KR100624239B1 - (1ｈ)-벤조〔ｃ〕퀴놀리진-3-온 유도체의 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3 단계만을 포함하는 식(1)의 (1H)-벤조〔C〕퀴놀리진-3-온 유도체의 제조방법 및 상업적으로 구입 가능하거나 또는 용이하게 제조할 수 있는 화합물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다. 식(1)의 화합물은 5α-리덕타제의 억제제로서 유용하다.
Description
발명의 요약
본 발명은 3 단계만을 포함하는 하기의 일반식(I)의 (1H)-벤조〔C〕퀴놀리진-3-온 유도체의 제조방법 및 상업적으로 구입 가능하거나 또는 용이하게 제조할 수 있는 화합물의 출발 물질로서의 용도에 관한 것이다. 식(I)의 화합물은 5α-리덕타제의 억제제로서 유용하다.
발명의 분야
본 발명은, 상업적으로 구입 가능하거나 용이하게 제조할 수 있는 화합물로부터 출발하여 3 단계만을 포함하는 일반식(I)의 (1H)-벤조〔C〕퀴놀리진-3-온 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염 및 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
[일반식 I]
여기서,
R1, R2, R3, R4, R5는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로겐, CN, 아지드, NRR′, C1-8알킬아미노, 아릴아미노, C1-8알킬옥시, 아릴옥시, COOR, CONRR′로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R′는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, CO, CONR, NR 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같고;
W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 아릴C1-8알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-8알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴카복실, 아릴카복시아미드, 할로겐, CN, NRR′, C1-8알킬아미노, 헤테로사이클로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 기(group) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
n 은 1 및 4 사이의 정수이다.
위에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 효소에 의해 매개되는 병리(예컨대, 남성에 있어서의 여드름, 대머리, 전립선암 및 비대증과 여성에 있어서의 다모증) 치료에 유용한 5α-리덕타제 억제제로 알려져 있다(국제출원 번호 PCT/EP97/00552 참조). 또한 이들은 식물 생장 조절제로서도 활성이 있다.
상기한 특허 출원에 기재되어 있는 바와 같이, 지금까지 식(I)의 화합물은 하기의 식(II)의 화합물을 출발하는 다양한 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고 있다.
[일반식 II]
상기한 방법에 따르면, 화합물(II)의 아미드기는 N-Boc 유도체로 보호되며, 얻어진 화합물은 환원되고, "그 자리(in situ)"에서 생성된 실릴옥시디엔과 반응되며, 가수분해하는 것으로 하기의 식(III)의 화합물을 얻는다.
[일반식 III]
최종적으로 위치 b에의 이중 결합의 도입이 디클로로디시아노퀴논과 상응하는 실릴에놀에테르와의 반응에 의해서 또는 초산 수은을 사용한 산화에 의해서 수행된다.
확인될 수 있는 바와 같이, 상기한 방법은 많은 단계들을 포함하며, 따라서 원하는 화합물의 최종 수율에 부정적인 영향을 미친다.
5α-리덕타제 억제제로서의 이들 화합물의 중요성에 비추어, 더욱 효율적인 방식으로 상기한 원하는 화합물을 제조하기 위한 유용한 신규의 방법을 만드는 것이 중요함은 명백하다.
본 발명은 3 단계만을 포함하며, 더욱이 용이하게 제조 가능하거나 또는 상업적으로 구입 가능한 화합물의 출발 물질로서의 이용을 포함하는 합성 방법에 의해 상기한 문제점을 극복 가능하다.
본 발명에 따르면, 식(I)의 화합물에 있어서, 그룹 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 에틸렌, 프로펜, 부텐, 이소부텐, 아세틸렌, 프로핀, 부틴 등과 같은 선상 또는 분기상 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 사이클로알킬은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 칸판, 아다만탄을 지칭한다.
용어 아릴은 페닐, 비페닐 및 나프틸을 지칭한다.
용어 헤테로사이클은, 특히 하나 또는 그 이상의 N 원자를 포함하는 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 의미하며, 더욱 특별하게는 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘을 지칭한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
상기한 그룹 W 의 치환체는 할로겐, OR, 페닐, NRR′, CN, COOR, CONRR′, C1-8알킬(여기서, R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같다)이 바람직하다.
특히, 본 발명에 따른 방법은 식(1)의 화합물의 제조를 가능케하며, 여기서:
Q = 단일 결합, CO, CONR, NR(여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같다),
W = H, F, Cl, Br, Me, t-부틸, C1-8알콕시, 2,5-디메틸헥실, 트리플루오로메틸, 2,5-(디-트리플루오로메틸)-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 페닐-C1-8알킬, C1-8알킬카르보닐, 페닐카르보닐,
n = 1 또는 2
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Me, CN, 페닐, COOR, CONRR′(여기서 R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같다).
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 염으로서는 염산염, 황산염, 시트레이트, 포미에이트, 인산염을 들 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 특정한 화합물은 다음과 같다:
2,3,5,6-테트라하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1,4-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-6,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1,4,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-5,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1,4,5-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-5,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,6,8-테트라메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온.
본 발명에 따르면, 상기에서 정의된 식(I)의 화합물은 하기의 일반식(2) 및 일반식(3)의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
[일반식 2]
[일반식 3]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, W, Q 및 n은 위에서 정의된 바와 같다.
화합물 (2) 및 (3)은 상업적으로 구입 가능하거나 또는 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 1로부터 확인될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(I)의 제조는, 친핵성이 아닌 강염기 존재 하에 비닐 케톤(2)과 티오아미드(3)의 N-알킬화를 포함한다. 바람직하게는, 이 반응은 0∼30℃ 사이의 온도에서 2∼4 시간, 유기 용매(예컨대, THF) 중에서 수행된다. 보다 바람직하게는 비닐 케톤이 간헐적으로 상기 티오아미드에 첨가된다.
염기의 특성은 상기한 반응의 효율성에 결정적이다: 실제로 친핵성 강염기는 비닐케톤의 중합을 초래하는 반면, 온화한 염기를 사용하면 반응이 일어나지 않는다. 상기한 특성을 갖는 바람직한 염기는 K2CO3/18-크라운-6 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이다. 이어서, N-알킬화 티오아미드(4)는 황 원자가 메틸화되어 통상적으로 분리되지 않는 염(5)을 산출하나, 염기와 반응하도록 방치하면 최종 화합물(I)을 산출한다. 또한, 이 단계에 있어서, 반응 조건(온도 및 시간)과 염기 타입은 중요하다.
가장 양호한 결과는 메틸화제로서 디메틸 설페이트, 강하나 친핵성이 아닌 염기(예컨대 DBU)를 사용하고 유기 용매(예컨대 톨루엔)중, 환류 온도에서 반시간∼한시간 동안 반응을 수행하는 것에 의해 얻어진다.
본 발명을 더욱 양호하게 예증하기 위하여 식(I)의 2가지 화합물의 합성예를 하기의 실시예를 통하여 보고하기로 한다.
실시예 1
6-클로로-1-(3-옥소-1-펜틸)-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온[화합물(4), 여기서 (QW)n=Cl, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me]의 제조
질소 분위기 하에, 에틸비닐케톤(화합물(2), 여기서 R1=R5=H, R2=Me)(340㎖, 3.42mmol)을 무수 THF(41㎖)중의 6-클로로-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온(화합물(3), 여기서 (QW)n=Cl, R3=R4=H)(450㎎, 2.28mmol), 무수 K2CO
3(692㎎, 5.01mmol) 및, 18-크라운-6(60㎎, 0.23mmol)의 현탁액에 0℃로 유지시키면서 가하였다. 이어서, 이 현탁액을 실온으로 가온되도록 방치하고, 30분간 교반한 후, 이 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 추가량의 에틸비닐케톤(3.42mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 이 현탁액을 다시 0℃로 냉각시키고 최종량의 에틸비닐케톤(3.42mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응이 완결되었다. 이 반응 혼합물을 무수 Na2SO4의 작은 길이의 패드를 통하여 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 크로마토그라피하여(에틸 아세테이트:경질 석유 에테르, 1:9, Rf=0.29) 연황색 고체(mp. 68∼70 ℃)로서의 순수한 6-클로로-1-(3-옥소-1-펜틸)-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온[화합물(4), 여기서 (QW)n=Cl, R1=R3=R4=R5=H, R
2=Me](277㎎, 45%)을 산출하였다.
선택적으로, 티오아미드(3)(450㎎, 2.28mmol)를 무수 THF 5㎖에 용해시키고, DBU(69㎖, 0.46mmol)를 가하고, 0℃로 유지시키면서, 질소 분위기 교반 하에 에틸비닐케톤(2)(275㎖, 2.76mmol)을 적가하였다. 0℃에서 2.5시간 후, 추가량의 에틸비닐케톤(113㎖, 1.38mmol)을 가하고, 0℃에서 다시 1시간 방치하여 반응시킨 다음, 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 CH2Cl2(30㎖)로 희석시키고, 5% 시트르산, NaHCO3(포화) 및 물로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 얻어진 조(crude) 오일을 위에서 언급한 바와 같이 크로마토그라피하였다. 이와 같이하여 화합물(4)이 미반응 티오아미드(3)와의 1.6:1 혼합물로서 얻어졌다. 화합물(4)의 계산 수율은 35%였다.
실시예 2
8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-2-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=Cl, R1=R3=R4=R5=H, R2
=Me]의 제조
교반 및 질소 분위기 하에, 무수 톨루엔(3㎖) 중의 6-클로로-1-(3-옥소-1-펜틸)-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온[화합물(4), 여기서 (QW)n=Cl, R1=R3=R
4=R5=H, R2=Me](250㎎, 0.93mmol) 용액에 Me2SO4(149㎖, 1.57mmol)을 가하였다. 이 용액을 가열 환류시킨지 5분 후, 적색 오일이 분리되기 시작하였다. 다시 10분 경과 후, DBU (235㎖, 1.57mmol)를 환류 중인 2상 반응 혼합물에 적가하고 수 분 경과시켜 혼합물이 암색조(暗色調)를 띄게 하였다. 20분간 환류를 계속한 다음, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 물(50㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 건조 후, 암색조의 잔류 오일을 크로마토그라피하여(에틸 아세테이트:경질 석유 에테르, 1:1, Rf=0.28) 흐르지 않게 고화된 오일(mp. 112∼114℃)로서의 순수한 8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=Cl, R1=R3=R4
=R5=H 및 R2=Me](90㎎, 41%)을 산출하였다.
실시예 3
6-메틸-1-(3-옥소-1-펜틸)-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온[화합물(4), 여기서 (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me]의 제조
질소 분위기 하에, 에틸비닐케톤(화합물(2), 여기서 R1=R5=H, R2=Me)(380㎖, 3.81mmol)을 무수 THF(47㎖)중의 6-메틸-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온 (화합물(3), 여기서 (QW)n=Me, R3=R4=H)(500㎎, 2.82mmol), 무수 K2CO
3(900㎎, 6.5mmol) 및, 18-크라운-6(89㎎, 0.28mmol)의 교반 현탁액에 0℃로 유지시키면서 가하였다. 이어서, 이 현탁액을 실온으로 가온되도록 방치하고, 60분간의 교반 후, 이 현탁액을 다시 0℃로 냉각시키고, 추가량의 에틸비닐케톤(2)(3.81mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응을 완결시켰다. 이 반응 혼합물을 무수 Na2SO4의 작은 길이의 패드를 통하여 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 크로마토그라피하여(에틸 아세테이트:경질 석유 에테르, 1:9, Rf=0.23) 백색 고체(mp. 70∼71℃)로서의 순수한 6-메틸-1-(3-옥소-1-펜틸)-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온[화합물(4), 여기서 (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me](500㎎, 68%)을 산출하였다.
실시예 4
8-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-2-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me]의 제조
교반 및 질소 분위기 하에, 무수 톨루엔(4㎖) 중의 6-메틸-1-(3-옥소-1-펜틸)-(1H)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-티온[화합물(4), 여기서 (QW)n=Me, R1=R3=R
4=R5=H, R2=Me](350㎎, 1.40mmol) 용액에 Me2SO4(227㎖, 2.40mmol)을 가하였다. 이 용액을 가열 환류시킨지 5분 후, 적색 오일이 분리되기 시작하였다. 다시 15분 경과 후, DBU (365㎖, 2.40mmol)를 환류 중인 2상 반응 혼합물에 적가하고, 수 분 경과시켜 혼합물이 암색조(暗色調)를 띄게 하였다. 20분간 환류를 계속한 다음, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 물(50㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 건조 후, 암색조의 잔류 오일을 크로마토그라피하여(에틸 아세테이트:경질 석유 에테르, 1:1, Rf=0.29) 흐르지 않게 고화된 오일(mp. 143∼145℃)로서의 순수한 8-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=Me, R1=R3=R4
=R5=H 및 R2=Me] (152㎎, 50%)을 산출하였다.
[반응도식 1]
Claims (9)
- 하기로 구성되는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법:(일반식 I)
(여기서,R1, R2, R3, R4, R5는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난(norbornane), 칸판(canphane), 아다만탄(adamantane), 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 할로겐, CN, 아지드, NRR′, C1-8알킬아미노, 아릴아미노, C1-8알킬옥시, 아릴옥시, COOR, CONRR′로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R′는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 칸판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아릴C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 칸판, 아다만탄 CO, CONR, NR 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같고;W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 칸판, 아다만탄, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 아릴C1-8알킬, 페닐, 나프틸, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-8알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴카복실, 아릴카복시아미드, 할로겐, CN, NRR', C1-8알킬아미노, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 기(group) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 칸판, 아다만탄, 페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘은 할로겐, OR, 페닐, NRR′, CN, COOR, CONRR′, C1-8알킬(여기서, R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같다)로 치환될 수 있고;n 은 1 및 4 사이의 정수이다.)하기의 티오아미드(3)를(일반식 3)
(여기서, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다)하기의 비닐케톤(2)과 반응시켜서(일반식 2)
(여기서, R1, R2 및 R5는 위에서 정의된 바와 같다)하기의 상응하는 화합물(4)을 산출시키고[일반식 4]
(여기서, 모든 치환체는 위에서 정의된 바와 같다)황 원자를 메틸화시켜서 하기의 염(5)을 산출하고[일반식 5]
(여기서, 모든 치환체는 위에서 정의된 바와 같다)직접 염기와 반응시켜서 상기한 원하는 화합물(1)을 산출한다. - 제 1 항에 있어서, 화합물(2)와 (3) 사이의 반응이 친핵성이 아닌 강염기 존재 하에 유기 용매 중에서 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 최종 단계인 고리화가 친핵성이 아닌 강염기 존재 하에 유기 용매 중에서 수행되는 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 염기가 K2CO3/18-크라운-6 또는 디아자비사이클로운데센 (DBU)인 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, 염기가 디아자비사이클로운데센(DBU)인 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 용매가 THF인 제조방법.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 메틸화제가 디메틸 설페이트이고 용매가 환류 온도에서의 톨루엔인 제조방법.
- 제 7 항에 있어서, 전체 반응 시간이 반 시간에서 한 시간 사이인 제조방법.
- 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식(I)의 화합물이 하기의 화합물인 제조방법:2,3,5,6-테트라하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1,4-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-6,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1,4,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-5,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1,4,5-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-5,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;8-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;2,3,5,6-테트라하이드로-4,5,6,8-테트라메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온.
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