxaldehydoylbenzonitrile Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 YFRPJYGYHJNAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZNNMTNTTIQWLL-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2F VZNNMTNTTIQWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTDMTWLSJYBOJH-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2F QTDMTWLSJYBOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDRQKQVXDHQEN-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C=2C=CC=CC=2)N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 HWDRQKQVXDHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMATYTFXDIWACW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1F QMATYTFXDIWACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDGNXCXTDDYBZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1F WRDGNXCXTDDYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKHHEDLAUNMFD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 NGKHHEDLAUNMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNXNUWTNOYQME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1NCCNC1 FCNXNUWTNOYQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWUCOYLNIGKRD-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)benzonitrile Chemical compound COCC1=CC=C(C#N)C=C1 RUWUCOYLNIGKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XIBWDDFMRMJKHQ-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-2-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1NCCNC1 XIBWDDFMRMJKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDXOKZUZMTFOO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloro-6-fluoroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Br)C=C2N=C(Cl)C(C(=O)O)=CC2=C1 JLDXOKZUZMTFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKZDJXVMPWPRA-UHFFFAOYSA-N O.[Br] Chemical class O.[Br] BSKZDJXVMPWPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEMCAJJEOBIQI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(C(=O)O)=CN=C3N=C21 DPEMCAJJEOBIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,8-benzo[b]naftyridinderivater med den generelle formel:
hvor
I?l er et hydrogenatom eller et hydroksy- eller alkylradikal, - E2 er et alkyl-, fluoralkyl-, cyklo propyl eller alkyloksyradikal, - R3 er et fenyl- eller fenylalkylradikal, eller fenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl-, alkyloksy-, cyano-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyloksyalkyl-, hydroksyalkyl-, hydroksyalkyloksy-, metylendioksy-, furyl- eller tienylradikaler, og R4 representerer et hydrogenatom eller et fluoratom,
og hvor alkylradikaler er rette eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer,
i form av isomerer eller blandinger derav, samt deres metallsalter, addisjonssalter med nitrogenholdige baser, addisjonssalter med syrer og deres hydratiserte former.
I US-patentene 4 229 456 og 4 133 885 beskrives naftyridin-derivater med strukturen:
hvor X kan være oksygen og to av de tilstøtende radikaler R^ til R5 kan danne en benzenring.
Disse produktene har nyttevirkning som inhibitorer for mavesyresekresjon.
DE-patent 3 302 126 beskriver hypotensive midler med den generelle formel:
hvor radikalene X, Y og Z kan være 0 eller et radikal NR4 eller CRs=CR5 hvor R5 kan danne en benzenring.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene av formel (I) ved at et piperazinderivat med den generelle formel: hvor Ri og R3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en 1,8-benzo[b]naftyridinforbindelse med den generelle formel:
hvor R2 og R4 har de ovenfor angitte betydninger og Hal er et fluor-, klor- eller bromatom dersom R4 er et hydrogenatom, eller Hal og R4 er samtidig f luoratomer, hvoretter, når det
er ønskelig å oppnå en forbindelse hvori R^ er metyl, og når har oppnådd en tilsvarende forbindelse hvor R^ er et hydrogenatom, omdanner den oppnådde forbindelse til et 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-benzo[b]naftyridinderivat.
Reaksjonen av piperazinderivatet av den generelle formel (II) bevirkes vanligvis i nærvær av et overskudd av dette derivat som syreakseptor i egnede organiske oppløsnings-midler. Det er mulig å operere med eller uten oppløsnings-middel, ved en temperatur mellom 30 og 120°C. Ved operasjon i nærvær av et oppløsningsmiddel så bevirkes reaksjonen fordelaktig i oppløsningsmidler slik som pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril.
Man kan også fordelaktig operere i nærvær av en syreakseptor slik som f.eks. en organisk nitrogenholdig base (spesielt trietylamin), et alkalikarbonat (f.eks. natriumkarbonat) eller et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd.
Det skal forstås at i det tilfellet gruppen Rg i forbindelsen med formel (III) er et hydrogenatom, eller når R3 inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, så er det foretrukket på forhånd å beskytte utgangsforbindelsen. Beskyttelsen og fjerningen av beskyttelsesgruppen etter reaksjonen foretas ifølge kjente metoder.
Beskyttelsen kan oppnås ved hjelp av alle forenelige grupper og hvis bruk og fjerning ikke endrer resten av molekylet. Spesielt opereres ifølge metodene beskrevet av T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Inter-science Publication (1981) eller av Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Beskyttelsesgruppene kan f.eks. velges blant trimetylsilyl, benzhydryl, tetrahydropyranyl, formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, etoksykarbonyl, t.butoksy-karbonyl, trikloretoksykarbonyl.
Den etterfølgende metylering av plperazinylradikalet kan i gitt tilfelle fordelaktig bevirkes ved innvirkning av formaldehyd i nærvær av maursyre. Reaksjonen foretas vanligvis i vandig miljø ved en temperatur mellom 90 og 100°C.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles 1,8-benzo[b]naftyridinderi-vatene av den generelle formel (I) også ved at man omdanner esteren av den generelle formel:
hvor Ri, Rg, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, eller R2 representerer et beskyttet alkylaminoradikal og Alk er et rett eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer, ved hjelp av hvilken som helst kjent metode for oppnåelse av en syre fra en ester, uten å påvirke resten av molekylet, hvoretter, om ønsket, eliminerer beskyttelsesgruppen på alkylaminoradikalet, og/eller når det er ønskelig å fremstille en forbindelse hvor R^ er metyl og når man har oppnådd en tilsvarende forbindelse hor R^ et hydrogenatom, omdanner den oppnådde forbindelse til et 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-benzo[b]naftyridinderivat, og deretter, eventuelt, fremstiller saltet av det oppnådde benzo[b]-naftyridinderivat.
Fremstillingen av syren fra esteren foretas vanligvis ved syrehydrolyse. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i en eddiksyre-saltsyre-blanding, i svovelsyre eller i metansulfonsyre ved en temperatur mellom 20 og 100°C. Det er likeledes mulig å foreta en forsåpning i nærvær av pottaske eller soda, i vandig alkohol, ved en temperatur mellom 20 og 80°C.
Når det er aktuelt, så foretas metyleringen av piperazinyl-gruppen som beskrevet ovenfor.
Når R2 representerer en beskyttet alkylaminogruppe, så kan beskyttelsesgruppen være en hvilken som helst aminobeskyt-telsesgruppe som er forenelig med molekylet. Det er særlig fordelaktig å velge en beskyttelsesgruppe som kan fjernes samtidig med hydrolysen av esteren.
1,8-benzo[b]naftyridinderivatet med den generelle formel (III) kan oppnås fra den tilsvarende ester med den generelle formel:
hvor R4, Hal og Alk har de ovenfor angitte betydninger, og R2 har den ovenfor angitte betydning eller representerer en beskyttet alkylaminogruppe, ved hjelp av hvilken som helst kjent metode for oppnåelse av en syre fra en ester, uten å påvirke resten av molekylet, eventuelt fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen på alkylaminoradikalet.
Reaksjonen foretas spesielt under de ovenfor beskrevne betingelser for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) fra en ester med formelen (IV).
Esterderivatet av 1,8-benzo[b]naftyridinforbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved omsetning av 3-amino-l,2,4-triazin for oppnåelse av en forbindelse hvor R2 er et hydrogenatom eller ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel: hvor R2 er alkyl, f luoralkyl, cyklopropyl eller alkyloksy som eventuelt kan være beskyttet med et kinolinderivat med den generelle formel:
hvor R4 , Hal og Alk har de ovenfor angitte betydninger, fulgt av ringslutning ved reaksjon med en syreakseptor.
Generelt blir reaksjonen med 3-amino-l,2,4-triazin eller forbindelsen med formel (VI) foretatt i et organisk oppløs-ningsmiddel slik som en alkohol (f.eks. etanol, metanol) eller et klorholdig oppløsningsmiddel (f.eks. triklormetan), ved en temperatur mellom 10 og 25°C.
Ringslutningen foretas i en rett eller forgrenet alkohol inneholdende 1-4 karbonatomer, ved en temperatur mellom 20"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Syreakseptoren kan spesielt velges blant nitrogenholdige baser (f.eks. trietylamin), diaza-1,8-bicyklo[5.4.0]-7-undecen, eller med et overskudd av det benyttede amin.
Kinolinderivatet med den generelle formel (VII) kan oppnås fra ketoesteren med den generelle formel: hvor R4 , Hal og Alk har de ovenfor angitte betydninger, ved reaksjon med N,N-dimetylformamidacetalforbindelse med den generelle formel:
hvor Alki er et re^ eller forgrenet alkylradikal med 1-4 karbonatomer.
Reaksjonen foretas vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som en ester (f.eks. etylacetat) ved en temperatur mellom 60 og 75°C.
Ketoesteren med formel (VIII) hvor R4 er et hydrogenatom og Hal har den ovenfor angitte betydning, kan oppnås fra 2,7-diklor-6-fluor-kinolin-3-karboksylsyre eller 2-klor-6,7-difluor-kinolin-3-karboksylsyre som beskrevet nedenfor i eksempel 1 eller fra 7-brom-2-klor-6-fluor-kinolin-3-karboksylsyre på en måte som er analog med sistnevnte metode. I dette tilfellet kan utgangsforbindelsen, 3-brom-4-fluoranilin fremstilles ifølge metoden beskrevet av W.B. Austin et al., J. Org. Chem., 46(11). 2280 (1981).
Ketoesteren med formel (VIII) hvor R4 og Hal samtidig er fluoratomer, kan oppnås fra 2-klor-6,7,8-trifluor-3-karboksylsyren som beskrevet i det følgende i eksempel 25.
1,8-benzo[b]naftyridinderivatet med den generelle formel (IV) kan oppnås fra benzo[b]naftyridinforbindelsen med formel (V) ved substitusjon med piperazinderivatet med formel (II).
Når R3 er et fenylradikal som er substituert med amino, så kan benzo[b]naftyridinderivatet med formel (IV) også oppnås ved reduksjon av det tilsvarende nitroderivat som beskrevet i det nedenstående i eksempel 35.
Reaksjonen foretas fordelaktig under de betingelser som er beskrevet i det ovenstående for oppnåelse av en forbindelse med formel (I) fra en piperazinforbindelse med formel (II) og en 1,8-benzo[b]naftyridinforbindelse med formel (III).
Piperazinforbindelsen med formel (II) kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåtene som er beskrevet i: - E. Jucker et al., Heiv. Chim. Acta, 45(7), 2383 (1962); - EP-patent 230 053; - FR-patent 2 351 108; - japansk patent 01 117 869; - Toschio Uno et al., J. Het. Chem., 26, 393 (1988); - W.R. Roderick et al., J. Med. Chem., 9, 181 (1966); - J.D. Behan et al., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961); - J.W.H. Watthey et al., J. Med. Chem., 26, 1116 (1983); - L.J. Kitchen et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 854 (1947) og
J. Org. Chem., 8, 342 (1943);
- J.D. Behun et al., J. Org. Chem., 26, 3379 (1961)
eller ved anvendelse av eller ved analogi med de fremgangsmåter som er beskrevet i de etterfølgende eksempler. Det skal forstås at det av og til er nødvendig å foreta kromatografi av den oppnådde piperazinforbindelsen.
Piperazinforbindelsene med formel (II) hvor R^ er et hydroksyradikal og R3 er forskjellig fra et hydrogenatom, kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende piperazinforbindelse hvor nitrogenatomet i 4-stillingen på forhånd har blitt beskyttet, ifølge metoden beskrevet av A.J. Biloski et al., Synthesis, 537 (1983).
Når det ifølge oppfinnelsen er ønskelig å oppnå isomerene av benzonaftyridinderivatene med den generelle formel (I), så utsettes de isomere former av piperazinene med den generelle formel (II) for separering ved hjelp av en hvilken som helst kjent metode og som er forenelig med molekylet. Separeringen kan eksempelvis bevirkes ved acylering ved hjelp av en syre eller et reaktivt derivat av en chiral syre, separering av isomerene ved høyeffektiv væskekromatografi, og deretter deacylering ved syrehydrolyse.
I de følgende eksempler så menes med (-)-isomer, den (S)-isomer av den benzonaftyridinforbindelse med formel (I) hvis dreiningsevne i oppløsning i eddiksyre er negativ, som oppnådd fra piperazinforbindelsen hvis dreiningsevne i etanol er positiv. Videre menes med (+)-isomer den (R)-isomer av benzonaftyridinforbindelsen med formel (I) hvis dreiningsevne i oppløsning i eddiksyre er positiv, som oppnådd fra piperazinforbindelsen hvis dreiningsevne i oppløsning i etanol er negativ.
Det er likeledes mulig å bevirke syntesen av den chirale piperazinforbindelsen direkte, som beskrevet i det etter-følgende i eksemplene 20 og 21.
De nye forbindelsene av formel (I) samt deres syntese-mellomprodukter kan sluttelig renses ved hjelp av fysikalske metoder slik som krystallisasjon eller kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ifølge i og for seg kjente metoder. Disse saltene kan oppnås ved reaksjon av en metallbase (f.eks. alkali- eller jordalkali-metallbase), ammoniakk eller et amin med en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i et egnet oppløsningsmiddel slik som en alkohol, en eter eller vann eller ved utveks-lingsreaksjon med et salt av en organisk syre. Det dannede saltet utfelles etter eventuell konsentrasjon av dets oppløsning, det utskilles ved filtrering, dekantering eller lyofilisering.
De nye forbindelsene kan likeledes omdannes til addisjonssalter med syrene. Forbindelsene med den generelle formel (I) oppnådd i form av deres salter kan frigjøres og omdannes til salter av andre syrer ifølge kjente metoder.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan nevnes saltene med alkalimetaller (natrium, kalium, litium) eller med jordalkalimetaller (magnesium, kalsium), ammoniumsaltet, saltene av nitrogenholdige baser (etanolamin, dietanolamin, trimetylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, diiso-propylamin, N,N-dimetyletanolamin, benzylamin, dicykloheksyl-amin, N-benzyl-3-fenetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, kinin, cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin), samt syreaddisjonssaltene med mineralsyrer (klorhydrater, bromhydrater, sulfater, nitrater, fosfater) eller organiske syrer (succinater, fumarater, maleater, metansulfonater, p-toluensulfonat, isetionater).
De nye 1,8-benzo[b]naftyridinforbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter viser antibakterielle egenskaper av spesiell interesse. De viser en betydelig aktivitet in vitro og in vivo på gram-positive bakterier og generelt på bakterier som er ansvarlige for flesteparten av infeksjonene i de øvre og nedre luftveier.
Forbindelsene med formel (I) viser in vitro-aktivitet i en konsentrasjon mellom 0,12 og 5 >ig/cm<J> på Staphylococcus aureus IP 8203.
Forbindelsene med formel (I) viser in vivo-aktivitet på eksperimentelle infeksjoner i mus av Staphylococcus aureus IP 8203 i doser mellom 2 og 200 mg/kg ved kutan administrasjon eller i doser mellom 4 og 150 mg/kg ved oral administrasjon.
Av interesse er også at forbindelsene av formel (I) viser lav toksisitet. Deres DL5Q-verdi er vanligvis over 500 mg/kg ved kutan administrasjon hos mus.
Dessuten er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen av spesiell interesse for profylakse og behandling av AIDS (ervervet immunosviktsyndrom) og tilknyttede syndromer [AEC (AIDS-beslektet kompleks)].
De studerte forbindelsene inhiberer den cytopatogene virkning av HIV-virus i cellekultur ved konsentrasjoner som er blottet for cytotoksisk eller cytostatisk effekt.
Aktivitet overfor den cytopatogene effekt av HIV- virus Forbindelsene i pulverform oppløses ved bruk av 2 mg pr. ml (ca. 4 x 10~<3> M) i en blanding av dimetylsulfoksyd (DMSO) og L-lysin (base) ved (1:19, vol:vol). Først tilsettes 1 volumdel DMSO og forbindelsen oppløses best mulig hvoretter 19 volumdeler av en oppløsning av 4 x 10" M L-lysinbase i destillert vann tilsettes. Blandingen hensettes deretter i 15 minutter ved 60°C. På denne måten oppnås en 5$ forrådsoppløs-ning av forbindelsen i DMSO og inneholdende et molarforhold (forbindelse/lysin) på ca. 1. Forsøket utføres på lymfo-blastoidstammen CEM klon 13. I en mikroplate med 96 brønner anbringes 25 pl/brønn av en oppløsning av testforbindelsen i isotonisk fosfatbuffer (TPI) eller TPI alene i tilfellet for kontrollprøvene. Forbindelsene studeres i forskjellige konsentrasjoner (ofte 8), i et antall av 6 brønner pr. konsentrasjon. Deretter tilsettes 125 pl av en CEM-celle-suspensjon (mellom 5 og 8 x IO<4> celler pr. ml) i RPMI-medium inneholdende 10% kalveføtalserum, 100 Ul/ml penicillin, 100 pg/ml streptomycin og 2 pmol/ml glutamin og mikroplatene inkuberes i en time ved 37°C under en atmosfære inneholdende 5% karbondioksyd. For hver konsentrasjon deles analysen i to deler: en del (3 brønner) med infiserte celler for bestemmelse av den antivirale aktiviteten og den andre delen (3 brønner) med uinfiserte celler for bestemmelse av forbin-delsenes cytotoksisitet. Deretter infiseres den første serien med HIV-1 (100 pl pr. brønn av en suspensjon av LAV-l-BRU-virus inneholdende 200-300 TCID50) mens den andre serien mottar 100 pl av RPMI-medium som definert ovenfor. Etter 7 dagers inkubasjon uttas 150 pl celler for å måle celleleve-dyktigheten [bestemt ifølge en modifikasjon av teknikken beskrevet av R. Pauwels et al., J. Virol. Meth., 20, 309-321
(1988)]. Til dette uttak tilsettes 10 pl av en oppløsning inneholdende 7 mg MTT [(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,5-difenyl-tetrazoliumbromid] pr. ml isotonlsk fosfatbuffer. Etter 3 timers inkubasjon ved 37° C fjernes supernatanten. Nevnte MTT omdannes til et formazansalt (blått) i det indre av de levende cellene og proporsjonalt med deres antall, mens intet viser seg i brønnene som bare inneholder døde celler. Deretter tilsettes 100 pl isopropanol (inneholdende 0,04 mol/l saltsyre) og mikroplatene agiteres helt til oppløselig-gjøring av formazanblåfargen. Absorpsjonen ved 540 nm avleses med et automatisk apparat for Elisa-reaksjoner i mikroplater. Denne absorbansen er proporsjonal med mengden av levende celler. De oppnådde resultater ved dag 14 er angitt i nedenstående tabell I.
Beskyttelsesomfanget (i %) for en gitt forbindelse bestemmes ut fra forholdet:
Av spesiell interesse er de forbindelser med den generelle formel (I) hvor: R^ er et hydrogenatom eller et hydroksy- eller alkylradikal,
R2 er et hydrogen eller et alkyl-, fluoralkyl-, cykloalkyl-med 3-6 karbonatomer eller alkyloksyradikal,
R3 er et fenyl- eller fenylalkylradikal eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller radikaler av alkyl, cykloalkyl inneholdende 3-6 karbonatomer, alkyloksy, cyano, amino, alkyloksyalkyl, hydroksyalkyloksy, metylendioksy, eller representerer et 5-leddet heterocyklylradikal inneholdende 1 eller 2 heteroatomer
valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og
- R4 er et hydrogenatom eller et fluoratom.
Blant disse forbindelsene er følgende benzonaftyridin-derivater av særlig interesse: 7-f luor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av dens isomerer og blandinger derav;
7-fluor-1-mety1-8-[3-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-
1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i dens isomere former og blandinger derav; 7-f luor-8-[3-( 4-metoksyf enyl )-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i dens isomerer og blandinger derav; - 7,9-dif luor-8-[3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-1-metyl-4-okso-l, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av dens isomerer og blandinger derav; - 7-fluor-8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av dens isomerer og blandinger derav.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
En suspensjon av 1,84 g 8-klor-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i 20 cm<3 >pyridin, 5,83 g 2-fenylpiperazin-(RS) og 1,24 g trietylamin oppvarmes ved en temperatur på ca. 115 °C i løpet av 5 timer. Etter avkjøling til ca. 20° C tørkes det dannede bunnfall, vaskes med 2 ganger med 5 cm<5> pyridin, 2 ganger med 5 cm<5 >isopropylalkohol, 2 ganger med 5 cm<5> etanol og en gang med 20 cm<5> etyleter. Etter en omkrystalli sering i en blanding av 40 cm<3> dimetylformamid og 40 cm<3> etanol, så oppnås 0,920 g 7- fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l, 4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult fast stoff som smelter ved 265°C.
8- klor-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyren kan fremstilles på følgende måte:
En suspensjon av 15 g 8-klor-3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i 150 cm<3 >eddiksyre og 150 cm<3> saltsyre i vandig oppløsning ved 17,5$ oppvarmes til en temperatur på ca. 100"C under omrøring i løpet av 4 timer. Etter avkjøling til en temperatur på ca. 20 °C tørkes produktet, vaskes 2 ganger med 100 cm<3> vann, vaskes 2 ganger med 150 cm<3> etanol og deretter 2 ganger med 100 cm<3> etyleter. Dette gir 12,7 g 8-klor-7-fluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et fast lysebrunt stoff som sublimerer ved 400-405°C, og som anvendes uten rensing i de senere trinnene. 8-klor-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin fremstilles på følgende måte: I en suspensjon under omrøring av 19,3 g av 2-(2,7-diklor-6-fluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i 250 cm<3 >etanol holdt mellom 10 og 15°C bobles metylamin helt til 16 g av gassen er absorbert. Temperaturen får stige til ca. 20°C, 0,8 g av diaza-l,8-bicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) tilsettes og oppvarming foretas ved en temperatur i nærheten av 75<0>C i løpet av 2 timer. Etter avkjøling til ca. 20° C tørkes forbindelsen, vaskes 2 ganger med 150 cm<5> etanol og 2 ganger med 100 cm<5> etyleter. Dette gir 15 g av 8-klor-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin i form av et gult fast stoff som smelter ved 360-362°C og som anvendes uten rensing i senere trinn.
2- (2,7-diklor-6-fluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat fremstilles på følgende måte:
En suspensjon av 16,5 g 3-(2,7-diklor-6-fluor-3-kinolyl)-3-okso-etylpropionat i 160 cm<5> etylacetat og 19 cm<5> N,N-dimetylformamiddimetylacetal oppvarmes ved en temperatur på ca. 75°C under omrøring i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved 50° C. Det tørre ekstraktet opptas i 50 cm<5> isopropyleter, tørkes, vaskes med 2 ganger 10 cm<5> isopropyleter. Dette gir 16,57 g 2-(2,7-diklor-6-fluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i form av et fast oransjefarget stoff som smelter ved 122°C. Denne forbindelsen anvendes uten annen rensing i senere trinn. 3- (2,7-diklor-6-fluor-3-kinolyl )-3-okso-etylpropionat fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 38,75 g 2,7-diklor-6-fluor-kinolin-3-karboksylsyre i 410 cm<5> triklormetan og 24 cm<5> tionylklorid oppvarmes ved en temperatur på ca. 60°C under omrøring i løpet av 6 timer. Den oppnådde oppløsning konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved 50°C. Det tørre ekstraktet opptas 2 ganger ved hjelp av totalt 20 cm<J> toluen og konsentreres på nytt under redusert trykk under de samme betingelser som tidligere. Det oppnådde faste, gule stoffet smeltet ved 124°C og oppløses i 230 cm<5> vannfritt tetrahydrofuran. Den oppnådde oppløsning blir dråpevis, under omrøring, i løpet av 30 minutter, mellom 5 og 10° C, innført i 200 cm<J >
av en oppløsning av magnesiumkompleks i tetrahydrofuran. Temperaturen får stige til 20°C og omrøring foretas i IV2 time ved denne temperaturen. Den oppnådde oppløsning innføres dråpevis under sterk omrøring ved en temperatur på ca. 5°C i 1 liter svovelsyre 0,5N. Temperaturen til den oppnådde suspensjon stiger til 20°C og omrøring foretas på nytt i 2 timer ved denne temperaturen. Ekstraksjon foretas med 1 liter etylacetat, den organiske og vandige fasen filtreres gjennom kiselgur hvilket gir fjerning av et lett uoppløselig materiale, ekstraherer den vandige fasen på nytt 2 ganger med 500 cm<3> etylacetat. De samlede organiske ekstraktene vaskes med 2 ganger 500 cm<5> vann, tørkes på magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved 40°C. Resten opptas i 100 cm<5> isopropyleter ved 20°C, tørkes og vaskes med 2 ganger 30 cm<5> isopropyleter. Dette gir 40,55 g av 3-(2,7-diklor-6-fluor-3-kinolyl)-3-okso-etylpropionat i form av et lysebrunt, fast stoff som smelter ved 112-114°C. Dette produktet benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn.
Fremstilling av magnesiumkompleks av etylmonomalonat:
Til 6,9 g magnesiumspon tilsettes i rekkefølge 5 cm<5> absolutt etanol, 0,2 cm<3> tetraklormetan og 2 g etylmonomalonat. Etter oppvarming tilsettes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 23,8 g etylmonomalonat i 450 cm<3> etanol. Blandingen oppvarmes 1 20 timer ved en temperatur på ca. 78°C, konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved 50°C. Resten opptas ved hjelp av 2 ganger 100 cm<3> toluen og konsentreres under redusert trykk under de samme betingelser som før. Det gråfargede pulver som oppnås oppløses ved tilsetning av vannfritt tetrahydrofuran for oppnåelse av et totalt volum på 200 cm3 .
Etylmonomalonatet fremstilles ifølge metoden beskrevet av D.S. Breslow, E. Saumgarten, CR. Hauser., J. Am. Chem. Soc, 66, 1287 (1944) og destilleres under redusert trykk (koke-punkt = 132°C/2,7 kPa).
2,7-diklor-6-fluor-kinolin-3-karboksylsyren fremstilles på følgende måte:
Til en omrørt suspensjon avkjølt til 10° C av 69,5 g 2,7-diklor-6-fluor-3-formyl-l,4-dihydro-kinolin i 282 cm<5> 2N vandig pottaske og 282 cm<5> vann tilsettes i løpet av en time mens temperaturen holdes mellom 10 og 14°C, en oppløsning av 89,3 g kaliumpermanganat i 1,4 1 vann. Temperaturen får stige til ca. 20° C og omrøring foretas på nytt i 30 minutter ved denne temperaturen. 26 g natriumditionitt tilsettes, omrøring foretas i 10 minutter ved en temperatur på ca. 20°C, filtrering foretas gjennom filtreringskiselgur og deretter foretas vasking ved hjelp av 2 ganger 250 cm<5> vann. Filtratet og de vandige vaskefasene kombineres og tilsettes 90 cm<5> 35% vandig saltsyreoppløsning. Det dannede bunnfall ekstraheres med 4 ganger 500 cm<3> etylacetat. De kombinerte vandige ekstraktene vaskes med 3 ganger 500 cm<3> vann, tørkes på magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert (20 kPa) ved 50°C. Resten opptas med 350 cm<3> etyleter, tørkes, vaskes med 2 ganger 200 cm<3> etyleter. Dette gir 45 g 2,7-diklor-6-fluor-kinolin-3-karboksylsyre i form av et lysebrunt, fast stoff som smelter ved 230°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn. 2,7-diklor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydro-kinolin fremstilles på følgende måte: Til en blanding av 250 cm<3> triklormetan og 54 cm<3> dimetylformamid blir det i løpet av 30 minutter, under omrøring og ved en temperatur mellom 10 og 15°C tilsatt 55,6 cm<3 >fosforylklorid og omrøring foretas i en time ved en temperatur på ca. 20°C. Til den oppnådde oppløsning tilsettes i løpet av 10 minutter og ved ca. 20°C fortløpende 52 g 7-klor-6-fluor-3,4-dihydro-karbostyril under sterk omrøring. Den oppnådde suspensjon oppvarmes ved en temperatur på ca. 60°C og holdes på nytt i 2 timer under omrøring ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert
trykk (20 kPa) ved 50° C til oppnåelse av en pastaaktig blanding. Under kraftig omrøring så blir det tilsatt en blanding av 250 cm<5> vann og 250 g knust is. Det oppnådde faste stoff tørkes ved ca. 5°C og vaskes med 4 ganger 125 cm<5 >vann ved 5°C. Det oppnådde fuktige produkt og 58 g natriumacetat tilsettes samtidig i løpet av en time til 500 cm<5> vann ved 90° C slik at pH-verdien holdes ved ca. 6. Deretter foretas på nytt omrøring i 15 minutter ved 90°C, temperaturen får synke til ca. 50"C, tørking ved denne temperatur foretas og vasking foretas med 3 ganger 250 cm<5> vann ved ca. 20° C. Dette gir 54,3 g 2,7-diklor-6-fluor-3-formyl-1,4-dihydro-kinolin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 260°C og som benyttes som sådan i de senere trinn.
7-klor-6-fluor-3,4-dihydro-karbostyril fremstilles på følgende måte.
Til 174,4 g 3'-klor-4'-fluor-3-klor-N-propionanilid tilsettes 350 g aluminiumklorid under kraftig omrøring i løpet av 5 minutter. Den faste blandingen oppvarmes i 30 minutter ved ca. 60°C. Temperaturen stiger til ca. 80°C og reaksjonsblandingen blir flytende. Oppvarming foretas så ved 110°C i 15 minutter og holdes mellom 110 og 120° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen (ved ca. 110°C) tømmes i løpet av 10 minutter under kraftig omrøring i en blanding av 550 cm<3> 35$ saltsyre og 500 g knust is. Temperaturen får stige igjen til 20°C, tørking og vasking foretas med 6 ganger 500 cm<5> vann.
Det fuktige produktet omkrystalliseres i 1,2 1 etanol. Dette gir 108 g 7-klor-6-fluor-3,4-dihydro-karbostyril i form av et lysebrunt, fast stoff som smelter ved 215°C.
3'-klor-4'-fluor-3-klor-N-propionanilid ble fremstilt på følgende måte: Til en oppløsning ved en temperatur på ca. 55° C av 292 g 3—klor-4-fluoranilin i 500 cm<5> aceton tilsettes, under
omrøring og i løpet av 35 minutter, en oppløsning av 127 g 3—klor-propionsyreklorid i 200 cm<3> aceton og holdes ved denne temperaturen i 2 timer. Etter avkjøling til ca. 20° C fjernes det uoppløselige materialet ved filtrering og vaskes med 2 ganger 200 cm<3> aceton. Det kombinerte filtratet og vaske-oppløsningene tømmes under omrøring i 2 1 vann og 1 kg is. Temperaturen får igjen stige til ca. 20°C hvoretter ekstraksjon med 4 ganger 500 cm<3> diklormetan foretas. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 3 ganger 5 00 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, omrøres i 15 minutter med 6 g vegetabilsk trekull (noritt), filtreres gjennom kiselgur for filtrering og konsentreres under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Det oppnådde faste stoff omkrystalliseres i en blanding av 133 cm<5> cykloheksan og 67 cm<3> isopropyleter. Dette gir 176 g 3'-klor-4'-fluor-3-klor-N-propionanilid i form av et fast, lysebrunt stoff som smelter ved 94°C og som benyttes som sådant i senere trinn.
EKSEMPEL 2 1 - cyklopropyl - 7-f luor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) fremstilles under betingelsene som angitt i det etterfølgende eksempel 11, men fra 2 g 8-klor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre, 4,9 g 2— fenyl-piperazin-(RS) og 1,7 cm3 trietylamin. Etter omkrystalli sering i en blanding av 40 cm<3> dimetylformamid og 50 cm<3> etanol så oppnås 1,14 g l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3- karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 254°C.
8-klor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyren fremstilles under de i eksempel 1 angitte betingelser, men fra 6,1 g 8-fluor-l-cyklopropyl-3-etoksykarbony 1 -7 -f luor-4-okso-l ,4-dihydro-l , 8-benzo [b] - naftyridin. Dette gir 4,85 g 8-klor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i
form av et gult, fast stoff som smelter ved 330° C og som benyttes uten ytterligere rensing i senere trinn.
8-klor-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under de følgende betingelser:
En oppløsning av 20,6 g av 2-(2,7-diklor-6-fluor-3-kinolin-karbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat og 6 g cyklopropylamin i 100 cm<5> triklormetan omrøres ved en temperatur på ca. 20°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Resten opptas med 180 cm<5> etanol og 10 g DBU og den oppnådde oppløsning oppvarmes ved en temperatur på ca. 78° C i 4 timer. Etter avkjøling ved en temperatur på ca. 20°C blir det oppnådde bunnfall tørket og vasket med 2 ganger 60 cm<5> etanol. Dette gir 13,65 g 8-klor-1 -cyklopropyl - 3-etoksykarbonyl - 7-f luor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin i form av et blekgult, fast stoff som smelter ved 256°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn. EKSEMPEL 3 7-f luor-1- ( 2-f luoretyl ) -4-okso-8-(3-f enyl-l-piperazinyl )-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) fremstilles under de følgende betingelser: En suspensjon av 0,95 g 7,8-difluor-l-(2-fluoretyl)-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,05 g 2-fenylpiperazin-(RS) i 10 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes ved en temperatur på ca. 100°C under omrøring i 20 minutter. Etter avkjøling til ca. 20°C blir det uoppløselige stoffet tørket og vasket med 3 ganger 10 cm<5> etanol ved ca. 70° C. Dette gir 1,3 g av det ønskede produkt i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 305°C. 7,8-dif luor-1-(2-fluoretyl)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 2,3 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-(2-fluoretyl)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i 20 cm<5 >eddiksyre og 20 cm<5> 5N saltsyre oppvarmes under omrøring ved en temperatur på ca. 100 "C i en time. Det uoppløselige stoffet tørkes ved ca. 70° C og vaskes med 3 ganger 10 cm<3 >vann og 3 ganger 10 cm<5> etanol. Dette gir 1,47 g av det ønskede produkt i form av et lysebrunt, fast stoff som smelter ved 291°C. 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte: En blanding av 1,46 g av klorhydratet av 2-fluoretylamin og 2,06 cm<5> trietylamin i 30 cm<5> triklormetan tilsettes under omrøring ved ca. 10°C 2,58 g 2-(2-klor-6, 7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat. Etter 16 timers omrøring ved ca. 20° C konsentreres blandingen under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 50°C. Resten oppløses i 30 cm<5> etanol og ytterligere 2,3 cm<3> trietylamin. Blandingen oppvarmes under omrøring ved ca. 75°C. Det uoppløse-lige materialet tørkes, vaskes med 3 ganger 5 cm<3> etanol og dette gir 2,3 g ønsket produkt i form av et lysebrunt, fast stoff som smelter ved 266°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn.
2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylatet kan oppnås som beskrevet i nedenstående eksempel 39.
EKSEMPEL 4
En suspensjon av 1,6 g 8-klor-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 3,7 g 2-(4-fluorfenyl)-piperazin-(RS) i 16 cm<3> pyridin oppvarmes ved en temperatur på ca. 115°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 60°C. Resten opptas med 40 cm<5> etanol og konsentreres på nytt under redusert trykk under de foregående betingelser. Det oppnådde faste stoff opptas i 10 cm<3> vann, tilsettes 1,75 cm<3> 10% eddiksyre, tørkes, vaskes med 2 ganger 10 cm<3> vann og 2 ganger 10 cm<3> etanol. Etter to omkrystalliseringer i 10 cm<3 >dimetylformamid hver gang, så oppnås 1,1 g 7-fluor-8-[3-(4-f luorf enyl )-l-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-"benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 270-275°C.
2-(4-fluorfenyl )-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for 2-fenylpiperazin-(RS) av R. Roderick et al., J. Med. Chem., 9, 181 (1966).
Fra 20 g 2-(4-fluorfenyl)-3-okso-piperazin-(RS) og 7,8 g litiumaluminiumhydrid i 1,5 1 etyleter oppnås 11 g 2-(4-fluorfenyl)-piperazin-(RS) i form av et lysebrunt, fast stoff som smelter ved 110-112°C.
Fra 65 g l-brom-l-(4-fluorfenyl)-etylacetat og 30 g etylendiamin oppnås 30 g 2-(4-fluorfenyl)-3-okso-piperazin-(RS) i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 115"C.
1-brom-l-(4'-fluorfenyl)-etylacetatet ble fremstilt ifølge J.W. Epstein et al., J. Med. Chem., 24» 481 (1981) fra (4-fluorfenyl)-etylacetat.
(4-fluorfenyl)-etylacetatet ble fremstilt ifølge metoden beskrevet av J.W. Corse et al., J. Am. Chem. Soc, 7_0, 2837
(1948).
EKSEMPEL 5
En oppløsning av 2,1 g 7-fluor-8-[3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i 1,8 cm<3> 98% maursyre og 4,4 cm<3 >formaldehyd i 30$ vandig oppløsning, oppvarmes ved en temperatur på ca. 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50°C, tilsettes 10 cm<3> vann, 1,2 cm<5> 2N vandig pottaske og oppvarmes til ca. 100°C i løpet av 2 minutter. Etter avkjøling til en temperatur på ca. 20° C, så tørkes det uoppløselige materialet og vaskes med 2 ganger 20 cm<5> vann. Etter to omkrystalliseringer i 15 cm<3> dimetylformamid hver gang, så oppnås 1,3 g 7-fluor-8-[-3-(4-fluorfenyl)-4-metyl-l-piperazinyl] -1-mety 1-4-okso-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 313-314°C.
EKSEMPEL 6
Ved operasjon ved de i eksempel 16 angitte betingelser, men fra 1,3 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,8 g 2-(3-fluorfenyl)-piperazin-(RS), så blir det etter en omkrystallisering i 50 cm<3> av en 5056 etanoloppløsning av dimetylformamid oppnådd 1,74 g 7-fluor-8-[3-(3-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 254°C.
EKSEMPEL 7
Under de i eksempel 4 beskrevne betingelser, men fra 1,5 g 8-klor-l-etyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 3,4 g 2-(4-fluorfenyl)-piperazin-(RS) i 15 cm<3> pyridin, så oppnås 0,92 g l-etyl-7-fluor-4-ok so-8-[3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 298°C.
8-klor-l-etyl-7-fluor-4-okso-l , 4-dihydro-l , 8-benzo [b] - naftyridin-3-karboksylsyren ble fremstilt under betingelsene som angitt i eksempel 1, men fra 10,5 g 8-klor-7-fluor-3-e toks ykarbonyl-1- etyl- 4- okso-1 , 4-dihydro-l, 8-benzo [b] - naftyridin. Dette gir 9,3 g 8-klor-l-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et
lysebrunt, fast stoff som smelter ved 380°C og som benyttes uten ytterligere rensing i senere trinn.
8-kl or -3-etoksykarbonyl -1 - etyl - 7-f luor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte: 1 en omrørt suspensjon av 13,5 g 2-(2,7-diklor-6-fluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i 135 cm<5> etanol blir det i løpet av 5 minutter og mellom 10 og 15°C tilsatt 16 g etylamin, temperaturen får stige til ca. 20°C, 0,5 g DBU tilsettes og oppvarming foretas under omrøring i 2 timer ved en temperatur på ca. 75°C. Etter avkjøling til en temperatur på ca. 20°C blir det oppnådde bunnfall tørkes, og vasket med 2 ganger 100 cm<5> etanol og 2 ganger 100 cm<5> etyleter. Dette gir 10,4 g 8-klor-3-etoksykarbonyl-l-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 300-301°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn.
EKSEMPEL 8
Ved operasjon under de i eksempel 16 beskrevne betingelser, men fra 1,5 g l-etyl-7,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,98 g 2-(3-fluor-fenyl )-piperazin-(RS ) , så oppnås 2 g l-etyl-7-fluor-8-[3-(3-f luorf enyl ) -1-piperazinyl] -4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b] - naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 284°C. l-etyl-7,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre ble fremstilt under de samme betingelsene som i eksempel 17, men fra 8 g 3-etoksykarbonyl-l-etyl-7,8-dif luor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin. Dette gir 6,70 g av det ønskede produkt i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 330°C.
3-etoksykarbonyl-l-etyl-7 ,8-dif luor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-
benzo[b]naftyridin kan oppnås som beskrevet i eksempel 32 i det nedenstående.
2- (3-fluorfenyl)-piperazin-(RS) ble oppnådd ifølge metoden beskrevet i FR-patent 2 351 108. Fra 24 g 3-fluorfenylglyoksal oppnås 6,3 g av det forventede produkt i form av en gul olje.
3- fluorfenylglyoksal ble fremstilt ifølge metoden beskrevet av Nathan Kornblum et al., J. Am. Chem. Soc, 79, 6562
(1957). Fra 40 g 3'-fluor-2-brom-acetofenon oppnås 24 g av det forventede produkt i form av en gul olje.
3'-fluor-2-brom-acetofenon ble fremstilt ifølge metoden beskrevet av D.V.C. Awang et al., Canad. J. Chem., 47, 706
(1969). Fra 25,8 g 3'-f luoracetof enon oppnås 40 g av det forventede produkt i form av en grønnaktig olje.
EKSEMPEL 9
Ved operasjon ved de i eksempel 16 beskrevne betingelser, men fra 1,5 g l-etyl-7,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre og 1,5 g 2-(2-fluorfenyl)-piperazin-(RS), så oppnås 2 g l-etyl-7-fluor-8-[3-(2-f luorfenyl )-l-piperazinyl]-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 306°C.
2-(2-fluorfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge de samme metoder som benyttet i eksempel 8.
Fra 26,8 g 2-fluorfenylglyoksal oppnås 6 g 2-(2-fluorfenyl)-piperazin-(RS) som smelter ved 70°C.
Fra 40,3 g 2'-fluor-2-bromacetofenon oppnås 26,8 g 2-fluorfenylglyoksal benyttet uten ytterligere rensing i senere trinn.
Fra 10 g 2'-fluoracetofenon, oppnås 32,6 g 2'-fluor-2-bromacetofenon i form av en grønnaktig olje som benyttes uten ytterligere rensing i senere trinn.
EKSEMPEL 10
1- cyklopropyl - 7-f luor-8 - [3-(4-f luorfenyl )-l-piperazinyl]-4-okso-1 , 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) ble fremstilt under de i eksempel 11 angitte betingelser, men fra 2 g 8-klor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 6,534 g 2-(4-fluor-fenyl )-piperazin-(RS ) og 9 cm<5> trietylamin. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 60°C. Det tørre ekstraktet opptas med 20 cm<3> vann og 0,5 cm<5> eddiksyre. Det uoppløselige materialet tørkes ved drenering og vaskes med 2 ganger 5 cm<5> vann. Etter en omkrystallisering i en blanding av 37 cm? dimetylformamid og 37 cm<5> etanol, så oppnås 1,07 g l-cyklopropyl-7-fluor-8-[ 3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 306°C.
EKSEMPEL 11
En suspensjon av 1,84 g 8-klor-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i 20 cm<3 >pyridin, 5,83 g 2-(4-metylfenyl)-piperazin-(RS) og 1,24 g trietylamin oppvarmes til en temperatur på ca. 115°C i løpet av 37 timer. Etter avkjøling til ca. 20°C, så tørkes det uoppløselige materialet ved drenering, vaskes med 2 ganger 5 cm5 etanol og 2 ganger 5 cm<5> etyleter. Etter omkrystallisering i 25 cm<5> dimetylformamid oppnås 0,8 g 7-fluor-l-metyl-8 - [3 - ( 4-metylfenyl )-l-piperazinyl] -4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 282°C.
2- (4-metylfenyl)-piperazin ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108; fra 38,8 g 4-metyl-fenylglyoksal (fremstilt fra 4-metylacetofenon) oppnås 11,55
g 4-metyl-2-fenylpiperazin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 96-97°C.
EKSEMPEL 12
En suspensjon av 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,92 g 2— (4-metoksyfenyl)-piperazin-(RS) i 14 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes under omrøring ved en temperatur på ca. 90°C i 2 timer. Etter avkjøling til ca.20°C tilsettes 20 cm<J> vann til reaksjonsblandingen. Det uoppløselige materialet tørkes ved drenering og vaskes med 2 ganger 5 cm<5> vann. Etter en omkrystallisering i 150 cm<5> dimetylformamid oppnås 1,35 g 7—fluor-8 [-3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 312°C.
7,8-difluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-3-karboksylsyren fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 8 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i 80 cm<5> 17,5$ vandig saltsyreoppløsning og 80 cm<5> eddiksyre oppvarmes under omrøring og ved en temperatur på ca. 100° C i Vh time. Etter avkjøling til ca. 20°C så tørkes det faste stoffet ved drenering og vaskes med 6 ganger 100 cm<5> vann. Etter en omkrystallisering i 160 cm<5> dimetylformamid oppnås 6,44 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 360°C.
3- etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan oppnås som beskrevet i nedenstående eksempel 19.
2-(4-metoksyfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i FR-patent 2 351 108, fra 23,4 g 2-(4-metoksyfenyl)-glyoksal og 10,26 g etylendiamin hvilket gir
6,21 g 2-(4-metoksyfenyl )-piperazin-(RS) i form av et oljeaktig produkt som benyttes som sådant.
4-metoksyfenylglyoksal kan fremstilles ifølge metoden beskrevet av Nathan Kornblum et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 6562 (1957). Fra 45,4 g 2-brom-4'-metoksyacetofenon i 200 cm<5 >dimetylsulfoksyd oppnås 23,4 g 4-metoksyfenylglyoksal i form av en oransjefarget olje som benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn.
2-brom-4'-metoksyacetofenon ble fremstilt ifølge NG.PH. Buu-Hoi et al., J. Chem. Soc, 255 (1951 ).
EKSEMPEL 13
En suspensjon av 2 g 7,8-difluor-l-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,1 g 2-(fenyl)-piperazin-(RS) i 30 cm<J> dimetylsulfoksyd oppvarmes under omrøring i 15 minutter ved ca. 50°C. Etter avkjøling til ca. 20° C blir reaksjonsblandingen overført til 100 cm<5 >vann og tilsatt 1,2 cm<5> eddiksyre. Uoppløselig materiale tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 10 cm<J> vann og omkrystalliseres i 80 cm<J> dimetylformamid. Dette gir 2 g 7-fluor-l-metoksy-4-okso-8-[-3-( fenyl )-l-piperazinyl] -1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 284°C.
7,8-difluor-l-metoksy-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-benzo [b] - naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de følgende betingelser: En suspensjon av 2,78 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i 30 cm<5 >17,5$ saltsyre og 30 cm<5> eddiksyre oppvarmes til en temperatur på ca. 100°C i løpet av en time. Etter avkjøling til ca. 20°C overføres reaksjonsblandingen i 100 cm<5> vann. Det dannede bunnfall tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 30 cm<3> vann og 2 ganger 5 cm<5> etanol. Etter en omkrystallisering
i 100 cm<3> av dimetylf ormamid i 20% etanol, så oppnås 2,03 g 7 ,8-dif luor-l-metoksy-4-okso-l , 4-dihydro-l , 8-benzo [b] - naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult, fast stoff som smelter ved 325-327°C.
3-etoksykarbonyl-7 ,8-dif luor-l-metoksy-4-okso-l ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under følgende betingelser :
En suspensjon av 1,7 g av klorhydratet av metoksylamin i 40 cm<5> triklormetan tilføres 2,13 g trietylamin. Etter 15 minutters omrøring ved en temperatur på ca. 20°C, blir den oppnådde oppløsning tilført 3,69 g 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat og omrøring foretas i 4V4 time ved ca. 20" C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 50°C. Resten opptas med 70 cm<5> etanol, 3,6 g trietylamin og oppvarmes i 30 minutter ved en temperatur på ca. 75°C. Etter avkjøling til ca. 20°C, så blir det oppnådde bunnfall tørket ved drenering og vasket med 3 ganger 30 cm<3 >etanol. Dette gir 2,67 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et blekgult, fast stoff som smelter ved 266-168°C. 2-(2-klor-6,7-di fluor-2-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat kan oppnås som beskrevet i nedenstående eksempel 20. EKSEMPEL 14 8 - [3-( 4-cyanofenyl )-l-piperazinyl] -7-fluor-1-mety1-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) ble fremstilt under betingelsene angitt i eksempel 11, men fra 1,84 g 8-klor-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre, 5,61 g 2-(4-cyanofenyl)-piperazin-(RS) og 1,7 cm<5> trietylamin. Dette gir 1,15 g 8—[3-( 4-cyanofenyl )-l-piperazinyl] - 7-fluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 332°C.
2-(4-cyanofenyl)-piperazin-(RS) kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i FR-patent 2 351 108, fra 45 g 4-cyanofenylglyoksal hvilket gir 9,4 g 2-(4-cyanofenyl)-piperazin i form av en oransjefarget olje som benyttes som sådan for de senere trinn. 4-cyanofenylglyoksal fremstilles fra 4-cyano-acetofenon.
EKSEMPEL 15
Ved operasjon som beskrevet i eksempel 16, men fra 1,16 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,82 g 2-(4-metoksymetylfenyl)-piperazin-(RS), så oppnås 1,70 g 7-fluor-8-[3-(4-metoksy-metylf enyl )-l-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 284°C.
2-(4-metoksymetylfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i FR-patent 2 351 108, men fra 33,5 g 4-metoksymetyl-fenylglyoksal og 13,48 g etylendiamin. Råproduktet ble renset ved kromatografi på 750 g av 230-400 mesh silisiumdioksyd i suspensjon i en blanding av 70$ diklormetan, 26$ etanol, 4$ trietylamin og eluering med 1,8 1 av den samme blandingen. Etter konsentrasjon av eluatet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50° C, oppnås 12,15 g av det forventede produkt i form av et oransjefarget, fast stoff som smelter ved 79°C.
4-metoksymetyl-fenylglyoksal ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108, men fra 30,8 g 4—metoksymetylacetofenon og 24 g selendioksyd. Dette gir 30 g av det forønskede produkt i form av en brun olje som uten ytterligere rensing ble benyttet i de senere trinn.
4-metoksymetylacetofenon ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av H.B. Hass et al., J. Am. Chem. Soc, 71, 1767
(1949) fra 4-metoksymetylcyanobenzen oppnådd fra 4-cyano-benzylbromid.
EKSEMPEL 16
En suspensjon av 1,015 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,7 g 2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-piperazin-(RS) i 15 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes under omrøring ved en temperatur på ca. 100°C i 2Yz time. Etter avkjøling til ca. 20°C tilføres suspensjonen 30 cm<J> vann, tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 10 cm<5> vann. Etter omkrystallisering i 15 cm<5> dimetylformamid, oppnås 1,2 g 7-fluor-8-(3-[-4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l, 8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 276°C.
2-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-piperazin-(RS) kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108 fra 18,5 g 2-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-glyoksal og 6,86 g etylendiamin. Dette gir 4 g 2-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-piperazin-(RS) i form av et fast, lysebrunt stoff som smelter ved 141°C.
2-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]glyoksal kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet av Nathan Kornblum et al., J. Am. Chem. Soc, 79 , 6562 (1957 ). Fra 30,5 g 4'-(2'-hydroksyetoksy)-2-bromacetofenon oppnås 18,5 g 2-[4-(2-hydroksy-
etoksy )-fenyl] -glyoksal i form av en gul olje som benyttes uten ytterligere rensing i de senere trinn.
4'-(2'-hydroksyetoksy)-2-bromacetofenon kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet av NG.PH. Buu-Hoi et al., J. Chem. Soc, 255 (1951 ). Fra 27 g 4-( 2-hydroksyetoksy )-acetofenon oppnås 28,85 g 4'-(2'-hydroksyetoksy)-2-brom-acetofenon i form av et fast, beigefarget eller lysebrunt stoff som smelter ved 78°C.
4-(2-hydroksyetoksy)-acetofenon ble fremstilt ifølge C. Rufer et al., J. Med. Chem., 18( 3) . 253 (1975).
EKSEMPEL 17
Ved operasjon under de i eksempel 16 beskrevne betingelser, men fra 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,09 g 2-(3,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-(RS), oppnås 2,15 g 7-fluor-l-metyl-8-[3-( 3,4-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 176°C.
2-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108. Fra 42,4 g 3,4-dimetylfenylglyoksal oppnås 7,9 g 2-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin-(RS) i form av et fast, beigefarget stoff som smelter ved 98-100°C.
3,4-dimetylfenylglyoksal kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet av Nathan Kornblum et al., J. Am. Chem. Soc, 79, 6562 (1957). Fra 60 g 3',4'-dimetyl-2-bromacetofenon oppnås 40,4 g 3,4-dimetylfenylglyoksal i form av en olje.
3',4'-dimetyl-2-bromacetofenon ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av R.M. Laird og R.E. Parker, J. Am. Chem. Soc, 83, 4277 (1961).
EKSEMPEL 18
Ved operasjon under de i eksempel 16 beskrevne betingelser, men fra 1,16 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,82 g 2-(4-amino-3-metoksyfenyl)-piperazin-(RS), oppnås 1,40 g 8-[3-(4-amino-3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 259°C.
2-(4-amino-3-metoksyfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt på følgende måte: I en oppløsning av 18 g 2-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-piperazin-(RS) i 150 cm<5> etanol oppvarmet under omrøring til ca. 75°C, tilsettes en oppløsning av 53 g natriumhydrosulfitt i 200 cm<3 >vann i løpet av 10 minutter. Blandingen holdes under omrøring ved den samme temperaturen i en time. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 60° C. Resten opptas med 150 cm<5> av en 3,75N vandig sodaoppløsning og 50 g kaliumkarbonat. Blandingen ekstraheres med 4 ganger 100 cm<J> triklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene-tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 40° C. Dette gir 13 g av det forventede produkt i form av en brun olje som benyttes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
2-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108, men fra 36 g 3-metoksy-4-nitrofenylglyoksal og 12,1 g etylendiamin. Råproduktet renses ved kromatografi på 800 g 230-400 mesh silisiumdioksyd i en blanding av 70$ diklormetan, 26$ etanol, 4$ trietylamin og eluering med 2 1 av den samme blandingen. Etter konsentrasjon av eluatet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50° C, oppnås 18 g av det forventede produkt i form av en rød olje som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
3-metoksy-4-nitrofenylglyoksal ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108, men fra 33,6 g 3—metoksy-4-nitroacetofenon og 22 g selendioksyd. Dette gir 35 g av det forventede produkt i form av en brun olje som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
3-metoksy-4-nitroacetofenon ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i syd-afrikansk patent 67 06 465.
EKSEMPEL 19
En oppløsning av 1,07 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1-piperaz inyl)-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-(RS) i 10 cm<5> eddiksyre og 10 cm<5> 17, 5% vandig saltsyreoppløsning oppvarmes ved en temperatur på ca. 100°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 60° C. Det tørre ekstraktet opptas med 10 cm<5> etanol, tørkes ved drenering, vaskes med 2 ganger 10 cm<3> etanol og 2 ganger 10 cm<5 >etyleter. Det oppnådde faste stoff suspenderes i 30 cm<5> vann og oppvarmes til en temperatur på ca. 95°C. Etter tilsetning av 1,35 cm<5> 2N vandig pottaske og omrøring i 30 minutter så tørkes det faste stoffet ved drenering ved ca. 95°C, vaskes med 3 ganger 20 cm<5> vann ved ca. 80°C, 3 ganger 15 cm<5> etanol ved ca. 60°C og 3 ganger 20 cm<5> etyleter. Etter en omkrystallisering i en blanding av 12 cm<3> dimetylf ormamid og 6 cm<3 >etanol så oppnås 0,7 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(RS) i form av et fast, gult stoff som smelter ved 265°C.
3- etoksykarb ony1-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 0,8 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4- okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 0,265 g natriumkarbonat og 0,5 g 2-fenylpiperazin-(RS) i 25 cm<3> dimetyl-
sulfoksyd oppvarmes ved en temperatur på ca. 95"C i 2 timer. Etter avkjøling til ca. 20°C så tømmes reaksjonsblandingen i 75 cm<5> vann og ekstraheres med 4 ganger 50 cm<5> diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 3 ganger 40 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50°C. Dette gir 1,07 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 220-222° C og som benyttes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte:
I en omrørt suspensjon av 22,3 g 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i 480 cm<5> etanol, holdt ved en temperatur på ca. 0°C, tilsettes i løpet av 10 minutter og ved en temperatur mellom 0 og 5°C en oppløsning av 11,3 g metylamin ved ca. 0°C i 50 cm<5> etanol, hvoretter omrøring foretas i en time mellom 0 og 5°C, temperaturen får stige igjen til ca. 25°C og omrøring foretas på nytt i 16 timer ved denne temperaturen. Det uoppløselige materialet tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 100 cm<5> etanol og 2 ganger 100 cm<5> etyleter. Etter en omkrystallisering i 250 cm<5 >dimetylformamid oppnås 16 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 323-324°C. 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 6,17 g 3-okso-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolyl)-etylpropionat i 7,15 g N,N-dimetylformamiddimetyl-acetal og 60 cm<5> etylacetat oppvarmes ved en temperatur på ca. 75°C i 1 time og 15 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved
ca. 50°C. Resten opptas med 50 cm<3> isopropyleter, tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 25 cm<3> av det samme oppløs-ningsmidlet. Dette gir 6,65 g 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i form av et organsjefarget, fast stoff som smelter ved 140°C.
3-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolyl)-3-okso-etylpropionat ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 14,13 g 2-klor-6,7-difluor-3-kinolin-karboksylsyre i 29 cm<3> tionylklorid og 220 cm<3> triklormetan ble oppvarmet ved en temperatur på ca. 60° C i 4 timer. Den oppnådde oppløsning ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 60° C. Den oppnådde rest opptas i 75 cm<3> n-heksan, tørkes ved drenering, vaskes med 2 ganger 60 cm<3> av samme oppløsningsmiddel. 14,4 g av det oppnådde gule, fast stoff oppløses i 150 cm<3> tetrahydrofuran. Denne oppløsningen innføres dråpevis under omrøring i løpet av 35 minutter og mellom 5 og 10°C i 70 cm<3> av en oppløsning av magnesiumkompleks av etylmonomalonat i tetrahydrofuran fremstilt under de nedenfor beskrevne betingelser. Temperaturen får stige til ca. 20° C og omrøring foretas igjen i 2 timer ved disse betingelsene. Den oppnådde oppløsning innføres dråpevis under omrøring i løpet av 30 minutter og ved en temperatur på ca. 5°C i 560 cm<3> 0,5N svovelsyre. Temperaturen til den oppnådde suspensjon får stige til 20° C og omrøring foretas på nytt i VA time ved denne temperaturen. Deretter foretas ekstraksjon med 3 ganger 20 cm<3> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 2 ganger 250 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved 50°C. Den oppnådde rest opptas i 50 cm<3> n-heksan i 20$ isopropyleter, tørkes ved drenering, vaskes med 10 cm<3> av den samme blandingen og omkrystalli seres i 60 cm<3> isopropanol i 30$ n-heksan. Dette gir 11,84 g 3-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolyl)-3-okso-etylpropionat i form av et kremfarget, fast stoff som smelter ved 107°C.
Fremstilling av magnesiumkomplekset av etylmonomalonat:
Til 2,78 g magnesiumspon tilsettes progressivt 2 cm<3> absolutt etanol, 0,1 cm<3> tetraklormetan og 1 g etylmonomalonat. Etter oppvarming tilsettes en oppløsning av 9 g etylmonomalonat i 180 cm<3> etanol i løpet av 15 minutter. Blandingen oppvarmes i 20 timer ved en temperatur på ca. 75°C, konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved 50°C. Resten opptas i 2 ganger 100 cm<3> toluen og konsentreres under redusert trykk under de samme betingelser som i det forutgående. Det oppnådde grå pulver oppløses ved tilsetning av vannfritt tetrahydrofuran på en måte slik at det oppnås et totalt volum på 70 cm3 . 2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarboksylsyre ble fremstilt på følgende måte: Til en omrørt og til 10° C avkjølt suspensjon av 70,18 g 2-klor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydro-kinolin i 970 cm<3> N vandig pottaske tilsettes i løpet av en time og under opprettholdelse av temperaturen mellom 10 og 14°C, en oppløsning av 115 g kaliumpermanganat i 1,215 1 vann. Temperaturen får stige til ca. 20° C og omrøring foretas på nytt i 30 minutter ved denne temperaturen. 38,5 g natriumditionitt tilsettes, omrøring foretas i 10 minutter ved en temperatur på ca. 20°C, hvoretter det hele filtreres gjennom kiselgur og vaskes med 3 ganger 200 cm<3> vann. Filtratet og de vandige vaskefasene kombineres og tilføres 140 cm<3> 35$ vandig saltsyreoppløsning. Det dannede bunnfallet ekstraheres med 4 ganger 800 cm<3> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 2 ganger 500 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved 50°C. Resten opptas i 400 cm<3> etyleter, tørkes ved drenering, vaskes med 2 ganger 200 cm<3> av det samme oppløs-ningsmidlet. Dette gir 49,2 g 2-klor-6,7-difluor-3-kinolin-karboksylsyre i form av et beigefarget, fast stoff som
smelter ved 232"C og som uten ytterligere rensing anvendes i de etterfølgende trinn.
2-klor-6,7-difluor-3-formyl-1,4-dihydro-kinolin ble fremstilt på følgende måte:
Til en blanding av 800 cm<5> triklormetan og 74,35 cm<5 >dimetylformamid tilsettes i løpet av 30 minutter og under omrøring mellom 10 og 15°C 76,9 cm<J> fosforylklorid og omrøring foretas i en time ved ca. 20° C. Til den oppnådde oppløsning tilsettes i løpet av 10 minutter ved ca. 20° C og under sterk omrøring, 65,8 g 6,7-difluor-3,4-dihydro-karbostyril. Den oppnådde suspensjon oppvarmes ved en temperatur på ca. 60°C og holdes ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved 50°C helt til oppnåelse av en pastaaktig blanding. Under sterk omrøring tilsettes en blanding av 500 g is og 500 cm<5> vann. Det oppnådde faste stoff tørkes ved drenering ved ca. 5°C og vaskes med 3 ganger 300 cm<5> vann ved 5°C. Det oppnådde fuktige produkt og 60 g natriumacetat tilsettes samtidig i løpet en time til 1,5 1 vann ved 90°C på en slik måte at pH-verdien holdes ved ca. 6. Deretter foretas på nytt omrøring i 30 minutter ved 90° C og temperaturen får igjen synke til ca. 50°C, hvoretter tørking ved drenering foretas ved denne temperatur og det hele vaskes med 3 ganger 300 cm<5> vann ved ca. 20°C. Dette gir 70,18 g 2-klor-6,7-difluor-3-formyl-l,4-dihydro-kinolin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 260° C og som benyttes som sådant i de etterfølgende trinn. 6,7-difluor-3,4-dihydro-karbostyril oppnås på følgende måte: Til 67 g 3',4'-difluor-3-klor-N-propionanilid tilsettes under kraftig omrøring 134 g aluminiumklorid og etter ca. 2 minutter tilsettes på nytt i løpet av 15 minutter og i små fraksjoner 135,9 g 3',4'-difluor-3-klor-N-propionanilid og 272 g aluminiumklorid. Temperaturen stiger til ca. 60°C og reaksjonsblandingen blir flytende. Deretter foretas oppvarming til 110°C i 20 minutter og temperaturen holdes mellom 110 og 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen (ved ca. 110°C) tømmes i løpet av 10 minutter under kraftig omrøring i en blanding av 840 cm<3> 35$ saltsyre og 1 kg knust is. Temperaturen får stige til ca. 20"C, hvoretter det foretas tørking ved drenering, vasking med 600 cm<3> vann 2 ganger 300 cm<3 >etanol ved 5°C og 2 ganger 400 cm<3> etyleter ved ca. 20° C. Dette gir 131,58 g 6,7-difluor-1,4-dihydro-karbostyril i form av et beigefarget, fast stoff som smelter ved 216° C og som benyttes som sådant i etterfølgende trinn.
3' ,4'-difluor-3-klor-N-propionanilid ble fremstilt på følgende måte: Til en oppløsning av 125 g 3,4-difluoranilin i 80 cm<3> pyridin og 1,5 1 aceton oppvarmet til en temperatur på ca. 55°C blir det under omrøring og i løpet av VA time tilsatt 139,16 g 3—klorpropionsyreklorid og holdes ved denne temperaturen i VA time. Etter avkjøling til ca. 20° C helles oppløsningen under omrøring i en blanding av 1 1 vann og 500 g knust is. Temperaturen får stige til ca. 20° C og ekstraheres med 3 ganger 500 cm<3> diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 500 cm<3> N saltsyre, 5 ganger 500 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50° C. Det oppnådde faste stoffet opptas med 500 cm<3> n-heksan, tørkes ved drenering, vaskes med 2 ganger 100 cm<3> av det samme oppløsningsmidlet. Dette gir 202,9 g 3',4'-difluor-3-klor-N-propionanilid i form av et fast, beigefarget stoff som smelter ved 76° C og som anvendes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
2-fenylpiperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av W.R. Roderick et al., J. Med. Chem., 9, 181
(1966).
EKSEMPEL 20
Ved operasjon under de i eksempel 25 beskrevne betingelser, men fra 0,6 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-f enyl-1-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(S) så oppnås etter omkrystallisering i 13 cm<5> dimetylformamid i 30$ etanol, 0,44 g 7-f luor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(S) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 276-278°C.
(a)g° = -39,3 + 0,8 (c=l; eddiks<y>re).
Ved operasjon under de i eksempel 25 beskrevne betingelser, men fra 0,8 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 0,5 g 2-fenylpiperazin-(S), så oppnås 0,85 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-f enyl-1-piperaziny1)-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-(S) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 226°C.
(a)g° = -45° ± 1 (c=0,5; eddiks<y>re).
Syntesen av 2-fenylpiperazin-(S) ble utført ifølge den samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 22.
Fra 14,9 g 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-piperazin-(S) oppnås 3,31 g 2-fenylpiperazin-(S) i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 117°C.
(a)2,0 = +39° ± 0,6 (c=2; etanol).
Fra 16,3 g 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-etylendiamin-(S) oppnås 15,4 g 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-piperazin-(S) i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 258°C.
(a)g° = -9,9° P 0,9 (c=0,5; dimet<y>lformamid).
Fra 17,5 g 2-fenyletylendiamin-(S) oppnås 22,5 g 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-etylendiamln-(S) 1 form av et gult, fast stoff som smelter ved 164°C.
(a)g° = +17,2 ± 0,7 (c=0,7; dimet<y>lformamid).
Fra 20 g a-aminofenylacetamid-(S) oppnås 17,5 g 2-fenyl-etylendiamin-(S) i form av en gul olje som benyttes umiddelbart i det etterfølgende trinn.
Fra 45,1 g metyl-2-fenyl-glycinat-(S) oppnås 21,5 g amino-fenylacetamid-(S) i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 137-138°C.
(a)<g>° = +114° ± 2 (c=l, etanol).
Fra 45,3 g 2-fenylglycin-(S) oppnås 45,1 g metyl-2-fenyl-glycinat-(S) i form av en gul olje.
EKSEMPEL 21
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 20, men fra 66,3 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(R) oppnås uten omkrystallisering 59,15 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(R) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 276-278°C.
(a)g° = +39,8 ± 0,6 (c=l; eddiks<y>re).
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 20, men fra 51,6 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin og 31,7 g 2-fenylpiperazin-(R), oppnås 66,86 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(R) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 221°C.
(oi)§° = +43 ± l(c=0,5; eddiksyre).
2-fenylpiperazin-(R) kan fremstilles på følgende måte:
En blanding av 10 g 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-piperazin-(R) og 9,4 g fenol i 100 cm<5> 48$ hydrobromsyre oppvarmes under sterk omrøring ved en temperatur på ca. 120 °C i 5 timer. Etter avkjøling til ca. 80°C tilføres reaksjonsblandingen 250 cm<5> vann, avkjøles til 20° C og vaskes med 5 ganger 100 cm<5> diklormetan. Den vandige fasen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 80°C. Resten opptas i 100 cm' etylacetat, avkjøles til 5°C og tilføres ved en temperatur mellom 5 og 20° C 100 cm<5> 30$ vandig natriumhydroksyd. Den organiske fasen separeres og den vandige ekstraheres på nytt med 3 ganger 100 cm<5> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 4 ganger 20 cm<3 >5N vandig natriumhydroksyd, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 30° C. Den oppnådde rest opptas i 15 cm3 isopropyleter ved ca. 0°C, tørkes ved drenering og vaskes ved denne temperaturen med 10 cm<3> av det samme oppløsningsmidlet. Dette gir 2,3 g 2-fenylpiperazin-(R) i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 117°C. (a)<g>° = 38° ±0,6 (c=2; etanol). 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-piperazin-(R) ble fremstilt på følgende måte: En blanding av 11 g 2-fenyl-1,4-di(toluen-p-sulfonyl)-etylendiamin-(R) og 13,82 g kaliumkarbonat i 110 cm<3 >dimetylformamid oppvarmes under omrøring ved 60°C i 30 minutter og tilføres deretter 18,8 g 1,2-dibrometan og oppvarmes ved 115°C i en time. Etter avkjøling til ca. 20°C felles reaksjonsblandingen i 250 cm<3> vann og ekstraheres med 3 ganger 200 cm<3> diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 3 ganger 120 cm<3> vann, tørkes over magnsiumsulfat og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 30°C. Resten opptas i 50 cm<3> etyleter, tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 15 cm<3> av det samme oppløs-ningsmidlet. Dette gir 10,55 g av det forventede produkt i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 258°C. (a)§° = +9,6° ± 0,8 (c=0,5; dimetylformamid). 2-fenyl-l,4-di(toluen-p-sulfonyl)-etylendiamin-(R) ble fremstilt ifølge metoden beskrevet av Douglas G. Neilson et al., J. Chem. Soc, 393 (1966), men fra 7,5 g 2-fenyl-etylendiamin-(R). Dette gir 12,9 g av det forventede produkt i form av et gult, fast stoff som smelter ved 164°C. (a)g° = -18,2 ±0,7 (c=0,7; dimetylformamid).
2-fenyletyldiamin-(R) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av H.C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc, 86, 3566
(1964), men fra 11 g oc-aminofenylacetamid-(R) og 293 cm<3> av en oppløsning av 1 M boran i tetrahydrofuran. Dette gir 7,5 g av det forventede produkt i form av en ustabil gul olje som benyttes umiddelbart i det etterfølgende trinn.
a-aminofenylacetamid-(R) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Douglas G. Neilson et al., J. Chem. Soc, 393
(1966). Fra 27,9 g metyl-2-fenylglycinat-(R) oppnås etter en omkrystallisering i 135 cm<3> etylacetat i 26$ metanol, 12,93 g av det forventede produkt i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 137-138°C.
(a)<g>° = -115° ± 3 (c=0,5; etanol).
Metyl-2-fenylglycinat-(R) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Douglas G. Neilson et al., J. Chem. Soc, 393
(1966), men fra 43 g 2-fenylglycin-(R) og 22,8 cm<3> tionylklorid i 85 cm3 metanol i form av en gul olje. Monometansulfonatet av 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(R) ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 3,5 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(R) i 70 cm<5> vann tilføres 100 cm<5> av en vandig oppløsning av 0,1N metansulfonsyre oppvarmet til ca. 90°C. Etter avkjøling til ca. 20°C blir det uoppløselige materialet tørket ved drenering og vasket med 3 ganger 25 cm<3> vann. Dette gir 3,9 g av det forønskede salt i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 335-340°C. (a)g° = -19° ± 2 (c=0,2; 50$ vandi<g> etanol).
Cholin- 7 -fluor-1-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylat-(R) ble fremstilt på følgende måte: Til 3,5 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(R) i suspensjon i 30 cm<J> metanol tilsettes 2,72 cm<5> av en 45$ cholinoppløsning i metanol. Til den oppnådde oppløsning tilsettes 200 cm<5> isopropyleter. Det utfelte materialet tørkes ved drenering, vaskes med 3 ganger 60 cm<5> av det samme oppløsningsmidlet, og deretter med 3 ganger 60 cm<5> aceton. Dette gir 3,97 g av det forventede salt i form av et gult, fast stoff som smelter ved 234°C.
(a)<g>° = -33,9 ± 0,9 (c=l; metanol).
Monoisetionatet av 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(R) ble fremstilt på følgende måte: Til en suspensjon av 1 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(R) i 40 cm<5> 50$ vandig etanol, tilsettes 2,6 cm<5> av en vandig oppløsning av IN isetionsyre. Etter oppløsning ved ca. 80° C og deretter avkjøling til ca. 10" C, så tørkes det uoppløselige materialet ved drenering, vaskes med 2 ganger 15 cm<3> 50$ vandig etanol, 2 ganger 15 cm<3> vann og 3 ganger 15 cm<3> etanol. Dette gir 1 g av det forventede salt i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 334°C.
(a)§° = +111° ± 6 (c=0,l; dimetylsulfoksyd).
EKSEMPEL 22
7-fluor-1-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(-)-isomer-(S) ble fremstilt på samme måte som 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) (eksempel 19), men fra 4,4 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin, 2,7 g 2-fenylpiperazin-(+); (oe)<2>,<0> = +35,4° ± 0,5 (c=2; etanol) og 1,48 g natriumkarbonat. Dette gir 6,3 av et gult, fast stoff som smelter ved 226°C.
Etter syrehydrolyse under de samme betingelsene som beskrevet for 3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(R,S ), så oppnås 3,95 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(-)-isomer-(S) i form et gult, fast stoff som smelter ved 276-278°C. (a)2,0 = -40,4° ± 1 (c=l; eddiksyre).
2-fenylpiperazin-(-)-isomer-(R) og 2-fenylpiperazin-(+)-isomer-(S) ble fremstilt ved syrehydrolyse av de to dia-stereoisomere forbindelsene (R og S) som tilsvarer strukturen til en l-(2'-trifluormetyl-2'-metoksy-fenylacetyl)-3-fenylpiperazin vilkårlig betegnet A og B. Disse to siste forbindelsene oppnås ved acylering av 2-fenylpiperazin-(RS)
med et chiralt syreklorid (2-metyl-2-metoksy-fenyleddiksyre-klorid-(R )-(-). Fremstillingen er som følger: Til en oppløsning av 12,77 g 2-fenylpiperazin-(RS) i 220 cm<5 >triklormetan avkjølt til ca. —25°C, tilsettes dråpevis i løpet av 25 minutter og under omrøring, en oppløsning av 19,89 g 2-trifluormetyl-2-metoksy-fenyleddiksyreklorid-(R)—(—) i 80 cm<5> av det samme oppløsningsmidlet under opprettholdelse av temperaturen mellom -30 og —25°C. Etter 15 minutters omrøring under disse betingelsene får temperaturen stige til ca. 0°C, hvoretter det mellom 0 og 5°C tilsettes 50 cm<5> 2N vandig soda, temperaturen får stige til ca. 20°C og 150 cm<5> vann tilsettes. Den organiske fasen separeres og den vandige fasen ekstraheres på nytt med 2 ganger 200 cm<5 >triklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 1 gang 200 cm<3> 0,5N soda, 4 ganger 200 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 40° C. Resten 29,8 g inneholdende de to diastereoisomerene A og B oppløses i 500 cm<5 >diklormetan. Denne blandingen separeres ved høyeffektiv væskekromatografi i to kolonner av en diameter på 57 mm og en lengde på 300 mm, hver inneholdende 300 g silisiumdioksyd 55-105 ji med 5 injeksjoner av 100 cm5 . Eluering bevirkes ved hjelp av en blanding av diklormetan i 2$ etanol. Diastereoisomeren A elueres med 1 1 av denne blanding i fraksjonen mellom 2,5 og 3,5 1. Diastereoisomeren B elueres med 2 1 av den samme blandingen i fraksjonen mellom 4 og 6 1. Etter konsentrasjon under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50°C, av hver av de to fraksjonene, så oppnås henholdsvis 13,62 g av forbindelse A i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 102° C og 14 g av forbindelsen B av samme utseende som smelter ved 130°C. Nevnte 13,62 g av forbindelsen A opptas i en blanding av 140 cm<5> av en 48$ vandig hydrobromsyreoppløs-ning og 26 cm<3> eddiksyre og oppvarmes i 30 timer ved en temperatur på ca. 110°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 80°C. Den oppnådde rest opptas i 200 cm<5> etylacetat. Den oppnådde suspensjon avkjøles til ca. 10"C og blir ved en temperatur i området 10-20°C tilsatt 160 cm<J> 30$ vandig soda. Den organiske fasen separeres og den vandige fasen ekstraheres på nytt med 3 ganger 100 cm<5> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 1 gang 80 cm<J> 4N vandig soda, 3 ganger 80 cm<5> av en 30$ vandig natriumkloridoppløsning og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Etter opptagelse av den oppnådde rest i 80 cm<5> av en vandig 10$ metansulfonsyre-oppløsning og ekstraksjon med 3 ganger 100 cm<5> etylacetat, blir den vandige fasen tilsatt 120 cm<5> 30$ vandig soda og ekstrahert med 4 ganger 150 cm<5> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 3 ganger 80 cm<5> av en 30$ vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 50°C. -Den oppnådde rest opptas i 30 cm<3 >isopropyleter, tørkes ved drenering og vaskes med 10 cm<5> av det samme oppløsningsmidlet. Dette gir 2,45 g 2-fenylpiperazin-^)" i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 114°C.
(a)<g>° = +35,4 ±0,5 (c=2; etanol).
Nevnte 14 g av forbindelse B behandlet under de samme betingelsene som de som er beskrevet for forbindelse A gir 3,08 g 2-fenylpiperazin-(-) i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 114°C.
(a)<g>° = -37° ± 0,5 (c=2, etanol).
EKSEMPEL 23
7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(+) ble fremstilt på samme måte som 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l , 4-dihydro-l , 8-benzo [b] naf tyr i din-3-karboksyl syr e-(RS), (eksempel 19) fra 4,4 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 2,7 g 2-fenylpiperazin-(-), (a)g° = -37° ± 0,5 (c=2; etanol) og
1,48 g natriumkarbonat. Dette gir 6,3 g av et gult, fast stoff som smelter ved 226°C. Etter syrehydrolyse under de samme betingelsene som de som er beskrevet i eksempel 12 for 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1 - piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS), så oppnås 4,26 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-3-karboksylsyre-( +)-isomer-(R) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 276-278°C.
(a)g° = +40,6° ± 1 (c=l; eddiks<y>re).
EKSEMPEL 24
En suspensjon av 2 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-f enyl-1-piperaz inyl ) -1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-(RS) i 25 cm<5> etanol og 15 cm<5> N vandig pottaske oppvarmes under omrøring ved en temperatur på ca. 75°C i 2 timer. Den oppnådde oppløsning blir ved en temperatur på ca. 75°C tilsatt 9 g av en 10$ vandig eddiksyreoppløsning. Det oppnådde uoppløselige materialet tørkes ved drenering ved en temperatur på ca. 75"C og vaskes 3 ganger med 30 cm<5> vann ved ca. 20"C. Etter en omkrystallisering i 40 cm<5> dimetylformamid oppnås 1,5 g 7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(RS) i form av et oransjefarget, fast stoff som smelter ved 298"C.
3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-1-mety1-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 1,8 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 3,2 g 2-fenylpiperazin-(RS) i 30 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes ved en temperatur på ca. 100°C under omrøring i VA time. Den oppnådde oppløsning blir ved ca. 100° C helt i en blanding under omrøring av 150 cm<5> vann og 50 g is. Den oppnådde
suspensjon ekstraheres ved ca. 20° C med 3 ganger 40 cm<5 >triklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 2 ganger 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50°C. Det oppnådde faste stoff omkrystalliseres i en blanding av 40 cm<5> dimetylformamid og 40 cm<3> etanol. Dette gir 2 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 216°C.
3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluormetyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte:
I en suspensjon under omrøring av 19,3 g 2-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i 150 cm<3> etanol holdt ved en temperatur på ca. 5°C, tilsettes i løpet av 10 minutter og mellom 5 og 10° C en oppløsning ved ca. 5°C av 10 g metylamin i 50 cm<3> etanol, hvoretter omrøring foretas i en time mellom 5 og 10°C og temperaturen får stige til ca. 20° C. Den oppnådde oppløsning tilføres 7,6 g DBU og oppvarmes ved ca. 30 °C i en time. Etter avkjøling til en temperatur på ca. 20° C blir produktet tørket ved drenering, vasket med 2 ganger 100 cm<3> etanol og 2 ganger 100 cm<3 >isopropyleter.. Dette gir 13,4 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluormetyl-l-metyl-4-okso-l , 4-dihydro-l , 8-benzo [b] - naf tyridin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 320° C og som benyttes uten ytterligere rensing i de etter-følgende trinn. 2- (2-klor-6,7 ,8-tr ifluor-3-kinol inkarbonyl )-3-dimetylamino-etylakrylat kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 26,7 g 3-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-kinolyl)-3- okso-etylpropionat i 270 cm<3> etylacetat og 32 cm<3> N,N-dimetylformamiddimetylacetal oppvarmes ved en temperatur på ca. 75°C under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved
ca. 50°C. Det tørre ekstraktet opptas i 175 cm<5> isopropyleter, tørkes ved drenering, vaskes med 2 ganger 85 cm<5> av det samme oppløsningsmidlet. Dette gir 19,32 g av 2-(2-klor-6 , 7 ,8-trifluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i form av et oransjefarget, fast stoff som smelter ved 118°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
3-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-kinolyl)-3-okso-etylpropionat ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 46,3 g 2-klor-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karboksylsyre i 640 cm<3> triklormetan og 84 cm<5> tionylklorid oppvarmes under omrøring ved en temperatur på ca. 60°C i 6 timer. Den oppnådde oppløsning konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50° C. Det oppnådde tørre ekstraktet opptas i 140 cm<3> petroleumeter (40-60), tørkes ved drenering, vaskes med 2 ganger 60 cm<3> av det samme oppløs-ningsmidlet. 47,61 g av det oppnådde gule, faste stoff oppløses i 400 cm<3> tetrahydrofuran. Denne oppløsningen innføres dråpevis under omrøring og i løpet av VA time og ved en temperatur mellom 5 og 10°C, i 250 cm<3> av en oppløsning av magnesiumkomplekset av etylmonomalonat i tetrahydrofuran fremstilt under de samme betingelser som i eksempel 19. Temperaturen får stige til ca. 20° C og omrøring foretas i 2 timer under disse betingelsene. Den oppnådde oppløsning innføres dråpevis under sterk omrøring i en time ved en temperatur på ca. 5°C i 1750 cm<3> 0,5N svovelsyre. Omrøring foretas i 2 timer ved denne temperaturen, hvoretter ekstraksjon ved ca. 5°C foretas med 3 ganger 600 cm<3> etyleter. De kombinerte organiske fasene vaskes med 3 ganger 500 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 30° C. Det tørre ekstraktet opptas i en blanding av 135 cm<3> isopropyleter og 15 cm<3> n-heksan, tørkes ved drenering ved ca. 5°C, og vaskes med 2 ganger 115 cm<3> av den samme blandingen ved den samme temperaturen. Dette gir 47,4 g 3-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-
kinolyl)-3-okso-etylpropionat i form av et beigefarget, fast stoff som smelter ved 78-80"C og som benyttes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
2-klor-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karboksylsyren ble fremstilt på følgende måte:
Til en suspensjon under omrøring og avkjølt til ca. 10°C, av
45,7 g 2-klor-6 ,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydro-kinolin i 585 cm<5> N pottaske, blir det i løpet av en time under opprettholdelse av temperaturen mellom 10 og 14°C, tilsatt en oppløsning av 69,65 g kaliumpermanganat i 730 cm<5> vann. Deretter foretas på nytt omrøring i 30 minutter ved ca. 10°C.
12 g natriumditionitt tilsettes og omrøring foretas i 10 minutter ved en temperatur på ca. 10°C, og det hele filtreres gjennom kiselgur og vaskes med 3 ganger 400 cm<3> vann. Filtratet og vaskeoppløsningene kombineres og tilføres 70 cm<5>
35$ vandig saltsyreoppløsning. Det dannede bunnfall ekstraheres med 3 ganger 500 cm<5> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved 50° C. Resten opptas i en blanding av 100 cm<5> etyleter og 100 cm<5 >isopropyleter, tørkes ved drenering og vaskes med 100 cm<J> av den samme blandingen. Dette gir 46,43 g 2-klor-6,7,8-trif luor-kinolin-3-karboksylsyre i form av et fargeløst, fast stoff som dekomponerer ved 225-230° C og som benyttes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
2-klor-6,7,8-trifluor-3-formyl-l,4-dihydro-kinolin ble fremstilt på følgende måte:
Til en blanding av 525 cm<5> triklormetan og 49 cm<5> dimetylformamid blir det i løpet av 40 minutter under omrøring og ved en temperatur mellom 5 og 10°C tilsatt 50 cm<5> fosforylklorid, og deretter foretas omrøring i 15 minutter ved denne temperaturen og temperatur får stige til ca. 20°C. Til den oppnådde oppløsning tilsettes på progressiv måte i løpet av 20 minutter og ved en temperatur på ca. 20° C, 46,8 g 6,7,8-trifluor-3,4-dihydro-karbostyril. Oppløsningen omrøres i 30 minutter ved en temperatur på ca. 20°C, oppvarmes til ca. 60°C og holdes ved denne temperaturen i 2Nz time. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50°C. Den oljeaktige rest helles under sterk omrøring i 50 g is. 100 g natriumacetat tilsettes i små fraksjoner i løpet av 30 minutter. Den oppnådde suspensjon helles i løpet av 15 minutter under sterk omrøring ill vann som på forhånd er oppvarmet til ca. 90° C og omrøring foretas på nytt i 15 minutter ved denne temperaturen. Det uoppløselige materialet tørkes ved drenering ved ca. 90°C og vaskes med 3 ganger 250 cm<3> vann. Dette gir 47,7 g 2-klor-6,7,8-trifluor-3-formyl-1,4-dihydro-kinolin i form av et fargeløst, fast stoff som dekomponerer ved 220°C.
6,7,8-trifluor-3,4-dihydro-karbostyril ble fremstilt på følgende måte: 24,35 g 6,7,8-trifluor-karbostyril i suspensjon i en blanding av 450 cm<5> etanol og 150 cm<5> dimetylformamid hydrogeneres under omrøring ved ca. 50° C i nærvær av 5 g Raney-nikkel under et trykk på 1 atmosfære til hydrbgenabsorpsjon opphører. Det benyttede Raney-nikkel av kvalitet W-2 er på forhånd vasket med 50 cm<3> av en 2$ vandig eddiksyreoppløsning med 2 ganger 50 cm<5> vann og med 3 ganger 50 cm<3> etanol. Reaksjonsblandingen tilføres 250 cm<5> dimetylformamid, filtreres ved ca. 50° C gjennom kiselgur. Filtratet konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 70°C. Det tørre ekstraktet opptas i 150 cm<5> vann, tørkes ved drenering og vaskes med 2 ganger 5 0 cm<3> vann. Dette gir 23,6 g 6,7,8-trifluor--3,4-dihydro-karbostyril i form av et lyst beigefarget, fast stoff som smelter ved 217°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
6,7,8-trifluor-karbostyril-forbindelsen ble fremstilt på følgende måte: 60,83 g 4-klor-6,7,8-trifluor-karbostyril i suspensjon i 520 cm<5> eddiksyre og 38,15 cm<5> trietylamin hydrogeneres under et trykk på 1 atmosfære i nærvær av 5,25 g 10$ palladium-på-kull til absorpsjonen stoppet, ved en temperatur på ca. 25° C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til ca. 40° C, filtrert ved denne temperaturen gjennom kiselgur for filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert (20 kPa) ved en temperatur på ca. 50°C. Det tørre ekstraktet ble opptatt i 400 cm<3> vann, det uoppløselige materialet ble tørket ved drenering, vasket med 4 ganger 170 cm<3> vann, 2 ganger 110 cm<3> etanol og 2 ganger 100 cm<3> isopropyleter. Dette ga 48,35 g 6,7,8-trif luor-karbostyril i form av et fargeløst, fast stoff som sublimerte ved 288° C og som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn. 4-klor-6,7,8-trifluor-karbostyril ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 70,4 g 4-klor-2-etoksy-6,7,8-trifluor-kinolin i 170 cm<3> av en 35$ vandig saltsyreoppløsning, 420 cm<3> eddiksyre og 250 cm<3> vann ble oppvarmet under omrøring ved en temperatur på ca. 100°C i 2tø time. Etter avkjøling til ca. 20°C ble reaksjonsblandingen helt i 1100 cm<5> vann ved ca. 5°C, omrørt i 15 minutter ved denne temperaturen og deretter ble det uoppløselige materialet tørket ved drenering og vasket med 3 ganger 220 cm<3> vann. Dette ga 61 g 4-klor-6,7,8-trif luor-karbostyril i form av et kremfarget, fast stoff som smeltet ved 213°C og som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn. 4-klor-2-etoksy-6,7,8-trifluor-kinolin ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 69,5 g 2-etoksy-6,7-8-trifluor-4-hydroksy-kinolin i 430 cm<3> fosforylklorid ble oppvarmet under omrøring ved en temperatur på ca. 100° C i 30 minutter. Den oppnådde
oppløsning ble konsentrert under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 60°C helt til et volum på 100 cm5 . Resten ble opptatt i 750 cm<5> etylacetat; den oppnådde oppløsning ble helt under omrøring i 10 minutter i en blanding av 400 cm<5> vann og 2 g is og ble omrørt under disse betingelsene i 30 minutter. Etter separering av det organiske ekstraktet ble den vandige fasen på nytt ekstrahert med 2 ganger 250 cm<5> etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 3 ganger 250 cm<5> vann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 40°C. Den oppnådde oljeaktige rest ble opptatt i 370 cm<5> petroleumeter (40-60 ). Etter filtrering gjennom kiselgur ble filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 30°C. Dette ga 70,7 g 4-klor-2-etoksy-6,7,8-trifluor-kinolin i form av et lysebrunt, fast stoff som smeltet ved 45 °C og som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
2-etoksy-6,7,8-trifluor-4-hydroksy-kinolin kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 122 g 2 ,3,4-trifluor-N-[(1'-etoksy-2* - etoksykarbonyl)etyliden]-anilin i 120 cm<5> difenyloksyd ble innført dråpevis i løpet av 25 minutter under omrøring i 600 cm<5> difenyloksyd ved en temperatur på ca. 250°C under fjerning av dannet etanol ved destillasjon. Etter omrøring i 15 minutter ved denne temperaturen ble oppløsningen avkjølt til ca. 20°C og tilsatt 750 cm<3> n-heksan. Det dannede bunnfall ble tørket ved drenering og vasket 3 ganger med 200 cm<3> n-heksan. Dette ga 69,5 g 2-etoksy-6,7,8-trifluor-4-hydroksykinolin i form av et lysebrunt eller beigefarget, fast stoff som smeltet ved 171 °C og som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn. 2,3,4-trifluor-N-[(l'-etoksy-2'-etoksykarbonyl)etyliden] - anilin kan fremstilles på følgende måte: TII en oppløsning av 90 g (2-etoksykarbonyl-l-etoksy)-etylidenklorhydrat i 820 cm<3> etanol tilsettes på en gang og under omrøring 58,8 g 2,3,4-trifluoranilin. Etter 48 timers omrøring ved en temperatur på ca. 20°C filtreres den oppnådde suspensjon; filtratet konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 50°C. Den oljeaktige resten opptas i 250 cm<5> vann. Den oppnådde blanding ekstraheres med 3 ganger 200 cm<5> etyleter. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med 4 ganger 150 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 30°C. Dette gir 122 g 2,3,4-trifluor-N-[(1'-etoksy-2'-etoksykarbonyl )-etyliden]-anilin i form av en gul olje som benyttes uten ytterligere rensing i etterfølgende trinn.
(2-etoksykarbonyl-l-etoksy)-etyl idendiaminklorhydrat ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av A. Pinner et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 28, 478 (1895).
EKSEMPEL 25
Ved operasjon ved de i eksempel 39 beskrevne betingelser, men fra 0,978 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-f enyl-l-piperazinyl )-l, 4-dihydro-l, 8-benzo [b] naf tyr idin-(R) så oppnås etter en omkrystallisering i 25 cm<3> dimetylformamid 0,540 g 7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(R) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 270-272°C.
(a)g° = +113° + 5 (c=2; triklormetan).
Ved operasjon under de i eksempel 39 beskrevne betingelser, men fra 1,21 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 0,7 g 2-fenylpiperazin-(R) så oppnås etter omkrystallisering i 22 cm<3 >etanol i 30$ dimetylformamid, 1,02 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-(R) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 216°C.
(cx )g° = +98° ± 2 (c=0,5; eddiksyre).
EKSEMPEL 26
Ved operasjon under de i eksempel 25 beskrevne betingelser, men fra 1,33 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(S) så oppnås 0,779 g 7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyr idin-3-kar-boksylsyre-(S) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 270-272°C.
(a)§° = +118° ± 5 (c=0,2; triklormetan).
Ved operasjon under de i eksempel 26 beskrevne betingelser, men fra 1,38 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 0,8 g 2-fenylpiperazin-(S) så oppnås 1,02 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-1-metyl-4-okso-8-(3-fenyl-1-piperazinyl )-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(S) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 216°C.
(cx)2,0 99° ± 2 (c=0,5; eddiksyre).
EKSEMPEL 27
l-cyklopropyl-7 , 9-di f luor-4-okso-8-(3-f enyl-l-piperazinyl )-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) ble fremstilt under de i eksempel 24 beskrevne betingelser, men fra 1,8 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS). Etter en omkrystallisering i en blanding av 30 cm<5 >dimetylformamid og 20 cm' etanol *så oppnås 1,2 g l-cyklopropyl-7, 9-difluor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS ) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 274°C.
1-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under de i eksempel 19 beskrevne betingelser, men fra 1,8 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 3,2 g 2-fenylpiperazin-(RS). Etter omkrystallisering i en blanding av 5 cm<5> dimetylformamid og 40 cm<5> etanol så oppnås 1,8 g 1—cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(RS ) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 242°C.
1-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under følgende betingelser: 1 en oppløsning av 7 g 2-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i 100 cm<5> triklormetan holdt ved en temperatur på ca. 20° C, tilsettes i løpet av 5 minutter 4,12 g cyklopropylamin og omrøring foretas i 4 timer ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50° C. Den oppnådde oljeaktige rest opptas i 100 cm<5> etanol og 3 g DBU. Blandingen oppvarmes til 80°C og holdes under omrøring ved denne temperaturen i Vå time. Etter avkjøling til ca. 20°C så blir det uoppløselige materialet tørket ved drenering, vasket med 2 ganger 30 cm<3> etanol og 2 ganger 30 cm<5> isopropyleter. Dette gir 4,5 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et fargeløst, fast stoff som smelter ved 260°C.
EKSEMPEL 28
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 2,4 g 3-etoksykarbohyl-7,9-difluor-1-(2-fluoretyl )-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) så oppnås 1,6 g 7,9-difluor-l-(2-fluoretyl)-4-okso-8-(3-f enyl-l-piperazinyl )-l , 4-dihydro-l, 8-benzo [b] naf ty r i din-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 307-310"C.
3-etoksykarbonyl-7,9-dlfluor-1-(2-fluoretyl )-4-okso-8-(3-fenyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under følgende betingelser: En suspensjon av 2,8 g 3-etoksykarbonyl-l-(2-fluoretyl)-7,8,9-trifluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 1,7 g 2-fenylpiperazin-(RS) og 1,1 g natriumkarbonat i 40 cm<5 >dimetylsulfoksyd, ble oppvarmet under omrøring ved en temperatur på ca. 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til ca. 20° C ble reaksjonsblandingen helt i 200 cm<3> vann og ekstrahert med 3 ganger 100 cm<3> triklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 1 gang 50 cm<3> vann og konsentrert under redusert trykk (20 kPa) ved en temperatur på ca. 40°C. Den oljeaktige rest ble opptatt i 100 cm<3> etanol og på nytt konsentrert under redusert trykk ved de foregående betingelser. Det oppnådde faste stoff ble omkrystallisert i 100 cm<3> etanol med 20$ dimetylformamid, tørket ved drenering og vasket med 2 ganger 20 cm<3> etanol. Dette ga 2,4 g av det forventede produkt i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 208°C.
3-etoksykarbonyl-l-( 2-f luoretyl )-7 ,8,9-trif luor-4-okso-l, 4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt under betingelser i likhet med de i eksempel 3, men fra 3,9 g 2-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-kinolinkarbonyl)-dimetylaminoetylakrylat, 3 g av klorhydratet av 2-fluoretylamin, og 4,2 cm<3> trietylamin i 100 cm<3> etanol. Etter tilsetning av 1,8 cm<3> DBU ble oppløsningen oppvarmet i 2 timer ved 80°C. Dette gir etter den samme behandling av reaksjonsblandingen som i eksempel 24, 2,8 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-(2-fluoretyl)-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 302-304°C.
2-(2-klor-6,7,8-trifluor-3-kinolinkarbonyl)-dimetylaminoetyl-akrylat kan fremstilles som beskrevet i eksempel 24.
EKSEMPEL 29
En suspensjon av 2,65 g 8-(3-benzyl-l-piperazinyl)-3-etoks yk arbonyl- 7 - fluor -1 - metyl - 4- okso-1, 4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i 14 cm<5> N vandig pottaske og 20 cm<5 >etanol oppvarmes ved en temperatur på ca. 80°C i 20 minutter og tilsettes ved denne temperaturen 32 cm<5> 5$ eddiksyre og omrøring foretas i 20 minutter. Det uoppløselige materialet tørkes ved drenering ved ca. 80°C, vaskes med 2 ganger 20 cm<5 >vann, 2 ganger 20 cm<5> etanol og 2 ganger 20 cm<5> etyleter. Etter to omkrystalliseringer i 50 cm<5> dimetylformamid hver gang så oppnås 2,05 g 8-(3-benzyl-l-piperazinyl)-7-fluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 270-275°C.
8-(3-benzyl-l-piperazinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 1,3 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,3 g 2-benzyl-piperazin-(RS) i 25 cm<3> dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved ca. 90°C under omrøring i 1 time og 45 minutter. Etter avkjøling til en temperatur på ca. 20° C ble reaksjonsblandingen tilført 100 cm<5> vann og ekstrahert med 3 ganger 30 cm<3> triklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 3 ganger 30 cm<3> vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet ved ca. 50° C under redusert trykk (20 kPa). Etter en omkrystallisering i en blanding av 4 cm<3> dimetylformamid og 1 cm<3> etanol så oppnås 1,6 g 8-(3-benzyl-l-piperazinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult fast stoff som smelter ved 190°C.
2-benzylpiperazin-(RS) kan fremstilles ved hydrogenering av 2- benzylpyrazin oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet av J.D. Behun og R. Levine, J. Org. Chem., 26., 3379 (1961 ).
En oppløsning av 8 g 2-benzylpyrazin i 60 cm<3> eddiksyre tilsettes 0,8 g platinadioksyd og hydrogeneres under et trykk på 1 atmosfære på ca. 20°C. Etter at absorpsjonen av hydrogen er opphørt, blir katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Oppløsningen konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 60°C. Det tørre ekstraktet suspenderes i 40 cm<3> etanol, tilføres ved ca. 20° C en oppløsning av natriumetylat fremstilt fra 1,49 g natrium i 40 cm<3> etanol. Etter 2 timers omrøring ved ca. 20°C konsentreres suspensjonen til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 30°C. Dette tørre ekstraktet opptas med 60 cm<3> etyleter. Det uoppløselige materialet fjernes ved filtrering gjennom kiselgur. Filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk under de samme betingelsene som i det foregående. Det tørre ekstraktet opptas med 20 cm<3> isopropyleter, tørkes ved drenering og vaskes med 2 ganger 5 cm<3> av det samme oppløs-ningsmidlet. Dette gir 5,32 g 2-benzylpiperazin-(RS) i form av et lyst beigefarget, fast stoff som smelter ved 90°C.
EKSEMPEL 30
Ved operasjon under de i eksempel 39 beskrevne betingelser, men fra 1,3 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-[3-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl] -1-mety 1-4-okso-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) så oppnås 0,97 g 7-fluor-8-[-3-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl] -1-mety 1-4-okso-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 264°C.
3- etoksykarbonyl-7-fluor-8-[3-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under de samme betingelser som i eksempel 39, men fra 1,59 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin og 1,08 g 2-(2-fluorfenyl)-
piperazin-(RS). Etter omkrystallisering i 60 cm<5> dimetylformamid med 50$ etanol, så oppnås 1,3 g av det forventede produkt i form av et gult, fast stoff som smelter ved 228°C.
EKSEMPEL 31
7,9-difluor-8-[3-(4-fluorf enyl)-l-piperazinyl]-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) ble fremstilt under de i eksempel 24 beskrevne betingelser, men fra 1,5 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-l-mety1-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyrldin-(RS). Etter en omkrystallisering i 30 cm<5 >dimetylformamid oppnås 1 g 7,9-difluor-8-[3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 266°C.
3-etoksykarbonyl-7 , 9-dif luor-8 - [3 - ( 4-f luorfenyl )-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under betingelsene under betingelsene som beskrevet i eksempel 39, men fra 2 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 4 g 2-(4-fluorfenyl)-piperazin-(RS). Etter en omkrystallisering i en blanding av 3,5 cm<3> dimetylformamid og 31,5 cm<5 >etanol, så oppnås 2,1 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-[-3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et beigefarget, fast stoff som smelter ved 242°C.
EKSEMPEL 32
l-etyl-7-fluor-8-[3-( 4-metoksyf enyl)-1-piperazinyl]-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) ble fremstilt under de betingelser som er beskrevet i nedenstående eksempel 33, men fra 1,5 g 3-etoksykarbonyl-l-etyl-7-fluor-8-[3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-(RS). Etter omkrystallisering i 30 cm<5> dimetylformamid så oppnås 0,85 g l-etyl-7-fluor-8-[-3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-
benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 270°C. 3- etoksykarbonyl-1-ety1-7-fluor-8-[3-(4-metoksyf enyl)-1-pi per azinyl]- 4-okso-1, 4-dihydro-l, 8-benzo [b] naf tyr idin-(RS) ble fremstilt under de betingelser som er angitt i eksempel 33, men fra 1,99 g 3-etoksykarbonyl-l-etyl-7,8-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 2,3 g 2-(4-metoksyfenyl)-piperazin-(RS). Dette gir 2,2 g 3-etoksykarbonyl -1 -etyl -7-f luor-8- [3- ( 4-metoksyf enyl )-l-piperazinyl]-4- okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et beigefarget, fast stoff som smelter ved 210-212°C. 3- etoksykarbonyl-l-etyl-7 ,8-dif luor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte: I en suspensjon av 20 g 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolin-karbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat i 200 cm<5> etanol ved ca. 2°C, tilsettes i løpet av 10 minutter og ved en temperatur mellom 2 og 5°C og under omrøring, en oppløsning ved ca. 2°C av 14,6 g etylamin i 200 cm<5> etanol, hvoretter omrøring foretas i 40 minutter mellom 2 og 5°C og temperaturen får stige til ca. 20°C i løpet av 2 timer. Etter 24 timer ved ca. 20°C blir det uoppløselige materialet tørket ved drenering, vasket med 2 ganger 30 cm<5> etanol og 2 ganger 50 cm<J >isopropyleter. Dette gir 16,35 g 3-etoksykarbonyl-l-etyl-7,8-dif luor-4-okso-l ,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et beigefarget, fast stoff som smelter ved 290°C.
EKSEMPEL 33
1-cyklopropyl-7-f luor-8-[-3-(4-metoksyf enyl )-l-piperazinyl] - 4- okso-l , 4-dihydro-l, 8-benzo [b] naf tyr idin-3-karboksylsyre-(RS) ble fremstilt under de i eksempel 29 angitte betingelser, men fra 1,5 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-8 - [3 - (4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i 18,4 cm<5> N vandig pottaske og 18,4 cm<5> etanol. Etter en omkrystallisering i 50 cm<5> dimetylform-
amid så oppnås 1,5 g l-cyklopropyl-7-fluor-8-[3-(4-metoksy-fenyl )-l-piperazinyl] - 4- okso-l , 4-dihydro-l, 8-benzo [b] - naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 287°C.
1-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-[3-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt på følgende måte:
En suspensjon av 2 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8-dif luor-4-okso-l , 4-dihydro-l ,8-benzo[b]naf tyridin og 2,3 g 3—(4-metoksyfenyl)-piperazin-(RS) i 20 cm<5> dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved en temperatur på ca. 90° C i løpet av Vh time. Etter avkjøling til ca. 20°C ble det uoppløselige materialet tørket ved drenering, vasket med 3 ganger 15 cm<3 >vann og omkrystallisert i en blanding av 100 cm<*> etanol og 25 cm<5> dimetylformamid. Dette ga 2,1 g l-cyklopropyl-3-etoksy-karbony1-7-fluor-8-[3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 199°C. 1 - cyklopropyl - 3-etoksykarbonyl - 7,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning av 20 g 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolin-karbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat og 9,25 g cyklopropylamin i 80 cm<5> triklormetan ble omrørt ved en temperatur på ca. 20°C i 5 timer. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 40°C. Resten ble opptatt med 300 cm<5> etanol, tilsatt 8,2 g DBU og oppvarmet under omrøring ved ca. 75°C i 30 minutter. Etter avkjøling til ca. 20°C så ble det uoppløselige materialet tørket ved drenering, vasket med 2 ganger 30 cm<5> etanol. Dette ga 1,1 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7 ,8-dif luor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naftyridin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 230°C. EKSEMPEL 34 7,9-dif luor-8-[-3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-1 , 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karhoksylsyre-(RS) ble fremstilt under betingelser i likhet med de i eksempel 39, men fra 2,8 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(4-metok sy f enyl)-l-piperazinyl]-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i 24 cm<5> N vandig pottaske og 25 cm<3 >etanol. Dette ga 2 g 7,9-difluor-8-[-3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1 , 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 288-290°C.
3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1, 4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-(RS) ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 2,5 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trif luor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 3,5 g 2-(4-metoksyfenyl)-piperazin-(RS) i 40 cm<5> dimetylsulfoksyd ble oppvarmet under omrøring og ved en temperatur på ca. 95°C i 2 timer. Etter behandling av reaksjonsblandingen ifølge de i eksempel 39 beskrevne betingelser, så ble 2,8 g 3-etoksykarbonyl -7 ,9-difluor-8-[3-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-((RS) i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 209°C oppnådd, og dette produktet ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
3-etoksykarbonyl-7 ,8 , 9-trifluor-l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles som beskrevet i eksempel 24.
2-(4-metoksyfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12.
EKSEMPEL 35
Ved operasjon under de i eksempel 39 angitte betingelser, men fra 0,9 g 8-[3-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-(RS) så oppnås 0,7 g 8-[3-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-7-fluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 315°C.
8- [3- (4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under de følgende betingelser: En suspensjon av 0,7 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-8-[3-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) og 5 g Raney-nikkel i 150 cm<5> etanol, ble hydrogenert under et trykk på 1 atmosfære ved ca. 20 "C i 7 timer, hvilket gir absorpsjon av den teoretiske mengde hydrogen (100 cm<5> ved 20°C og 1 atmosfære). Etter tilsetning av 50 cm<5> dimetylformamid ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 50° C. Den oppnådde rest (0,550 g) ble kromatografert på 15 g silisiumdioksyd (230-400 mesh) i suspensjon i kloroform med 20$ etanol og eluert med 200 cm<J> av den samme blanding av oppløsningsmidler. Etter konsentrasjon til tørrhet under de samme betingelsene som i det foregående, så oppnås 0,3 g 8-[3-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naf tyridin-(RS) i form av et fast stoff som smelter ved 180-182°C.
3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-8-[3-(4-nitrofenyl)-l-pi per azinyl]- 4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-benzo [b] naf tyr i din-(RS) ble fremstilt under de i eksempel 39 beskrevne betingelser, men fra 0,636 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 0,5 g 2-(4-nitrofenyl)-piperazin-(RS). Etter omkrystallisering i 10 cm<5> dimetyl-
f ormamid så oppnå 0,7 g av det forventede produkt i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved ca. 300°C.
2- (4-nitrofenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ved hjelp av de samme fremgangsmåter som benyttet i eksempel 8.
Fra 18 g 4-nitrofenylglyoksal oppnås 6,2 g av det forventede produkt i form av en brun olje som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
Fra 24,4 g 4'-nitro-2-bromacetofenon oppnås 9 g 4-nitrofenylglyoksal i form av en brun olje som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
EKSEMPEL 36
Ved operasjon ved betingelsene i eksempel 39, men fra 2,2 g 3- etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-{3-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-l-piperazinyl}-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) så oppnås 1,4 g 7 ,9-difluor-8-{3-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-1-piperazinyl>-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 226-228°C.
3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-{3-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,9 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,6 g 2- [4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-piperazin-(RS). Dette ga 2,2 g av det forventede produkt i form av et gult, fast stoff som smelter ved 183°C.
3- etoksykarbonyl-7 ,8 , 9-trif luor-1-me ty 1-4-okso-l ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles som beskrevet i eksempel 24.
EKSEMPEL 37
Ved operasjon under betingelser i likhet med de i eksempel 39, men fra 2,4 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-<3-[4-( 2-hydroksyetoksy)-fenyl]-1-piperazinyl>-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naf tyridin-(RS), og under tilsetning av 100 cm<5> vandig 50% etanol til reaksjonsblandingen, før innføring av metansulfonsyre, så oppnås 1,4 g 1-cyklopropyl-7,9-difluor-8-{3-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-1-piperazinyl>-4-okso-l ,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 228-230°C. 1 - cyklopropyl -3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-{3-[-4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-1-piperazinyl>-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 2 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,6 g 2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-piperazin-(RS). Dette ga 2,4 g av det forventede produkt i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 225-226°C.
1- cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naf tyridin ble fremstilt som beskrevet i eksempel 27.
2- [4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-piperazin-(RS) kan fremstilles som beskrevet i eksempel 16.
EKSEMPEL 38
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 2,1 g 3- etoksykarbonyl-7-f luor-l-metyl-8-{ 3-[ (3,4-metylendioksy )-fenyl]-l-piperazinyl)-4-okso-l , 4-dihydro-l, 8-benzo [b] - naftyridin-(RS), oppnås etter omkrystallisering i 30 cm<J >dimetylformamid: 1,6 g 7-fluor-l-metyl-8-{3-[(3,4-metylendioksy )fenyl]-1-piperazinyl>-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som dekomponerer ved 255°C.
3-etoksykarbonyl -7-f luor-1-metyl-8-{ 3- [ (3 ,4-metylendioksy )-fenyl]-1-piperazinyl >-4-okso-l , 4-dihydro-l, 8-benzo [b] - naftyridin-(RS) ble fremstilt ved betingelser i likhet med de i eksempel 39, men fra 1,59 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 1,25 g 2-(3,4-dioksymetylenfenyl)-piperazin-(RS) og 0,64 g natriumkarbonat. Dette ga 2,15 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-8-{ 3-[(3,4-metylendioksy)fenyl]-1-piperazinyl}-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 252°C.
2- (3,4-metylendioksyfenyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i FR-patent 2 351 108.
EKSEMPEL 39
En suspensjon av 1,3 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i 12 cm<5> 0,5N vandig pottaske og 12 cm? etanol ble oppvarmet i en time ved en temperatur på ca. 80°C, hvoretter 6 cm<5> av en vandig oppløsning av N-metansulfonsyre ble tilsatt ved denne temperaturen. Etter avkjøling til ca. 20°C ble det uoppløselige materialet tørket ved drenering, vasket med 3 ganger 10 cm<5> vann, 3 ganger med 10 cm<5> etanol, 3 ganger 10 cm<5> etyleter og omkrystallisert i en blanding av 113 cm<5> etanol og 27 cm<5> dimetylformamid. Dette ga 0,570 g 7-fluor-8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-1-metyl -4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 258-260°C.
3- etoksykarbonyl-7-fluor-8-[3-(2-furyl)-1-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt på følgende måte: En suspensjon av 0,96 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4- okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 0,6 g 2-(2-furyl)-piperazin-(RS) og 0,38 g natriumkarbonat i 20 cm<5> dimetyl-
sulfoksyd ble oppvarmet ved ca. 95°C i løpet av 5% time. Etter avkjøling til ca. 20° C ble blandingen helt i 50 cm<* >vann ved en temperatur på ca. 5°C og ekstrahert med 3 ganger 100 cm<5> diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 3 ganger 50 cm<5> vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 40°C. Den oppnådde rest ble opptatt med 20 cm<5 >etanol, tørket ved drenering, vasket med 2 ganger 20 cm<3 >etanol og 3 ganger 30 cm<5> etyleter. Dette ga 1,3 g 3—etoksy-karbonyl -7-f luor-8- [ - 3- ( 2-furyl )-1-piperazinyl] -1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 198-200°C og som ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende trinn.
3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt som beskrevet i eksempel 19.
2-(2-furyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-patent 230 053.
EKSEMPEL 40
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,25 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl] -4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS), oppnås 0,95 g l-cyklopropyl-7-fluor-8-[-3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 240-241°C.
1-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-[-3-(2-furyl )-l-pi per azinyl]- 4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-benzo [b] naf tyr i din-(RS) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,05 g l-cyklopropyl-7,8-difluor-3-etoksykarbonyl-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin og 0,6 g 2-(2-furyl)-pipera-zin-(RS). Dette gir 1,3 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-[ 3 -(2-furyl )-1-piperazinyl] -4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-
benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 182°C.
1-cyklopropyl- 3-etoksykarbonyl- 7 ,8-dl f luor-4 -okso-1 , 4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt på følgende måte: En oppløsning av 20 g 2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolin-karbonyl)-3-dimetylamino-etylakrylat og 9,25 g cyklopropylamin i 80 cm<3> triklormetan ble omrørt ved en temperatur på ca. 20°C i 5 timer. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk (20 kPa) ved ca. 40°C. Resten ble opptatt i 300 cm<5> etanol, tilført 8,2 g DBU og oppvarmet under omrøring ved ca. 75°C i 30 minutter. Etter avkjøling til ca. 20°C så ble det uoppløselige materialet tørket ved drenering, vasket med 2 ganger 30 cm<3> etanol. Dette ga 11,1 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7 ,8-di f luor-4-okso-1,4-dihydro-l, 8-benzo [b] - naftyridin i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 230°C.
EKSEMPEL 41
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,58 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(2-furyl)-1-piperazinyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) så oppnås 1,07 g 7,9-difluor-8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-1-metyl - 4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 295-296°C.
3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,85 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1 g 2-(2-furyl)-piperazin-(RS). Etter konsentrasjon under redusert trykk av de kombinerte organiske ekstraktene (20 kPa, ca. 40°C), så ble det resterende faste stoff omkrystallisert i 100 cm<3> etanol. Dette ga 1,72 g
3-etoksykarbonyl—7,9-difluor 8-[3-(2-furyl)-l-piperazinyl]-1- metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 208-210°C.
EKSEMPEL 42
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 2 g 3-etoksykarbonyl-7-f luor-l-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl )-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) så oppnås uten omkrystallisering 1,9 g 7-fluor-l-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-l-piperazinyl]-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 268-270°C.
3-etoksykarbonyl-7-f luor-1-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl )-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,59 g 3—etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,02 g 2-(2-tienyl)-piperazin-(RS). Dette ga 2,25 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 228°C.
2- (tienyl)-piperazin-(RS) ble fremstilt ifølge betingelsene beskrevet av Jeffrey W.H. Watthey et al., J. Med. Chem., 26., 1116 (1983).
EKSEMPEL 43
Ved operasjon under betingelsene beskrevet i eksempel 39, men fra 2 g 2-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS), så oppnås 1,75 g l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 245°C.
1- cyklopropyl- 3-etoksykarbonyl- 7-fl uor-4-okso-8 -[3 -(2-tienyl )-l-piperazinyl )-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-
(RS) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,7 g l-cyklopropyl-78-difluor-3-etoksykarbonyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin og 1 g 2-(2-tienyl)-piperazin-(RS). Dette ga 2,2 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-8-[3-(2-tienyl )-l-piperazinyl )-l, 4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 210-212°C.
EKSEMPEL 44
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,6 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-1-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS) så oppnås 0,75 g 7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-l-piperazinyl)-l ,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-syre-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 292-294°C.
3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-1-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-1-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS ) ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,68 g 3-etoksykarbonyl-7 ,8 , 9-trif luor-l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin og 1,01 g 2-(2-tienyl)-piperazin-(RS). Således oppnås 1,68 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-8-[3-(2-tienyl)-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-(RS) i form av et gult, fast stoff som smelter ved 220°C.
EKSEMPEL 45
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 3,2 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-(4-hydroksy-1-piperazinyl)-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin så oppnås 2,86 g 7-fluor-8-(4-hydroksy-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult, fast stoff som smelter ved 290°C.
3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-(4-hydroksy-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt
under betingelsene i eksempel 39, men fra 3 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin, 1,97 g 1-hydroksypiperazin-diklorhydrat og 1,99 g natriumkarbonat. Dette ga 3,25 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-( 4-hydroksy-l-piperazinyl )-l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult, fast stoff som smelter ved 258-260°C.
1-hydroksypiperazin-diklorhydrat ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrev av Toschio Uno et al., J. Het. Chem., 26, 393 (1968).
EKSEMPEL 46
Ved operasjon under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,4 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroksy-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, oppnås 0,5 g 7,9-dif luor-8-(4-hydroksy-l-piperazinyl )-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult, fast stoff som smelter ved 285-288°C.
3-et oksykarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroksy-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin ble fremstilt under betingelsene i eksempel 39, men fra 1,9 g 3-etoksykarbonyl-7,8, 9-trifluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 1 g 1-hydroksypiperazin-diklorhydrat og 1,6 g kaliumkarbonat. Dette ga 1,4 g 3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-8-(4-hydroksy-l-piperazinyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult, fast stoff som smeltet ved 255-258°C.
Farmasøytiske preparater som er anvendbare innen human-eller veterinærmedisinen inneholder som aktivt produkt, i det minste en forbindelse med den generelle formel (I) i ren form (i fri form eller i form av et salt) eller i kombinasjon med ett eller flere fortynningsmidler eller hjelpemidler som er forenelig og farmasøytisk akseptable. Disse preparatene kan benyttes ved oral, parenteral eller rektal administrasjon. Som faste preparater for oral administrasjon så kan det benyttes tabletter, piller, pulvere eller granuler. I disse preparatene er den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler eller hjelpemidler, slik som sakkarose, laktose eller stivelse. Disse preparatene kan likeledes omfatte stoffer andre enn fortynningsmidlene, f.eks. et smøremiddel slik som magnesium-stearat.
Som flytende preparater for oral administrasjon kan benyttes farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler slik som vann eller parafinolje. Disse preparatene kan også omfatte andre stoffer enn fortynningsmidler, f.eks. fuktemidler, søtningsmidler eller aromastoffer.
Preparatene for parenteral administrasjon kan være vandig eller ikke-vandige sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan benyttes propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, spesielt olivenolje, og organiske injiserbare estere, f.eks. etyloleat. Disse preparatene kan også inneholde hjelpemidler, spesielt fuktemidler, emulgeringsmidler eller dispergerings-midler. Steriliseringen kan gjøres på forskjellige måter, f.eks. ved hjelp av et bakteriologisk filter, ved inkor-porering i preparatet av steriliserende midler, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av faste sterile preparater som vil oppløses i bruks-øyeblikket i sterilt vann eller et annet sterilt, injiserbart medium.
Preparatene for rektal administrasjon er suppositorier eller rektalkapsler som foruten den aktive forbindelsen kan inneholde eksipienser slik som kakaosmør eller suppositorium-voks.
Ved terapeutisk bruk for mennesker eller dyr er preparatene særlig anvendbare for behandling av bakterielle infeksjoner.
Generelt vil legen bestemme den posologi som vurderes mest hensiktsmessig i betraktning av alder, vekt, infeksjonsgrad og andre aktuelle faktorer med hensyn til behandling. Generelt omfatter dosene mellom 0,2 og 1 g av den aktive forbindelse 2 ganger pr. dag ad oral eller parenteral vei for en voksen.
Claims (1)
- Analogiremgangsmåte for fremstilling av et nytt, terapeutisk aktivt 1,8-benzo[b]naftyridinderivat med den generelle formel:hvor R-L er et hydrogenatom eller et hydroksy- eller alkylradikal,R2 er et alkyl-, fluoralkyl-, cyklo propyl eller alkyloksyradikal,R3 er et fenyl- eller fenylalkylradikal, eller fenylsubstituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl-, alkyloksy-, cyano-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyloksyalkyl-, hydroksyalkyl-, hydroksyalkyloksy-, metylendioksy-, furyl- eller tienylradikaler, og R4 representerer et hydrogenatom eller et fluoratom,og hvor alkylradikaler er rette eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer,i form av isomerer eller blandinger derav, samt deres metallsalter, addisjonssalter med nitrogenholdige baser, addisjonssalter med syrer og deres hydratiserte former, karakterisert ved at et piperazinderivat med den generelle formel:hvor Ri og R3 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en 1,8-benzo[b]naftyridinforbindelse med den generelle formel:hvor Rg og R4 har de ovenfor angitte betydninger og Hal er et fluor-, klor- eller bromatom dersom R4 er et hydrogenatom, eller Hal og R4 er samtidig f luoratomer, hvoretter, når det er ønskelig å oppnå en forbindelse hvori R^ er metyl, og når har oppnådd en tilsvarende forbindelse hvor R^ er et hydrogenatom, omdanner den oppnådde forbindelse til et 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-benzo[b]naftyridinderivat, eller at man omdanner esteren med den generelle formel:hvor R^, R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, eller R2 representerer et beskyttet alkylaminoradikal og Alk er et rett eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1-4 karbonatomer, ved hjelp av hvilken som helst kjent metode for oppnåelse av en syre fra en ester, uten å påvirke resten av molekylet, hvoretter, om ønsket, eliminerer beskyttelsesgruppen på alkylaminoradikalet, og/eller når det er ønskelig å fremstille en forbindelse hvor R^ er metyl og når man har oppnådd en tilsvarende forbindelse hor R^ et hydrogenatom, omdanner den oppnådde forbindelse til et 8-(4-metyl-l-piperazinyl)-benzo[b]naftyridinderivat, og deretter, eventuelt, fremstiller saltet av det oppnådde benzo[b]-naftyridinderivat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8914203A FR2653663A1 (en) | 1989-10-30 | 1989-10-30 | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
FR9008757A FR2664595B1 (fr) | 1990-07-10 | 1990-07-10 | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO904683D0 NO904683D0 (no) | 1990-10-29 |
NO904683L NO904683L (no) | 1991-05-02 |
NO175433B true NO175433B (no) | 1994-07-04 |
NO175433C NO175433C (no) | 1994-10-12 |
Family
ID=26227626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO904683A NO175433C (no) | 1989-10-30 | 1990-10-29 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,8-benzonaftyridinderivater |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5053509A (no) |
EP (1) | EP0431991B1 (no) |
JP (1) | JPH03151384A (no) |
KR (1) | KR910007928A (no) |
AT (1) | ATE100103T1 (no) |
AU (1) | AU629997B2 (no) |
BG (1) | BG60915B1 (no) |
CA (1) | CA2028730A1 (no) |
CZ (1) | CZ280513B6 (no) |
DE (1) | DE69005994T2 (no) |
DK (1) | DK0431991T3 (no) |
ES (1) | ES2062455T3 (no) |
FI (1) | FI92068C (no) |
HU (1) | HU208138B (no) |
IE (1) | IE65099B1 (no) |
IL (1) | IL96159A (no) |
NO (1) | NO175433C (no) |
NZ (1) | NZ235890A (no) |
PL (1) | PL164270B1 (no) |
PT (1) | PT95743B (no) |
RO (1) | RO108347B1 (no) |
RU (1) | RU2047613C1 (no) |
TW (1) | TW214550B (no) |
YU (1) | YU47694B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9309574B1 (en) | 1984-08-22 | 2016-04-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Molecular cloning of HIV-1 from immortalized cell lines |
FR2681865B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1993-11-19 | Bel Laboratoire Roger | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
FR2703681B1 (fr) * | 1993-04-08 | 1995-05-12 | Bellon Labor Sa Roger | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
US5883098A (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
DK1140932T3 (da) | 1998-12-21 | 2004-07-05 | Aventis Pharma Sa | Derivater af benzo-1,8-naphtyridin |
FR2787452B1 (fr) * | 1998-12-21 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2001002396A1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Aventis Pharma S.A. | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT |
FR2795729B1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant |
KR101599524B1 (ko) * | 2015-07-31 | 2016-03-03 | (주)기억되는 사람들 | 유골함 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133885A (en) * | 1977-07-18 | 1979-01-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones |
DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
AU623474B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
-
1990
- 1990-10-22 RO RO146164A patent/RO108347B1/ro unknown
- 1990-10-29 BG BG93114A patent/BG60915B1/bg unknown
- 1990-10-29 ES ES90403047T patent/ES2062455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 EP EP90403047A patent/EP0431991B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 PL PL90287563A patent/PL164270B1/pl unknown
- 1990-10-29 CA CA002028730A patent/CA2028730A1/fr not_active Abandoned
- 1990-10-29 AT AT90403047T patent/ATE100103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 DK DK90403047.5T patent/DK0431991T3/da active
- 1990-10-29 AU AU65551/90A patent/AU629997B2/en not_active Ceased
- 1990-10-29 CZ CS905297A patent/CZ280513B6/cs unknown
- 1990-10-29 FI FI905329A patent/FI92068C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 DE DE90403047T patent/DE69005994T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-29 HU HU906926A patent/HU208138B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 NO NO904683A patent/NO175433C/no unknown
- 1990-10-29 IL IL9615990A patent/IL96159A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 KR KR1019900017460A patent/KR910007928A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-30 JP JP2293501A patent/JPH03151384A/ja active Pending
- 1990-10-30 US US07/605,340 patent/US5053509A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-30 TW TW079109196A patent/TW214550B/zh active
- 1990-10-30 NZ NZ235890A patent/NZ235890A/en unknown
- 1990-10-30 PT PT95743A patent/PT95743B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 YU YU205390A patent/YU47694B/sh unknown
- 1990-10-30 IE IE389790A patent/IE65099B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-08 RU SU925011989A patent/RU2047613C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005286965B2 (en) | Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors | |
EP1299387A1 (en) | Heterocycle carboxamides as antiviral agents | |
CA2019812C (en) | Novel 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of aids | |
US6207675B1 (en) | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO175433B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,8-benzonaftyridinderivater | |
AU623474B2 (en) | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
WO1993016698A1 (en) | SUBSTITUTED FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES | |
US4970213A (en) | Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates | |
NZ244518A (en) | Benzo[b][1,8] naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
WO2014191632A1 (en) | Use of condensed benzo[b]thiazine derivatives as cytoprotectants | |
WO1995003803A1 (en) | SUBSTITUTED FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES |