KR100580742B1 - 벤조[ｃ]퀴놀리진 유도체 및 5 알파-리덕타제억제제로서의 용도 - Google Patents

벤조[ｃ]퀴놀리진 유도체 및 5 알파-리덕타제억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 5α-리덕타제 효소, 즉 5αR-I 및 5αR-II의 어느 하나에 대해 선택적으로, 또는 이들 양자에 대해 억제할 수 있는, 약제학적 또는 농학적 용도에 유용한 것으로 증명된 일반식(1)로 표시되는 완전히 또는 부분적으로 포화된 벤조〔C〕퀴놀리진 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그 염에 관한 것이다.
(일반식)

Description

벤조[Ｃ]퀴놀리진 유도체 및 5 알파-리덕타제 억제제로서의 용도{Benzo[C]quinolizine derivatives and there use as 5 alpha-reductases inhibitors}
본 발명은 일반식(1)의 완전히 또는 부분적으로 포화된 벤조[C]퀴놀리진 유도체, 그 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 및 농학적 용도의 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(1)의 벤조[C]퀴놀리진 유도체, 그 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그 제조방법 및 스테로이드 5α-리덕타제의 억제제(inhibitor)로서의 용도에 관한 것이다.
(일반식 1)
Figure 112000012671539-pct00001
여기서,
R1, R2, R3, R4, R6 는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 할로겐, CN, 아지드, NRR′, C1-8알킬아미노, 아릴아 미노, C1-8알킬옥시, 아릴옥시, COOR, CONRR′, C(=O)R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R′는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
R5 는 H, C1-8알킬, C1-8알킬아릴, COOR, CN, 아릴, 헤테로사이클, C1-8알킬-헤테로사이클, C1-8알킬-헤테로사이클-리보오스-포스페이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
X 는 O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR′R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같고;
Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, CO, CONR, NR 로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같고;
W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 아릴C1-8알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-8알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴카복실, 아릴카복시아미드, 할로겐, CN, NRR′, C1-8알킬아미노, 헤테로사이클로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 기(group) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
n 은 1 및 4 사이의 정수이며;
부호 …는, b 또는 f 가 이중 결합인 경우 R5 기는 존재하지 않는다는 조건하에, 대응하는 결합 a, b, c, d, e, f 및 g 가 단일 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 의미한다.
스테로이드 5α-리덕타제(이하, 5α-리덕타제로 지칭한다)알려진 효소는 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론으로 변환시키는 2 종의 이소-효소(각각, 타입 I 및 타입 II 또는 5αR-I 및 5αR-II)에 의해 형성되는 시스템이며, 체내에서 순환하는 가장 강력한 안드로겐이다.
타입 I 이소-효소(5αR-I)는 간 또는 피부에 주로 존재하는 반면, 타입 II 이소-효소(5αR-II)는 전립선 조직 및 남성 성기에 주로 존재하며 그 작용은 태아의 발달 과정에 있어 외성기의 분화에 필수적이다.
디하이드로테스토스테론의 생성은 몇몇 병리 현상과 관련되어 있으며, 예컨대, 널리 만연되어 있는 남성에 있어서의 양성 전립선 비대증, 전립선암, 대머리, 여드름 및 여성에 있어서의 다모증과 관련이 있다. 더욱 상세하게는, 이소-효소 I 은 피부 관련 병리학에 있어서 역할을 하는 반면, 이소-효소 II 는 전립선 관련 병리학에 연루되어 있다.
근년들어, 많은 국제적 연구자들이 상기한 바와 같은 병리 증상을 치료하기 위하여 5α-리덕타제 효소를 억제할 수 있는 새로운 화합물, 특히, 가능하다면, 상기한 2 종의 이소-효소중 어느 하나만에 선택적으로 작용하는 새로운 화합물을 분리하기 위한 노력을 기울여 왔다.
5α-리덕타제, 즉 이소-효소 5αR-I 및 이소-효소 5αR-II 양자에 대한 억제제, 예컨대, 양성 전립선 비대증의 치료에 있어서 성공적으로 사용되는 휘나스테라이드(finasteride)가 이미 기술되어 있다〔예컨대, J.Med.Chem. 36, 4313-15 (1993), J.Med.Chem. 37, 3871-74 (1994), J.Med.Chem. 40, 1112(1997), J.Med.Chem. 40, 3466(1997) 참조〕.
EP-703 221, EP-591 582, EP-519 583, EP-532 190 및 EP-531 026에는, 5α-리덕타제로서 벤조퀴놀린-3-온이 보고되어 있는 한편, WO 94/21614에는 상기한 바와 동일한 작용을 갖는 치환된 3-페난트리디논 유도체가 기재되어 있다. Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1, vol 3, 1979, 584-590면에는 그 용도에 대한 어떠한 언급도 없이 벤조[C]퀴놀리진(화합물(8) 참조)이 기재되어 있다.
따라서, 5α-리덕타제 효소의 작용을 억제할 수 있는 새로운 화합물, 그리고 특히 상기한 바와 같이 남성에 있어서의 대머리 및 여성에 있어서의 다모증과 같이 큰 영향력을 발휘하는 널리 만연된 병리 증세에 책임이 있는 5αR-I 이소-효소에 선택적으로 작용할 수 있는 새로운 화합물의 개발 중요성은 명백하다.
따라서, 본 발명은 또한 5α-리덕타제 효소와 관련한 병리학적 증상의 치료 방법, 특히 남성에 있어서의 여드름, 대머리, 전립선암 및 전립선 비대증과 여성에 있어서의 다모증의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 식(1)의 화합물은 식물에 있어서의 스테로이드 5α-리덕타제 효소를 억제할 수 있으므로 명(明) 및 암(暗) 조건에서의 식물 성장을 선택적으로 조절할 수 있는 것으로 또한 판명되어 있으며, 이는 본 발명의 다른 목적이다. 본 발명에 따른 화합물은 농업에 있어서 상업적으로 유용한 식물의 형태발생 및 육종 개선을 가능케하는 식물 의약으로서 또는 유해 식물의 성장을 억제할 수 있는 제초제로서 사용될 수 있다. 따라서, 상기한 화합물은 식물 성장을 저해하기 위한 농학적 조성물에 사용될 수 있으며, 특히 상기한 조성물은 처리하고자 하는 종자 및/또는 식물에 살포된다.
본 발명은 5α-리덕타제 효소의 억제, 즉 5αR-I 및 5αR-II 에 대하여 선택적으로 또는 양 이소-효소를 억제할 수 있는 새로운 화합물에 관한 것으로서, 이 화합물은 상기한 효소에 의해 매개되는 병리 증상의 치료 또는 식물 성장 억제제나 제초제로서의 농학적 사용에 유용하다.
본 발명에 따른 생성물은 일반식(1)을 가진다.
(일반식 1)
Figure 112000012671539-pct00002
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Q, W, n 및 부호 …는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 그룹 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 에틸렌, 프로펜, 부텐, 이소부텐, 아세틸렌, 프로핀, 부틴 등과 같은 선상 또는 분기상 알킬 라디칼을 지칭한다.
사이클로알킬은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄을 지칭한다.
아릴은 페닐, 비페닐 및 나프틸을 지칭한다.
헤테로사이클은, 특히 하나 또는 그 이상의 N 원자를 포함하는 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 의미하며, 더욱 특별하게는 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘을 의미한다.
포스페이트는 모노-, 디- 또는 트리인산의 음이온을 의미한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
상기한 그룹 W 의 치환체는 할로겐, OR, 페닐, NRR′, CN, COOR, CONRR′, C1-8알킬(여기서, R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같다)이 바람직하다.
특히, 식(1)의 본 발명에 따른 화합물이 바람직하며, 여기서:
R5 = H, C1-8알킬아릴, COOR, CN, 아릴, 헤테로사이클, C1-8알킬-헤테로사이클; 또는 C1-8알킬-헤테로사이클-리보오스-포스페이트기
X = O, COOH
Q = 단일 결합, CO, CONR, NR(여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같다)
W = H, F, Cl, Br, Me, t-부틸, C1-8알콕시, 2,5-디메틸헥실, 트리플루오로메틸, 2,5-(디-트리플루오로메틸)-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 페닐-C1-8알킬, C1-8알킬카보닐, 페닐카보닐
n = 1 및 2
R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, 페닐, COOR, CONRR′(여기서 R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같다)
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 염으로서는 염산염, 황산염, 시트레이트, 포미에이트, 인산염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같다:
2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
(4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
(4aβ,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리 진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4,5-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3- 온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6,8-테트라메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4,5,6-테트라메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6,8-테트라메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6,8-테트라메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-8-메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-4-메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-4-메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-4,8-디메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
4a-벤질-8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리 진-3-온;
4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
본 발명에 따른 도데카하이드로-벤조[C]퀴놀리진-3-온 및 데카하이드로-벤조[C]퀴놀리진-3-온, 여기서 이중 결합 i 및 h가 존재하지 않는 경우, WO 97/29107 특허에 이미 보고된 벤조[C]퀴놀리진-3-온의 일반적인 제조방법, 특히, 예컨대, 일반식(2)의 출발 화합물로부터 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
(일반식 2)
Figure 112000012671539-pct00003
여기서, R3, R4, W, Q 및 n은 위에서 정의된 바와 같다.
상기한 화합물(2)는 상업적으로 구입 가능하거나 또는 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
반응 도식 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 제조는 암모늄 하이드로젠카보네이트의 존재하에 포름산중의 화합물(2)를 120℃로 가열하는 것에 의하여 에스테르(2)의 엔아미드(3)로의 고리화를 포함한다. 엔아미드(3)는, 예컨대, pH 4에서 소디움시아노보로하이드라이드를 사용하여 트랜스-퓨즈(trans-fused)된 아미드(4)로 환원시키고, 이어서, 보호기, 예컨대, tert-부톡시카보닐(t-Boc)로 아미드기를 보호하여 화합물(5)를 산출하고, 화합물(5)는, 예컨대, 에탄올중의 소디움 보로하이드라이드(pH 4)를 사용하여(R5가 H인 경우) 화합물(6)으로 환원시키게 되며, 상기한 환원을 -78℃에서 THF중의 LiEt3BH를 사용하여 수행한 다음, 에탄올에 HCl 2N 무수 용액을 pH 4까지 첨가하는 것에 의하여 특히 양호한 결과가 얻어진다. 이어서, 이와 같이 하여 얻은 화합물(6)을, 비닐-케톤(7)(여기서, R1, R2 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다)을 출 발 물질로 하여 트리메틸실릴트리플루오로메탄술폰산 무수물(TMSOTf)로서의 실릴화제와의 반응에 의해 "그 자리(in situ)"에서 생성된 실릴에테르(6)와 반응시키고, 그 후, 예컨대, 소디움 하이드로젠카보네이트로 가수분해시켜, 일반식(1)의 화합물(여기서 X = O이다)을 산출한다. 이중 결합의 도입 가능성 및 상기한 다른 기들중 하나인 X 기의 변환은 상기한 바와 같이 하여 얻은 일반식(1)의 상응하는 화합물을 출발 물질로 하여 공지의 방법에 따라 용이하게 수행할 수가 있다. 예컨대, a 및/또는 b 위치에서의 이중 결합의 도입은 디클로로디시아노퀴논(DDQ)과 상응하는 실릴에놀에테르와의 반응에 의해서, 또는 상기한 바와 같이 하여 얻은 상응하는 포화된 화합물을 수은 아세테이트로 산화시키는 것에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 일구체예에 따르면, 루이스산으로서 TiCl4 또는 TMSOTf의 존재하에서 생성물(6) 및 (8)(여기서, R1은 OCH3 이고 R2 및 R6는 H이다) 사이의 반응을 수행하는 것에 의해서 "a" 위치에 이중 결합을 직접 도입하는 것이 가능하다(상기에서 정의된 바와 같은 생성물(8)은 이 경우 상업적으로 구입가능한 제품이다): 이와 같이 작용시키면, 최종 화합물에서 위치 4a(R5=H)의 수소 원자의 입체화학적 성과를 통제하는 것도 가능하다. 특히, TiCl4를 사용하는 경우, 상기한 화합물은 상기한 수소 원자가 위치 10a의 수소와 동일한 쪽에 있는 것이 얻어지는 한편, TMSOTf를 사용하면, 상기한 화합물은 상기한 수소 원자가 위치 10a의 수소와 반대쪽에 있는 것이 얻어진다.
X기의 변환은, 팔라듐 디아세테이트, 트리페닐포스핀 및 적당한 친핵성 시약(알코올, 아민, 니트로기)의 존재하에 상응하는 에놀트리플레이트(enolriflates) 및 그 카보닐화 반응을 경유하여 수행될 수 있다.
반응 도식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있는 이중 결합 i 또는 h 및 b가 존재하는 본 발명에 따른 화합물은, 예컨대, 식(2)의 상기한 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
본 방법의 핵심적 단계는 이소옥사졸린-5-스피로사이클로프로판(14)의 최종 생성물(1)로의 열적 재배열-고리화이다. 이 과정은 J.Org.Chem. 1988, 53, 2426 및 J. Med. Chem. 1997, 40, 1112에 보고되어 있는 바와 같이 다른 질소 브릿지헤드(bridgehead) 폴리사이클 화합물의 합성에 이미 적용되어 있다.
반응 도식 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 제조는 예컨대, 산 촉매하 에틸렌글리콜을 이용한 카보닐 화합물(2)(여기서 R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)의 케탈로서의 보호를 포함하며, 이어서 화합물(9)에 있어서의 에스테르기의 선택적 환원, 예컨대 -78℃에서 DIBAL에 의한 선택적 환원에 의해 알데히드(10)로 변환시킨다. 알데히드(10)의 옥심(11)으로의 전환은, 예컨대, 피리딘중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해서 수행되며, 이어서, 옥심(11)과 소디움 하이포클로라이트 및 트리에틸아민과의 반응에 의해서 메틸렌사이클로프로판(12)(여기서, R1, R2, R3는 상기에서 정의된 바와 같다)을 부가 환화시켜 그 자리에서 니트릴 옥사이드를 생성시킨다. 그 다음, 이소옥사졸린-5-스피로사이클로프로판(13)을 산 촉매하에서 보호 해제시키고 비등하는 DMF중에서 3-6 시간 동안 열적 재배열시켜 화합물(1)을 산출한다. 일반식(1)의 옥타하이드로벤조[C]퀴놀리진-3-온(여기서, R1, R2, R3, R4, R6는 H, QW는 H 또는 -CH2CONHtBu(위치 8에서), n=1이며 이중 결합 b 및 h(또는 I)의 양자가 존재한다)은, 예컨대, 화합물(2)(여기서, R3, R4는 H, QW는 H 또는 5(N-t-부틸)아세트아미도이며 n=1이다)로부터 출발하여 제조될 수 있다.

실시예 1
메틸 3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)사이클로헥실]프로파노에이트[화합물(9), 여기서 (QW)n=H, R3=R4=H]의 제조.
딘-스타크(Dean-Stark) 장치가 설치된 플라스크에, 메틸 에테르(2)(20.0g, 109mmol), 에틸렌성 글리콜(60ml, 1.08몰) 및 p-TsOH(0.8g, 5mmol)를 톨루엔(550 ml)중에 용해시키고 결과로서 얻어지는 용액을 환류하에 가열하였다. 4 시간후, 반응을 완결시키고 이 혼합물을 NaHCO3 2N, 물로 세정하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 증발후, 황색의 조(粗:crude) 오일을 얻었다. 이것을 감압하 증류에 의하여 정제하여 순수한 화합물(9)을 산출하였다[15.9g, 64%, bp 127-130℃(2mbar)].
실시예 2
3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)사이클로헥실]프로파놀[화합물(10), 여기서 (QW)n=H, R3=R4 =H]의 제조.
-78℃로 냉각시킨 톨루엔(220ml)중의 화합물(9)의 용액에(15.7g, 69.1mmol) DIBAL-H(톨루엔중의 1.2M 용액, 116ml, 135mmol)를 3시간 동안 서서히 가하였다. 3시간 교반후, 이 혼합물을 물(110ml)중에 붓고 실온으로 가온되도록 하였다. 셀라이트층상에 여과시킨 후, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 증발후, 잔류 조 오일을 크로마토그라피(석유 에테르-EtOAc, 2:1, Rf 0.30)로 정제하여 오일로서의 순수한 알데히드(10)(6.6g, 48%)를 산출하였다.
실시예 3
3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)사이클로헥실]프로파놀 옥심[화합물(11), 여기서 (QW)n=H, R3=R4=H]의 제조.
피리딘(120ml)중의 알데히드(10)(6.12g, 31.0mmol) 및 NH2OH·HCl(2.76g, 40.0mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Et2O로 추출하고 유기층을 물로 세정하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거후 얻어진 조 오일을 크로마토그라피(석유 에테르-EtOAc, 1.5:1, Rf 0.5)로 정제하였다. Et2O-석 유 에테르로 재결정하여 E,Z-디아스테레오이성체의 1:1 혼합물로서 순수한 옥심(11)(4.02g, 61%, mp 74-75℃)을 산출하였다.
실시예 4
6-[2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)사이클로헥실]-4-옥사-5-아자스피로[2.4]헵트-5-엔[화합물(13), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R6=H]의 제조.
액상 메틸렌사이클로프로판[화합물(12), 여기서 R1=R2=R6=H](5ml)을 -60℃로 냉각시킨 CH2Cl2(35ml)중의 옥심(11)(18.8mmol) 및 Et3N(226mg, 2.33mmol)의 용액에 이중 팁 니들로 옮겼다. 이 혼합물을 0℃로 가온되도록 방치하고 NaClO(8% 용액, 54ml)를 3.5tlrks 동안 서서히 가하였다. 이 용액을 21시간 동안 교반한 다음, 상분리하고, 수상을 CH2Cl2(3×35ml)로 세정하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거후 조 화합물(13)(4.89g, 73%)을 얻었으며정제없이 다음 단계의 반응에 사용하였다.
실시예 5
6-[2-(2-옥소사이클로헥실)에틸]-4-옥사-5-아자스피로[2.4]헵트-5-엔[화합물(14), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R6=H]의 제조.
이소옥사졸린(13)(3.64g, 13.7mmol) 및 p-TsOH(392mg, 2.23mmol)를 아세톤 (90ml)및 물(30ml)중에 용해시키고 결과로서 얻어진 용액을 7일간 실온에서 교반하 였다. 이 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 NaHCO3(2N)로 세정하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거후, 황색의 조 오일(2.36g)을 얻었다. 이것을 1차로 크로마토그라피(CH2Cl2-EtOAc, 12.5:1, Rf 0.35)로 정제한 다음, Et 2O-석유 에테르로 재결정하여 순수한 이소옥사졸린(14)(1.43g, 47%, mp 109℃)을 산출하였다.
실시예 6
2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서(QW)n =H, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 h=이중 결합] 및
2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서(QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 i=이중 결합]의 제조.
건조한 DMF중에 용해시킨 이소옥사졸린(14)(476mg, 2.15mmol)을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매 증류후, 재배열 혼합물을 포함하는 황색의 조 오일(470mg)을 얻었다. 이 오일을 크로마토그라피(CH2Cl2-MeOH, 20:1)로 정제하여, 위치 h 또는 i 각각에 이중 결합을 갖는 두 가지 이성체의 10:1 혼합물로서의 순수한 화합물(1)(163mg, 37%, Rf 0.36, 오일)을 산출하였다.
실시예 7
3-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-(N-t-부틸)아세트아미도]사이클로헥실]프로파노에이 트[화합물(9), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H]의 제조.
실시예 1에서와 같이 제조하였다. 화합물(2)[여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H](32.14g, 108mmol)로부터 출발하여, 조 케탈(9)(22.2g, 60%)을 오일로서 얻었다. 이 조 오일중 일부(100mg)를 크로마토그라피(CH2Cl2-MeOH, 30:1, 1% Et3N, Rf 0.31, 오일)로 정제하여 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로서 화합물(9)를 산출하였다.
실시예 8
3-[[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-(N-t-부틸)아세트아미도]사이클로헥실]프로파놀 옥심[화합물(11), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H]의 제조.
톨루엔(500ml)중의 케탈 용액[화합물(9), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H](22.1g, 64.7mmol)을 -78℃로 냉각시켰다; 이어서 DIBAL-H(톨루엔중의 1M 용액, 288ml)을 4시간 동안 서서히 가하고 결과로서 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물(260ml)을 가한 후, 이 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, CH2Cl2(4×200ml)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 증발후, 조 오일(17.2g)을 얻었으며, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
이어서, 교반하에, -60℃로 냉각시킨 CH2Cl2(270ml)중의 증류된 옥살릴 클로라이드(10.9ml, 125mmol) 용액에, DMSO(15ml, 211mmol)을 가한 다음, CH2Cl2(260ml) 중의 상기한 조 오일 용액을 서서히 가하였다(25min). 15분후, Et3N(56ml)을 15분간 서서히 가하였다. 5분간 교반한 후, 이 혼합물을 실온으로 가온하고 물(535ml)로 세정하고; 상분리한 후, 수상을 CH2Cl2(3×250ml)로 추출하고, 모은 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 증발후, 알데히드[화합물(10), 여기서 (QW) =5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H]를 조 오일(14.6g)로서 얻었으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
피리딘(210ml)중의 상기한 알데히드(14.6g, 31.0mmol) 용액을 피리딘중의 NH2OH·HCl(13.7g, 196.9mmol) 용액에 가하고 결과로서 얻어지는 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(800ml)중에 붓고 물로 세정하였다; 상분리후, 수상을 CH2Cl2(3×200ml)로 추출하고, 모은 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 증발후, 조 옥심[화합물(11), 여기서 (QW) =5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H](11.3g)를 얻었다. 이것을 CHCl3-MeOH, 50:1, 1% Et3N으로 용출시킨 다음, CHCl3-MeOH, 3:1, 1% Et3N으로 용출시키는(Rf 0.32) 크로마토그라피로 정제하여, E,Z-디아스테레오이성체의 1:1 혼합물로서 순수한 옥심[화합물(11), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H(7.41g, 35%, 오일)을 산출하였다.
실시예 9
6-[2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5-[(N-t-부틸)아세트아미도]사이클로헥실]에틸]-4-옥사-5-아자스피로[2.4]헵트-5-엔[화합물(13), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3=R4=R6=H]의 제조.
실시예 4에서와 같이 제조하였다. 상기에서 제조한 옥심[화합물(11), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R3=R4=H](7.40g, 22.6mmol)로부터 출발하여, 이소옥사졸린[화합물(13), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3= R4=R6=H](4.96g, 58%)을 조 오일로서 얻었으며, 다음 반응에 정제없이 사용하였다.
실시예 10
6-[2-[2-옥소-5-[(N-t-부틸)아세트아미도]사이클로헥실]에틸]-4-옥사-5-아자스피로[2.4]헵트-5-엔[화합물(14), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3= R4=R6=H]의 제조.
조 이소옥사졸린(13)[여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3= R4=R6=H](4.92g, 13.1mmol)을 아세톤(150ml)중에 용해시키고 H2SO4(아세톤중의 1.7M 용액, 9.8ml)를 실온에서 격렬한 교반하에 서서히 가하였다. 반응이 완결되었을 때, Na2CO3를 pH 7이 될 때까지 가하였다; 여과 및 용매 증발후, 조 화합물(14)을 얻었다. 이것을 CH2Cl2-MeOH, 60:1, 이어서 20:1로 용출시키는(Rf 0.28) 크로마토그라피로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로서 오일상의 순수한 화합물(14)를 산출하였다[화합물(14), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1= R2=R3=R4=R6=H](1.45g, 33%).
실시예 11
2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-8-(N-t-부틸)아세트아미도-벤조[C]퀴놀리진 -3-온[화합물(1), 여기서 (QW)=8-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3=R 4=R6=H 및 h=이중 결합] 및 2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(1H)-8-(N-t-부틸)아세트아미도-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)=8-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 i=이중 결합]의 제조.
DMF(109ml)중의 이소옥사졸린 용액[화합물(14), 여기서 (QW)=5-(N-t-부틸)아세트아미도, n=1, R1=R2=R3=R4=R6=H](947mg, 2.83mmol)을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하 증류시킨후, 재배열 생성물의 혼합물을 포함하는 조 오일을 얻었다. 크로마토그라피에 의한 분리(CH2Cl2-MeOH, 25:1, 1% NH3) 결과, 위치 h 또는 i에 각기 이중 결합을 갖는 두 이성체의 10:1 혼합물로서 순수한 화합물(1)(161mg, 18%, Rf 0.32, 오일)을 산출하였다.
실시예 12
(+/-)(4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀 리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R 6=H 및 a=이중 결합] 및 (+/-)(4aβ,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R 6=H 및 i=이중 결합]의 제조.
공지의 방법으로 제조된 (+/-) 트랜스-융합된 N-Boc-아미드(5)[여기서, (QW)n=H, R3=R4=H]를 하기의 절차에 따라 화합물(6)[여기서 (QW)n=H, R3=R4=H]로 환원시켰다: 화합물(5)의 용액(12ml의 THF중의 4.1mmol)을 -78℃로 냉각시키고, THF (8.2ml)중의 LiEt3BH 1M 용액을 서서히 가하였다. -78℃에서 15분간 교반후, 무수 EtOH중의 2N HCl을 pH 3.5-4에 도달할 때까지 적가하였으며, 그에 바로 이어서 18ml의 에탄올을 가하였다. 이 혼합물을 0℃로 가온되도록 방치하고 30분후 CH2Cl2로 희석시켰다. 통상적인 혼합후, 이 생성물을 플래쉬-컬럼 크로마토그라피로 정제하여 점착성 오일로서 수율 80%를 얻었다. 0℃에서 화합물(6)의 용액[여기서 (QW)n=H, R3=R4=H](10ml의 CH2Cl2중의 500mg, 1.76mmol)에 1-메톡시-3-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔[화합물(8), 여기서 R1=MeO, R2=H, R6=H](608mg, 3.53mmol), NEt3 (0.5ml, 3.53mmol) 및 TMSOTf(4.4mmol, 0.85ml)를 적가하고, 이 혼합물을 30분간 교반하에 실온으로 가온되도록 방치하였다. 이어서, 이 혼합물을 교반하에 24시간 동안 NaHCO3(포화)로 처리하였다. 통상적인 혼합 및 플래쉬-컬럼 크로마토그라피로 정제하여 20% 수율의 오일로서 4ab 이성체 (+/-)(4aβ,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7, 8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 a=이중 결합]을 산출하였다.
4aα이성체의 제조를 하기와 같이 수행하였다:
화합물(6)[여기서 (QW)n=H, R3=R4=H](5ml의 CH2Cl2중의 200mg, 0.71mmol) 및 1-메톡시-3-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔[화합물(8), 여기서 R1=MeO, R2=H, R6=H] (244mg, 1.42mmol)] 용액에, 0℃에서 TiCl4(CH2Cl2중의 2M 용액 0.155ml)를 적가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반하에 실온으로 가온되도록 방치하였다. 그 다음, 이 혼합물을 교반하에 30분 동안 NaHCO3(포화)로 처리하였다. 통상적인 혼합 및 플래쉬-컬럼 크로마토그라피로 정제하여 16% 수율의 오일로서 (+/-)(4aα,6aβ,10aα)- 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 a=이중 결합]을 산출하였다.
활성 시험
5α-리덕타제의 이소-효소 1 및 2 와 관련하여 제조된 화합물의 억제 효능을 인간의 이소-효소 2 및 1을 발현하는 조직계(예컨대, CHO 세포)를 사용하여 정량하였다. 이 시료를 트리튬으로 표지된 테스토스테론의 존재하에 배양한 후, 억제제의 존재 또는 부존재하에 형성된 표지된 디하이드로테스토스테론의 양을 측정하였다. 이 화합물들은 10-100 nM의 농도에서 50% 이상의 억제라고 하는, 5α-리덕타제 효 소(특히 이소-효소 I)에 대한 높은 억제능을 나타냈다.
예컨대, 실시예 6에서 제조된 2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진 -3-온[화합물(1), 여기서 (QW)n=H, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 h=이중 결합] 및 2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온[화합물(1),여기서(QW)n= H, R1=R2=R3=R4=R6=H 및 i=이중 결합]의 10:1 혼합물은 타입 1 이소효소에 대하여 58nM의 IC50 값을 갖는 선택적 억제제인 한편, 타입 2 이소효소에 대한 IC50 값은 측정가능치 않았다.
치료요법적 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 활성 성분 및, 조성물의 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적당한 유기 또는 무기 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제조된다. 따라서, 본 약제학적 조성물은 고체 형태(당의정, 좌제, 크림, 연고), 액체 형태(용액제, 현탁제, 유화제)로 제조될 수 있으며, 안정제, 보존제, 보습제, 유화제, 완충 용액 또는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 삼투압을 평형화시키기 위하여 사용되는 염류를 포함시키는 것도 가능하다.
일반적으로, 본 화합물의 투여는 동일한 목적에 사용되는 공지된 제제에 대하여 관찰되는 양 및 형식, 그리고 환자의 연령 및 상태를 고려하여 수행된다.



(반응식 1)
Figure 112000012671539-pct00023








(반응식 2)
Figure 112000012671539-pct00024

Claims (17)

  1. 일반식(1)의 벤조[C]퀴놀리진 화합물 및 그 약제학적으로 허용가능한 염:
    (일반식 1)
    Figure 112005053732212-pct00006
    여기서,
    R1, R2, R3, R4, R6는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 할로겐, CN, 아지드, NRR′, C1-8알킬아미노, 페닐아미노, 비페닐아미노, 나프틸아미노, C1-8알킬옥시, 페닐옥시, 비페닐옥시, 나프틸옥시, COOR, CONRR′, C(=O)R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R′는 동일 또는 상이하며, H, C1-8알킬, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 페닐, 비페닐, 나프틸, 페닐-C1-8알킬, 비페닐-C1-8알킬, 나프틸-C1-8알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
    R5 는 H, C1-8알킬, C1-8알킬-페닐, C1-8알킬-비페닐, C1-8알킬-니프틸, COOR, CN, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, C1-8알킬-피리딘, C1-8알킬-이미다졸, C1-8알킬-피롤, C1-8알킬-인돌, C1-8알킬-트리아졸, C1-8알킬-피롤리딘, C1-8알킬-피페리딘, C1-8알킬-피리딘-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-이미다졸-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-피롤-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-인돌-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-트리아졸-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-피롤리딘-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-피페리딘-리보오스-포스페이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    X 는 O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR′R로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 및 R′는 위에서 정의된 바와 같고;
    Q 는 단일 결합, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, CO, CONR, NR로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R 은 위에서 정의된 바와 같고;
    W 는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 노르보르난, 캄판, 아다만탄, 트리플루오로메틸, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, 페닐-C1-8알킬, 비페닐-C1-8알킬, 나프틸-C1-8알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸, 페닐옥시, 비페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐아미노, 비페닐아미노, 나프틸아미노, C1-8알킬카보닐, 페닐카보닐, 비페닐카보닐, 나프틸카보닐, 페닐카복실, 비페닐카복실, 나프틸카복실, 페닐카복시아미드, 비페닐카복시아미드, 나프틸카복시아미드, 할로겐, CN, NRR′, C1-8알킬아미노, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
    n 은 1 및 4 사이의 정수이며;
    부호 …는, b 또는 f 가 이중 결합인 경우 R5 기는 존재하지 않는다는 조건하에, 대응하는 결합 a, b, c, d, e, f, g, h 및 i가 단일 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5 = H, C1-8알킬-페닐, C1-8알킬-비페닐, C1-8알킬-나프틸, COOR, CN, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘, C1-8알킬-피리딘, C1-8알킬-이미다졸, C1-8알킬-피롤, C1-8알킬-인돌, C1-8알킬-트리아졸, C1-8알킬-피롤리딘, C1-8알킬-피페리딘, C1-8알킬-피리딘-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-이미다졸-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-피롤-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-인돌-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-트리아졸-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-피롤리딘-리보오스-포스페이트, C1-8알킬-피페리딘-리보오스-포스페이트
    X = O, COOH
    Q = 단일 결합, CO, CONR, NR(여기서 R 은 제1항에서 정의된 바와 같다)
    W = H, F, Cl, Br, Me, t-부틸, C1-8알콕시, 2,5-디메틸헥실, 트리플루오로메틸, 2,5-(디-트리플루오로메틸)-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 페닐, 페닐-C1-8알킬, C1-8알킬카보닐, 페닐카보닐
    n = 1 및 2
    R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, 페닐, COOR, CONRR′(여기서 R 및 R′는 제1항에서 정의된 바와 같다)인
    벤조[C]퀴놀리진 화합물 및 그 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 식(1)의 벤조[C]퀴놀리진 화합물 및 그 약제학적으로 허용가능한 염:
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-도데카하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    (4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    (4aβ,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4,5-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6,8-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-6,8-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,6,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,6,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6,8-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6-디메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-5,6,8-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6,8-테트라메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,4,5,6-테트라메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4,5,6,8-테트라메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6-트리메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1,5,6,8-테트라메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-8-메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-4-메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-4-메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-4,8-디메틸-(3H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    2,3,5,6,6a,7,8,9-옥타하이드로-8-메틸-(1H)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    4a-벤질-8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    4a-벤질-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    8-클로로-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-8-메틸-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-4-메틸-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온; 또는
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-데카하이드로-1-메틸-4a-(4-피리딜)메틸-(4aH)-벤조[C]퀴놀리진-3-온.
  4. 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법: 여기서,
    식(2)의 화합물의 에스테르기를
    (일반식 2)
    Figure 112005053732212-pct00007
    (여기서, R3, R4 및 (WQ)n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    엔아미드(3)로 고리화하고
    (일반식 3)
    Figure 112005053732212-pct00008
    (여기서, R3, R4 및 (WQ)n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    아미드(4)로 환원시키고
    (일반식 4)
    Figure 112005053732212-pct00009
    (여기서, R3, R4 및 (WQ)n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    화합물(5)을 산출하기 위하여 보호기 Boc로 보호하고
    (일반식 5)
    Figure 112005053732212-pct00010
    (여기서, R3, R4 및 (WQ)n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    화합물(6)으로 환원시키고
    (일반식 6)
    Figure 112005053732212-pct00011
    (여기서, R3, R4, R5 및 (WQ)n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    비닐-케톤(7)을 트리메틸실릴트리플루오로메탄술폰산 무수물(TMSOTf)로서의 실릴화제와 반응시켜
    (일반식 7)
    Figure 112005053732212-pct00012
    (여기서, R1, R2, R6는 위에서 정의된 바와 같다)
    "그 자리(in situ)"에서 제조된 실릴에테르(8)와 상기한 화합물(6)을 반응시키고
    (일반식 8)
    Figure 112005053732212-pct00013
    (여기서, R1, R2 및 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    최종적으로, 소디움 하이드로젠카보네이트로 가수분해하여 상기한 일반식(1)의 화합물(여기서 X = O이다)을 산출함.
  5. 제 4 항에 있어서, 위치 a 또는 b에의 이중 결합의 가능한 도입이 디클로로디시아노퀴논(DDQ)과 상응하는 실릴에놀에테르와의 반응에 의해서, 또는 상기에서 청구된 바와 같이 하여 얻은 포화 화합물을 수은 아세테이트로 산화시키는 것에 의하여 수행되고, X 기의 가능한 변환이 팔라듐 디아세테이트, 트리페닐포스핀 및 적당한 친핵성 시약의 존재하에서 상응하는 에놀트리플레이트(enoltriflates) 및 후속하는 카보닐화 반응을 경유하여 수행되는 제조 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기한 화합물(6)과 상기한 실릴에테르(8) 사이의 반응이 TiCl4의 존재하에서 수행되는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기한 화합물(6)과 상기한 실릴에테르(8) 사이의 반응이 TMSOTf의 존재하에서 수행되는 방법.
  8. 제 1 항에 따른 일반식(1)의 화합물의 제조방법: 여기서,
    식(2)의 화합물의 에스테르기를
    (일반식 2)
    Figure 112005053732212-pct00014
    (여기서 R3, R4, QW 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    케탈로서 보호하여 화합물(9)를 산출하고
    (일반식 9)
    Figure 112005053732212-pct00015
    (여기서 R3, R4, QW 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    DIBAL을 이용하여 상응하는 알데히드(10)로 환원시키고
    (일반식 10)
    Figure 112005053732212-pct00016
    (여기서 R3, R4, QW 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)
    상기한 알데히드를 옥심(11)으로 전환시키고
    (일반식 11)
    Figure 112005053732212-pct00017
    (여기서 R3, R4, QW 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    메틸렌사이클로프로판 유도체(12)와 반응시켜서
    (일반식 12)
    Figure 112005053732212-pct00018
    (여기서 R1, R2 및 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
    이소옥사졸린(13)을 산출하고
    (일반식 13)
    (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, QW 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
    상응하는 이소옥사졸린(14)으로 보호 해제시키고
    (일반식 14)
    Figure 112005053732212-pct00020
    (여기서 R1, R2, R3, R4, R6, QW 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)
    일반식(1)의 최종 화합물로 재배열시킴(여기서 X=O, i 또는 h는 이중 결합이고, 다른 치환체는 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
  9. 일반식(6)의 화합물:
    (일반식 6)
    Figure 112000012671539-pct00021
    (여기서, Q, W, n, R3, R4, R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)
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