FR2787452A1 - Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- HMHAWUOREGZECG-MLCCFXAWSA-N CCN(C)CCC([C@@H](CCCCC(O)=O)CCF)NCNC Chemical compound CCN(C)CCC([C@@H](CCCCC(O)=O)CCF)NCNC HMHAWUOREGZECG-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Nouveau dérivé de la benzo [b] naphtyridine-1, 8 de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle ou cycloalcoyle (3 à 8 chaînons), ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 6 à 8 chaînons, contenant éventuellement un autre atome d'azote pouvant être substitué par un radical phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoylthiométhyle, benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 ou 6 chaînons, phénylamino, ou phénylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, R3 représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle (1 à 4 carbone) étant droits ou ramifiés, le cas échéant sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides. Ces nouveaux dérivés sont utiles comme antimicrobiens.
Description
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PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale :
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale :
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la demande de brevet EP 431 991 ont été décrits des dérivés de la benzonaphtyridine de structure :
dans laquelle R1est H, hydroxy ou alcoyle, R2 est H, alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino, R3 est phényle ou phénylalcoyle éventuellement substitué, et R4 est H ou un atome de fluor. Ces produits sont utiles comme agents antimicrobiens.
dans laquelle R1est H, hydroxy ou alcoyle, R2 est H, alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino, R3 est phényle ou phénylalcoyle éventuellement substitué, et R4 est H ou un atome de fluor. Ces produits sont utiles comme agents antimicrobiens.
Il a été trouvé maintenant que les dérivés de benzonaphtyridine de formule générale (I) dans laquelle : - R1et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle ou cycloalcoyle contenant 3 à 8 chaînons, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 6 à 8 chaînons, contenant éventuellement un autre atome d'azote pouvant être substitué par un radical phényle, phényle substitué par un atome
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d'halogène ou par un radical alcoylthiométhyle, benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 ou 6 chaînons, phénylamino, ou phénylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, - R3 représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs stéréoisomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante pour la voie topique.
Dans la formule générale ci-dessus les substituants halogène peuvent être choisis parmi le chlore, le fluor, le brome ou l'iode, les radicaux hétérocyclyle peuvent être choisis notamment parmi furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrolidyle. Par ailleurs, lorsque RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 6 à 8 chaînons, celui-ci peut être choisi à titre non limitatif parmi pipéridine, pipérazine, perhydroazépine, perhydroazocine, perhydrodiazépine, morpholine, thiomorpholine.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une amine RI-NH-R2 (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale :
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dans laquelle R3 est défini comme précédemment, Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome si R4 est hydrogène, ou bien Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor.
L'action de l'amine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 20 et 150 C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il est également possible d'opérer en milieu aqueux.
Il peut être également avantageux d'opérer en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base organique azotée (triéthylamine notamment), un carbonate alcalin (carbonate de sodium par exemple) ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux.
Selon l'invention, les dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale :
dans laquelle R1, R2 et R4 sont définis comme précédemment, R3 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.
dans laquelle R1, R2 et R4 sont définis comme précédemment, R3 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.
La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu aqueux ou hydro-alcoolique, à une température comprise entre 20 et 100 C ; il est également possible d'opérer par hydrolyse acide à des températures telles que citées ci-avant.
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Lorsque R3 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule. Il est particulièrement avantageux de choisir un radical protecteur qui peut être éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester. La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu par application des méthodes décrites dans le brevet US 4 990 515, EP 431 991ou EP 379 414 ou par analogie avec ces techniques.
Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (IV) peut être obtenu par action de l'amine de formule générale (II) sur l'ester correspondant de formule générale :
dans laquelle R3, R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite pour la réaction de l'amine de formule générale (II) avec le dérivé de benzonaphtyridine de formule générale (III). Il est entendu que dans l'alternative oùl'on opère en milieu aqueux il est possible d'obtenir directement le produit de formule générale (I) sans isoler intermédiairement le dérivé de formule générale (IV).
dans laquelle R3, R4, Hal et Alk sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite pour la réaction de l'amine de formule générale (II) avec le dérivé de benzonaphtyridine de formule générale (III). Il est entendu que dans l'alternative oùl'on opère en milieu aqueux il est possible d'obtenir directement le produit de formule générale (I) sans isoler intermédiairement le dérivé de formule générale (IV).
L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être obtenu comme décrit dans le brevet européen EP 606 382.
Selon l'invention, le cas échéant lorsque des formes stéréoisomères des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (I) existent et lorsque l'on veut obtenir ces stéréoisomères, la séparation des formes stéréoisomères des amines de formule générale (II) est effectuée, par toute méthode connue et compatible avec la molécule.
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A titre d'exemple, la séparation s'effectue par acylation au moyen d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide chiral, séparation des isomères par chromatographie liquide hautes performances, puis désacylation selon la méthode décrite par P. G. Gasseman et coll., J. Am. Chem. Soc., 98 (5), 1275 (1976). Il est également possible d'effectuer la séparation des stéréoisomères par chromatographie liquide hautes performances sur phase chirale.
Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de formule générale (III) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit cité ci-dessus dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropyl-amine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates).
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Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et plus particulièrement sur les germes resistants aux quinolones. Compte tenu de leur activité, ils sont tout particulièrement indiqués pour l'usage par voie topique.
In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 g/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,12 et 4 ug/cm3 sur staphylococcus aureus N79 résistant aux quinolones.
In vivo, le produit de l'exemple 1 s'est montré actif à une concentration de 2 % dans une formulation de cetomacrogol et d'alcool benzylique, dans le modèle de contamination du cobaye à staphylococcus aureus ATCC 25923.
Enfin les produits selon l'invention ne présentent pas de toxicité aux doses utilisées.
Le taux d'irritation cutanée mesuré chez le lapin, en formulation dans du cetomacrogol et de l'alcool benzylique est de 1 pour une formulation contenant 1% de produit dans l'excipient, comparé à 0,8 pour l'excipient seul. De plus une formulation contenant 10% de produit dans l'excipient ci-dessus n'a pas montré d'irritation supérieure chez le cobaye.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Exemple 1
Acide- 7- fluoro-8 - [4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 5,0 g de l'acide-7,8-difluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-
benzo[b][l,BJnaphtyridine-3-carboxylique et de 6,2 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 90 C pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20 C, on ajoute au mélange réactionnel 25 cm3d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 2 fois avec 25 cm3 d'eau.Après 1 recristallisation dans 150 cm3 de diméthylformamide, on obtient 7,6 g d' acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-
Acide- 7- fluoro-8 - [4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 5,0 g de l'acide-7,8-difluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-
benzo[b][l,BJnaphtyridine-3-carboxylique et de 6,2 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 90 C pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20 C, on ajoute au mélange réactionnel 25 cm3d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 2 fois avec 25 cm3 d'eau.Après 1 recristallisation dans 150 cm3 de diméthylformamide, on obtient 7,6 g d' acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-
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pipérazin- I -yl]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-9 C.
7-Fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- I -yl]-1-méthyl-4-oxo- ,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline : A une suspension de 7,6 g d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-Iméthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique dans 75 cm3 de méthanol sont ajoutés 7,6 cm3d'une solution d'hydroxyde de choline à 45% dans le méthanol. Le mélange réactionnel est agité environ 2 heures vers 25 C. La solution est filtrée, si nécessaire, pour éliminer un léger insoluble et concentrée vers 50 C à l' évaporateur rotatif sous environ 20 kPa. Le solide résiduel est recristallisé dans 70 cm3de 2 propanol et 30 cm3de méthanol. Les cristaux sont essorés avec 10 cm3de 2propanol à chaque fois et séchés à l'étuve à 100 C, sous 10 kPa On obtient 7,4 g de 7-
fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 285-90 C.
L'acide 7,8-difluoro-I-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][I,8]naphtyridine-3- carboxylique a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 431991.
fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 285-90 C.
L'acide 7,8-difluoro-I-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][I,8]naphtyridine-3- carboxylique a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 431991.
Exemple 2
Acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- I -yl]-1-méthyl-4-oxo- ,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 3,07 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 7,21 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de pyridine est chauffée à une température voisine de 115 C pendant 84 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 60 C. Le solide obtenu est repris par 50 cm3d'eau et additionné de 3,5 cm3d' acide acétique à 10%. La suspension est portée vers 100 C. Le produit concrétisé est essoré, lavé par 3 fois avec 30 cm3d'eau et 3 fois 30 cm3d'éthanol chaud. Après 2 recristallisations dans 65 cm3de diméthylformamide à chaque fois, on
obtient 2,82 g d'acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-1-méthyl-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-319 C.
Acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- I -yl]-1-méthyl-4-oxo- ,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 3,07 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro- benzo[[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 7,21 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de pyridine est chauffée à une température voisine de 115 C pendant 84 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20kPa) à environ 60 C. Le solide obtenu est repris par 50 cm3d'eau et additionné de 3,5 cm3d' acide acétique à 10%. La suspension est portée vers 100 C. Le produit concrétisé est essoré, lavé par 3 fois avec 30 cm3d'eau et 3 fois 30 cm3d'éthanol chaud. Après 2 recristallisations dans 65 cm3de diméthylformamide à chaque fois, on
obtient 2,82 g d'acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-1-méthyl-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-319 C.
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L'acide 8-chloro-7-fluoro-l -méthyl-4-oxo- I,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3- carboxylique a été préparé dans les conditions décrites dans le brevet EP 431991.
Exemple 3 Acide-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1-yl]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 10,5 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-I-yl]-l- méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 100 cm d'acide acétique et 100 cm3d' acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5% est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 110 C pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20 C, on ajoute au mélange réactionnel 25 cm d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 3 fois avec 200cm3d'eau et par 2 fois avec 100cm3 d'éthanol. On obtient 9,3g d'acide-7-fluoro-8-[4-(4-
fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8] naphty- ridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant vers 320 C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de 3,2 g de 7,8-difluoro-1-méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, de 2,16 g de 4-(4fluorophényl) pipérazine et de 3,35 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un essorage avec 15 cm3d'eau par 2 fois et 15 cm3 d'éthanol par 2 fois on obtient 0,4 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-
yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 310 C Le 7,8-difluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans le brevet EP 431991.
Une suspension de 10,5 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-I-yl]-l- méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 100 cm d'acide acétique et 100 cm3d' acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5% est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 110 C pendant environ 4 heures. Après refroidissement à environ 20 C, on ajoute au mélange réactionnel 25 cm d'eau. L'insoluble est essoré et lavé par 3 fois avec 200cm3d'eau et par 2 fois avec 100cm3 d'éthanol. On obtient 9,3g d'acide-7-fluoro-8-[4-(4-
fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8] naphty- ridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant vers 320 C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de 3,2 g de 7,8-difluoro-1-méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, de 2,16 g de 4-(4fluorophényl) pipérazine et de 3,35 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un essorage avec 15 cm3d'eau par 2 fois et 15 cm3 d'éthanol par 2 fois on obtient 0,4 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-
yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 310 C Le 7,8-difluoro- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][ 1 ,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans le brevet EP 431991.
Exemple 4
Acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro- I -méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro- I -méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique :
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L'acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g d'acide-7,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 1,3 cm de N-méthylcyclohexylamine dans 30 cm3de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm3d'éthanol par 2 fois on obtient 1,7 g d'acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 265 C.
8-(Cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [1,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline Le 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir 1,5 g d'acide 8-(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-
1,4-dihydro-benzo[b] [ 1, 8] naphtyridine-3 -carboxylique dans 15 cm de méthanol et 1,5 cm3d'une solution d'hydroxyde de choline à 45% dans le méthanol. Après recristallisation dans 15 cm3 de 2 propanol, on obtient le 8-
(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[bJ[1,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 245- 250 C.
1,4-dihydro-benzo[b] [ 1, 8] naphtyridine-3 -carboxylique dans 15 cm de méthanol et 1,5 cm3d'une solution d'hydroxyde de choline à 45% dans le méthanol. Après recristallisation dans 15 cm3 de 2 propanol, on obtient le 8-
(cyclohexyl méthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[bJ[1,8] naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 245- 250 C.
Exemple 5
Acide 8-azocan-I-yl-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][ 1,8] naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 8-azocan-1-yl-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1 g d'acide-7 ,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo-l ,4-dihydro-benzo[b][! 1,8 ] naphtyridine-3 - carboxylique et de 0,87 cm3de heptaméthylèneimine dans 20 cm3de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm3d'éthanol par 2 fois on obtient 1,1 g d'acide
8-azocan-1-yl-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3- carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 320-325 C.
Acide 8-azocan-I-yl-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][ 1,8] naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 8-azocan-1-yl-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1 g d'acide-7 ,8-difluoro-l-méthyl-4-oxo-l ,4-dihydro-benzo[b][! 1,8 ] naphtyridine-3 - carboxylique et de 0,87 cm3de heptaméthylèneimine dans 20 cm3de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm3d'éthanol par 2 fois on obtient 1,1 g d'acide
8-azocan-1-yl-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3- carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 320-325 C.
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Exemple 6
Acide 7-fluoro-l-méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin-l-yl]-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-1-méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 0,45 g d'acide-7,8-difluoro-1-méthyl-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 0,66 g de (3- méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine dans 15cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm d'éthanol par 2 fois on obtient 0,61 g d'acide 7-fluoro-l-
méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][l,8] naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 240-5 C.
Acide 7-fluoro-l-méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin-l-yl]-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-1-méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 0,45 g d'acide-7,8-difluoro-1-méthyl-4oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 0,66 g de (3- méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine dans 15cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un lavage avec 15 cm d'éthanol par 2 fois on obtient 0,61 g d'acide 7-fluoro-l-
méthyl-8-[4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][l,8] naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 240-5 C.
La (3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine est préparée selon la méthode suivante: On chauffe à 90 C, sous un courant d'azote, pendant 24 heures un mélange de 2,5 g de 1-iodo-3-méthylsulfanylméthyl-benzène, 1,3 g de tertiobutylate de sodium, 0,35
mg de chlorure de l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocényl palladium, 0,79 g de l,l'- bis(diphénylphosphino)ferrocène, 4g de pipérazine et 100 cm de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré sur verre fritté. Le filtrat est lavé par 250 cm3de dichlorométhane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (85/15 en volumes) comme éluants et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 29 à 36 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est distillée au four à boule (Eb=160 C environ sous une pression de 0,1 mm de mercure). On obtient 0,67 g de 4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine sous forme d'une huile incolore.
mg de chlorure de l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocényl palladium, 0,79 g de l,l'- bis(diphénylphosphino)ferrocène, 4g de pipérazine et 100 cm de toluène. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré sur verre fritté. Le filtrat est lavé par 250 cm3de dichlorométhane puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm) sous une pression de 0,5 bar d'azote avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (85/15 en volumes) comme éluants et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 29 à 36 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est distillée au four à boule (Eb=160 C environ sous une pression de 0,1 mm de mercure). On obtient 0,67 g de 4-(3-méthylsulfanylméthyl-phényl)-pipérazine sous forme d'une huile incolore.
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Exemple 7
Acide 7-fluoro- 8- [-4-(-4- fluoroani lino) -pipéri dino] - 1 -méthyl-4-oxo- ,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro 7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,7 g de 4-(4-fluoroanilino) pipéridine dans 16 cm3de pyridine. Après recristallisation dans 10 cm3de diméthylformamide, on obtient 1,65 g d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-
pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][ I ,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 280 C.
Acide 7-fluoro- 8- [-4-(-4- fluoroani lino) -pipéri dino] - 1 -méthyl-4-oxo- ,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-8-[-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro 7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,7 g de 4-(4-fluoroanilino) pipéridine dans 16 cm3de pyridine. Après recristallisation dans 10 cm3de diméthylformamide, on obtient 1,65 g d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-
pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][ I ,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 280 C.
7-FIuoro-8-[-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]-I -méthyl-4-oxo-I ,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline Le-7-fluoro-8 [-4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,6 g d'acide 7-fluoro-8-[-4-(4-fluoroanilino)-
pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxyl ique dans 16 cm3de méthanol et 1,3 cm d'une solution d'hydroxyde de choline à 45 % dans le méthanol. Après 2 recristallisations dans 25 cm de 2-propanol à chaque fois,
on obtient 1,1 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-pipéridino]-l-méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 200-205 C.
pipéridino]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxyl ique dans 16 cm3de méthanol et 1,3 cm d'une solution d'hydroxyde de choline à 45 % dans le méthanol. Après 2 recristallisations dans 25 cm de 2-propanol à chaque fois,
on obtient 1,1 g de 7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-pipéridino]-l-méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline sous forme d'un solide jaune fondant à 200-205 C.
La 4-(4-fluoroanilino) pipéridine a été préparée selon le brevet US 3,686,187.
Exemple 8
Acide 7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl)-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 5 g de 4-(4-fluorobenzyl)
Acide 7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl]-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl)-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 5 g de 4-(4-fluorobenzyl)
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pipérazine dans 16 cm3de pyridine. Après 2 recristallisations dans 25 cm3de diméthylformamide à chaque fois,on obtient 1,4 g d'acide-7-fluoro-8-[4-(-4-
fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b][ 1,8]naphtyri- dine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 311 C.
fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b][ 1,8]naphtyri- dine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 311 C.
Exemple 9
Acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 2 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 4,6 g de N-benzylpipérazine dans 20 cm 3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 25 cm3 de diméthylformamide à
chaque fois, on obtient 1,4 g d' acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin-l-yl]-l -méthyl- 4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 311 C.
Acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthyl-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 2 g d'acide 8-chloro-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 4,6 g de N-benzylpipérazine dans 20 cm 3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 25 cm3 de diméthylformamide à
chaque fois, on obtient 1,4 g d' acide 7-fluoro-8-[4-benzyl-pipérazin-l-yl]-l -méthyl- 4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 311 C.
Exemple 10
Acide l-éthyl- 7 - fluoro-8-[ -4-( -4- fluorophényl)-pipérazin-l-yl]-4-oxo-1 ,4-dihydrobenzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique L'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-pipérazin-i-yl]-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,75 g d'acide 8-chloro-1-éthyl-7-fluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,6 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 18 cm3de pyridine. Le solide obtenu est repris par 10 cm3d'eau et additionné de 1,9 cm3d' acide acétique à 10%. La suspension est portée vers 100 C.
Acide l-éthyl- 7 - fluoro-8-[ -4-( -4- fluorophényl)-pipérazin-l-yl]-4-oxo-1 ,4-dihydrobenzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique L'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorophényl)-pipérazin-i-yl]-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,75 g d'acide 8-chloro-1-éthyl-7-fluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,6 g de 4-(4-fluorophényl) pipérazine dans 18 cm3de pyridine. Le solide obtenu est repris par 10 cm3d'eau et additionné de 1,9 cm3d' acide acétique à 10%. La suspension est portée vers 100 C.
Le produit concrétisé est essoré, lavé par 2 fois avec 10 cm3d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol chaud. Après 2 recristallisations dans 25 cm3de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,7 g d'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluorophényl)- pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique-3 sous forme d'un solide beige rosé fondant à 311-312 C.
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Exemple 11
Acide 1 -éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxyl ique L'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro-1-éthyl 7-fluoro-4-oxo-1,4-
dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,9 g de 4-(4-fluorobenzyl) pipérazine. Après 2 recristallisations dans 20 cm de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,4 g d'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl]-
4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 286-8 C.
Acide 1 -éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo- 1,4-dihydrobenzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxyl ique L'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[-4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique a été préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 1,6 g d'acide 8-chloro-1-éthyl 7-fluoro-4-oxo-1,4-
dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 3,9 g de 4-(4-fluorobenzyl) pipérazine. Après 2 recristallisations dans 20 cm de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,4 g d'acide 1-éthyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluorobenzyl)-pipérazin-1-yl]-
4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 286-8 C.
Exemple 12 Acide 1 -cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(-4-furfuryl-pipérazin- 1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-
benzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 1,5 g de 1-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(-4-furfuryl-pipérazin-1-yl)- 4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 80 C pendant environ 1 heure 30 dans 15 cm3d'éthanol et 14 cm3de potasse 1 N, additionnée à cette même température de 32 cm3 d'acide acétique à 5% et agitée pendant 20 minutes. Après une recristallisation dans un mélange de 15 cm de diméthylformamide et de 15 cm3d'éthanol, on obtient
0,7 g d'acide l-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 241 C.
benzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 1,5 g de 1-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(-4-furfuryl-pipérazin-1-yl)- 4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 80 C pendant environ 1 heure 30 dans 15 cm3d'éthanol et 14 cm3de potasse 1 N, additionnée à cette même température de 32 cm3 d'acide acétique à 5% et agitée pendant 20 minutes. Après une recristallisation dans un mélange de 15 cm de diméthylformamide et de 15 cm3d'éthanol, on obtient
0,7 g d'acide l-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 241 C.
Le l-cyclopropyl-7 ,9-difluoro-S-( 4- furfuryl-pipérazin-l-yl)-4-oxo-l ,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé dans les conditions de l'exemple 3, mais à partir de 1,8 g de 1-cyclopropyl-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4- dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 4,8 g du chlorhydrate de 4-furfurylpipérazine dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde et 5,2 cm3 de
triéthylamine. On obtient 1,5 g de 1-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin- 1-yI)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous
triéthylamine. On obtient 1,5 g de 1-cyclopropyl-7,9-difluoro-8-(4-furfuryl-pipérazin- 1-yI)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous
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forme d'un solide jaune brun fondant à 125-128 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 1-cyclopropyl-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans le brevet EP 431991.
Le chlorhydrate de 4-furfurylpipérazine a été préparé selon la méthode décrite par M.
Pesson et coll., Eur. J. Med. Chim. Ther., 10, 567-570 ( 1975).
Exemple 13
Acide 7,9-difluoro- 1 -(2,4-difluorophényl)-S-[ 4-( 4-fluorophényl)-pipérazin-I-yl]-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 1,2 g de 7,9-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b]-[ 1,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle dans 15 cm3d'éthanol et 16 cm3 de potasse aqueuse IN est chauffée sous agitation à une température voisine de 80 C pendant 2 heures. La solution obtenue est additionnée de 10 cm3d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10%, à environ 80 C. L'insoluble est essoré à cette température, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et recristallisé dans un mélange de 12,5 cm3d'éthanol et 12,5 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,75 g d'acide 7,9-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-8-
[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l-yI]-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3- carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 284-286 C.
Acide 7,9-difluoro- 1 -(2,4-difluorophényl)-S-[ 4-( 4-fluorophényl)-pipérazin-I-yl]-4- oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3-carboxylique :
Une suspension de 1,2 g de 7,9-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b]-[ 1,8]naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle dans 15 cm3d'éthanol et 16 cm3 de potasse aqueuse IN est chauffée sous agitation à une température voisine de 80 C pendant 2 heures. La solution obtenue est additionnée de 10 cm3d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10%, à environ 80 C. L'insoluble est essoré à cette température, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et recristallisé dans un mélange de 12,5 cm3d'éthanol et 12,5 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,75 g d'acide 7,9-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-8-
[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-l-yI]-4-oxo-l,4-dihydro-benzo[b][l,8]naphtyridine-3- carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 284-286 C.
Le 7,9-difluoro- 1 -(2,4-difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4- oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé dans les conditions suivantes :
une suspension de 1,5 g de-1-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 1,8 g de 4-(4-fluorophényl)pipérazine dans 20 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 100 C pendant environ 1 heure. Après refroidissement vers 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3d'eau et extrait par 3 fois 50 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 1,7 g de 7,9-difluoro-1-(2,4- difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-
une suspension de 1,5 g de-1-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 1,8 g de 4-(4-fluorophényl)pipérazine dans 20 cm3de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 100 C pendant environ 1 heure. Après refroidissement vers 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3d'eau et extrait par 3 fois 50 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 1,7 g de 7,9-difluoro-1-(2,4- difluorophényl)-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-
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benzo[b][1,8] naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 298-299 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La 1-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle est préparée de la manière suivante : dans une solution de 7,7 g de 3-(2-chloro-6,7,8-trifluoro-3-quinolyl)-2- diméthylaminométhylène-3-oxo-propionate d'éthyle dans 50 cm de trichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 5,2 g de difluoro 2,4 aniline et laisse sous agitation pendant 8 heures à cette température. Le trichlorométhane est concentré sous pression réduite ( 20 kPa ) à une température voisine de 40 C Le mélange est additionné de 120 cm3d'éthanol et de 4,5 cm3de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène et chauffé à une température voisine de 80 C pendant environ 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 10 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm d'éther isopropylique. On obtient 5 g de 1-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 304-306 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La 1-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle est préparée de la manière suivante : dans une solution de 7,7 g de 3-(2-chloro-6,7,8-trifluoro-3-quinolyl)-2- diméthylaminométhylène-3-oxo-propionate d'éthyle dans 50 cm de trichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 5,2 g de difluoro 2,4 aniline et laisse sous agitation pendant 8 heures à cette température. Le trichlorométhane est concentré sous pression réduite ( 20 kPa ) à une température voisine de 40 C Le mélange est additionné de 120 cm3d'éthanol et de 4,5 cm3de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène et chauffé à une température voisine de 80 C pendant environ 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 10 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm d'éther isopropylique. On obtient 5 g de 1-(2,4-difluorophényl)-7,8,9-trifluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 304-306 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 3-(2-chloro-6,7,8-trifluoro-3-quinolyl)-2-diméthylaminométhylène-3-oxo- propionate d'éthyle est décrit dans le brevet EP 431 1 99 1.
Exemple 14 Acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthylamino-4-oxo- 1,4dihydro-benzo [b] -[1,8]naphtyridine-3-carboxylique.
L'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -méthylamino-4-oxo- 1,4- dihydro-benzo[b][1,8]-naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 2, mais à partir de 3,2 g d'acide 8-chloro-7-fluoro- 1 -méthylamino-4-oxo-
1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 9 g de 4-(4- fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de pyridine pendant 28 heures Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (20 kPa) vers 60 C, le résidu est repris 2 fois par 30 cm3d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus. Le solide est repris par 50cm3 d'eau et 10 cm3de potasse aqueuse à 30 %. Le précipité formé est additionné de 20 cm3d'eau et d'environ
1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 9 g de 4-(4- fluorophényl) pipérazine dans 30 cm3de pyridine pendant 28 heures Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite (20 kPa) vers 60 C, le résidu est repris 2 fois par 30 cm3d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus. Le solide est repris par 50cm3 d'eau et 10 cm3de potasse aqueuse à 30 %. Le précipité formé est additionné de 20 cm3d'eau et d'environ
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10 cm3 d'acide acétique à 10 %. La suspension est extraite par 3 fois 50 cm de trichlorométhane. Le trichlorométhane est concentré sous pression réduite (20kPa) et le solide obtenu est repris avec 2 fois 20 cm d'éthanol. Après 1 cristallisation dans 42 cm3,puis 1 recristallisation dans 15 cm3 de diméthylformamide on obtient 1,33 g
d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-1-méthylamino-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]-naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide brun fondant à 304-305 C.
d'acide 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-1-méthylamino-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]-naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide brun fondant à 304-305 C.
L'acide 8-chloro-7-fluoro-1-méthylamino-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyri- dine-3-carboxylique est décrit dans le brevet EP 379 414.
Exemple 15 Acide- 1 -cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(4-fluoroanilino)-pipéridino]-4-oxo- ,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : Une suspension de 1,2 g de 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluoroanilino)- pipéridino-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 20 cm d'acide acétique et 20 cm3d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée sous agitation à une température voisine de 110 C pendant 4 heures. Après refroidissement à environ 20 C, la solution est additionnée de 30 cm3 d'une solution aqueuse d' hydroxyde de sodium à 15%. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et recristallisé dans un mélange de 50 cm d'éthanol et 60 cm3 de diméthylformamide. On obtient 1 g d'acide 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4-
fluoroanilino)-pipéridino]-4-oxo- I ,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 295 C.
fluoroanilino)-pipéridino]-4-oxo- I ,4-dihydro-benzo[b] [ 1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 295 C.
Le 1 -cyclopropyl-7-fluoro-8-[4-(-4-fluoroanilino)-pipéridino-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle est préparé dans les conditions suivantes : une suspension de 2,8 g de 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et de 6 g de 4-(4fluoroanilino) pipéridine dans 80 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée, sous agitation, à une température voisine de 110 C pendant environ 10 heures. Après refroidissement vers 20 C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 140 C. Le résidu noir est recristallisé dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et 35 cm3de diméthylformamide On obtient 2,35 g de
l-cyc1opropyl- 7 -fluoro-S-[ 4-( -4- fluoroanilino )-pipéridino-4-oxo-1 ,4-dihydro-
l-cyc1opropyl- 7 -fluoro-S-[ 4-( -4- fluoroanilino )-pipéridino-4-oxo-1 ,4-dihydro-
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benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide brun fondant vers 230 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 8-chloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3carboxylate d'éthyle est décrit dans le brevet EP 431991.
Exemple 16
Acide 1-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-I-yl]-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 1-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-
1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,55 g de l'acide-7,8-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)- 4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 1,58 g de 4-(4- fluorophényl) pipérazine dans 15 cm de diméthylsulfoxyde. Après 1 recristallisation dans 55 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,4 g de l'acide 1-(2,4- difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo-1 ,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 322 C.
Acide 1-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-I-yl]-4-oxo- 1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique : L'acide 1-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-
1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé dans les conditions de l'exemple 1, mais à partir de 1,55 g de l'acide-7,8-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)- 4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique et de 1,58 g de 4-(4- fluorophényl) pipérazine dans 15 cm de diméthylsulfoxyde. Après 1 recristallisation dans 55 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,4 g de l'acide 1-(2,4- difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]-4-oxo-1 ,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 322 C.
L'acide 7,8-difluoro-1-(2,4-difluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8] naphtyridine-3-carboxylique a été obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 3, mais à partir de 3,2 g du 1-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)- pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3 carboxylate d'éthyle dans 32 cm3d'acide acétique et 32 cm3d' acide chlorhydrique en solution aqueuse à
17,5%. On obtient 2,7 g de l'acide 7,8-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-320 C.
17,5%. On obtient 2,7 g de l'acide 7,8-difluoro-l-(2,4-difluorophényl)-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 318-320 C.
Le 1-(2,4-difluorophényl)-7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin-1-yl]-4-oxo-1,4dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3 carboxylate d'éthyle dans les conditions de l'exemple 13, mais à partir de 3,68 g de 3-(2-chloro-6,7-difluoro-3-quinolyl)-2diméthylamino-3-oxo-propionate d'éthyle et de 3,87 g de 2,4-difluoro aniline dans 40 cm de trichlorométhane Le mélange est additionné de 50 cm3d'éthanol et de 1,5 cm3de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène et chauffé à une température voisine de 80 C pendant environ 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de
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10 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3d'éthanol et 2 fois 50 cm3d'éther
isopropylique. On obtient 3,3 g de-1-(2,4-difluorophényl)-7,8-difluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant vers 300 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
isopropylique. On obtient 3,3 g de-1-(2,4-difluorophényl)-7,8-difluoro-4-oxo-1,4- dihydro-benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant vers 300 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le 3-(2-chloro-6,7-difluoro-3-quinolyl)-2-diméthylaminométhylène-3-oxo- propionate d'éthyle est décrit dans le brevet EP 431991.
Exemple 17 Acide-8-(cyclohexyl éthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [1,8] naphtyridine-3-carboxylique : L'acide-8-(cyclohexyl éthyl amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [1,8]naphtyridine-3-carboxylique est préparé à partir de 0,5 g de 8-cyclohexylamino-
7-fluoro-1-méthyI-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 0,19 cm3 de iodoéthane, 0,096 g d'hydrure de sodium dispersé à 60 % dans l'huile minérale et 10 cm de diméthylformamide. Après traitement avec 10 cm3 d'eau et 2 cm d'acide chlorhydrique 1 N, le mélange est extrait par 3 fois 20 cm de trichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 1 fois 20 cm d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0,25 g de l'acide-8-(cyclohexyl éthyl
amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 230 C.
7-fluoro-1-méthyI-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][ 1,8]naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 0,19 cm3 de iodoéthane, 0,096 g d'hydrure de sodium dispersé à 60 % dans l'huile minérale et 10 cm de diméthylformamide. Après traitement avec 10 cm3 d'eau et 2 cm d'acide chlorhydrique 1 N, le mélange est extrait par 3 fois 20 cm de trichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 1 fois 20 cm d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0,25 g de l'acide-8-(cyclohexyl éthyl
amino)-7-fluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b] [ 1 ,8]naphtyridine-3carboxylique sous forme d'un solide jaune fondant à 230 C.
Le 8-cyclohexylamino-7-fluoro-I-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle a été préparé dans les conditions de l'exemple 4, mais à partir de 3 g de 7,8-difluoro-1-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo[b][1,8]naphty-ridine- 3-carboxylate d'éthyle et de 2,2 cm3 de cyclohexylamine dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après un essorage avec 15 cm3 d'éthanol par 2 fois, on obtient 3,3 g de-8-cyclohexyl-7-fluoro-1 -méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-benzo[b][ 1 ,8]naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 220 C.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous
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forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie topique.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des gels, des lotions, des liniments ou des aérosols il peut s'agir également de compositions solides pulvérulentes.
Lorsque les compositions sont des crèmes, des pommades ou des gels, ces compositions peuvent être par exemple des pommades hydrophiles contenant par exemple des polyéthylèneglycols et des quantités appropriées d'eau, des pommades hydrophobes contenant par exemple de la vaseline, de la paraffine, de la paraffine liquide, des huiles végétales ou des graisses animales, des glycérides synthétiques, des cires ou des polyalkylsiloxanes liquides, elles peuvent être également des crèmes hydrophiles contenant notamment des agents émulsifiants huile dans eau comme par exemple des savons de sodium ou de triéthanolamine, des alcools gras, des alcools gras sulfatés, des polysorbates en combinaison éventuellement avec des agents émulsifiants eau dans huile, ou des crèmes hydrophobes contenant notamment des agents émulsifiants eau dans huile tels que la graisse de laine, les esters de sorbitannes, les monoglycérides, elles peuvent être aussi des gels hydrophiles à base d'eau, d'alcool, de glycerol ou de propylèneglycol gélifiés, ou des gels hydrophobes comprenant de la paraffine liquide additionnée de polyéthylène, des huiles grasses gélifiées par l'oxyde de silicium colloïdal ou des savons d'aluminium ou de zinc.
A titre d'exemple, lorsque les compositions sont des aérosols, pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable ; pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement prophylactique ou curatif des infections cutanéo-muqueuses d'origine bactérienne à Gram-positif, en particulier traitement curatif des infections cutanées à bactéries Gram positif et/ou traitement préventif des infections à bactéries Gram positif multirésistantes. Notamment dans le traitement
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des infections associées à des plaies, des greffes ou des brûlures, dans le traitement des infections liées aux lésions de la peau, ou dans le traitement des impétigos et des furonculoses, ainsi également que pour la prévention de la contamination des voies nasales par les bactéries Gram-positif multirésistantes, et aussi pour la décontamination en vue d'éviter la dissémination de ces germes.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, le principe actif est contenu à 1 ou 2 % dans la formulation. Cette formulation est appliquée 2 à 3 fois par jour par voie topique.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : Exemple On prépare selon les techniques habituelles une crème dosée à 2 % d'acide libre, ayant la composition suivante :
- 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -métyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline 2,52 mg - cetomacrogol 30,0 mg - alcool benzylique 3,0 mg - eau ppi 100 mg Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
- 7-fluoro-8-[4-(4-fluorophényl)-pipérazin- 1 -yl]- 1 -métyl-4-oxo- 1,4-dihydro- benzo[b][1,8]naphtyridine-3-carboxylate de choline 2,52 mg - cetomacrogol 30,0 mg - alcool benzylique 3,0 mg - eau ppi 100 mg Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également être utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Claims (4)
- dans laquelle, - RI et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle ou cycloalcoyle contenant 3 à 8 chaînons, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 6 à 8 chaînons, contenant éventuellement un autre atome d'azote pouvant être substitué par un radical phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoylthiométhyle, benzyle, benzyle substitué par un atome d'halogène, hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 ou 6 chaînons, phénylamino, ou phénylamino dont la partie phényle est éventuellement substituée par un atome d'halogène, - R3 représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, les radicaux alcoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le cas échéant sous ses formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides.
REVENDICATIONS 1- Un nouveau dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : - 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale :RI-NH-R2<Desc/Clms Page number 22>dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, si R4 est un atome d'hydrogène, ou Hal et R4 sont simultanément des atomes de fluor, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel.
dans laquelle RI et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale : - 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale :
dans laquelle R1, R2 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, R3 est défini comme dans la revendication 1 ou représente un radical alcoylamino protégé et Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou éventuellement prépare le sel du dérivé de benzo[b]naphtyridine obtenu. - 4 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.
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