CZ228998A3 - Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich příprava a použití ve funkci inhibitorů 5 alfa-reduktáz - Google Patents
Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich příprava a použití ve funkci inhibitorů 5 alfa-reduktáz Download PDFInfo
- Publication number
- CZ228998A3 CZ228998A3 CZ982289A CZ228998A CZ228998A3 CZ 228998 A3 CZ228998 A3 CZ 228998A3 CZ 982289 A CZ982289 A CZ 982289A CZ 228998 A CZ228998 A CZ 228998A CZ 228998 A3 CZ228998 A3 CZ 228998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzo
- quinolizin
- alkyl
- phenyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 10ah-benzo[c]quinolizine Chemical class N12C=CC=CC2=CC=C2C1C=CC=C2 UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N Isocamphan von ungewisser Konfiguration Natural products C1CC2C(C)(C)C(C)C1C2 XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 claims description 11
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 naphthylaryloxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- DXHLMUSXIWMQGZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 DXHLMUSXIWMQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 4
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MYAIDKISTKRVSQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(=O)CC3CCC2=C1 MYAIDKISTKRVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPJKPSOLCGGXEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(=O)C=C3CCC2=C1 OPJKPSOLCGGXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCPYNROBHCBVBH-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2N2C1C(C)C(=O)C=C2 WCPYNROBHCBVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- IRPKYFAHXYJVSA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)CC2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 IRPKYFAHXYJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIDWATCAIIMLGJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)CC2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 MIDWATCAIIMLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKAGNHCBASQZNC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N2C1C(C)C(=O)C=C2 VKAGNHCBASQZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZQDAVNKWYDXLA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)CC2CCC3=CC(C)=CC=C3N21 QZQDAVNKWYDXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZEHDLKGTVQWAJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCC3=CC(C)=CC=C3N21 JZEHDLKGTVQWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJJNTDGBWHZORI-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)CC2CCC3=CC(C)=CC=C3N21 AJJNTDGBWHZORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CSKZKSFYFDVLFS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4,4a-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C=1C(=O)CC2C=CC3=CC=CC=C3N2C=1C1=CC=CC=C1 CSKZKSFYFDVLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBWAJLPTZNQDAJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N2C1C(C)C(=O)C=C2 FBWAJLPTZNQDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIOTXVLKTZEBCV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3C=CC(=O)C=C3CCC2=C1 GIOTXVLKTZEBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroquinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2CC(=O)CC=C21 WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTWPSKEEYNUKK-UHFFFAOYSA-N 4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N2C1CC(=O)C=C2 LNTWPSKEEYNUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZJQJBOXQUMXGS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N2C1C(C)C(=O)CC2 AZJQJBOXQUMXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POEIHRYHSHOMRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5,6-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)C=C2 POEIHRYHSHOMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTIXIJWINAVPQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(C)CC(=O)CC3CCC2=C1 OTIXIJWINAVPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybuta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound COC=CC(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTVZPSVMLYETM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-methyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound ClC1=CC=C2N3C(C)=CC(=O)CC3CCC2=C1 KUTVZPSVMLYETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- LMHUKLLZJMVJQZ-UHFFFAOYSA-N but-1-ene;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCC=C LMHUKLLZJMVJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=C)C=C JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N oxosilane Chemical class [SiH2]=O HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CBNRYZGEAPNKPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(OCC)CCC2=C1 CBNRYZGEAPNKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty benzole]chinolizinu, jejich příprava a použití ve funkci inhibitorů 5a-reduktáz
Oblast techniky
Tento vynález se týká derivátů benzo[c]chinolizinu obecného vzorce (I)
kde:
Rt, R2, R3, R4, Rg, stejné nebo rozdílné, se zvolí ze skupiny kterou tvoří: H, Ci_8alkyl, C2_ealkenyl, C2-8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocykl, halogen, CN, azid, NRR', Ci-ealkylamino, arylamino, Ci_8alkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR' kde R a R', stejné nebo rozdílné, se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, C^alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykl, arylCi-ealkyl;
R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Ci-8alkyl, COOR, CN, aryl, heterocykl;
X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: 0, C(=O)R, COOR, N02, C0NR1R, kde R a R'odpovídaji výše uvedené definici;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, Ci-galkyl, C2-8alkenyl, C2_8alkinyl, cykloalkyl, CO, CONR,
NR, kde R odpovídá výše uvedené definici;
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří:H, Cx-8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, trifluormethyl, Ct-8alkoxy, Ci-8alkoxy-Ct-8alkyl, arylCi-8alkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Ci_8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogen, CN, ί;
Η
NRR', Ci-ealkylamino, heterocykl, kde se skupiny: alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a heterocykl mohou substituovat;
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol-------znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d, e, f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby;
s výhradou, že když b nebo f jsou dvojné vazby, potom není přítomna skupina R5;
a s výhradou, že jsou vyloučeny následující dvě sloučeniny: 4-karbonitril-2,3-dihydro-(IH)benzo[c]chinolizin-3-on a 3,4-dihydro-l-fenyl-4aHbenzo[c]chinolizin-3-on;
jejich farmaceuticky přijatelné soli a nebo estery, způsob jejích přípravy a jejich použití jako inhibitorů 5alfa-reduktáz steroidů (v dalším uváděných jako 5alfareduktázy).
Vynález se též týká sloučenin vzorce (4) (4}
kde W, Q, n, R3, R<, R5 jsou definovány výše a 2 je chránící skupina amidové skupiny s tou výhradou, že když R3 = R4 = R5 = (WQ)n = H, potom 2 není ethoxykarbonylová skupina.
Dosavadní stav techniky
Enzym známý jako 5alfa-redutáza steroidů je systém složený ze dvou izoenzymů (typu I a II, tedy 5alfaR-I a
5alfaR-II), které konvertují testosteron na dihydrotestosteron, nejsilnější androgen cirkulující v těle.
Izoenzym typu I (5alfaR-I) je přítomen hlavně v játrech a pokožce, zatímco izoenzym typu II (5alfaR-II) je hlavně přítomen v tkání prostaty a v mužských pohlavních orgánech a jeho aktivita je důležitá v procesu fetálního (zárodečného) vývoje pro diferenciaci vnějších pohlavních orgánů.
Produkce dihydrotestosteronu je spojena s některými velmi rozšířenými chorobnými stavy jako jsou například benigní hypertrofie prostaty, rakovina prostaty, holohlavost a akné u mužů a hirsutismus (nadměrné ochlupení) u žen. Přesněji lze roli izoenzymu I specifikovat v oblasti kožních onemocnění, zatímco izoenzym II se uplatňuje při onemocněních prostaty.
V současně době se pokouší mnoho výzkumníků v různých státech izolovat nové sloučeniny schopné inhibovat enzym 5a-reduktázu s cílem léčit výše uvedená onemocnění a zvláště pokud možno působit selektivně pouze na jeden z obou izoenzymů.
Inhibitory 5a-reduktázy a také izoenzymů 5aR-I a 5aR-II již byly popsány, jako například finasterid úspěšně používaný při léčení benigní hypertrofie prostaty (viz například J.Med.Chem., sv. 36, s. 4313-15, 1993, J.Med.
Chem., sv. 37, s. 3871-74, 1994. Z toho je zřejmá nezbytnost vyvinout nové sloučeniny schopné inhibovat působení enzymu 5a-redutázy a zvláště schopné působit selektivně na izoenzym 5aR-I, který je jak bylo řečeno zodpovědný za široce rozšířené choroby s významným účinkem na holohlavost mužů a hirsutismus žen.
Podstata vynálezu • · • · « *
Tento vynález se týká nových sloučenin schopných inhibovat enzym 5a-reduktázu, buď selektivně 5ocR-I či 5aRII, nebo oba tyto izoenzymy, použitelné pro léčbu chorob způsobených tímto enzymem.
Výrobky podle vynálezu mají všeobecnou formuli (I), kde substituenty Rlf R2, R3, R4, Rs, R6, X, Q, W a symbol----byly výše definovány.
Podle tohoto vynálezu se skupinou Cý.aalkyl, C2-ealkenyl, a C2-8alkinyl rozumějí lineární nebo rozvětvené alkylové radikály jako například: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, ethylen, propen, buten, isobuten, acetylen, propin, butin aj.
Cykloalkyly se rozumějí: cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan.
Aryly se rozumějí: fenyl a naftyl.
Heterocykly zde znamenají především: nasycené nebo aromatické heterocykly obsahující jeden nebo více N atomů, přesněji: pyridin, imidazol, pyrrol, indol, triazoly, pyrrolidin, piperidin.
Halogeny jsou: fluor,, chlor, brom, jod.
Substituenty výše uvedené skupiny W jsou přednostně:
halogen, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', Ci-ealkyl (kde R a R' odpovídají výše uvedeným definicím).
* * • ·
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce (I) podle tohoto vynálezu, v nichž:
Rs = H, heterocykl X = 0
Q = jednoduchá vazba, CO, CONR, NR (kde R odpovídá výše uvedené definici)
W = H, F, Cl, Br, Me, terc.butyí, Ci-galkoxy, 2,5t dimethylhexyl, trifluormethyl, 2,5-(di-trifluormethyl)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, fenyl, fenyl-Ci_8alkyl, Ci-8al kyl karbonyl, f enyl karbonyl. η = 1 a 2
Ri, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R'odpovídají výše uvedeným definicím).
Mezi farmaceuticky přijatelnými estery a solemi lze podle tohoto vynálezu uvést tyto: hydrochlorid, síran, citrát, mravenčan, fosfát.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:
1,2,4,4a,5,6-hexahydro-(11H)-benzofc]chinolizin-3-on; 8-chloro-l,2,4, 4a,5,6-hexahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3on;
1,2,4,4a,5,6-hexahydro-8-methyl_(11H)-benzo[c]chinolizin-3on;
1,2,4,4a,5,6-hexahydro-4-methyl-(11H)-benzo[c]chínolizin-3on;
* 1,2,4,4a,5,6-hexahydro-l-methyl-(11H)-benzo[c]chinolizin-3t on;
1,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8-chloro-l,2,5, 6-tetrahydro-(11H)-ben2o[c]chinolizin-3-on;
8-methyl-l,2, 5, 6-tetrahydro-(11H) -benzo[c]chinolizÍn-3-on;
4-methyl-l,2,5, 6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
1-methyl-l,2,5, 6-tetřahydro-(11H)-benzofc]chinolizin-3-on;
4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzofc]chinolizin-3-on;
5,6-dihydro-(11Η)-benzofc]chinolizin-3-on;
8-chloro-4,4a,5, 6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chloro-l-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-on;
8-methyl-4,4a,5, 6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzofc]chinolízin-3-on (cis) a (trans);
8-chloro-4-methyl-l,2,5,6-tetrahydro- (11H)benzo[c]chinolizin-3-on;
4.8- dimethyl-l,2, 5, 6-tetrahydro- (11H) -benzo[c)chinolizin-3on;
4.8- dimethyl-4,4a, 5, 6-tetrahydro- (11H) -benzo[c] chinolizin-3on (cis) a (trans);
8-chloro-4-methyl-4,4a,5, 6-tetrahydro- (11H) benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit na přiklad ze sloučeniny vzorce (2)
kde R3, R4, W, Q a N odpovídají výše uvedeným definicím za použití reakčního schématu uvedeného v dalším.
Sloučeniny (2) jsou komerčně k dostání nebo je lze získat známými způsoby.
Jak je z reačního schématu patrné, příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje ochranu amidové skupiny ve sloučenině 2 chránící skupinou Z, například φ» ·Φ φ · terč.butoxykarbonylem (t-Boc) za vzniku sloučeniny 3; sloučenina 3 se redukuje na sloučeninu 4, například v případě že Rs je H, borohydridem sodným v ethanolu při pH 3, který zreaguje se silyletherem 6 vznikajícím in šitu z vinylketonů 5 (přičemž Rlf R2 a R6 již byly dříve definovány) účinkem silylačního činidla jako je anhydríd trimethylsilyltrifluormethansulfonové kyseliny, a následně je hydrolyzována například hydrogenuhličitanem sodným za vzniku sloučenin vzorce (I), kde X = 0. Možné zavedení dvojné vazby a přeměna skupiny X na jednu z výše zmíněných jiných skupin lze snadno provést známými způsoby vycházeje z odpovídající sloučeniny vzorce (I) získané uvedeným způsobem. Například zavedení dvojné vazby v poloze a nebo b lze uskutečnit reakcí dichlordikyanchinonu (DDQ) s odpovídajícími silylenoethery nebo oxidací octanem rtuťnatým odpovídající nasycené sloučeniny získané výše popsaným způsobem. Transformace skupiny X se může provést přes odpovídající enoltrifláty (enoltrifluoracetáty) a jejich karbonylací v přítomnosti palladiumdiacetátu, trifenylfosfinu a vhodného nukleofilního činidla (alkoholu, aminu, nitroskupiny).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-.(terč.butoxykarbonyl) -3,4-dihydrochinolin-2 IH) onu.
[Sloučenina 3, kde (QW)„ = H, R.3 = R< = H] g (34 mmolů) 3>4-dihydrochinolin-2(IH)-onu [sloučenina 2 kde (QW)2 = H, R3 = R4 = H] a 111 ml CH2C12 se pod dusíkem umístí v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavené magnetickým míchadlem.
K této směsi se přidá 4,7 ml (34 mmolu) triethylaminu (destilovaného na KOH), 8,9 g (40,8 mmolů) dibutyldikarbonátu a 1 g (8,2 mmolů)
4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 5 hodin pod zpětným chladičem, pak při pokojové teplotě přes noc a potom se odstraní rozpouštědlo a přidá se 200 ml vody. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a organická fáze se neutralizuje vodným roztokem (ÍM) KHSO4. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší nad
NaaSO^. Po filtraci a odstraněni rozpouštědla se získají 8,23 g produktu uvedeného v titulku v podobě bílých krystalů. Teplota táni je 68-69 °C, výtěžek 98 %.
Přiklad 2
Příprava N- (terč.butoxykarbonyl) -2-ethoxy-l,2,3,4tetrahydrochinolinu [Sloučenina 4, kde (QW)n = H, R3 = R4 = R5 = H] .
4,35 g (17,6 mmolů) sloučeniny získané v příkladu 1 se vloží spolu s 136 ml absolutního ethanolu do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml vybavené magnetickým míchadlem.
Roztok se ochladí na -25 eC a během hodiny se v šesti dávkách přidá 2,66 g (70,4 mmolů) NaBH$. Po 4 hodinách se ke směsi přidá 2N roztok HCl v absolutním ethanolu, pH se upraví na 3 a směs se míchá při 0 °C jednu a půl hodiny. Přidá se 100 ml vody, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a směs se suší nad Na2SC>4. Po sfiltrováni se odstraní rozpouštědlo a získá se 4,74 g očekávaného produktu uvedeného v titulku jako sytě žlutá kapalina s výtěžkem 96 %.
Při uvedeném preparačním způsobu se ziskaji další * φ · ♦ ♦ ·· • φ · ♦ φ · φ φ φφφ · · · ♦ • Φ φ ·· ·· φφφ · φ φ · φ· ΦΦ sloučeniny 4, jejichž substituenty nelze redukovat NaBH4; pokud by byly přítomny substituenty, které by NaBH4 redukoval, bylo by třeba je předem chránit.
Příklad 3
Příprava 1,2,4,4a,5,6-hexahydro-(11H) -benzo[c]chinolizin-3onu [Sloučenina vzorce (I), kde X = 0; (QW)n = H; Rx = R2 = R3 =
R4 = R5 = R6 = H; a,b,c,e,f,g = jednoduchá vazba] μΐ (0,86 mmolů) 3-buten-2-onu [sloučenina vzorce 5, kde Rx = R2 = R6 = H] a 2 ml bezvodého CH2C12 se při 0 °C pod argonem umístí v dvojhrdlé bance s kulatým dnem vybavené magnetickým michadlem a kapačkou.
170 μΐ (1,22 mmolů) triethylaminu destilovaného na KOH a 209 μΐ (1,08 mmolů) trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (TMDOTf) se po kapkách přidají k této směsi. V těchto podmínkách vzniká ín sítu 2-(trimethylsilyloxy)-1,3butadien [sloučenina 6, kde Rx = R2 = Re - H] . Směs se 4 5 minut míchá a potom se do ní po kapkách přidá roztok 100 mg (0,36 molů) produktu z příkladu 2 ve 2 ml bezvodého CH2Cl2 společně s 69 μΐ (0,36 mmolů) TMSOTf. Směs se přivede na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidají 4 ml nasyceného roztoku NaHCQ3 a směs se intenzivně míchá 36 hodin.
Ke směsi se přidají 4 ml vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a nasyceným roztokem NaCl a vysuší nad Na2SO4. Po sfiltrování se odstraní rozpouštědlo a získá se 59 mg surového produktu. Produkt se přečistí sloupcovou flash chromatografií na silikagelu, eluce se děje 1% směsí methylenchloridu a triethylaminu. Získá se 18 mg požadované sloučeniny uvedené v titulku v podobě krystalů, výtěžek je 25 %. Teplota tání je 53-54 eC.
Při použití různých vinylketonů 5 nebo přímo různých silylenoletherů 6 (pokud jsou dostupné) lze připravit odpovídající deriváty vzorce (I) .
Zejména při použití l-methoxy-3-(trimethylsilyloxy)-13-butadienu [sloučenina 6, v níž Ri = MeO, R2 = H, Re = H] byl přímo získán 4,4a,5,6-tetrahydro-(11H) benzo[c]chinolizin-3-on [sloučenina I, v níž X = 0, (QW)n = H, Ri = R2 = R3 = R4 = Rs = Re = H# a = dvojná vazba; b,c,e,f,g = jednoduchá vazba] syntézou popsanou v následujícím příkladu 4.
Příklad 4
Příprava 4,4a,5,6-tetrahydro- (11H) -benzo[c]chinolizin-3~onu [Sloučeniny I, v níž X = 0, (QW)n - H; Rx = R2 = R3 = R4 = R5 = Re = H; a = dvojná vazba; b,c,e,f,g = jednoduchá vazba].
K míchanému roztoku sloučeniny 4 [(QW)n = H, R3 = R4 =
H] (4 g, 14,42 mmolů) z příkladu 3 se během 7 minut po kapkách při -10 *C pod argonem přidá v 75 ml bezvodého CH2C12 28,84 ml ÍM roztoku TiCl4 v CH2C12, přičemž se teplota udržuje pod -5 °C. Potom se injekční stříkačkou při 0 °C přidají 3,29 ml (17,3 mmolu) l-methoxy-3(trimethylsilyloxy)-1-3-butadienu (sloučenina 6, Ri = MeO, R2 = H, Rg = H) a hodinu se nechá při pokojové teplotě probíhat reakce. K reakční směsi se opatrně přidá 100 ml nasyceného roztoku NaHC03 a 30 minut se míchá. Organická směs se oddělí, promyje vodou, filtruje na Celitu a suší nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistí sloupcovou flash chromatografií (eluční činidlem je lehký petrolether/ethylacetát v poměru 1:4) na 0,72 g (výtěžek 25 « * • « • ·
%) očekávaného produktu uvedeného v titulku v podobě bílých krystalů; Teplota tání je 135-137 °C.
Příklad 5
Příprava 4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H) benzofcJchinolizin-3-onu [Sloučeniny vzorce (1) kde X = 0; (QW) 2 = H; Ri - R3 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me; a = dvojná vazba; b,c,e,f,g = jednoduché vazby], 4-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučeniny vzorce (I), kde X = 0; (QW)„ = H; Ri = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me; b = dvojná vazba; a,c,e,f,g = jednoduché vazby] a 4-methyl-5,6-dihydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučeniny vzorce (I), kde X = 0; (QWn = H; Rx = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me; a,b, = dvojné vazby; c,e,f,g = jednoduché vazby], g (4,64 mmolu) 4-methyl-l,2,4,4a,5,6-hexahydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce (1), kde X = 0; (QW)n = H; Ri = R3 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me; a,b,c,e,f,g = jednoduché vazby] získaného v příkladu 3 reakcí sloučeniny 4 (kde (QW)n = H; R3 = R4 = R5 = H) z příkladu 2 a ethylvinylketonu (sloučenina 5, kde Rx = R6 = H; R2 = Me) a 120 ml 5% (objemových) roztoku ledové octové kyseliny ve vodě se pod dusíkem umístí v dvouhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, chladičem a kapačkou. Za vydatného míchání se přidá 7,27 g (18,56 mmolu) tetřasodné soli EDTA a 5,92 g (18,56 mmolu) (CH3CO2)2Hg a reakční směs se dvě hodiny zahřívá při 90 “C, Po ochlazení na pokojovou teplotu se k reakční směsi přidá 120 ml vody a extrahuje se methylenchloridem (4 x 70 ml). Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se surový » φ • Φ φ· produkt přečistí sloupcovou flash” chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/lehký petroleumether v poměru 2:1 a získá se :
mg (10 %] cis-4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-onu jako gumovitá pevná látka [sloučenina formule (I), kde X = O; (QW)n = H; Rx = R3 =» R4 = R& = Rě = H; R2 = Me; a = dvojná vazba; b,c,e,f,g = jednoduché vazby]
350 mg (40 %) (krystaly s teplotou tání 148-150 ’C) 4methyl-1,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce (I), kde X = O; (QW)n = H; Ri = R3 = R4 =
R6 = H; R2 = Me; b = dvojná vazba; a,c,e,f,g = jednoduché vazby] a
107 mg (12 %) 4-methyl-5,6-dihydro-(11H)ΰ benzo[c]chinolizin-3-onu jako gumovité pevné látky [sloučeniny vzorce (I), kde X = O; (QW)n = H; Ri = R3 = Rfl = Re = H; R2 = Me; a,b, = dvojné vazby; c,e,f,g = jednoduché vazby].
Zkouška aktivity
Inhibiční schopnost připravených sloučenin vůči izoenzymům 1 a 2 5oc-reduktázy se určovala za použití tkáňových vzorků (například tkáně lidské prostaty) nebo lidských buněčných systémů (například buněk DU 145) jež uvolňují izoenzymy 1 nebo 2.
Vzorky se inkubují v přítomnosti testosteronu značeného tritiem a pak se měří množství dihydrotestosteronu vzniklého jednak v přítomnosti, jednak za nepřítomnosti inhibitoru.
Sloučeniny vykázaly vysokou inhibiční účinnost enzymu 5a-reduktázy (zvláště izoenzymu 1) s inhibici převyšující 50 % při koncentracích 10-100 nM.
Pro léčebné podávání se sloučeniny podle vynálezu • · • · *· · • · · · ·· ·» ·♦ ·· připravují ve formě farmaceutických kompozic obsahujících aktivní látku a organické nebo anorganické vehikulum vhodné pro ústní, parenterální nebo místní podávání kompozice.
Proto mohou být farmaceutické kompozice v pevné formě (dražé, čípky, krémy, masti), v kapalné formě (roztoky, suspenze, emulze) a případně mohou obsahovat stabilizátory, konzervační činidla, smáčedla, emulgáťory, ústoje nebo soli vhodné pro vyrovnání osmotických tlaků, běžně v oboru používané.
Všeobecně se podávání těchto sloučenin děje v souladu s modalitami a dávkami u již známých činidel používaných pro tytéž účely s přihlédnutím k věku a tělesnému stavu pacienta.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY (Změněné)1. Benzo[c]chinolizinové sloučeniny vzorce(I), ktfe substituentyRif Rif Ra, R4 a Re/ tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří:H, Ci_8 alkyl, C2-ealkenyl, C2_ealkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norborhan, kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N, halogen, CN, azid, NRR', Ci-$alkylamino, arylamino, Ci_ealkyloxy, aryloxy, COOR,CONRR', kde R a R/, tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: H, C^alkyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan,kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N, arylCi-ealkyl;R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, C^alkyl,COOR, CN, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N;X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: 0, C(=O)R, COOR, N02, CONR'R, kde R a R'odpovídají výše uvedené definici;• ♦ · · · fcfc · * ·· · · v • fc · fc··· ··· • fc · fcfc fcfc ·· fc·Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, Ci_ealkyl, C2.0alkenyl, C2_8alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, CO, CONR, kde R odpovídá dříve uvedené definici;W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Ci-8alkyl, C2-8alkenyl, C2_8alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, trifluormethyl, Ci-eaikoxy, Ci_8alkoxyCi_ 8alkyl, arylCi-8alkyl, fenyl, naftylaryloxy, arylamino, Ci_8alkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogen, CN, NRR'*, Ci-8alkylamino, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N mohou být substituovány skupinami: halogen, OR, fenyl, NRR, CN, COOR, CONRR', Ci_8alkyl (kde R a R'odpovídají výše uvedeným definicím);n je celé číslo od 1 do 4;symbol------znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d, e, f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby, a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina R5 ;a s výhradou, že jsou vyloučeny následující dvě sloučeniny: 4-karbonitril-2,3-dihydro-{IH) benzo[c]chinolizin-3-on a 3,4-dihydro-l-fenyl-4aH-benzo[c] chinolizin-3-on;jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery;
- 2. Benzo[c]chinozilinové sloučeniny vzorce (I) podle • · · • · nároku 1,· kde substituenty:R5 = H, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N;X = 0;Q = jednoduchá vazba, CO, CONR, NR (kde R odpovídá výše uvedené definici) ;W = H, F, Cl, Br, Me, terč.butyl, Ci-ealkoxy, 2,5dimethylhexyl, trifluormethyl, 2,5-(di-trifluormethyl)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, fenyl, fenylCi-ealkyl, Ci-8alkylkarbonyl, fenyl karbonyl;n = 1 a 2;Rl, R2, R3, Ro Rs, Re = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R' odpovídají výše uvedeným definicím).
- 3. Benzo[c]chinolizinové sloučeniny podle nároku 1, kde jejich vzorce jsou:1,2,4,4a,5,6-hexahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chloro-l,2,4,4a,5,6-hexahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3on;1,2,4,4a,5,6-hexahydro-8-methyl-(11H)-benzo[c]chinolizin-3on;1,2,4,4a,5,6-hexahydro-4-methyl-(1IH)-benzo[c]chinolizin-3on;1,2,4,4a,5,6-hexahydro-l-methyl-(1IH)-benzo[c]chinolizin-3on;1,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;8-chloro-l,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
- 4-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 1-methyl-l,2,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;4, 4a, 5, 6-tetrahydro- (11H) -benzo[c] chinoliziri-3-on;
- 5,6-dihydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on;8-chloro-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-chloro-l-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)benzo[c]chinoli2in-3-on;8-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans);8-chloro-4-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-on;4.8- dimethyl-l, 2,5, 6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3on;4.8- dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo[c]chinolizin-3on (cis) a (trans);8-chloro-4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans).4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že amidová skupina sloučeniny vzorce (2) je chráněna chránící skupinou Z za vzniku sloučeniny (3) načež se uvedená sloučenina (3) redukuje na sloučeninu (4), například s použitím borohydridu sodného v ethanolu (pH 3) a sloučenina (4) reaguje se silyletherem (6) připraveným in šitu reakcí vinylketonu (5)Bi (5) Rj (kde Rx, R2 a R6 odpovídají výše uvedeným definicím) se silylačním činidlem jako je anhydrid kyseliny trimethylsilyltrifluormethansulfonové (TMSOTf) a posléze se hydrolyzuje například hydrogenuhličitanem sodným za vzniku konečné sloučeniny podle vzorce (I) kde X = 0.5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se • · * · • · «·» · • · • · tím, že se možné dvojné vazby v pozici a nebo b vytvoří reakcí dichlordikyanchinonu (DDQ) s odpovídajícími silylenolethery nebo oxidací nasycené sloučeniny získané podle výše uvedeného nároku octanem rtuťnatým a možná transformace skupiny X se provede přes odpovídající enoltrifláty a následnou karbonylací v přítomnosti palladiumdiacetátu, trifenylfosfinu a vhodného nukleofilního reagentů.
- 6. Sloučenina podle vzorce (4), vyznačující se t í m, že W, Q, n, R3, R4 a R5 odpovídají definici podle nároku 1 a Z je chránící skupina pro amidovou skupinu s tou výhradou, že když R3 = R4 = R5 = (WQ)n = H, potom Z není ethoxykarbonylová skupina.
- 7. Farmaceutické kompozice, ve kterých aktivní složka je sloučenina vzorce (I) vyznačující se tím, že substituenty φ φ φφ φ φφ φφ φφRi, Rž/ R3/ R4 a Rg/ tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří: H, Ci-0alkyl, C2_8alkenyl, C2-8alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N, halogen, CN, azid, NRR', Ci-0al kýlami no, arylamino, C^alkyloxy, aryloxy, C00R,CONRR', kde R a R', tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: H, Ci-0alkyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N, arylCi-aalkyl;R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Cx-8alkyl,COOR, CN, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N;X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: 0, C(=O)R, COOR, NOž, C0NR'R, kde R a R'odpovídají výše uvedené definici;Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, Ci-ealkyl, C2-8alkényl, C2-aalkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, CO, CONR, NR, kde R odpovídá dříve uvedené definici;W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Cx-9alkyl, C2-0alkenyÍ, C2-9alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, trifluormethyl, Ci_9alkoxy, Cx-9alkoxyCx0alkyl, arylCi_8alkyl, fenyl, naftylaryloxy, arylamino, Cx_ealkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogen, CN, NRR', Cx-ealkylamino, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, « ·· • v v adamanatan, fenyl, naftyl, nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden nebo více atomů N mohou být substituovány skupinami: halogen, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', Ci-aalkyl (kde R a R'odpovídají výše uvedeným definicím);n je celé číslo od 1 do 4/ symbol ------ znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d, e, f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby;a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom neni přítomna skupina Rs;jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými farmaceuticky přijatelnými vehikuly.
- 8. Farmaceutické kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že se používají pro inhibici izoenzymů 5alfaR-I a/nebo 5alfaR-II.
- 9. Farmaceutické kompozice podle nároku 7 a 8, vyznačující se tím, že jsou ve formě vhodné pro topické použití.
- 10. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 7, vyznačující se tím, že jde o použití jako léčivo.
- 11. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 7, vyznačující se tím, že slouží k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a hypertrofie prostaty u mužů a hirsutismu u žen.• 99·’ ···9« «9 ·· ··
- 12. Způsob léčby chorob vyvolaných enzymy typu 5alfareduktázy, vyznačující se tím, že spočívá v podávání nemocnému farmaceuticky účinného množství farmacutické kompozic podle nároku 7.
- 13. Způsob léčby akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a hypertrofie prostaty u můžů a hirsutismu u žen, vyznačující se tím, že spočívá v podávání farmaceuticky aktivního množství farmaceutické kompozice podle nároku 7.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96FI000019A IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ228998A3 true CZ228998A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ298061B6 CZ298061B6 (cs) | 2007-06-06 |
Family
ID=11351478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0228998A CZ298061B6 (cs) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6303622B1 (cs) |
| EP (1) | EP0880520B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000504680A (cs) |
| KR (1) | KR100480448B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116296C (cs) |
| AT (1) | ATE237614T1 (cs) |
| AU (1) | AU711886C (cs) |
| BG (1) | BG64596B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298061B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720966T2 (cs) |
| DK (1) | DK0880520T3 (cs) |
| EA (1) | EA000975B1 (cs) |
| EE (1) | EE04058B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192263T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018783A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900509A3 (cs) |
| IL (2) | IL125628A0 (cs) |
| IT (1) | IT1286545B1 (cs) |
| MX (1) | MX9806229A (cs) |
| NO (2) | NO320155B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331256A (cs) |
| PL (1) | PL187618B1 (cs) |
| PT (1) | PT880520E (cs) |
| SK (1) | SK283299B6 (cs) |
| UA (1) | UA67724C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997029107A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITFI970193A1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
| AU751873B2 (en) * | 1998-08-03 | 2002-08-29 | Merck Serono Sa | Process for the synthesis of (1H)-benzo(C)quinolizin-3-ones derivatives |
| MX2007014114A (es) | 2005-05-10 | 2008-03-14 | Intermune Inc | Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres. |
| JP5463034B2 (ja) * | 2005-05-20 | 2014-04-09 | アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド | ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬 |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| JP5627574B2 (ja) | 2008-06-03 | 2014-11-19 | インターミューン， インコーポレイテッド | 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| JP6525437B2 (ja) | 2014-04-02 | 2019-06-05 | インターミューン， インコーポレイテッド | 抗線維性ピリジノン |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
| CN107089980B (zh) * | 2017-05-11 | 2019-08-30 | 合肥工业大学 | 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455929A (en) * | 1966-08-15 | 1969-07-15 | Bristol Myers Co | Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids |
| FR1534278A (fr) | 1966-08-15 | 1968-07-26 | Bristol Myers Co | Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle |
| US3625877A (en) * | 1968-01-08 | 1971-12-07 | Eastman Kodak Co | High-modulus polycarbonate compositions |
| SU1027166A1 (ru) | 1981-09-11 | 1983-07-07 | Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов |
| IE57014B1 (en) | 1983-03-25 | 1992-03-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
-
1996
- 1996-02-09 IT IT96FI000019A patent/IT1286545B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-07 EA EA199800701A patent/EA000975B1/ru unknown
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0705848A patent/KR100480448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 EP EP97903230A patent/EP0880520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 DK DK97903230T patent/DK0880520T3/da active
- 1997-02-07 PL PL97328123A patent/PL187618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 WO PCT/EP1997/000552 patent/WO1997029107A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-07 JP JP9528158A patent/JP2000504680A/ja not_active Ceased
- 1997-02-07 EE EE9800233A patent/EE04058B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 AU AU17672/97A patent/AU711886C/en not_active Ceased
- 1997-02-07 AT AT97903230T patent/ATE237614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 IL IL12562897A patent/IL125628A0/xx active IP Right Grant
- 1997-02-07 CN CN97192097A patent/CN1116296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 SK SK1044-98A patent/SK283299B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 US US09/117,583 patent/US6303622B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 NZ NZ331256A patent/NZ331256A/xx unknown
- 1997-02-07 CZ CZ0228998A patent/CZ298061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 DE DE69720966T patent/DE69720966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 HU HU9900509A patent/HUP9900509A3/hu unknown
- 1997-02-07 ES ES97903230T patent/ES2192263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 PT PT97903230T patent/PT880520E/pt unknown
- 1997-07-02 UA UA98094739A patent/UA67724C2/uk unknown
-
1998
- 1998-07-24 NO NO19983444A patent/NO320155B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-30 BG BG102661A patent/BG64596B1/bg unknown
- 1998-08-03 IL IL125628A patent/IL125628A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 MX MX9806229A patent/MX9806229A/es unknown
-
1999
- 1999-09-03 HK HK99103821A patent/HK1018783A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 US US09/888,952 patent/US6555549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 US US09/891,088 patent/US6552034B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-24 NO NO20045132A patent/NO20045132L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ228998A3 (cs) | Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich příprava a použití ve funkci inhibitorů 5 alfa-reduktáz | |
| CZ290369B6 (cs) | Derivát benzo[f]chinolinonu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, pouľití tohoto derivátu a meziprodukty pro jeho přípravu | |
| CZ2001434A3 (cs) | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů | |
| BG64311B1 (bg) | Метод за получаване на заместени тиазолидиндиони | |
| US6962925B1 (en) | Benzo(C)quinolizine derivatives and their use as 5α-reductases inhibitors | |
| CA2245758C (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors | |
| US4734430A (en) | Dipyrazoles and their use as bronchodilators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100207 |