UA67724C2 - Benzo[c]quinolizine derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of pathologies connected with 5 alpha-reductases - Google Patents
Benzo[c]quinolizine derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of pathologies connected with 5 alpha-reductases Download PDFInfo
- Publication number
- UA67724C2 UA67724C2 UA98094739A UA98094739A UA67724C2 UA 67724 C2 UA67724 C2 UA 67724C2 UA 98094739 A UA98094739 A UA 98094739A UA 98094739 A UA98094739 A UA 98094739A UA 67724 C2 UA67724 C2 UA 67724C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzo
- alkyl
- quinolisin
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 10ah-benzo[c]quinolizine Chemical class N12C=CC=CC2=CC=C2C1C=CC=C2 UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 24
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- -1 phenylamino, naphthylamino Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroquinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2CC(=O)CC=C21 WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 10
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims 2
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybuta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound COC=CC(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910008484 TiSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід має відношення до похідних бензо|с)хінолізину загальної формули (1):
Кк ' (ОМ п
Кен (І) гд .
Мо ев -ї бий
Ха і; ї Ка
Кк»
Уж 7 де:
Кі, Ко, Кз, Ку, Кв, однакові або різні вибирають з групи, до складу якої входять: Н, С 38 алкіл,
Со. в алкеніл, Со в алкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикл, галоген, СМ, азид, МКК, Су .8 алкіламіно, ариламіно, С. 8 алкілокси, арилокси, СООК, СОМЕАК,, де К та К, однакові або різні, вибирають з групи, до складу якої входять:
Н, С. в алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикл, арил С..в алкіл;
К5 вибирають з групи, до складу якої входять: Н, С. .8 алкіл, СООК, СМ, арил, гетероцикл;
Х вибирають з групи, до складу якої входять: ОО, С(-О)К, СООК, МО», СООМЕТ, де К та в відповідають визначенню, наведеному перед тим;
О вибирають з групи, до складу якої входять: простий зв'язок, С 3.8 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, циклоалкіл, СО, СОМК, МЕ, де К відповідає визначенню, наведеному перед тим; Ге
МУ вибирають з групи, до складу якої входять: Н, С 48 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, циклоалкіл, о трифторметил, Сів алкокси, Ся алкокси-Сі8 алкіл, арил Св алкіл, арил, арилокси, ариламіно, С. 8 алкілкарбоніл, арилкарбоніл, галоген, СМ, МАК, Сів алкіламіно, гетероцикл, де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероциклічна групи можуть бути заміщені; п - ціле число від 1 до 4; чІ
СИМВОЛ ше означає, що відповідні зв'язки а, Б, с, 4, е, ї та д можуть бути простими або подвійними зв'язками; сч за умовою, якщо Б або ї - подвійний зв'язок, тоді група К 5 відсутня; та за умовою, що дві наступні сполуки ч- виключаються: 4-карбонітрил-2,3-дигідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он та 3,4-дигідро-1-феніл-4аН-бензо|с|хінолізин-3-он; - їх фармацевтично прийнятних солей або ефірів, процесів їх одержання та їх використання, як інгібіторів (Се) стероїдних Бальфа-редуктаз (які у подальшому називаються бальфа-редуктазами).
Винахід також має відношення до сполук формули (4)
В. «
ВЗ - с (МО Не
Із М Е 1 (8) 7. з
Ге) де МУ, О, п, Кз, Ку, К5 відповідають визначенню, наведеному перед тим, а 2 - захисна група для амідної групи -1 за умовою, якщо К3-КА-КоБ-(УМО)д-Н, тоді 7 не є етоксикарбонільною групою.
Рівень техніки - І Фермент, відомий як стероїдна 5о-редуктаза, є системою, яку утворюють два ізоферменти (тип І! та тип ЇЇ 7 50 або Б5ок-І та 5оК-ІЇ, відповідно), які перетворюють тестостерон на дигідротестостерон, найсильніший андроген, який циркулює у організмі. ї» Ізофермент типу І (5оК-їІ) знаходиться, головним чином, у печінці та шкірі, у той час, як ізофермент типу ЇЇ (Бак-ІІ) знаходиться, головним чином, у тканинах простати та у чоловічих статевих органах, і його активність є невід'ємною складовою процесу розвитку зародку для диференціювання зовнішніх статевих органів. 52 Продукування дигідротестостерону пов'язане з деякими широкорозповсюдженими патологіями, наприклад,
ГФ) доброякісна гіпертрофія простати, рак простати, облисіння та вугрі у чоловіків та гірсутизм у жінок. Зокрема, ізофермент | відіграє роль у патологіях, пов'язаних зі шкірою, у той час як ізофермент ІІ пов'язаний з ді патологіями простати. Впродовж останніх років численні дослідники усього світу намагаються виділити нові сполуки, здатні пригнічувати фермент бо-редуктазу з метою лікування вищезгаданих патологій, зокрема, по бо можливості, вибірково впливати тільки на один з двох ізоферментів.
Інгібітори 5о-редуктази, а також ізоферментів Бок-! та 5оК-ІІ уже були описані, наприклад, фінастерид, та успішно застосовані для лікування доброякісної гіпертрофії простати |див., наприклад, У. Мей. Спет. 36, 4313-15 (1993), У. Мей. Спет. 37, 3871-74 (1994)). Таким чином, зрозумілою є важливість розробки нових сполук, здатних до пригнічення дії ферменту 5 о-редуктази і, зокрема, здатних до вибіркового впливу на бо ізофермент 5Бок-Ї, який, як було згадано перед тим, відповідає за широко розповсюджені патології, які мають велике значення, наприклад, облисіння у чоловіків та гірсутизм у жінок.
Докладний опис винаходу
Цей винахід має відношення до нових сполук, здатних до пригнічення ферменту 5 о-редуктази, або вибірково 5о-І та 5оК-ІЇ, або обох ізоферментів, придатних для лікування патологій, які опосередковуються згаданим ферментом. Продукти за цим винаходом мають загальну формулу (1): вк.
ТОМ) п
Кеш їв а (З а хта ит
Кв й
Кк; Ез , де замісники Ку, Ко», Кз, Ка, Кв, Кв, Х, О, МУ, п та символ шен Відповідають визначенню, наведеному перед тим.
Відповідно до цього винаходу, з групою Сі алкіл, Сов алкеніл та Сов алкініл вказані лінійні або розгалужені алкільні радикали, наприклад: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, етилен, пропен, бутен, ізобутен, ацетилен, пропін, бутин і т.ін.
З циклоалкілом вказані: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан.
З арилом вказані: феніл та нафтил.
Гетероцикл, зокрема, означає: насичені або ароматичні гетероцикли, до складу яких входить один або Га більше атомів М, зокрема: піридин, імідазол, пірол, індол, триазоли, піролідин, піперидин.
Галоген означає: фтор, хлор, бром, йод. о
Замісниками вищезгаданої групи МУ, у переважному варіанті, є: галоген, ОК, феніл, МКК, СМ, СООК,
СОМАК, С, в алкіл (де В та К відповідають визначенню, наведеному перед тим).
Зокрема, за цим винаходом перевага надається сполукам формули (І), де: «І
Кб - Н, гетероцикл х-о см
О - простий зв'язок, СО, СОМК, МК (де К відповідає визначенню, наведеному перед тим) ї-
М - Н, Е, СІ, Вг, Ме, і-бутил, Сів алкокси, 2,5-диметилгексил, трифторметил, 2,5-(ди-трифторметил)-феніл, М 4-метокси-феніл, 4-фтор-феніл, феніл, феніл-С. в алкіл, Сі.в алкіл карбоніл, фенілкарбоніл. п-1 або 2 (Се)
КУ, К», Кз, Ку, Кв - Н, Ме, СМ, феніл, СООК, СОМКК (де К та К відповідають визначенню, наведеному перед тим).
Серед фармацевтично прийнятних ефірів та солей за цим винаходом можна згадати такі: гідрохлорид, « сульфат, цитрат, форміат, фосфат.
Переважними сполуками, за цим винаходом, є: - с 1,2,4,4а2,5,6. гексагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; и 8-хлор-1,2,4,4а,5,6. гексагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; є» 1,2,4,4а2,5,6 гексагідро-8-метил-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 1,2,4,4а2,5,6. гексагідро-4-метил-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 1,2,4,4а2,5,6. гексагідро-1-метил-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; (о) 1,2,5,6 тетрагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; -1 8-хлор-1,2,5,6. тетрагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; 8-метил-1,2,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; -і 4-метил-1,2,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|схінолізин-3-он; 7 50 1-метил-1,2,5,6 тетрагідро-(1Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; 4,4а,5,6 тетрагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он;
Я» 5,6-дигідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; 8-хлор-4,4а,5,6. тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 8-хлор-1-метил-4,4а,5,6. тетрагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; 8-метил-4 4а,5,6 тетрагідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; о 4-метил-4,4а,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|схінолізин-3-он (цис) та (транс); 8-хлор-4-метил-1,2,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он; іме) 4,8-диметил-1,2,5,6. тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-он; 4,8-диметил-4 4а,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он (цис) га (транс); бо 8-хлор-4-метил-4 4а,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-он (цис) та (транс);
Сполуки за цим винаходом можна одержати, наприклад, якщо почати зі сполук формули 2: б5
В.
Кз 2 жо
Мо (2) ; бл н 2 де Кз, Ка, М, О та п відповідають визначенню, наведеному перед тим, відповідно до Схеми реакції, яку наведено далі.
Сполуки 2 є доступними з комерційних джерел або їх можна одержати за відомими способами.
Як показано на Схемі, одержання сполук за цим винаходом залучає захист амідної групи у сполуці 2 за допомогою захисної групи 7, наприклад, третбутоксикарбонілу (Ї-Вос), для одержання сполуки 3; сполука З 79 відновлюється до сполуки 4, наприклад (коли К 5 - Н), борогідридом натрію у етанолі (рН3З), яка реагує з силіловим ефіром 6, одержаним іп зм з вінілкетонів 5 (К., Ко та Ке відповідають визначенню, наведеному перед тим) з силілувальним агентом, наприклад, триметилсилілтрифторметансульфоновим ангідридом (ТМБОТІ) та з наступним гідролізуванням, наприклад, у гідрокарбонаті натрію, до одержання сполук формули (І), де Х - 0.
Можливе введення подвійного зв'язку, та перетворення групи Х на одну з інших вищезгаданих груп можна легко здійснити за відомими способами, якщо почати з відповідної сполуки формули (І), яку було одержано, як вказано. Наприклад, введення подвійного зв'язку у позиції а або Б може бути здійснено шляхом реагування дихлордиціанохінону (ОБО) з відповідними силіленоловими ефірами або окисленням ацетатом ртуті насиченої відповідної сполуки, одержаної, як описано перед тим. Перетворення групи Х може бути здійснено за допомогою відповідних енолтрифлатів та їх карбонілювання у присутності діацетату паладію, трифенілфосфіну та с відповідного нуклеофільного реагенту (спирту, аміну, нітрогрупи). г)
Приклад 1
Одержання М-(І-бутоксикарбоніл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону
Ісполуки З, де (ОМ) - Н, Кз-Ку-НІ 5г (З4ммоль) 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (сполука 2, де (ОММУ)» - Н, Кз3-К./-НІ та 111мл СНЬСІ» вносять у - атмосфері азоту до 250мл кругло донної колби, спорядженої магнітною мішалкою. с
До згаданої суміші додають 4,7мл (З4ммоль) триетиламіну (дистильованого на КОН), 8,9г (40,8ммоль) дибутилдикарбонату та 1г (8,2ммоль) 4-диметиламінопіридину. Суміш перемішують з нагріванням у колбі зі ї- зворотним холодильником впродовж 5 годин, потім впродовж ночі при кімнатній температурі, після чого М видаляють розчинник і додають 200мл води. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу
Зо нейтралізують водним розчином КН5БО, (1М). Органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і ісе) висушують на Ма»5О). Після фільтрування та видалення розчиннику, одержують 8,23г необхідного продукту (кристали білого кольору). Температура розтоплення: 68-697С. Вихід: 9890.
Приклад 2 «
Одержання М-(І-бутоксикарбоніл)-2-етокси-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну
Ісполуки 4, де (ОМ) - Н, К3-К-Вв-НІ З с 4,35г (17,бммоль) сполуки, одержаної з прикладу 1, та 13бмл абсолютного етанолу вносять до 500мл "» круглодонної колби, спорядженої магнітною мішалкою. " Розчин охолоджують при -257С і до суміші впродовж 1 години додають 2,66бг (70,4ммоль) МавнНу (поділених на 6 порцій). Через 4 години до суміші додають розчин 2М НСЇ у абсолютному етанолі (до рН 3) і суміш перемішують при 0С впродовж 1,5 години. Додають 100мл води, водну фазу екстрагують метиленхлоридом,
Ме. органічну фазу промивають насиченим розчином МансСоО»з та насиченим розчином Масі і суміш висушують на -І Ма»ЗО». Після фільтрування видаляють розчинник і одержують 4,74г потрібного продукту (густа рідина жовтого кольору); вихід 96905.
Ш- Виконання вищезгаданих операцій дозволяє одержати інші сполуки 4, у яких замісники не відновлюються ко 20 Мавн;,; у разі присутності замісників, які можуть бути відновлені МаВНаА, вони повинні бути попередньо захищені.
Приклад З ї» Одержання 1,2,4,4а,5,6 гексагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-ону (сполуки формули (І), де Х - О; (ОММУ)а - Н, К-Ко-Кз-КА-Кв-Ка-Н; а, Б, с, є, ї, 9 - простий зв'язокі 7Омкл (0,8бммоль) З-бутен-2-ону |(сполука формули 5, де К-Ко-К-НІ та 2мл безводної СНоСіо вносять, 29 при 02С у атмосфері аргона, до двогорлої круглодонної колби, спорядженої магнітною мішалкою та краплинною
Ф! лійкою.
До суміші (крапля за краплею) додають 17Омкл (1,22ммоль) триетиламіну (дистильованого на КОН) та де 209мкл (1,08ммоль) триметилсилілтрифторметансульфонату (ТМООТО. За цих умов 2-«триметилсилілокси)-1,3-бутадієн (сполуку б, де К-Ко-К-НІ утворюють іп зйи. Суміш перемішують впродовж 60 45 хвилин, після чого до неї, крапля за краплею, додають розчин 100мг (0,3бммоль) продукту з Прикладу 2 у 2мл безводної СНоСіІ»о разом з бомкл (0,3бммоль) ТМ5ОТЇ. Температуру суміші доводять до рівня кімнатної, кімнатної, через 30 хвилин додають 4 мл насиченого розчину МансСоО» і суміш енергійно перемішують впродовж 36 годин. До суміші додають 4мл води і водну фазу екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу промивають насиченим розчином Мансо»з, водою, насиченим розчином Масі і висушують на Ма».ЗО). Після фільтрування бо розчинник видаляють і одержують 59мг неочищеного продукту. Продукт очищають відгонкою під вакуумом на силікагелевій колонці (ЕСС) з елююванням метиленхлоридом та 195 триетиламіном. Одержують 18мг потрібного продукту (кристали). Температура розтоплення: 53-54". Вихід 2590.
Завдяки використанню різних вінілкетонів 5 або шляхом безпосереднього використання різних силіленолових ефірів 6 (у разі їх доступності), можна одержати відповідні похідні формули (1).
Зокрема, у разі використання 1-метокси-3-"'триметилсилілокси)-1-3-бутадієну (сполука 6, де К 4 - Мео, К» -
Н, Ке-Н), 4,4а,5,6 тетрагідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-он (сполука І, де Х-О, (ОМ) - Н, К3-Ко-Ка-КкА-Ко-КвІН, а - подвійний зв'язок; Б, с, е, ї, д - простий зв'язок| одержували безпосередньо за схемою синтезу, опис якої наведено у наступному Прикладі 4. 70 Приклад 4
Одержання 4 4а,5,6-тетрагідро-(11Р Н-бензо|с)хінолізин-3-ону (сполуки І, де Х - О, (ОММ) а - Н, Кі-Ко-Кз-КА-Ко-Кв-Н, а - подвійний зв'язок; Б, с, е, Її, 9 - простий зв'язок)
До перемішуваного розчину сполуки 4 КОММ)а -Н, К3-Ку-НІ (4г, 14,42ммоль) прикладу З, у 75мл безводної
СНьоСІ» у атмосфері аргону при -107"С впродовж 7 хвилин прикраплюють 28,84мл 1М розчину ТіСі. у СНьЬСІ» з 7/5 Підтримкою температури нижче -5"С. Після цього за допомогою о шприцу при 0"С додають 1-метокси-3-«(триметилсилілокси)-1-3-бутадієн (сполука б, К. - МеоО, Ко» - Н, Кб - Н) (3,29мл, 17,Зммоль) і реакційну суміш витримують при кімнатній температурі впродовж 71 години. До реакційної суміші обережно додають 100мл насиченого розчину МанНсСоО»з, після чого перемішують впродовж 30 хвилин. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, фільтрують на целіті і висушують над Ма»зО»у. Після видалення розчиннику го Неочищений продукт очищають відгонкою під вакуумом на колонці (елюент - легкий петролейний ефір/етилацетат 1:4) з одержанням 0,72г (25956 вихід) необхідного продукту (кристали білого кольору, температура розтоплення: 135-137").
Приклад 5 а) Одержання 4-метил-4 4а,5,6-тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-ону сч сполуки формули (І), де Х - О, (ОМ); - Н, К/-К3-К/-Ко-Ке-Н, Ко - Ме; а -подвійний зв'язок; Б, с, е, Її, 9 - простий зв'язок), 4 метил-1,2,5,6-тетрагідро-(11Н)-бензої|с|хінолізин-3-ону |сполуки формули (І), де Х - 0, і) (ОМ) - Н, Кі-Кз3з-КА-КА-Н, Ко - Ме; Б - подвійний зв'язок; а, с, е, ї, 9 - простий зв'язок| та 4-метил-5,6-дигідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-ону |сполуки формули (І), де Х - О, (ОМУ)» - Н, Кі1-К43-КІ-Кв-Н, Ко - Ме; а, Б - подвійні зв'язки; с, е, ї, д - прості зв'язки). «г зо 1г (4,64ммоль) 4-метил-1,2,4 4а,5,6-гексагідро-(11Н)-бензо|сІхінолізин-3-ону |Ісполуки формули (І), де Х -
О, (ОМ) - Н, Кі-Кз-КА-Ко-КЕ:Н, Ко - Ме; а, Б, с, е, ї, 9 -- прості зв'язки), одержаної за прикладом З с шляхом реагування сполуки 4 (де (ОМУ) п - Н; Кз-К/-Ке-Н) прикладу 2 та етилвінілкетону (сполуки 5, де Кк
К-КЕ-Н; К»о - Ме) та 120мл 595 розчину (у об'ємному відношенні) льодяної оцтової кислоти у воді вносили у атмосфері азоту до двогорлої круглодонної колби, спорядженої магнітною мішалкою, холодильником та в. зв Ккраплинною лійкою. З енергійним перемішуванням додають 7,27г (18,5бммоль) тетранатрієвої солі «о етилендіамінтетраоцтової кислоти та 5,92г (18,5бммоль) (СНіЗзСО»)2На, і реакційну суміш нагрівають при 907С впродовж 2 годин. Після охолодження при кімнатній температурі, до реакційної суміші додають 120 мл води та екстрагують метиленхлоридом (4х7Омл). Відокремлену органічну фазу промивають насиченим розчином
Мансо»з, насиченим розчином МасСі, після чого висушують над Ма 25035. Після видалення розчинника « неочищений продукт очищають відгонкою під вакуумом на силікагелі шляхом елюювання етилацетатом/легким в с петролейним ефіром 2:1 з одержанням: . 8Змг (1096) (смолиста тверда речовина) цис-4-метил-4,4а,5,б-тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-3-ону и? сполуки формули (І), де Х - О, (ОМ) - Н, Кі-Каз-К.а-КоБ-Ка-Н, Ко - Ме; а - подвійний зв'язок; 5, с, е, ї, 9 - прості зв'язки)
З5ОмМг (4095) (кристали, температура розтоплення: 148-15075) 4 б метил-1,2,5,6-тетрагідро-(11Н)-бензо|с|хінолізин-З3-ону (сполуки формули (І), де Х - 0, (ОМ) - Н,
КІ-Кз3-Ку-Ке-Н, Б» - Ме; Б - подвійний зв'язок; а, с, е, Т, д - прості зв'язки| та ш- 107мг (12965) (смолиста тверда речовина) 4-метил-5,6б-дигідро-(11Н)-бензо|с)хінолізин-3-ону |(сСпПолуки формули -І (І), де Х - О, (ОМ) - Н, К-Кз3-Ку-Ке-Н, Б» - Ме; а, Б - подвійні зв'язки; с, е, Її, 9 - прості зв'язки).
Випробування на активність ю Пригнічувальну активність одержаних сполук відносно ізоферментів 1 та 2 Бо-редуктази визначали за
Та» допомогою тканинних зразків (наприклад, тканини простати людини) або клітинних систем людини (наприклад, клітин БО 145), які експресують ізоферменти 2 та 1, відповідно.
Зразки інкубують у присутності тестостерону, міченого тритієм, після чого визначають кількість міченого дигідротестостерону, утвореного за відсутністю та у присутності інгібітору.
Сполуки продемонстрували високу пригнічувальну активність ферменту бо-редуктази (особливо, і) ізоферменту 1) з рівнем пригнічення, який перевищував 5095 при концентрації 10-100нНМ. іме) Для терапевтичного застосування сполуки за цим винаходом одержують у формі фармацевтичних композицій, до складу яких входить активна основа та органічні або неорганічні наповнювачі, придатні для бо перорального, парентерального або локального введення композицій. Таким чином, фармацевтичні композиції можуть бути у твердій формі (драже, супозиторії, креми, мазі), рідкій формі (розчини, суспензії, емульсії) і до їх складу можуть входити також стабілізатори, консерванти, зволожувальні агенти, емульгатори, буфери або солі, які використовують для урівноваження осмотичного тиску, які традиційно застосовують у цій галузі.
Взагалі, сполуки вводять у відповідності зі способами введення та кількостями, які використовують для 65 Відомих агентів, які застосовують з тією ж самою метою, та беручи до уваги вік та стан пацієнтів.
Claims (13)
1. Похідні бензо|сІЇхінолізину формули (1)
А. в (ОМ) п яр 70 5 7-7а (І) 9 Ь І с М е ран я? й я я Ха ц Кк. 5 й Ка Кз де: Кі, К», Кз, Ку/, Кв, однакові або різні вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 48 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, феніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, галоген, СМ, азид, МКК", С. .8 алкіламіно, феніламіно, нафтиламіно, С. 8 алкілокси, фенілокси, нафтилокси, СООК, СОМКК, де К та К, однакові або різні, вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 4.8 алкіл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, феніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого с входить один або декілька атомів азоту, феніл С. алкіл, нафтил С..в алкіл; о Кб вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 3.8 алкіл, СООК, СМ, феніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту; Х вибирають з групи, до складу якої входять О, С(-О)К, СООК, МО», СООМКК, де К та К' відповідають визначенням, наведеним вище; « О вибирають з групи, до складу якої входять простий зв'язок, Си 38 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, с циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, СО, СОМЕ, МЕ, де К відповідає визначенню, наведеному вище; в. МУ вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 4.8 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, циклопропан, ча циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, трифторметил, Сів алкокси, Су.в алкоксі С. в алкіл, феніл С. в алкіл, нафтил С..8 алкіл, феніл, нафтил, фенілокси, нафтилокси, ісе) феніламіно, нафтиламіно, С..8 алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, нафтилкарбоніл, галоген, СМ, МКК, С..в8 алкіламіно, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, причому алкільна, алкенільна, алкінільна, циклопропанова, циклобутанова, циклопентанова, циклогексанова, « циклогептанова, циклооктанова, норборнанова, канфанова, адамантанова, фенільна або нафтильна група або насичений, або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, може бути о) с заміщена(ий) галогеном, ОК, фенілом, МКК, СМ, СООК, СОМКК, Ся алкілом (де К та К' відповідають "» визначенням, наведеним вище); " п - ціле число від 1 до 4; символ ----- означає, що відповідні зв'язки а, Б, с, й, е, ї та д можуть бути простими або подвійними зв'язками; та їхні фармацевтично прийнятні солі і ефіри, Ме, за умови, що, якщо Б або ї -- подвійний зв'язок, то група Кб відсутня; -І та за умови, що наведені нижче сполуки виключаються з обсягу, охопленого формулою винаходу: 4-карбонітрил-2,3-дигідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он, і 3,4-дигідро-1-феніл-4аН-бензо|с|хінолізин-3-он, му 0 , ГТ» М о о й ск бо б5
М 1Ф) ю сн, не з м (о)
ЕЮО. С о , с о М «І о сч ог ча ' ї- 32 ЕЮОС ікс, 2 М о) « Н - с З Із» ом меО,с | М Фо п се я - СОМе ко о м ' ьо мес М о 5 мес" юю Со Ме бо 65 сн. о, з МО ду МмеОо с й СН СсО,Ме 7 нс мео,Ф " меОо,С М й зи меОо,с сн; СОо,Ме нс сн. меО,С З КІ Ме, иа с 5 мес и а сн, о СО,Ме сну - сом с Ме, дю ща нях - зв Месб,с СНУ сн, с СО Ме ом « - с ло МеО,с тк оомео,ст ЗУ С со Ме (22) - бом -1 МеО,С м дк МмеО0,с й: в 4 ї» Со,ме Мед, сом ГФ) ме, сах з п щи Мед, 60 СО Ме
2. Сполуки бензо|с)хінолізину формули (І) за п. 1, де ря Кв - Н, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту; х-09;
О - простий зв'язок, СО, СОМК, МК, (де К відповідає визначенню, наведеному вище); ММ - Н, Е, СІ, Вг, Ме, Е-бутил, С.-.8 алкокси, 2,5-диметилгексил, трифторметил, 2,5--(дитрифторметил)феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, феніл, феніл С. в алкіл, С/.дя алкілкарбоніл, фенілкарбоніл; п- 1 та 2; Ки, К», Кз, К/, Кв - Н, Ме, СМ, феніл, СООК, СОМАК (де К та К відповідають визначенням, наведеним вище).
3. Сполуки бензо|с)хінолізину за п. 1 або п. 2: 1,2,4,4а,5,6-гексагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 70 8-хлор-1,2,4,4а,5,6-гексагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 1,2,4,4а,5,6-гексагідро-8-метил(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 1,2,4,4а,5,6-гексагідро-1-метил(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 1,2,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 8-хлор-1,2,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с|хінолізин-3-он; 8-метил-1,2,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 4-метил-1,2,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с|хінолізин-3-он; 1-метил-1,2,4,6-тетрагідро(11Н)бензо|сІхінолізин-3-он; 4 4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 5,6-дигідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 8-хлор-4,4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 8-хлор-1-метил-4 4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с|хінолізин-3-он; 8-метил-4 4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 4-метил-4,4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с|хінолізин-3-он (цис) та (транс); 8-хлор-4-метил-1,2,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; сч 4,8-диметил-1,2,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с)хінолізин-3-он; 4,8-диметил-4 4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с|хінолізин-3-он (цис) та (транс); і) 8-хлор-4-метил-4 4а,5,6-тетрагідро(11Н)бензо|с|хінолізин-3-он (цис) та (транс).
4. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 1-3, де: амідну групу сполуки формули (2) «г Кк 4 сч Аз т- (Ма) ї- т (9) (2) (Се; Н захищають за допомогою захисної групи 2 для одержання сполуки (3) « п, | - с В . » і (мо (3) М ів) (22) уй 7 вищезгадану сполуку (3) відновлюють до сполуки (4), наприклад, борогідридом натрію у етанолі (рН 3), й 50 В. іме) Кз с» (МО) о дв її Е!. 000 7 ко і сполуку (4) вводять у реакцію з силіловим ефіром (6) 60 б5
Кк, ' Кв У тМ5о (6) Кк с рр и одержаним "іп зйи" шляхом реагування вінілкетону (5)
в. й (5) | п, (де Кі, Ко, Ке відповідають визначенням, наведеним вище) з силілувальним агентом, наприклад, триметилсилілтрифторметансульфоновим ангідридом (ТМ5ОТТ), і на завершення піддають гідролізу, наприклад, гідрокарбонатом натрію, для одержання кінцевої сполуки формули (І), де Х - 0.
5. Спосіб за п. 4, в якому можливе введення подвійного зв'язку у позиції а або Б здійснюють шляхом введення дихлордиціанохінону (ОБО) в реакцію з відповідними силіленоловими ефірами або шляхом окислення с ацетатом ртуті насиченої сполуки, одержаної, як описано вище, і в якому можливе перетворення групи Х Ге) здійснюють за допомогою відповідних енолтрифлатів та наступного карбонілювання у присутності діацетату паладію, трифенілфосфіну та відповідного нуклеофільного реагенту.
6. Біциклічні сполуки формули (4) « Кк ч сч Кз - М Е: Ге) (в) 2 де МУ, О, п, Кз, Ку, К5 відповідають визначенням, наведеним у п. 1, а 7 - захисна група для амідної групи; « за умови, що, якщо К3-КА-Ко-(УМО)д:Н, то 7 не є групою - с -С0о- нижчого алкілу або групою -С5О- нижчого алкілу. "з
7. Фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт у поєднанні з придатними фармацевтично " прийнятними наповнювачами, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є сполука формули (І) 2 ФО 1 (ОМ) - Ке й І -І 3 а (1) "д ко 20 ле р. - С, 7 я я ї» ха А т. З Во 7 ву де: Ку, К»о, Кз, Ку, Кв, однакові або різні, вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 4.8 алкіл, Со 8 о алкеніл, Со.в алкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, ко канфан, адамантан, феніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, галоген, СМ, азид, МКК, С..8 алкіламіно, феніламіно, нафтиламіно, Св алкілокси, бо фенілокси, нафтилокси, СООК, СОМЕАК, де К та К, однакові або різні, вибирають з групи, до складу якої входять Н, С..8 алкіл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, феніл, нафтил, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, феніл С. 8 алкіл, нафтил С..в алкіл; Кб вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 3.8 алкіл, СООК, СМ, феніл, нафтил, насичений або 65 ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту; Х вибирають з групи, до складу якої входять О, С(-О)К, СООК, МО», СООМЕАК, де К та К' відповідають визначенням, наведеним вище; О вибирають з групи, до складу якої входять простий зв'язок, Си 38 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, СО, СОМЕ, МЕ, де К відповідає визначенню, наведеному вище; МУ вибирають з групи, до складу якої входять Н, С 4.8 алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан, трифторметил, Сі в алкокси, Су. алкоксі С. в алкіл, феніл С. в алкіл, нафтил С.і.8 алкіл, феніл, нафтил, фенілокси, нафтилокси, феніламіно, нафтиламіно, С..8 алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, нафтилкарбоніл, галоген, СМ, МКК, С..в8 /о алкіламіно, насичений або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, причому алкільна, алкенільна, алкінільна, циклопропанова, циклобутанова, циклопентанова, циклогексанова, циклогептанова, циклооктанова, норборнанова, канфанова, адамантанова, фенільна або нафтильна група або насичений, або ароматичний гетероцикл, до складу якого входить один або декілька атомів азоту, може бути заміщена(ий) галогеном, ОК, фенілом, МКК, СМ, СООК, СОМКК, Су алкілом (де К та К' відповідають /5 визначенням, наведеним вище); п - ціле число від 1 до 4; символ ----- означає, що відповідні зв'язки а, Б, с, й, е, ї та д можуть бути простими або подвійними зв'язками; за умови, що, якщо Б або ї -- подвійний зв'язок, то група Кб відсутня; її фбармацевтично прийнятні солі або ефіри; або їх суміші.
8. Фармацевтична композиція за п. 7 для пригнічення ізоензимів зальфак-! та/або бБальфак-ї.
9. Фармацевтична композиція за пп. 7 та 8 у формі, придатній для місцевого застосування.
10. Застосування похідної бензо|с|хінолізину, вибраної з групи, що включає до свого складу 4-карбонітрил-2,3-дигідро-(1Н)-бензо|с|хінолізин-3-он, сч 3,4-дигідро-1-феніл-4аН-бензо|с|хінолізин-3-он, о М «І се о - см й (Се) М -
с . (9) а сн, ' (е)) - не з мі -І юю о їз» ЕЮ,С М ко бо М б5
ЕЮО С й М о н з ом меО,С М меб,с"7 А СОМе ом меО,С ч з» Мо с о Со Ме о; шк - Ме т сч че меос М: с "а СО,Ме (Се) Нн , Ммео, й « МеО С ще М т с по меос7 ЧИС СОо,Ме нс сн. о мео,с "З й -І Ме, - ше ще хо р Ге меО,С СН; сн, СО,Ме со М СН. о мес їх) 2 М " Меб,с зе с сн, СО Ме б5 ом ! МеО с шШь а; с й МмеО,С сн, СсОо,Ме як інгредієнта для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування патологій, пов'язаних з БбБальфа-редуктазами.
11. Застосування за п. 10, як інгредієнта для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування вугрів, облисіння, раку простати та гіпертрофії простати у чоловіків та гірсутизму у жінок.
12. Спосіб лікування патологій, пов'язаних з бальфа-редуктазами, який відрізняється тим, що пацієнту 19 вводять фармацевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за п. 7.
13. Спосіб лікування вугрів, облисіння, раку простати та гіпертрофії простати у чоловіків та гірсутизму У жінок, який відрізняється тим, що пацієнту вводять фармацевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за п. 7. с щі 6) « сч ча ча (Се) -
с . и? (о) -І -І з 50 с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96FI000019A IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| PCT/EP1997/000552 WO1997029107A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS 5α-REDUCTASES INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67724C2 true UA67724C2 (en) | 2004-07-15 |
Family
ID=11351478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98094739A UA67724C2 (en) | 1996-02-09 | 1997-07-02 | Benzo[c]quinolizine derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of pathologies connected with 5 alpha-reductases |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6303622B1 (uk) |
| EP (1) | EP0880520B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000504680A (uk) |
| KR (1) | KR100480448B1 (uk) |
| CN (1) | CN1116296C (uk) |
| AT (1) | ATE237614T1 (uk) |
| AU (1) | AU711886C (uk) |
| BG (1) | BG64596B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298061B6 (uk) |
| DE (1) | DE69720966T2 (uk) |
| DK (1) | DK0880520T3 (uk) |
| EA (1) | EA000975B1 (uk) |
| EE (1) | EE04058B1 (uk) |
| ES (1) | ES2192263T3 (uk) |
| HK (1) | HK1018783A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9900509A3 (uk) |
| IL (2) | IL125628A0 (uk) |
| IT (1) | IT1286545B1 (uk) |
| MX (1) | MX9806229A (uk) |
| NO (2) | NO320155B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ331256A (uk) |
| PL (1) | PL187618B1 (uk) |
| PT (1) | PT880520E (uk) |
| SK (1) | SK283299B6 (uk) |
| UA (1) | UA67724C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997029107A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITFI970193A1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
| WO2000008019A1 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives |
| AU2006244072B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-09-20 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
| US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| US20060293345A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-12-28 | Christoph Steeneck | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
| CN107089980B (zh) * | 2017-05-11 | 2019-08-30 | 合肥工业大学 | 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1534278A (fr) * | 1966-08-15 | 1968-07-26 | Bristol Myers Co | Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle |
| US3455929A (en) * | 1966-08-15 | 1969-07-15 | Bristol Myers Co | Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids |
| US3625877A (en) * | 1968-01-08 | 1971-12-07 | Eastman Kodak Co | High-modulus polycarbonate compositions |
| SU1027166A1 (ru) * | 1981-09-11 | 1983-07-07 | Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов |
| IE57014B1 (en) | 1983-03-25 | 1992-03-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
-
1996
- 1996-02-09 IT IT96FI000019A patent/IT1286545B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-07 DE DE69720966T patent/DE69720966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 CN CN97192097A patent/CN1116296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 IL IL12562897A patent/IL125628A0/xx active IP Right Grant
- 1997-02-07 AU AU17672/97A patent/AU711886C/en not_active Ceased
- 1997-02-07 EA EA199800701A patent/EA000975B1/ru unknown
- 1997-02-07 HU HU9900509A patent/HUP9900509A3/hu unknown
- 1997-02-07 PT PT97903230T patent/PT880520E/pt unknown
- 1997-02-07 PL PL97328123A patent/PL187618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 NZ NZ331256A patent/NZ331256A/xx unknown
- 1997-02-07 CZ CZ0228998A patent/CZ298061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 EE EE9800233A patent/EE04058B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 EP EP97903230A patent/EP0880520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 AT AT97903230T patent/ATE237614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 JP JP9528158A patent/JP2000504680A/ja not_active Ceased
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0705848A patent/KR100480448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 ES ES97903230T patent/ES2192263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 SK SK1044-98A patent/SK283299B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 US US09/117,583 patent/US6303622B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 DK DK97903230T patent/DK0880520T3/da active
- 1997-02-07 WO PCT/EP1997/000552 patent/WO1997029107A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-02 UA UA98094739A patent/UA67724C2/uk unknown
-
1998
- 1998-07-24 NO NO19983444A patent/NO320155B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-30 BG BG102661A patent/BG64596B1/bg unknown
- 1998-08-03 MX MX9806229A patent/MX9806229A/es unknown
- 1998-08-03 IL IL125628A patent/IL125628A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 HK HK99103821A patent/HK1018783A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 US US09/891,088 patent/US6552034B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 US US09/888,952 patent/US6555549B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-24 NO NO20045132A patent/NO20045132L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67724C2 (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of pathologies connected with 5 alpha-reductases | |
| EP0334695A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'isoquinoléine | |
| KR100624239B1 (ko) | (1ｈ)-벤조〔ｃ〕퀴놀리진-3-온 유도체의 합성방법 | |
| UA66371C2 (en) | BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS 5-a-REDUCTASE INHIBITORS | |
| MXPA00011238A (es) | Nuevos compuestos analogos de camptotecina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| Tao et al. | SYNTHESIS OF 2H-4, 8-DIMETHYLTHIENO [2′, 3′: 5, 6] NAPHTHO [1, 2-b] PYRAN-2-ONE WITH POTENTIAL PHOTOBIOLOGICAL ACTIVITY TO DNA | |
| CA2245758C (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors | |
| US4624955A (en) | 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents | |
| ATE238989T1 (de) | Verfahren zur herstellung von spiro((4- cyclohexanon)-(3h)indol)-2'(1'h)-on derivaten | |
| KAWASHIMA et al. | Synthesis and Platelet Aggregation-Inhibitory Activities of Novel 3-(2-Oxopropylidene) azetidin-2-one | |
| MXPA01000869A (en) | Process for the synthesis of (1h |