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A6 B6 五、發明説明丨1 i 發明背景 本發明係紬於新頴的笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶衍生物 ，其鹽類，其製備方法及含此笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶 之#物組合物。 杜美國專利4. 229,456及4, 133, 885中，萘啶衍生物之 結構： R3a R2a. -AvAw {請先閱讀背&-之注意"事項再填寫本頁) R5a— 1

CnH2nNR6aR7a .裝_ 描述彺其中X可以是氧及鄰接基團Ri»至Rs·中之兩個可 以生成一個笨環。 •訂· 這些產品可用作破性胃分泌乏抑制劑。 德國專利申請3，3 0 2, 1 2 6描述降血虔票物具此通式·· .2、 JCH2), y < Xx- '(CH2)k 、「COOH > — COCHR2b—(CH2)n—SR1b. •線· 經濟部中央搮準局印^‘ 在其中此基困X · Y及z可以是0或是一個基團NR4或 CR5 b = CRS b •往其中R5 b基！ί!笳生成一個笨環。 甲 4(210X 297公沒） 4 砰郃—— 本年 β日80. Β. Π A6 B6 五、發明說明（2 ) 80年8月修正頁 资Θ説明· — 本發明提供一種化合物具通式⑴

〇 —N

(I) (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装. 在其中： R, 代表一悃鱼原子，或一個羥基或烷叁阁，

Pt2 代表一倡氮原子，一個烷基或氟烷基阁，一個環烷基 图公3至6個凝原子或一彳固炫氧基團， R3代表一個笨或笨烷基團，未取代或於此笨環之兩個 鄰接位置以一或多個 '固原子，炫基困，炫氧基，氣基，胺 基，二烷胺基，烷象烷基，羥烷氧基，亞甲二氧.基取代， 或代表吹喃基或當令蒸，及 R4 代表一個氣原子或一個氟房子’及在其中此炫基因 或部分是直鐽或支鑓及各含1至4调碳扇子，或一種鹽，以 萘物上可接受的鹽·為佳，或是一種對块 fS戍尖對映㉝混合物。此讀化合物具項—種特別有利·的抗 .细g活性。 通式⑴之產品可以以水合物存杜；這些水合物也在本發 •訂 Γ ά-.. 17 A6 B6 五、發明說明（3 ) 明之範圍內，自不待言。 通式⑴之化合物可以以光學上纯粹形態如對映體或作為 對昧體之混合物，諸如外消旋混合物存在。本發明包括 通式⑴之化合物以光學上純粹，或幾乎光學上炖粹形態及 作為對玦髖之混合物，自不待言。 在通式⑴中，當R3 代表一個雜環基團時，後者以是2 一灰喃基或2 —當吩基為佳。 根據本發明通式⑴之產品可以由一種六氩吡卩井具通式： (請先閲祅背面之注意事項再瑱寫本页)

^3 在其中Ri及R；3如以上所界定，興一種東益〔b〕〔 1 , g〕萘啶具通式 • 〇

r4 H2 COOH _ (III) 在其中R 2 是如以上所界定，倘若R 4 是氮Hal是一個氟 ，氣或漠及子，或替代的情況Ha 1 ·及R4 同是氟屈子反應 鼓得。倘若R1 是一個说原子及ϊ尚若布企獲得一種采並〔 b〕〔 1 . 8〕萘啶衍生物在其中ft, 是甲基，甶待化獲得 獅 A6 B6 - .- ----_ 五、發明説明.(4 ) 之產品成為一孩8 C 4 -甲基Γ -六氩吡D井基）〜茇 通式CI )之六氫毗卩井衍生物之反應通常是於一種適當 的有機溶劑中在過量之此衍生物作為—種駿受體之存在下 進行。也可疝與一種溶劑或不與一種溶劑•於洛度介於30 及l2〇"C，進行。當此反應在—種溶劑之存在下進行時， 以在溶劑諸如毗啶，二甲基甲酿胺，二甲亞颯或I腈中進 行為佳。 在一種酸之受禮諸如·一種合么吞機键基（特別是三已胺 )，一種驗金屬破駿鹽Γ例如孩駿鈉）或一種鹼金屬氩氧 化物或鹼土金屬氬氧化物之存在下作業也是有利之事。 請了解當通式（n )之產品中之符號r2是一個氪原子 之情況下，是在於事前保護此起始物質。保護及於反應後 移除此保護性基困是依照通常方法行之。 可以以饪何相容的基團其使用及移除對此分子之其餘部 分祛不利影響:¾•追行保獲。特別是此保獲是由依照T. w. GREENE , Protective Groups in Organic Synthesis ， A. Wiley — Interscience Publication (1981〕，或 McOMlE , Protective Groups in Organic Chemistry ,

Plenum Press ( i 973 )所述之方法行之。 举例以明之，這些保護基困可以選自三曱矽烷基，二笨 T基，四氮f喃基，甲酿基，G赵基，氨乙驢基，三氨I 敁基，三氟乙酪基，乙氧羰基，第三-丁氧羰基及三氨〇 氧搜基。 ‘ f請先¾¾背面之注意事項再填寫本页) •^· -打· 80. 8. A6 B6 五、發明說明（5 ) 倘屬合芏，此六氩吡卩井基困·之隨後甲基化作業 之存在下由甲駿之作用行之為佳。此反應通 於溫度介於卯及〗0010進行。 根據本發明通式⑴之笨益〔b〕〔 1， 也可以由相對的能具此通式· 8 以在甲醆 常於水媒質中 〕莕咬衍生物

COOAlk (XV) (請先閑背面<注意事項再填tc本頁) f ,装· •訂. 獲得，在其中Ri . R3及是如以上所界足，R2是 以上所 界定及 Aik 代表 — 直鏈或支鏈的.烷基困含1至4個破原子，句任何巳知方

自醋獲得酸而不影響此分子之其他郅分，繼以，偶屬A 1Τ 種通式⑴之產品抂其中Ri 是—個氬原子及偶若布企安 相對的產品共中R, 是T基者•逛以荷後俗7 1 x <•座品轉A 甲基-1 -六谿吡π井基）來並〔b〕 如果已 經 獲 γ • 诗 .綠· β - C 4 〕备哫。 從此％裂備此艰通常是田醆水鮮作用進扞 。以往一 峻/鹽駿混合物，在破醆或在甲炫靖酸中私 a蚁反介於

五、發明説明（6 ) 肋C作業為佳。也可能在一種水一乙醇婼質中於氬氡化許 或IL氧化飼之存枉下，於溫度介於20及80 ·〇，甶g化進行 反應。 在適合的情況下，六氫p比卩井基囷之·甲基化如上所述進行 通式（Ιί ) ^:苯並〔b〕〔 1 ，8〕莕哫衍主沩可以從 通式： "" {請先閱讀背面之注意本.V?再填寫本百)

Hal

COOAlk (V) •装. _訂· 之舞應杳獲得*在其中，H&i a /uk 是如以上所界足 及 Rz 是如 以上 所界定 ，由 任何已知方法從蜡獲得驳而不影響此分于之其餘部粉，缁 以，在適當的情況下，移.除保詨此烷桉基图之基图。 此反愿特別是在上述:俱自—種通式（F )之一種醋獲得 通式⑴之一種產品之條件下進行。 k此通式（V)之苯並〔b〕C 1 , 足衍生而得 之醋可以由3 -桉基—i , 2 · 4 -三卩井叉作用裝備以後 A6 B6 五、發明說明.（7 )得一種废品其中R2 是一個亂原于，或由通式為： • Rz - NH2 C )之一狸產品，杜吳中R2 是烷基，氟烷基，環烷基或烷氧基 ，對通式為：

COOAlk N(CK3)2 (VII) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f .¾. .訂· 之一種喹啄作周，社其中，Hal及Aik 是如以上所界 定，程以匀發 < 受菝之作用環化。 通常’ 3-/¾•基-i ，2, 4-三咕或通式（¾)之產 •線 品之反應是社一種有機溶劑諸如醇「例如G醇，甲醇或一 種氯化的溶劑（例如三泉·甲烷）於盂度介於】〇及25 t進行 環化是在含1至4 Ίϋ ϋ点子之一種ϋ錄或支錄醇中於温 度介於20 'C及反應混兮物之過流温度間進行。 埏之受趑可以，捋別是，選自含氮的钽基C例如三乙胺 )，1 , 8‘ -二氮雙環c 5 r 4 . 0〕十一蟑⑺或便用過 童之胺 A 6 B6 五、论明説明（8 ; 通式C)之喹啉衍生物可以由通式

OOAlk (VIII) ~請先閱讀背夯之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局印製 之酮基醋•在其中· H al 及Aik是如以上所界定•由 通式 C CH3 )2 N - CH C 〇Alk〇2 ( K ) .之一種N，N-二甲基甲醯胺縮醛，社其中Aik】 是一個 烷基團在一ίΐ鏈或支鏈中含1至4悃孩原子，與之作用獲 得。 此反應通常是在一種有機溶劑諸如一種％ Γ例如醋駿I 竑）於溫度介於60及75 °C進行。 通式r VI )之酮基蜡在其中R4 是一個盛原子及Kal是 如以上所界定可以由如以下例I及例19中所述自2 · 7 - 二氯-6-氟-3-喹啉羧醆或2-氨-6· 7 -二氟一 3-嗲咻羧酸獲得或自7 -溴-2 -氯-6 -氟-3 -喹 淋狡酸由.頭似此方法之程序獲侍。在此情況下，使用作為 —種開始物賀之3 -溴-<·-氟笨被可以由依照W. Austin 等在 J· Org. Ciieig. !⑼，2280 (i 981〕中所述 之方法裂備。 •裝· •線. 甲 4(210X297公沒） 11 214550

'發明說明（9, 通式（1 )之酬基時其中R<及Hal同時是氟原子可以由 以下例24所述目2-氯~6,7,8-三象~3—咬淋故唤後得。通式之笨秤〔tocu〕莕啶衍生物可以自通式C V )之笨并⑴落啶由以通式c !)之-個六氫吡畊取代獲 得 經濟部中央搮準局印裝 牯基取代的笨基時，也可以如下例35所述由還原對應的硝 基衍生物獲得。 自通式r 1)之一種六氩毗畊及自通式fI〕之一種笨 井〔b〕〔1，8〕萘啶獲得通式r J )之一種產品以社上述文 條件下作業為佳。 通式「][)之六氫吡卩井可以使用匀： ~ 2. Jucker 等，He]·?·· Cbifm. Acta，公（7)· 23ί<3 (196 2〕；-歐洲專利申請230, 〇53 ;-法Q荨刮申請2, 351, 108 ;'•日本專利申請01 117 869 ; - Toschio Uno 等.,j. Het. Chem., 21 393 (1988)； ~ W-R. Roderick 等.，j. Med. Chem., i, 181 (1966); 一 J.D· Behan 等··, j. 〇rg. chem, 26, 3379 (1961)； 請先聞•讀背ir之注意事^再填寫本頁》 f •装· '打· .綠· 甲 4(210X297公楚） 12 a.

A B 五、發明説明（K)) - J.W.H. Watthey 等·， J· Med. Chem., 26. 1116 (1983)； . - L.J. Kitchen 等 J. Am. Chem. Soc., 69, 854 (1947)及 J. Org. Chem., 8, 342 (1943); - J.D. Behun 等..，J. Org. Chem. , 26, 3379 (1961)所述之方法復得，或匀便用以下例中所述之方法或翔似之 程序獲得。請了碎所得之六氬晚卩井石時需要作層析。 通式〔ϊ)之六息此卩井在其中是一個經基及R3 不 是一個氮原于者可以依照A· J. Biloski等在Synthesis ，5 3 7 C 1 9 8 3 ) 所述之方法由氧化對應的六氫‘说啡在其 中氙原于是在4 -位置及經事前保護者裂備之。 根據本發明，當企求技得遍式⑴之笨並萘咬衍生物之對 時，通式C I )之六氮被啡之到缺玆 歧紐之分靜走以與此分子扣左：之任何已知方法行之。举例 A 説明足，分#是以一種手姓破或一種手性酸之反應性衍生 物缒化施行之，由高性笳液粒層析法分雜異锛物及然後由 起水样脱.隨。 土以次之例甲，〔-)矣構物技通式⑴ < 采益莕咬衍生 (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) r •裝· •打· .緣· 214550 A6 B6 五 '發明說叨（11 i 物之⑻異構物，其在蜡駿之溶液中之旋光性是負，得自六 虱吡畊衍生物其在G醇中之旋光度是正；r + )異構物指、 通式（丨）之禾並莕叹 <(场矣構物，其在醋蜒之溶液中之旋光 度是正，得自六氬毗η井衍生物其在乙醇中之旋光度是黃。 也^铯如以下例2〇及2〗中所述直接進行手性六氳吡畊之 合成。 根據本發明之新鞲產品•以及其合成中間產物，如有需 要時可以由物理方法諸如結晶法或層析法純化之。 根據本發明之產品可以轉化為金屬鹽或與含氣鹽基依照 本身已知之方法成為加成鹽。这些盥可以由一種金屬的（ 例如鹼金屬或鹼土金属）鹽基•氨或一種胺於—種適當的 溶劑諸如一種醇’〜種蜓或水中對根據本發明之—種產品 作用獲得，或由與〜種有機醆之鹽交換反應獲得。此聲於 溶液渡縮後Γ如有需要）生成沉澱•及由過漶，傾析或低 壓昇華乾燥法分灕。 根據本發明之新頴產品也可以以竣锝化為职成鹽。以這 些鹽之形態獲得之通式⑴之產品可以依照通常方法释由及 轉化為其他駿類之鹽。 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 製 (請先«J-讀札面之注意事項再填寫本頁) 作為萘物上可接受的鹽之例，與驗金屬（納，奸，錢） 或興鹼土金屬C鎂、鉀；）之理•銨适，含氟的鹽基C 胺，二乙醇胺，三甲祕，三匕胺•甲滅*丙胺•二異丙岭 ，N , 二甲基乙醇胺•苄胺•二環己胺· N-笨基〜 笨乙按，N ..IT -二笨基匕二睬，二亞笨二鉍，二笨甲基 二胺，金雞納霜，膽输，筋胺酸》離胺酸，白胺酸，二节 亨 4 (210X297 父璉） 14 214^50 80. 8. 1 Ί Α6 Β6 __ _ . - · - · ·. 五、發明说明（12 ) 胺）之键，及可以提述者還有與無機酸之加成盛f氣化氮 ，漠·化風，碗破盟，硝駿Μ，鱗駿键）或有機之加成聲f 丁二酸鲤，反丁歸二酸Μ，順丁缔二酸鹽，甲炫靖駿鹽， 對-甲笨磺醆鹽，羥乙磺埏盥）。 根據本發明之通式（I)之新頴苯益〔b〕〔 1 , 8〕菩啶 衍生物及其蔡物上可接受之鹽類具有特別有利的抗細菌性 質。它們對格蘭氏陽性微生物展示異常的體外及體内活性 及，一般而言，對抗便上及下呼吸道發炎之大部份微生物。 在體外*通式⑴之產品於濃度介於0. 12 及4 //g / C.C. 展示對抗金黃色葡萄球菌I；P8203 活性。 在體內，通式⑴之產品，於皮下劑量介於2及200 mg / Kg及口服劑量介於4及150 mg / Kg對在白鼠金黃色葡萄 球菌IP82 03 發炎試驗展示對抗活性。 根據本發明之產品之另一優點是其低毒性。其皮下ID5 0 通常對白鼠是高於500 mg / Kg 。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 80. 80.

五、發明說明.(12a) —活性 於含有已知體積c扣〜3、、

Hinton 一系列幾何級數稀中释加Λ此體積… 培養-以多點接種器接種，其 ,.：f物稀釋液。级 ^ φ „ . ^ ^ ，、在胰蛋曰酶消化之大豆培養 液中37 C下培育18小時且以相同 #成1η< $ $胃^、 。養基稀釋1 / 100而得具 形成ίο囷落早位芡該微生物斑。 .- 接種後，該培養瓜在37 t下培育24小時。 最小抑制濃度為抑制該微生物發育之最低濃度。 —t抗腹膜內戚梁弋活性 白鼠以0.5 W適當摇盤培養18小時齡之受測微生物腹 膜內注射，該受測微生物溶在經5 %公猪黏蛋白適當稀释 之mm養基（Dife。）。此接種在24^小時 內使.受测動物致死。在接種當天間隔5小時皮下給予该受 測化合物兩次，第—次劑I友垃# > & Λ 火Μ里在接種謓微生物後一小時給予 。使用含體積50 cm3 / kg之單位劑量。. - 50 %治療劑量（CDs。）為受測化合物每次服用致一半受 處理動物在受測期間（8天、）內存活之劑蚩。 {請先W讀背面之注意事項再琪寫本頁) •装· .打· _綠· A6 - B6 五、發明説明（12ti 此外，經證明根據本發明之產品對預防及治療愛滋病及 關速的症候〔ARC f愛滋病關連病症）〕。 這些試驗產品於濃度沒有細胞毒性或細胞靜態影響之細 胞培養中抑制HIV病毒之細胞致病效應。 對HIV病毒之細胞致病效應之活性 將研成粉末之產品以每ml 2 mg產品之比例（約4 X 1〇- 3 Μ )溶鮮於二甲亞碾C DMbO ) 及L -灕胺酸基）（ 1 : 19容積/容積）之混合物中。先加入DMSO C 1容積） 及儘速將產品溶解，後游入li -離胺酸基（19容積）在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· ·" 80.

於此等試驗中，下示賁例所述化合物具下列結果： 體外及肆：內活性 實例號碼 史密斯金黃色葡萄球菌 Ι.Ρ. 8203 體 外 HIC ng/1 史密斯金黃色葡萄球菌 I.P. 62D3 體 內 CD ·5〇 tig/kg ε . c / 毒 性 jag/kg 或 *' p. 〇-* 1 & 19 0,06 3,2 無毒 1000 2 0,12 11 無毒 1000 3 0,25 9,5 Λ 0,12 10 無毒 1000 5 1 -1 0 p. ο - 無毒 1000 6 0,25 11 500 - 1000 7 0,25 36 p.o. 無毒.1000+ β 0,50 28 無毒 10H 9 0,50 42 p.o. 無毒 -1000 1 0 0,12 Ί1 p.o. 無毒 1〇〇〇> 11 0,06 10 12 .0,25 - 4,2 13 0,25 32 p.o. 無毒 ιοοΡ 1 4 0,25 3 S p. o . 無毒 1000 1 5 0,5 0 i 0 無毒 〗000 80. & -15 b- 0 t密斯金黃色葡萄球菌 史密斯金黃色葡萄球菌 毒 性 實例號碼 I 上 8203 體 外 MIC mg/1 Ι.Ρ. 8203 體 内 匚〇50 Eg/kg s.c. zng/kg s.c. p.o. 或 ★ 16 0,12 12. 無毒 800 17 0T12 44 p.o. 無毒 1000 18 0,25 2,2 無毒 1000 20 & 22 0,12 10 無毒 1000 21 h 23 0,06 10 無毒 1000 24 0,03 1,β 無毒 1000 25 0,12 8,5 無毒 1 000 26 0,015 .1,2 無毒 1000 27 0,03 11 無毒 飞000 28 0,25 32 無毒 1000 29 0,25 24 無毒 1000 30 0,25 15 500 - 1000 31 0,03 3,6 無毒 800 32 0,25 60 無毒 1000 33 0,12 10 500-1000 34 0,12 3,5 無毒 1000 一 潜 η. ^ 賁例號碼 史密斯金黃色葡萄球菌 I.P. 8203 體 外 Hie ®g/i 史密斯金黃色葡萄球菌 I.P. 8203 體 內 CD50 E.C. 毒 Eig/kg s . Ρ· 性 C·参 35 0,06 3,2 無 毒 800 36 0,06 5 .無 毒 1 000 37 - 0,12 11 無 毒 1000 38 0,12 20 無 毒 1000 39 0,12 2,8 無 毒 500 40 0,12 .8,5 無 毒 1000 41 0,06 4,2 無 毒 1000 42 0,12 11 無 毒 500 43 15 24 無 毒 1000 44 0,015 3,2 無 毒 1000 45 0,5 3,2 )000 46 1 9,5 .< .500 214^Γ〇〇 Α6 --—_____Β6____ 五、發叼說明,.13, 裘·麵水中濃度4 χ 1 〇- 3 Μ之溶液。然後将此混合物維持 於6〇 °C為畤〗5分鐘。以此方式，獲得產品 < 一種儲液含 MS〇 ( 5%)及含C產品/灕胺酸）莫耳比在！左右。 钱驗是在淋巴母細胞線CiiM無性生殖系13進行。將試驗產 品在等滲磷破鹽緩衡（IPB )中之一種溶液f 25M/井 )1或社對照之情況下單獨，置於一片96-井微量板 。這些產品以不同的濃度（時常是8種）作研究，以每種 濃度6井爲基準。然後洛加CEM細胞（每ml 介於5及8 X 10M固鉀胞）在RpMI 媒質C含胎牛血清f 10%)，盤 見西林f 100 ml )，鏈徽索r 1〇〇 pg/ ml )·及鈇醯 胺駿C 2 / ml ))中之懸浮液及栉微量板於含5% 二氧化碳之大氣下在37 °C培育1小時。對每種濃度•此試 驗分為兩部份••一部份（3悃井）是受成染的細胞供測定 抗病毒活性•及另一部Γ 3悃井）是未受成梁的細胞供測 定諸產品之細胞毒性。然後以HIV - 1 ( LAV - 1 - BRU 病毒之一箱懸浮液含200 - 300 TCIDs 0 ，每個井100 /U )廒梁第一系列，而另一系列接受如上所界定之RPMI媒 質C 100)。於培育7天後•移出細胞C 150户1 )以 測定細胞活力〔由依照R. Pauwels 等在J. Virol. Meth • , , 3〇9 ~ 321 ( 1988 )所述之修訂技術測定〕。對 經濟部中央搮準局印裝 • ί請先w·"背·面之注意事項再填寫本頁) •打. .線. 此試樣，漆·加—種溶液（) 含ΜΪΤ〔溴化（4 · 5 -二甲基一 2~噻唑基）-2 · 5 -二笨基四zolium 〕 (7 mg每ml之等滲磷酸塱緩衝液）。於37 °C培育3小時 後移去上凊清液。稍MK1T锊化為一種（"g色）甲赠鹽在活 11 _ ____ _ 甲4(210X297公沒） -16 - A6 B6 五'论明説明ί Μ , 細胞内及興其数目成比例•現時择井中看不到別的只是死 細胞。然後加入異丙醇（含鹽酸0 _ 04 mol / 1〕（ 100户1 )及將微量板搅動$到甲膊藍溶解。以一台自勤讀機讀微 量板ELISA反應於540 nm 之吸收度。此吸收度與活細胞 之数目成比例。於第14天獲得之結果列於以下表I中。 表 工 請 先 KI-讀 背_ < i· 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 於第14 .天之結果 試驗產 试驗產品之 濃度Ag/ml 光密度C 0D )未受威梁的細胞

保護％ 例 0 0- 014 0.04* 0.12 0.37 1.11 3.33 10 321 300 285 335 425 842 747 850 1151 1285 1310 1285 1188 1010 867 844 訂 0 0.014 0.04 0.12 0.37 1.11 489 543 1086 1104 1132 945 7 6 8 2 5 1 2 9 2 6 4 2 2 12 110 111111 % % % % % % % % % % % % % % 02412681 0 8 118 6 II 17 7 0 8998 1 線 經 濟 部中 央 標 準局 印 甲 4(210X 297公发） 17 A6

五，發明説明’15』 某一產品之受保護之程度Γ以％計）是由此式： 0D ί細胞受處理及戚梁）-0D ( ·^包未受及戚梁） 〇D f細胞受處理及未受戚染-0D(細胞未受處理及戚梁） 測足。 特别洧優點的是通式⑴之產品在其中： -Ri代表—個氬原子或一個羥基或烷基* -1¾2 代表一個氪原于或一個烷基或氟烷基，一個環烷基 含3至6個硖原子或一悃烷氧基· -Ra 代表—1固笨基或笨烷基未取代或以一或多個氟原于 取代或烷基*環烷基含3至6個碳原子或烷氧基•來基 ，胺基，烷氧烷基，羥烷氡基或亞甲二氧基•或代表一 個5 -原子雜環基團含1或2個雜原子選自氣，氧或硫 ，及 _ R4 代表一個氩原于或一個氟-原子。 在這些產品中，以次之笨並莕啶是更特具優點： -7-氟-1 甲基一 4_氧橋—8_ ( 3 _茉基_丄_ 六氬吡啡基· 4_二氩笨並〔b〕〔工· 8〕莕 咬- 3 ~殘釀以其異構物形態及其異構物混合物； -7 -氟-1-甲基—8_〔 3__C4甲基笨基 六氩吡畊基〕氧橋一 1 · 4-二氬笨並〔b〕〔 經濟部中央揉準局印來 1，β〕荔啶一 3 __羧娀以其異構物形態及其異構物混 合物； 7氟~8~〔3-(4-甲氧未基）_丄—六氩毗口井 基〕—1 一甲基-4 _氧橋~ i，4 _二氬犮並 〕 18 甲 4(210X297公楚） A6 B6 2114550 五、發明説明（16 ) 〔1 , 8〕茶啶-3 -羧酸以其異構物形態及其異構物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物； -7, 9 - 二氟一 8 -〔 3 —〔4-甲氧笨基）-1-六 盖ijpJtiD井基〕—1 —曱基—4 —乳橋_ 1 , 4 —二氛笨並 〔b〕〔 1 , 8〕莕啶-3 -羧駿以其異構物形態及其 異構物混合物；及 _7_氣—8 —〔 3_( 2 -吹喃基）—1 —六愈眺日井基 〕-1-甲基-4-氧橋-1,4-二氫笨並〔1)〕〔 1 , 8〕莕啶- 3 -羧酸以其異構物形態及其異構物混 合物。 貫例説明 以次之例説明本發明。 例1 將8 -氨-7-氟-1-甲基二4 -氧橋-1 , 4-二 氫笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶-3-羧駿C 1.84g) 彺 經濟部中央搮準局印裝 吡啶Γ 20 c.c.)中之懸浮液.（RS〕— 2 -笨基六虱吡畊C 5.83g )及三U胺（1.24g )加热至溫度115°C左右為時 5小時。於冷却至約20 "C後·排去液體得生成之沉殿及以 毗啶（2 X 5 c_c. ) ·異丙醇 C 2 X 5 c.c.)，乙醇 Γ 2 X 5 CC.)及I醚C 1 X 20 c.c.)洗滌之。於在二甲基甲醯胺f 40 cc.)及匕醇（40 cc.)之混合物中作一次再結晶後得（JRS ) —7 -氟—1 —甲基—4 —氧橋—S — ( 3 -笨基—1 — 六氩p此啡基）-1 , 4 -二虱本並〔Tb〕〔 1 , 8〕荅啶 -3 -羧駿（0. 920 g )以黃色固體之形態，熔點265 t。 甲 4(210X 297公发） -19 - A6 B6 五、發明説明（17 ) & 一氣一 7 —氣一 1 —甲基一 4 一氧橋一 1 f 4 —二氛 笨並〔b〕〔 1，8〕莕啶—3 -羧駿可以以次方式製備： 將8 —氯—3 — Cj氧绩基—7 —氟—1 一甲基—4 一氧 橋一 1 , 4 一二豳笨並〔b〕C 1 , 8〕蓁啶Cl5g)在 醋釀（1 50 C.C.)中之懸浮液及濃度17.5 %之鹽骏水溶液 於挽拌下加熱至溫度約100 °c為時4小時。於冷却至約20 °c 後，將產品排去液體，以水〔2 X 100 CC.)洗滌及以匕醇（ 2 X 15 0 CC.)及然後C醚Γ 2 X 100 C(X )洗滌。獲得8 -氯 -7-氟-1-甲基-4 -氧橋-1 · 4 -二氬笨並〔b 〕〔1 · 8〕萘啶-3 -羧酸Γ 12.7g )以灰棕色形態， 於400 - 4 05 t异華，其不作進—歹之纯化用供隨後之步 驟0 8 —氨—3 —乙氧幾基—7—氟一 1 _甲基—4 —氧橋 -1 ，4 -二氫笨並〔b〕〔 1'，8〕莕啶是以以次方式 製備： 將甲胺吹泡通入於攬拌下維持介於〗0及15 °C之2 - ( 2 ,7 —二氣—6 —氟—3 _夸淋裸基）—3 —(二甲按基 )丙烯酸G酯f 1 9 3g )在己醇f 25 0 CC.)之懸浮液中菹 至16 g之氣體已被吸收。容許溫度上升至杓20t，加入1 ,8 -二氟雙環〔5 . 4 . 0〕十一締⑺ Γ DBU = 1 · 8 經 濟 部 中 央 橾 準 印 (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) -d iazabicyclo (5.4. 0 ) undec - 7 - ene ( 1 , 8 -二氣雙環〔5. 4.0〕十一烯⑺）C 0 8 g )及將 混合物加热至75 °C左右為時2小時。於冷却至約2〇t後， 射產品排去液體及以G醇C 2 X 15 0 CC.)及乙醚「2 X 100 $ f 4(210Χ 297^'^) -20.- A6 B6 五、發明説明（18 ) )洗滌。獲捋8 —4 —氧松_ 1 氯 4 3 匕氧羰基_7_氟-1-甲基 '肌笨教〔b〕〔 1 , 8〕莕啶f 15 g )以黃色固體之形敢，故肌 熔點360 - 362 t ·其不作進 一步之纯化用供隨後之少艘。 2_(2, 7 ——氣〜& 6 氱、3 -喹咻羰基）一 3 ~ (二甲駚基）丙烯釀 ββ疋以以次方式製備： 將3-（ 2，7 -二嚴―匕 _ *~6、氟-3 -喹咻基一 3〜氧 丙酸匕 S&( 16.5g Λ ar 在楮釀乙踣（l6〇cc )中之懸浮液 及N · N -二甲基甲醍祛- 狀 一甲基项醛〔19 cc.)於攬拌下加 熱至75 t左右為時2小時。 咐反應ί昆合物於50 Qc在減恩20 kPa下濃縮至乾。以異％ ^^ 、 （5〇 cc.)混和此乾燥物•排去 液體及以異丙祕C 2 χ .〕洗滌。獲得2 - ( 2 · 7 -二氟-6 -氟-3 —喽吸 ,羰基）〜3-(二甲胺基）丙烯 緞乙0έτ以橙色固體形匍， "疼點1 2 2 °C。此產品不作進 之純化用供隨後之步欺。 步 {請先¾¾背面vji意事項再¾¾本頁) •坎. •訂· 3 2 7 —二氯 經濟部中夹搮举局印裝 氟〜3_喹咻基） 内烯酸C畤以以次方式製備·· 趟 2, 7~ 二氯一 * _ 〜3〜喹咻羧酸f 38.75 g) 在二氣甲；I元f 41 〇 c.c.)中之縣波、、 < π 4夜及氯化硫瞇基（24 cc ) 於攬抨下加熟至60 uc左右龙眭 為時6小時。將所得之溶液於50 C社減壓（20 kia )濃端全赶 '辰艰主乾。此乾燥物以甲茉C總量 200 CC·)溶解二次及*人城敗 叉夂炙减壓下於以上相同之條件下再濃縮 3 -氧 。蜻所侍之黃色阁耪r窳赴,α HIS (俗勒124 C )落解於無水四氫呋喃 C 230 CC )。妍&得之溶液，於抚拌下，杜％分鐘間於介

.線. Α6 Β6 五、發明說明（19 ) 呋喃中之溶 度谠拌此混 溫度在5 C 任由所得之 此混合物2 有機及水相 除及以醋駿 X 500 C.C.) 濾及在40 t C.C·)於 20 t )洗滌之。 {請先閲讀背面之注意事項再琪駕本頁) 於5及KTC · 一滴一滴導入至糕螯合物杜四盔 漱C 20〇c.c.)。饪由溫度上升至WC及於此溫 合物為時1小時半。所得之溶液’杜拌挽下於 左右一滴〜滴導入至〇. 5N硫駿f 1公升）。 懸浮液之溫度上升至20 t及於此溫度繼‘續挽拌 小時。以睹酸I峙f 1公升）萃取此產品，将 遽-經矽藻土，過濾蚝使一些稍不溶解之物體移 乙睹C 500 CC.〕再萃取此水相兩次。以水Γ 2 洗滌此倂合有機萃取物•經以硫駿鎂乾燥，過 於減壓C 20 kPa )下濃縮至乾。以異丙鍵f伽 混和此殘渣，排除液體及以異丙醚C 2 X 30 cc. 獲侍3 - 2 , 7 氟 6 氟-3 —喹咻基）一 3 氧丙酸G赔（.40。55 g )以灰核色固禮之形態，熔點1 12 ~ 114 。此產品不作進一步之：纯化用供隨後之步驟。 丙二駿單I醏之鎂螯合物之製備： 將無水G醇f 5 cc.)，四氯甲烷Γ 0· 2 c.c.)及丙二酸單 I赌C 2 g )徐徐加入至鎂切屑（6.9 g )。於加熱後’ 經 濟 部 中 央 棣 準 局 印 在15分鐘間加入丙二酸單乙醏C 23.8 g )在乙醇f 450 C.C.)中之溶液。將此混合物在78 °C左右加熱2〇小時及於50 "C在減壓下濃縮。以甲禾C 2 X 100 cc.)溶解此殘渣及於減 壓下及於如以上之條件下濃縮。將所侍之灰色粉末由加入 無水四氫呋喃溶解之是以得總容積200 cc_。 内二釀單 I S妄是依‘照 I)· s. Breslow ， ί·:. Baumgarten · C. fi. Hauser 於《J· Am. Chem. Soc. , 66，1287 (1944) -22 甲 4(210X297公发) 214¾¾0 A6 B6 i、發明說明（20 ).所述之方法製備及於減壓下蔡餾f沸點=132 “C / 2· 7此於 2備： 7 氯 6 -氟喹咻- 3 -羧駿是以以次方式製 經 濟 部 中 央 橾 準 印 裂 將過錳駿鉀C 89.3 g )社水f 1.4公升）中之溶液’ 在1小時間；^入至冷却至10亡在攪拌中之2 · 7 —二氣一 6 -氟-3 -甲醯基-1 · 4 -二氬喹咻「69.5 g) 2ΐί 氫氧化岬水溶液C 282 cc.)及水Γ 282 CC.)中之懸淨液* 姆溫度維持介於〗0及M °C。任由溫度上升至約20 °C及於此 溫度繼躓攬拌此混合物30分鐘。加入連二亞硫醭鈉（26 g 〕及於溫度在20 °C左右搅拌此混合物10分鐘，經负蕩土過 遽及以水C 2 X 250 CC.洗滌）。將濾液及水洗相倂合及# 濃度30 %之鹽鲅水溶液Γ 90 CC.)處理之。生成之沉溅以睹 醆C赌C 4 X 500 CC.)萃取。併合之有機萃出物以水洗條 ，經以硫駿鎂乾燥，過濾及在50 "C於減壓下C 20 kPa )濃 續。以G醚C 35 0 c.c.)與殘渣混和，排去液體及以醚（ 2X 200 cc.)洗滌之。獲得2 · 7 -二氣一 6 -氟—3 - 喽咻羧鲅C 45 g )以灰棕色固體之形態，熔點230 °C ·其 不作進一步之纯化用供隨後之步驟。2 · 7 -二氯—6-氟-3-曱醒基〜1 · 4一二氫咬 本走以以次方式製# : 骑磷酴氯C 55 · 6 CC.)在10分鐘之間於介於〗〇及15 t於 挽拌下加入至三氟甲烷C 250 c.C )及二甲基甲酿胺（54 cc )之混合物及將此混合物於A "C左右捷袢丨小時。對所得 甲 4(2l〇X 297公辞） t請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) •St. •綠. 23 - 绂濟部中夹搮率局印裴 A6 B6 五、發明说明（21 ) 之溶液，杜K)分鐘間於約2〇 °c徐徐加入7 -氯-6 -氟-3 , 4 -二氬-2 _羥喳咻及猛烈攪拌。將所得之懸浮液 加热至〇0 C左右及於此溫度繼續挽掉2小時。於50 °C在減 壓下C 20 kPa )濃縮此反應混合物s至獲得糊狀混合物。 於猛烈挽拌下加入水〔250 c.c·)及砰冰塊（250 g )之混 合物。所得之固體於約5 "c瀝去液體及以5 -c之水f 4 X 125 c.c.)洗滌。所所得之潙產品及醋酸鈉c货g )杜1小 時間同時讲入至9〇 "C之水C 500 CC. ) ·是以維持pH為約 6。於90 t雉續挽拌此混合物15分鐘，任由溫度下降至約 50C及產品於此溫度遞去液體及以約20 °C之水C 3X250 c.c.)洗條。獲忖2 · 7 -二氣-6-氟-3-甲醒基-1 • 4 -二氫查淋（54.3 g )以黃色固體之形態，熔點 260 °C，其不作進一步之處理用供隨後之步驟。 7 -氨-6-氟-3, 4 -二氩—2 -羥喹咻是以以次 方式製備： 將氯化叙C 350 g )在5分鐘間於猛烈搅拌下添加至3， -氡-4’-氟-3 -氨丙醯砝茉（"174.4 g )。將此固體 混合物在30分鐘間加熱至約6〇 uc。溫度自動上升至約抝.c 及此反應混合物成為液體。然後在巧分鐘間加熱此混合物 至1 10 t及維持介於11 〇及12〇 t為時3小時。将此混合 物（於約1 10 t )枉〗〇分鐘間於猛烈搅拌下倒入至濃度35 %之遒鲅C 550 C.c_ )及砰冰塊（500 g )之混合物。饪由 溫度上升至20 C及将羞品涯去液體及以水Γ 6 X 5 0 〇 C.C.) 洗條之。. ^4(210^ 297^'^*) - 24 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •蛑· •打· -線· A6 B6 五、發明說明（22 ) 將此；1產品往已醇「1 · 2公升）中再結晶。獲得之7 -氯-6 -氟-3 , 4 -二氮-2 -羥喹咻是灰棕色闺體之 形態，瘩點215 °C。 3、氯一4匕氟- 3 -氨丙醯胺笨是以以次方式製備： 將3 -氯丙醏氯f 127 g )在丙酮Γ 200 CC.)之溶液在 35分鐘間，於攬拌下加入至溫度在55 °C左右之3 -氨- 4 -氟笨胺f 291 g )杜丙_ Γ 500 CC.)之溶液中，及將此 混合物維持於此溫度為時2小時。於冷却至約20 °C時由過 濾移除不溶物及以丙酮洗滌C 2 X 200 C.C.)之。將倂合之 濾液與洗液於搅拌下倒入至水f 2公升）及冰C 1公斤） 中。任由溫度上升至約20 °C及以二氯曱烷f 4 X 500 c.c.) 萃取此產品。此倂合的有機萃取液以水（3 X 500 CC.)洗 務，經以疏酸鎂乾燥，與N〇ri t植物庋C 6g)挽拌15分 鐘•經矽藻土過濾及在50 °c於減壓f 2. 7 kPa )下濃縮。 將所得之固體在環己烷f 1 33 CC.)及異丙醚Γ 67 C.C.)之混 合物中再結晶。獲得之：Γ -氯氟-3 -氯丙醞胺笨 是棕灰色固體形態，熔點94 °C ，其不作進一步之處理用供 隨後之梦驟。 例2 經濟部中央標準局印裝 {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂. .綠. 依照以下例II之條件製備Γ KS ) - 1 -環丙基-7 -氟 —4 —氧橋—8 — (3 —笨基—1 一六氣*7此啡基）—1 · 4 -二氬笨並〔b〕〔 1 , 8〕萘啶-3-羧駿，但以8 —氨—1—環丙基_7-氟_4_氧橋—1 , 4 —二Jlj笨 並〔！）〕〔 1 , 8〕莕啶-3-羧酸 C2g) * (RS) 甲 4(210X ‘297 7 辞） -25- A6 B6 五、發明説明（23 ) -2-笨基六氮毗畊（4_9§)及三乙胺（1.7。_(：.)開始 。杜二甲基曱醜族f 40 CC.)及乙醇f 50 cc.)之混合物中再 結晶後’所侍之（HS )— 1 —環丙基-7 —氟—4 —氧橋 8 (3 _禾基—1 一六血比卩井基） 4 並〔b〕〔 1 · 8〕茶咬—3 —技酸（"1.16g )是黃色固 體形態，熔點254 t。 8 —氣—1一球丙基—7_氣_4 一乳橋—1 4 8〕萘啶- 3 -羧駿是依照例1之條 件製備’但以8 _氨-1 _環丙基-3 ~~已氧幾基-7 — 氟_4_氧橋_1 ,4 —二笨並〔b〕〔l 8〕各**定 ("6·1 g)開始。獲得之8 —氨—1 —環丙基—7 -氟一 4 —氧橋—1 ，4 —二氣笨並〔b〕〔 1 , 8〕各咬—3 -羧駿（4· 85g )是黃色固體形態，熔點330 °C ·其不作 進一步之纯化用供隨後之步驟。— 8 —氨—1 —環丙基—3 _匕氧幾基—7 —氟_4 —氧 橋-1 ，4 件製備： 二IL笨並〔li〕〔 1 ，8〕莕0定是依以次條 (請先閱讀背面之注意事項再琪¾本页) .¾. 將2 (2，7—二氨—6 —氟—3 —嗅球親基）—3 .線· 經 濟 部 央 揉 準 局 印 裂 -(二甲胺基）丙缔龊乙SIC 20.6g)及環丙胺C 6g) 彺三氯甲烷C 100 C.C.)中之溶液於溫度在20 °C左右攬拌24小 時。此反應混合物於50 lc社減磨下C 2. 7 kPa )濃縮。此 殘渣以乙醇C 180 cc.)及；DBU ( 10 g )溶解及將所得之溶 液加热至溫度78 °C左右為犄4小時。於冷却至20 °C左右後 ，將所侍之沉救瀝去液體及以G醇C 2 X 60 CC.)洗滌。獲 甲 4(210X 297 公芨） 26 五、發明説明（24) 舟之6 -氯 A6 B6 環丙基—3 氧擬基—7 ―氟~ 4 氧橋-1 , 4 -二氩笨並〔 b〕〔 1 , 8〕莕啶（13.65 g )是灰黃色固體形態，熔點256 °C，其不作進一步之纯 化用依隨後之步驟。 例3 (RS )— 7 —氟 _ 1 一（ 2 —氟 L 基）—4 —氧橋 8 —(3 —笨基—1 一六息祝卩井基）—4 —氧橋—1 · 4 — 二氬笨並〔b〕〔 1 · 8〕萘啶-3-羧駿是依以次條件製備： 将7，8 —二象—1 _(2_氣匕基）—4 一氧橋_ 1 ，4 -二氫笨並〔.b〕〔 1，8〕莕啶-3—羧酸f 0.95 g)及C RS)-2 -笨基六氬吡畊r 1· 05g )在二甲亞颯 f 10 CC.)中之懸浮液於攬拌下加熱至溫度在100 °C左右為時 20分鐘。於冷却至約20 °C後，瀝七不溶物及以約7〇 °C之乙 酵C 3XIOCC.)洗滌。獲得之企求產品f 1.3g)是黃色 固體形態，於305 °C分解。 7 ， 8 氟—1 — ( 2 —氟已基）一4 —氧橋_1 ， 4 -二氬笨並〔b〕〔 方式製備： 8〕蓁啶-3 -羧酸是以以次 請先閱讀背面之注意事邛再瑱駕本页) k. •線· 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裂 將3 —乙氧幾基~7 · 8 —二氟—1 _ ( 2 —氟已基） -4-氧橋-1 · 4-二氬笨並〔b〕〔1 , 8〕荅啶（ 2. 3 g )杜醋醭C 20 C.C.)及5 H &酸C 20 c_c.)中之懸浮液 於搅拌下加熟至溫度杜100 °C左右為時1小時，於約70 °C瀝 出不溶物及以水C 3 X iO c.c.)及I醇（"3 · X 10 c.c.)洗滌。 甲 4(210X 297公辞） 27

獲侍疋企求屋品（1 _ 47g )是灰棕色固體形態，熔點29 i C。 以 五、發明説明（25 ) 3 - 〇氧稷基一 7 · 3-—氣-1 _( 2-氟乙基）_ 4〜氧橋-1 · 4一二氬笨i〔b〕〔工· 8〕莕啶是 以次方式製備： 將2 一（2 一氟一 6，7~·二氟—3—喹咻羰基）~3 〜c二甲胺基）丙缔峨匕6k C 2.58g )於約lot加入至2 、氟U胺氯化氫f 1_ 46g )及三乙胺（· 2_ 0ί) αχ )杜三氣 甲炫C 30CC)中之挽样中之混合物中。於約2〇<fc攪拌拓小 時後*將此混合物於5〇t左右往減壓下C20kPa )濃棺。 骑此殘渔溶解於〇醇f 30 c.c.)及以三乙胺f 2 . 3 cc )處理 之。將此混合物於搅拌下加热至約75 t。瀝出不溶出及以 匕醇（3 X 5 CC.)洗滌；獲得之企求產品Γ 2 3 g )是灰 核色囡&形態.烙點2 6 6 °C ,其本作進一步之純化用供隨 後之步It。 2-( 2 -氨-6，7 -二氟—3—喹咻羰基 C二甲胺基）丙蟀駿G醋可以如以下例〗9中所述獲得。 例4

将8 —氯一 7氣一 1—甲基一 4 一取橋~~1 ，4 —二愈 笨並〔b〕〔 1 · 8〕萘啶-3—齩酸Γ 1.6g)及fRS )-2 - ( 4 -氟茉基）六氮Rlt^r 3·7 §)在？此咬Ci6 CC.)中之懸浮液加熱至溫度社i 15 t左右為時24小時。將 此反應混合物於约60 ·(：杜減壓下Γ 20 kPa )濃縮。此殘渣 以乙醇f 40 cc.)溶鮮之及於減壓下於以上之條件下再濃縮 中 4(210X 297公 f請先閑後背面之注意事項再嗔寫本頁) •装· •綠. { 經 濟 部 搮 率 局 印 28 -

以（RS )- 2 _ C 4 -氟 A6 B6 五、發明説明（26 ) 所得之固體興水C 10 CC.)混和·以濃度1〇 %之醏駿Γ 1 _ 75 cc.)處理之，瀝去液體及以水〔2 x】〇 C.C.)及乙醇〔2 X 10 C_c.)洗澈。於在二甲基甲驗膝f每次1〇 CC.)中再結晶兩 次後，獲侍之CHS)-7 —氟~8〔3-(4 -氟笨基） —1 -六氣晚〇井基〕-1 -甲基—4 —氧橋-二也采並〔 b〕〔l· 8〕莕啶-3-羧駿是黃色固體形態•熔點 27 0 - 275 t。 (RS )— 2 — ( 4 —氟笨基）六胤RitD井是由依照K· Roderick 等在 J. Med. Chem.·芝· 181 C 1966 )中所 述之方法製備。 基）—3 -氧橋-六氣此卩井 C 20 g)及氩化銘鋰r 7.8 g)彺乙醚Γ 1.5公升）中開 始，獲得fRS )-2-(4 -氟苯基）六氫说啡Γ 11 以灰棕色固體之形態•熔點1 1 〇二112 °C。 以1 -误，-1 — ( 4 -氟笨基）醋酸Ο酯Γ 65 S )及^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. .打. 二胺（30 g )開始，獲得（RS )- 2 - ( 4 氟笨基） 3 -氧六氬毗畊（30 g )以無色固體形態•溶點1 15 C i _溴-1 - ( 4 -氟笨基）醋酸Ο酯是依照J. 1〇ίη〕以（4 一 Epstein 等 J. Med_ Chem., J1, 481 C 198 氟笨基）醏酼I酯開始製備。 4 - 等 笨基）醋酸G酯是依照J. W. c〇1*Se J. 濟 部 中 搮 /¾ 印

Am. Chera. Soc. . 2 2837 C 1948 )所述之 例5 、 4 一氟笨基） 將 RS )- 7 氟 8 - C 3 製襟 «4(210Χ 291^^) 29 A6 B6 五、發明說明（27 六iLiiicP井基〕—1 —甲基-4 —氧橋—1 , 4 —二JL表並 〔5〕〔1，8〕莕啶-3-羧駿（2.1§)在濃度98% 之甲破f 1. 8 c.c.)中及濃度_5〇 %之甲醛水溶液f 4.4 C.C.) 加热至溫度社lOOt左右為時2小時。將此反應混合物於約 50 t彺減壓下C 20 kPa )濃縮。以水C K) cc.)及2 N虱氧 化鉀水溶液（1.2 C.C )屣理及加熱至約100 C為時2分鐘。 於冷却至20 °C左右瀝出不溶物及以水C 2 X 20 CC.)洗滌。 於社二甲基甲醯敁C每次15 CC.)中再結晶二次後，獲得f itS) - 7-氟-8-〔 3-(4 氟笨基）-4 -甲基-1 —六邀^晚啡基〕—1 _甲基_ 4_氧橋一 1 · 4 _二氣笨 並〔b〕〔l , 8〕莕哫-3-羧毆Cl.3g)以黃色闺 體之形態，於31 3 - 31 4 °C分解。 例6 此反應是依例16之條件進行，但以7 · 8 -二氟-i - 甲基—4 —氧橋—1 , 4 —二JL笨並〔1>〕〔 1 · 8〕各 »定—3 —叛酸（1.3g)及（RS )— 2 — ( 3 —氟笨基） 六氫吡畊（1.8 g)開始。於在含U醇C 50%)之二甲基 (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .装· •打. 甲肢Γ 50 CC.)中再結晶一次後•獲得C RS ) - 7 氟 •線· 8 經 濟 部 中 央 標 準 Μ 印 裂 〔3 — ( 3 -氣笨基）—1 —六獻此卩井基〕_ 1 _甲 基-4-氧橋-1，4-二氬苯並〔b〕〔l · 8〕莕啶 一 3 -羧酸C 1. 74g )以黃色固體形態，熔點254 t。 例7 此反應是依例4之條件進行，但以8 -氯-1 -乙基 f 7 -氟-4-氧橋-i ，4 -二氮笨並〔b〕〔l · 8 ^ 4(210X 291^^) 30 A6 B6 五、發明説明：28 莕哎-3 -羧蜮「 )六氫吡卩井C 3.4 )-1 - 基-7 笨基）-1 -六氩 1，8〕茶 p定—3 — 熔點298 "C。 8 -氯-1 - U 笨並〔"b〕〔 1， 行，但以8 -氯-—氧橋—1，4 — 10. 5g )。獲得 8 1，4 -二氬笨並 9·3 g )以灰棕色 之纯化用供隨後之 8 -氣—3乙氧 1 ，4 —二獻笨並 備： 將乙胺C 16 g ) (2 , 7 - 二氯-胺基）丙烯觼乙酯 中的懸浮液，任田 )及於攬拌下加热 却至20 C左右，瀝 〔2 X 100 c.c.)洗滌 1. 5 S ) 及 C RE ί ) 一 S ) 在 此 啶 C 15 C.C. ) — 氟 — 4 一 氧橋 — 8 吡 畊 基 〕 — 1 • 4 — 叛 駿 C 0. 92 g ) 以 基 — 7 — 氟 — 4 — 氧 8 % 啶 一· 3 — 叛 駿 7 — 氟 — 3 一 L·, 氧 γαι m. 二 氩 笨 並 C b ： C 1 — 氣 — 1 — 乙 基 — 7 C b C 1 9 8 % 固 體 形 態 % 路 點 380 步 驟 〇 - 稷 基 — 1 — 基 一 7 C b C 1 9 8 % 於 介於 10 及 15 C 在 5 6 — 氟 — 3 — 咻 W C 13 .: Sg ) 〇 醇 ( 、、田 jTta. 度 上 升 主 約 20 C 9 此 混 合 物 至 75 C 左 右 出 沉 ,滅 .及 以 匕 醇 C 2 之 〇 獲 .侍 8 — 氯 一 3 2 - C" 4 一氟笨基 中進行。獲得f KS -〔3_〔 4 -氟 二氩笨並〔t)〕〔 黃色固體之形態· 橋—】，4 —二亂 是依例1之條件進 基-1 - G基-4 ,8〕莕啶開始f 一氟_ 4 —氧橋一 啶-3 -羧駿C t ·其不作進一步 一氟—4 —氧橋一 哎是以以次方式製 分鐘間加入至2-基）-3 -(二甲 1 35 CC.)中之搅動 加入 DBU ( 0_ 5 g 為時2小時。於冷 X 100 c.c_ )及己鍵 C —I氧擬基_1 — 一請先閲讀tt-面之注^-事項再填寫本頁) .蛑. • J· .線· 甲 4(210X 297公沒） 31 A6 B6 五、發明説明29， 基—7 —氣 _ 4 —氧橋—1 ，4 —二乱笨JE>〔"b〕〔 1 {請先«'讀tt-面之注惫事項再填寫本頁) ，8〕荅啶r 1 〇. 4g) 以黃色固體之形態•熔點300 -301 °c，其不作進—步之純化用侠隨後之夕驟。 ^8 _ 依例〗6之條件作業*但以，1 _ I基-7 , 8 -二氟-4 -氧橋-1 , 4 -二氮苯並〔b〕〔 1 · 8〕莕啶- 3- 羧駿C l_5g)及rKS)-2 — ( 3 -氟笨基）六氬毗D井 〔1 _ 98g )開始。獲得CRS)-1-已基一 7 -氟- 3 — ( 3 — 氟笨基 ） _ 1 _ 六愈眺 啡基〕 _ 4 — 氧橋 _ 1 ，4 -二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶-3-羧酸Γ2 g )以黃色固體之形態，熔點2 84 t。 1— 基—7· 8 —二氣—4-氧橋 _1 · 4 —二JL 笨 並〔b〕〔 1 , 8〕萘啶-3 -羧酸是依如例17相同之條 _打· 件製備，但以3 — Lj氧搜基—1-—乙基—7，8 —二氟― 4-氧橋-1，4-二氬笨並〔t〕〔 1 ，8〕莕啶Γ 8 g )開始。獲得企求之產品以黃色固體之形態，於3 30 t 分解。 .線. 3 — Li氧幾基一 1 —匕基_ 7 , 8—二氟—4 —氧橋― 1 f 4 -二氫笨並〔b〕〔 1 · 8〕萘啶可以如以下例32 中所述獲得。 經濟部中央標準局印製 C RS ) - 2 - ( 3 -氟笨基）六氩吡畊是依照法國專利 申請2,351,108中所述之方法獲诗。以3 -氟笨基I二駿 f 24 g )開始，獲得企求之產品f 6 · 3 g )以黃色油之形 態。 甲 4(210Χ29·7 公釐） -32 - 經濟部中央標準局印裝 於^0 五、诠明說明ί 30 3 -氟米基 二駿是依照 Nathan Kornblum 等，J. Am. Chem. Soc. · p，6562 ( 1957 )所述之方法製備。以 3, -氟-2 -溴笨U酮C 40 g )開始，獲得企求之產品C 24 g )以黃色油之形態0 3 ^氟-2 -溴笨U酮是侬照；D. V· C. Awang 等， Canad. J. Chem. , 47 j〇6 C 1969 )所述之方法製備。以 3 ;-氟笨G酬Γ 25 · 8g )開始•獲得企求之產品Γ 40 g ) 以綠色油之形態。 例9 依例16之條件作業，但以1 -乙基—7 · 8 -二氟一 4 -氧橋—1 ，4 —二胤笨並〔b〕〔 1 · 8〕落咬- 3- 羧酸C 1.5 g)及CRb )-2-( 2 -氟笨基）六氫吡口井 fl.5g)開始，獲得fRS)-l -乙基-7-氟- β-ΐ^ 3 — ( 2 - 氣笨基 ） - 1 — 六此 啡基〕 一 4 - 氧橋一 1 ，4-二氫笨並〔b〕〔l ，8〕-莕啶-3 -羧酸（ 2 g )是以黃色固體之形態•熔點3〇6 °C。 (RS ) - 2 - ( 2 -氟笨基）六氫毗卩井是依照用於例8 中相同之方法製備。 以2 -氟來基C二醛f 26.8g )開始•獲得C RS )- 2 -(2 -氟笨基）六氫吡畊C 6 g )，熔點70 °C。 以2氟一 2 -澳笨乙酗f 40· 3g)開始，獲得2 -氟 笨基G二醛f 26.8g )，及不作進一歩之純化用供隨後之 歩驟。 以2f _氟笨乙酮C 20 g )開始，獲得2 '-氟一 2 -溴笨 A 6 B6 (請先M讀化面之注^-事項再填寫本頁) .蛑. •訂· •線· 乎 4(210X 297公发）

3J A6 B6 經濟部中央橾準局印製 五、發明說明：31 ; 乙酮f 32.6g )以綠色油之形態，其不怍進—步之纯化用 供隨後之步驟。 例10 (itS )- 1 一 環丙基—7 —氣一 8 —〔 3 — ( 4 —氣笨 基）—】—六氣此卩井基：_4 —氧橋—1 · 4 —二息笨並〔 b〕〔 1 , S〕莕啶-3 -羧酸是依以下例11之條件製備 .但以8 -氯-1-環丙基-7-氟-4-氧橋-1 , 4 -二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕哫-3-羧駿C 2g), (KS)— 2 — ( 4 -氟笨基）六氬吡畊f 6· 534 g )及三 U胺f 9 C.C.)開始。將此反應混合物在減壓下於溫度在60 °C左右濃縮。此乾燥物以水C 20 C.C.)及醏駿Γ 〇 · 5 cc.)混 和。瀝出不溶物及以水C 2 X 5 c.c.)洗滌。於在二甲基甲 醯胺C 37 c.c.)及乙醇C 37 c.c.)之混合物中再結晶一次後， 獲得f RS )— 1 —環丙基一 7二氟一 8 —〔 3 — (4 —氟 笨基）—1 -六眺卩井基〕—4 —氧橋—1 ，4—二笨 並〔1)〕〔 1 ，8〕莕啶-3 -羧酸（1.07§) 以黃色 固體之形態，熔點3 06 °C。 例11 將8-氯-7-氟-1-甲基-4-氧橋-1 · 4 -二 氬笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶-3-羧酸Γ 1.84 g) 在 p此啶C 20 CC_ )中，C HS ) - 2 - ( 4 -甲笨基）六氫毗畊 r 5.83 g) 及三乙胺C 1.24 g·) 讲熱至溫度在115 °C 左右為時37小時。於冷却至約20 °C後，瀝出不溶物及以乙 醇Γ 2 X 5 c.c.〕及乙醚C 2 X 5 c_c.)洗滌。於在二甲基甲 (請先阶讀牝面之注惫事項再填寫本百) 装· -訂. .線. 甲 4(210X 297公沒） 34 A 6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明1 32 , 驗胺f 25 c.c.)中再結晶後，獲得C KS )— 7 —氣一 1 一甲 基—8~〔 3 — ( 4 -甲基笨基）_ 1 —六愈ιρ比卩井基〕_ 4 _氧橋_1 , 4 —二显j笨並〔b〕〔 1，8〕各哎_3 -羧駿Γ 0. 8 g )以黃色固體之形態，於282 °c分解。 2 -〔 4 -甲笨基）六氫吡啡是依照法國專利申請 2.351,108所述之方法製備，以4 -甲笨基U二醛Γ 38.8 g) C自4-曱基茉乙酮製備）開始，獲得「HS )-2-(4 -甲苯基）六氬吡畊（11.55 g)以黃色固體之形態 •熔點 96 - 97 C。 例12 將 f RS )— 7，8 —二氟 _ 1 —甲基 一 4 —氧橋—1 ， 4 -二氮苯並〔b〕〔l ，8〕莕啶-3-羧駿f 1.45 g)及fRS )-2-(4 -甲氧笨基）六氩吡卩井「I· 92 g)在二甲亞颯Γ 14 CC.)中之懸浮液於搅拌下加熱至溫度 在90 °C左右為時2小時。於冷却至約20 UC後，加水f 20 CC. )至此反應混合物。瀝出不溶物及以水f 2 X 5 cc.)洗滌 之。於在二甲基甲醯胺Γ 1 50 C.C.)中再結晶一次後•獲得 f HS )- 7_ 氣 一 8_〔 3 — ( 4 —曱氧笨基）一 1 _ 六 氳吡畊基〕-1 -甲基-4 -氧橋-1 · 4 -二氬笨並〔 b〕〔 1 ，8〕蓁啶-3-羧駿f 1.35g) 以黃色固體 之形態，於31 2 °C分解。 7, 8 -二氟-1-甲基-4-氧橋-1 , 4 -二氮笨 並〔b〕〔 1，3〕莕啶-3 -羧酸是以以次方式製備： 將3 —已氧幾基一 7，δ —二氣—1 _甲基—4 _氧橋 甲 4(210X 297父发） -35 - {請先阶讀U面之注意事項再填寫本頁) •蛑. .訂· .線· A 6 B6 五、發明説明(' 33 , ，4-二氫笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶C 8g)在濃 度1 7.5 % 鹽鲅水溶液C 80 c.c.)及醋駿f 80 cc.)中之懸浮 液於攪拌下邡熱至溫度在100 t左右為時1小時半。於冷却 至約20 °C後，瀝出固紐及以水f 6 X〗00 c.c.)洗滌之。於杜 二曱基甲醯肢C 160 C.C.)再結晶一次後，獲得7 , 8 -二 氟—1 —曱基_4 一氧橋—1 ，4 —二必笨在〔"b〕〔 1 ，8〕莕啶一 3 -羧駿f 6. 44 g )以黃色固體之形態· 於360 t分解。 3—匕氧幾基一 7 · 8—二氟—1 —甲基_4 —氧橋― 1 , 4 -二獻來並〔b〕〔 1 , 8〕萘咬可以如以下例19 中所述獲侍。 C RS)- 2 -〔 4 -甲氧笨基）六氬吡啡是依照法豳專 利申請2，35 1，1 08中所述之方法製備•以2 - ( 4 -甲氡 茉己二醛f 23.4g ) 及乙二胺Γ 10.26 g)開始； 獲得Γ RS)- 2 -（ 4 -甲氧茉基）六氬吡卩井Γ 6.21 g) 以一種淥性產品之形態，其不作進一步之處理逕行使用。 4 -甲氧笨基I二醛可以依照Nathan K〇rnblum等.， 經濟部中央標準局印製 (請先閱讀卄面之注意事項再填寫本頁) J. Am. Chem. Soc. , T9_, 6562 ( 1957 )所述之方法製 備。以2 -漠——4'一甲氧笨乙_(· 45.4 g ) 在二甲亞碾 C 20 0 C.C.)中開始，獲得4 -甲氧笨基U二醛C 23.4 g) 以橙色油之形態，其不作進一步又純化用供隨後之步驟。 2 _溴_ 4'_甲氧笨U酬是依照NG. PH. Buu - Hoi等 ，J. Chem. Soc. , 255 ( 1 951 )製備。 例13 甲 4(210X2971'角） -36 - 314¾¾0 A6 B6 五、發明説明1 34 甲 氧 4 1-曱氧-4-氧杨-1 ，4 笨並〔'b〕〔l , 8〕莕啶一 3_羧蜮f2g)及CRS) -2 —笨基六虱吡畊f 2· 1 g )社二甲亞碾C 30 CC.)中之 勉浮液於搅拌下加热15分鐘至杓5CTC。於冷却至約20t後 .將此反應混合物倒至水f 100 c.c·)中及以醏駿C 1. 2 CC.) 處理之。瀝出不溶物，以水C 3 X〗0 C.C.)洗滌及在二甲基 甲舨砝C 80 cc.)中再結晶。獲得（RS )- 7 -氟一 1 氧橋-8 _ ( 3 _采基_ 1 _六也晚卩井基） ，4 -二IL笨並〔b〕〔 1，8〕蓁啶一 3-幾暇以黃色 固體之形態•於284 t分解 請 先 閲· 讀 背‘ S/ < % 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局印¾‘ 7， 並〔b 將3 -1 ， 在濃度 液刀口热 ，將此 以水f C 20% 7 , 8C b J 體之形 3 -1 . 4 8-二氟-1-甲氧-4-氧橋-1 ，4 笨 8

-Lj氧绩基-4 -二氬笨並 17. 5 % 之鹽 至溫度在KX) °c 反應物倒入至 3 X 10 C.C.)及 )芡二甲基甲醞胺C 氣 1 - 〔1 , 8〕莕 態•熔點325 G氡羰基-7 -二氬笨並〔 莕啶-3 -羧駿是依以次條件製備。 7 · 8 -二氣~ 1_甲氧—4 —氧橋 〔lD〕〔i，8〕-^^r2.78g) 酸f 30 c.c.)及醋酸f 30 c.c.)中之懸浮 左右為時1小時。於冷却至約20 °C後 水C 100 CC.)中。將生成之沉澱瀝出及 乙醇C 2X5CC.)洗滌。於在含乙醇 100 c.c.)中再結晶一次後，獲得 曱氧—4 —氧橋—1 · 4—二邀j笨並 咬-3-奴敗f 2.03 g) 以黃色固 -3 27 C ° ，8-二氟-1 -甲氧-4-氧橋- b〕〔 i ，8〕莕啶是依以次條件製 甲 4(210X 297 公沒） 37 214^50 A6 _ B6 五、發明説明！ 35 , 備： 將甲氧胺f 1 7 g )杜三氯甲蜣C 40 C.C.)中之懸浮液以 二2.13g )處理之。於社溫度社20 °C_左右拢拌15 分鐘後將所得之溶液以2-(2 -氨-6· 7 -二氟- 3 -喹咻羰基：）-3 -(二甲胺基）丙蟀鲅乙S&處埋及於約 20 °C拢拌4小時半。將此反應混合物杜減壓下f 20 kPa ：) 於溫度在50 t左右濃縮至乾。此殘渔以乙醇ί 70 c.c.)及三 G胺·（ 3.6 g )溶解及加热30分鐘至溫度在75 °C左右。於 冷却至約20 C後，册所俦之沉澱瀝出及以匕醇（3 X 30 CC. 〕洗滌。獲得3-G氧羰基一 7 · 8 -二氟-1 -甲氧-4 —氧橋一 1 ，4 —二乱笨並〔b〕〔l ，8〕落咬（ 2· 67 g )以灰黃色固體之形態•溶點266 — 268 °C。 2-( 2 -氣-6，7 -二氟-2-夸 I 羰基）-3-(二曱胺基）丙烯酸G醏可以如以下例20中所述獲得。 例14 (KS)-8 -〔3 一（4 —氰笨基）—1 一六氫P此卩井〕 _7_氟—立_甲基-4-氧撟一 1 · 4 -二氩苯ii〔b 〕〔1 · 8〕莕啶一 3 -羧酸是依例11之條件製備，佴以 8_氨_7 -氟-1-甲基-4-氧橋—I , 二氬笨 亚〔b〕〔1 · 8〕莕咬 _3 -狡蚁（丄.84^) ' ^ Kv， 經濟部中央標準局印¾ {請先M'讀V-面之注意事項再填寫本页) )_2_(；4 一贰笨基）六氬毗卩井Γ5·61β)及三^胺 〔1 · 7 C£.)開始。獲得〔)_ 8 _〔 3 - ( 4 - 机笨基 )_ 六鈾邮0井基〕一 7 —氟一1 一甲基_4~氧撟_

1 · 4 -二豳米並· 8〕萘啶一3一羧踱C 甲 4(210X 297公髮） 38 2145¾0 A 6 B6 五、沴明説明ί 36 1 C 1 . 15 g )以黃色固體形態•於3 32 °c分解。 (H S — 2 一（ 4 一氣笨基）六獻此π井可以依照法幽專 利申請2,351·1 〇8所述之方法製備’以4 -氰笨基匕二駿 Γ 45 g )開始；獲得2 — ( 4 -乘苯基）六氫毗畊以橙色 油之形態•其不作進一步之處理用供隨後之步驟。4 一乘 茉基乙二醛是從4 -氰笨G酮製備。 例15 使用例〗6中所述之程序，但以7 , 8 -二氟 -4-氧杨-1 · 4一二氬笨並〔b〕〔 1

3-羧駿 C l_l6g)及 f RS 2 - C 4 )苯基〕六此井Γ 1.82 g ) 開始，獲得〔 -1 一甲基 8〕莕啶一 (甲氧甲基 RS )- 7 - <請先^請"-面之注^事項再瑱寫本頁 装， 氟—8 — ί 3 — 畊基丨-1-甲基-4-氧橋- 〔4_ (甲氧甲基）笨基〕-1 -六愈ρ此

8〕萘啶-3-羧酸C 1 ·· 4 -二氮 7 e )以黃色 經濟部中央樣準局印製 •於284 °C分解 r RS )- 2 - 照法國專利申請 甲氧甲基）苯基 )開始。將粗產 及三匕胺C 4 % 氧化矽C 750 g 灕。於溶離液在 企求之產品以掩 4 一（曱氧甲 C 4 - C甲氧甲基）苯基〕六 2,351· 108所述之方法製備· 匕二駿C 33.S 及G二胺 品懸浮於二氣甲垸Γ 7〇 % )乙 )之混合物中由層析法在230 )上纯化及以相同忠合物C丄 減壓下mpa )於約w濃 色固體之形態，熔點79 °c。 基）苯基0二駿< 依照法國專 笨並〔b〕 固體之形態 氫吡畊是依 但以4 一（ (13.48 g 醇 Γ 26 % ) _ 400筛目 8公升）溶 縮後•獲得 利申請 -線.

甲 4(210X 297公沒） -39T A 6 B6 214550 五 '發明説明；37; (請先W-讀背**之注音/事項再填寫本頁) 2,351，108所述之方法製備•但以4 -(甲氧甲基）笨乙 酮C 3 0. 8 g ) 及二氧化紙（24 g )開始。獲得企求之產 品C 30 g )以棕色油之形態，其不作進一步之純化用供隨 後之步驟。 4 - C甲氧甲基）苯乙酮是依照H.B. Η今ss等·，』·

Am. Chem· Soc. . 21 1767 ( 1949 )所述之方法製備 * 以 自溴化4 -氰苄基獲得之4 -(甲氧甲基）氰笨開始。 例16 將.7'· 8-二氟-1—甲基 ^4 -氧橋-1 , 4-二Jl 笨並〔b〕〔l , 8〕莕啶-3-羧酸ri.015g)及f

RS )- 2 -〔 4 - ( 2 -羥C氧基）笨基〕六氫毗啡f 1.7g)杜二甲亞颯（15C.C.)中之懸浮物於攬拌下加熱至 温度在丨00 C左右為時2小時半。於冷却至約20 °C後•以水 f 30 C.C.)處理此懸浮液，瀝出及以水f 3 X 10 cc.洗滌）。 於在二甲基甲醯胺r 15 CC:〕再結晶一次後，獲得Γ RS ) -7 -氟-8 — ί 3-〔 4-(2 -羥乙氧基）笨基〕-1—六凰|P此P井基丨—1—甲基—4—氧橋_1 ，4 —二JL 笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶-3 -羧酸C 1.2 g)以黃色 固體之形態，熔點276 "C。 經濟部中央標準局'印製 C RS)- 2 -〔 4 - ( 2 -羥I氧基）笨基〕六氬吡畊 可以依照法國專利申請2, 35 1，1 08所述之方法製備•以2 -〔4 - ( 2 -羥U氧基）笨基〕L二醛C 18.5 g )及 己二胺·Γ6·86δ)開始。獲得 fRS)-2-〔4-〔2 -羥乙氧基）-笨基〕六氬吡畊f 4 R )以灰棕 < 固體之 甲 4(210X 297公芨） 40 - 214^50 A 6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明，38 形態，熔點1 41 "C。 2 一〔 4_( 2_羥I氧基）笨基〕乙二醛可以依照 Nathan Kornlblum 等· J. Am. Chem. Soc. , 79 6562 ( 1957 ) 所述之方法製備。以41- ( 2 -羥乙氧基）-2 -溴笨G SH C 30_ 5 g )開始，獲得2 -〔 4 - ( 2 -羥 G氧）笨基〕I二醛fl8.5g) 以黃色油之形態•其不 作進一步之純化用供隨後之穸驟。 4，- ( 2 -羥乙氧）-2 -溴笨乙酮可以依照NG. PH, Buu - Hoi 等，J. Chem. Soc. , 255 ( 1951 )所述之方 法製備。以4 - ( 2 -羥I氧）笨I酮Γ 27 g )開始，獲 得4，- ( 2 -羥I氧）一 2 -溴笨乙酮f 28. 85 g )以灰 棕色固體之形態，熔點78 °C。 4 - ( 2 -羥乙氧基）笨L酮是依照C Ruf er等，J. Med. Chem·，18 ⑶，253 ( 1 975 )製備。 例17 依照例16之條件作業，但以7，8 -二氟-1 —甲基-4-氧橋-1，4-二氬笨並〔b〕〔l · 8〕莕啶-3 -羧酸 Cl.45g)及（RS)-2-(3 · 4 -二甲笨基 )六氫毗π井f2.09g) 開始•獲得fRS)-7 -氟-1 -甲基- 8-C3-C3, 4-二甲笨基）—1-六氩吡 口井基〕一 4 一氧橋· 4_ —獻笨並〔b〕〔l , 8〕 萘啶-3 -羧酸C 2. 15 g ) 以黃色固體之形態，熔點 276 UC ° t請先KI'讀圯面之注^-事^再填寫本頁) •31· •打. .線· 甲 4(210X 297 公沒） 41 A6 B6 經濟部中央櫺準局印鉍 五、發明説明（39 , C RS)- 2 — ( 3 , 4 -二甲笨基）六氩吡π井是依照法 國專利申請2 · 331 , 1 0 8中所述之方法製備。以3 , 4 _二 曱笨基乙二醛C 42.4g) 開始，獲得fRS)- 2-C 3 ，4 -二甲笨基）六愈1此卩井（7·9 g)以灰棕色固體之形 態，熔點兇—1〇〇 °C。 3 , 4 -二甲苯基乙二醛可以依照Nathan Kornblmn等 ，J. Am· Chem. Soc·· 22 · 6562 ( 1957 )中所述之方 法製備。以3，，4，一二甲基—2 -溴茉L酮f 6〇 g )開 始，獲得3, 4 -二甲笨基I二毬C 40. 4g) 以一種油 之形態。 3 ’ · 4 f - 一甲基-2 -漠笨Lj酮是依照R. Μ· Laird 及 R· E. Parker , J. Am. Chem. Soc. , 83 , 4277 C 1961 )所述之方法製備。 例18 . 依照例16之條件作業，但以7，8 -二氟~ 1 -甲基— 4 —氧橋-1 ，4~二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶—3 -羧酸 f 1.16g)及 cRS)_2-(4-胺基-3-甲 氧笨基）六氩吡η井f 1 · 82 g ) 開始，獲得「1{3)-8-〔3 - (:4 -胺基—3 -曱氧笨基）-1 —六乳晚D井基〕 -1 -曱基-4-氣橋_ι , 4 -二办笨並〔b〕〔1 · 8〕蓁啶-3 -羧醆c 14〇g) 以黃色固體之形態•於 259 °C分解。 (RS)-2 - ( 4 —胺基_ 3_肀氧笨基）六氩眺0井是 以以次方式製備： 一請先^讀卄面之注4?事項再填寫本頁) •装· .打· •綵. 甲 4(21〇X 297t'沒) 42 214550

經濟部中央橾準局印^ 五、發明説明I 40 . 將亞碗敏氩鈉C 53 g )在水C 2〇〇 C.C.)中夕f，. ^ 孓溶欣，在10 分鐘間於攬拌下加入至CRS)- 2〜（3__ 丁 邊L 硝笨基）六氩此〇井f 18g)在I醇f l5f)cv、+ .J中之溶液及 加熱至約75 °C。骑此混合物於相同的溫唐佴拄冰JJr 及W待挽拌為時1 小時•骑此反應混合物在減壓下（20 kPa )於約gQ。、 C 。以3.75Ν愈氧化鈉水溶液f 150C.C )及捩酸却f5〇 )溶解此殘渣。以三氣甲烷f 4 X丨〇〇 cc.)萃取此混入物 將倂合之有機羊出物經以硫酸鎂乾煤，過渡及在減壓下^ 20 kPa )於約40°c濃縮。獲得企求之產品f 13 g )以—種 棕色油之形態，其不作進一步之純化用供隨後之步線。 CRS )- 2 - ( 3 -甲氧基_ 4 -硝笨基）六氣晚0井是 依照法國專利申請2,351 · 108中所述之方法製備.但以3 -甲氧基-4 -砑笨基己二醛r36g)及乙二胺（^ i2l呂 )開始。此粗產品是懸浮於二氣甲炫f 7〇 % ) · I醇「％ %)及二乙胺f 4% )之—種混合物由層析法在23〇 _ 400鮮目氣化总c 80〇 g )上纯化及以此相同的混合物r 2公升）溶雜。於在減壓下f 2〇 kPa )於約刃-c濃縮此溶 離液後’獲得企求之產品以一種紅色油之形態，其不作進 一歹之純化用供隨後之夕驟。3 _甲氧基_ 4 -硝笨基乙二醛是依照法國專利申請 2,351·108中所述之方法製備，但以3 一甲氧基-* 一硝 基笨C酬（33. 6 g )及二氧化硒C 22 g )開始。獲得企 求之直品Γ 35 g )是以一種棕色油之形態，其不作進一步 之纯化用供隨後之步驟。

(請先^¾^面之注专事項再填寫本頁) ，故· .打* •綠· A 6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明41 , 3-甲氧基-4-硝主「墓乙酮是依照南朴專利6 7 / 06, 465 中所述之方法製備。 例19 將f RS )— 3 —乙*氧擬基_ 7 _氟—1 _甲基_ 4 一氧 橋—8_ ( 3 _笨基—1 —六愈(此13井基）—1 , 4 —二JL 笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶 f l_07g)在醋酸 Cl〇c.c.) 及濃度17.5 % If釀水溶液Γ】〇 c.c.)之溶液加熱至溫度在 KXTC左右為時40分鐘。於減壓下（20 kPa )在溫度約60 °C 濃縮此反應混合物。以乙醇C 10 c.c·)混和此乾燥物，瀝除 液體及以乙醇C 2 X K) cc.)及乙醚（2 X 10 CC.)洗滌。將 獲得之固體懸浮於水C 30 C.C.)中及加熱至溫度往95 °C左右 。於加入2 N氩氧化鉀水溶液f 1.35 c.c.)及搅拌30分鐘 後，於約90 °C瀝出固體及以水C 3 X 20 CC.)於約80 °C乙醇 Γ 3 X 15 CC.)於約60 t及乙醚（"3 X 20 C.C.)洗滌。於在二 甲基甲醯胺C 12 c.c.)及G醇Γ 6 c.c.)之混合物中再結晶一 次後，獲得C RS )-7 -氟—1 —曱基-4-氧橋- 8-(3 —笨基—1 —六乳说卩井基）_ 1 · 4 _二氣笨並〔b 〕〔1 , 8〕萘啶-3-羧駿r〇.7g)以黃色固體之形 態，熔點265 °C。 (RS )— 3 -乙氧横基一 7 _氟—1 —甲基一 4 —氧橋 —8 — ( 3 —笨基—1 _六愈I p此咕基）_1 · 4_ 一邀；笨 並〔b〕〔 1，8〕莕啶可以以次方式製備： 将3 -乙氧羰基-7 · 8-二氟-1-甲基—4-氧橋 —1 ，4 —二 笨並〔t>〕〔·！ ，8〕各 ， (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) •裴· .訂. .線* 甲 4(210X 297公沒） 44 214550

At) B6 '發明說明（42 ) 聲畈鈉（〇. 265 g)及（RS)丄2~表基六氫毗卩井f 〇 * 〇 s )杜二甲亞碾c 25 C.C.)中之懸浮液加熱至溫度社95 "c之 範1¾為時2小時。於冷却至約20¾後•將此反應混合物例 入水（75 CC_ )中及以二氯甲烷C 4 X 5〇 cc )萃取。此併a 的賓機萃取物以水（"3 X40CC.)洗餘，經以硫酸錢乾蝶· 適遽及在減壓下Γ 20 kPa )於約50uc濃縮至乾。獲得r Rs )〜3 -乙氧羰基-7 _氟-4 -氧橋_ 8 _ (3 -茇基 -1 ~六iLRltfl井基）一 1 · 4 -二氩苯並〔b〕〔丨 * Ο 〕落咬f 1 · 〇7 g )以黃色固體之形憨，熔點22〇 一 222 亡*其不作進一步之纯化用供隨後之步躁。 3 -乙氧羰基-7 , 8 -二氟-i 一曱基一4 _氧橋〜 1 · 4 -二息笨並〔I)〕〔 1 · 8〕莕啶是以以次方式製 備： •It· 将曱胺Γ i 1. 3 g )於約〇 "C在G醇C 50 CC .)中之溶液 在10分鐘間於介於0及5 t加入至挽拌中維持於溫度在〇 C左右之2-(2-氣· 7-二氟-3〜唆米壞基） -線. 經 濟 中 央 揉 準 局 印 〜3 -(二甲按基）丙缔酸I賠f 22·3 g) 在匕醇（ 48〇CC.)中之懸浮液·挽拌此混合物於介於〇及5 t為時 1小時，任由溫度上升至約25 t及於此相同溫度繼續挽掉 此混合物16小時。瀝出不溶物及以I醇C 3 X 1〇〇 cc )及匕 醚C 2Xl〇〇c.c_)洗滌。於在二甲基甲醯胺f 250 cc.)中再 結晶一次後•獲得3— C氧缓基-7 · 8~~二氟一丨_甲 基-4一氧橋一1·4-二也笨並〔b〕〔1·g〕茶咬 C 16 g )以黃色固體之形態，熔點323 — 324 uc。 45 肀4(210X 297公发） 214550 A6 B6 五 '發明説明（43 ) 2~(2-氯7-二氟-3-喹咻羰基3 二甲按基）丙烯酸乙鞛是以以次方式製備： Μ 3 6 7 氟一 3-喹咻基3 經 濟 部 中 央 捃 準 局 印 裂 氧丙酸CS皆f 6.i7g)在n , N -二甲基甲醯胺二甲缩 駿f 7.15 g )及醋駿乙皓（60 CC.)中之懸浮液加熱至溫 度社乃C左右為時〗小時15分鐘。將此反應混合物在減壓 下（20 kPa )於約5〇 "c濃縮至乾。以異丙醚f 5〇 cc )混和 此殘渣*渥去液體及以相同的溶劑^ 3 X 25 c c )洗滌。獲 得2-(2 -氣-6，7_二氟一 3_喹味羰基）_ 3 _ c二甲胺基）丙締酸G赌以橙色固體之形態，熔點14〇亡3-(2 -氯-6· 7 一二氟__3_喹咻基）〜3 一氧丙酸乙船是以以次方式製備· 將2 —氣-6· 7-二氟喹咻_3 一羧駿（14.l3g) 在氨化硫醯基C 29 cc·)及三氨甲）完f 22〇 cc )中之懸浮液 加熱至溫度在60 C左右為時4小時。册所得之溶液在減壓 下（20 kPa )於約60 t濃縮至乾。將所得之殘渣與正、己 烴C 75 cc.)混和•瀝去液體及以相同的溶劑（2 χ恥c c ) 洗滌。將所得之黃色固體Cl4_4g)溶解於四氣呋喃广 1 15 CC.)中。將此溶液於介於5及]〇亡在汜分鐘間於挽拌 下一滴一滴導入至丙二駿單I齬之鎂螯合物在四氩呋喃之 溶液C 70 c.c_ ) C依照以下所述之條件製備中。任由溫度上 升至約20 C及往這些條件下繼續攬拌此混合物2小時。將 所得之落液於溫度杜5 t左右在30分鐘間於攬拌下一滴一 滴導入至0· 5 N硫醆C 56〇 c_c.)。任由所得之懸浮液之溫 ί請先閑讀背面之：Si意事項再本頁) 甲 4ί210Χ 297公辞） 46 214550 A6 B6 五、 發明説明（44 ) 度上升至20 C及於此溫度繼績搅拌此混合物1小時。以醋 駿匕睹〔3 X 250 cx：.)萃取此產品。此倂合的有機萃取物 以水C 2 X 250 cc_ )洗滌•經以硫酸鎂乾燥及在減壓下f 20 fcPa )於5〇c濃缩至乾。以含異丙越f 20%)之正-己 烧C 50 CC.)混和此殘渣•瀝去液體•以相同的混合物（扣 c c_ ：>洗條及在含正〜己烷（30 % )之異丙醇f仞cc )中再 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 製 結晶。獲得3 —3 一氧丙酸G蜡f 1 1 · 84 g )以奶油色固體形態•熔| 107 c ° 丙二酸單I嗤之鎂螯合物之製備： 将無水乙醇C 2 C.C.)，四氨甲烷r 〇_ 1 C.C.)及丙二釀單 匕鞋「！ g )徐徐加入至鎂削屑〔2· 78 g )中。於加熱 後*在15分鐘間加入丙二酸單f 9 g )在乙醇r ι8〇 CC_ )中之溶液。將此混合物π熱至溫度在75 t左右為時20 小時及在減壓下C MkPa )於5〇t濃縮。以甲笨（2 χ胱 c.c.)恭解此殘渣及在如上之相同條件下於減壓下濃縮。所 得之灰色粉末由添加無水四氮呋喃溶解以得總容積7〇 c c。 2 ~氨-6 · 7 ~二氟- 3 - 咏狡酸是以以次方式製 備： 将過鏟駿_(： 115 g )在水C 1.215公升）中之溶液在 —小時間加入至攬拌中，冷却至10"c之2 -氯—6 . 7 - 二氟-3 -甲醯基-1 · 4-二氫喹咻Γ 7〇.18g)在N 獻氧化鉀水溶液（97〇 C.C.)中之懸浮液同時維持溫度介於 10及14 °c。饪由溫度上升至約20 t及於此溫度繼續攬拌此 2 -氯一 6· 7 —二氟—3 —嗅I基 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. .打_ •線. 甲 4(2l〇X 297父韙） 47 214^50 A6 B6 五、發明説明（45) 混合物30分鐘。加入二硫磺鲅鈉c 38 5 g ) 及於溫度在 20 "C左右挽拌此混合物10分鐘·經钐藻土過濾及以水c 3 X 2 0 0 CC.)洗滌。塒濾液及水洗相倂合及以濃度35 %之鹽 釀水溶液C 1 4〇 CC.)處理之。以醋酸乙gg f 4 χ 8〇〇 cc ) 萃取此生成之沉殿。以水C 2 X 500 cc.)洗滌此倂合的洧 機萃取物•經以硫駿鎂乾燥•過濾及在減壓下c 2〇 kPa ) 於50 UC濃缩。骑此残渣與己醚C 400 cc.)混和•瀝去液體 及以相同的溶劑C 2 X 200 C.C )洗滌。獲得2 _氣_ 6 · 7 ~~二氟-3 -喹咻羧酸C 49.2 g) 是以灰棕色固體形 態，熔點232 "C ·其不作進—步純化用供隨後之步朦。 2 -氯-6 · 7 -二氟-3-甲醯基-1 , 4 -二氩嗅 啉是以以次方式製備·· 經濟部中央揉準局印裝 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本?Γ) 將璘醯氨Γ 76.9 CC.) 於介於1〇及15 t在30分鐘間於攪 拌下加入至三氣甲烷（80 0 c.c.)及二甲基甲醯胺Γ 74.35 c.c.〕之混合物中•及於溫度在20 C左右挽样此混合物為時 1小時。詞·所得之溶液於約20 t在猛烈挽拌下於1〇分鐘間 加入6，7 —二氟—3 · 4 -二息—2 —裡咬味f 65.8 g )。將所得之懸浮液加熱至溫度在60 "c左右及維持於此溫 度為時2小時。將此反應混合物在減壓下f 20 kPa )於50 °C濃縮直至獲# 一種糊狀混合物。於猛烈挽拌下加入冰（ 500 g )及水（500 CC.)之混合物。於約5 t瀝出所得之 固體及以水C 3 X 3 0 0 cc )於5 t洗餘。將所得之濕產品 及赌酸蜗Γ 60g)於1小時間同特加入至在90 "C之水（ 1 5公升），是以維持pH 於約6。將此混合物於9〇 繼 甲 4(210X 297公发） 4« 214550 A6 B6 五、 發咧說明（46 ) ‘貴挽拌30分鐘，饪由溫度下降至約50 "C及於此溫度遞出產 (請先聞讀背面之注意事項再琪寫本貰) ^ jj 〇〇久以水（3 X 300 c.c.)於約20 t洗滌。獲得2 _氣-6 ,7、二氟-3 -甲醯基-1 , 4 _二氩喹咻（7〇1gg 〕以黃色固體之形態，熔點260 -c，其不作進一少處理用 供隨後之歩驟。 ，7 ――氟一 3，4-二氬- 2-羥唆米是以以次方式 獲得： 於猛烈搅拌下将氨化銘（134&)加入至3, , 4，一二 氟3 ~氯丙醯胺笨（67 g)及然後•約2分鐘後，再加 入3, · 4,—二氟氨丙醯胺茉r l35 9g：)及氨化 銘（272 g )·在15分鐘間每米以小量。溫度自動上升至 約6〇 c及此反應混合物成減液體。然後在2〇分鐘間將此混 。物加熱至11 0 C及維持於介於丄〗〇及丨2〇七為時2小時 。将此反應混合物f於約j l〇 „c.)在丨〇分鐘間倒入至猛烈 挽拌中之濃度37%鹽酸r 84〇c〇及碎冰塊^】公斤）之 混合物中。任由溫度上升至約2〇 „c及瀝出產品，以水Γ 2 X 600 C.C.) ’ 乙醇（3〇〇 cc )於 5 -c 及 G 醚 r 2 X 400 C.C. )於約20 t洗條。獲得6 · 7 -二氟-i · 4 一二氫一 2 -羥喹啉以灰棕色固體之形態，熔點2 i 6，c ,其不作進一 步處理用供隨後之步騍。 經 濟 中 央 揉 準 局 印 3’ ，4’ -二氣-3〜氨丙醯胺笨是以以次方式製備： 將3 -氨丙醯氨C 1 39.16 g )在1小時半間加入至加 熱至溫度在55 C左右挽掉中之3，4 一二氟笨胺C 125 g )在此咬C 80 Cc.)及丙蜩（i. 5公升）中之溶液，及維持 49 甲 4(210X297 公沒） 214550

6 6 A B 經濟部中衣搮率扃印裝 五、發明説明（47 ) 此混合物於此溫度為時1小時半。於冷却至約20 C後’將 此溶液倒入挽拌中之水（1公升）及碎冰塊（g )中 。任由溫度上升至約20 及以二氨甲烷（3 X 500 CC.)萃 取此產品。以N趣駿（ 500 )及水（5 x 5〇〇 c.c·)洗條 此倂合的有機萃取物•經以硫酸鎂乾操•過濾*及在減壓 下於約50 t濃缩。所得之固禮與正一己炫（500①）混和 •瀝去液體及以相同的溶劑洗滌。獲得：），· 4,-二氟- 3 -氣丙醯胺笨f 2〇2. 9 g )以灰棕色固體形態•熔點76 UC •其不作進一步處理用供隨後之步騍。 C RS )- 2 -笨基六氩毗畊是依照取· I?. Roderick等· J. Med. Chem·, ! · 181 ( 1966〕所述之方法製備。 例20 依照例25之條件作業，但以（s) — 3 c氧幾基一 7〜氣 -1 -甲基-4-氧橋_8_c 3_笨基-1 -六氩吡〇井 基）-1 . 4 -二氬苯並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶 f 0.6g )開始’於在含乙醇〔30%)之二甲基甲醯胺（13 c.c.)中 再結晶後’獲得（s)〜7_氟-1 -甲基-4-氧橋 (3_笨基―1-六氬吡畊基）-1 , 4 -二氩笨並 〕〔1 · 8〕落啶〜3 -羧酸C 0.44g)以黃色闺禮 態•於276 ~ 278 t分解。〔α〕° = 39. 3。+ 〇. 8 C C =： 1 ;醋酸） 依照例25之條件作業，佴以3 - G氧羰基 氟-1 -甲基- '7,8 並〔1)〕 4〜氧橋—1 · 4 —二亂 ，8〕蓁定〔〇.8 g )及⑸_ 2 ~笨基六獻此卩井f 0.5 f 4(210X297公发） (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) -故. 形 g)

A6 B6 214550 五、發明説明（48) (請先W讀背面之注意事項再填珥本頁) 開始’獲得⑸—3 —乙氧環基一 7 _氟—1 —甲基—4,— 氧橋_8_(3-笨基—1—六盈|批卩井基）—1，4 —二 氬笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶f 0.85g) 以黃色固體形 態•熔點226 UC。 〔《〕〇= - 45° ±1 (C = 〇_5 ;醋酸） ⑸-2 -笨基六氩吡畊之合成是依照例22中所述之相同 方法施行。 以（S) - 2-笨基-1 · 4-雙f對-甲笨一磺醯基）六 氬吡卩井C 1 4. 9 g ) 開始，獲得⑻-2 -笨基六氬毗畊以 無色固體之形態*熔點1 17 t。 〇〕。= + 39° ±0.6 ( C=2 醇）。 以⑸-2-笨基-1 ，4-雙C對-甲笨磺醯基）乙二 胺f 16· 3 g ) 開始，獲得（S) - 2 -笨基-1 ，4 -雙（ 對-甲笨磺醯基）六氮吡卩井以無色固體之形態，熔點25 8 t。 〔α〕〇 = -9.9。±0.9 ( C=〇.5 ;二甲基甲醯胺）。 以（S) - 2 -笨基I二胺「17. 5 g ) 開始•獲得（S) - 2 -笨基-1 · 4-雙-甲笨磺醯基）乙二胺以黃色固 體之形態，熔點164 ’C。 經濟部中央標準局印裝 〔α〕〇 = +17.2。± 0.7 C C = 〇_7 ;二甲基甲醯胺）。 以（S) - α -胺笨基乙醯胺（20 g )開始•獲得（S) - 2 -笨基己二胺C 17.5 g ) 以一種黃色油之形態，其if接用 供隨後之步驟。 以（S) - 2 -笨甘胺酸甲醏C 45. 1 g ) 開始，獲得（S)- 甲4(21〇X 297公匁） 一 51 - 8U2.M修正 五、發明说明（） α -胺笨基乙醯胺以無色固體之形態，熔點13 7 - 138 C。 〔π〕〇 = + 114。± 2 ( C = 1 ，·乙醇）。 以（S) — 2 -笨甘胺酸C 45 _ 3 g ) 開始·獲得⑸-2 -笨甘胺酸甲蜡C 45. 1 g ) 以一種黃色油之形態。 例21 依照例20之條件作業，但以⑼~ 3 -乙氡羰基-7 -氟 一 1 —甲基_ 4 —氧橋—8 — ( 3 —笨基—1 _六愈枕卩井 基）—1 . 4_ 二蟲j 笨並〔"b〕〔 1 , 8〕各 p足 f 66.3g )開始’及不再結晶’獲得⑼—7 —氟—JL —甲基—4 — 氧橋—8 _〔 3_笨基—1 ~~六愈*7此卩井基）_ 1，4 —二 氮笨並〔b〕〔 1，8〕莕咬.-3-•狡駿c 59.15g)以 黃色固體之形態，於2—76 - 278 °C分解。 〔a〕〇 = +39.8±0.6 ( C = 1 ;醋酸）。 例 21產物之 HMR 光譜- (AcOD + CF'sCOOHU/S-l/^) ’ 250 Μ Η ζ , δ A c 0 D = 2 p p m , J i π H z ) : 9 . 3 8 [ s，2 Η，Η 2 及 Η 5 (NOE (核極化效應），於 *^^3及^6)]; 7·80 [d， 1Η’ 3jH_F=13, Ηβ (NOE,於 Hs)]; 7.60 [d, 1Η, 4Jh-f=8，

He (NOE,於六氫吡哄之 2 CH2)]; 7.40 [m， 5H， CeHs]; 4.70 [d,寬峰，1H, J = l〇，六氫吡畊之 N-CH]; 4.40 [s, 3H, N-CH3 (NOE，於 Η2)];_4·20 [d,寬峰 ’ 2H，六 氫吡畊];3.85 [m, 4H，六Μ耻卩井]。 甲 4 (210X297 公沒) (請先聞讀背面之注意事項再填宵本页) •装. •打. 214550 A6 B6

得 測 被 可 數 常 合 m3 5& 之 間 8 Η 及 0 Η 及 子 原 氟 在 物 產 有為 CM. KU 0 S 對分 (請先閱讀背面之注意事項再填穽本页) •裝· 3 J Η β - F = 13 ^ J Η β - F = δ 依照例20之條件作業，但以3二乙氡羰基二7，8 -二 氟—1 ''曱基一4 —氧橋—1 ，4 —二苯並〔b〕〔 1 ，8〕萘啶（：51.6&〕及（功-2-茉基六1吡卩井〔31.7 g)開始，獲得⑻-3 —乙氡羰基—7-氟-1 -甲基— 4 —氧橋—8 — (3 —笨基—1 —六盈jPrtd井基）—1 ，4 -二氫笨並〔b〕〔 1 · 8〕莕啶C 66.86g)以黃色固 體之形態，熔點221 c。 〔α〕° = + 43° ± 1 ( C = 〇. 5 ;醋駿）。 (R) - 2 -笨基六氪吡卩井可以以次方式製備： ⑻-2-笨基-1，4-雙C對-甲笨磺醯基）六氮吡 啡C 10 g )及酚C 9 · 4 g )杜濃度牝％溴氩酸C 100 C.C.)中 丘: •打. 甲 4(210X297'/：潑） 214550 A6 B6

經濟部中央操準局印裂 五、發明說明（50 ) 於極猛烈攬拌下加熱主溫度在120亡左右為時5小時。於 令却至約8〇 UC後•以水（250 c.c.)處理此反應丨昆合物，冷 却至約20 C及以二氡子炫Γ 5 X貺c.c_ )洗滌之。将水相在 減壓下C 20 kPa )於約80 °c濃縮。以醋酸乙皓C 100 cc.)溶 鮮此殘渣，冷却至5 及於介於5及20 以濃度3〇 %之氬 氧化鈉水溶液f丨〇〇 C.C.)處理之。分離出有機相及以猎酸乙 醋f 3 X 100 C.C.)再羊取水相。以5 N氩氧化鈉水溶液（4 X 20 cc.)洗滌倂合的消機萃取物•經以硫酸鎂乾燥，過遽 及在減壓下C 20 kPa )於約30 UC濃縮至乾。所得之殘渣與 異丙醚C 15 C.C )於約0 °C混和，瀝去液體及於相同的溫度 以此相同的溶劑Γ 1〇 C.C.)洗條。獲得㈣-2茉基六氩吡〇井 (2.3 g)以無色固體之形態，熔點117 t。 〔《〕〇== 38。± 〇. 6 C C = 2 ; G 醇）。 (R) - 2-茇基-1 , 4-雙Γ對-甲笨磺醯基）六氩吡 卩井是以以次方式製備： 將笨基-1 ，4-雙f對-甲笨磺醯基二 脸c llg)及碳酸鉀C 13.82 g)在二甲基甲醯胺c c.c.)中之混合物於搅拌下加熱至60 t為時30分鐘，然後以 1 · 2 -二溴乙烷C 18.8 g )處理及加熱至lls »c為時 1小時。於冷却至約20 t後，將此反應混合物倒入水Γ 250 c.c.)中及以二氨甲烷r 3 X 200 cc.)萃取之。以水〔 3 X 12〇 c.c·.)洗條此倂合的有機萃取物*經以破駿鎮纪值 ''干U 及在減壓下C 20 kPa )於約30 t濃縮。以c醚f 50 Cc J處 理此殘渣，瀝去液體及以此相同的溶劑C 3 X 15 cc、 ‘ _ J洗務。 f請先閃讀背面<注意事項再填芎本Ki -¾.

Jtr. •竦_ 甲 4(210X297公沒） 53 214550 A6 B6 五、發明説明（51 ) 獲得企求之產品以無色固體之形態•溶點258 t。 〔α〕〇 = +9·6。土 0_8 ( C=〇.5 ;二曱基甲醯胺 ⑽一 2 _采基— (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 4 -雙（斜〜甲笨磺醯基）一I二 胺是由依照：Douglas G. Neilson 等· j..Chem· Soc. 393 ( 1966 ) 所述之方法製備，但以㈣-2 _笨基〇二 胺f7.5g)開始。獲得企求之產品C12. 9g )是黃色 固體之形態，熔點164 °c。 〔α〕〇 =18.2。土 〇.7 f C = 0.7 ;二甲基甲醯胺）。 ⑼—2笨基匕·一胺疋依照H. C· Br 〇 wn等**^··^·!!!·

Chem· Soc·,贩3566 ( 1964 )所述之方法製備*但以㈣ - α -胺笨基U醯胺C 11 g )及甲硼烷在四氫呋喃中之1 Μ溶液f 2 93 c_c.)開始。獲得企求之產品f 7. 5 g* )是一 種不穩定的黃色油之形態*其是直接用供隨後之步驟。 (R) - α -胺茉基G醚胺是依照Douglas G. Neilson等· J. Chem_ Soc.· 3 93 ( 1966 )所述之方法製備。以⑻-2 -笨甘胺酸甲醏C 27. 9g) 開始，及於在含甲醇（26 % )之醋酸酯〔1 35 c.c.)中再結晶一次後•獲得企求之 產品f 12. 93 g )是以—種無色固體之形態•嫁點137 - 138 C 0 〔α 〕〇 =- 115。 ±3 ( C=0.5 ; G醇）。

g. 务 Υ h ;ρ «L ⑻_ 2 _笨甘胺駿甲醏是依照Douglas G. Neilson等， J. Chem. Soc· · 393 ( 1966 )所述之方法裝债’但以⑻ -2 -笨甘胺酸C43g)及氨化硫越基f 22.8CC)在甲 醇Γ 85 cc.)中開始•獲得企求之產品是以—種黃色油之形 -54 甲 4(210X 297公沒） 214550 A6 B6 五、發明説明（52 ) 態。 —氟—1 —甲基~4 —氧橋—8_(3 —笨基― 1 -六氩吡畊基）-1 · 4-二氬笨並〔b〕〔 1，8〕 萘啶-3 -羧酸單甲烷磺酸鹽是以以次方式製備： ⑻―7 —氟—1 —曱基_4 —氧橋—8— ( 3 —笨基― 1 —六愈I p此 D井基）_1 , 4 —二愈朱·it〔b〕〔l ，8〕 莕啶-3 -羧酸C 3.5 g )在水Γ 70 cc.)中之懸浮物是以 甲烷磺酸之0. 1 N水溶液C 100 c.c.)處理之及加熱至約90 ·〇 。於冷却至約20 °C後•瀝出不溶物及以水r 3 X 25 CC )洗 滌。獲得企求之鹽f 3. 9g)是以黃色固體之形態.於 335 - 340 t 分解。 〔α〕〇 = - 19。± 2 ( C=0.2 ;水含 50 % 之乙醇）。 (R) - 7-氟-1 -甲基-4-氧橋- 8- (3 -笨基- {請先閱讀背面之注意事項再填珥本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裂 氫毗畊基1 , 4 一二Ια笨並〔b〕〔 1萘啶-3 -羧酸膽狳醏是以以次方式製備： 將膽镝在甲醇中之濃度45 %溶液Γ 2 72 C.C.) 加入至懸 浮於曱醇f3〇CC.)中之（功-7 -氟-1 -甲基-4 -氧橋 一 8 — ( 3 —笨基—1 —六此啡基1 · 4 —二也笨 並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶-3-羧酸（3.5g)。加入異 1 一六 丙秘f 溶劑f 企求之C a 8

200 c.c.)至獲得之溶液中。瀝出沉澱及以此相同的 3 X 60 CC.)洗滌及然後以丙酮（3 X 60 c.c.)。獲得 S C 3.97 g ) 是以黃色固體之形態，熔點234 °C

〕0 = - 33· 9° ± 0 9 ( C ⑻-7-氟-1 -甲基-4 -氧橋-8-C 3-笨基 •線· 甲 4(210X 297公发） -55 A6 B6 214550 五、發明説明（53) 1-六氬吡啡基, 4-二氬笨並〔b〕〔 1 , 8〕 莕啶-3 -羧酸2 -羥乙磺酸甲醏是以以次方式製備：將 2 -羥G磺酸之1 N水溶液f 2.6CC.)加入至⑻-7 -氟 -1 -甲基-4-氧橋-8 — ( 3 -笨基-1 -六氬吡D井 基）—1 , 4 —二愈|笨並〔b〕〔1 , 8〕落p定—3 -狡 酸f 1 g )在含I醇C 50%)之水C40CC.)中之懸浮液中 。於在約80 °C溶解及然後冷却至約〗〇 °C後，瀝出不溶物及 以含己醇（50 % )之水 C 2 X 15 c.c. ) ·水 f 2 X 15 CC·)及 乙醇〔3 X15CC.)洗滌之。獲得企求之鹽是以黃色固體之 形態•於334 t分解。 〔a〕〇=+lll°±6(C = 〇.l ，·二甲亞颯）。 例22 (-)-7 -氟-1 -甲基-4-氧橋- 8- ( 3 -笨 基_ 1 —六邀jp此啡基）_ 1，4 —二：笨並〔t)〕〔 1 ， 8〕蓁啶-3 —羧酸（S)異構物是與（RS )- 7 -氟-1 -甲基—4 _氧橋—8 — ( 3 —笨基_ 1 —六愈ί p此口井）—1 ，4 -二氫笨並〔fc〕〔l , 8〕莕啶—3-羧酸Γ例19 )相同之方式製備•但以3 - G氧羰基- 7 , 8 -二氟- 1一甲基一 4 —氧橋—1 · 4 —二愈笨並〔"b〕〔 1 , 8 〕莕咬f 4_4g)，（+)-2 -笨基六Ilp比卩井f 2.7g )C〔《〕〇= + 35 _4°±0.5(C=2 ;1醇））及破 酸鈉開始。獲得一種黃色固體r6.3g);熔點226°C。. 於依照如供（jRS)— 3 —乙氧親基—7 —氣—1 —甲基 —4 —氧橋—8 — ( 3 —笨基一 1 一六丞j枕啡基）—1，4 (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .裝· .缘· 經濟部中央標準局印裝 甲 4(210X 297公发） 56 A6 B6 五、發明説明（54 ) 一二氬笨ϋ〔 b 後，獲得（ 氟 8〕莕啶所述之相同條件醆水鮮 -1〜曱基_4一氧播 3 -笨基-1 一六氩恍卩井基）~1, 4 —二氩笨並〔b〕 〔1 · 8〕茶咬_ 3 -羧駿(S)異構物C 3. 95 g )以黃色 固體之形態•熔點276 一 278 t。 〔α〕〇 = - 40· 4。±1 (C=i;睹酸）。 (—)一 2 -笨基六氩吡卩井(R)異構物及（+ ) — 2 ~笨 基六氫吡卩井（S)異構物是由兩種扑對映異構化合物c )對應1 - ( 2 -三氟甲基-2-甲氧笨基1醯基）〜3 -笨基六氩毗畊之結構，隨意指稱左及2,之醆水解製備 。後兩種化合物是由C RS〕- 2 —笨基六氩吡卩井以—種手 性酸氯化物（C -)-2 -三氟甲基-2 -曱氧笨基 G酿氨）之酿化獲得。其製備如次： 捋C - )_㈣-2 -三氟曱基_ 2 _甲氧笨基乙醯氣（ 1 9 · 8 9 g )在二氣甲；1元c 8〇 c.c.)中之溶液，在25分鐘間〜 滴—滴於搅拌下加至Γ HS ：»- 2 —笨基六氫吡啡（12 77 g )在三氨甲烷C 220 cc.)中之溶液（冷去約—2 · ^ * 7^· 溫度維持介於—30及_ 25 -c。於在這些條件下挽拌B分鐘 後•饪由溫度上升至約〇亡，加入2 N氩氧化鈉水溶液〔 50 CC·:於介於0及5 t .佐由溫度上升至約20 t及加 濟。々離有機相及再以三氯曱烷f 2 X 200 cc )萃取 部 Π < n* 邪I 〇 J , 氬氧化鈉（1 X 200 C.C.)及水 C 4 X 200 C.C.〕 $滌此併合的有機羊取物，經以硫酸鎂乾燥·， 局下C 20 、 项處及在減愿 J & 於約40 C濃縮。將此殘逢f 29. 8 g )八此 經 濟 甲4(210X 297乂'发)

(請先KI讀背面之注意事項再填寫本页) •装· .打· A. 214550

五、發明說明（55 ) 兩種非對映異構物A及B溶 外於一氨甲烷C 5 00 c.c.)中。 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) ;昆合物由高性能液體層析 仕兩個柱直徑57咖及長度300 坊·每個截55 - 105卢石夕石f a ., 3〇〇 g ) ·以 5 個 100 c_c.注入 为雕。溶離是以二氨甲烷含乙酲r & 、 匕知丨2%)之一種混合物施 之。祁對映異構物A是與 、此，昆合物C 1公升）在包括介

於2·5及3. 5公升間之郅份滄抽山A t B 客離出來。朴對映異構物B是 與此相同混合物公升） 杜包括介於4及6公升間之部 分溶灕出來。此兩部分之每 母〜種於在減壓下C 20 kPa )於 約50 t濃縮後，分別獲得化么仏 忡亿合物Δ ( 13.62 g )以無色固 體之形態•熔點102 °C · 5朴a w l 久化合物B ( 14 g )以相同的外 觀，溶點13 0 °C化合物A r 1、 (13_62 g )是以濃度48 %之溴 •打· 化氣水溶液"40CC)及睹賤Γ μ )之混合物溶解之及 加熱至溫度在U0 t左右為時3〇小時。將此反應混合物在 減壓下於約8(TC濃縮。所得之殘.渔以醋酸匕^ 2〇〇c〇 •線· 經 濟 部 中 央 搮 準 印 處理之。將所得之懸浮液冷却至約K)t及在介於K)及20 t 以氛氧化納水溶液（30%濃度· i6〇c〇處理之。將有機 相分難及再以醋酸乙醋C 3 χ咖cc )萃取水相。以4 氧化納水溶液f i X80CC )及氯化納水溶液（濃度3〇%， 3 X80C.C.)洗滌此倂合的有機相及將其在減壓下濃縮至乾 。於獲得之殘渣已經以甲烷磧釀之水溶液〔濃度1〇 % , g〇 CC )溶解及以醋酸乙踣C 3 x 1〇〇cc )萃取有機相後•以愈 氧化納水溶液C濃度30 % , i 2 〇 c c )處理此水相及以醋酸 I蜡C 4 X 150 C.C.)萃取。以氣化鈉水溶液f濃度3〇 % , 3 X 80CC )洗滌此倂合的有機相，經以硫酸鎂乾燥•將其 58 甲 4(210X 297S发) A6 B6 214550 五、發明説明（56 ) 過遽及在減壓下於溫度在50 "C左右濃縮。将所得之殘渔與 異丙醚C 30 C.C.)混和，瀝去液體及以此相同的溶劑洗滌。 獲得（+ ) - 2 -笨基六氩吡畊f 2.45 g) 以無色固體 之形態.溶點1 14 1C。 〔α〕〇 = + 35. 4° ± 0· 5 ( C = 2 ;乙醇）。 化合物B C 14 g )依照如對化合物Α所述之相同條件處 理，獲得C _) - 2 -笨基六卩井3_08g )以無色. 固體之形態•熔點II4 t。 〔α〕〇.= _37°±0. 5 (C=2;C 醇）。 例23 *--- (+) 氟—1-甲基-4 一氧橋~8-( 3 -笨 基一六氬此畊基）~ι · 4-二氫笨並〔b〕〔 1 · 8〕落在_ 3 -援酸是以與（RS )- 7 -氟-1 -甲基-4 -氧構_8_(3 —茉基-1-六氬毗啡基）-ι §4 '二氮笨益〔bJCl ，8〕萘啶-3—羧駿广例19)相 同之方式製備’以3 一乙氧羰基-7，二氟-1—甲 基__4 一象橋-1 · 4 -二氩茉並〔"bJCj · 8〕莕啶 f4.4 多）’ （-)~2~ 苯基六氮17比 D井 C 2.7g)(〔 or〕- 37 土 〇·5( C=2;C 醇））及被駿鈉（ 1.48 開始。獲得—種黃色固體（6·3 g ),瘪點 226 t。於如例12中所述供〔RS ) - 3 -匕氧羰基_ 7 一 氟—i 一甲基-4-氧橋—8一（3_笨基〜i _六氩吡 畊基）一玉，4_二亂苯並Cb〕〔1 ，8〕萘啶相同之 條件下酿水解後’獲得（ + )- 7-氟-甲基 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •襄· 經濟部中央捃準局印¾ 甲 4(210X 297公发） 59 五、發明説明（57 ) A6 B6 氧橋-8〜（3 -笨基—1 也笨亚〔b〕〔 i · 8〕莕啶—3一羧駿⑽異構物C 4.26 g )以黃色固體之形態•熔點 〔α〕〇 == + 40· 6。± 1 ( 例24 六氩吡卩井基）- 1 276 - 278 t 。 C = 1 ;醋酸）。 4 將（RS )- 3 ~ ι氧羰基一 4 -氧橋-8〜（3-笨基― 一二氬笨並 Cb〕〔 1 , 8〕 )及N氩氧化种水溶液Γ 15 c.c. 溫度75 C左右為時2小時。將 醋酸水溶液f濃度1〇 % , 9 g 於溫度在75 °C左右瀝出及以水 之。於在二甲基曱酿胺（4〇 c,c. 7,9-1 六乳 萘啶C 2 )之懸浮 獲得之溶 )處理之 C 3 X 30 氟 一甲基_ 吡卩井基）-1，4 g )在I醇f 25卬 液於攬拌下加熱至 液，於約75 t ·以 。將所得之不溶物 c.c.)於約20 °C洗滌 )中再結晶一次後，獲得 RS )- 7 ， 9 氟 1 -甲基-4-氧橋-8-(3 經濟部中央橾準局印裝 苯基-1 -六氩吡啡基）一 1 ，8〕落咬-3—羧酸f 1.5 點 298 °C。 (RS)-3 -乙氧羰基__7 · 9 -二氟-1 -甲基__4 一氧橋- 8- (3 -笨基―丄_六氬吡畊基）_i · 4 — ，8〕莕啶是以以次方式製備： ，8，9-三氟-1-甲基〜4一 並〔b〕〔l .8〕莕啶 e g 氩此畊（3.2 g)在二甲亞織〔 至溫度在丨00 c左右為時1 ^ ，4 一二氣笨並〔b〕〔 1 g )以橙色固體之形態，熔 二氩笨並〔b 將3-G氧羰基一7 氧橋 4 )及Γ RS)- 2 —笨基六 30 CC.)之懸浮液於挽拌下加熟 甲 4(210X 297公沒） 214550 五、發明說明（58 ) A6 B6 時半。將所得之溶液，於約100 "C，倒入至搅拌中之水（ 15 0 CC.)及冰c 50 g )之混合物中。將所得之懸浮液於約 2(Tc以三氟甲烷（3 X 40 C.C.)萃取之。將倂合的有機萃出 物以水C 2 X 50 c_c.)洗滌，經以硫駿鎂乾燥，過濾及在減 壓下C 20 kPa )於約50 t濃縮至乾。所得之固體在二甲基 曱醯胺C 40 c.c.)及I醇（40 c.c.)中再結晶。獲得（RS ) _3— I»氧幾基—7，9 氟 鲁 一甲基—4 一氧橋一 8 — (3 —笨基—1-六盔毗畊基）-1 ，4 氬 並 請先閱碛背面之注意事項再填寫本页)

D 8〕蓁啶C 2 g )以黃色固體之形態•熔點 .装·

216 C 3 —乙氧擬基—7, 8，9 —三氟—1_曱基—4 —氧 橋-1 , 4 -二氬笨並〔b〕〔1 ，8〕莕啶是以以次方 式製備： -訂. 將甲胺f 10 g )在醇Γ 50 C.C.)之溶液c於約5 °c )在 10分鐘期間於介於5及10 °C加入至溫度維持於5 t左右之 2-〔2 —氣—6，7 , 8 —三氟—3—啥淋横基 經 濟 部 中 央 標 準 Μ 印 裝 -(二甲胺基）丙蝉酸I蜡C 19.3 g) 在乙醇r· 150C.C. )之懸浮液中，將此混合物於介於5及10 t攬拌1小時及 任由溫度上升至約20 °C。將所得之溶液以Ι»Βϋ ( 7. 6 g ) 處理之及加熱至30¾為時1小時。於冷却至溫度在20 °C左 右後，瀝出產品及以乙醇Γ 2 X丨00 CC.)及異丙醚C 2 X 100 C.C.)洗滌之。獲得3-1氧羰基-7，8, 9 -三氟-1 —甲基—4 —氧橋_ 1，4_二氣笨並〔I)〕〔 1，8〕 莕啶C 13.4 g ) 以黃色固體之形態，熔點3 20 °c，其不 61 甲 4(210X 297公沒） ^"-"III,， ^"-"III,， A6 B6 3 —查咏搜基）

Sl^.550 五、發明說明（59 ) 作進一少之純化用供隨後之夕驟。 2 — (2 - 氨一 6· 7, 8 - 三氟 3 -(二甲胺基）丙烯駿I醏可以以次方式製備： 将3-( 2 —氩-6, 7, 8-三氟-3-喹咻基）〜 3 -氧丙釀G % ( 26.7 g ) 在醋釀G醏（270 CC.)及N ，N -二曱基甲醯胳二甲縮联（ 32C.C.)中之懸浮液於挽掉 下加熱至溫度在75 uc左右為時2小時。將此反應混合物往 減壓下C 20 kPa )於約5〇t濃縮至乾。以異丙醚f 1 75 c.c. )混和此乾燥物，瀝去液體•及以此相同的溶劑Γ 2 X 85 C.C.)洗滌。獲得2-(2 -氨-6 · 7, 8 -三氟- 3-普淋鑛基）-3 -(二甲胺基）丙缔酸19.32 g) 以橙色固體之形態•熔點118-c，其不作進—步之純化用 供隨後之步騍。 f請先閑續计面νίΐ意事項再蜞寫本頁) f 3 8 氟-3 -喳咻羰基）- .訂. 3 -氧丙酸l g♦是以以次方式製備： •線· 將2 -氯-6，7 · 8 -三氟—3__喹啉羧駿C 46 3g )在三氣甲烷f 64〇 cc.)及氨化硫醯基（84 cc )中之懸浮 液於攬拌下加熱至溫度在6〇 左右為時6小時。將所得之 溶液在減壓下C 20 kPa )於約50 t渡縮至乾。以石油醚Γ 40 - 60 ) ( 140c.〇混和此乾燥物•瀝去液體及以此相同 經濟部中央標準局印裂 的溶劑C 2 X60cc.)洗條。将獲得之黃色固體f 47.61尽 )溶解於四氩呋喃r 400 C,，）中。将此溶液在！小時半期 間及於介於5 "C及IGt導人至在挽拌中之丙：酸單乙時之 鎂螫合物在四氩呋喃（依照例19之條件製備）之溶液（

214550 經濟部中央橾準局印裝 ΛΟ ____Β6 五、發明説明（60 ) (25 0 C.C.)中。任由温度上升至約如亡及於這些條件下繼 續搅拌此混合物2小時。將所得之溶液在i小時期間及於 溫度在5 t左右於猛烈挽拌下一滴一滴導入至〇· 5 N硫酸 Γ 1750 C.C.)中。於此溫度繼續搅拌此混合物2小時及於 約5 °C以G醚（3 X 600 cc.萃取此產品。以水f 3 X 5 0 0 CC.)洗游·此倂合的苇機相•經以硫駿鎮乾燥及在減壓 下f 20 kPa )於溫度在3(Tc左右濃縮至乾。以異丙醚f 1 35 c.c.)及正-己ji完f is c.c.)之混合物於約5 °c混和此乾 燥物，遞去液渡及以此相同的混合物C 2X 115CC.)於此 相同的溫度洗滌。獲得3 -（2 -氣-6 · 7 · 8 —三氣 -3 -喹啉基）-3 -氧丙觼乙醏f 47. 4g) 以灰核色 固體之形態，熔點78 - 80 C，其不作進一步之纯化用供隨 後之步驟。 2-氩-6，7 , 8 -三氟-3-喹咻羧酸是以以次方 式製備： 將過猛酸鉀r 69.65 g)在水r 730 C.C.)中之溶液於丄 小時期間加入至2—氨-6 · 7，8-三氟〜3 -甲酿基 一 1 , 4 _二氩全淋（"45.7 g) 拉·Ν氣氧化种〔585C.C )中之搅拌中，冷却至10 t，之懸浮液，同時册溫度維持 介於10及14 °C。於約10 t停止挽拌此混合物30分鐘。加入 二碗續酸納f 12 g )及於溫度在1〇 C左右挽拌此混合物j〇 分鐘，經总蔡土過滅及以水（3 X 4 0 0 CC.)先條。將遽液 及洗液倂合及以鹽酸水溶液（濃度35 % ’ 70 c_c.)處理之。 以睹騣L*睹C 3 X 500 c.c.〕萃取生成之沉截。骑併合的有 f請先閗續计面意事一?再填碑本頁) .坎· ·"· .線· ( 甲4(2]0Ό97公烊） 214550 A6 B6 經 濟 部 央 樣 準 局 印 五、發明說明（61 ) 概萃取物、㈣錢料躁m⑼2Qkpa)於 50 C濃縮。以乙醚C咖c 〇 &異丙醚f⑽c c )之混合物混 和：殘渔，瀝去液體及以此相同的混合物洗蘇。 獲得2 & 6 ’ 7 ’ 8_二氟- 3〜喹咻羧酸C46.43 g)以無色固體之形敢，於2:><; ΟΛλ „ 』於225 一 23〇 c分解•其不作進 —步之純化用供隨後之步朦。 2 -氨一6, 7· 8 -三氟—3_甲醯基__又· 4_二 氩喹味是以以次方式製備： 將磷醮氨C 50 CC.：)在4〇分鐘期間於介於5及丨〇 .c於攬拌 中加入至三氣甲烷C 525 CC.)及二甲基甲醯胺（抑cc )之 混合物•此混合物於此溫度搅拌15分鐘及饪由溫度上升至 約2〇t。對所得之溶液在20分鐘期間於約2〇亡在猛烈攬拌 下徐徐加入6 , 7 · 8-三氟-3，4-二氩2-羥喹咻 。於溫度在20C左右停止挽样此混合物30分鐘，加熱至約 60 t及維持於此相同的溫度為時2小時半。將此反應混合 物在減壓下C 20 kPa )於約50 uc濃縮。骑此油狀殘渣倒义 至冰中猛烈搅拌。在30分鐘期間以小份量加入醋酸鈉〔1〇〇 g )。册所得之懸浮液在15分鐘期間倒入至水（1公升， 事先加熱至約90 C )中猛烈搅拌’及於此相同的溫-度繼續 搅拌此混合物15分鐘。於約90 "C涯出不容物及以水（3 X 250 C.C.)洗滌。獲得2 -氟_6 , 7 · 8 -三氟-3-甲 醞基一1 · 4 一二氪唉淋Γ 47_7 g) 以無色固體之形態 ，於220 t分解。 4 -二氫2 -羥喹咻是以以次 6 7 8 氟 3

-64 214550 A6 B6 五、發明説明（6；2 ) 方式製備： 將懸浮於C醇c 450 C.C )及二甲基甲醯胺f 15〇 cc )中 之6 · 7 · 8-三氟-2-羥喳咻c 24.35 g)於攪拌下 於約50 C在Raney鎳C 5g)之存在下於1大氣壓下氫化 •直至亂之吸收完全。使用之Raney鎳是w-2級，事先 以2 %睹酸水溶液（"50 c.c.)，以水（2 X 50 C.C.)及以乙醇 (3 X 50 c.c.)洗澈。以二甲基甲酿胺Γ “ο ex·)處理此反 應混合物及於約5 0 "C經矽藻土過濾。将濾液在減壓下Γ 20 kPa )於約70 t濃縮。以水（15 〇 (X )混和此乾燥物， 瀝去液體及以水（2 X 50 cc.)洗滌。獲得6 , 7 · 8 -三 氟-3，4-二氬-2-羥喹咻f 23.6g) 以浼灰棕色 固體之形態•熔點21 7 °c，其不作進一步之純化用供隨後 之步驟。 6，7 , 三氟-2-羥喹咻是以以次方式製備：

將懸浮於醋酸〔520 c_c.)及三乙胺f 38 .丨5 cc )中之4 一氯-6 , 7 · 8 -三氟~2 -羥喹咻f 60.83 g)杜壓 力一個大氣壓下·溫度在25 t左右，於鈀在炭上C 5.25 g ’ 10 %叙）之存在下愈化直至也之吸收完全。然後將此反 應混合物加熱至約4〇t及於此相同的溫度經矽藥土過遽。 將此慮液枉滅歷下ί 20 kPa )於溫度在50 t左右濃縮。以 水C 400 c.c.)溶解此乾燥物；瀝出不溶物及以水c 4 X 170 c.c. ) ·匕醇 C 2 X 1 10 c.c.)及異丙醚 f 2 X 腳 cc.)洗 滌。獲得6 , 7 , 8 -三氟-2 -羥喹咻C 48. 35 g)以 無色固髖之形態，於288 t昇華•其不作進〜步之纯化用 中 4(210X297 公发） —65 (請先閱讀背面之注意事項再填两本頁) .裝. 訂· 214550

五、發明説明（63 ) 供隨後之夕驟。 4 -氯-6 . 7 製備： 册4 —氨—2 -匕氧 , » 〇 )在鹽駿水溶液r濃度35 % · 17〇 ςς 及水f 25〇 C.C.)中之懸浮液於挽祥下_ 右為時2小時半。於冷却至約20七 入水中C 1 10 0 CC.， 於約5 C ) 3认 久於此溫度攬拌15分鐘 瀝出不溶物及以水（3 X 220 C.C. ) 条 ^ • 7 · 8 -三氟—2_羥啥咏以奶、、山企 胡油色固體之形態•熔點 21 3 t，其不作進一步之純化用供隨後 I氧一6 , 7 8 三氟 2 6 7 超喹咻是以以次方式 '三氟喹咻C 70. 4 g )·醋駿 Γ 42〇 c.c.) 熱至溫度在！00UC左 後•骑此反應混合物詞 度攬拌15分鐘及 獲得4 -氯-6 之步驟 f請先閑靖背面之汶意事項再填窝本頁} k. 4 —氣—2 式製備： 將2 -乙氧 氟喹咻是以以次方 6 7 8 ~三氟〜 經濟部中央搮準局印51 4、羥喹咻r 69.5 )在鱗酿氨Γ 430 CC )中之懸浮液拌 先秤下加熱至溫度在 100 C左右為時30分鐘。將獲得之，史义 各夜在減壓下於約6〇t濃 縮至WO C.C.之容積。以醋酸乙蜡c 75〇cc.)混和此殘渣；將 獲得之溶液在10分鐘期間於攪拌下任丨7卜,入水c 400 C.C.)及冰 C 200 g )之混合物中，及於這收 、一馀忏下停止挽拌為時3〇 分鐘。於分·項機萃f物後，以睹駿。賠（2 χ 25〇CC) 再萃取此水相。以水〔3 χ 25Ge£ )洗務此倂合的有機萃 f物·經以硫鲮鎂乾燥及 縮。所得之油狀殊法 之。於經矽藥土 在減壓下f 20 kPa )於約4(rc濃 以石油醚f 40 _ 6〇 ) ( 37〇 cc )溶解 過减後’遽液在減壓下f 20 kPa ) 於約30 t f 4(210X 297 公韙)

•訂· •綠*

五 '發明說明（64 ) 經濟部中央揉準局印仗 濃縮至乾。獲得4 _氣__ 2 —己氧_ 6 , 7 咻（7 〇 _ 7 g )以灰棕色固體之形態，熔點45 “C，其不作 進—步之纯化用供隨後之步驟。 · 2''己氧-6，7，8-三氟 式製備： 將2，3 · 4-三氟-N-〔 1 一匕氧_2_(乙氣壞 基)亞己基〕笨胺r i22 g )在笨醚r ! 2〇 cc )中之溶液在 26仝知期間於攬拌下—滴一滴加入至笨越f 600 CC.)於溫 度在25〇 c左右同時将生成之乙醇由蒸餾移除。於此相同 的溫度挽拌15分鐘後，將此溶液冷却至約2〇t>c及以正—己 $元f 7 5 〇 c.c.)處理之。骑生成之沉殿遞出及以正—己炫「 3 X 2〇〇 c.c.)洗滌。獲得2 —乙氧—6 · 7 · 8 一三氟一 4 - ％ f 69_ 5 g )以灰棕色固體形態•熔點ι7ι亡 •其不作進一步之純化用供隨後-之歩驟。 2，3，4-三氟—N~〔 1_乙氧_2_ (乙氧羰基 )亞乙基〕笨胺可以以次方式製備： 2，3，4_三氟笨胺（58.8§ )以單一份於攪拌下 加至2〜乙氧羰基一 1 -乙氧亞乙基胺氯化氩（9〇g )在 乙醇C 820 c_c·)之溶液中。於在溫度在2〇 .c左右挽拌48小 時後，塒所得之懸浮液過濾；在減壓下r 2〇kPa )於溫度 在[c左右濃縮此遽液。以水c 25〇c〇混和此油狀殘漁 。以乙醚C 3 X 200 cc )萃取所得之混合物。以水〔4 χ :洗條此倂合的有機萃取物，經以破賤糕乾操及在 滅壓下（20 kPa )於約30 t濃縮。獲得2 • 0 * 4 —三象 -----—一 甲 4(210X2972 发） 8 氟喹 4 ~羥唉淋是以以次方 {請先閱^卄面<泼意事項再壤.^本頁) .¾. •打· 67〜 214550

五、發明說明（65 ) -N -〔 ！-乙氧-2_(L>氧羰基）亞乙基〕笨胺（ 122 g )以一種黃色油之形態，其不作進—步之純化用供 隨後之步驟。2 -乙氧羰基-i - L氧亞乙基按是依照Δ·朽肋打等 ,Ber_ msch. Chem. Ges.•经，478 ( i895 )所述之方法製備。 例25 依照例39之條件作業，但以⑼ -二氟·-甲基__4一氧橋— 氩祝卩并基1 ，4 -二氩笨並 0. 9 78 g )開始，及於在二甲基 一次後，獲得⑻~7， 9一二氟— 乙氧羰基_7 , 9 8~C3 -茉基—！ 一六〔b〕〔 1 · 8〕萘啶（ 甲驢胺Γ 25 c.c.)中再結晶 甲基 4 {請先閲讀卄面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· 8 (3 ~笨基 氧橋 8 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 六|L吡啶基）〜z 1 ，4 ~•二氫茉並 心〔0.540 g )以黃色固 萘啶-3 -羧 體之形戒•於27〇 ~ 272 °C分解 〔《 〕0 = + 113° 土 5 ( C = 依照例39之條件作業•但以3 氣-1-曱基-4 一氧橋， g )開始•及於枉含二甲基甲酿 )中再結晶後，後侍㈣_ 3 一 i 1-甲基~~4一氣橋_8_(3 ^一1，4 —二氬茉並〔t>〕〔以黃色固體之形憨，熔點216 t 2 ;三氯甲烷）。 —I氧羰基~ 7 4 ~~二氩苯並〔 2 笨基六亂吼η井 胺（30 % ：)之g醇 氧壞基-7，9〜 ''禾基~ 1、六氫 1 ，8〕蓁啶〔j 甲 4(210X 297 公发） -68 Α6 Β6 五、發明説明（66 ) 〔α〕。= + 98。± 2 例26

C 0.5 ;醋駿）。 依照例25之條件作業•但以（S) - 3 -乙氧羰基-7 · 9 ―二氟—i _甲基—4 —氧橋—8 - ( 3 —笨基 六 也？此卩井基1 ，4_二亂笨並〔lb ,8〕莕啶開 始•獲得（S)_7，9 —二氟_ 1 —曱基—4 —氧橋—8 3 -笨基-1 -六氩吡卩井基 〔1 , 8〕蓁啶-3-羧酸 -1 · 4 -二 |L 笨並〔b 0. 779 g )以黃色固體之 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 形態，於270 - 272 °C分鮮。 〔α〕0 = + 1 18° ± 5 ( C 依照例26之條件作業，但以 =0. 2 ;三氨甲烷）。 3-L·氧羰基-7，8，9 -二氩笨並〔b〕〔l，8 -笨基六氫吡0.8 g) 開始·獲得⑸—3 - G氧羰基，9 -二氟-1 -甲基 -1 -六氫吡卩井基）-1 ， 三氟—1 —甲基-4—氧橋 莕啶 Γ 1.3 8 g )及（S) - 2 —4 一氧橋—8 — (3 _笨基 4 -二氬笨並〔b〕〔l，8 02 g )以黃色 •裝. .訂. 固體之形態•熔點21 6 °C。 α 〕0 = - 99。± 2

C 例27 RS)- 1 -環丙基一 7 0.5； 醋駿）。 9 —二氟—4 —氧橋_ 8 — )—1，4 —二 JL 表並〔b •緣· 經 濟 中 央 標 準 局 印 製 (3 _永·基-1 —六JL p此卩井基 〕〔1 , 8〕莕啶- 3 -羧酸是依照例24之條件製備•但 以（RS)-l -環丙基- 3- L>氧羰基-7，9一二氟— 4 —氧橋—8 — ( 3 —苯·基—1 _六亂此卩井基） 4 甲 4f2]〇X 297公辞） 69 214550 A6 B6 五、發明說s；) (67 二氬笨並〔b〕〔 1 · 8〕莕啶（開始。於在二 甲基甲醜胺（30 CO及乙醇C 20 C.C·)之混合物中—次再結 晶後•獲待（RS )- 1 -環丙基一 7 , 9 一二氟—4 _氧 橋—8~(3-C笨基-1〜六氬吡畊基）· 4 一二 氩笨並〔b〕〔l · 8〕萘啶〜3 —羧醆Cl 2g)以黃 色固體之形態.熔點274 "C。 (RS)-l -環丙基-3-乙氧羰基_7· 9_二氟一 4~氧橋- 8- C3 -苯基- 〜六亂Pit啡基） 4 —氩苯亚〔b〕〔 1 , 8〕落啶是依照例19之條件製備•但以1-環丙基-3-乙氧羰基_7，8，9__三氟一 4~氧橋-二氩笨並〔b〕〔i ，8〕萘啶（Ug)及 CRS)-2-笨基六氬吡i#f3.2g；)開始。於在二甲 基甲醯胺Γ 5C.〇及I醇（40C.C.)之混合物中再結晶後， 獲得（RS)-l -環丙基乙氧羰基_7，9_二氟 氧橋-8—(3~苯基 -六息Rit卩井基， (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· •打· 經濟部中喪搮準局印裝 4~二氩笨並〔b〕C 體之形態•熔點242 °c 1 -環丙基-3-C氧羰基_7，8，9_三氟—4_ 氧橋-1，4 一二減並〔b〕〔 i · 8〕落咬可以依照 以次條件製備： 將環丙牲· r β 1 、 4.12 g)在5分鐘期間加入至溫度維扭 2〇t左右< 2 __ Γ 9 “ 及隹持於 精从、 ~ C 氨—6，7 , 8 —三氟—3、喽％ 、（二甲胺基）丙绰釀乙酴f 7g〕在= 一氧曱 中之溶液中，及於此相同的溫度繼續挽掉牝昆 • 8〕苳啶f ug)以黃色固 ( 羰基）3 炫〔丨 00 C.C. 甲 4(210X297公辞） A6 B6 五、發明説明（68 ) 合物4小時。在減壓下C 20 kPa )於約50 UC濃縮此混合物 。所得之油狀殘渣以乙醇C 100 CC.)及DBU ( 3 g )與其混 和。將此混合物加熟至80 °C及於此相同的溫度保持攬拌為 時1小時半。於冷却至約20 °C後•將不溶物瀝出及以乙醇 〔2 X 30 CC.)及異丙醚（2 X 30 C.C.)洗滌之。獲得1 -環 丙基_3_乙氧搜基—7，8，9 —三氟—4 —氧橋—1 ，4·—二愈j 笨並〔I)〕〔 固體之形態•熔點26 0 t 例28 依照例39之條件作業•但以（RS ) - 3 - I氧羰基-7 9 —二氟_1 2 -氟乙基）—4 —氧橋_8 — (3 笨基—1 一六亂枕咕基）—1 , 4_ 一氣笨並〔b〕〔 ，8〕莕啶 f 2.4g)開始，獲得 CRS)-7, 9 -二 2 —氣乙基）一4 —氧橋_8_(3 —笨基 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莕啶f 4.5 g)以無色 8 氟一 1 _ 1 -莕啶 310 六氫吡卩井基）-1，4 -二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕 -3-羧駿广1.6呂）以黃色固體之形態.於307- °C分解。 RS )— 3 —乙氧幾基_ 7，9 氟 C 2 氟 經 濟 部 中 央 標 準 印 裝 匕基）-4 —氧橋—8 - C 3—笨基_ 1 _六此卩井基） -1 ，4 -二氬笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶是依照以次條 件製備：將3 -乙氧援基-1 - ( 2 —氟t-·基7 , 8 ,9 —三氟—4 —氧橋_1 · 4 —二息笨並〔b〕〔 1， 8〕莕啶C 2. 8 g ) , ( RS )- 2 -笨基六氬吡畊C 1· 7 g )及碳酸鈉C 1 · 1 g )在二甲亞颯Γ 40 c.c.)中之懸浮液 甲 4(210X 297公筹） 71

d見拌下加熱至溫度在丨⑷„c左右為時2小時。於冷却至約 五、發明説叼（69 ) 2?後·骑此反應混合物倒入水f 2〇⑷中及以三氣甲炫 C 3 X IO〇 cc )萃取。 ^ . y 一 乂水f 1 X 5〇 C.C.)洗滌此倂合的 有機萃取物及在減壓下f μ *玄、,*始 敌批）於溫度在40C左右濃維。以。醇c㈣）溶解此油狀嘆邊及依照以上之條件在減 屡下再濃縮。獲得之固體在含二甲基甲酿腰门〇%)之已 醇（iOO C.C.)中再結晶•涯去液體及以已醇（2 χ 2〇 cc )洗 ;条之獲得企求之產品Γ 2·4 g )以黃色固體之形態•嫁 點 208 t。 3—乙氧羰基-i 一（2 —氟乙基）_7 · 8 · 9 一三 氟-4~ 氧橋 . 4-二！ 並 〔b〕〔 1 ，8〕莕啶 是依照與例3相同之條件製備•但以2 _( 2 一氨一 6 · 7，8 -三氟-3一喹啉羰基二甲胺基）丙烯 駿乙醋r 3. 9 g ) · 2 —氟乙按氯化氩r 3 g )及三乙胺 Γ 4· 2 CC.)在G醇f伽cc )中開始。於加入DBlJ r i . 8 c.c 、後’將此溶液加熱2小時至80 t。於如例24相同處理此 反應混合物後•獲得3 - I氧幾基_ 7 · 8 , 9 -三氟〜 1 一（ 2 -氟 G 基）-4 -氧橋-1 · 4—二 IL 笨並〔b 8〕莕啶C 2. 8 g )以黃色固體之形態.熔 點 f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 線· 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 302 - 304 C 〇 2-(2 -氣-6 7 · 8-三氟-3-咬琳辕基）〜 3 -(二曱膝基）丙締酸GS&可以如例24中所述製備 例29 将（RS)-8-~ ( 3 -午基 一 1 -六氣 rttn井基）~~ 乎 4(210X 297公嫜） B6 五、發明説明（70 ) 乙氧凝基_ 7 —紙—1 _甲基一 4 —氧橋—1 · 4 —二氣 笨並〔b〕〔 1 ，8〕萘啶（2.65g )在N氩氧化鉀水 溶液C 14 cc.)及I醇f 20 cc.)中之懸浮液加熱至溫度杜80 t左右為時20分鐘，於此相同的溫度以濃度5%之醋酸f 32 C.C.)處理之及攬拌20分鐘。於約80 °C將不溶物瀝出及以 水 Γ 2 X 20 c.c. ) · G 醇 C 2 X 20 c.c.)及乙醚 f 2 X 20 CC.) 洗滌之。於在二甲基甲醯胺f每次50 cc.)中再結晶二次後 ’獲得（RS )_ 8 — ( 3 _卞基_ 1 —六氣此啡）—7 — 氟—1 —甲基—4 —氧橋—1 ，4 —二JL笨並〔b〕〔 1 ,8〕蓁啶-3 -羧酸C . 2· 05 g )以黃色固體之形態. 於270 - 2 75 t分解。 (RS)- 8 — ( 3 -卞基—1 —六氣p此啡基）一 3 —乙 氧凝基~7 —氟基_ 1 _曱基_ 4 —取橋—1 , 4 —二愈 笨並〔b〕〔 1 ，8〕萘啶是以以次方式製備： 將3 —乙氧裸基—7，8 —二氟_ 1 ~曱基_ 4 —氧橋 一 1 ，4 —二 JL 笨並〔"b〕〔 1 ，8〕秦°足（"1.3g)及 經濟部中央揉準局印裝 f RS ) - 2 -苄基六氬毗畊〔1. 3 g )在二甲亞颯（25 c.c. )中之懸浮液於攬拌下加熱至約90 °C為時1小時45分。於 冷却至溫度在20 t左右後，以水〔丨〇〇 cc.)處理此反應混合 物及以三氨曱烷Γ 3 X 30 c.c.)萃取之。以水f 3 X 30 c.c.) 洗滌此倂合的有機萃出物•經以硫駿鎂乾燥，過濾及在減 壓下Γ 20 kPa )於約5〇t濃縮至乾。於在二甲基甲醯胺「 4 CC.)及己醇Γ 1 cc.)之混合物中再結晶一次後，獲得（ RS )— 8 — ( 3 —午基—1 —六愈此13井基）_ 3 ~乙氧幾 73 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公发） 214550 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（71) 基—7 —氟—1—甲基—4—氧橋—1 · 4 —二JL笨並〔 b〕〔 1 ，8〕莕啶f 1.6g)以黃色固體之形態，熔點 190 C ° (RS ) - 2 - 苄基六氩吡畊可以依照J. I). BEHUN及 R. LEVINE * J. 〇rg. Chem.，26 3379 ( 1 961 )所述之 方法由2 -苄基吡卩井之氩化製備： 將2 _苄基吡畊r 8 g )在醋駿C 60 C.C.)中之溶液以二 氧化鉑f 0.8 g )處理及社壓力1個大氣壓下於約20 t氬 化。當氬之吸收兖全時•由濾經矽蔡土移除催化劑。册溶 液在減壓下Γ 20 kPa )於約60 uc濃縮至乾。將乾燥物懸浮 於乙醇r 40 c.c.)中及於約2〇t以乙氧鈉之溶液Γ從鈉f 1.49 g ) 在G醇Γ 40 C.C.)中製備）處理。於約20 °c攪拌 2小時後•在減壓下C 20 kPa )於約3〇t濃縮此懸浮液至 乾。以乙醚Γ 60 cc.)溶解此乾燥物，不溶物由濾經矽藻土 移除。將濾液在減壓下〔20 kPa )於約30 t濃縮至乾。以 異丙醚f 20 CC.)混和此乾燥物•瀝去液體及以此相同的溶 劑r 2 X 5 C.C.)洗滌。獲得Γ RS ) - 2 -苄基六氫吡卩井 Γ 5.32 g )以淺1灰棕色固體之形態，熔點90 C。 例30 依照例39之條件作業，但以（RS ) - 3 -乙氧羰基- 7 一氟一 8 -〔 3 -（ 2 —氟笨基）—1 _六患此咕基〕— 1-曱基-4-氧橋-1 ，4-二氬笨並〔b〕〔 1 ，8 〕莕啶rl3g)開始，獲得（RS)-7-氟-8-〔3 —(2 —氟笨基）—1 —六逾j祝啡基〕—1 —曱基—4 — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •装· .訂· 線. 甲 4(210X 297公筹） 74 - 214^50 五、發明説明（72) A6 B6 氧橋 m.( 0 4 一二 笨並〔b 8〕各11定—3 獲

• 97 g )以黃色固體之形態•熔點264 C (RS )— 3 —乙氧横基—7 —氟—8 —〔 3 -（ 2 —氣 笨基）—1 一六息晚0井基〕~ 1 —甲基—4 —氧橋—1 , 4 -二氬笨並〔b〕〔 1 , 8〕萘啶是依照例39之條件製 備•但以3 - C氧羰基-7，8 氟 1 -甲基-4 — 氧橋-1 ，4 -二愈笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕咬Γ i_59g )及CRS)-2-(2 -氟笨基）六IL吡卩井f 1.08g) 開始。於杜含I醇C 50%)之二曱基甲醯胺f 60 CC.)中再 結晶後•獲得企求之產品以黃色固體之形態•熔點2 28 °C。 例31 (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) (RS )— 7，9 —二氟—8 —〔 3-〔4 —氟笨基）— 1—六井基〕—1 —甲基—4 —氧橋—1 ，4 —二JL 笨並〔b〕〔 1 ，8〕萘啶-3 -羧駿是依照例24之條件

製備’但以（"RS )— 3 —乙·氧凝基_ 7，9 —二氟-8 — 〔3-( 4 -氟笨基）-1 —六氫吡啡基〕-1 -甲基一 4 -氧橋-1，4 -二 |L 笨並〔b〕〔 1，8〕莕咬 C 1.5 g )開始。於往二曱基甲醢胺f 30 CC.)中再結晶一次 後•獲得（RS )— 7，9 —二氟—8 —〔3 — (4 —氟笨 基）—1 —六愈i眺D井基〕—1 —甲基_4_豕1橋_ 1 · 4 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裝 二氬笨並〔b〕〔 8〕莕啶一 3 黃色固體之形憨，熔點266 UC。

羧酸C g )以 C RS )— 3 —乙氧擬基—7，9 —二象—8 —〔3—( 4 -氟笨基）-1 -六氬吡啡基〕-1 —甲基—4 -氧橋 甲 4(210V 297公蟑） -75 - 75 214¾¾0 A6 B6 經濟部中央標準局印焚 五、發明説明（73 ) -1 ，4 -二氫笨並〔b〕〔 1 ，8〕荅啶是依照例39之 條件製備，但以3 —乙氧擬基-7 § 8 , 9 -三氟—1 -甲基_4 —氧橋—1，4 —二獻笨並〔"b〕〔 1 , 8〕各 啶广2g)及Γ RS )-2 — (4 -氟笨基）六氫毗畊（4 g)開始。於在二甲基甲醯胺Γ 3.5C.C.)及I醇f 31.5 c.c.)之混合物中再結晶一次後•獲得f RS ) - 3 -乙氧羰 基—7 , 9 -二氟—8 -〔 3— ( 4 —氟笨基）一1 —六 JjjpJtn井基〕—1 —甲基—4 —氧橋_ 1 , 4 —二JL笨並〔b〕〔 1 ，8〕萘啶f 2.1 g)以灰棕色固體之形態，熔點 242 UC。 例32 (RS)— 1 — Lj 基—7 —氟—8_〔 3 — ( 4 —甲氧笨基 )—1 —六愈此卩井基〕—4 —氧橋—1 , 4 —二JL笨並〔 b〕〔 1 ，8〕莕啶-3 -羧酸是依照以下例33中所述之 條件製備’但以（RS )— 3 —己氧凝基—1 — I•基_ 7 — 氟— 8 — 〔 3 — C 4 — 曱 氧笨基 ） 一 1 — 六 息17此 D 井基〕 一 4 —氧橋—1 ，4 —二氣笨亚〔t)〕〔l ，8〕各咬（" 1. 5 g )開始。於在二甲基甲醯胺f 30 CC.)中再結晶後， 獲得f R S ) — 1 —匕基—7 —氟一 8 —〔 3_(4 -甲氧 笨基）-1 -六氬吡卩井基〕-4—氧橋-1 , 4-二氫笨 並〔1)〕〔 1 ，8〕莕啶-3—羧駿（0.85g) 以黃色 固體之形態，熔點270 t。 (RS )- 3 -乙氧稷基一 1 一乙*基—7 —氣_ 8 -〔 3 -(4 -甲氧茉基）—1 —六氮吡啡基〕-4-氧橋-1 {請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) .装. ，訂· •線· 甲 4(210X 297 公兮） 76 — 214550 A6 B6 五、發明説明（74 ) ，4 -二氬笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶是依照例33之條件 製備•但以3 - C氧羰基-1 -乙基-7 · 8-二氟-4 —氧橋—1 , 4 —二氛笨並〔b〕〔 1 · 8〕各"足「1.99 g)及（RS )-2 - ( 4 -甲氧笨基）六氩吡啡Γ 2.3 g )開始。獲得（RS )-3 -乙氧羰基-1 - G基-7-氟 —8 —〔 3 -（ 4 一曱氧朱基）_ 1 _六延I p此口井基〕—4 -氧橋-1 ，4 -二氬笨並〔b〕〔 1，8〕莕啶Γ 2.2 g )以灰棕色固體之形態，熔點210 - 212 UC。 氟—4 —氧橋― 1，4 -二氬茉並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶是依照以次條件 製備： 將已胺Γ 14.6g) 在I醇Γ 20〇c.c.)中之溶液於約2 t在10分鐘期間於介於2°及5 °C 及在攬拌下加入至2-(2—氨-6，7-二氟-3-喹咻羰基）-3-(二曱 胺基）丙烯酸G醏f 20 g )在乙醇r 2 Of) CC.)於約2 °C之 懸浮液中，於介於2及5 °C繼續搅拌此混合物40分鐘及然 後在2小時期間饪由溫度上升至約20 t。於約20"C 24小時 後‘，瀝出不溶物及以I醇「2 X 30 CC.)及異丙醚f 2 X 50 c.c.)洗務之。獲得3 -乙氧擬基_ 1 - 基-7 · 8 -二 氟-4-氧橋-1 ，4-二氫笨並〔b〕〔 I , 8〕莕啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. ，訂. 線. 經 濟 部 央 標 準 局 印 16.35 g )以灰棕色固體之形態，熔點290 C。 例33 (RS)-l -環丙基-7-氟-8 笨基）-1 六氫吡畊基-4 -氧橋 C 3 - C 4 甲氧 笨並 甲 4(21〇X 297 公;*#*) 77 A6 B6 214550 五、發明説明（75 ) 〔b〕〔 1 ，8〕莕啶-3 -羧駿是依照例29之條件製備 (請先閲讀背面之注意事項再淇寫本頁) •但以i RS )— 1 —環丙基—3 —乙氧凝基—7 -氣一 8 —〔3 — ( 4 —甲氧笨基）—1 _六愈1此〇井基〕—4~~氧 橋-1 , 4 -二氩笨並〔b〕〔 1 ，8〕蓁啶 f 1.5g) 在N氬氧化鉀水溶液C 1 8 · 4 C.C_ ) 及醇Γ 18 · 4 c.c.)中 開始。於在二甲基甲醯胺〔50 C.C.)中再結晶一次後，獲得 Γ RS )— 1 —環丙基一 7—氣—8 —〔 3 — ( 4 —甲氧笨 基）-1 -六氩吡卩井基〕-4-氧橋-1 , 4-二氬笨並 〔b〕〔 1 , 8〕莕啶-3-羧酸r 1.5g)以黃色固體 之形態，於287 C分解。 ("RS )— 1 — ί哀丙基—3 —乙氧擬基~ 7 —氣〔 3 -(4 -甲氧笨基）-1 -六氩吡畊基〕-4 -氧橋-二 氫笨並〔I)〕〔 1 , 8〕莕啶是以以次方式製備： 將1 —環丙基—3 —已氧棟基—7，8 —二氟—4 —氧 橋-1 ，4-二氮笨並〔b〕〔 1 · 8〕莕0定r 2g)及 經濟部中央標準局印裝 Γ RS )- 3 - ( 4 -曱氧笨基）.六氫吡啡「2. 3 g )在二 甲亞砜C 20 C.C.)中之懸浮液加熱至溫度在90 t左右為時1 小時半。於冷却至約20 °C後，瀝出不溶物，以水f 3 X 15 c.C )洗滌及在己醇（伽cc.)及二甲基甲醞胺C 25 CC.)之混 合物中再結晶。獲得C RS)- 1 -環丙基-3 - I氧羰基 —7_氣~ 8 _〔 3 -（ 4 一甲乳笨基）—1 ~六此口井 基〕—4 —氧橋—1，4 —二氣笨並〔b〕〔 1，8〕— 莕啶（2. 1 g )以黃色固體之形態•熔點199 "C。 1 —環丙基—3 —已氧绩基_ 7，8 _二氟—4 —氧橋 甲4〖21〇y ?97公嫜） 78 2145^0 A6 B6 五 '發明説明（76 ) 1 · 4 一 ——處來並〔lb〕〔 製備： • 8〕莕啶是以以次方式 將2-(2 -氨—6· 7_二氟_3 —喳咻羰基）_3 -(二甲胺基）丙缔駿乙酚C20g：)及環丙胺（925g) 在三氣甲烷f 8〇 c.c.)中之溶液於溫度在2〇 „c左右攬拌5小 時。將此液在減壓下C 2〇 kPa )於約40 "c濃縮。以i醇 f 300 CC.)溶解此殘渣，以DBU ( 8.2g)處理之及於攪 拌下加熱至约75 t為時30分鐘。於冷却至約20 °C時•瀝出 不溶物及以乙醇f 2 X 30 CC.)洗滌之。獲得丨_環丙基一 氧親基-7 · 8-—氣-4-氧橋—二也采並〔b 〕〔1 ，8〕萘啶以黃色固體之形態。 例34 (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .襄· 4L笨 同的 丑8)-7，9一一氟—8-〔3-(4-甲氧笨基） —六氩晚ίΐ井基〕_~'甲基4 -氧橋-1 · 4 -二 並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶-3 -羧駿是依照與例39相 條件製備，以（耶）-3-1氧羰基—7,9-二 氟〜8~〔3_(4 -曱氧茉基 六氩毗卩井基 .打· —甲基〜4〜氧橋 4— 一氣采並〔b〕〔 8 經濟部中央標準局印裝 莕啶cc.) 4 - 橋~ (2 2. 8 g )在N愈氧化_水溶液f 24 c.c,)及乙•醇f 25 中開始。獲得（RS)- 7，9 -二氟-8 -〔3 -〔 甲氧茇基）-1 -六氬吡卩井基〕-1 -甲基_ 4 -氧 1，4 -二氬笨並〔ΐ>〕〔 1，8〕蓁啶-3-殘酸 g )以黃色固體之形態.熔點288 - 290 t。 RS)〜3_G 氧羰基-7，9 一二氟 __ 8 -〔 3 -( •綵. 79 - 甲 4(2i〇y 297乂'却，

4 -甲氧笨基）-1 ―六氬吡D井基〕-1 -甲基-4-氧 橋-1 ，4 -二氩笨並〔b〕〔 1，8〕蓁。定是依照以次 條件製備： 將3-G氧羰基-7 · 8 , 9 -三氟-1 —曱基- 4-氧橋-1 , 4 -二 笨並〔b〕〔 1 , 8〕落咬 f 2.5g )及fRS) - 2 -（4 -甲氧笨基）六氩吡卩井Γ3·5δ )在二甲亞碾Γ 40 CC.)中之懸浮液於攬拌下加熱至溫度在 95 t左右為時2小時。於依照例39中所述之條件處理此反 應混合物後，獲# C RS )- 3 - G氧羰基-7，9 -二氟 _ 8_〔 3 — ( 4 -曱氧笨基）一 1 —六凰卩井基〕一 1 一 甲基-4-氧橋，4 -二氩苯並〔t)〕〔 1 ，8〕莕 啶f 2.8 g )以黃色固體之形態•熔點209 C ·其不作進 一步之純化用供隨後之步驟。 3 —乙氧撰基—7，8，9 —三鼠—1 _曱基—4_氧 橋-1 ，4 -二IL苯並〔b〕〔 1 ，8 .〕莕此可以如例24 中所述製備。 (RS ) - 2 - ( 4 -甲氧笨基）六氫吡啡是依照例12中 所述之方法製備。 例35 依照例39之條件作業，但以（RS ) - 8 -〔 3 - ( 4 - (請先閲讀背面之注竞事項再填寫本頁) •菸· .訂· •線. 經濟部中央標準局印裝 3 4基，啡 1 吡 I 氩橋 六氧 I I 14 9 1 I Ι0.Ι 3 基 f 3 基甲 啶基 笨 I 莕笨 基 b 搜C 氧並 κ3 笨 - 胤 7 氟 8

I 氟)- S R 7 c I得 J 獲基 -啡 始吡 開il ) 六 g I 8

C c I I 基 3 甲 4 平 4(210Χ 297Ϊ 沒） 80 214^50 五、發明說明（78) 氧橋~ 1 ，4 經 濟 部 央 標 準 局 印 裝 二匙笨並〔^)〕〔1,8〕莕咬-3、殘 f 0·7 g )以黃色固體之形態•於315"c分解。 f RS R r ^ 〔3-(4 -胺笨基）—1 —六氣rttu井基 〕3〜乙氧羰基_7 一氟—上_曱基_4_氧橋· 1笨·並〔b〕〔 1 · 8〕落„定是依照以次條件製错· 將CRS)-3 -乙氧羰基—7 一氟—j __甲基_8〜〔 3 — ( 4 -硝笨基）_ 1 一六氫吡畊基〕_4 _氧橋〜i • 4 -二氛笨並〔b〕〔 1 · 8〕茶啶 f〇.7g)及 Raney 鎳（5 g )社G醇（iso cc.)中之懸浮液在壓力—個大氣 壓下於約20 t氩化為時7小時，其使理論量之氫C 1〇〇 C.C·於 20"C及1Ί固大氣壓）得以吸收。於加入二甲基甲醯胺f 50 CC.)後，由過濾移除催化劑及將濾液在減壓下f 20 kPa ) 於約50 t濃縮至乾。將所得之殘渣f Ο . 5 5 0 g )懸浮於含 已醇f 20%)之氣仿中在勒石C —230 - 4〇〇錦目）f〗5g )上層析及以相同的溶劑混合物f 2 Ο 〇 c.c.)溶離。於在與 以上相同之條件下濃縮至乾後，獲得Γ RS ) - 8 -〔 3 -(4 -胺笨基）-1 ~六氬吡卩井基〕-3 氧羰基-7 -氟-1-甲基一4~氧橋-1 · 4 -二氩笨並〔b〕〔 1 ，8〕茶啶以固體之形態，熔點180 » 182 °C。 C RS)-3 - I» 氧壞基-7-氟-1 "甲基 〔 3 一（4一硝笨基）—六氮晚卩井基〕~4 -氧橋-1 · 4 -二氫笨並〔b〕〔 1 · 8〕莕啶是依照例39之條件製 備•但以3 -已氧療基~ 7，8 -二氟-1 -甲基-4- 駿 氧橋 4 二氮笨並〔b〕〔 f%先«1靖分面<泛龙事項再蜞寫本页) 甲 4(21〇Y 楚） 81 A6 B6 214550 五、發明説明（79 ) (0.636 g)及C RS )— 2 — ( 4 ·-騎笨基）六此卩井f 0. 5 g )開始。於在二曱基甲醯胺C 10 CC.)中再結晶後· 獲得企求之產品以黃色固體之形態.於約30(/(分解。 (RS ) - 2 - C 4 -硝苯基）六氬吡卩井是依照如使用於 例8中相同的方法製備。 以4 -硝笨基乙二醛〔18 g〕開始•獲得企求之產品（ 6.2 g )是以一種褐色油之形態’其不作進一步之纯化用 供隨後之步骤。 以^ -硝-2 -溴笨己酮f 24. 4 g )開始，獲得4 -硝笨基G二醛「9 g )以一種褐色油之形態.其不作進一 步之纯化用供隨後之步驟。 例36 依照例39之條件作業•但以（RS ) - 3 - I氧羰基-7 ,9 —二氟一 8— { 3 -〔4一（2 —經乙氧）笨基〕— 1 —六井基} — 1 —曱基—4 —氧橋—1 ，4 —二氣 1 ，8〕莕°定（2· 2 g )開始，獲得（RS ) —7，9 —二氣—8 - { 3-〔 4一（ 2 —經乙氧）笨基 〕—1—六Jijp此卩井基} — 1 —甲基—4—氧橋—1 , 4 — 二氩苯並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶-3 -羧駿f 1.6g)以 黃色固體之形態•熔點226 - 228 "C。 C RS )— 3 —乙·氧援基—7 , 9 —二氟—'8 — { 3_〔 4 - ( 2 -羥乙氧）笨基〕-1 -六氬毗畊} - 1 -甲基 —4 —氧橋一 1 ，4_二逾；笨並〔b〕〔 1，8〕落p足是 依照例39之條件製備，但以3 -乙氧羰基-7 , 8 , 9 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·«-· .訂. 笨並〔b •線· 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裝 甲 4 (2] 0X297 公辞） 82 A6 B6 214^50 五、發明説明（80 ) 三氣—1 一甲基—4 —氧橋—1 · 4 —二笨並〔lb 羥 1 ，8〕莕哫 C i.9g)及 CRS)-2 —〔4-C2 G氧）笨基〕六此卩井（1.6 g )開始。獲得企求之產品 Γ 2.2 g )以黃色固體之形態•熔點183 t 3— G氧羰基-7 , 8 · 9 -三氟—1 -甲基-4-氧 橋-1 , 4 -二氩采並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶可以依照例 24中所述之方法製備。 例37 以與例39相同之條件作業但以（R S ) - 1 -彡哀丙基-3 -乙氧羰基-7 , 9 -二氟-8- { 3-〔 4 — ( 2 — 輕乙氧）笨基〕—1 —六氣晚卩井基} — 4 —氧橋-1 ，4 -二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶f 2.4g)開始•及在 加入甲烷磺艘之前，加含水Γ 50为）之乙醇（100 CC.)至此 反應混合物中*獲得（RS)_ 1 -環丙基-7，9 -二氟 1 -六Jl π此卩井基 -8-{3-〔2-(羥1氧）苯基 } — 4 一 氧橋一 1 , 4 —二乳笨並〔b〕〔 1 ，8〕^^ -3 -羧酸r 1 · 4 g )以黃色固體之形態•熔點2 28 - 230 t。 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裝 (RS)— 1 _環丙基—3 —乙氧援基_ 7，9 —二氟― 8 - { 3 -〔 4 — ( 2 —經乙氧）笨基〕—1 _六氣此口井 基]•一 4 —氧杨—1 , 4 —二邀！本並〔t)〕〔 1 » 8〕各 哫是依照例39之條件製備，但以1 -環丙基-3 -乙氧羰 基-7 , 8，9一三氟-4-氧橋-1 . 4-二氩笨並〔 b〕〔l ，8〕莕啶 C2g)及 CRS)-2-〔4-(2 83 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297 公;*1) A6 B6 經 濟 部 中 央 標 準 印 裝 五 '發明説明（81) 羥乙氧）笨基〕六氮吡卩井Γ 1.6 g )開始。獲得企求之產 品C 2.4 g )以黃色固體之形態•熔點225 - 226 t。 1 —核丙基—3 —乙氧幾基—7，8，9 —三氟—4 — 氧橋—1 ，4 —二獻笨並〔b〕.〔 1 , 8〕落<*定是如例27 中所述製備。 (RS)— 2 -〔 4 - ( 2 -羥乙氧）苯基〕六氩吡卩井可 以如例】6中所述製備。 例38 依照例39之條件作業•但以C RS ) - 3 -乙氧羰基- 7 —氣—1 _甲基_8_〔 3_( 3 · 4 —亞曱二氧笨基） —1 —六息p此卩井基〕—4 -氧橋-1 ，4 —二笨並〔b 〕〔1 ，8〕莕啶Γ 2.1 g)開始*於在二曱基甲醯胺Γ 30 C.C.)中再結晶後•獲得C RS ) - 7 -氟—1 -甲基-8 一〔3~( 3 · 4 —亞甲二乳笨基）—1 —六氣p此Π井基〕 —4 —氧橋—1 ，4 —二 笨並〔b〕〔 1 ，8〕各°定一 3 -羧酸C 1，6 g )以黃色固體之形態於255 t分解。 (RS )— 3 —匕氧幾基—7 -氟—1 _甲基—8 —〔 3 —(3，4 —亞甲二氧笨基）—1 一六盈ip此口井基〕—4 一 氧橋-1 ，4 -二氬茉並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶是依照與 例39相同之條件製備•但以3 -乙氧羰基-7 , 8 -二氟 —1—甲基一 4 —氧橋—1 ，4 —二 Jjj 笨益〔-ΐ>〕〔 1 · 8〕莕啶 C 1.59g ) · fRS)-2-(3 ，4一 亞甲二 氧笨基）六氫吡畊Γ 1.25 g ) 及破駿鈉Γ 0. 64 g )開 始。獲传C RS ) _ 3 —乙|氧壞基—7 _氣_ 1 —甲基—8 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^* .訂. .線. ^ ά(〇λ ον 297"/： ^ ) 84 A6 B6 五、發明説明（82) 〔3 — ( 3 , 4_亞曱二氧笨基）1 —六逾i晚0井基〕

4 -氧橋-1 , 4 -二氩笨並〔b〕〔 1 . 8〕莕啶C 2.1 5 g )以黃色固體之形態，熔點252 °C。 Γ RS )- 2 - ( 3 , 4 -亞甲二氧笨基）六氫吡啡是依 照法國專利申請2，35 1, 1 08中所述之方法製備。 例39 將（"RS )— 3 —乙氧幾基一 7 —氟一 8 -〔 3 —〔 2 — 吹嗔基）_ 1 _六此啡基〕_ 1 —甲基—4 _乳橋—1 ，4 -二氬笨並〔b〕〔 1 · 8〕莕啶（1.3g)杜 0.5 N氩氧化鉀水溶液f 12 CC.)及乙醇f 12 cc.)中之懸浮液加 熱1小時至溫度在80t左右及然後於此相同溫度以甲烷磺 酸之N水溶液（6 CC.)處理之。於冷却至約20 °C後，瀝出 不溶物，以水C 3 X 10 c.c. ) · 醇C 3 X 10 cc.)及乙醚（ 3 X 10 c.c.)洗滌及在I醇Γ 13 c.c.)及二甲基甲醯胺r 27 cc. )之混合物中再結晶。獲得Γ RS ) - 7 —氟一 8 —〔 3 -C2 -呋喃基）-1-六氩毗啡基〕-1 —甲基- 4-氧橋-1 ，4-二氬笨並〔V〕〔l , 8〕莕啶-3-羧 駿r 〇. 570 g )以黃色固體之形態•熔點258 - 260 t。 (RS)— 3 - '乙氧幾基一 7 —氟—8 —〔 3_( 2 —吹 經 濟 部 中 央 標 準 印 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 喃基）—1 —六愈井基〕—1 —曱基一 4 —氧橋—1 · 4-二氮笨並〔ΐ)〕〔 1 , 8〕莕啶是以以次方式製備： 將3 —匕氧稷基—7 , 8 _二氣_ 1 ~甲基—4 _氧橋 —1 ，4 —二愈笨並〔b〕〔 1 ，8〕各 p疋 C 0.96g ) ，（RS)-2-(2 -呋喃基）六氫吡啡f 0.6g)及碳 甲 4ί?1〇Υ 297 公犛） 85 214550 A6 B6 經 濟 部 中 央 搮 準 印 五、發明説明（83 ) 釀納C 0. 3 8 g ) 在二甲亞颯f 2〇 C.C.)中之懸浮液加熱至 約95 t為時5小時半。於冷却至約20 "C後，骑牝混合物 入溫度在5 t左右之水（50 C.C.)中及以二氣甲ί完f飞 , ^ 10〇 CC.)萃取之。以水r 3 X 50 C.C.)洗滌此倂合的有機萃 與物 ••經以硫酸鎂乾操•過濾及在減壓下於約40 t濃縮至乾。 所得之殘渣與I醇f 20 CC.)混和·涯去液體及以i醇^ X 20 cc.)及 I 醚 f 3 X 30 cx.〕洗滌之。獲得（rS ) 〇J> I氧绩基—7 —氟—8_〔 3 — ( 2 —吹喃基） 氪吡畊基〕-1-甲基-4-氧橋-1·4〜二氣 b〕〔 1 · 8〕荅啶C 1.3g)以黃色固體之形態·嫁累占 1 98 - 200 t其不作進一歩之純化用供隨後之步躁。 3 -乙氧羰基-7，8 -二氟-1 -甲基~·4_氧橋〜 1 · 4 —二息笨並〔b〕〔 i ，8〕莕啶是如例丨9中所述 製備。 . C RS ) - 2 ~ ( 2 _呋喃基）六氩吡畊是依照專利申讀 EP 230，053中所述之方法製僙。 W 例40 依照例39之條件作業•但以c rS )〜t _環丙基一 3 I氡羰基-7 -氟〜8_〔3 一（2一呋喃基^ 氬吡卩井基〕一4~氧橋_丨，4 —二氩笨並〔七〕 晨> 8〕荔啶C 1. 25 g )開始，獲得c RS )- i _環丙基、 六 教〔 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .玖· ·"· 7 -氟一8-〔3〜（2_吹喃基） -4 -氧橋-1 · 4〜二氫笨並〔七 -六氩此卩井基 8〕莕啶 3 - MM C 0.95 g )以黃色固體之形態，熔點24〇 ^4^210^ 297^ .^)

A6 B6 五、發明説明（84 241 t 0 C RS) — 1 —械丙基—3 -乙私搜基一 7 —氣—8 —〔 3 — f 2 —吹喃基）-1 —六盛枕卩井基〕—4 —氧橋—1 ，4 -二氬笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶是依照例39之條件 製備•但以1 -環丙基-7 · 8 -二氟-3 氧羰基_ 4 —氧橋*~1 , 4 —二蟲j笨並〔"b〕〔 1，8〕落*定（ 1 · 05 g )及（"RS ) — 2 — ( 2 —吹喃基）六氣耽11井r 0.6 g)開始。獲得C" RS )— 1 —极丙基-3 —乙氧機基 -7 -氟-8-〔 3-(2 -呋喃基）一1 —六氩吡畊基 〕—4 —氧橋—1 · 4·—二愈j笨並〔b〕〔 I ，8〕各0定 Γ i. 3 g )以黃色固體之形態，熔點182 °C。 1 -環内基-3 - I氧羰基-7，8 -二氟-4 -氧橋 —1 ，4 —二盈：笨並〔b〕〔 I ，8〕各”疋疋以以次方式 製備。 _ 將2 -〔2 —氣一 6 ，7 —二氟—3—嗅淋搜基3 經濟部中央櫺準局印裝 -(二甲胺基）丙烯酸I蛞C 20g )及環丙胺Γ 9.25 g) 在三氩甲烷C 80 c.c.)中之溶液於溫.度在2〇t左右搅拌5小 時。將此溶液在減壓下f 20 kPa )於約40 °C濃縮。以乙醇 C 30 0 CC.)溶解此殘渣，以DBU ( 8.2 g )處理之及於挽 拌下加熱至約75 "C為時30分鐘。於冷却至約20°C後，瀝出 不溶物及以乙醇（2 X 30 C.C.)洗滌之。獲侍1 -環丙基-3 -已氧羰基-7，8-二氟-4-氧橋-1 ，4-二氬 笨並〔b〕〔 1 · 8〕茶啶r ll_l g )以黃色固體之形 態，熔點230 °C。 87 {請先閱請碎面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297公藶） A6 B6 五、發明説明< 85 ; 依照例39之條件作業•但以（RS ) - 3 - I氧羰基-7 ，9 一二氟—8 —〔 3 -（ 2 —咬喃基）—1 —六虛口井 基〕-1 —甲基—4 —氧橋—1 ，4 —二息笨並〔b〕〔 1 ，8〕萘啶 Γ 1.58 g )開始，獲得「1?3)-7，9- 二氟—8〔 3 — ( 2 —吹喃基）—1 —六愈ίρ此D井基〕—1 —甲基—4 —氧橋—1 , 4 —二息笨並〔b〕〔 1 · 8〕 莕啶-3 -羧竣（1。07 g )以黃色固體之形態，熔點 295 〜296 t。 (1?8 )-3-乙氧羰基一7,9-二氟一8-〔3- (2 -咬喃基）一 1 一六氣此0井基〕一 1 _甲基—4 一氧 橋-1 · 4 一二氩笨並C b〕〔 1 · 8〕莕啶是依照例39 之條件製備，但以3 -乙氧羰基-7,8,9 -三氟-1 -甲基-4_氧橋 _ i.4 —二氫笨並〔b〕〔 1 ，8〕莕啶（1.85g )及（RS ) - 2 -（ 2 —呋喃基）六氩吡啡開始。在減壓 下C 20 kPa，約40 °c )濃縮此倂合的有機萃出物後，此殘 渣固體是社醇（100 C.C.)中再結晶。獲得（RS ) - 3 -乙 氧療基一 7, 9 -二氟—8 —〔3 — (2 -咬喃基）—1 六JjjP此Π井基〕—1 一甲基一 4 —氧橋—1 · 4 —二氣笨並 〔b〕〔 1 · 8〕蓁啶（1. 72 g )以黃色固體之形態· 熔點20 8〜21 0 "C。 經濟部中央橾準局印裝 (請先聞讀c面之注意事項再填寫本頁) 例42 依照例39之條件作業，但以f RS ) - 3 - I氧羰基-7 -氟-1 -甲基-4-氧橋-8-〔 3-( 2-噻吩基） —1 —六愈j nit B井〕—1 ,.4 —二氣笨並〔"b〕〔 1 · 8〕 甲 4(210X 297 公藶） 88 A6 B6 五、發明説明！ 86 > 莕哎ί 2 g )開始，及不再結晶•獲得纯（RS ) - 7 —氟 —1 _曱基_4—氧橋—8 _〔 3 2—隹吩基）-· 1 -六氩吡畊基〕-1 , 4 一二氫笨並〔1)〕〔1,8〕- 茶啶-3 -羧釀r 1 8 g )以黃色固體之形態•熔點268 -270 C ° f RS )— 3 —乙氧擬基—7 —氟_ 1 一曱基一 4 —氧橋 —8 -〔 3 — (2_隹吩基）_ 1 ~六也耽啡基〕—1 · 4 -二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕茶啶是依照例39之條件製 氟—1 —甲基—4 — {5r先閱讀r面之注意事項再填寫本頁) 備，但以3 - I氧羰基-7 , 8 氧橋-1 ，4 -二氫苯並〔b〕C 1 · 8〕莕咬C 1.59g .打. )及f RS )— 2 — ( 2 —隹吩基）六獻就卩井f 1.02 g) 開始。獲得CRS)-3 —乙氧羰基-7-氟-1 -甲基一 4 —氧橋_ 8 —〔 3 — ( 2 —隹吩基）—1 —六丞1晚卩井基 〕-1，4 -二氩笨並〔b〕〔 1 , 8〕荔啶 f 2.25g) 以黃色固體之形態*熔點228 °C。 C RS )- 2 - ( 2 -噻吩基）六氩吡畊是依照Jeffrey W. H. Wat they ψ · J. Med Chem. , 26^ , 1 1 16 ( 1983 ) .線. 所述之條件製備。 例43 經 濟 部 中 標 準 局 印 依照例39之條件作業•但以C RS ) - 1 -環丙基-3 -I氧羰基-7-氟-4-氧橋-8-〔 3-(2-¾吩基 )-1 -六氣晚D井基-1 , 4 -二氫笨並〔b〕〔 1 ，_8 〕莕啶C 2 g )開始•獲得C RS )- 1 -環丙基-7 -氟 —4 一氧橋一 8 —〔 3 — (2 -售吩基）—1 _六此口井 89 甲 4(210X 297 公沒） A6 B6 五、發明説明（87， 基〕-1 , 4-二氩笨並〔b〕〔 1，8〕蓁啶-3-羧 (^先^"-背面之注意事項再填寫本頁) 酸C 1 · 75 g ) 以黃色固體之形態•熔點245 t。 ("RS )— 1 —環丙基—3 _匕氧稷基—7 ~·氣_ 4 一氧 橋—8 —〔 3 — ( 2- 吩基1 —六息卩此卩井基〕—1 ,4 -二氮笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶是依照例39之條件 製備’但以1 一環丙基-7 , 8 -二氟-3 ―乙氧擬基- 4 _ 乳橋—1 , 4 —二 JL 笨並〔b〕〔 1 ，8〕各0足（" 1.7g)及（RS)-2 -（ 2 -噻吩基）六氩吡卩井（1 g )開始。獲得C RS )— 1 —環丙基~ 3 —乙氧擬基_ 7 — 氟—4 —氧橋—8 —〔3 -（ 2—隹吩基）—1 —六氣？此 畊基〕-1 ，4 -二氩笨並〔b〕〔l ，8〕莕啶f2.2 g )以黃色固體之形態，熔點21 〇 - 212 C。 例44 依照例39之條件作業，但以C RS ) - 3 - I氧機基- 7 ,9 -二氟 一 1 -曱基-4 -氧橋-8-〔 3 - ( 2 -噻 吩基）-1 —六愈卩井基〕_ 1 ，4 -二：IL笨並〔b〕〔 1 , 8〕莕啶〔1.6g)開始，獲得 fRS)-7，9 -二 氟—1 —甲基—4 —氧橋—8 —〔 3 — ( 2 —重吩基）— 1-六氬此卩井基〕一 1 , 4-二氩笨並〔b〕〔l ，8〕 莕啶-3 -羧Μ〔 0. 75 g ) 以黃色固體之形態•熔點 2 9 2濟部中央標準局印裝

4 纟 之 I 基39 基啡例 甲吡照 IIL依 1 六是 - -啶 氟 1落 二 I J 1 ， 8 ON 基 ， 丨吩 1 7 ^ C1 I J 基 2 b ^ c C 氧 I 並 乙 3 笨〇 I ^ .C 3 | 二 4 9 2 甲 4(210Χ 297 公沒） A 6 B6 五、發明説明ί 88 ; 條件製備，但以3 -I氧幾基-7，8，9 —三氟-1 一 甲基-4-氧橋—1 ，4 -二氬苯並〔b〕〔 1 , 8〕蓁 啶C 1.68g )及〔1^)-2-(2-當吩基）六氬就口井 C 1. 01 g ) 開始。獲得C RS )- 3 -乙氧羰基-7 · 9 —二氟—1 —甲基—4—氧橋一 8 —〔 3 — ( 2 —重吩基 )—1 -六氩吡畊基〕-1 · 4-二氫笨並〔b〕〔 1 ， 8〕萘啶Γ 1 · 68 g )以黃色固體之形態，熔點22〇 °C。 例45 依照例39之條件作業*但以3 -己氧棟基-7 -氟- 8 -(4 -羥基-1 —六氬吡畊基）—1 -甲基-4 -氧橋 -1 ，4 -二氮笨並〔b〕〔 1，8〕莕啶（3.2g)開 始，獲得7 -氟-8-( 4 -經基—1 -六氪晚π井基）一 1-甲基—4 -氧橋-1 ，4 -二 1 笨並〔b〕〔 1，8 〕萘啶- 3 -羧酸以黃色固體之形態，熔點2 90 C。 3 — 氧搜基—7 —氟-8 -（ 4 —輕基—1 —六氣口此 口井基）—1 _甲基_ 4 —氧橋—1 ，4 _二氣笨並〔"b〕 〔1 · 8〕莕啶是依照例39之條件製備•但以3 -乙氧羰 基-7 · 8 -二氟-1-甲基-4-氧橋-1 · 4 -二氩 笨並〔b〕〔 1 · 8〕萘啶C 3g)，二氬氣化1 —羥基 經濟部中央標準局印裝 toff先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •線_ 六氬吡卩井C 1 . 97 g ) 及碳酸鈉（1 99 克）。獲得3 -I氧羰基-7 -氟—8 - ( 4 -羥基-1 一六氫毗卩井基） -1-甲基-4—氧橋-1 ，4-二氫笨並〔b〕〔 1 ， 8〕萘啶（3. 25 g )以黃色固體之形態•熔點258 — 26 0 C 。 甲 4(210X 297公发) 91 A6 - B6 五、發明説明（89) 二氫氨化1 -羥基六氩此卩井―是依照~ Tos chi ο ϋηο等，J. Het. Chem. , 26 393 C 1988 )所述之方法製備。 例46 依照例39之條件作業，但以3 - I氧羰基-7，9 -二 氟—8 — ( 4 —經基—1 —六愿卩井基）—1—甲基一 4 —氧橋—JL ，4 —二逾j笨並〔b〕〔 1，8〕落咬f 1.4 g)開始，獲得7, 9 -二氟- 8- (4 -羥基-1-六 虚jRtt卩井基）—1—甲基—4 —氧橋—1 ，4 —二乳笨益〔 b〕〔 1，8〕落咬—3-魏酸r 〇.5g)以黃色固體之 形態，熔點285 - 288 "C。 3-乙氧羰基-7，9-二氟-8-(：4-羥基-1-六此D井基）-1 -甲_基-4 -氧橋-1 ，4 -二亂笨並 〔b〕〔 1 ，8〕落啶是依照例39之條件製備，但以3 - 乙氧撰基一 7，8，9 —三氣1 —甲基—4 —氧橋—1 ,4 —二也笨益〔b〕〔 1 ，8 〕落 11 足 C 1.9g)，二 Jl 氯化1 -羥基六氬吡_「I g )及垓敌鉀（1 . 6 g )開始 。獲得3 —乙氧羰基-7 , 9 -二氟一 8 - ( 4 -羥基― 1—六也此"井基）—1—甲基—4 —氧橋—1 ,4 —二愈 笨並〔b〕〔 i , 8〕答哫C i · 4 g )以黃色固趑之形態 ，熔點 255 - 258 C。 . 例47 依照例I6之條件作棄，但以7 ，8 —二氟一 1 —甲基一 4 一來一 1 ，4 —二氣笨並〔b〕〔.1 ，8 〕莕.咬一3 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂· .^'. u) λ ( η -, ίλ'· - .‘；（「： '(} \ 五 、發Μ明.(⑽

6 6 A B

巧酸〔1 · 1 6克）開始’而在約]〇〇 *c溫*度下加熱55分鐘及· 由二甲基甲酿胺（70 α )下再結晶得（阳）一 2 — C 4 ''二甲胺笨基）一 1 一六氩吡ρ井基〕一 1 _甲基一 4〜氣 —1，4 —二氫〔b〕〔J，8〕黎.啶—3 _ 羧醆（jl.6 克），县黃色固體螌式，熔點322.。(：。 (RS ) — 2 —（. 4 —二曱胺笨基）—六氫毗p井可由法 國專利申請·案第二三五一~ 〇八號所述方法製得，但以4 —二甲胺笨乙二醛C 4 · 7克）及亞已二胺（2·. i cc )開始 。得（RS ) — 2 —（ 4 ~二曱胺笨基）六氬吡卩井（；3·丄 克）’圣黃色固禮溶點122 °C。 4 ~~ 二曱胺采 〇二_可由 R.B. M〇ffet，et al ; j· Amer’ Chem，Soc’旦，1687 ( 1957 )所述方法製得。 本發明也係關於蔡物組合物其可用於人類或家畜.蔡· 及-匕括通式(I)《〜種化合物或其—種祟物上可接受的 μ作為有效成分與—種蔡物上可接受的稀释劑或载體組配 。這些組合物可以用於行服，f勝外或直腸。 f犄先閃¾背面<&龙本项再填其本K) r -¾. -訂· .緣· A6 B6 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 於4550 五、發明說明（9〇 作為供口服之固體組合物·可以使用片劑•票九•粉末 或顆粒。在这些組合物中•根據本發明之有效產品與一或 多種純性稀释劑或輔助物諸如蔗糖•乳德或澱粉混合。這 些組合物也可以包括稀释劑以外之物質，例如一種潤滑劑 諸如硬脂酸鎂。 作為供口服之液體組合物·可以使用桀物上可接受之乳 液.落液•懸浮液•糖漿及醇劑含鈍性稀釋劑諸如水液體 石蜡者。這些組合物也可以包括稀释劑以外之物質•例如 濶濕•甘化或杳味產品。 供用於胃腸外之組合物可以是無_溶液·水性的或补水 性的•懸浮液或乳液。作為一種溶劑或媒劑•可以使用丙 二醇·一種聚乙二醇，植物油，特別是橄欖油•及可注射 的有機赌，例如油駿匕峙。這些組合物也可以含輔助物· 特别是潤濕，乳化或分散劑。垮菌可以以數種方式施行， 例如使用一種細菌濾器•由併入般萄劑在組合物中，由照 射或由加熱。也可.以將其製成無菌固體組合物之形態，於 使用時將其溶於無菌水或饪何其他無菌可注射的媒質。 供用於直腸之組合物是栓劑或$腸疹囊•其可含.除此 有效產品外·賦形劑諸如可可蜡或Supp〇cire。 於人或家畜治療•根據本發明之組合物對源自細菌之戚梁 之治療特別有用。 般而》’醫師依據治療之對象之年齡，體重•廒杀程 度及對該對象之特疋因索•決定認為是最適當的劑量，通 常對—個成人•此劑量是有效產品介於0.2及1 S每天兩 甲 4 (210X 297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) .裝， .打· -93 214550 as _B6 五、發明說明（91 i 次口服或胃腸外療治。 以次之例説翊根據本發明之組合物：

例A 依照通用技衡製備片劑含有效產品25 0 mg 劑量及有以 次組成。 (RS )— 7 —氟—1 —甲基_4 —氧橋 一 8~·( 3—笨基—1 —六氣此卩井基） -1,4-二氬笨並〔1)〕〔1,8〕 蓁咬-3 -狡駿------------------------- 250 mg 殿粉----------------:--------------------- 50 mg 乳糖- ------------------ 3 5 mg 滑石粉----------------------- 15 mg

例B (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁> .裝· •打· 經濟部中央橾準局印製 依照 通 用 技 術 製 備 片 劑 含 有 效 產 品 250 mg 劑量及 有以 次 組成 〇 C RS〕 1 — 7 一 氟 一 8 一 C 3 — C 2 一 呋喃 基 一 1 - 六 Pit 畊 基 — 1 — 甲 基 一 4 -氧 橋 一 1 , 4 — 二 k 並 C b C 1 t 8 〕莕 啶 一 3 - 羧 酸 -250 mg 澱 粉- --50 mg 乳 糖- -- 35 mg 滑 石粉 --15 mg •線. 甲 4(210X 297 公沒） 一 94 一 214550 五、發明說叼ί 92 通式⑴孓產品在農業化学範圍供植物及蔬菜之抗細菌處 理也渭其優點。含通式⑴之—種產品之組合物供農業化學 用途也滿蓋於本發明之範疇内是不言可喻者。 此外•通式⑴之a品也彳用作萘劑供有機或無機物質之 防腐或消4 .特別是以料•油脂.紙類•木材或聚么物 工業或在妨織，食品工業或水處理“。這些組合物含通 式⑴種產品，以純粹狀態或以與可相容的稀釋劑或輔 助物組合之形態•也涵蓋於本發明之範疇内•也是不言可 喻者。 ( ......................................................装 ί^先閱锖^面之注意事項再填寫本頁} •It. ,缘· 經濟部中央橾準局印製 95 - 甲4(210X 297公沒）

Claims (1)

1. 六、申請專利範園 L — "81ί2.3ί

   種笨並〔b〕 〔1，. 8〕萘啶衍生物，具此通式： R'-—^

   在其中， 1^代表氫原子或羥基或含1至4個碳原子之直鐽或支鐽 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .装. 經濟部中央橾準局印装 烷基， 1?2代表氫原 氟烷基，含 子之直鐽或 R 3代表一個 1至4個碳 Μ —或多個 基•含1至 基，二烷胺 原子） > 含 1至4個碳 或代表呋喃 R4代表氫原 混合物。 子，含 3至6 支鐽烷 苯基或 原子， 鹵原子 4個碳 基（其 2至8 原子之 基或噻 子或氟 1至4個 個碳原子 氧基， 苯烷基· 其未經取 ，含1至 原子之直 中各烷基 個碳原子 直鍵或支 吩基，及 原子，或 碳子之直鐽或支鐽烷基或 之-環烷基或含Γ垄4個碳原 其中該烷基為直鐽或支鐽含 代或在苯環之兩個鄰接位置 4個碳原子之直鏈或支鐽烷 鐽或支鐽烷氧基，氰基，胺 為直鏈或支鐽含1-4涸碳 之直鏈或支鏈烷氧烷基，含 鏈羥烷氧基或亞甲二氧基， 其鹽·或其對映雅或對映體 •打· .線 甲 4(210X297 公廣）

   ^ 梅據申請專利範園第1項之化合物，其中： 代表氫原子或羥基或含1至4個碳原子之直鍵或支鍵 烷基， I代表氩原子或含1至4個碳原子之直_或支鐽烷基或 頰烷基，含3至6届碳原子之環烷基或含1至4個碳原 +之直鍵或支鍵烷氧基， h代表一個笨基或笨烷基，其中該烷基為直鐽或支鐽且 含1至4個碳原子，其未經取代或在笨環之兩個鄰接位 置M —或多涸鹵原子，含1至4個碳原子之直鍵或支鐽 烧基，含1至4個碳原子之直鐽或支鍵烷氣基，氰基， 胺基，含2至8個磺原子之直鍵或支鍵烷氧烷基，含1 至4個碳原子之直鍵或支鍵羥烷氧基或亞甲二氧基取代 ’或代表2 -呋喃基或2 -噻吩基，及 1U代表氧原子或氟原子。 a 根據申誚専利範園第2項之化合物，其為7-氟-1-甲 基-4-氧- 8- (3-苯基-1-六氫吡畊基）-1 ，4 -二氫 笨並〔b〕 〔1 ，8〕萘啶-3-羧酸或其鹽•或其對映 體或對映_混合物。 根據申請專利範画第2項之化合物，其為7 -氟-1-甲 基-8-〔 3-(4-甲笨基）-1-六氩吡哄基〕-4-氧-1 ，4 -二氩苯並〔b〕 〔1 ，8〕萘啶-3-羧酸或其鹽 ..................................(................装. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •打. •線 & 經濟部中央揉準局印裝 對請 其申 4 或據-( , 根 3 或範 體利 映專 基 苯 氧 甲 物基 。 合畊 物化吡 合之氫 混項六 • 21-映第|'-1 對 — 8 b [ 並 苯 氪 二 I 4 8 或 酸 氟「羧 -基 7 甲51-¾ 其-1菜 4 氧 3 其 2 74(210X297 公尨） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 鹽，或其對映體或對映體混合物。 a 根據申請專利範圍第2項之化合物，其為7 ，9-二氟 -8 -〔 3-(4 -甲氧苯基）-1-六氫吡畊基〕-l-甲基-4-氧-1 ，4-二氫苯並〔b〕 〔1 ，8〕萘啶-3-狻 酸或其鹽，或其對映體或對映體混合物。 7. 根據申請專利範圃第2項之化合物，其是7 -氟-8-〔 3-(2-呋喃基）-1-六氫吡畊基〕-1-甲基-4-氧-1 ，4 -二氫笨並〔b〕 〔1 ，8〕萘啶-3_羧酸或其鹽 ，或其對映體或對映體混合物。 a 一種製備根據申請專利範圍.第1項之化合物之方法，包 括將 (a) 通式：

   之六氫吡畊衍生物，其中“及^如申請專利範圍第1項 中所界定，與通式： .................................................St..............................t……：：一..................線 (請先聞讀背面之注意事項再填鸾本頁) 經濟部中央橾準局印製 甲4 (210X297^4?)

   COOH S· 214550 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 之笨並〔b〕 〔 1 ，. 8〕萘啶反應，其中1^2及1U如申請 專利範圍第1項中所界定及Hal是氟，氯或溴原子，或 當1{4是氫原子或Hal也是氟原子，或 • (b) 由已知之方法將通式： R-! — N

   COOAlk (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 9. 10. 之酯，其中h，R2，及如4請專利範圍第1項中所 界定，Aik是含1至4個碳原-子直鐽或支鐽烷基，及/ 或 v倘若R i代表氳原子，如有需要，轉化所得之產品成為根 據申請專利範圍第1項之化合物，其h是甲基，及/或 如有需要，轉化所得化合物成為鹽。 一種用為體外及體內之抗菌劑之藥學姐合物，其包括根 據申請專利範圍第1項之化合物。 一種用於預防及治療愛滋病及關連的症候之藥學姐合物 ，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物，其中不 為笨烷基，呋喃基或噻吩基。- 經濟部中央搮準局印裝 T4(210X297 公沒） 4 Μ號專利肀餚業 ^文搞充说明畜(穸年 質子_光譜 7 —氟一笨並荔啶，第9位置未經取代： [3 GO MHz, CFjCOOD/CDjCOODd/ (2-1) , S in ppm, J in Hz]: ^ 7-74 (d,J = 9.5, 1H, -H in 9); 7.88 (d,J *= 12.5, 1H, -H in 6-.： $.31 及 9.35 (2s, 2H, -H in 2 及.5) 7,9-二氟笨並莕啶 〔250 MHz, CF3C00D/CD3C00Dd4(2-1) , δ in ppm, j in Hz]: 7,74 (dd,J = 12.5 及 1.5, 1H, -H in 6); 9.4 及 9.44 (2s,2H, in 2 及 5}; 紅外線光諸(cm-1 )： 7 —氟一笨益莕啶，第9位置未經取代： •17J.0 (酸的 C 0 )； 1610 (CO in 4). 、 7 , 9 —二氟笨並莕啶： 1715 (酸的 C 0 )； 1Γ.10 (CO in 4)."