EA000975B1 - БЕНЗО[С]ХИНОЛИЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ - Google Patents

БЕНЗО[С]ХИНОЛИЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ Download PDF

Info

Publication number
EA000975B1
EA000975B1 EA199800701A EA199800701A EA000975B1 EA 000975 B1 EA000975 B1 EA 000975B1 EA 199800701 A EA199800701 A EA 199800701A EA 199800701 A EA199800701 A EA 199800701A EA 000975 B1 EA000975 B1 EA 000975B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzo
group
alkyl
phenyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA199800701A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800701A1 (ru
Inventor
Антонио Гуарна
Марио Серио
Original Assignee
Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. filed Critical Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В.
Publication of EA199800701A1 publication Critical patent/EA199800701A1/ru
Publication of EA000975B1 publication Critical patent/EA000975B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к бензо [с]хинолизиновым производным общей формулы (I)
в которой
Ri, R2, R3, R4, R5, одинаковые или различные, выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, циклоалкила, арила, гетероцикла, галогена, CN, азида, NRR', С1-8-алкиламино, ариламино, C1-8алкилокси, арилокси, COOR, CONRR', где R и R', одинаковые или различные, выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, циклоалкила, арила, гетероцикла, арил-С1-8-алкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, COOR, CN, арила, гетероцикла;
Х выбирают из группы, состоящей из О, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, в которой R и R' являются такими, как указано выше;
Q выбирают из группы, состоящей из простой связи, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8алкинила, циклоалкила, СО, CONR, NR, где R является таким, как указано выше;
W выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, C^-алкенила, С2-8-алкинила, циклоалкила, трифторметила, C1-8-алкокси, С1-8алкокси-С1-8-алкила, арил-С1-8-алкила, арила, арилокси, ариламино, C1-8-алкилкарбонила, арилкарбонила, галогена, CN, NRR', C1-8алкиламино, гетероцикла, причем группы алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероцикла могут быть замещенными;
n является целым числом в интервале от 1 до 4;
символ означает, что соответствующие связи а, b, с, d, e, f и g могут быть простой или двойной связью;
при условии, что когда b или f являются двойными связями, то группа R5 отсутствует; и при условии, что исключены следующие два соединения: 4-карбонитрил-2,3-дигидро-(1Н)бензо[с]хинолизин-3-он и 3,4-дигидро-1 -фенил4аН-бензо[с]хинолизин-3-он;
их фармацевтически приемлемым солям или эфирам, способам их получения и их использованию в качестве ингибиторов стероидных 5а-редуктаз (далее обозначаемых как 5 αредуктазы).
Также изобретение относится к соединениям формулы (4)
в которой W, Q, n, R3, R4, R5 являются такими, как определено выше, и Z представляет защитную группу для амидной группы, при условии, что когда R3=R4=R5= (WQ)n =Н, то Z не является этоксикарбонильной группой.
Уровень развития техники
Фермент, известный как стероидная 5альфа-редуктаза, представляет собой систему, образованную двумя изоферментами (тип I и тип II или 5aR-I и 5aR-II, соответственно), которая превращает тестостерон в дигидротестостерон, наиболее сильный андроген, находящийся в теле человека.
Изофермент типа I (5aR-I) присутствует, главным образом, в печени и коже, в то время как изофермент типа II (5aR-II) в основном присутствует в тканях простаты и в мужских половых органах, и его активность существенна при развитии плода для дифференцировки внешних половых органов.
Продуцирование дигидротестостерона связывают с некоторыми патологиями, которые широко представлены, как, например, доброкачественная гипертрофия простаты, рак простаты, алопеция (облысение) и угревая сыпь у мужчин и гирсутизм (избыточный рост волос по мужскому типу) у женщин. Более конкретно, изофермент-I играет роль в патологиях, относящихся к коже, тогда как изофермент-II связан с патологиями простаты.
В последние годы группы исследователей во всем мире предпринимали попытки выделить новые соединения, способные ингибировать фермент 5а-редуктазы, для того, чтобы лечить вышеуказанные патологии, особенно, если возможно, воздействовать селективно на только один из двух ферментов.
Ингибиторы 5а-редуктазы и также изоферментов 5aR-I и 5aR-II уже были описаны, например, финастерид, с успехом используемый при лечении доброкачественной гипертрофии простаты [см., например, J. Med.Chem., 36, 4313-15 (1993), J. Med.Chem., 37, 3871-74 (1 994)]. Следовательно, остается необходимость создания новых соединений, способных ингибировать действие фермента 5а-редуктазы и, особенно, способных воздействовать селективно на изофермент 5aR-I, который, как указано, является ответственным за широко распространенные патологии, имеющие высокое значение, такие как облысение у мужчин и гирсутизм у женщин.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способным ингибировать фермент 5а-редуктазы, или селективно в отношении 5aR-I и 5aR-II, или оба этих изофермента, полезным при лечении патологий, вызываемых этим ферментом. Продукты согласно изобретению имеют общую формулу (I)
в которой заместители R1, R2, R3, R4, R5, Re, X, Q, W, n и символ.....являются такими, как определено выше.
Согласно настоящему изобретению в качестве групп С1-8-алкил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил указываются линейные или разветвленные алкильные радикалы, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, этилен, пропен, бутен, изобутен, ацетилен, пропин, бутин и т.д.
В качестве циклоалкилов указываются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, норборнан, канфан, адамантан.
В качестве арилов указаны фенил и нафтил.
Гетероцикл, в частности, означает насыщенные или ароматические гетероциклы, содержащие один или более атомов N, более конкретно, пиридин, имидазол, пиррол, индол, триазолы, пирролидин, пиперидин.
Галоген означает фтор, хлор, бром, иод.
Заместителями вышеуказанной группы W, предпочтительно, являются галоген, OR, фенил, NRR', CN, COOR, CONRR', С1-8-алкил (где R и R' являются такими, как определено выше).
В частности, согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) являются предпочтительными в том случае, когда
R5=K, гетероцикл;
Х=0;
Q - ординарная связь, СО, CONR, NR (где R является таким, как определено выше);
W = Н, F, Cl, Br, Me, трет-бутил, C1-8алкокси, 2,5-диметилгексил, трифторметил, 2,5(ди-трифторметил)-фенил, 4-метоксифенил, 4фторфенил, фенил, фенил-С1-8-алкил, C1-8алкилкарбонил, фенилкарбонил;
n = 1 и 2;
R1, R2, R3, R4, R6 = Н, Me, CN, фенил, COOR, CONRR' (в котором R и R' являются такими, как определено выше).
Среди фармацевтически приемлемых эфиров и солей согласно настоящему изобретению могут быть отмечены следующие: гидрохлорид, сульфат, цитрат, формиат, фосфат.
Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются ,2,4,4а,5,6-гексагидро-(1 1Н)-бензо[с] хинолизин-3-он;
8-хлор-1 ,2,4,4а,5,6-гексагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
,2,4,4а,5,6-гексагидро-8-метил-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он;
,2,4,4а,5,6-гексагидро-4-метил-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он;
,2,4,4а,5,6-гексагидро-1 -метил-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он;
,2,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо[с] хинолизин-3-он;
8-хлор-1 ,2,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
8-метил-1 ,2,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
4-метил-1 ,2,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
-метил-1 ,2,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо[с] хинолизин-3-он;
5,6-дигидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3он;
8-хлор-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
8-хлор-1 -метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он;
8-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
4-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он(цис) и (транс);
8-хлор-4-метил-I,2,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он;
4.8- диметил-1 ,2,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он;
4.8- диметил-4,4а,5,6-тетрагидро-( 1 1 Н)бензо[с]хинолизин-3-он(цис) и (транс);
8-хлор-4-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(1 1Н)бензо[с]хинолизин-3-он(цис) и (транс).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, например, исходя из соединений формулы 2
где R3, R4, W, Q и n такие, как определено выше, по описываемой далее схеме реакции.
Соединения 2 коммерчески доступны или могут быть получены известными способами.
Как можно видеть на схеме, получение соединений согласно изобретению включает защиту амидогруппы в соединении 2 защитной группой Z, например, трет-бутоксикарбонил (tBoc), с образованием соединения 3; соединение 3 восстанавливают до соединения 4, например, (когда R5 представляет Н) боргидридом натрия в этаноле (рН 3), которое вводят в реакцию с силиловым эфиром 6, получаемым «in situ», исходя из реакции винилкетонов 5 (в которых R1, R2 и R6 являются такими, как определено выше) с силилирующим агентом, таким как ангидрид триметилсилилтрифторметансульфоновой кислоты (TMSOTf), а затем гидролизуют, например, в гидрокарбонате натрия, с образованием соединений формулы (I), в которых Х=0. Возможное введение двойных связей и превраще5 ние группы Х в одну из других отмеченных выше групп легко может быть осуществлено согласно известным способам, исходя из соответствующих соединений формулы (I), полученных, как указано выше. Например, введение двойных связей в позиции а или b может быть осуществлено посредством реакции дихлордицианохинона (ДДХ) с соответствующими силиловыми эфирами енолов или посредством окисления ацетатом ртути соответствующих насыщенных соединений, полученных, как описано выше. Превращение группы Х может быть осуществлено через соответствующие енолтрифлаты и их карбонилирование в присутствии диацетата палладия, трифенилфосфина и подходящего нуклеофильного реагента (спирт, амин, нитрогруппа).
Пример 1. Получение Ы-(трет-бутоксикарбонил)-3,4-дигидрохинолин-2( 1Н)-она [соединение 3, в котором (QW)n=H, К3=И4=Н].
г (34 ммоля) 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)она [соединение 2, в котором (QW)2=H, R3=R4=n] и 111 мл CH2Cl2 загружают в атмосфере азота в круглодонную колбу на 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой.
К вышеуказанной смеси добавляют 4,7 мл (34 ммоля) триэтиламина (перегнанного над КОН), 8,9 г (40,8 ммоля) дитретбутилкарбоната и 1 г (8,2 ммоля) 4-диметиламинопиридина.
Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем одну ночь при комнатной температуре, после этого растворитель удаляют и добавляют 200 мл воды. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу нейтрализуют водным раствором KHSO4 (1 M). Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. После фильтрации и удаления растворителя получают 8,23 г требуемого соединения (белые кристаллы). Т. пл. 68-69°С. Выход 98%.
Пример 2. Получение ^(трет-бутоксикарбонил)-2-этокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина [соединение 4, в котором (QW)n=H, R3=R4=R5=H].
4,35 г (17,6 ммоля) соединения, полученного в примере 1 и 136 мл абсолютного этанола загружают в 500-мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой.
Раствор охлаждают до -25°С и добавляют к смеси в течение 1 ч 2,66 г (70,4 ммоля) NaBH4 (разделенного на 6 порций). Через 4 ч к смеси добавляют раствор 2Н-НС1 в абсолютном этаноле, до рН 3 и смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Добавляют 100 мл воды, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором NaCl и смесь сушат над №^О4. После фильтрации растворитель удаляют и получают 4,74 г ожидаемого продукта (густая желтая жидкость); выход 96%.
Аналогично указанному выше получают другие соединения 4, в которых заместители не восстанавливаются NaBH4; если в соединении присутствуют заместители, которые могут восстанавливаться NaBH4, то они должны быть предварительно защищены.
Пример 3. Получение 1,2,4,4а,5,6гексагидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-она [соединение формулы (I), в котором Х=0; (QW)n=H; R!=R2=R3=R4=R5=R6=H; a, b, c, e, f, g= ординарная связь].
мкл (0,86 ммолей) 3-бутен-2-она [соединение формулы 5, в котором R1=R2=R6=H] и 2 мл безводного CH2Cl2 загружают при 0°С под аргоном в двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и капельной воронкой.
К смеси (по каплям) добавляют 170 мкл (1,22 ммоля) триэтиламина (перегнанного над КОН) и 209 мкл (1,08 ммоля) триметилсилилтрифторметансульфоната (TMDOTf). При этих условиях образуется «in situ» 2(триметилсилокси)-1,3-бутадиен [соединение 6, в котором R1=R2=R6=H]. Смесь перемешивают в течение 45 мин, а затем к ней по каплям добавляют раствор 100 мг (0,36 ммоля) продукта из примера 2 в 2 мл безводного СН2С12 вместе с 69 мкл (0,36 ммоля) TMSOTf. Смесь доводят до комнатной температуры и через 30 мин добавляют 4 мл насыщенного раствора NаНСО3 и смесь интенсивно перемешивают в течение 36 ч.
К смеси прибавляют 4 мл воды и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО3, водой, насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. После фильтрации растворитель удаляют и получают 59 мг сырого продукта. Продукт очищают флэшхроматографией на колонке с силикагелем (ФХК), элюируя хлористым метиленом и триэтиламином 1 %. Получают 1 8 мг требуемого продукта (кристаллы). Т. пл. 53-54°С. Выход 25%.
Используя различные винилкетоны 5 или используя непосредственно различные силиловые эфиры енолов 6, когда они доступны, возможно получить соответствующие производные формулы (I).
Конкретно, при использовании 1 -метокси3-(триметилсилилокси) -1-3 -бутадиена (соединение 6, в котором R]=MeO. R2=H, R6=H) был непосредственно получен согласно синтезу, описанному в следующем примере 4,4,4а,5,6тетрагидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он (соединение I, в котором Х=0, (QW)n= H; Ri=R2 = R3=R4=R5=R6=n; а = двойная связь; b, c, e, f, g = ординарная связь].
Пример 4. Получение 4,4а,5,6-тетрагидро(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-она [соединение I, в котором Х=0, (QW)n= H; Ri=R2=R3=R4=R5= Вб=Н; а = двойная связь; b, c, e, f, g = ординарная связь].
К перемешиваемому раствору соединения 4 [(QW)n=H, R3=R4=H] (4 г, 14,42 ммоля) из примера 3 в 75 мл безводного СН2С12 под аргоном при -10°С добавляют по каплям в течение 7 мин 28,84 мл 1М раствора TiC14 в СН2С12, поддерживая температуру ниже -5°С. Затем добавляют из шприца 1-метокси-3-(триметилсилилокси)-1-3-бутадиен (соединение 6,
Ri=MeO, R2=H, R6=ff) (3,29 мл, 17,3 ммоля) при 0°С, и реакцию оставляют при комнатной температуре на 1 ч. К реакционной смеси осторожно добавляют 100 мл насыщенного раствора NaHCO3 и затем перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают водой, фильтруют через целиты и сушат над Na2SO4. После удаления растворителя сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией (элюент легкий петролейный эфир/этил ацетат 1:4), получая 0,72 г (25% выход) ожидаемого продукта (белые кристаллы, т. пл. 135-137°С).
Пример 5. Получение 4-метил-4,4а,5,6тетрагидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-она [соединение формулы I, в котором Х=0, (QW)n= H; R1=R3=R4=R5=R6=H; R2=Me; a = двойная связь; b, c, e, f, g = ординарные связи], 4-метил-1,2,5,6тетрагидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [соединение формулы I, в котором Х=0, (QW)n= H; R1=R3=R4=R6=H; R2=Me; b=двойная связь; a, c, e, f, g = ординарные связи] и 4-метил-5,6дигидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [соединение формулы I, в котором Х=0, (QW)2= H; R1= R3=R4=R6=H; R2 = Me; a, b = двойные связи; c, e, f, g = ординарные связи].
г (4,64 ммоля) 4-метил-1,2,4,4а,5,6гексагидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-она [соединение формулы (I), в котором Х=0, (QW)n= H; R1=R3=R4=R5=R6=H; R2=Me; a, b, c, e, f, g ординарные связи, полученное согласно примеру 3 реакцией соединения 4 (в котором (QW)n= H; R3=R4=R5=H) по примеру 2 и этилвинилкетона (соединение 5, в котором R1=R6=H; R2=Me] и 120 мл 5% раствора (объем/объем) ледяной уксусной кислоты в воде загружают в атмосфере азота в двухгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, холодильником и капельной воронкой. При интенсивном перемешивании добавляют 7,27 г (18,56 ммоль) тетранатриевой соли ЭДТА и 5,92 г (18,56 ммоля) (С^СЩН и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют 1 20 мл волы и экстрагируют хлористым метиленом (4 х 70 мл). Отделенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным раствором NaCl, затем сушат над №^О4. После удаления растворителя сырой продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом/легким петролейным эфиром 2:1 , получая 83 мг (10%) (смолообразное твердое вещество) цис-4-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-она [соединение формулы (I), в котором Х=0, (QW)n= H; R1=R3=R4=R5= R6= H; R2=Me; a = двойная связь; b, c, e, f, g = ординарные связи].
350 мг (40%) (кристаллы, т. пл. 148-150°С) 4-метил-1,2,5,6-тетрагидро-( 11Н)-бензо [с] хино лизин-3-она [соединение формулы (I), в котором Х=0, (QW)n= H; R1=R3=R4=R6=n; R2=Me; b = двойная связь; a, c, e, f, g = ординарные связи] и 1 07 мг (1 2%) (смолообразное твердое вещество) 4-метил-5,6-дигидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин3-она [соединение формулы I, в котором Х=0, (QW)2= H; R1=R3=R4=R6=H; R2=Me; a, b = двойные связи; c, e, f, g = ординарные связи].
Испытание активности
Ингибирующая способность полученных соединений в отношении изоферментов 1 и 2 5а-редуктазы была определена с использованием образцов ткани (например ткань простаты человека) или клеточных систем человека (например клетки DU 145), выражающих изоферменты 2 и 1 , соответственно.
Образцы инкубировали в присутствии тестостерона, меченного тритием, и после этого измеряли количество меченного дигидротестостерона, образующегося в отсутствии и в присутствии ингибитора.
Соединения продемонстрировали высокую ингибирующую активность в отношении фермента-5а-редуктазы (в особенности изофермента 1) с ингибированием выше 50% при концентрации 1 0-1 00 нМ.
Для терапевтического введения соединения согласно изобретению готовили в форме фармацевтических композиций, содержащих действующее начало и органические или неорганические эксципиенты, подходящие для перорального, парэнтерального или местного введения композиций. Фармацевтические композиции могут быть, таким образом, в твердой форме (драже, суппозитории, кремы, мази), жидкой форме (растворы, суспензии, эмульсии) и могут, возможно, содержать стабилизаторы, консерванты, увлажнители, эмульгаторы, буферы или соли, используемые для поддержания равновесия осмотического давления, которые обычно используются в данной области техники.
Обычно введение соединений осуществляют в соответствии с модальностью и количествами, используемыми для известных агентов, применяемых в тех же целях, принимая во внимание возраст и состояние пациентов.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бензо [с]-хинолизиновые соединения формулы (I) в которой
    R1, R2, R3, R4, R6 одинаковые или различные выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, галогена, CN, азида, NRR', С1-8-алкиламино, ариламино, С1-8алкилокси, арилокси, COOR, CONRR', где R и R' одинаковые или различные выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, арил-С1-8-алкила;
    R5 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, COOR, CN, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N;
    X выбирают из группы, состоящей из О, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, в которой R и R' являются такими, как определено выше;
    Q выбирают из группы, состоящей из простой связи, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, СО, CONR, NR, где R является таким, как определено выше;
    W выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, трифторметила, C1-8алкокси, С1-8-алкокси-С1-8-алкила, арил-С1-8алкила, фенила, нафтила, арилокси, ариламино, C1-8-алкилкарбонила, арилкарбонила, галогена, CN, NRR', C1-8-алкиламино, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, причем группы алкила, алкенила, алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, могут быть замещенными галогеном, OR, фенилом, NRR', CN, COOR, CONRR', C1-8алкилом (где R и R' являются такими, как определено выше);
    n является целым числом в интервале от 1 до 4;
    символ означает, что соответствующие связи а, b, с, d, e, f и g могут быть простыми или двойными связями;
    при условии, что когда b или f являются двойными связями, то группа R5 отсутствует; и при условии, что из формулы изобретения исключены следующие два соединения: 4карбонитрил-2,3 -дигидро-( 1Н)-бензо [с]хинолизин-3-он и 3,4-дигидро-1 -фенил-4аН-бензо[с] хинолизин-3-он;
    их фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
  2. 2. Бензо [с]-хинолизиновые соединения формулы (I) по п.1, в которой
    R5 = Н, насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более атомов N;
    Х = 0;
    Q = простые связи, СО, CONR, NR (где R является таким, как определено выше);
    W = Н, F, Cl, Br, Me, трет-бутил, C1-8алкокси, 2,5-диметилгексил, трифторметил, 2,5(ди-трифторметил)-фенил, 4-метоксифенил, 4фторфенил-, фенил, фенил-С1-8-алкил, C1-8алкилкарбонил, фенилкарбонил;
    n = 1 или 2;
    Ri, R2, R3, R4, R5, R<5=H, Me, CN, фенил, COOR, CONRR' (где R и R' являются такими, как определено выше).
  3. 3. Бензо[с]-хинолизиновые соединения по п.1 следующей формулы:
    1,2,4,4а,5,6-гексагидро-(11Н)-бензо[с] хинолизин-3-он;
    8-хлор-1 ,2,4,4а,5,6-гексагидро-(11Н)-бензо [с]хинолизин-3-он;
    1,2,4,4а,5,6-гексагидро-8-метил-(1Ш)бензо[с]хинолизин-3-он;
    1,2,4,4а,5,6-гексагидро-4-метил-(1Ш)бензо[с]хинолизин-3-он;
    1,2,4,4а,5,6-гексагидро-1-метил-(1Ш)бензо[с]хинолизин-3-он;
    1.2.5.6- тетрагидро-(1Ш)-бензо[с]хинолизин-3-он,
    8-хлор-1,2,5,6-тетрагидро-( 11 Щ-бензо [с] хинолизин-3-он;
    8-метил-1,2,5,6-тетрагидро-(1Ш)-бензо[с] хинолизин-3-он;
  4. 4-метил-1,2,5,6-тетрагидро-(1Ш)-бензо[с] хинолизин-3-он;
    1 -метил-1,2,4,6-тетрагидро-( 11 Щ-бензо [с] хинолизин-3-он;
    4,4а,5,6-тетрагидро-(1Ш)-бензо[с]хинолизин-3-он;
  5. 5.6- дигидро-( 11 Щ-бензо [с]хинолизин-3он;
    8-хлор-4,4а,5,6-тетрагидро-(1Ш)-бензо[с] хинолизин-3-он;
    8-хлор-1-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(1Ш)бензо[с]хинолизин-3-он;
    8-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(1Ш)-бензо[с] хинолизин-3-он;
    4-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-( 11 Н)-бензо [с] хинолизин-3-он (цис) и (транс);
    8-хлор-4-метил-1,2,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо [с]хинолизин-3 -он;
    4.8- диметил-1,2,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо [с]хинолизин-3 -он;
    4.8- диметил-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс);
    8-хлор-4-метил-4,4а,5,6-тетрагидро-(11Н)бензо(с]хинолизин-3-он (цис) и (транс).
    4. Способ получения соединений по п.1, в котором амидную группу соединения формулы (2) защищают защитной группой Z с образованием вышеуказанное соединение (3) восстанавливают до соединения (4), например, боргидридом натрия в этаноле (рН 3) и соединение (4) вводят в реакцию с силиловым эфиром (6) (6) получаемым «in situ» посредством взаимодействия винил-кетона (5) (5) (в котором R1, R2, R6 являются такими, как определено выше) с таким силилирующим реагентом, как ангидрид триметилсилилтрифторметансульфоновой кислоты (TMSOTf), и, наконец, гидролизуют, например, гидрокарбонатом натрия с образованием конечного соединения формулы (I), в которой Х=0.
    5. Способ по п.4, в котором возможное введение двойных связей в положения а или b осуществляют посредством реакции дихлордицианохинона (ДДХ) с соответствующими силиловыми эфирами енолов или посредством окисления ацетатом ртути насыщенного соединения, полученного, как заявлено выше, а возможное превращение группы Х осуществляют через соответствующие енолтрифлаты и последующее карбонилирование в присутствии диацетата палладия, трифенилфосфина и подходящего нуклеофильного реагента.
  6. 6. Соединение формулы (4) в котором W, Q, n, R3, R4, R5 являются такими, как определено в п.1, и Z представляет защитную группу для амидогруппы, при условии, что когда R^R^Rs^WQ^^, то Z не является этоксикарбонильной группой.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, в которой действующим началом является соединение формулы (I) в которой
    R1, R2, R3, R4, R6 одинаковые или различные выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, галогена, CN, азида, NRR', С1-8-алкиламино, ариламино, С1-8алкилокси, арилокси, COOR, CONRR', где R и R', одинаковые или различные, выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, арил-С1-8-алкила;
    R5 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-8^k^^ COOR, CN, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N;
    Х выбирают из группы, состоящей из О, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, в которой R и R' являются такими, как определено выше;
    Q выбирают из группы, состоящей из простой связи, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, СО,
    CONR, NR, где R является таким, как определено выше;
    W выбирают из группы, состоящей из Н, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, трифторметила, С1-8алкокси, С1-8-алкокси-С1-8-алкила, арил-С1-8алкила, фенила, нафтила, арилокси, ариламино, С1-8-алкилкарбонила, арилкарбонила, галогена, CN, NRR', С1-8-алкиламино, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, причем группы алкила, алкенила, алкинила, циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, норборнана, канфана, адамантана, фенила, нафтила, насыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более атомов N, могут быть замещенными галогеном, OR, фенилом, NRR', CN, COOR, CONRR1, С|-8алкилом (где R и R' являются такими, как определено выше);
    n является целым числом в интервале от 1 до 4;
    символ означает, что соответствующие связи а, b, с, d, e, f и g могут быть простыми или двойными связями;
    при условии, что когда b или f являются двойными связями, то группа R5 отсутствует;
    их фармацевтически приемлемые соли или эфиры или их смеси в комбинации с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 для использования для ингибирования 5-aR-I и/или 5-aR-II изоферментов.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по пп.7 и 8 в форме, пригодной для местного использования.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по п.7 в качестве лекарственного средства.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) по п.7 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения угревой сыпи, алопеции, рака предстательной железы и гипертрофии предстательной железы у мужчин и гирсутизма у женщин.
  12. 12. Способ лечения патологий, связанных с 5а-редуктазными ферментами, посредством введения пациенту фармацевтически активного количества фармацевтической композиции по п.7.
  13. 13. Способ лечения угревой сыпи, алопеции, рака предстательной железы и гипертрофии предстательной железы у мужчин и гирсутизма у женщин посредством введения фармацевтически активного количества фармацевтической композиции по п.7.
EA199800701A 1996-02-09 1997-02-07 БЕНЗО[С]ХИНОЛИЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ EA000975B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96FI000019A IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1996-02-09 Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
PCT/EP1997/000552 WO1997029107A1 (en) 1996-02-09 1997-02-07 BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS 5α-REDUCTASES INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800701A1 EA199800701A1 (ru) 1999-02-25
EA000975B1 true EA000975B1 (ru) 2000-08-28

Family

ID=11351478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800701A EA000975B1 (ru) 1996-02-09 1997-02-07 БЕНЗО[С]ХИНОЛИЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6303622B1 (ru)
EP (1) EP0880520B1 (ru)
JP (1) JP2000504680A (ru)
KR (1) KR100480448B1 (ru)
CN (1) CN1116296C (ru)
AT (1) ATE237614T1 (ru)
AU (1) AU711886C (ru)
BG (1) BG64596B1 (ru)
CZ (1) CZ298061B6 (ru)
DE (1) DE69720966T2 (ru)
DK (1) DK0880520T3 (ru)
EA (1) EA000975B1 (ru)
EE (1) EE04058B1 (ru)
ES (1) ES2192263T3 (ru)
HK (1) HK1018783A1 (ru)
HU (1) HUP9900509A3 (ru)
IL (2) IL125628A0 (ru)
IT (1) IT1286545B1 (ru)
MX (1) MX9806229A (ru)
NO (2) NO320155B1 (ru)
NZ (1) NZ331256A (ru)
PL (1) PL187618B1 (ru)
PT (1) PT880520E (ru)
SK (1) SK283299B6 (ru)
UA (1) UA67724C2 (ru)
WO (1) WO1997029107A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITFI970193A1 (it) * 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
EP0926148A1 (en) * 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
AU751873B2 (en) * 1998-08-03 2002-08-29 Merck Serono Sa Process for the synthesis of (1H)-benzo(C)quinolizin-3-ones derivatives
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
JP5463034B2 (ja) * 2005-05-20 2014-04-09 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬
US20070155738A1 (en) * 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JP6525437B2 (ja) 2014-04-02 2019-06-05 インターミューン， インコーポレイテッド 抗線維性ピリジノン
CN105001216B (zh) * 2015-07-08 2017-03-01 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法
CN107089980B (zh) * 2017-05-11 2019-08-30 合肥工业大学 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455929A (en) * 1966-08-15 1969-07-15 Bristol Myers Co Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids
FR1534278A (fr) 1966-08-15 1968-07-26 Bristol Myers Co Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle
US3625877A (en) * 1968-01-08 1971-12-07 Eastman Kodak Co High-modulus polycarbonate compositions
SU1027166A1 (ru) 1981-09-11 1983-07-07 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов
IE57014B1 (en) 1983-03-25 1992-03-11 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800701A1 (ru) 1999-02-25
DE69720966T2 (de) 2004-05-19
CN1116296C (zh) 2003-07-30
NO320155B1 (no) 2005-11-07
NO983444D0 (no) 1998-07-24
NO20045132L (no) 1998-07-24
PL328123A1 (en) 1999-01-18
ITFI960019A1 (it) 1997-08-09
KR19990082126A (ko) 1999-11-15
JP2000504680A (ja) 2000-04-18
AU711886B2 (en) 1999-10-21
US6303622B1 (en) 2001-10-16
CZ298061B6 (cs) 2007-06-06
PT880520E (pt) 2003-07-31
US6555549B2 (en) 2003-04-29
NO983444L (no) 1998-07-24
DE69720966D1 (de) 2003-05-22
NZ331256A (en) 1999-06-29
EE04058B1 (et) 2003-06-16
CN1210536A (zh) 1999-03-10
EE9800233A (et) 1998-12-15
EP0880520B1 (en) 2003-04-16
US6552034B2 (en) 2003-04-22
IL125628A0 (en) 1999-04-11
HK1018783A1 (en) 2000-01-07
UA67724C2 (en) 2004-07-15
ITFI960019A0 (ru) 1996-02-09
BG64596B1 (bg) 2005-08-31
ES2192263T3 (es) 2003-10-01
KR100480448B1 (ko) 2005-08-31
SK104498A3 (en) 1998-12-02
EP0880520A1 (en) 1998-12-02
AU1767297A (en) 1997-08-28
IL125628A (en) 2006-10-31
HUP9900509A3 (en) 1999-11-29
WO1997029107A1 (en) 1997-08-14
PL187618B1 (pl) 2004-08-31
HUP9900509A2 (hu) 1999-06-28
US20010044542A1 (en) 2001-11-22
DK0880520T3 (da) 2003-08-11
AU711886C (en) 2002-10-17
MX9806229A (es) 1998-11-30
BG102661A (en) 1999-04-30
US20010047098A1 (en) 2001-11-29
IT1286545B1 (it) 1998-07-15
CZ228998A3 (cs) 1998-10-14
SK283299B6 (sk) 2003-05-02
ATE237614T1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2005206A1 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
EA000975B1 (ru) БЕНЗО[С]ХИНОЛИЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ
Harris et al. Biomimetic syntheses of pretetramides. 2. A synthetic route based on a preformed D ring
KR19990064356A (ko) 류코트리엔 생합성 억제제로서의 대칭성 비스-헤테로아릴메톡시페닐알킬 카복실레이트
KR100624239B1 (ko) (1ｈ)-벤조〔ｃ〕퀴놀리진-3-온 유도체의 합성방법
CA2245758C (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors
EP1066284B1 (en) Benzo(c)quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors
JP2833865B2 (ja) ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体
JP2002521449A (ja) 三環式化合物
MXPA00006219A (en) Benzo[c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title