CZ298061B6 - Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298061B6 CZ298061B6 CZ0228998A CZ228998A CZ298061B6 CZ 298061 B6 CZ298061 B6 CZ 298061B6 CZ 0228998 A CZ0228998 A CZ 0228998A CZ 228998 A CZ228998 A CZ 228998A CZ 298061 B6 CZ298061 B6 CZ 298061B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- benzo
- phenyl
- group
- quinolizin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 10ah-benzo[c]quinolizine Chemical class N12C=CC=CC2=CC=C2C1C=CC=C2 UOGFZJRMCBHRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- -1 phenylamino, naphthylamino Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroquinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2CC(=O)CC=C21 WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYAIDKISTKRVSQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(=O)CC3CCC2=C1 MYAIDKISTKRVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZJQJBOXQUMXGS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N2C1C(C)C(=O)CC2 AZJQJBOXQUMXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- NQRJJOIOVAOHLP-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3C=CC(=O)C=C3C=CC2=C1 NQRJJOIOVAOHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N Isocamphan von ungewisser Konfiguration Natural products C1CC2C(C)(C)C(C)C1C2 XETQTCAMTVHYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 claims 15
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims 12
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims 2
- SPMRKOLVFPPPIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(C)CC(=O)C=C3CCC2=C1 SPMRKOLVFPPPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybuta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound COC=CC(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSYREPFFGMRZEN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,4a,5,6,6a,7-octahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1C=CC=C2N3CCC(=O)CC3CCC21 JSYREPFFGMRZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKZKSFYFDVLFS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4,4a-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C=1C(=O)CC2C=CC3=CC=CC=C3N2C=1C1=CC=CC=C1 CSKZKSFYFDVLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVVFGSFGDHACP-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UVVVFGSFGDHACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SSSYOIPHXANRMO-UHFFFAOYSA-N 4h-benzo[a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CCN3C=CC2=C1 SSSYOIPHXANRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOTXVLKTZEBCV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N3C=CC(=O)C=C3CCC2=C1 GIOTXVLKTZEBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDWATCAIIMLGJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)CC2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 MIDWATCAIIMLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKAGNHCBASQZNC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N2C1C(C)C(=O)C=C2 VKAGNHCBASQZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHDLKGTVQWAJ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCC3=CC(C)=CC=C3N21 JZEHDLKGTVQWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=C)C=C JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940073020 nitrol Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N oxosilane Chemical class [SiH2]=O HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CBNRYZGEAPNKPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(OCC)CCC2=C1 CBNRYZGEAPNKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká derivátu benzo[c]chinolizinu obecného vzorce I, jejich farmaceuticky prijatelných solí a esteru, zpusobu jejich prípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují. Jejich pouzití pro inhibici izoenzymu 5alfaR-I a/nebo 5alfaR-II a pro lécení akné, holohlavosti, rakoviny prostaty.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se tyká derivátů benzo[c]chinolizinu. jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo esterů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako inhibitorů 5alfa reduktáz sleroidů (v dalším textu se uvádí jako 5alfa reduktázy) a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Vynález zahrnuje rovněž nove sloučeniny použitelné jako meziprodukty pro přípravu derivátů benzo[c]chinolizinu podle vynálezu.
Posavadní stav techniky
Enzym známý jako 5alfa-rcduktáza sleroidů je systém složený ze dvou izoenzymů (typu i a II, tedy 5alfaR-1 a 5alfaR-H), které konvertují testosteron na dihydrotestosteron. nejsiInejší androgen cirkulující v tele.
Izoenzym typu I (5alfaR-1) je přítomen hlavně v játrech a pokožce, zatímco izoenzym typu II (5alfaRII) je hlavně přítomen v tkáni prostaty a v mužských pohlavních orgánech a jeho aktivita je důležitá v procesu fetálního (zárodečného) vývoje pro diferenciaci vnějších pohlavních orgánu.
Produkce dihydrotestosteronu jc spojena s některými velmi rozšířenými chorobnými stavy jako jsou například benigní hypertrofie prostaty, rakovina prostaty, holohlavost a akné u mužů a hirsutismus (nadměrné ochlupení) u žen. Přesněji lze roli izoenzymů I specifikoval v oblasti kožních onemocnění, zatímco izoenzym II se uplatňuje při onemocněních prostaty.
V současné době se pokouší mnoho výzkumníků v různých státech izolovat nové sloučeniny schopné inhibovat enzym 5a-reduktázu s cílem léčil výše uvedená onemocnění a zvláště pokud možno působit selektivně pouze na jeden z obou izoenzymů.
Inhibitory 5a-reduktázy a také izoenzymů 5aR-l a 5 aR-11 již byly popsány, jako například flnasterid úspěšně používaný při léčení benigní hypertrofie prostaty (viz například J. Med. Chem., sv. 36, s. 4313-15, 1993, J. Med. Chem., sv. 37, s. 3871-74. 1994).
Některé sloučeniny, spadající pod deriváty benzo|c|chinolizinu vzorce 1 podle vynálezu, jak bude dál definovaný, jsou popsány v následujících publikacích: G. Jones et al.: Tetrahedron, 21 (10). 2961-2971 (1965) - viz zejména strany 2964-2965: R. Acheson et al.: Proč. chem. Soc. 1960, 281-2 (viz zejména str. 281); R. Acheson et aL: JCS Perkin I 1973. 1338-1446 viz zejména str. 1338) a Plunkett Λ. Ovven: Tetrahedron Lctters No. 40, 4181-82; 1974. V uvedené citované literatuře však není žádná zmínka na možné použití popsaných sloučenin jako léčiva.
Z toho je zřejmá nezbytnost vyvinout nové sloučeniny schopné inhibovat působení enzymu 5areduktázy a zvláště schopné působit selektivně na izoenzym 5aR-l, který je jak bylo řečeno zodpovědný za široce rozšířené choroby s významným účinkem na holohlavost mužů a hirsutismus žen.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zejména nových bcnzo[c]chinolizinových sloučenin, schopných inhibovat enzym 5a-reduktázu, bud' selektivně 5aR-I či 5aR 11, nebo oba tyto izoenzymy. použitelných pro léčbu chorob způsobených tímto enzymem.
Tyto nové sloučeniny mají obecný vzorec I lz. zvauoi bb
(I), kde:
R]. R), R4, R:. Rm stejné nebo rozdílné, se zvolí ze skupiny kterou tvoří: H, Ct «alkyl, C2_xalkenyl. C2 «alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocykl, halogen, CN. azid. NRR', Cj «alkylamino. arylamino. C, «alkyloxy, aryloxy. COOR, CONRR'. kde R a R', stejné nebo rozdílné, se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H. U: «alkyl, cykloalkyl. aryl, heterocykl, arylC, «alkvk i o
R5 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: II. C( .«alkyl, COOR, CN. aryl. heterocykl;
X se zvolí zc skupiny, kterou tvoří: O, C(~O)R, COOR. NO2. C()NR'R, kde R a R' odpovídají výše uvedené definici:
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba. C| «alkyl. C? «alkcnyl, C2 «alkinyl, cykloalkyl. CO, CONR, NR, kde R odpovídá výše uvedené definici:
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H. C| «alkyl.
C2 «alkenyl. C> «alkinyl, cykloalkyl. trifluormethyl, C| «alkoxy, C| «alkoxy-Ci «alkyl, arylC].«alkyl. aryl. aryloxy, arylamino, C| «alkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogen, CN.
NRR'. Ci «al kýlami no. heterocykl. kde se skupiny: alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl. aryl a hetc25 rocykl mohou substituoval;
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol----znamená, že odpovídající vazby a, b. c. d, e, f a g mohou být jednoduché nebo
3(1 dvojné vazby;
s výhradou, že když b nebo fjsou dvojné vazby, potom není přítomna skupina R«;
a s výhradou, ze jsou vy loučeny následující sloučeniny: 4 karbonitril 2J dihydro l I II)-bcnzo35 [c]chinolizin-3-on a 3.4-dihydro -l-fenyl-4aH-benzo[c]chinolizin 3-on;
CN CH3 ι /. z^auoi tst>
kde Et znamená ethyl, Me znamená methyl.
Vynález se též týká sloučenin vzorce 4
kde Et znamená ethyl, W, Q, n, R,. K4, R<, jsou definovány výše a Z je chránící skupina amidové skupiny s tou výhradou, že když R, = R4 - Rs - (WQ)n - H. potom Z není ethoxykarbonylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu mají všeobecný vzorec 1, kde substituenty R|. R2, IG. R4, R<, R... X, Q, W a symbol - byly výše definovány.
- j i/ ζ^ουυι do
ω,
Podle tohoto vynálezu se skupinou Cf «alkyl. C2 «alkenyl, a C> «alkinyl rozumějí lineární nebo rozvětvené alkylové radikály jako například: methyl, cthyk propyl, izopropyl, butyl. pentyl, 5 hexyl. heptyl, oktyl, ethylen, propen, buton, izobuten, acetylen. propin, butin aj,
Cykloalkyly se rozumějí: cyklopropan, cyklobutan. cyklopcntan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan. norboman, kamfan, adamantan.
Aryly sc rozumějí: fenyl a naftyI.
Hetcrocykly zde znamenají 5 až 9 členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující jeden, dva nebo tři N atomy, přesněji: pyridin, imidazol, pyrroL indol, triazoly. pyrrolidin, piperidin,
Halogeny jsou: fluor, chlor, brom, jod,
Substitucnty výše uvedeno skupiny W jsou přednostně: halogen, OR. fenyl, NRR', CN. COOR, CONRR', C],«alkyl, kde R a R' jsou definovány výše,
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1 podle tohoto vynálezu, v nichž;
— i I. heterocykl;
X - O;
Q - jednoduchá vazba, CO, CONR. NR (kde R je definován výše):
W = H. F, Cl. Br. Me. terč,butyl, C] «alkoxy, 2,5-dimethy Ihexyl, trifluormethyl. 2,5-(di-trí25 fluormethyl)-fenyl. 4-methoxy fenyl, 4-fluorfcny 1. fenyl. fenyl-C| «alkyl. C «alkylkarbony!, fenylkarbonyl.
η = I a 2
Ri, R?, R,. R4, R6 = H. Me, CN. fenyl. COOR. CONRR' (kde R a R'jsou definovány výše).
Mezi farmaceuticky přijatelnými estery a solemi lze podle tohoto vynálezu uvést tyto: hydrochlorid, síran, citrát, mravenčan. fosfát.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:
1,2,4.4a,5,6--hexahydro-(l 1 H)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
8-chlor-l,2.4.4a.5,6 hexahydro-(I IH) benzo[c]chinolizin-3-on;
l,2.4,4a,5,6-hexahydro 8—methyl—(1 1H) benzo[cjchinolizin-3-on;
1,2,4,4a,5.6-hexahydro-4-inethyl-(l I H)-bcnzo[c]chinolizin-3 on;
1,2,4,4a,5,6 hexahydro-l-methyl (11 H)-benzo[c]chinolizm-3-oir.
1,2,5,6- tctrahydro-( 1111)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
8—chlor—1,2,5,6-tclrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin 3-on;
8-methyl-l ,2.5,6- telrahydro-( 11H)-benzo|c ]chinolizin 3-on;
methy 1-1,2,5,6-tclrahydro-(l IH)—bcnzofcjchinolizin—3 on;
I-methy 1-1,2,5,6-tctrahydro (11 H)-benzo[c]chino]izin-3-on;
-4iVOUUl DO
4.4a.5.6-tetrahydro-(11H)--benzo[c]chinolizin--3-on:
5,6-dihydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-on:
8-chlor-4.4a,5,6-tctrahydro-( 11H) -benzo[c|chinolizin-3-on: 8-chlor-l-methyM.4a,5.6 tetrahydro (11 H)-henzo[c]chinolizin-3-on;
8-methyl-4.4a,5.6-tetrahydro (111I)-bcnzo[c]chinoIizin-3-on:
4-methyM,4a,5,6 tetrahydro-^ 1111)—hcnzo[c]chinolizin 3^on;
8-chlor—4-methy 1-1.2,5,6-tctrahydro-( 1I Hý benzo[c]chinolizin-3-on;
4.8- dimethyl-1,2.5.6 tetrahydro- (1111)—bcnzo[c]chinolizin—3—on;
4.8- d i methyl-1.2,5.6-tetrahydro-(11 H)-benzo[c]chinolizin-3 -on (cis) a (trans);
ίο 8-chlor-4 methyl-4.4a.5,6-tetrahydro-( 11H) benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit například ze sloučeniny obecného vzorce 2
kde Ri. R.(, W, Q a n jsou definovány výše, za použití reakčního schématu uvedeného dále.
Sloučeniny 2 jsou komerčně k dostání nebo je lze získat známými způsoby.
Jak je z reakčního schématu patrné, příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje ochranu amidové skupiny ve sloučenině 2 chránící skupinou Z, například terc-butoxy karbony lem (t Boc) za vzniku sloučeniny 3; sloučenina 3 se redukuje na sloučeninu 4. například v případě, že R? je H. borohydridem sodným v ethanolu při pH 3, který' zrcaguje se silylctherem 6 vznikajícím „in silu” z vinyl ketonů 5 (přičemž R], R2 a K již byly dříve definovány) účinkem silylačního činidla jako je anhydrid trirnethy Isilyltri fluormethansulfonové kyseliny a následně je hydrolyzována například hydrogenuhličitanem sodným za vzniku sloučenin vzorce 1. kde X - O. Možné zavedení dvojné vazby a přeměna skupiny X na jednu zvýše zmíněných jiných skupin lze snadno provést známými způsoby vycházeje zodpovídající sloučeniny vzorce 1 získané uvedeným způsobem. Například zavedení dvojné vazby v poloze a nebo b lze uskutečnit reakcí diclilordikyanchinonu (DDQ) s odpovídajícími silylenoethery nebo oxidací octanem rtuťnatým odpovídající nasycené sloučeniny získané výše popsaným způsobem. Transformace skupiny X se může provést přes odpovídající enoltrifláty (cnoltrifluoracetáty) a jejich karbonylací v přítomnosti palladiumdiacetátu, tri feny Ifosfmu a vhodného nukleofilního činidla (alkoholu, aminu, nitroskupiny).
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Příprava N-(terc-butoxykarbonyl)-3,4-dihydrochinolin ·2—ΗI)—onu.
[Sloučenina 3. kde (QW)„ = H, R< - R( = 11]
5 g (34 mmol) 3.4-dihydrochinolin-2( 1H)-onu (sloučenina 2 kde (QW)2 ~ II. R2 = R4 = H] a
111 ml CH2CI2 se po dusíkem umístí v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavené magnetickým míchadlem.
- 5 L· Z. 2.7 AUO 1 BO
K této směsi se přidá 4.7 ml (34 mmol) triethy laminu (destilovaného na KOH). 8,9 g (40,8 mmol) dibutyldikarbonátu a 1 g (8,2 mmol) 4-dirncthylaminopyndiiiu. Směs se míchá 5 hodin pod zpětným chladičem, pak při pokojové teplotě přes noc a potom se odstraní rozpouštědlo a přidá se 200 ml vody. Vodná fáze sc extrahuje diethylethercm a organická fáze se neutralizuje vodným roztokem (1M) KHSO}. Organická fáze sc promvje nasyceným roztokem NaCI a suší nad Na2SO4. Po filtraci a odstranění rozpouštědla sc získají 8.23 g produktu uvedeného v nadpisu v podobě bílých kry stalu. Teplota tání je 68 69 °C, výtěžek 98 %.
Příklad 2
Příprava N (terc-butoxykarbonyl)--2 ethoxy-1,2.3.4-tetrahydrochinolinu [Sloučenina 4, kde (QW)„ = H. Rs - K4 = R5 - HJ.
4,35 g (17,6 mmol) sloučeniny získané v příkladu 1 sc vloží spolu s 136 ml absolutního ethanolu do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 mi vybavené magnetickým míchadlem.
Roztok se ochladí na -25 °C a během hodiny sc v šesti dávkách přidá 2,66 g (70.4 mmol) NaBH4. Po 4 hodinách se ke směsi přidá 2N roztok IIC1 v absolutním ethanolu, pil sc upraví na 3 a směs sc míchá při 0 °C jednu a půl hodiny. Přidá se 100 ml vody, vodná fáze se extrahuje mcthylenchloridcm, organická fáze se promvje nasyceným roztokem NaHCOj a nasyceným roztokem NaCI a směs sc suší nad Na2SO|. Po /filtrování se odstraní rozpouštědlo a získá sc 4.74 g očekávaného produktu uvedeného v titulku jako sytě žlutá kapalina s výtěžkem 96 %.
Při uvedeném preparačním způsobu sc získají další sloučeniny 4. jejichž substituenty nelze redukovat NaBH4; pokud by byly přítomny substituenty, které by NaBH4 redukoval, bylo by třeba je předem chránit.
Příklad 3
Příprava 1.2.4,4a.5,6 hexahydro-(] 1 H)-benzo[c]chinolizin-3-onu [Sloučenina vzorce 1. kde X - O: (QW)n = H; R, = R2 = R, - R4 - Rs R6 = H; a.b,c,e.f,g - jednoduchá vazba] μ| (0.86 mmol) 3-buten-2 onu [sloučenina vzorce 5, kde R| - R2 = Rť, = H] a 2 ml bezvodého CH2C'I2 se při 0 °C pod argonem umístí v dvoj hrdle baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem a kapačkou.
170 μ] (1.22 mmol) triethylaminu destilovaného na KOH a 209 μΐ (1,08 mmol) trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (TMDOTf) sc po kapkách přidají k této směsi. V těchto podmínkách vzniká „in šitu“ 2 (trimethylsilyloxy)-!,3-butadien [sloučenina 6. kde R| -= R2 - Rťl = lij. Směs se 45 minut míchá a potom se do ní po kapkách přidá roztok 100 mg (0,36 mol) produktu z příkladu 2 ve 2 ml bezvodého CIi2CI2 společně s 69 μΐ (0,36 mmol) TMSOTf. Směs se přivede na teplotu místnosti a po 30 minutách sc přidají 4 ml nasyceného roztoku NaHCOi a směs se intenzivně míchá 36 hodin.
Kc směsi se přidají 4 ml vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO.?, vodou a nasyceným roztokem NaCI a vysuší nad Na2SO4. Po /filtrování sc odstraní rozpouštědlo a získá se 59 mg surového produktu. Produkt sc přečistí sloupcovou „flaslř chromatograflí na silíkagelu. elucc sc děje 1% směsí methylcnchlo
-6L7OUU1 ΠΙ) ridu a triethylaminu. Získá sc 18 mg požadované sloučeniny uvedené v titulku v podobě krystalů, výtěžek je 25 %. Teplota tání je 53—54 °C.
Při použití různých vinylketonů 5 nebo přímo různých silylenoletherů 6 (pokud jsou dostupné) 5 lze připravit odpovídající deriváty vzorce I.
Zejména při použití 1 - methoxy—3—(trimethylsilyloxy)—1 —3—butadienu (sloučenina 6. v níž Ri = MeO. R2 = H, R6 = H] byl přímo získán 4,4a,5,6-telrahydrcH 11 H>-benzo(c]cliinolizin-3on [sloučenina I, v níž X - O, (QW)h ~ IL R; - R2 - R; = R4 - R ~ Rf> = H. a = dvojná vazba: io b.c.c.f.g = jednoduchá vazba] syntézou popsanou v následujícím příkladu 4.
Příklad 4 i? Příprava 4.-la.5.6--ielruh\dro-( 11H) benzo[c]chínolizin—3—onu [Sloučenina I, v níž X - O, (QW)n ’ II; R, - R; R< = R4 - R. - Rft = H; a = dvojná vazba: b.c.c.f.g =jednoduchá vazba].
K míchanému roztoku sloučeniny 4 [(QW)n - H. R_, “ R j H] (4 g, 14,42 mmol) z příkladu 3 se během 7 minut po kapkách při -10 °C pod argonem přidá v 75 ml bezvodého CH2CI2 28,84 ml 1M roztoku TiCl4 v C1I2C12, přičemž se teplota udržuje pod -5 °C. Potom se injekční stříkačkou při 0 °C přidají 3.29 ml (17,3 mmol) l-methoxy-3-(trimethylsilyloxy)-l-3-buladienu (sloučenina 6, R, = MeO, R2 - H, R<, = H) a hodinu sc nechá při pokojové teplotě probíhat reakce.
Kreakční směsi se opatrné přidá 100 ml nasyceného roztoku NaHCO.; a 30 minut se míchá. Organická směs sc oddělí, promyje vodou, filtruje na Celitu a suší nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistí sloupcovou ,,flashLl chromatografií (elučním činidlem je lehký petrolether/ethylacetát v poměru 1:4) na 0,72 g (výtěžek 25 %) očekávaného produktu uvedeného v titulku v podobě bílých kry stalů. Teplota tání je 135-137 °C.
Příklad 5
Příprava 4-methyl—E4a,5.6-tetrahydro-(11 H)-benzo[c]chmolizin-3-onu [Sloučenina vzorce I kde X O: (QW)2 “ H: R] = R2 ‘ R3 - Rt “ R< = Ró - H: R, = Mc; a =- dvojná vazba; b.c,c,f,g = jednoduché vazby), 4—methyl—1,2,5,6-lelraliydro-( 11H) benzofe]chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce I, kde X = O; (QW)n - H; R; ~ R. - R4 = R(, “ H; R2 = Me; b = dvojná vazba: a.c.c.í.g - jednoduché vazby] a 4-methyl-5,6-dihydro-(l I H)-benzo[c]40 chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce I, kde X = O: (QWn = H; Rt = R; = R.( R6 = H; R2 = Me:
a.b, = dvojné vazby: c.e.f.g = jednoduché vazby].
lg (4.64 mmol) 4 methyl- 1,2,4,4a,5,6-hcxahydro-( 11H) benzo[c]chinolizin-3-onu [sloučenina vzorce (1), kde X = O: (QW)n = H: R, = R;, = R4 = R? = R(1 - H; R2 = Me: a.b.c,45 e.f,g “ jednoduché vazby] získané v příkladu 3 reakcí sloučeniny 4 (kde (QW)n - H; R3 “ R4 =
R5 - H) z příkladu 2 a cthylvinylkclonu (sloučenina 5. kde Rt R(, = H: R2 - Me) a 120 ml 5% (objemových) roztoku ledové octové kyseliny ve vodě se pod dusíkem umístí v dvouhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, chladičem a kapačkou. Za vydatného míchání se přidá 7,27 g (18.56 mmol) tetrasodne soli EDTA a 5,92 g (18,56 mmol) (ClhCO2)2Hg 50 a reakční směs se dvě hodiny zahřívá při 90 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se k reakční směsi přidá 120 ml vody a extrahuje se methylenchloridem (4 x 70 ml). Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHC'0.; a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla sc surový produkt přečistí sloupcovou „flasfT chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethyiacetát/lehký petroleumether v poměru 2:1 a získá se:
-7V. Z. Í 7OUUI DU mg [10 %] cis 4 meth\l-4.4;i.5.6 tctrahxdro (11II)'bcn/o[(j]chinolizin-3 onu jako gumovitá pevná látka [sloučenina vzorce I, kde X = O; (QW)n = H; R| = R; - R., R5 - R6 - H; R:
Me; a = dvojná vazba; b.c.e.f.g = jednoduché vazby].
350 mg (40 %) (krystaly s teplotou tání 148-150 °C) 4-mcthyl 1,2,5,6-tetrahydro-( 111 I)-benzo[c]chinolin-3-onu [sloučenina vzorce (I), kde X - (λ (QW)n - H; R, = R4 = R4 - R(1 - H; R2 “ Me; b dvojná vazba; a.c.e.f.g “ jednoduché vazby] a
107 mg (12 %) 4-methyl-5,6-dihydro-(l lH)-bcnzo[c]chinolÍ7.in-3-onu jako gumovité pevné látky [sloučenina vzorce I, kde X = O; (QW)tl H; R, - R? = R4 - R6 = H; R2 = Me; a.b. = dvojné vazby; c.e.f.g - jednoduché vazby].
Zkouška aktivity
Inhibiční schopnost připravených sloučenin vůči izoenzymům 1 a 2 5a-reduktázy sc určovala za použití tkáňových vzorku (například tkáně lidské prostaty) nebo lidských buněčných systémů (například buněk DU 145) jež uvolňují izoenzymy 1 nebo 2.
Vzorky se inkubují v přítomnosti testosteronu značeného tritiem a pak se měří množství dihydrotestosteronu vzniklého jednak v přítomnosti, jednak za nepřítomnosti inhibitoru.
Sloučeniny vykázaly vysokou inhibiční účinnost enzymu 5a-reduktázy (zvláště izoenzymu 1) s inhibicí převyšující 50 % při koncentracích 10 100 nM.
Pro léčebné podávání se sloučeniny podle vynálezu připravují ve formě farmaceutických kompozic obsahujících aktivní látku a organické nebo anorganické vchikulum vhodné pro ústní, parenterální nebo místní podávání kompozice. Proto mohou být farmaceutické kompozice v pevné formě (dražé, čípky, krémy, masti), v kapalné formě (roztoky, suspenze, emulze) a případně mohou obsahovat stabilizátory, konzervační činidla, smáčcdla, emulgátory, úsloje nebo soli vhodné pro vyrovnání osmotických tlaků, běžně v oboru používané.
Všeobecně se podávání těchto sloučenin děje v souladu s modalitami a dávkami u již známých činidel používaných pro tytéž účely s přihlédnutím k věku a tělesnému stavu pacienta.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Benzo[c]chinolizinové deriváty obecného vzorce 1, w, kde substituenty
-8νζ, χ.7συυι no
R], R-2* Κι, Ra a Rí>. tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny; kterou tvoří: H. C| «alkyl, C?.8alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan. cyklobutan, cyklopentan. cyklohexan, cyklohcptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, feny I, nafty I, 5 až 9členný nasyceny nebo aromatický heterocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N. halogen, CN, azid, NRR'. 5 C i_«alky lam i 11 o, feny lamino, naftylamino. C, «alkyloxy. fenyloxy. naftyloxy, COOR.
CONRR'. kde R a Rý tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: II, Obálky!. cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan. norbornan, kamfan. adamantan. fenyl. naftyl. 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N. fenyIC, «alkyl, naftylCi «alkyl;
R> sc zvolí ze skupiny, kterou tvoří: II, C| «alkyl, COOR, CN, fenyl, naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N;
X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: O, C(=O)R, COOR. NO2. CONR'R. kde R a R' mají výše 15 uvedený význam;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, C( «alkyl, C2 «alkenyl. C> «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan. CO, CONR, NR. kde R má výše uvedený význam;
W se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Cj «alkyl, C2 «alkcnyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, trifluormethyl, Cj «alkoxy, C, «alkoxy-Ci «alkyl. fenylCý «alkyl. naftylC 1 «alkyl, fenyl naftyl. fenyloxy, naftyloxy, fenylamino, naftylamino, Cj «alkyIkarbonyl. fcnylkarbo25 nyl. naftylkarbony 1, halogen, CN, NRR', C] «alkvlamino, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující I, 2 nebo 3 atomy N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan. kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1, 2 nebo 3 atomy N mohou být substituovány skupinami: halogen. OR, fenyl, 30 NRR'. CN, COOR, CONRR', C\ «alkyl, kde R a R'jsou definovány výše;
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d, e, fa g mohou být jednoduché nebo
35 dvojné vazby, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery;
a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina R<:
a s výhradou, že jsou vyloučeny následující sloučeniny: 4—karbonitriI -2.3—dihydro—(11H)benzo|c]chinolizin-3-on a 3,4-dihydro-1-fenyl 4aH-benzo[cjchinolizin-3-on;
CN CHj
-9CZ Ζ^βυοί bO kde Et znamená ethyl
COjM*
COjMe
MeOžC
MeO2C
COjMe kde Me znamená methyl.
2. Benzofcjchinolizinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I. kde
R< = H, 5 až 9členný nasycený nebo aromaticky lieterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N;
X-O;
Q =jednoduchá vazba, CO, CONR, NR, kde R je definován v nároku 1;
W= H, F, Cl Br, Me, terc-butyl, C| xalkoxy. 2,5-dimethylhcxyl, trifluormethyl, 2,5-{di-trifluormethyl)-fenyl. 4-methoxyfenyl 4-fluorfcnyk fenyl. fenylCi «alkyl, C| «alkyIkarbonyl, fenyl karbony l;
η = 1 a 2;
Ri, R>, Rt. R4. R5, R() - H, Me, CN, fenyl, COOR. CONRRl kde R a R' jsou definovány výše.
3. Bcnzo[c]chinolizinové deriváty podle nároku 1 a 2, vybrané ze skupiny:
1.2,4,4a,5,6 hexahydro-( 1 1 H)-bcnzo|c]chinolizín-3-on:
- 101/. ZVOUOI DO
8-chlor-l,2.4.4a.5,6-hexahydro-(l IH)-benzo[c]chÍnolizin-3-on; l,2.4.4a,5,6-hexahydro-8-methyl-(] 111 )-bcn zo [c Jch i no I i zin-3-on:
1,2,4,4a,5,6-hexahydro-l-methy Η1111)- benzo[c]ch ino I izi n- 3-on;
1.2.5.6- tetrahydro (1 lH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
8—chlor— L2.5.6—tetrahydro—(1 11 l)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
8-methy 1--1.2.5.6--tetrahydro-411 Il)-benzo[c]chinolizin-3-on:
4-methyl-l,2.5.6-tetrahydro-( 11 H)-benzofc]chinolizin-3-on;
1-methyl-1,2,5.6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-on: 4.4a,5,6-tctrahydro (11 H)-benzo[e]chinolizin-3-on;
5.6— dihydro—(11H) benzo|c]chinolizin -3-on:
8-chlor-4,4a,5.6-tctrahydro411 H)-bcnzo[c]chinolt7Ín-3-on;
8 chlor-1 -methyM.4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo|c]chinolizin-3-on;
8—methyI- 4,4a,5.6-tetrahydro-( 1111 )-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
4-methyI-4,4a,5.6-tetrahydro-(l I H)-benzo(c]chinolizin-3-on (cis) a (trans): 8-chlor-4-mcthyl 1.2,5.6-tetrahydro -(] 11I)-bcnzo[c]chinolizin-3-on;
4.8- d i methy 1-1,2,5,6 tetrahydro-( 1 IH)-benzo|c]chinolizin-3-on;
4.8- dimethyl-l ,2,5,6-tctrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3 on (cis) a (trans);
8-chlor 4-methyl-4,4a.5.6 tetrahvdro-411H) benzo[c]chinolizin-3-on (cis) a (trans).
4. Způsob přípravy sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se t í m . že amidová skupina sloučeniny vzorce 2 kde W, Q, n, R; a R4 mají význam uvedený v nároku 1, jc chráněna chránící skupinou Z za vzniku sloučeniny vzorce 3 načež se uvedená sloučenina 3 redukuje na sloučeninu vzorce 4,
-IIi./. Χ7ουυι ηυ kde Et znamená ethyl, například s použitím borhydridu sodného v ethanolu při pH 3.
5 a sloučenina 4 reaguje se silyletherem vzorce 6 kde TMSO znamená tri methy Isily loxy skupinu,
10 připraveným „in šitu reakcí vinylketonu vzorce 5
X kde R|, a Rt> mají výše uvedený význam.
se silylačním činidlem jako je anhydrid kyseliny trimclhylsilyltrifluormethansulfonovc (TMSOTf) a posléze se hydro lyžuje, například hydrogenuh liči taném sodným, za vzniku konečné sloučeniny vzorce 1, kde X = O.
20 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m . že se možné dvojné vazby v pozici a nebo b vytvoří reakcí dichlordikyanchinonu (DDQ) $ odpovídajícími silylenolethcry nebo oxidací nasycené sloučeniny získané podle výše uvedeného nároku octanem rtufnalým a možná transformace skupiny X se provede přes odpovídající enoltrifláty a následnou karbony lácí v přítomnosti palladiiimdiacetátu, tri feny Ifosflnu a vhodného nukleofilního rcagentu.
6. Sloučenina obecného vzorce 4, τι kde W, Q, n, RK R4 a Rs mají význam uvedený v nároku 1 a Z je chránící skupina pro amidovou skupinu s tou výhradou, že když R; R. - R> ~ (WQ)T1 = H, potom Z není skupina -4200- nižší alkyl nebo skupina -CSO- nižší alkyl.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se í í m . že obsahuje jako aktivní složku 35 sloučeninu obecného vzorce I
- 12V/. Í7OUUI DU (I), kde substituenty
5 R], R2, R.u Rj a ÍC, tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří: 11, C| «alkyl,
C2.«alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan, cyklooktan. norbornan, kamfan. adamantan. fenyl, naftyI, 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N, halogen, CN. azid, NRR', C|.«alkylamino, feny lamino, naftylamino, C, «alkyloxv, fenyloxy, naftyloxy. COOR, io CONRR', kde R a R', tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: H, C\xalkyl, cyklopropan, cyklobutan. cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan. cyklooktan, norbornan. kamfan, adamantan. fenyl, naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující I, 2 nebo 3 atomy N, aryICi 8alkyl:
15 R? se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, Ct «alkyl, COOR. CN, fenyl. naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1.2 nebo 3 atomy N:
X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: O. C(O)R, COOR. NO>. C()NR'R, kde R a R' jsou definovány výše;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, Cý «alkyl, C2 «alkenyl. C2 «alkinyl, cyklopropan. cyklobutan. cyklopentan. cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, CO, CONR. NR. kde R má výše uvedený význam;
25 W se zvolí zc skupiny, kterou tvoří: 11, Cj «alkyl, C2 «alkenyl, C2 «alkinyl. cyklopropan, cyklobutan. cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan, cyklooktan, norbornan. kamfan, adamantan. trifluormethyl, Cý «alkoxy, C( «alkoxy C( «alkyl, fenylCi «alkyl, naftylC] «alkyl, fenyl naftyl, fenyloxy. naftyloxy. feny lamino, naftylamino, C, «alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, naftyIkarbonyl, halogen, CN, NRR,'. C| «alkylarnino. 5 až 9členný nasycený nebo 3i) aromatický heterocykl obsahující 1,2 nebo 3 atomy N. kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, naftyl, 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1, 2 nebo 3 atomy N mohou být substituovány skupinami: halogen, OR, fenyl. NRR', CN, COOR. CONRR', Ct «alkyl, kde R a R' mají výše uvedený význam:
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol znamená, že odpovídající vazby a, b. c, d, c. f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby:
a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina R5;
její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, nebo její směsi v kombinaci s vhodnými farmaceuticky přijatelnými vehikuly.
VA LJOVUl DO
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7. pro použití pro inhibici izoenzymů 5alfaR-l a/nebo 5alfaR-ll.
9. Farmaceutické kompozice podle nároků 7 a 8. ve formě vhodné pro topické použití.
10. Sloučenina obecného vzorec I
QW)„ io kde substitucnty
Ri. R2, R.\í R; a tytéž nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří: II, C,.«alkyl, C2.«alkcnyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, nafty], 5 až Očlenný nasycený nebo aromatický hetcrocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N, halogen, CN. azid, NRR', CItalky lamí no. feny lamino, naftylamino. C( «alkyloxy, fenyloxy. naftyloxy. COOR, CONRR', kde R a R', tytéž nebo rozdílné, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: I I, Cj_xalkyl, cyklopropan. cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan. cykloheptan. cyklooktan, norbornan, kamfan, adamantan, fenyl, nafty 1, 5 až Qčlcnný nasycený nebo aromatický hetcrocykl obsahující 1.2 nebo 3 atomy N, fenylCi «alkyl. nafty IC] «alkyl;
Rs se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H, C].«alkyl, COOR. CN, fenyl. naftyl, 5 až 9člcnný nasycený nebo aromatický hetcrocykl obsahující 1.2 nebo 3 atomy N:
25 X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: O, C(-O)R, COOR, NO2, CONR'R, kde R a R' mají výše uvedený význam;
Q se zvolí ze skupiny, kterou tvoří: jednoduchá vazba, C| «alkyl, C2 «alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan. cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, 3i) kamfan. adamantan, CO, CONR, NR. kde R má výše uvedený význam;
W sc zvolí ze skupiny, kterou tvoří: H. C, «alkyl. C2 «alkenyl, C2 «alkinyl, cyklopropan. cyklobutan. cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kamfan, adamanlan, trifluormethyl. Ci «aikoxy, C «alkoxy-Cj «alkyl, fenylC[ «alkyl, naftylC, «alkyl. 35 fenyl naftyl, fenyloxy, naftyloxy, feny lamino, naftylamino, C| «alkylkarbony I, fenvl karbo40 ny!. nafty Ikarbonyl, halogen. CN, NRR'. Cj «alkýlami no, 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1. 2 nebo 3 atomy N. kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropan. cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan. norbornan, kamfan, adamantan. fenyl, naftyl. 5 až 9členný nasycený nebo aromatický heterocykl obsahující 1, 2 nebo 3 atomy N mohou být substituovány skupinami: halogen, OR, fenyl.
NRR'. CN, COOR, CONRR'. C| «alkyl, kde R a R' jsou definovány výše:
n je celé číslo od I do 4;
45 symbol----znamená, že odpovídající vazby a, b, c, d. c, f a g mohou být jednoduché nebo dvojné vazby:
- 14V./. £7OUU1 DO a její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery;
a to s výhradou, že když b nebo f znamenají dvojnou vazbu, potom není přítomna skupina Rs;
a její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery , nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými farmaceuticky přijatelnými vehikuly, pro použití jako léčivo.
11. Použiti sloučeniny vzorce J podle nároku 10, pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a hypcrtrofie prostaty u mužů ahirsutismu u žen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96FI000019A IT1286545B1 (it) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ228998A3 CZ228998A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ298061B6 true CZ298061B6 (cs) | 2007-06-06 |
Family
ID=11351478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0228998A CZ298061B6 (cs) | 1996-02-09 | 1997-02-07 | Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6303622B1 (cs) |
| EP (1) | EP0880520B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000504680A (cs) |
| KR (1) | KR100480448B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116296C (cs) |
| AT (1) | ATE237614T1 (cs) |
| AU (1) | AU711886C (cs) |
| BG (1) | BG64596B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298061B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720966T2 (cs) |
| DK (1) | DK0880520T3 (cs) |
| EA (1) | EA000975B1 (cs) |
| EE (1) | EE04058B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192263T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900509A3 (cs) |
| IL (2) | IL125628A0 (cs) |
| IT (1) | IT1286545B1 (cs) |
| MX (1) | MX9806229A (cs) |
| NO (2) | NO320155B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331256A (cs) |
| PL (1) | PL187618B1 (cs) |
| PT (1) | PT880520E (cs) |
| SK (1) | SK283299B6 (cs) |
| UA (1) | UA67724C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997029107A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITFI970193A1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
| DE69911430T2 (de) * | 1998-08-03 | 2004-07-22 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Verfahren zur herstellung von 1-(1h)-benzoquinolizin-3-on derivaten |
| AP2007004244A0 (en) | 2005-05-10 | 2007-12-31 | Intermune Inc | Method of modulating stress-activated protein kinase system |
| KR20080087070A (ko) * | 2005-05-20 | 2008-09-30 | 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 | 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제 |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| ES2567283T3 (es) | 2008-06-03 | 2016-04-21 | Intermune, Inc. | Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| CA2943363A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
| CN107089980B (zh) * | 2017-05-11 | 2019-08-30 | 合肥工业大学 | 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1534278A (fr) * | 1966-08-15 | 1968-07-26 | Bristol Myers Co | Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455929A (en) * | 1966-08-15 | 1969-07-15 | Bristol Myers Co | Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids |
| US3625877A (en) * | 1968-01-08 | 1971-12-07 | Eastman Kodak Co | High-modulus polycarbonate compositions |
| SU1027166A1 (ru) | 1981-09-11 | 1983-07-07 | Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов |
| IE57014B1 (en) | 1983-03-25 | 1992-03-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
-
1996
- 1996-02-09 IT IT96FI000019A patent/IT1286545B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-02-07 EA EA199800701A patent/EA000975B1/ru unknown
- 1997-02-07 SK SK1044-98A patent/SK283299B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 US US09/117,583 patent/US6303622B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 PT PT97903230T patent/PT880520E/pt unknown
- 1997-02-07 IL IL12562897A patent/IL125628A0/xx active IP Right Grant
- 1997-02-07 AT AT97903230T patent/ATE237614T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 DE DE69720966T patent/DE69720966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 JP JP9528158A patent/JP2000504680A/ja not_active Ceased
- 1997-02-07 HU HU9900509A patent/HUP9900509A3/hu unknown
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0705848A patent/KR100480448B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 AU AU17672/97A patent/AU711886C/en not_active Ceased
- 1997-02-07 EE EE9800233A patent/EE04058B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 DK DK97903230T patent/DK0880520T3/da active
- 1997-02-07 ES ES97903230T patent/ES2192263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 NZ NZ331256A patent/NZ331256A/xx unknown
- 1997-02-07 WO PCT/EP1997/000552 patent/WO1997029107A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-07 CZ CZ0228998A patent/CZ298061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 CN CN97192097A patent/CN1116296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 PL PL97328123A patent/PL187618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 EP EP97903230A patent/EP0880520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 UA UA98094739A patent/UA67724C2/uk unknown
-
1998
- 1998-07-24 NO NO19983444A patent/NO320155B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-30 BG BG102661A patent/BG64596B1/bg unknown
- 1998-08-03 MX MX9806229A patent/MX9806229A/es unknown
- 1998-08-03 IL IL125628A patent/IL125628A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 US US09/888,952 patent/US6555549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-25 US US09/891,088 patent/US6552034B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-24 NO NO20045132A patent/NO20045132L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1534278A (fr) * | 1966-08-15 | 1968-07-26 | Bristol Myers Co | Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| (R.Morrin Acheson et.al:) "Addition Reactions of heterocyclic compounds".,cast 67, strana 584-588 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100549096B1 (ko) | 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는, ｎ- 또는 ｃ-연결된 이미다졸에 의해 치환된 1,8-환상의 퀴놀리논 유도체 | |
| JP4580556B2 (ja) | 抗腫瘍薬である新規インデノイソキノリン類 | |
| CZ293296B6 (cs) | (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu | |
| CZ298061B6 (cs) | Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich príprava, farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| FR2912145A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2165765A1 (en) | Bis-imide polycyclic and heterocyclic chromophores useful as tumoricidals | |
| AU631723B2 (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| CZ2001434A3 (cs) | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů | |
| EA001400B1 (ru) | Способ получения производных камптотецина | |
| IE46385B1 (en) | N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds | |
| Idzik et al. | Arylation of enelactams using TIPSOTf: Reaction scope and mechanistic insight | |
| EA002831B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[C]ХИНОЛИЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 5α-РЕДУКТАЗ | |
| FR2933983A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| Nakahara et al. | Total synthesis of amphimedine | |
| CA2383315C (fr) | Nouveaux derives de pyrimidin-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2245758C (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors | |
| HK1018783B (en) | BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS 5α-REDUCTASES INHIBITORS | |
| Tolmachev et al. | 5-Benzopyridyl-substituted 2-methyl-and 2-methyleneindolines | |
| Weinkauf | Structure-activity relationship studies of mammalian topoisomerase II inhibitors related to ellipticine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100207 |