KR100480448B1 - 벤조[C]퀴놀리진유도체,그제조방법및5α-리덕타제저해제로서의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(1)으로 표시되는 벤조 [C] 퀴놀리진 유도체, 그 약제학적으로 허용가능한 염류 및 에스테르류, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(일반식 1)
Description
본 발명은 일반식(1)의 벤조 [C] 퀴놀리진 유도체, 그 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그 제조 방법 및 스테로이드 5α-리덕타제(이하, 5α-리덕타제라 지칭한다)의 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
(일반식 1)
여기서,
R1, R2, R3, R4, R6 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이 클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로겐, CN, 아지드, NRR', C1-8알킬아미노, 아릴아미노, C1-8알킬옥시, COOR, CONRR' 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R' 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
R5 는 H, C1-8알킬, COOR, CN, 아릴, 헤테로사이클로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 는 0, C(=0)R, COOR, NO2, CONR' R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 및 R' 는 위에서 정의된 바와 같고;
Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, CO, CONR, NR 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같고;
W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 아릴C1-8알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-8알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로겐, CN, NRR', C1-8알킬아미노, 헤테로사이클로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 기(group) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
n 은 1 및 4 사이의 정수이며;
부호 는, b 또는 f 가 이중 결합인 경우 R5 기는 존재하지 않다는 조건하에, 대응하는 결합 a, b, c, d, e, f 및 g 가 단일 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 의미한다.
스테로이드 5α-리덕타제로 알려진 효소는 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론으로 변환시키는 2 종의 이소-효소(각각, 타입 I 및 타입 II 또는 5αR-I 및 5αR-II)에 의해 형성되는 시스템이며, 체내에서 순환하는 가장 강력한 안드로젠이다.
타입 I 이소-효소(5αR-I)는 간 또는 피부에 주로 존재하는 반면, 타입 II 이소-효소(5αR-II)는 전립선 조직 및 남성 성기에 주로 존재하며 그 작용은 외성기의 분화를 위한 태아의 발달 과정에 있어 필수적이다.
디하이드로테스토스테론의 생성은 몇몇 병리 현상과 관련되어 있으며, 예컨대, 널리 만연되어 있는 남성에 있어서의 양성 전립선 비대증, 전립선암, 대머리, 여드름 및 여성에 있어서의 다모증과 관련이 있다. 더욱 상세하게는, 이소-효소 I은 피부 관련 병리학에 있어서 역할을 하는 반면, 이소-효소 II 는 전립선 관련 병리학에 연루되어 있다.
최근, 많은 국제적 연구자들이 상기한 바와 같은 병리 증상을 치료하기 위하여 5α-리덕타제 효소를 저해할 수 있는 새로운 화합물, 특히, 가능하다면, 상기한 2 종의 이소-효소 중 어느 하나 만에 선택적으로 작용하는 새로운 화합물을 분리하기 위한 노력을 기울여 왔다.
5α-리덕타제, 즉 이소-효소 5αR-I 및 이소-효소 5αR-II 양자에 대한 저해제, 예컨대, 양성 전립선 비대증의 치료에 있어서 성공적으로 사용되는 휘나스테라이드가 이미 기술되어 있다 [예컨대, J.Med.Chem. 36, 4313-15 (1993), J.Med.Chem. 37, 3871-74 (1994) 참조]. 따라서, 5α-리덕타제 효소의 작용을 저해할 수 있는 새로운 화합물, 특히 상기한 바와 같이 남성에 있어서의 대머리 및 여성에 있어서의 다모증에 관해 큰 영향을 나타내는 널리 만연된 병리 증세에 책임이 있는 5αR-I 이소-효소에 선택적으로 작용할 수 있는 새로운 화합물의 개발 중요성은 명백하다.
본 발명은 5α-리덕타제 효소, 즉 5aR-I 및 5αR-II 에 대하여 선택적으로 또는 양 이소-효소를 저해할 수 있는 새로운 화합물에 관한 것으로서, 이 화합물은 상기한 효소에 의해 매개되는 병리 증상의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 생성물은 일반식(1)을 가진다.
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Q, W, n 및 부호 는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 그룹 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 에틸렌, 프로펜, 부텐, 이소부텐, 아세틸렌, 프로핀, 부틴 등과 같은 선상 또는 분기상 알킬 라디칼을 지칭한다.
사이클로알킬은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난(norbornane), 캄판(camphane), 아다만탄(adamantane)을 지칭한다.
아릴은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
헤테로사이클은, 특히 하나 또는 그 이상의 N 원자를 포함하는 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 의미하며, 더욱 특별하게는 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘을 의미한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
상기한 그룹 W 의 치환체는 할로겐, OR, 페닐, NRR', CN, COOR, CONRR' , C1-8알킬(여기서, R 및 R' 는 위에서 정의된 바와 같다)이 바람직하다.
특히, 식(1)의 본 발명에 따른 화합물이 바람직하다:
여기서,
R5 = H, 헤테로사이클
X = 0
Q = 단일 결합, CO, CONR, NR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같다)
W = H, F, Cl, Br, He, t-부틸, C1-8알콕시, 2,5-디메틸헥실, 트리플루오로메틸, 2,5-(디-트리플루오로메틸)-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 페닐-C1-8알킬, C1-8알킬카르보닐, 페닐카르보닐
n=1 및 2
R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, 페닐, COOR, CONRR' (여기서 R 및 R' 는 위에서 정의된 바와 같다)
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 염으로서는 염산염, 황산염, 시트레이트(citrate), 포미에이트(formiate), 인산염(phosphate)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같다:
1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
8-클로로-1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-8-메틸-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-4-메틸-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-1-메틸-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
8-클로로-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진진-3-온;
8-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
4-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
1-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
4,4a,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
5,6-디하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
8-클로로-4,4a,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
8-클로로-1-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
8-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온(시스) 및 (트랜스);
8-클로로-4-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
4,8-디메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;
4,8-디메틸-4,4a,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온(시스) 및 (트랜스);
8-클로로-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온(시스) 및 (트랜스).
본 발명에 따른 화합물은, 예컨대, 일반식(2)의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
(일반식 2)
여기서, R3, R4, W, Q 및 n 은 위에서 정의한 바와 같으며, 이어서 이하의 반응 개략도를 참조하여 설명하기로 한다.
화합물(2)은 상업적으로 구입 가능하며, 공지된 기술로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 개략도로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물(2)중의 아미노기를 보호기 Z, 예컨대, tert-부톡시카보닐 (t-Boc)로 보호하여 화합물(3)을 산출하고, 예컨대, 에탄올중의 소디움 보로하이드라이드(pH 3)를 사용하여(R5가 H인 경우) 화합물(3)을 화합물(4)로 환원시키며, 이어서 비닐-케톤(5)(여기서, R1, R2 및 R6은 위에서 정의된 바와 같다)을 출발 물질로 하여 " 그 자리(insitu)" 에서 트리메틸실릴트리플루오로메탄술폰산 무수물(TMSOTf)로서의 실릴화제와의 반응에 의해 생성된 실릴에테르(6)와 반응시키고, 그 후, 예컨대, 탄산수소나트륨(sodium hydrogencarbonate)으로 가수분해시켜, 일반식(1)의 화합물(여기서 X = 0 이다)을 산출하는 것을 포함한다. 이중 결합의 도입 가능성 및 상기한 다른 기들 중 하나인 X 기의 변환은 상기한 바와 같이 하여 얻은 일반식(1)의 상응하는 화합물을 출발 물질로 하여 공지의 방법에 따라 용이하게 수행할 수가 있다. 예컨대, 위치 a, b 에의 이중 결합의 도입은 디클로로디시아노퀴논(DDQ)과 상응하는 실릴에놀에테르와의 반응에 의해서, 또는 상기한 바와 같이 하여 얻은 상응하는 포화된 화합물을 수은 아세테이트로 산화시키는 것에 의하여 수행될 수 있다. X 기의 변환은, 팔라듐 디아세테이트, 트리페닐포스핀 및 적당한 친핵성 시약(알코올, 아민, 니트로기)의 존재 하에서 상응하는 에놀트리플레이트(enoltriflates) 및 그 카보닐화 반응을 경유하여 수행될 수 있다.
(실시예)
실시예 1
N-(t-부톡시카보닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조 [화합물(3), 여기서 (OW)n = H, R3 = R4 = H]
5 g(34 mmol)의 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 [화합물(2), 여기서 (QW)2 = H, R3 = R4 = H] 및 111 ml의 CH2Cl2 을 질소 분위기하에서 자기 교반기가 설치된 250 ml의 등근 바닥 플라스크 내에 장입한다.
상기한 혼합물에, 4.7 ml(34 mmol)의 트리에틸아민(KOH로 증류), 8,9g(40.8 mmol)의 디-부틸 디카보네이트 및 1g(8.2 밀리몰)의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 이 혼합물을 5 시간 동안 환류하면서 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 정치한 후, 용매를 제거하고, 200 ml의 물을 가한다. 수상을 디에틸에테르로 추출하고, 유기상을 KHSO4(1M) 수용액으로 중화시킨다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 여과 및 용매 제거 후, 8.23g의 원하는 생성물(백색 결정)을 얻는다. M.p. : 68-69℃. 수율 : 98%.
실시예 2
N-(t-부톡시카보닐)-2-에톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 제조 [화합물(4), 여기서 (QW)n = H, R3= R4 = R5 = H]
실시예 1 로부터 얻은 4.35g(17.6 mmol)의 화합물과 136 ml의 순수한 에탄올을 자기 교반기가 설치된 250 ml의 등근 바닥 플라스크 내에 장입한다.
이 용액을 -25℃로 냉각시키고, 2.66g(70.4 mmol)의 NaBH4(6 부분으로 분할)를 이 혼합물에 1시간 동안 가한다. 4시간 후 순수한 에탄올중의 2N HCl 용액을 pH 6 이 될 때까지 이 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃에서 교반한다. 100 ml의 물을 가하고, 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하며, 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 및 용매 제거 후, 4.74g의 기대하는 생성물(짙은 황색 액체)을 얻는다. 수율 : 96%.
상기한 바와 같이 작업하여, 치환체가 NaBH4 로 환원되지 않은 화합물(4)을 얻는다. 만일 치환체가 NaBH4 로 환원될 수도 있다면, 사전에 보호 처리하여야만 한다.
실시예 3
1,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온의 제조 [일반식(1) 의 화합물(4), 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H; a,b,c,e,f,g = 단일 결합]
70 ㎕(0.86 mmol)의 3-부텐-2-온 [화합물(5), 여기서, R1 = R2 = R6 = H] 및 2 ml의 무수 CH2Cl2를 아르곤 분위기 하에서 자기 교반기 및 점적 깔때기가 설치된 2 목 등근 바닥 플라스크 내에 장입한다.
170 ㎕(1.22 mmol)의 트리에틸아민(KOH로 증류) 및 209 ㎕(1.08 mmol)의 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트)(TMDOTf)(점적)를 이 혼합물에 가한다. 이 상태에서, 2-(트리메틸실릴옥시)-1,3-부타디엔 [화합물(6), 여기서 R1 = R2 = R6 = H] 을 ' 그 자리' 에서 형성시킨다. 이 혼합물을 45 분간 교반한 후, 2ml의 무수 CH2Cl2 중의 실시예 2 로부터의 생성물 100 mg(0.36 mmol)의 용액을 69 ㎕(0.36mmol)의 TMSOTf와 함께 가한다. 이 혼합물을 실온에 정치하고, 그 30 분후 4 ml의 NaHCO3포화 용액을 가하고 이 혼합물을 36시간 동안 격렬하게 교반한다.
이 혼합물에 4 ml의 물을 가하고 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하며, 유기상을 NaHCO3 포화 용액, 물, NaCl 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 및 용매 제거 후, 59 mg의 미정제(crude)생성물을 얻는다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 1% 트리에틸아민으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피(FCC)로 정제한다. 18 mg의 원하는 생성물이 얻어진다(결정). M.p. : 53-54℃. 수율 25%.
다양한 비닐-케톤(5)을 사용하는 것에 의하여, 또는 직접 다양한 실릴에놀에테르(si1ylenolether)를 사용하는 것(유용한 경우)에 의하여, 일반식(1)의 상응하는 유도체를 얻을 수 있다.
특히, 1-메톡시-3-(트리메틸실릴옥시)-1-3-부타디엔(화합물(6), 여기서 R1 =MeO, R2 = H, R3 = H)을 사용한 경우, 4,4,a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [화합물(1), 여기서 X = 0, (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, a = 이중 결합, b,c,e,f,g = 단일 결합] 이 하기하는 실시예 4에 기재된 합성방법에 따라 직접 얻어졌다.
실시예 4
4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온의 제조 [일반식(1), 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H; a = 이중 결합, b,c,e,f,g = 단일 결합]
아르곤 분위기하 -10℃에서의 75 ml 무수 CH2Cl2 중의 실시예 3 화합물(4) [(QW)n = H; R3 = R4 = H] (4g, 14.42 mmol)의 교반 용액에 -5℃ 이하의 온도를 유지하면서 CH2Cl2 중의 TiCl4 1M 용액 28.84 ml을 7분간 점적하여 가한다. 그 다음, 1-메톡시-3-(트리메틸실릴옥시)-1-3-부타디엔(화합물(6), 여기서 R1 = MeO, R2 = H, R6 = H)(3.29 ml, 17.3 ml)을 0℃에서 주사기(syringe)로 가하고, 실온에서 1 시간 동안 반응하도록 방치한다. 이 반응 혼합물을 조심스럽게 100 ml의 NaHCO3 포화 용액에 가한 다음, 30분 동안 교반한다. 용매 제거 후, 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액은 경질-석유 에테르/에틸 아세테이트 1:4)로 정제하여 0.72g(25%수율)의 원하는 생성물을 얻는다(백색 결정, m.p. : 135-137℃).
실시예 5
a) 4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식 (1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me, a = 이중 결합, b,c,e,f,g = 단일 결합] , 4 메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식(1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me, b = 이중 결합, a,c,e,f,g = 단일 결합] 및 4-메틸-5,6-디하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식(1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)2 = H; R1 = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me, a,b = 이중 결합, c,e,f,g =단일 결합] 의 제조
실시예 2 의 화합물(4)(여기서, (QW)n = H; R3 = R4 = R5 = H)와 에틸비닐케톤(화합물(5), 여기서 R1 = R6 = H; R2 = Me)의 반응에 의하여 실시예 3 에 따라 얻어진 1g(4.64 밀리몰)의 4-메틸-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식(1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 =R3 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me, a,b,c,e,f,g = 단일 결합] 과 물중의 5%(v/v) 빙초산 용액 120 ml 을 질소 분위기하에서 자기 교반기, 냉장기 및 점적 깔때기가 설치된 2 목 등근 바닥 플라스크에 장입한다. 격렬한 교반 하에, 7.27g(18.56 밀리몰)의 테트라소디움염 EDTA 및 5.92g(18.56 밀리몰)의 (CH3CO2)2Hg를 가하고, 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 90℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 12Oml의 물에 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다(4×70 ml).
분리된 유기상을 NaCl 포화 용액과 함께 NaHCO3 포화 용액으로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매 제거 후, 조생성물을 에틸아세테이트/경질 석유 에테르 2:1 용액으로 용출시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 다음 화합물들을 얻는다.
83mg(10%)(점착성 고체)의 시스-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식(1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me, a = 이중 결합, b,c,e,f,g =단일 결합]
350mg(40%)(결정, m.P.: 148-150℃)의 4 메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식(1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me, b = 이중 결합, a,c,e,f,g = 단일 결합] 및
107mg(12%)(점착성 고체)의 4-메틸-5,6-디하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온 [일반식(1)의 화합물, 여기서 X = 0; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me; a,b = 이중 결합, c,e,f,g = 단일 결합]
활성 시험
5α-리덕타제의 이소-효소 1 및 2 와 관련하여 제조된 화합물의 저해 효능을 이소-효소 2 및 1 각각을 발현하는 조직 샘플(예컨대, 인간의 전립선 조직) 또는 인간 세포계(예컨대, DU 145세포)를 사용하여 정량하였다.
이 샘플을 트리튬으로 표지된 테스토스테론의 존재 하에 배양한 후, 저해제의 존재 또는 부존재하에 형성된 표지된 디하이드로테스토스테론의 양을 측정하였다.
이 화합물들은 10-100 nM의 농도에서 50% 이상의 저해라고 하는, 5α-리덕타제 효소(특히 이소-효소 I)에 대한 높은 저해능을 나타냈다.
치료요법적 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 활성 성분 및 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적당한 유기 또는 무기 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제조된다. 따라서, 본 약제학적 조성물은 고체 형태(당의정, 좌제, 크림, 연고), 액체 형태(용액제, 현탁제, 유화제)로 제조될 수 있으며, 안정제, 보존제, 보습제, 유화제, 완충 용액 또는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 삼투압을 평형화시키기 위하여 사용되는 염류를 포함시키는 것도 가능하다.
일반적으로, 본 화합물의 투여는 동일한 목적에 사용되는 공지된 제제에 대하여 관찰되는 양 및 형식, 그리고 환자의 연령 및 상태를 고려하여 수행된다.
Claims (8)
- 식(1)의 벤조 [C] 퀴놀리진 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그 염.(일반식 1)여기서,R1, R2, R3, R4, R6 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 할로겐, CN, 아지드, NRR', C1-8알킬아미노, 아릴아미노, C1-8알킬옥시, 아릴옥시, COOR, CONRR' 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R' 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아릴C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;R5 는 H, C1-8알킬, COOR, CN, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;X 는 0, C(=0)R, COOR, NO2, CONR' R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R및 R' 는 위에서 정의된 바와 같고;Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, CO, CONR, NR 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같으며;W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 아릴C1-8알킬, 페닐, 나프틸, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-8알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로겐, CN, NRR', C1-8알킬아미노, 피리딘, 아미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 기(group) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 퍼페리딘은 할로겐, OR, 페닐, NRR', CN, COOR, CONRR', C1-8알킬(여기서, R 및 R' 는 위에서 정의된 바와 같다)로 치환될 수 있으며;n 은 1 및 4사이의 정수이고;부호 는, b 또는 f 가 이중 결합인 경우 R5 기는 존재하지 않다는 조건하에, 대응하는 결합 a, b, c, d, e, f 및 g 가 단일 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 의미한다.
- 제1항에 있어서,R5 = H, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘이며;X = 0이고;Q = 단일결합, CO, CONR, NR(여기서 R 은 제1항에서 정의된 바와 같다)이며;W = H, F, Cl, Br, Me, t-부틸, C1-8알콕시, 2,5-디메틸헥실, 트리플루오로메틸, 2,5-(디-트리플루오로메틸)-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 페닐-C1-8알킬, C1-8알킬카보닐, 페닐카보닐이고;n = 1 및 2 이며,R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, 페닐, COOR, CONRR' (여기서 R 및 R' 는 제1항에서 정의된 바와 같다) 인 상기한 식(1)의 벤조 [C] 퀴놀리진 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 식(1)의 벤조 [C] 퀴놀리진 화합물:1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;8-클로로-1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-8-메틸-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-4-메틸-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;1,2,4,4a,5,6 헥사하이드로-1-메틸-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;8-클로로-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;8-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;4-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;1-메틸-1,2,4,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;4,4a,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;5,6-디하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;8-클로로-4,4a,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;8-클로로-1-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;8-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온(시스) 및 (트랜스);8-클로로-4-메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;4,8-디메틸-1,2,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온;4,8-디메틸-4,4a,5,6 테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온(시스) 및 (트랜스);8-클로로-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-(11H)-벤조 [C] 퀴놀리진-3-온(시스) 및 (트랜스).
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서,하기한 식(2)의 화합물의 아미노기를 보호기 Z 로 보호하여, 하기한 식(3)의 화합물을 생성하는 단계와,상기한 식(3)의 화합물을, 에탄올중의 소디움 보로하이드라이드(pH 3)를 사용하여 하기한 식(4)의 화합물로 환원시키는 단계와,하기한 식(5)의 비닐-케톤(여기서, R1, R2 및 R6은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다)을 트리메틸실릴트리플루오로메탄술폰산 무수물(TMSOTf)로서의 실릴화제와 반응시키는 것에 의해서 " 그 자리(in situ)" 에서 제조한 하기한 식(6)의 실릴에테르와 상기한 식(4)의 화합물을 반응시키는 단계와,탄산수소나트륨으로 가수분해시켜, 식(1)의 최종 화합물(여기서, X = 0)을 생성하는 단계를 포함하는 제조방법.(일반식 2)(일반식 3)(일반식 4)(일반식 5)(일반식 6)
- 제4항에 있어서, 위치 a 또는 b 에의 이중 결합의 가능한 도입이 디클로로 디시아노퀴논(DDQ)과 상응하는 실릴에놀에테르와의 반응에 의해서, 또는 제4항에서 청구된 바와 같이 하여 얻은 포화 화합물을 수은 아세테이트로 산화시키는 것에 의하여 수행되고, X 기의 가능한 변환이 팔라듐 디아세테이트, 트리페닐포스핀 및 적당한 친핵성 시약의 존재 하에서 상응하는 에놀트리플레이트(eno1trif1ates) 및 후속하는 카보닐화 반응을 경유하여 수행되는 제조 방법.
- 식(4)의 화합물(일반식 4)여기서, W, Q, n, R3, R4, R5 는 제1항에서 정의된 바와 같으며 Z 는 t-부톡시카보닐기이다.
- 활성 성분이 식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그 염 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 혼합물인, 남성에 있어서의 여드름, 대머리, 전립선암, 전립선 비대증 및 여성에 있어서의 다모증 치료를 위한 약제학적 조성물.(일반식 1)여기서,R1, R2, R3, R4, R6 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 할로겐, CN, 아지드, NRR', C1-8알킬아미노, 아릴아미노, C1-8알킬옥시, 아릴옥시, COOR, CONRR' 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R' 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 아미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아릴C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;R5 는 H, C1-8알킬, COOR, CN, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;X 는 0, C(=0)R, COOR, NO2, CONR' R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 및 R' 는 위에서 정의된 바와 같고;Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, CO, CONR, NR로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같으며;W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 아릴C1-8알킬, 페닐, 나프틸, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-8알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로겐, CN, NRR', C1-8알킬아미노, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 기(group) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 아미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘은 할로겐, OR, 페닐, NRR', CN, COOR, CONRR', C1-8알킬(여기서, R 및 R' 는 위에서 정의된 바와 같다)로 치환될 수 있으며;n 은 1 및 4 사이의 정수이고,부호 는, b 또는 f 가 이중 결합인 경우 R5 기는 존재하지 않다는 조건하에서, 대응하는 결합 a, b, c, d, e, f 및 g 가 단일 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 의미한다.
- 제7항에 있어서, 국소적 사용에 적합한 형태로 이루어진 남성에 있어서의 여드름, 대머리, 전립선암, 전립선 비대증 및 여성에 있어서의 다모증 치료를 위한 약제학적 조성물.
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