NO320155B1 - Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling, farmasoytisk sammensetning som inneholder derivatene, og anvendelse av derivatene til a fremstille et legemiddel - Google Patents

Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling, farmasoytisk sammensetning som inneholder derivatene, og anvendelse av derivatene til a fremstille et legemiddel Download PDF

Info

Publication number
NO320155B1
NO320155B1 NO19983444A NO983444A NO320155B1 NO 320155 B1 NO320155 B1 NO 320155B1 NO 19983444 A NO19983444 A NO 19983444A NO 983444 A NO983444 A NO 983444A NO 320155 B1 NO320155 B1 NO 320155B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzo
quinolizin
group
tetrahydro
methyl
Prior art date
Application number
NO19983444A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983444D0 (no
NO983444L (no
Inventor
Antonio Guarna
Mario Serio
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of NO983444D0 publication Critical patent/NO983444D0/no
Publication of NO983444L publication Critical patent/NO983444L/no
Publication of NO320155B1 publication Critical patent/NO320155B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår benzo[c]kinolizinderivater fremgangsmåte til fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning og anvendelse av derivatene til fremstilling av et legemiddel.
Den foreliggende oppfinnelse angår benzo[c]kinolizinderivater med generell formel
(I)
Hvori Ri, R.2, R3, R4 R6, like eller forskjellige, er valgt fra gruppen som består av H, Ci-8alkyl
R5 er valgt fra gruppen som består av H, Ci.galk.yl, fenyl,(CH2)n Ph
X er valgt fra gruppen som består av: O
Q er valgt fra gruppen som består av: enkeltbinding;
W er valgt fra gruppen som består av: H, C|.galkyl, fenyl, halogen,
n er et helt tall mellom 1 og 4;
symbolet betyr at de tilsvarende bindinger a, b, c, d, e, f og g kan være enkle eller doble bindinger;
med det forbehold at når b eller f er en dobbeltbinding så er gruppen R5 fraværende;
og med det forbehold at de følgende to forbindelser ekskludert:
Oppfinnelsen angår også forbindelse med formel (4) hvori W, Q, n, R3, R4, R5 er som definert i krav 1 og Z er en beskyttende gruppe for amid-gruppen med unntak av at når R3 = R4 = R5 = (WQ)„ = H da er Z ikke en
-COO-lavere alkylgruppe eller en -CSO-lavere alkylgruppe.
Enzymet kjent som steroid 5alfa-reduktase er et system dannet av to iso-enzymer (type I og type II eller henholdsvis 5alfaR-I og 5alfaR-II) som konverterer testosteron til dihydrotestosteron, det mest kraftige androgen som sirkulerer i kroppen.
Type I iso-enzym (5alfaR-I) er hovedsakelig tilstede i lever og hud mens type II iso-enzym (5alfaR-II) er hovedsakelig tilstede i prostatavev og i de mannlige kjønnsorganer og dets aktivitet er essensiell i den føtale utviklingsprosess for differensiering av de ytre kjønnsorganer.
Fremstilling av dihydrotestosteron er forbundet med noen patologier som er bredt utbredt, som for eksempel benign prostata hypertrofi, prostata cancer, skallethet og kviser hos menn og hirsutisme i kvinner. Mer spesielt spiller iso-enzym I en rolle i sykdomstilfeller i huden mens iso-enzym II er involvert i prostata-sykdommer.
I senere år har mange internasjonale forskere forsøkt å isolere nye forbindelser som er i stand til å inhibere 5a-reduktaseenzymet for å behandle de ovenfor nevnte sykdommer, spesielt hvis mulig kan virke selektivt på bare en av de to iso-enzymer.
Inhibitorer av 5a-reduktase og også iso-enzymene 5aR-I og 5aR-II var allerede beskrevet for eksempel finasterid brukt med hell i behandling av benign prostatahypertrofi [se for eksempel J.Med.Chem. 36, 4313-15 (1993), J.Med.Chem. 37, 3871-74 (1994)]. Det er derfor klart hvor viktig det er å utvikle nye forbindelser som er i stand til å inhibere virkningen av 5a-reduktaseenzymet, spesielt i stand til å virke selektivt på 5aR-I iso-enzym som, tidligere nevnt, er ansvarlig for bredt utbredte sykdommer som har stor virkning, som skallethet hos menn og hirsutisme hos kvinner.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe nye forbindelser med overnevnte egenskaper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Den foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er i stand til å inhibere 5a-reduktaseenzym, enten selektivt med hensyn på 5aR-I og 5aR-II eller på begge iso-enzymene, som er nyttig for behandling av sykdommer formidlet av enzymet.
Produktene i henhold til oppfinnelsen har generell formel (I)
hvori substituentene Rlf R2, R3, R4, R5} R6, X, Q, W, n og symbolet er som definert ovenfor.. -
Det er i beskrivelsen benyttet betegnelser i forbindelse med gruppe Ci^alkyl, C2-8alkenyl og C2-8alkinyl lineære eller forgrenede alkyl-radikaler som for eksempel: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, etylen, propen, buten, isobuten, acetylen, propin, butin etc.
Vedrørende cykloalkyl er det angitt: cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyclooktan, norboman, kanfan, adamantan.
Vedrørende aryl er det angitt; fenyl og naftyl.
Heterocyklus betyr spesielt mettede og aromatiske heterocykler som inneholder en eller flere N atomer, mer spesielt piridin, imidazol, pyrrol, indol, triazoler, pyrrolidin, piperidin.
Halogen betyr fluor, klor, brom, jod.
Substituentene til den ovenfor nevnte gruppen W er fortrinnsvis H, halogen, fenyl, Ci.8alkyl.
Særlig, i henhold til foreliggende oppfinnelse er forbindelse med formel I foretrukket hvori
R5 = H,
X = O
Q = enkel binding,
W = H, F, Cl, Br, Me, t-butyl
n = 1 og 2
Ri,R2,R3,R4,R6 = H,Me
Blant de farmasøytiske akseptable estere og salt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan følgende nevnte: hydroklorid, sulfat, citrat, formiat, fosfat.
Foretrukne forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse er: l,2,4,4a,5,6 heksahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
8-klor-l,2,4,4a}5,6 heksahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
1,2,4,4a,5,6 heksahydro-8-metyl-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
l,2,4,4a,5,6 heksahydro-l-met<y>l-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
1,2,5,6 tetrahydio-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
8-klor-1,2,5,6 tetiahydro-(l lH)-benzo[c]kiriolizin-3-one;
8-metyl-l,2,5,6 tetrariydro-(llH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
4-metyl-1,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 1-metyl-l,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinoIizin-3-one;
4,4a,5,6 tetiahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
5,6 dihydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
8-klor-4,4a,5,6 tetxahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
8-klor-l-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 8-metyl-4,4a,5,6 tetxahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4-metyl-4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one> (cis) og (trans);
8-klor-4-metyl-l,2,5,6 tetrahydro-(llH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4,8-dimetyl-l,2,5,6 tetrahydro-(llH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4,8-dimetyl-4,4a,5,6 tetrahydro-( 1 lH)-benzo[c]kinolizin-3-one (cis) og (trans);
8-kloi-4-metyl-4,4a,5,6 tetrahydro-(l 1H)-benzo[c]kinolizin-3-one (cis) og (trans).
Forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for-eksempel ved å starte fra forbindelsene med formel 2 hvori R3, R4, W, Q og a er som definert ovenfor, etterfulgt av reaksjonsskjema som er rapportert heretter1.
Forbindelsen 2 er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til kjente teknikker..
Som det kan sees fra skjemaet omfåtter fremstillingen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen beskyttelse av amid-gmppen i forbindelse 2
ved den beskyttende gruppe Z, for eksempel tert-butoksykarbonyl (t-Boc), for å gi forbindelse 3; forbindelse 3 blir deretter redusert til
forbindelse 4, for eksempel (når R5 er H) med natriumborhydrid i etanol (pH-verdi = 3), som blir omsatt med en silyleter 6, fremstilt «in situ» med utgangspunkt fra vinylketoner 5 (hvori Ru R2, og R6 er som definert ovenfor) med et silulerende middel som trimetylsilyltrifluor-metansulfbnanhydrid (TMSOTf) og deretter hydrolysert, for eksempel i natriumhydrogenkarbonat, for å gi forbindelsen med formel I hvori X = O. Den mulige innfør ing av dobbeltbindinger og omformingen av gruppe X i en av de andre gruppene nevnt ovenfor kan lett utføres i henhold til kjente teknikker ved å gå ut fra den tilsvarende forbindelse med formel (I) oppnådd som angitt.. For eksempel kan innføring av dobbeltbindinger i posisjon a eller b utføres ved reaksjon med diklordicyanokinon (DDQ) med de tilsvarende silylenoletere eller ved oksidering med kvikksølvacetat av. den mettede tilsvarende forbindelse oppnådd som beskrevet ovenfor.. Omformingen av gruppe X kan utføres via tilsvarende enoltriflater og deres karbonylering i nærvær av
palladium diacetat, trifénylfosfin og det egnede nukleofile reagens (alkohol, amin, nitr o-gruppe).
Eksempel 1
Fremstillin<g> av N- rt- butoksvkarbonvlV3. 4- dihvdrokinolin- 2nH)- one
[forbindelse 3 hvori (QW)a H, R3 = R4 = H]
5 g (34 mmol) av 3,4 dihydrokinolin-2(lH)-one [forbindelse 2 hvori (QW)2 = H, R3 = R4 = H] og 111 ml av CH2C12 blir opplastet; under nitrogen, i en 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med magnetisk rører .
Til ovenfor nevnte blanding blir det tilsatt 4,7 ml (34 mmol) av trietylamin (destillert på KOH), 8,9 g (40,8 mmol) di-butyldikarbonat og 1 g (8,2 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Blandingen blir omrørt under tilbakeløp i 5 timer, deretter i en natt ved værelsestemperatur og deretter blir' oppløsningsmiddelet fjernet og 200 ml vann tilsatt.. Den vandige fase blir ekstrahert med dietyleter og den organiske fase nøytralisert med en vandig oppløsning av KHS04 (1 M). Den organiske fase blir vasket med en mettet oppløsning av NaCl og tørket på
Na2S04.. Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmiddelet ble 8,23 g
av det ønskede produkt oppnådd (hvite krystaller). Sm.p. 68 - 69°C. Utbytte: 98°/o.
Eksempel 2
Fremstilling av N-( t- butoksvkarbonvl>2- etoksv- l. 2. 3. 4- tetrahvdro-kinolin
[forbindelse 4 hvori (QW)B = H, R3 = R< = R5<=> H].
4,35 g (17,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 og 136 ml absolutt etanol blir opplastet i 500 ml rundbundet flaske utstyrt med . magnetisk rører.
Oppløsningen blir avkjølt ved -25°C og 2,66 g (70,4 mmol) av NABH4 (oppdelt i 6 porsjoner) blir- tilsatt blandingen i 1 time.. Etter 4 timer blir en oppløsning av HC1 2N i absolutt etanol tilsatt løsningen opptil pH-verdi 3, og blandingen blir omrørt ved 0°C i 1,5 time... 100 ml varm blir tilsatt, den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase blir vasket med mettet oppløsning av NaHC03 og en mettet oppløsning av NAC1, og blandingen blir tørket på Na2S04. Etter filtrering blir oppløsningsmiddelet fjernet og 4,74 g av det forventede produkt blir- oppnådd (tett gul væske); utbytte: 96%.
Ved bruk av ovennevnte teknikk ble andre forbindelser 4 hvori substituenter ikke kan reduseres ved NaBH4 oppnådd; hvis substituenter som kunne reduseres av NaBH4 er tilstede må disse være tidligere beskyttet.
Eksempel 3
Fremstillin<g> av 1. 2. 4. 4a. 5. 6- heksahvdro- fl lHVbenzorc] kinorizin- 3- one [forbindelse med formel (I) hvori X = O; (QW)n = H; Rt = R2 = R3 = R4 = R5 = Rg = H; a,b,c,e,f,g = enkeltbindinger]... 70 ul (0,86 mmol) av 3-buten-2-one [forbindelse med formel 5 hvori R, = R2 = R^ = H] og 2 ml vannfritt CH2C12 blir lastet opp, ved 0°C under argon i en tohalset mndbunnet flaske utstyrt med magnetisk rører og en tappetrakt.
170 ul (1,22 mmol) tiietylamin (destillert på KOH) og 209 ul (1,08
mmol) trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMDOTf) (dråpe for dråpe)
blir satt til blandingen.. Ved disse betingelser blir 2-(trimetylsilyloksy)-1,3-butadien [forbindelse 6 hvori Rj = R2 = R6 = H] dannet «in situ». Blandingen blir omrørt i 45 minutter og deretter blir en oppløsning på 100 mg (0,36 mmol) av produktet fra eksempel 2 i 2 ml vannfritt CH2C12 tilsatt deri, dr åpe for dråpe, sammen med 69 ul (0,36 mmol)
. TMSOTf-Blandingen blir brakt til værelsestemperatur og etter 30
minutter blir 4 ml av en mettet oppløsning av NaHC03 tilsatt og blandingen blir omr ørt kraftig i 36 timer.
4 ml varm blir satt til blandingen og den vandige fase blir ekstrahert
med metylenklorid, den organiske fase vaskes med én mettet oppløsning av NaHC03, vann, en mettet oppløsning av NaCl og tørkes på Na2S04. Etter filtrering blir oppløsningsmiddelet fjernet og 59 mg råprodukt oppnås.. Produktet renses ved flashkromatografi på silica gel kolonne (FCC), eluert med metylenklorid og trietylamin 1%. 18 mg av det ønskede produkt oppnås (krystaller). Sm.p.: 53 - 54°C. Utbytte 25%.
Ved å bruke forskjellig vinylketoner 5, eller bruke direkte de forskjellige silylenoletere 6 (når tilgjengelige), er det mulig å fremstille de tilsvarende derivater av formel (I).
Særlig når' l-metoksy-3-(trimetylsilyloksy)-l-3-butadien (forbindelse 6 hvori R! = MeO, R2 = H, R6 = H) ble brukt, ble 4,4a,5,6-tetrahydro-(1 lH)-benzo[c]kinolizin-3-one (forbindelse I hvori X = O, (QW)n = H, R, = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, a = dobbeltbinding; b,c,e,f,g - enkeltbindinger] direkte oppnådd i henhold til syntesen beskrevet i følgende eksempel 4.
Eksempel 4
Fremstillin<g> av 4, 4a. 5. 6- tetrahvdro- n lHVbenzo[ c] kinolizin- 3- one [forbindelse I hvori X = O, (QW)n = H; R, = R2 = R3= R« = R5<=> R6<= >H; a = dobbeltbinding; b,c,e,f,g = enkeltbinding].
Til en omrørt oppløsning av forbindelse 4 [(QW)n = H, R3= R4= H]
(4 g, 14,42 mmol) i eksempel 3, i 75 ml vannfri CH2C12 under argon i - 10°C blir det tilsatt dråpevis i 7 minutter 28.84 ml av en lM-oppløs-ning av TiCl4 i CH2C12 under opprettholdelse av temperatur under -5°C Deretter blir l-metoksy-3-(trimetylsilyloksy)-l-3-butadien (forbindelse 6, Rj = MeO, R2 = H, R6 = H) (3,29 ml, 17,3 mmol) tilsatt med en sprøyte ved 0°C og reaksjonen ble satt bort ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen blir forsiktig tilsatt 100 ml av NaHC03 mettet oppløsning,, og deretter omrørt i 30 min. Det organiske lag blir adskilt, vasket med varm, filtrert på Celite og tørket over Na2S04. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet blir det rå produktet renset ved flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; lett-petroleum eter/etylacetat 1:4) som gir 0,72 g (25% utbytte) av det forventede produkt (hvite krystaller, sm.p.: 135 - 137°C).
Eksempel 5
a) Fremstilling av 4- metvl- 4. 4a. 5. 6- tetrahvdro- n lHVbenzofc"! kinolizin- 3- one
[forbindelse med formel (I) hvori X = O; (QW)n = H; R," = R3= R4= R5 = R6 = H; R2 =Me; a = dobbeltbinding; b,c,e,f,g enkeltbindinger], 4-metyl-l,2,5,6-tetiahydro-(l lH)-benzo[c] kinolizin-3-one [forbindelse med formel (I) hvori X = O; (QW)a = H; R, = R3 = R4<=> ^ = H; R2 =Me; b = dobbeltbinding; a,c,e,f,g = enkeltbindinger] og 4-metyl-5,6-dihydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one [forbindelse med formel (I) hvori X = O; (QW)2 = H; R, = R3= R4 = R< = H; R2.=Me; a,b = dobbeltbindinger; c,e,f,g = enkeltbindinger].. 1 g (4,64 mmol) 4-metyl-l,2,4,4a,5,6-heksahydro-(llH)-benzo[c] kinolizin-3-one [forbindelse med formel (I), hvori X = O; (QW)n = H;
Rj <=> R3<=> R4<=> R5<=> R6 = H; R2 =Me; a,b,c,e,£g = enkeltbindinger, oppnådd i henhold til eksempel 3 ved reaksjon med forbindelse 4 (hvori (QW)n = H; R3 = R4 = R5 = H) i eksempel 2 og etylvinylketon (forbindelse 5, hvori Rj = Rg = H; R2 = Me] og 120 ml 5 % oppløsning (v/v) av iseddiksyre i vann blir opplastet under nitrogen i en tohalset
mndbunnet flaske utstyrt med magnetisk røier, kjøleanordning og avtapningstrakt. Under kraftig omrøring blir 7,27 g (18,56 mmol)
tetranatrium salt av EDTA og 5,92 g (18,56 mmol) a<y> (CH3C02)2Hg blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 90°C i 2 timer.
Etter avkjøling ved romtemperatur blir det tilsatt reaksjonsblandingen 120 ml vann og den blir ekstrahert med metylklorid (4x70 ml). Den separerte organiske fase blir vasket med en mettet oppløsning av NaHC03, med en mettet oppløsning av NaCl.og deretter tørket over Na2C04.. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet blir råproduktet renset ved flashkromatografi på silica gel med eluer ing med etylacetat/lett petroleumeter 2:1, som ga: 83 mg (10 %) (gummiaktig faststoff) av cis-4-metyl-4,4a,5,6-tetiahydio-(llH)-benzo[c]kinolizin-3-one [forbindelse med formel (I), hvori X = O; (QW)n<=> H; Rl<=> R3 = R4 = R5<=> R6 = H; R2 =Me; a = dobbeltbinding; b,c,e,f,g = enkeltbindinger],
350 mg (40%) (krystaller, sm,p.: 148 - 150°C) av 4-metyl-l,2,5,6-tetiahydio-(HH)-benzo[c]kinolizin-3-one [forbindelse med formel (I)
hvori X = O; (QW)n= H; R, <=> R3 = R4 = = H; R2 =Me; b = dobbeltbinding, a,c,e,f,g = enkeltbindinger] og
107 mg (12%) (gummiaktig faststoff) av 4-metyl-5,6-dihydro-(llH)-benzo[c]kinolizin-3-one [forbindelse med formel (I), hvori X = O;
(QW)n = H; Rj = R3 = R< = R6 = H; R2 =Me; a,b = dobbeltbindinger; c,e,f,g = enkeltbindinger]..
Aktivitetstest
Inhibisjonskraften til de fremstilte forbindelser med hensyn på iso-enzymer 1 og 2 av 5a-reduktase ble bestemt ved å bruke vevsprøver (for eksempel prostatavev fra menneske) eller humane cellesystemer' (for eksempel DU 145 celler) som uttrykker henholdsvis iso-enzymer 2 og 1..
Prøvene blir inkubert i nærvær av testosteron merket med tritium og deretter blir mengden av merket dihydrotestosteron dannet i fravær og i nærvær av inhibitor målt.
Forbindelsene viser høy inhiberende kraft med hensyn på 5a-reduktaseenzym (spesielt iso-enzym 1) med en mhibisjon høyere enn 50% ved en konsentrasjon 10-100 nM.
For terapeutisk administrering blir forbindelsen i henhold til oppfinnelsene fremstilt i form av farmasøytiske sammensetninger som inneholder aktive prinsipp og organiske eller uorganiske eksipienter egnet for oral, parenteral eller topisk administrering av sammensetningene.. De farmasøytiske sammensetninger kan derfor være i fåst form (dragéer, stikkpiller, kremer, salver), flytende form (oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner) og kan eventuelt inneholde stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktighetsmidler, emulgerings-midler, buffere eller salter brukt til å ekvilibrere det osmotiske trykket som vanligvis er brukt på området..
Geneielt blir administrering av forbindelsene utføit i henhold til de modalitetei og mengder observert for kjente midler brukt med samme hensikt, og hvor alder og tilstand hos pasienten er tatt med i betraktning.

Claims (1)

1. Benzo[c]kinolizin-forbindelser, karakterisert ved' formel (I) hvori Ri, R2, R3, R4, R6, er like eller forskjellige, er valgt fra gruppen som består av: H, Ci-galkyl, R5 er valgt fra gruppen som består av H, Ci-galkyl, fenyl,(CH2)n Ph X er valgt fra gruppen som består av: O Q er valgt fra gruppen som består av: enkeltbinding; W er valgt fra gruppen som består av: H, Ci-galkyl, fenyl, halogen, n er et helt tall mellom 1 og 4; symbolet ----- betyr at de tilsvarende bindinger a, b, c, d, e, f og g kan være enkle eller doble bindinger; med det unntak at når b eller f er en dobbeltbinding da er gruppen R5 fraværende, og med det forbehold at de følgende forbindelser er ekskludert fra kravet;
2. Benzo[c]kinolizin-forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at Rs = H, Q = enkeltbinding, W = H, F, Cl, Br, Me, t-butyl, n = 1 og 2; R,, R2, R3, R4, Re = H, Me,
3. Benzo[c]kinolizin-forbindelser som angitt i krav 1-2, karakterisert ved at de er: l,2,4,4a,5,6 heksahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 8-klor-l,2,4,4a,5,6 heksahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; l,2,4,4a,5,6 heksahydro-8-metyl-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; l,2,4,4a,5,6 heksahydro-l-metyl-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
1,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 8-klor-l,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 8-metyl-l,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4-metyl-1,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
1 -metyl-1,2,5,6 tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;
5,6 dihydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one;. 8-klor-4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 8-klor-l-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 8-metyl-4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4-metyl-4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one (cis) og (trans); 8-klor-4-metyl-1,2,5,6 tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4,8-dimetyl-l ,2,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one; 4,8-dimetyl-4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one (cis) og (trans); 8-klor-4-metyl-4,4a,5,6 tetrahydro-(l lH)-benzo[c]kinolizin-3-one (cis) og (trans).
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene i henhold til krav 1-3, karakterisert ved at amidgruppen til en forbindelse som angitt i formel
(2) blir beskyttet med en beskyttende gruppe Z for å gi forbindelsen (3) hvoretter ovenfor nevnte forbindelse (3) blir redusert til forbindelse (4), for eksempel med en natrium borhydrid i etanol (pH 3) og forbindelse (4) blir omsatt med en silyleter (6) fremstilt "in situ" ved å omsette et vinyl-keton (5) (hvori Ri, R2 og R6 er som ovenfor definert) med et silulerende middel som trimetylsilyltrifluormetansulfonanhydrid (TMSOTf) og blir til slutt hydrolysert, for eksempel med natriumhydrogenkarbonat, for å gi den avsluttende forbindelse med formel (I) hvori X = O.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at den eventuelle innføring av dobbeltbindinger i stilling a eller b utført ved omsetning av diklordicyano-kinon (DDQ) med de tilsvarende silylenoletere eller ved oksydering med kvikksølyacetat av en mettet forbindelse oppnådd som krevet ovenfor og den eventuelle overføring av gruppen X blir utført ved hjelp av de tilsvarende enoltriflater og etterfølgende karbonylering i nærvær av palladium diacetat, trifenylfosfin og det egnede nukleofile reagens.
6. Forbindelse, karakterisert ved formel (4) R, ^^N-^rjEt I z hvori Ri, R2, R3, R4, R6, er er like eller forskjellige, er valgt fra gruppen som består av: H, Ci-galkyl, R5 er valgt fra gruppen som består av H, Ci.galkyl, fenyl, (CH2)n Ph X er valgt fra gruppen som består av: O Q er valgt fra gruppen som består av: enkeltbinding W er valgt fra gruppen som består av: H, Ci.galkyl, fenyl, halogen, n er et helt tall mellom 1 og 4; symbolet betyr at de tilsvarende bindinger a, b, c, d, e, f og g kan være enkle eller doble bindinger; med det unntak at når b eller f er en dobbeltbinding da er gruppen R5 fraværende, deres farmasøytisk akseptable salter eller estere eller blandinger derav i kombinasjon med de egnede farmasøytisk akseptable eksipienter.
8. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7, karakterisert ved at de skal anvendes for å inhibere 5alfaR-I og/eller 5alfaR-II iso-enzymer.
9. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7 og 8, karakterisert ved at det er i en form egnet for topisk anvendelse.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 til å fremstille et legemiddel til å behandle akne, skallethet, prostatakreft og prostatahypertrofi hos menn og hirsutisme hos kvinner.
NO19983444A 1996-02-09 1998-07-24 Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling, farmasoytisk sammensetning som inneholder derivatene, og anvendelse av derivatene til a fremstille et legemiddel NO320155B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96FI000019A IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1996-02-09 Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
PCT/EP1997/000552 WO1997029107A1 (en) 1996-02-09 1997-02-07 BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS 5α-REDUCTASES INHIBITORS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983444D0 NO983444D0 (no) 1998-07-24
NO983444L NO983444L (no) 1998-07-24
NO320155B1 true NO320155B1 (no) 2005-11-07

Family

ID=11351478

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983444A NO320155B1 (no) 1996-02-09 1998-07-24 Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling, farmasoytisk sammensetning som inneholder derivatene, og anvendelse av derivatene til a fremstille et legemiddel
NO20045132A NO20045132L (no) 1996-02-09 2004-11-24 Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling og anvendelse som 5alfa- reduktaseinhibitorer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045132A NO20045132L (no) 1996-02-09 2004-11-24 Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling og anvendelse som 5alfa- reduktaseinhibitorer

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6303622B1 (no)
EP (1) EP0880520B1 (no)
JP (1) JP2000504680A (no)
KR (1) KR100480448B1 (no)
CN (1) CN1116296C (no)
AT (1) ATE237614T1 (no)
AU (1) AU711886C (no)
BG (1) BG64596B1 (no)
CZ (1) CZ298061B6 (no)
DE (1) DE69720966T2 (no)
DK (1) DK0880520T3 (no)
EA (1) EA000975B1 (no)
EE (1) EE04058B1 (no)
ES (1) ES2192263T3 (no)
HK (1) HK1018783A1 (no)
HU (1) HUP9900509A3 (no)
IL (2) IL125628A0 (no)
IT (1) IT1286545B1 (no)
MX (1) MX9806229A (no)
NO (2) NO320155B1 (no)
NZ (1) NZ331256A (no)
PL (1) PL187618B1 (no)
PT (1) PT880520E (no)
SK (1) SK283299B6 (no)
UA (1) UA67724C2 (no)
WO (1) WO1997029107A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITFI970193A1 (it) * 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
EP0926148A1 (en) * 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
TR200100286T2 (tr) 1998-08-03 2001-07-23 Applied Research Systems Ars Holding N.V. (1H)-Benzo[C]kuinolizin-3-on türevlerinin sentezi için proses.
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
EA013525B1 (ru) * 2005-05-20 2010-06-30 Алантос-Фармасьютикалз Холдинг, Инк. Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CN105001216B (zh) * 2015-07-08 2017-03-01 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法
CN107089980B (zh) * 2017-05-11 2019-08-30 合肥工业大学 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1534278A (fr) * 1966-08-15 1968-07-26 Bristol Myers Co Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle
US3455929A (en) * 1966-08-15 1969-07-15 Bristol Myers Co Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids
US3625877A (en) * 1968-01-08 1971-12-07 Eastman Kodak Co High-modulus polycarbonate compositions
SU1027166A1 (ru) * 1981-09-11 1983-07-07 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов
IE57014B1 (en) 1983-03-25 1992-03-11 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045132L (no) 1998-07-24
AU1767297A (en) 1997-08-28
HUP9900509A3 (en) 1999-11-29
KR100480448B1 (ko) 2005-08-31
DK0880520T3 (da) 2003-08-11
US20010047098A1 (en) 2001-11-29
DE69720966D1 (de) 2003-05-22
NO983444D0 (no) 1998-07-24
PL187618B1 (pl) 2004-08-31
ITFI960019A0 (no) 1996-02-09
US20010044542A1 (en) 2001-11-22
EE04058B1 (et) 2003-06-16
EP0880520B1 (en) 2003-04-16
BG102661A (en) 1999-04-30
IL125628A (en) 2006-10-31
AU711886C (en) 2002-10-17
NO983444L (no) 1998-07-24
SK283299B6 (sk) 2003-05-02
CN1116296C (zh) 2003-07-30
IL125628A0 (en) 1999-04-11
IT1286545B1 (it) 1998-07-15
EE9800233A (et) 1998-12-15
ATE237614T1 (de) 2003-05-15
MX9806229A (es) 1998-11-30
US6552034B2 (en) 2003-04-22
US6555549B2 (en) 2003-04-29
CZ228998A3 (cs) 1998-10-14
ITFI960019A1 (it) 1997-08-09
UA67724C2 (en) 2004-07-15
HUP9900509A2 (hu) 1999-06-28
PT880520E (pt) 2003-07-31
PL328123A1 (en) 1999-01-18
ES2192263T3 (es) 2003-10-01
SK104498A3 (en) 1998-12-02
CZ298061B6 (cs) 2007-06-06
KR19990082126A (ko) 1999-11-15
EA000975B1 (ru) 2000-08-28
HK1018783A1 (en) 2000-01-07
EP0880520A1 (en) 1998-12-02
DE69720966T2 (de) 2004-05-19
JP2000504680A (ja) 2000-04-18
US6303622B1 (en) 2001-10-16
EA199800701A1 (ru) 1999-02-25
WO1997029107A1 (en) 1997-08-14
BG64596B1 (bg) 2005-08-31
NZ331256A (en) 1999-06-29
AU711886B2 (en) 1999-10-21
CN1210536A (zh) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320155B1 (no) Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling, farmasoytisk sammensetning som inneholder derivatene, og anvendelse av derivatene til a fremstille et legemiddel
CA3230123A1 (en) Spiro indoline inhibitors of kif18a
CA2344694A1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
JP7182553B2 (ja) Ｒｏｒガンマ調節剤としての三環スルホン類
CA2474850A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
CZ2001434A3 (cs) Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů
CA2156128A1 (en) Substituted quinoline derivatives, a process for their preparation, and their use
CN102584679B (zh) 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途
Kavanagh et al. Stereocontrolled preparation of bicyclic alkaloid analogues: an approach towards the kinabalurine skeleton
EP1066284B1 (en) Benzo(c)quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors
US6048869A (en) Tricyclic compounds
CA2245758C (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors
JP2002308876A (ja) 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物
NO801951L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye isokinolinderivater
MXPA00006219A (en) Benzo[c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS

MM1K Lapsed by not paying the annual fees