JP2000504680A

JP2000504680A - ベンゾ［ｃ］キノリジン誘導体、それらの製造方法及び５α―還元酵素抑制剤としての使用

Info

Publication number: JP2000504680A
Application number: JP9528158A
Authority: JP
Inventors: グアルナ・アントニオ; セリオ・マリオ
Original assignee: アプライドリサーチシステムズアルズホールディングナムローゼフェンノートシャップ
Priority date: 1996-02-09
Filing date: 1997-02-07
Publication date: 2000-04-18
Also published as: US6555549B2; ITFI960019A0; BG64596B1; AU711886B2; NO20045132L; DE69720966D1; NZ331256A; EP0880520B1; US6552034B2; AU711886C; ATE237614T1; EP0880520A1; PT880520E; UA67724C2; SK104498A3; AU1767297A; DK0880520T3; IT1286545B1; WO1997029107A1; EA199800701A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）のベンゾ［ｃ］キノリジン誘導体、それらの薬学的に受容可能な塩またはエステル、それらの製造方法及びそれらを含有する薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾ［ｃ］キノリジン誘導体、それらの製造方法及び５α−還元酵素抑制剤としての使用発明の技術分野本発明は、一般式（Ｉ）のベンゾ［ｃ］キノリジン誘導体、それらの薬学的に受容可能な塩またはエステル、それらの製造方法及びそれらのステロイド５α− 還元酵素（以下５α−還元酵素という）の抑制剤としての使用に関する。式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ハロゲン、ＣＮ、アジド、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキロキシ、アリーロキシ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アリールＣ_1-8 アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる；Ｒ₅はＨ、Ｃ_1-8 アルキル、ＣＯＯＲ、ＣＮ、アリール、複素環からなる群より選ばれる；ＸはＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ₂、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ ’は上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；Ｑは単結合、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；ＷはＨ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、Ｃ_1-8 アルコキシ−Ｃ_1-8 アルキル、アリールＣ_1-8 アルキル、アリール、アリーロキシ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、複素環（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環の基は更に置換基を有してもよい）からなる群より選ばれる；ｎは１乃至４の整数である；記号-----は相応するａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇの結合が単結合でも二重結合でもよいことを意味する；ただし、ｂまたはｆが二重結合である場合にはＲ₅が存在しないという条件が付く。従来技術ステロイド５α−還元酵素として知られている酵素は、テストステロンをジヒドロテストステロンに転化し、体内を循環する最も強力なアンドロゲンである２つのアイソエンザイム（それぞれタイプＩ及びタイプIIまたは５αＲ−Ｉ及び５ αＲ−II）から形成される体系からなる。タイプIIのアイソエンザイム（５ａＲ−II）が主に前立腺組織及び男性の生殖器官に存在し、その活性は外生殖器官の分化のための胎児発育過程において重要であるのに対し、タイプＩのアイソエンザイム（５αＲ−Ｉ）は主に肝臓及び皮膚に存在する。ジヒドロテストステロンの生産は、例えば男性の良性前立腺肥大、前立腺ガン、脱毛及び座瘡(acne)及び女性の男性型多毛症のような広く散在するいくつかの病理と連合する。更に特別には、アイソエンザイムIIは前立腺病理に連係しているのに対し、アイソエンザイムＩは皮膚に注目した病理における役割をふるまう。近年、多くの国際探索者が上記病理を治療するために、特に、もし可能であれば、２つのアイソエンザイムのうちただ１つに対して選択的に働く、５α−還元酵素の抑制能力のある新規化合物の分離を試みている。５α−還元酵素、そしてまたアイソエンザイム５αＲ−Ｉ及び５αＲ−IIの抑制剤は、例えばフィナステリド(finasteride) を用いて良性前立腺肥大の治療に成功しているように既に述べられている［例えばJ.Med.Chem．36，4313-15(1993 )，J.Med.Chem，37，3871-74（1994）を参照］。従って、５α−還元酵素の働きを抑制する能力、そして特に、既に述べたように、男性の脱毛及び女性の男性型多毛症としての高い衝撃を有し、広く散在する病理に対し責を負う５αＲ−Ｉアイソエンザイムに対して選択的に働く能力のある新規化合物を開発することの重要性は明らかである。発明の詳細な説明本発明は、５α−還元酵素について、５αＲ−Ｉ及び５αＲ−IIに関してそのの一方を選択的にまたはアイソエンザイムの両方に関して抑制効果があり、酵素が介在した病理の治療に有用な新規化合物に関する。本発明の生成物は一般式（Ｉ）を有する。式中、置換基Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｘ，Ｑ，Ｗ，ｎ及び記号----- は上記定義に同じ。本発明において、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル及びＣ_2-8 アルキニルとしては直鎖または分岐鎖のアルキルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチレン、プロペン、ブテン、イソブテン、アセチレン、プロピン、ブチン等が示される。シクロアルキルとしてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタンが示される。アリールとしてはフェニル及びナフチルが示される。複素環は特に１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環、更に特別にはピリジン、イミダゾール、ピロール、インドール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジンを意味する。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。上記基Ｗの置換基は好ましくは、ハロゲン、ＯＲ、フェニル、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキル（ここで、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じ）である。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は好ましくは、式中、Ｒ₅＝Ｈ、複素環Ｘ＝ＯＱ＝単結合、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）Ｗ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｍｅ、ｔ−ブチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、２，５−ジメチルヘキシル、トリフルオロメチル、２，５−（ジ−トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、フェニル、フェニル− Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、フェニルカルボニル；ｎ＝１及び２Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆＝Ｈ、Ｍｅ、ＣＮ、フェニル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じ）。本発明の薬学的に受容可能なエステルまたは塩の中で、塩酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、リン酸のエステルまたは塩が記述できる。本発明の好ましい化合物を以下に挙げる。１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−８−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−４−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−１−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３ −オン；８−クロロ−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン− ３−オン；５，６−ジハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−１−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）− ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）；８−クロロ−４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，８−ジメチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，８−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）；８−クロロ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）− ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）。本発明の化合物は、例えば式２の化合物から出発して後で報告する反応機構に従って製造することができる。式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ、Ｑ及びｎは上記定義に同じ。化合物２は商業的に入手でき、また知られた技術によっても製造できる。機構から分かるように、本発明の化合物の製造方法は、次の工程を含む。化合物２中のアミド基を保護基Ｚ例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）によって保護し、化合物３を与える、例えば（Ｒ₅がＨのとき）エタノール中のホウ水素化ナトリウム（ｐＨ３）で化合物３を化合物４に還元し、それを、その場所でビニルケトン５（ここで、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₆は上記定義に同じ）とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＴＭＳＯＴｆ）のようなシリル化試薬とから出発して製造されたシリルエーテル６と反応させ、次いで例えば炭酸水素ナトリウムで加水分解して、式（１）の化合物（ここで、Ｘ＝Ｏ）を与える。可能な二重結合の導入及び基Ｘの上記した他の基の１つへの交換は、示したように得られた相応する式（Ｉ）の化合物から出発し、知られた技術により容易に行うことができる。例えば、位置ａまたはｂへの二重結合の可能な導入は、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）と相応するシリレノールエーテル(silylenol ethers) とを反応させるか、または上記のように得られた飽和された相応する化合物を酢酸第２水銀で酸化することによって行うことができる。基Ｘの交換は、相応するエノールトリフラート(enoltriflates) を経、それに続く二酢酸パラジウム(palladium diacetate) 、トリフェニルホスフィン及び適切な求核試薬（アルコール、アミン、ニトロ基(nitro-group)）の存在下でのカルボニル化によって行うことができる。実施例１Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジハイドロキノリン−２（１Ｈ） −オン［化合物３において（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ］の製造５ｇ（３４ｍｍｏｌｅｓ）の３，４−ジハイドロキノリン−２（１Ｈ）−オン［化合物２において（ＱＷ）₂＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈ］及び１１１ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ を窒素下にマグネチックスターラー付き２５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。上記混合物に、４．７ｍｌ（３４ｍｍｏｌｅｓ）のトリエチルアミン（ＫＯＨ上で蒸留した）、８．９ｇ（４０．８ｍｍｏｌｅｓ）のジ−ブチルジカーボネート(di-butyl dicarbonate)及び１ｇ（８．２ｍｍｏｌｅｓ）の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。この混合物を乾留下に５時間攪拌し、そして室温で１夜経過した後溶媒を除去し、２００ｍｌの水を加えた。水相はジエチルエーテルで抽出し、また有機相はＫＨＳＯ₄の水溶液（１Ｍ）で中和した。有機相をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過しそして溶媒を除去した後、８．２３ｇの望みの生成物（白色結晶）を得た。Ｍ．ｐ．：６８−６９℃。収率：９８％。実施例２Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−エトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン［化合物４において（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｈ］の製造４．３５ｇ（１７．６ｍｍｏｌｅｓ）の実施例１で得られた化合物及び１３６ｍｌの無水エタノールをマグネチックスターラー付き５００ｍｌ丸底フラスコに入れた。溶液を−２５℃に冷却し、次いで２．６６ｇ（７０．４ｍｍｏｌｅｓ）のＮａＢＨ₄（６つに小分けした）を混合物に１時間かけて加えた。４時間後無水エタノール中２ＮのＨＣｌの溶液を混合物にｐＨ３になるまで加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。１００ｍｌの水を加え、水相は塩化メチレンで抽出し、有機相はＮａＨＣＯ₃の飽和溶液とＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、そして混合物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過後溶媒を除去し、そして４．７４ｇの予測した生成物（濃厚な黄色い液）を得た。収率：９６％。上記のように操作して、置換基がＮａＢＨ₄で還元されない他の化合物４を得たが、もしＮａＢＨ₄で還元された置換基が存在するなら、それらはあらかじめ保護しておかなくてはならない。実施例３１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物においてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₁＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｈ；ａ，ｂ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］の製造７０μｌ（０．８６ｍｍｏｌｅｓ）の３−ブテン−２−オン［化合物５においＲ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₆＝Ｈ］及び２ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂をアルゴン下にマグネチックスターラー及び滴下漏斗付き２口丸底フラスコに入れた。１７０μｌ（１．２２ｍｍｏｌｅｓ）のトリエチルアミン（ＫＯＨ上で蒸留した）及び２０９μｌ（１．０８ｍｍｏｌｅｓ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＴＭＳＯＴｆ）を（１滴づつ）混合物に加えた。この条件で、その場所で２−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン［化合物６においＲ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₆＝Ｈ］が形成された。混合物は４５分間攪拌され、そしてその後２ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中実施例２の生成物１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌｅｓ）の溶液を６９μｌ（０．３６ｍｍｏｌｅｓ）のＴＭＳＯＴｆと共にそこに１滴づつ加えた。混合物を室温に持って行き、そして３０分後に４ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液を加え、混合物を３６時間激しく攪拌した。４ｍｌの水を混合物に加え、そして水相は塩化メチレンで抽出し、有機相はＮａＨＣＯ₃，水の飽和溶液とＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過後溶媒を除去して５９ｍｇの粗生成物を得た。生成物はシリカゲルカラム上での塩化メチレン及びトリエチルアミン１％で溶出するフラッシュ(flash ) クロマトグラフィー（ＦＣＣ）によって精製した。１８ｍｇの望みの生成物（結晶）が得られた。Ｍ．ｐ．：５３−５４℃。収率：２５％。種々のビニル−ケトン５または直接種々のシリレノールエーテル６（用いることが可能な場合）を用いて、式（Ｉ）の相応する誘導体を製造することができる。特に、１−メトキシ−３−（トリメチルシロキシ）−１−３−ブタジエン［化合物６においＲ₁＝ＭｅＯ，Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₆＝Ｈ］を用いた場合、次の実施例４に記載する合成に従って、４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［化合物ＩにおいてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₁ ＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｈ；ａ＝二重結合，ｂ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］が直接得られる。実施例４４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン− ３−オン［化合物ＩにおいてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅ ＝Ｒ₆＝Ｈ；ａ＝二重結合，ｂ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］の製造７５ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例３の化合物４［（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄ ＝Ｈ］（４ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）を−１０℃でアルゴン下で、温度が−５ ℃より低く維持された２８．８４ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１ＭＴｉＣｌ₄溶液に７分間滴下して加えた。そして、１−メトキシ−３−（トリメチルシロキシ）− １，３−ブタジエン［化合物６においＲ₁＝ＭｅＯ，Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₆＝Ｈ］（３．２９ｍｌ，１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で注射器(syringe) で加え、反応は室温で１時間放置した状態で行った。反応混合物を１００ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液と共に注意深く加え、そして３０分間攪拌した。有機層は分離され、水で洗浄し、セライトで瀘過し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。過後溶媒を除去した後、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、軽油エーテル／酢酸エチル１：４）によって精製した。０．７２ｍｇ（収率２５％）の予測した生成物（白色結晶、Ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃）を与えた。実施例５４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物においてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ；Ｒ₁ ＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；ａ＝二重結合；ｂ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］、４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物ＩにおいてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；ｂ＝二重結合；ａ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］及び４−メチル−５，６−ジハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物ＩにおいてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）₂＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；ａ，ｂ＝二重結合；ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］の製造実施例３に従って化合物４（ここで、（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｈ）とエチルビニルケトン［化合物５においてＲ₁＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ］を反応して得られた４−メチル−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ） −ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物においてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ，Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；ａ，ｂ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］及び１２０ｍｌの水中の５％氷酢酸溶液（ｖ／ｖ）を窒素下にマグネチックスターラー冷却器及び滴下漏斗付き２口丸底フラスコに入れた。強攪拌下、７．２７ｇ（１８．５６ｍｍｏｌ）のＥＤＴＡの４ナトリウム塩及び５．９２ｇ（１８．５６ｍｍｏｌ）の（ＣＨ₃ＣＯ₂）₂Ｈｇを加え、反応混合物に加えて９０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に１２０ｍｌの水を加え、そして塩化メチレン（４×７０ｍｌ）で抽出した。分離した有機相はＮａＨＣＯ₃飽和溶液とＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、そして混合物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物はシリカゲルカラム上で酢酸エチル／軽油エーテル２：１での溶出によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の生成物を得た。８３ｍｇ（１０％）（ガム状固体）のｃｉｓ−４−メチル−４，４ａ，５，６ −テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物ＩにおいてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂ ＝Ｍｅ；ａ＝二重結合；ｂ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］３５０ｍｇ（４０％）（結晶、ｍ．ｐ．：１４８−１５０℃）の４−メチル− １，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３− オン［式（Ｉ）の化合物においてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）_n＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₆ ＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；ｂ＝二重結合；ａ，ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］及び１０７ｍｇ（１２％）（ガム状固体）の４−メチル−５，６−ジハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン［式（Ｉ）の化合物においてＸ＝Ｏ；（ＱＷ）₂＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₆＝Ｈ；Ｒ₂＝Ｍｅ；ａ，ｂ＝二重結合；ｃ，ｅ，ｆ，ｇ＝単結合］。活性試験製造した化合物の５α−還元酵素のアイソエンザイム１及び２についての抑制能力は、組織試料（例えばヒト前立腺組織）またはアイソエンザイム２及び１の各々を表徴するヒト細胞系（例えばＤＵ１４５細胞）を用いて決められる。試料はトリチウムで標識されたテストステロンの存在下で培養し、そしてその後抑制剤の不存在下及び存在下で標識されたデヒドロテストステロンの量を測定する。化合物は、１０−１００ｎＭで抑制が５０％より高いという、５α−還元酵素（特にアイソエンザイム１）の高い抑制力を示した。治療投与ため、本発明の化合物は、組成物の経口、非経口または局所（外用）投与に適するように、活性成分及び有機または無機の賦形剤を含有する薬剤組成物の形態で調製される。従って、薬剤組成物は固体状（薬(dragees) 、坐薬、乳剤、軟膏）、液体状（溶液、懸濁液、乳濁液）をとることができ、そしてこの技術の分野で普通用いられる安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、または浸透圧を平衡にするために用いられる塩を含有することができる。通常、化合物の投与は、同じ目的で用いられる既知の薬品で観察した条件と量に従って、また患者の年齢と状態を考慮して実行する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年２月５日（１９９８．２．５）【補正内容】₈ アルキル、アリールＣ_1-8 アルキル、アリール、アリーロキシ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲＲ ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、複素環（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環の基は更に置換基を有してもよい）からなる群より選ばれる；ｎは１乃至４の整数である；記号-----は相応するａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇの結合が単結合でも二重結合でもよいことを意味する；ただし、ｂまたはｆが二重結合である場合にはＲ₅が存在しないという条件が付き、請求の範囲から４−カルボニトリル−２，３−ジハイドロ−（１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン及び３，４−ジハイドロ−１−フェニル−４ａＨ−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オンの２つの化合物が除外されるという条件が付く。また、本発明は式（４）の化合物に関する。式中、Ｗ，Ｑ、ｎ，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅は上記定義に同じで、Ｚはアミド基のための保護基であるが、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝（ＷＱ）_n＝ＨのときＺは基エトキシカルボニルではないという条件がつく。従来技術ステロイド５アルファ−還元酵素として知られている酵素は、テストステロンをジヒドロテストステロンに転化し、体内を循環する最も強力なアンドロゲンである２つのアイソエンザイム（それぞれタイプＩ及びタイプIIまたは５アルファＲ−Ｉ及び５アルファＲ−II）から形成される体系からなる。タイプIIのアイソエンザイム（５アルファＲ−II）が主に前立腺組織及び男性の生殖器官に存在し、その活性は外生殖器官の分化のための胎児発育過程において重要であるのに対し、タイプＩのアイソエンザイム（５アルファＲ−Ｉ）は主に肝臓及び皮膚に存在する。ジヒドロテストステロンの生産は、例えば男性の良性前立腺肥大、前立腺ガン、脱毛及び座瘡(acne)及び女性の男性型多毛症のような広く散在するいくつかの病理学と連合する。更に特別には、アイソエンザイムIIは前立腺病理学に連係しているのに対し、アイソエンザイムＩは皮膚に注目した病理学における役割をふるまう。請求の範囲１．式（Ｉ）のベンゾ［ｃ］キノリジン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩またはエステル、式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環、ハロゲン、ＣＮ、アジド、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキロキシ、アリーロキシ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環、アリールＣ_1-8 アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる；Ｒ₅はＨ、Ｃ_1-8 アルキル、ＣＯＯＲ、ＣＮ、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環からなる群より選ばれる；ＸはＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ₂、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ ’は上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；Ｑは単結合、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；ＷはＨ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、Ｃ_1-8 アルコキシ−Ｃ_1-8 アルキル、アリールＣ_1-8 アルキル、フェニル、ナフチル、アリーロキシ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環｛ここで、これらアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環の基は、更にハロゲン、ＯＲ、フェニル、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、Ｃ_1-8アルキル（ここで、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じ）で置換されてもよい｝からなる群より選ばれる；ｎは１乃至４の整数である；記号-----は相応するａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇの結合が単結合でも二重結合でもよいことを意味する；ただし、ｂまたはｆが二重結合である場合にはＲ₅が存在しないという条件が付き、請求の範囲から４−カルボニトリル−２，３−ジハイドロ−（１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン及び３，４−ジハイドロ−１−フェニル−４ａＨ−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オンの２つの化合物が除外されるという条件が付く。２．請求項１記載の式（Ｉ）のベンゾ［ｃ］キノリジン化合物、式中、Ｒ₅＝Ｈ、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環Ｘ＝ＯＱ＝単結合、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）Ｗ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｍｅ、ｔ−ブチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、２，５−ジメチルヘキシル、トリフルオロメチル、２，５−（ジ−トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、フェニル、フェニル− Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、フェニルカルボニル；ｎ＝１及び２Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆＝Ｈ、Ｍｅ、ＣＮ、フェニル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じ）。３．下記式で示される、請求項１記載のベンゾ［ｃ］キノリジン化合物、１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−８−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−４−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−１−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３ −オン；８−クロロ−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン− ３−オン；５，６−ジハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−１−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）− ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロー（ＩＩＨ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）；８−クロロ−４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロー（ＩＩＨ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，８−ジメチル−１，２，５，６−テトラハイドロー（ＩＩＨ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，８−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロー（ＩＩＨ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）；８−クロロ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロー（ＩＩＨ）− ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）。４．下記工程を含む請求項１記載の化合物の製造方法、式（２）の化合物のアミド基を化合物（３）を与える保護基Ｚで保護し、上記化合物（３）を化合物（４）に、例えばエタノール中のホウ水素化ナトリウム（ｐＨ３）で還元し、次いで化合物（４）を、その場所でビニルケトン（５）（ここで、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₆は上記定義に同じ）。とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＴＭＳＯＴｆ）のようなシリル化試薬を反応させて製造されたシリルエーテル（６）と反応させ、次いで最終的に、例えば炭酸水素ナトリウムで加水分解して、式（１）の最終化合物（ここで、Ｘ＝Ｏ）を与える。５．位置ａまたはｂへの二重結合の可能な導入は、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）と相応するシリレノールエーテルとを反応させるか、または請求項４で得られた飽和化合物を酢酸第２水銀で酸化することによって行い、また、基Ｘの可能な交換は、相応するエノールトリフラートを経、それに続く二酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及び適切な求核試薬の存在下でのカルボニル化によって行う請求項４記載の方法。６．式（４）の化合物、式中、Ｗ，Ｑ、ｎ，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅は請求項１の定義に同じで、Ｚはアミド基のための保護基であるが、Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝（ＷＱ）_n＝ＨのときＺは基エトキシカルボニルではないという条件がつく。７．式（１）の化合物が活性成分であるか、または適切な薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせによる混合物である薬剤組成物、式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環、ハロゲン、ＣＮ、アジド、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキロキシ、アリーロキシ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環、アリールＣ_1-8 アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる；Ｒ₅はＨ、Ｃ_1-8 アルキル、ＣＯＯＲ、ＣＮ、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環からなる群より選ばれる；ＸはＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ₂、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ ’は上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；Ｑは単結合、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；ＷはＨ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、Ｃ_1-8 アルコキシ−Ｃ_1-8 アルキル、アリールＣ_1-8 アルキル、フェニル、ナフチル、アリーロキシ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環｛ここで、これらアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ノルボルナン、カンファン、アダマンタン、フェニル、ナフチル、１またはそれ以上のＮ原子を含む飽和または芳香族複素環の基は、更にハロゲン、ＯＲ、フェニル、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキル（ここで、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じ）で置換されてもよい｝からなる群より選ばれる；ｎは１乃至４の整数である；記号-----は相応するａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇの結合が単結合でも二重結合でもよいことを意味する。８．５アルファＲ−Ｉ、５アルファＲ−IIの一方または両方のアイソエンザイムの抑制での使用のための請求項７記載の薬剤組成物。９．局所使用に適した形態の請求項７または８記載の薬剤組成物。１０．請求項７記載の式（１）の化合物の薬物としての使用。１１．男性の座瘡(acne)、脱毛、前立腺ガン及び前立腺肥大及び女性の男性型多毛症の治療用薬剤組成物の調製のための請求項７記載の式（１）の化合物の使用。１２．患者に謂求項７記載の薬剤組成物を薬学的に活性な量投与することによる５アルファー還元酵素に関する病理の治療方法。１３．請求項７記載の薬剤組成物を薬学的に活性な量投与することによる、男性の座瘡、脱毛、前立腺ガン及び前立腺肥大及び女性の男性型多毛症の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５Ａ６１Ｋ 31/4375 31/435 ６０６ 31/4745 31/47 ６１０Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）のベンゾ［ｃ］キノリジン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩またはエステル、式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₆は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ハロゲン、ＣＮ、アジド、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキロキシ、アリーロキシ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ_1-8 アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アリールＣ_1-8 アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる；Ｒ₅はＨ、Ｃ_1-8 アルキル、ＣＯＯＲ、ＣＮ、アリール、複素環からなる群より選ばれる；ＸはＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ₂、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ ’は上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；Ｑは単結合、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）からなる群より選ばれる；ＷはＨ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8 アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、Ｃ_1-8 アルコキシ−Ｃ_1-8 アルキル、アリールＣ_1-8 アルキル、アリール、アリーロキシ、アリールアミノ、Ｃ_1-8 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲＲ’、Ｃ_1-8 アルキルアミノ、複素環（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環の基は更に置換基を有してもよい）からなる群より選ばれる；ｎは１乃至４の整数である；記号-----は相応するａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ及びｇの結合が単結合でも二重結合でもよいことを意味する；ただし、ｂまたはｆが二重結合である場合にはＲ₅が存在しないという条件が付く。２．式（Ｉ）のベンゾ［ｃ］キノリジン化合物、式中、Ｒ₅＝Ｈ、複素環Ｘ＝ＯＱ＝単結合、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ（ここで、Ｒは上記定義に同じ）Ｗ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｍｅ、ｔ−ブチル、Ｃ_1-8 アルコキシ、２，５−ジメチルヘキシル、トリフルオロメチル、２，５−（ジ−トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、フェニル、フェニル− Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニル、フェニルカルボニル；ｎ＝１及び２Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆＝Ｈ、Ｍｅ、ＣＮ、フェニル、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じ）。３．下記式で示される、請求項１記載のベンゾ［ｃ］キノリジン化合物、１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−８−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−４−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，４，４ａ，５，６−ヘキサハイドロ−１−メチル−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３ −オン；８−クロロ−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；１−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン− ３−オン；５，６−ジハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−クロロ−１−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）− ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；８−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）；８−クロロ−４−メチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，８−ジメチル−１，２，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン；４，８−ジメチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）−ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）；８−クロロ−４−メチル−４，４ａ，５，６−テトラハイドロ−（１１Ｈ）− ベンゾ［ｃ］キノリジン−３−オン（シス）及び（トランス）。４．下記工程を含む請求項１記載の化合物の製造方法、式（２）の化合物のアミド基を化合物（３）を与える保護基Ｚで保護し、上記化合物（３）を化合物（４）に、例えばエタノール中のホウ水素化ナトリウム（ｐＨ３）で還元し、次いで化合物（４）を、その場所でビニルケトン（５）（ここで、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₆は上記定義に同じ）。とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＴＭＳＯＴｆ）のようなシリル化試薬を反応させて製造されたシリルエーテル（６）と反応させ、次いで最終的に、例えば炭酸水素ナトリウムで加水分解して、式（１）の最終化合物（ここで、Ｘ＝Ｏ）を与える。５．位置ａまたはｂへの二重結合の可能な導入は、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）と相応するシリレノールエーテルとを反応させるか、または請求項４で得られた飽和化合物を酢酸第２水銀で酸化することによって行い、また、基Ｘの可能な交換は、相応するエノールトリフラートを経、それに続く二酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及び適切な求核試薬の存在下でのカルボニル化によって行う請求項４記載の方法。６．式（４）の化合物、式中、Ｗ，Ｑ、ｎ，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅は請求項１の定義に同じで、Ｚはアミド基のための保護基である。７．請求項１記載の式（１）の化合物が活性成分であるか、または適切な薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせによる混合物である薬剤組成物。８．５αＲ−Ｉ、５αＲ−IIの一方または両方のアイソエンザイムの抑制での使用のための請求項７記載の薬剤組成物。９．局所使用に適した形態の請求項７または８記載の薬剤組成物。１０．請求項１記載の式（１）の化合物の薬物としての使用。１１．男性の座瘡(acne)、脱毛、前立腺ガン及び前立腺肥大及び女性の男性型多毛症の治療用薬剤組成物の調製のための請求項１記載の式（１）の化合物の使用。１２．患者に請求項７記載の薬剤組成物を薬学的に活性な量投与することによる５α−還元酵素に関する病理の治療方法。１３．請求項７記載の薬剤組成物を薬学的に活性な量投与することによる、男性の座瘡、脱毛、前立腺ガン及び前立腺肥大及び女性の男性型多毛症の治療方法。