CZ298061B6 - Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298061B6 CZ298061B6 CZ0228998A CZ228998A CZ298061B6 CZ 298061 B6 CZ298061 B6 CZ 298061B6 CZ 0228998 A CZ0228998 A CZ 0228998A CZ 228998 A CZ228998 A CZ 228998A CZ 298061 B6 CZ298061 B6 CZ 298061B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- benzo
- phenyl
- group
- quinolizin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká derivátu benzo[c]chinolizinu obecného vzorce I, jejich farmaceuticky prijatelných solí a esteru, zpusobu jejich prípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují. Jejich pouzití pro inhibici izoenzymu 5alfaR-I a/nebo 5alfaR-II a pro lécení akné, holohlavosti, rakoviny prostaty.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se tyká derivátů benzo[c]chinolizinu. jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo esterů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako inhibitorů 5alfa reduktáz sleroidů (v dalším textu se uvádí jako 5alfa reduktázy) a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Vynález zahrnuje rovněž nove sloučeniny použitelné jako meziprodukty pro přípravu derivátů benzo[c]chinolizinu podle vynálezu.
Posavadní stav techniky
Enzym známý jako 5alfa-rcduktáza sleroidů je systém složený ze dvou izoenzymů (typu i a II, tedy 5alfaR-1 a 5alfaR-H), které konvertují testosteron na dihydrotestosteron. nejsiInejší androgen cirkulující v tele.
Izoenzym typu I (5alfaR-1) je přítomen hlavně v játrech a pokožce, zatímco izoenzym typu II (5alfaRII) je hlavně přítomen v tkáni prostaty a v mužských pohlavních orgánech a jeho aktivita je důležitá v procesu fetálního (zárodečného) vývoje pro diferenciaci vnějších pohlavních orgánu.
Produkce dihydrotestosteronu jc spojena s některými velmi rozšířenými chorobnými stavy jako jsou například benigní hypertrofie prostaty, rakovina prostaty, holohlavost a akné u mužů a hirsutismus (nadměrné ochlupení) u žen. Přesněji lze roli izoenzymů I specifikoval v oblasti kožních onemocnění, zatímco izoenzym II se uplatňuje při onemocněních prostaty.
V současné době se pokouší mnoho výzkumníků v různých státech izolovat nové sloučeniny schopné inhibovat enzym 5a-reduktázu s cílem léčil výše uvedená onemocnění a zvláště pokud možno působit selektivně pouze na jeden z obou izoenzymů.
Inhibitory 5a-reduktázy a také izoenzymů 5aR-l a 5 aR-11 již byly popsány, jako například flnasterid úspěšně používaný při léčení benigní hypertrofie prostaty (viz například J. Med. Chem., sv. 36, s. 4313-15, 1993, J. Med. Chem., sv. 37, s. 3871-74. 1994).
Některé sloučeniny, spadající pod deriváty benzo|c|chinolizinu vzorce 1 podle vynálezu, jak bude dál definovaný, jsou popsány v následujících publikacích: G. Jones et al.: Tetrahedron, 21 (10). 2961-2971 (1965) - viz zejména strany 2964-2965: R. Acheson et al.: Proč. chem. Soc. 1960, 281-2 (viz zejména str. 281); R. Acheson et aL: JCS Perkin I 1973. 1338-1446 viz zejména str. 1338) a Plunkett Λ. Ovven: Tetrahedron Lctters No. 40, 4181-82; 1974. V uvedené citované literatuře však není žádná zmínka na možné použití popsaných sloučenin jako léčiva.
Z toho je zřejmá nezbytnost vyvinout nové sloučeniny schopné inhibovat působení enzymu 5areduktázy a zvláště schopné působit selektivně na izoenzym 5aR-l, který je jak bylo řečeno zodpovědný za široce rozšířené choroby s významným účinkem na holohlavost mužů a hirsutismus žen.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zejména nových bcnzo[c]chinolizinových sloučenin, schopných inhibovat enzym 5a-reduktázu, bud' selektivně 5aR-I či 5aR 11, nebo oba tyto izoenzymy. použitelných pro léčbu chorob způsobených tímto enzymem.
Tyto nové sloučeniny mají obecný vzorec I lz. zvauoi bb
(I), kde:
R]. R), R4, R:. Rm stejné nebo rozdílné, se zvolí ze skupiny kterou tvoří: H, Ct «alkyl, C2_xalkenyl. C2 «alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocykl, halogen, CN. azid. NRR', Cj «alkylamino. arylamino. C, «alkyloxy, aryloxy. COOR, CONRR'. kde R a R', stejné nebo rozdílné, se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H. U: «alkyl, cykloalkyl. aryl, heterocykl, arylC, «alkvk i o
R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: II. C( .«alkyl, COOR, CN. aryl. heterocykl;
X se zvolí zc skupiny, kterou tvoří: O, C(~O)R, COOR. NO2. C()NR'R, kde R a R' odpovídají výše uvedené definici:
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba. C| «alkyl. C? «alkcnyl, C2 «alkinyl, cykloalkyl. CO, CONR, NR, kde R odpovídá výše uvedené definici:
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H. C| «alkyl.
C2 «alkenyl. C> «alkinyl, cykloalkyl. trifluormethyl, C| «alkoxy, C| «alkoxy-Ci «alkyl, arylC].«alkyl. aryl. aryloxy, arylamino, C| «alkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogen, CN.
NRR'. Ci «al kýlami no. heterocykl. kde se skupiny: alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl. aryl a hetc25 rocykl mohou substituoval;
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol----znamená, že odpovídající vazby a, b. c. d, e, f a g mohou být jednoduché nebo
3(1 dvojné vazby;
s výhradou, že když b nebo fjsou dvojné vazby, potom není přítomna skupina R«;
a s výhradou, ze jsou vy loučeny následující sloučeniny: 4 karbonitril 2J dihydro l I II)-bcnzo35 [c]chinolizin-3-on a 3.4-dihydro -l-fenyl-4aH-benzo[c]chinolizin 3-on;
CN CH3 ι /. z^auoi tst>
kde Et znamená ethyl, Me znamená methyl.
Vynález se též týká sloučenin vzorce 4
kde Et znamená ethyl, W, Q, n, R,. K4, R<, jsou definovány výše a Z je chránící skupina amidové skupiny s tou výhradou, že když R, = R4 - Rs - (WQ)n - H. potom Z není ethoxykarbonylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu mají všeobecný vzorec 1, kde substituenty R|. R2, IG. R4, R<, R... X, Q, W a symbol - byly výše definovány.
- j i/ ζ^ουυι do
ω,
Podle tohoto vynálezu se skupinou Cf «alkyl. C2 «alkenyl, a C> «alkinyl rozumějí lineární nebo rozvětvené alkylové radikály jako například: methyl, cthyk propyl, izopropyl, butyl. pentyl, 5 hexyl. heptyl, oktyl, ethylen, propen, buton, izobuten, acetylen. propin, butin aj,
Cykloalkyly se rozumějí: cyklopropan, cyklobutan. cyklopcntan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan. norboman, kamfan, adamantan.
Aryly sc rozumějí: fenyl a naftyI.
Hetcrocykly zde znamenají 5 až 9 členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden, dva nebo tři N atomy, přesněji: pyridin, imidazol, pyrroL indol, triazoly. pyrrolidin, piperidin,
Halogeny jsou: fluor, chlor, brom, jod,
Substitucnty výše uvedeno skupiny W jsou přednostně: halogen, OR. fenyl, NRR', CN. COOR, CONRR', C],«alkyl, kde R a R' jsou definovány výše,
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1 podle tohoto vynálezu, v nichž;
— i I. heterocykl;
X - O;
Q - jednoduchá vazba, CO, CONR. NR (kde R je definován výše):
W = H. F, Cl. Br. Me. terč,butyl, C] «alkoxy, 2,5-dimethy Ihexyl, trifluormethyl. 2,5-(di-trí25 fluormethyl)-fenyl. 4-methoxy fenyl, 4-fluorfcny 1. fenyl. fenyl-C| «alkyl. C «alkylkarbony!, fenylkarbonyl.
η = I a 2
Ri, R?, R,. R4, R6 = H. Me, CN. fenyl. COOR. CONRR' (kde R a R'jsou definovány výše).
Mezi farmaceuticky přijatelnými estery a solemi lze podle tohoto vynálezu uvést tyto: hydrochlorid, síran, citrát, mravenčan. fosfát.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:
1,2,4.4a,5,6--hexahydro-(l 1 H)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-l,2.4.4a.5,6 hexahydro-(I IH) benzo[c]chinolizin-3-on;
l,2.4,4a,5,6-hexahydro 8—methyl—(1 1H) benzo[cjchinolizin-3-on;
1,2,4,4a,5.6-hexahydro-4-inethyl-(l I H)-bcnzo[c]chinolizin-3 on;
1,2,4,4a,5,6 hexahydro-l-methyl (11 H)-benzo[c]chinolizm-3-oir.
1,2,5,6- tctrahydro-( 1111)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
8—chlor—1,2,5,6-tclrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin 3-on;
8-methyl-l ,2.5,6- telrahydro-( 11H)-benzo|c ]chinolizin 3-on;
methy 1-1,2,5,6-tclrahydro-(l IH)—bcnzofcjchinolizin—3 on;
I-methy 1-1,2,5,6-tctrahydro (11 H)-benzo[c]chino]izin-3-on;
-4iVOUUl DO
4.4a.5.6-tetrahydro-(11H)--benzo[c]chinolizin--3-on:
5,6-dihydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-on:
8-chlor-4.4a,5,6-tctrahydro-( 11H) -benzo[c|chinolizin-3-on: 8-chlor-l-methyM.4a,5.6 tetrahydro (11 H)-henzo[c]chinolizin-3-on;
8-methyl-4.4a,5.6-tetrahydro (111I)-bcnzo[c]chinoIizin-3-on:
4-methyM,4a,5,6 tetrahydro-^ 1111)—hcnzo[c]chinolizin 3^on;
8-chlor—4-methy 1-1.2,5,6-tctrahydro-( 1I Hý benzo[c]chinolizin-3-on;
4.8- dimethyl-1,2.5.6 tetrahydro- (1111)—bcnzo[c]chinolizin—3—on;
4.8- d i methyl-1.2,5.6-tetrahydro-(11 H)-benzo[c]chinolizin-3 -on (cis) a (trans);
ίο 8-chlor-4 methyl-4.4a.5,6-tetrahydro-( 11H) benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit například ze sloučeniny obecného vzorce 2
kde Ri. R.(, W, Q a n jsou definovány výše, za použití reakčního schématu uvedeného dále.
Sloučeniny 2 jsou komerčně k dostání nebo je lze získat známými způsoby.
Jak je z reakčního schématu patrné, příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje ochranu amidové skupiny ve sloučenině 2 chránící skupinou Z, například terc-butoxy karbony lem (t Boc) za vzniku sloučeniny 3; sloučenina 3 se redukuje na sloučeninu 4. například v případě, že R? je H. borohydridem sodným v ethanolu při pH 3, který' zrcaguje se silylctherem 6 vznikajícím „in silu” z vinyl ketonů 5 (přičemž R], R2 a K již byly dříve definovány) účinkem silylačního činidla jako je anhydrid trirnethy Isilyltri fluormethansulfonové kyseliny a následně je hydrolyzována například hydrogenuhličitanem sodným za vzniku sloučenin vzorce 1. kde X - O. Možné zavedení dvojné vazby a přeměna skupiny X na jednu zvýše zmíněných jiných skupin lze snadno provést známými způsoby vycházeje zodpovídající sloučeniny vzorce 1 získané uvedeným způsobem. Například zavedení dvojné vazby v poloze a nebo b lze uskutečnit reakcí diclilordikyanchinonu (DDQ) s odpovídajícími silylenoethery nebo oxidací octanem rtuťnatým odpovídající nasycené sloučeniny získané výše popsaným způsobem. Transformace skupiny X se může provést přes odpovídající enoltrifláty (cnoltrifluoracetáty) a jejich karbonylací v přítomnosti palladiumdiacetátu, tri feny Ifosfmu a vhodného nukleofilního činidla (alkoholu, aminu, nitroskupiny).
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Příprava N-(terc-butoxykarbonyl)-3,4-dihydrochinolin ·2—ΗI)—onu.
[Sloučenina 3. kde (QW)„ = H, R< - R( = 11]
5 g (34 mmol) 3.4-dihydrochinolin-2( 1H)-onu (sloučenina 2 kde (QW)2 ~ II. R2 = R4 = H] a
111 ml CH2CI2 se po dusíkem umístí v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavené magnetickým míchadlem.
- 5 L· Z. 2.7 AUO 1 BO
K této směsi se přidá 4.7 ml (34 mmol) triethy laminu (destilovaného na KOH). 8,9 g (40,8 mmol) dibutyldikarbonátu a 1 g (8,2 mmol) 4-dirncthylaminopyndiiiu. Směs se míchá 5 hodin pod zpětným chladičem, pak při pokojové teplotě přes noc a potom se odstraní rozpouštědlo a přidá se 200 ml vody. Vodná fáze sc extrahuje diethylethercm a organická fáze se neutralizuje vodným roztokem (1M) KHSO}. Organická fáze sc promvje nasyceným roztokem NaCI a suší nad Na2SO4. Po filtraci a odstranění rozpouštědla sc získají 8.23 g produktu uvedeného v nadpisu v podobě bílých kry stalu. Teplota tání je 68 69 °C, výtěžek 98 %.
Příklad 2
Příprava N (terc-butoxykarbonyl)--2 ethoxy-1,2.3.4-tetrahydrochinolinu [Sloučenina 4, kde (QW)„ = H. Rs - K4 = R5 - HJ.
4,35 g (17,6 mmol) sloučeniny získané v příkladu 1 sc vloží spolu s 136 ml absolutního ethanolu do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 mi vybavené magnetickým míchadlem.
Roztok se ochladí na -25 °C a během hodiny sc v šesti dávkách přidá 2,66 g (70.4 mmol) NaBH4. Po 4 hodinách se ke směsi přidá 2N roztok IIC1 v absolutním ethanolu, pil sc upraví na 3 a směs sc míchá při 0 °C jednu a půl hodiny. Přidá se 100 ml vody, vodná fáze se extrahuje mcthylenchloridcm, organická fáze se promvje nasyceným roztokem NaHCOj a nasyceným roztokem NaCI a směs sc suší nad Na2SO|. Po /filtrování se odstraní rozpouštědlo a získá sc 4.74 g očekávaného produktu uvedeného v titulku jako sytě žlutá kapalina s výtěžkem 96 %.
Při uvedeném preparačním způsobu sc získají další sloučeniny 4. jejichž substituenty nelze redukovat NaBH4; pokud by byly přítomny substituenty, které by NaBH4 redukoval, bylo by třeba je předem chránit.
Příklad 3
Příprava 1.2.4,4a.5,6 hexahydro-(] 1 H)-benzo[c]chinolizin-3-onu [Sloučenina vzorce 1. kde X - O: (QW)n = H; R, = R2 = R, - R4 - Rs R6 = H; a.b,c,e.f,g - jednoduchá vazba] μ| (0.86 mmol) 3-buten-2 onu [sloučenina vzorce 5, kde R| - R2 = Rť, = H] a 2 ml bezvodého CH2C'I2 se při 0 °C pod argonem umístí v dvoj hrdle baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem a kapačkou.
170 μ] (1.22 mmol) triethylaminu destilovaného na KOH a 209 μΐ (1,08 mmol) trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (TMDOTf) sc po kapkách přidají k této směsi. V těchto podmínkách vzniká „in šitu“ 2 (trimethylsilyloxy)-!,3-butadien [sloučenina 6. kde R| -= R2 - Rťl = lij. Směs se 45 minut míchá a potom se do ní po kapkách přidá roztok 100 mg (0,36 mol) produktu z příkladu 2 ve 2 ml bezvodého CIi2CI2 společně s 69 μΐ (0,36 mmol) TMSOTf. Směs se přivede na teplotu místnosti a po 30 minutách sc přidají 4 ml nasyceného roztoku NaHCOi a směs se intenzivně míchá 36 hodin.
Kc směsi se přidají 4 ml vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO.?, vodou a nasyceným roztokem NaCI a vysuší nad Na2SO4. Po /filtrování sc odstraní rozpouštědlo a získá se 59 mg surového produktu. Produkt sc přečistí sloupcovou „flaslř chromatograflí na silíkagelu. elucc sc děje 1% směsí methylcnchlo
-6L7OUU1 ΠΙ) ridu a triethylaminu. Získá sc 18 mg požadované sloučeniny uvedené v titulku v podobě krystalů, výtěžek je 25 %. Teplota tání je 53—54 °C.
Při použití různých vinylketonů 5 nebo přímo různých silylenoletherů 6 (pokud jsou dostupné) 5 lze připravit odpovídající deriváty vzorce I.
Zejména při použití 1 - methoxy—3—(trimethylsilyloxy)—1 —3—butadienu (sloučenina 6. v níž Ri = MeO. R2 = H, R6 = H] byl přímo získán 4,4a,5,6-telrahydrcH 11 H>-benzo(c]cliinolizin-3on [sloučenina I, v níž X - O, (QW)h ~ IL R; - R2 - R; = R4 - R ~ Rf> = H. a = dvojná vazba: io b.c.c.f.g = jednoduchá vazba] syntézou popsanou v následujícím příkladu 4.
Příklad 4 i? Příprava 4.-la.5.6--ielruh\dro-( 11H) benzo[c]chínolizin—3—onu [Sloučenina I, v níž X - O, (QW)n ’ II; R, - R; R< = R4 - R. - Rft = H; a = dvojná vazba: b.c.c.f.g =jednoduchá vazba].
K míchanému roztoku sloučeniny 4 [(QW)n - H. R_, “ R j H] (4 g, 14,42 mmol) z příkladu 3 se během 7 minut po kapkách při -10 °C pod argonem přidá v 75 ml bezvodého CH2CI2 28,84 ml 1M roztoku TiCl4 v C1I2C12, přičemž se teplota udržuje pod -5 °C. Potom se injekční stříkačkou při 0 °C přidají 3.29 ml (17,3 mmol) l-methoxy-3-(trimethylsilyloxy)-l-3-buladienu (sloučenina 6, R, = MeO, R2 - H, R<, = H) a hodinu sc nechá při pokojové teplotě probíhat reakce.
Kreakční směsi se opatrné přidá 100 ml nasyceného roztoku NaHCO.; a 30 minut se míchá. Organická směs sc oddělí, promyje vodou, filtruje na Celitu a suší nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistí sloupcovou ,,flashLl chromatografií (elučním činidlem je lehký petrolether/ethylacetát v poměru 1:4) na 0,72 g (výtěžek 25 %) očekávaného produktu uvedeného v titulku v podobě bílých kry stalů. Teplota tání je 135-137 °C.
Příklad 5
Příprava 4-methyl—E4a,5.6-tetrahydro-(11 H)-benzo[c]chmolizin-3-onu [Sloučenina vzorce I kde X O: (QW)2 “ H: R] = R2 ‘ R3 - Rt “ R< = Ró - H: R, = Mc; a =- dvojná vazba; b.c,c,f,g = jednoduché vazby), 4—methyl—1,2,5,6-lelraliydro-( 11H) benzofe]chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce I, kde X = O; (QW)n - H; R; ~ R. - R4 = R(, “ H; R2 = Me; b = dvojná vazba: a.c.c.í.g - jednoduché vazby] a 4-methyl-5,6-dihydro-(l I H)-benzo[c]40 chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce I, kde X = O: (QWn = H; Rt = R; = R.( R6 = H; R2 = Me:
a.b, = dvojné vazby: c.e.f.g = jednoduché vazby].
lg (4.64 mmol) 4 methyl- 1,2,4,4a,5,6-hcxahydro-( 11H) benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce (1), kde X = O: (QW)n = H: R, = R;, = R4 = R? = R(1 - H; R2 = Me: a.b.c,45 e.f,g “ jednoduché vazby] získané v příkladu 3 reakcí sloučeniny 4 (kde (QW)n - H; R3 “ R4 =
R5 - H) z příkladu 2 a cthylvinylkclonu (sloučenina 5. kde Rt R(, = H: R2 - Me) a 120 ml 5% (objemových) roztoku ledové octové kyseliny ve vodě se pod dusíkem umístí v dvouhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, chladičem a kapačkou. Za vydatného míchání se přidá 7,27 g (18.56 mmol) tetrasodne soli EDTA a 5,92 g (18,56 mmol) (ClhCO2)2Hg 50 a reakční směs se dvě hodiny zahřívá při 90 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se k reakční směsi přidá 120 ml vody a extrahuje se methylenchloridem (4 x 70 ml). Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHC'0.; a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla sc surový produkt přečistí sloupcovou „flasfT chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethyiacetát/lehký petroleumether v poměru 2:1 a získá se:
-7V. Z. Í 7OUUI DU mg [10 %] cis 4 meth\l-4.4;i.5.6 tctrahxdro (11II)'bcn/o[(j]chinolizin-3 onu jako gumovitá pevná látka [sloučenina vzorce I, kde X = O; (QW)n = H; R| = R; - R., R5 - R6 - H; R:
Me; a = dvojná vazba; b.c.e.f.g = jednoduché vazby].
350 mg (40 %) (krystaly s teplotou tání 148-150 °C) 4-mcthyl 1,2,5,6-tetrahydro-( 111 I)-benzo[c]chinolin-3-onu [sloučenina vzorce (I), kde X - (λ (QW)n - H; R, = R4 = R4 - R(1 - H; R2 “ Me; b dvojná vazba; a.c.e.f.g “ jednoduché vazby] a
107 mg (12 %) 4-methyl-5,6-dihydro-(l lH)-bcnzo[c]chinolÍ7.in-3-onu jako gumovité pevné látky [sloučenina vzorce I, kde X = O; (QW)tl H; R, - R? = R4 - R6 = H; R2 = Me; a.b. = dvojné vazby; c.e.f.g - jednoduché vazby].
Zkouška aktivity
Inhibiční schopnost připravených sloučenin vůči izoenzymům 1 a 2 5a-reduktázy sc určovala za použití tkáňových vzorku (například tkáně lidské prostaty) nebo lidských buněčných systémů (například buněk DU 145) jež uvolňují izoenzymy 1 nebo 2.
Vzorky se inkubují v přítomnosti testosteronu značeného tritiem a pak se měří množství dihydrotestosteronu vzniklého jednak v přítomnosti, jednak za nepřítomnosti inhibitoru.
Sloučeniny vykázaly vysokou inhibiční účinnost enzymu 5a-reduktázy (zvláště izoenzymu 1) s inhibicí převyšující 50 % při koncentracích 10 100 nM.
Pro léčebné podávání se sloučeniny podle vynálezu připravují ve formě farmaceutických kompozic obsahujících aktivní látku a organické nebo anorganické vchikulum vhodné pro ústní, parenterální nebo místní podávání kompozice. Proto mohou být farmaceutické kompozice v pevné formě (dražé, čípky, krémy, masti), v kapalné formě (roztoky, suspenze, emulze) a případně mohou obsahovat stabilizátory, konzervační činidla, smáčcdla, emulgátory, úsloje nebo soli vhodné pro vyrovnání osmotických tlaků, běžně v oboru používané.
Všeobecně se podávání těchto sloučenin děje v souladu s modalitami a dávkami u již známých činidel používaných pro tytéž účely s přihlédnutím k věku a tělesnému stavu pacienta.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Benzo[c]chinolizinové deriváty obecného vzorce 1, w, kde substituenty
-8νζ, χ.7συυι no
R], R-2* Κι, Ra a Rí>. tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny; kterou tvoří: H. C| «alkyl, C?.8alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan. cyklobutan, cyklopentan. cyklohexan, cyklohcptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, feny I, nafty I, 5 až 9členný nasyceny nebo aromatický heterocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N. halogen, CN, azid, NRR'. 5 C i_«alky lam i 11 o, feny lamino, naftylamino. C, «alkyloxy. fenyloxy. naftyloxy, COOR.
CONRR'. kde R a Rý tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: II, Obálky!. cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan. norbornan, kamfan. adamantan. fenyl. naftyl. 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N. fenyIC, «alkyl, naftylCi «alkyl;
R> sc zvolí ze skupiny, kterou tvoří: II, C| «alkyl, COOR, CN, fenyl, naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N;
X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: O, C(=O)R, COOR. NO2. CONR'R. kde R a R' mají výše 15 uvedený význam;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, C( «alkyl, C2 «alkenyl. C> «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan. CO, CONR, NR. kde R má výše uvedený význam;
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Cj «alkyl, C2 «alkcnyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, trifluormethyl, Cj «alkoxy, C, «alkoxy-Ci «alkyl. fenylCý «alkyl. naftylC 1 «alkyl, fenyl naftyl. fenyloxy, naftyloxy, fenylamino, naftylamino, Cj «alkyIkarbonyl. fcnylkarbo25 nyl. naftylkarbony 1, halogen, CN, NRR', C] «alkvlamino, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující I, 2 nebo 3 atomy N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan. kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1, 2 nebo 3 atomy N mohou být substituovány skupinami: halogen. OR, fenyl, 30 NRR'. CN, COOR, CONRR', C\ «alkyl, kde R a R'jsou definovány výše;
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d, e, fa g mohou být jednoduché nebo
35 dvojné vazby, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery;
a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina R<:
a s výhradou, že jsou vyloučeny následující sloučeniny: 4—karbonitriI -2.3—dihydro—(11H)benzo|c]chinolizin-3-on a 3,4-dihydro-1-fenyl 4aH-benzo[cjchinolizin-3-on;
CN CHj
-9CZ Ζ^βυοί bO kde Et znamená ethyl
COjM*
COjMe
MeOžC
MeO2C
COjMe kde Me znamená methyl.
2. Benzofcjchinolizinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I. kde
R< = H, 5 až 9členný nasycený nebo aromaticky lieterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N;
X-O;
Q =jednoduchá vazba, CO, CONR, NR, kde R je definován v nároku 1;
W= H, F, Cl Br, Me, terc-butyl, C| xalkoxy. 2,5-dimethylhcxyl, trifluormethyl, 2,5-{di-trifluormethyl)-fenyl. 4-methoxyfenyl 4-fluorfcnyk fenyl. fenylCi «alkyl, C| «alkyIkarbonyl, fenyl karbony l;
η = 1 a 2;
Ri, R>, Rt. R4. R5, R() - H, Me, CN, fenyl, COOR. CONRRl kde R a R' jsou definovány výše.
3. Bcnzo[c]chinolizinové deriváty podle nároku 1 a 2, vybrané ze skupiny:
1.2,4,4a,5,6 hexahydro-( 1 1 H)-bcnzo|c]chinolizín-3-on:
- 101/. ZVOUOI DO
8-chlor-l,2.4.4a.5,6-hexahydro-(l IH)-benzo[c]chÍnolizin-3-on; l,2.4.4a,5,6-hexahydro-8-methyl-(] 111 )-bcn zo [c Jch i no I i zin-3-on:
1,2,4,4a,5,6-hexahydro-l-methy Η1111)- benzo[c]ch ino I izi n- 3-on;
1.2.5.6- tetrahydro (1 lH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8—chlor— L2.5.6—tetrahydro—(1 11 l)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
8-methy 1--1.2.5.6--tetrahydro-411 Il)-benzo[c]chinolizin-3-on:
4-methyl-l,2.5.6-tetrahydro-( 11 H)-benzofc]chinolizin-3-on;
1-methyl-1,2,5.6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-on: 4.4a,5,6-tctrahydro (11 H)-benzo[e]chinolizin-3-on;
5.6— dihydro—(11H) benzo|c]chinolizin -3-on:
8-chlor-4,4a,5.6-tctrahydro411 H)-bcnzo[c]chinolt7Ín-3-on;
8 chlor-1 -methyM.4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo|c]chinolizin-3-on;
8—methyI- 4,4a,5.6-tetrahydro-( 1111 )-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
4-methyI-4,4a,5.6-tetrahydro-(l I H)-benzo(c]chinolizin-3-on (cis) a (trans): 8-chlor-4-mcthyl 1.2,5.6-tetrahydro -(] 11I)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
4.8- d i methy 1-1,2,5,6 tetrahydro-( 1 IH)-benzo|c]chinolizin-3-on;
4.8- dimethyl-l ,2,5,6-tctrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3 on (cis) a (trans);
8-chlor 4-methyl-4,4a.5.6 tetrahvdro-411H) benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans).
4. Způsob přípravy sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se t í m . že amidová skupina sloučeniny vzorce 2 kde W, Q, n, R; a R4 mají význam uvedený v nároku 1, jc chráněna chránící skupinou Z za vzniku sloučeniny vzorce 3 načež se uvedená sloučenina 3 redukuje na sloučeninu vzorce 4,
-IIi./. Χ7ουυι ηυ kde Et znamená ethyl, například s použitím borhydridu sodného v ethanolu při pH 3.
5 a sloučenina 4 reaguje se silyletherem vzorce 6 kde TMSO znamená tri methy Isily loxy skupinu,
10 připraveným „in šitu reakcí vinylketonu vzorce 5
X kde R|, a Rt> mají výše uvedený význam.
se silylačním činidlem jako je anhydrid kyseliny trimclhylsilyltrifluormethansulfonovc (TMSOTf) a posléze se hydro lyžuje, například hydrogenuh liči taném sodným, za vzniku konečné sloučeniny vzorce 1, kde X = O.
20 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m . že se možné dvojné vazby v pozici a nebo b vytvoří reakcí dichlordikyanchinonu (DDQ) $ odpovídajícími silylenolethcry nebo oxidací nasycené sloučeniny získané podle výše uvedeného nároku octanem rtufnalým a možná transformace skupiny X se provede přes odpovídající enoltrifláty a následnou karbony lácí v přítomnosti palladiiimdiacetátu, tri feny Ifosflnu a vhodného nukleofilního rcagentu.
6. Sloučenina obecného vzorce 4, τι kde W, Q, n, RK R4 a Rs mají význam uvedený v nároku 1 a Z je chránící skupina pro amidovou skupinu s tou výhradou, že když R; R. - R> ~ (WQ)T1 = H, potom Z není skupina -4200- nižší alkyl nebo skupina -CSO- nižší alkyl.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se í í m . že obsahuje jako aktivní složku 35 sloučeninu obecného vzorce I
- 12V/. Í7OUUI DU (I), kde substituenty
5 R], R2, R.u Rj a ÍC, tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří: 11, C| «alkyl,
C2.«alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan, cyklooktan. norbornan, kamfan. adamantan. fenyl, naftyI, 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N, halogen, CN. azid, NRR', C|.«alkylamino, feny lamino, naftylamino, C, «alkyloxv, fenyloxy, naftyloxy. COOR, io CONRR', kde R a R', tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: H, C\xalkyl, cyklopropan, cyklobutan. cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan. cyklooktan, norbornan. kamfan, adamantan. fenyl, naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující I, 2 nebo 3 atomy N, aryICi 8alkyl:
15 R? se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Ct «alkyl, COOR. CN, fenyl. naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1.2 nebo 3 atomy N:
X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: O. C(O)R, COOR. NO>. C()NR'R, kde R a R' jsou definovány výše;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, Cý «alkyl, C2 «alkenyl. C2 «alkinyl, cyklopropan. cyklobutan. cyklopentan. cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, CO, CONR. NR. kde R má výše uvedený význam;
25 W se zvolí zc skupiny, kterou tvoří: 11, Cj «alkyl, C2 «alkenyl, C2 «alkinyl. cyklopropan, cyklobutan. cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan, cyklooktan, norbornan. kamfan, adamantan. trifluormethyl, Cý «alkoxy, C( «alkoxy C( «alkyl, fenylCi «alkyl, naftylC] «alkyl, fenyl naftyl, fenyloxy. naftyloxy. feny lamino, naftylamino, C, «alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, naftyIkarbonyl, halogen, CN, NRR,'. C| «alkylarnino. 5 až 9členný nasycený nebo 3i) aromatický heterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N. kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1, 2 nebo 3 atomy N mohou být substituovány skupinami: halogen, OR, fenyl. NRR', CN, COOR. CONRR', Ct «alkyl, kde R a R' mají výše uvedený význam:
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol znamená, že odpovídající vazby a, b. c, d, c. f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby:
a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina R5;
její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, nebo její směsi v kombinaci s vhodnými farmaceuticky přijatelnými vehikuly.
VA LJOVUl DO
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7. pro použití pro inhibici izoenzymů 5alfaR-l a/nebo 5alfaR-ll.
9. Farmaceutické kompozice podle nároků 7 a 8. ve formě vhodné pro topické použití.
10. Sloučenina obecného vzorec I
QW)„ io kde substitucnty
Ri. R2, R.\í R; a tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří: II, C,.«alkyl, C2.«alkcnyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, nafty], 5 až Očlenný nasycený nebo aromatický hetcrocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N, halogen, CN. azid, NRR', CItalky lamí no. feny lamino, naftylamino. C( «alkyloxy, fenyloxy. naftyloxy. COOR, CONRR', kde R a R', tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: I I, Cj_xalkyl, cyklopropan. cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, nafty 1, 5 až Qčlcnný nasycený nebo aromatický hetcrocykl obsahující 1.2 nebo 3 atomy N, fenylCi «alkyl. nafty IC] «alkyl;
Rs se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, C].«alkyl, COOR. CN, fenyl. naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický hetcrocykl obsahující 1.2 nebo 3 atomy N:
25 X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: O, C(-O)R, COOR, NO2, CONR'R, kde R a R' mají výše uvedený význam;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, C| «alkyl, C2 «alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan. cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, 3i) kamfan. adamantan, CO, CONR, NR. kde R má výše uvedený význam;
W sc zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H. C, «alkyl. C2 «alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan. cyklobutan. cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamanlan, trifluormethyl. Ci «aikoxy, C «alkoxy-Cj «alkyl, fenylC[ «alkyl, naftylC, «alkyl. 35 fenyl naftyl, fenyloxy, naftyloxy, feny lamino, naftylamino, C| «alkylkarbony I, fenvl karbo40 ny!. nafty Ikarbonyl, halogen. CN, NRR'. Cj «alkýlami no, 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N. kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan. cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan. norbornan, kamfan, adamantan. fenyl, naftyl. 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1, 2 nebo 3 atomy N mohou být substituovány skupinami: halogen, OR, fenyl.
NRR'. CN, COOR, CONRR'. C| «alkyl, kde R a R' jsou definovány výše:
n je celé číslo od I do 4;
45 symbol----znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d. c, f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby:
- 14V./. £7OUU1 DO a její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery;
a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina Rs;
a její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery , nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými farmaceuticky přijatelnými vehikuly, pro použití jako léčivo.
11. Použiti sloučeniny vzorce J podle nároku 10, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a hypcrtrofie prostaty u mužů ahirsutismu u žen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96FI000019A IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ228998A3 CZ228998A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ298061B6 true CZ298061B6 (cs) | 2007-06-06 |
Family
ID=11351478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0228998A CZ298061B6 (cs) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6303622B1 (cs) |
| EP (1) | EP0880520B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000504680A (cs) |
| KR (1) | KR100480448B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116296C (cs) |
| AT (1) | ATE237614T1 (cs) |
| AU (1) | AU711886C (cs) |
| BG (1) | BG64596B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298061B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720966T2 (cs) |
| DK (1) | DK0880520T3 (cs) |
| EA (1) | EA000975B1 (cs) |
| EE (1) | EE04058B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192263T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018783A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900509A3 (cs) |
| IL (2) | IL125628A0 (cs) |
| IT (1) | IT1286545B1 (cs) |
| MX (1) | MX9806229A (cs) |
| NO (2) | NO320155B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331256A (cs) |
| PL (1) | PL187618B1 (cs) |
| PT (1) | PT880520E (cs) |
| SK (1) | SK283299B6 (cs) |
| UA (1) | UA67724C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997029107A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITFI970193A1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
| TR200100286T2 (tr) | 1998-08-03 | 2001-07-23 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | (1H)-Benzo[C]kuinolizin-3-on türevlerinin sentezi için proses. |
| SI1928454T1 (sl) | 2005-05-10 | 2015-01-30 | Intermune, Inc. | Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema |
| EA013525B1 (ru) * | 2005-05-20 | 2010-06-30 | Алантос-Фармасьютикалз Холдинг, Инк. | Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение |
| US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| JP5627574B2 (ja) | 2008-06-03 | 2014-11-19 | インターミューン， インコーポレイテッド | 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| KR102373700B1 (ko) | 2014-04-02 | 2022-03-11 | 인터뮨, 인크. | 항섬유성 피리디논 |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
| CN107089980B (zh) * | 2017-05-11 | 2019-08-30 | 合肥工业大学 | 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1534278A (fr) * | 1966-08-15 | 1968-07-26 | Bristol Myers Co | Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455929A (en) * | 1966-08-15 | 1969-07-15 | Bristol Myers Co | Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids |
| US3625877A (en) * | 1968-01-08 | 1971-12-07 | Eastman Kodak Co | High-modulus polycarbonate compositions |
| SU1027166A1 (ru) * | 1981-09-11 | 1983-07-07 | Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов |
| IE57014B1 (en) | 1983-03-25 | 1992-03-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
-
1996
- 1996-02-09 IT IT96FI000019A patent/IT1286545B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-07 AT AT97903230T patent/ATE237614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 HU HU9900509A patent/HUP9900509A3/hu unknown
- 1997-02-07 DK DK97903230T patent/DK0880520T3/da active
- 1997-02-07 PL PL97328123A patent/PL187618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 NZ NZ331256A patent/NZ331256A/xx unknown
- 1997-02-07 EP EP97903230A patent/EP0880520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 PT PT97903230T patent/PT880520E/pt unknown
- 1997-02-07 SK SK1044-98A patent/SK283299B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 US US09/117,583 patent/US6303622B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 EE EE9800233A patent/EE04058B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0705848A patent/KR100480448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 IL IL12562897A patent/IL125628A0/xx active IP Right Grant
- 1997-02-07 EA EA199800701A patent/EA000975B1/ru unknown
- 1997-02-07 WO PCT/EP1997/000552 patent/WO1997029107A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-07 DE DE69720966T patent/DE69720966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 JP JP9528158A patent/JP2000504680A/ja not_active Ceased
- 1997-02-07 CN CN97192097A patent/CN1116296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 CZ CZ0228998A patent/CZ298061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 AU AU17672/97A patent/AU711886C/en not_active Ceased
- 1997-02-07 ES ES97903230T patent/ES2192263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 UA UA98094739A patent/UA67724C2/uk unknown
-
1998
- 1998-07-24 NO NO19983444A patent/NO320155B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-30 BG BG102661A patent/BG64596B1/bg unknown
- 1998-08-03 IL IL125628A patent/IL125628A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 MX MX9806229A patent/MX9806229A/es unknown
-
1999
- 1999-09-03 HK HK99103821A patent/HK1018783A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 US US09/891,088 patent/US6552034B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 US US09/888,952 patent/US6555549B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-24 NO NO20045132A patent/NO20045132L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1534278A (fr) * | 1966-08-15 | 1968-07-26 | Bristol Myers Co | Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| (R.Morrin Acheson et.al:) "Addition Reactions of heterocyclic compounds".,cast 67, strana 584-588 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100549096B1 (ko) | 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는, ｎ- 또는 ｃ-연결된 이미다졸에 의해 치환된 1,8-환상의 퀴놀리논 유도체 | |
| CZ293296B6 (cs) | (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu | |
| CZ298061B6 (cs) | Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| FR2912145A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2165765A1 (en) | Bis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals | |
| AU631723B2 (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| CZ2001434A3 (cs) | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů | |
| Jamshaid et al. | Cyclopropenones in the synthesis of indolizidine, pyrrolo [2, 1-a] isoquinoline and indolizino [8, 7-b] indole alkaloids | |
| EA001400B1 (ru) | Способ получения производных камптотецина | |
| Hodges et al. | Concise approach to the syntheses of (±)-gliocladin C and related diketopiperazine alkaloids | |
| Idzik et al. | Arylation of enelactams using TIPSOTf: reaction scope and mechanistic insight | |
| KR20010051779A (ko) | 캄프토세신 유사 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| IE46385B1 (en) | N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds | |
| EA002831B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[C]ХИНОЛИЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ | |
| FR2933983A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CA2383315C (fr) | Nouveaux derives de pyrimidin-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2245758C (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors | |
| KR940008419B1 (ko) | 신규한 퀴놀린계 화합물과 그 제조방법 | |
| HU189572B (en) | Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines | |
| Tolmachev et al. | 5-Benzopyridyl-substituted 2-methyl-and 2-methyleneindolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100207 |