FR2657081A1

FR2657081A1 - Nouveaux derives d'arylvinylamide, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique.

Info

Publication number: FR2657081A1
Application number: FR9015358A
Authority: FR
Inventors: Buzzetti Franco; Crugnola Angelo
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1990-01-16
Filing date: 1990-12-07
Publication date: 1991-07-19
Anticipated expiration: 2010-12-07
Also published as: ITMI910080A1; FR2657081B1; JPH04210946A; ITMI910080A0; GB9100840D0; GB2240104A; US5122537A; DE4039139A1; GB9000950D0; IT1247796B; GB2240104B

Abstract

L'invention porte sur de nouveaux dérivés d'arylvinylamide, utiles comme inhibiteurs de la tyrosine kinase, de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) où Y représente un système cyclique à deux cycles, choisi parmi (A), (B), (C), (D), et (E); (CF DESSIN DANS BOPI) R = H, un groupe alkyle en C1 -C6 ou alcanoyle en C1 -C6 ; R1 = H ou alkyle en C1 -C6 ; R2 = H, halogène, cyano ou alkyle en C1 -C6 ; et n = nombre entier de 1 à 3; et où chacun des substituants -CH=CHNHCOR1 , OR et R2 peut se situer indépendamment sur l'une ou l'autre des fractions aryle et hétéroaryle du système cyclique à deux cycles (A), (C), (D) et (E); alors que seul le noyau benzénique peut être substitué dans le système cyclique à deux cycles (B).

Description

NOUVEAUX DERIVES D'ARYLVINYLAMIDE, LEUR PROCEDE DE

FABRICATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

La présente invention porte sur de nouveaux dérivés d'arylvinylamide, sur un procédé de fabrication de ces dérivés, sur des compositions pharmaceutiques les contenant, et sur leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques. La présente invention propose de nouveaux composés ayant la formule générale (I):

CH=CHNHCOR 1

y() (OR)n dans laquelle Y représente un système cyclique à deux cycles, choisi parmi (A), (B), (C), (D) et (E) NIIIIIII? o m vaut zéro, 1 ou 2; (E) H R représente hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 6 ou alcanoyle en Cl-C 6; R 1 représente hydrogène ou alkyle en C 1-C 6; R 2 représente hydrogène, halogène, cyano ou alkyle en Cl-C 6; et N est un nombre entier allant de 1 à 3; et dans laquelle chacun des substituants -CH=CHNHCOR 1, OR et R 2 peut se situer indépendamment sur l'une ou l'autre des fractions aryle et hétéroaryle du système cyclique à deux cycles (A), (C), (D) et (E); alors que seul le noyau benzénique peut être substitué dans le système cyclique à

deux cycles (B).

Lorsque N vaut 2 ou 3, les groupes -OR peuvent

être identiques ou différents.

L'invention comprend, dans son domaine de protection, tous les isomères, stéréoisomères, en particulier les isomères Z et E et leurs mélanges, et les

métabolites et les précurseurs ou bio-précurseurs méta-

boliques (connus autrement comme pro-médicaments) possibles des composés de formule (I) Autrement dit, l'invention comprend des composés qui ont une formule différente de la

formule (I) ci-dessus mais qui, néanmoins, lors de l'admi-

nistration à un être humain, sont convertis directement ou

indirectement in vivo en un composé de formule (I).

Un atome d'halogène peut être un atome de fluor,

de chlore, de brome ou d'iode.

Les groupes alkyle, et la fraction alkyle dans les groupes alcanoyle, peuvent être une chaîne alkyle ramifiée ou droite Un groupe alkyle en C 1C 6 est, de préférence, un groupe alkyle en C 1-C 4, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec -butyle ou tert -butyle, en particulier, méthyle ou éthyle Un groupe alcanoyle en C 1-C 6 est, de préférence, un groupe alcanoyle en C 1-C 4, en particulier, acétyle, propionyle ou butyryle. Des composés préférés selon la présente invention sont les composés de formule (I), dans laquelle: Y représente un système cyclique à deux cycles tel que défini ci-dessus; R représente hydrogène ou alkyle en C 1-C 4; R 1 représente hydrogène ou alkyle en C 1-C 4; R 2 représente hydrogène; et

N est tel que défini ci-dessus.

Des composés de l'invention davantage préférés sont ceux de formule (I), dans laquelle: Y représente un système cyclique à deux cycles tel que défini ci-dessus; R, R 1 et R 2 représentent chacun hydrogène; et

N vaut 1 ou 2.

Pour les systèmes cycliques (A) et (B), de préférence, le groupe CH=CHNHCOR 1 est en position 1 ou 2, R 2 représente hydrogène, et il y a un groupe OR, typiquement un groupe hydroxy, dans la position 1, 2, 3 ou 4, ou il y a des groupes OR', typiquement des groupes

hydroxy, dans les positions 1,4; 1,3; 3,4; 2,3 ou 2,4.

Il est bien entendu que le groupe -CH=CHNHCOR 1 et un groupe OR n'occupent pas la même position Ceci s'applique aux configurations de substituants préférées sur les systèmes

cycliques (C), (D) et (E) mentionnés ci-dessous.

Pour le système cyclique (C), le groupe -CH=CHNHCOR 1 peut être en position 2, 3, 4, 5 ou 8 De

préférence, R 2 représente hydrogène, et N vaut O ou 1.

Lorsque N vaut 1, il peut y avoir un groupe OR, de façon typique, un groupe hydroxy, en position 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 Le groupe -CH=CHNHCOR 1 est, de préférence, en position 1 ou 3 pour le système cyclique (D), auquel cas, également R 2 représente, de préférence, hydrogène, et un groupe OR, typiquement un groupe hydroxy, est présent en

position 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

Le groupe -CH=CHNHCOR 1 peut être en position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 pour le système cyclique (E) De préférence, R 2 représente hydrogène et N vaut 1 Un groupe OR, généralement un groupe hydroxy, peut être présent en

position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7.

Des exemples de composés spécifiques de l'invention sont les composé suivants qui, lorsque cela est approprié, peuvent être soit des diastéréoisomères Z ou E soit des mélanges Z, E desdits diastéréoisomères: le (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-1 naphtalène; le (N- formylaminovinyl)-2 hydroxy-3 naphtalène; le le le le le le le le le la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-4 naphtalène; (N-formylaminovinyl) -2 dihydroxy-l,4 naphtalène; (N-formylaminovinyl)-2 dihydroxy-l,3 naphtalène; (N-formylaminovinyl)-l hydroxy-2 naphtalène; (N- formylaminovinyl)-l hydroxy-3 naphtalène; (N-formylaminovinyl)-l hydroxy- 4 naphtalène; (N-formylaminovinyl)-l dihydroxy-3,4 naphtalène; (N- formylaminovinyl)-l dihydroxy-2,4 naphtalène; (N-formylaminovinyl)-l dihydroxy-2,3 naphtalène; (N-formylaminovinyl)-l hydroxy-2 tétraline; (N- formylaminovinyl)-l hydroxy-3 tétraline; (N-formylaminovinyl)-l hydroxy-4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-l dihydroxy-3,4 tétraline; (N- formylaminovinyl)-l dihydroxy-2,4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-l dihydroxy-2,3 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-l tétraline; (N- formylaminovinyl)-2 hydroxy-3 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 dihydroxy-l,3 tétraline; (N- formylaminovinyl)-2 dihydroxy-l,4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 dihydroxy-3,4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 quinoléine; (N- formylaminovinyl)-2 hydroxy-3 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy- 4 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-5 quinoléine; (N- formylaminovinyl)-2 hydroxy-6 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy- 7 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-8 quinoléine; (N- formylaminovinyl)-3 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy-2 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy-4 quinoléine; (N- formylaminovinyl)-3 hydroxy-5 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy- 6 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy-7 quinoléine; (N- formylaminovinyl)-3 hydroxy-8 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 hydroxy-2 quinoléine; la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la le le le le le le le (N-formylaminovinyl) -4 (N-formylaminovinyl) -4 (N-formylaminovinyl) -4 (N-formylaminovinyl) -4 (N-formylaminovinyl) -4 (N-formylaminovinyl) -5 (N-formylaminovinyl) -5 (N-formylaminovinyl) -5 (N-formylaminovinyl) -5 (N-formylaminovinyl) -5 (N-formylaminovinyl) -5 (N-formylaaminovinyl) -5 (N-formylaminovinyl) -8 (N-formylaminovinyl) -8 (N-formylaminovinyl) -8 (N-formylaminovinyl) -8 (N-formylaminovinyl) -8 (N-formylaminovinyl) -8 (N-formylaminovinyl) -1 (N-formylaminovinyl) -1 (N-formylaminovinyl) - 11 (N-formylaminovinyl) - 11 (N-formylaminovinyl) - 1 (N-formylaminovinyl) 11 (N-formylaminovinyl) -3 (N-formylaminovinyl) - 3 (N-formylaminovinyl) -3 (N-formylaminovinyl) -3 (N-formylaminovinyl) -3 (N-formylaminovinyl) -3 (N-formylaminovinyl) -2 (N-formylaminovinyl) -2 (N-formylaminovinyl) -2 (N-formylaminovinyl) -2 (N-formylaminovinyl) -2 (N-formylaminovinyl) -3 (N-formylaminovinyl) -3 hydroxy-3 qu hydroxy-5 qul hydroxy-6 qul hydroxy-7 qu L hydroxy-8 cqu L quinoléine; hydroxy-2 qu, hydroxy-3 cqu: hydroxy-4 qu: hydroxy-6 qu: hydroxy-7 qu: hydroxy-8 qu: hydroxy-2 qu: hydroxy-3 clu:

hydroxy-4 qu.

hydroxy-5 qu: hydroxy-6 qu: hydroxy-7 qu: hydroxy-3 isc hydroxy-4 is hydroxy-5 is( hydroxy-6 isc hydroxy-7 isc hydroxy-8 is( hydroxy-l is( hydroxy-4 is( hydroxy-5 isc hydroxy-6 is( hydroxy-7 isc hydroxy-8 isc hydroxy-3 in( hydroxy-4 in(c hydroxy-5 inc hydroxy-6 inc hydroxy-7 inc hydroxy-2 inc hydroxy-4 inc inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine y inoléine inoléine; inoléine inoléine; inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine Dquinoléine Doquinoléine Doquinoléine Doquinoléine Doquinoléine oquinoléine oquinoléine oquinoléine oquinoléine Doquinoléine Dquinoleine oquinoléine dole dole dole; dole-; dole dole dole I I I I t I I I I r I I le (N- formylaminovinyl)-3 le (N-formylaminovinyl)-3 le (N-formylaminovinyl)-3 le (N-formylaminovinyl)-4 le (N-formylaminovinyl)-4 le (N- formylaminovinyl)-4 le (N-formylaminovinyl)-4 le (N-formylaminovinyl)-4 le (N-formylaminovinyl)-5 le (N-formylaminovinyl)-5 le (N- formylaminovinyl)-5 le (N-formylaminovinyl)-5 le (N-formylaminovinyl)-5 le (N-formylaminovinyl)-6 le (N-formylaminovinyl)-6 le (N- formylaminovinyl)-6 le (N-formylaminovinyl)-6 le (N-formylaminovinyl)-6 le (N-formylaminovinyl)-7 le (N-formylaminovinyl)-7 le (N- formylaminovinyl)-7 le (N-formylaminovinyl)-7 le (N-formylaminovinyl)-7 le (N-formylaminovinyl)-1 le (N-formylaminovinyl)-1 naphtalène; et le (N- formylaminovinyl)-1 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 méthoxy-2 méthoxy-2 indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; naphtalène; tétrahydro-5,6,7,8

acétoxy-2 naphtalène.

Les composés de l'invention peuvent être obtenus par un procédé comprenant: (a) la décarboxylation déshydratante d'un P-hydroxy-aacylamino acide de formule (II) OH I

/'"" CH CH-COOH

NHCOR 1

(OR')n R 2 dans laquelle: Y, R 1, R 2 et N sont tels que définis cidessus; et R' représente alkyle en Cl-C 6, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6 et Y, n, R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus; et, si on le désire, la déséthérification du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente hydrogène; et, si on le désire, l'acylation du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente hydrogène, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I), dans laquelle R représente alcanoyle en Cl- C 6; ou (b) l'élimination thermolytique conduite sur un dérivé a-phénylsulfoxydo-p-acylamino benzylique de formule (III): O=S-Ph

H-CH 2 NHCOR 1

y} (III) OR') n dans laquelle: Ph signifie phényle; Y, R 1, R 2 et N sont tels que définis ci-dessus; et R' représente alkyle en Cl-C 6, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6 et Y, R 1, R 2 et n sont tels que définis ci-dessus; et, si on le désire, la déséthérification du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente hydrogène; et, si on le désire, l'acylation du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente

hydrogène, de façon à obtenir un composé correspon-

dant de formule (I), dans laquelle R représente un

groupe alcanoyle en C 1-C 6.

La décarboxylation déshydratante d'un composé de

formule (II) peut être effectuée à l'aide d'un diméthyl-

formamide (DMF) acétal, de préférence, le N,N-diméthyl-

formamide diméthyl acétal, comme décrit par Shoji Hara et al dans Tetrahedron Letters 19, 1545 ( 1975) La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dichloro-l,2 éthane, à des températures se situant dans la plage allant d'environ O C à environ 1000 C De préférence, la réaction est effectuée avec un excès de DMF acétal (environ 6 moles)

dans du chloroforme sec aux températures de reflux.

En variante, la décarboxylation déshydratante d'un composé de formule (II) peut être effectuée par condensation rédox avec de la triphénylphosphine et de l'azodicarboxylate de diéthyle conformément à Johann Mulzer et ai (Angew Chem Int Ed 1977, 16, 255) La réaction peut être effectuée dans un solvant organique éthéré, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à des températures se situant dans la plage allant d'environ -10 C à environ 50 C et pendant des temps de réaction variant d'environ 10 minutes à environ 2 heures De préférence, la condensation rédox est effectuée avec des quantités équimolaires des réactifs en solution de tétrahydrofuranne, à des températures d'environ 0-I O OC,

pendant environ 10 minutes.

La thermolyse d'un composé de formule (III) peut être effectuée dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé, par exemple, le chlorobenzène, le toluène ou le xylène, en présence d'un agent basique, par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium, à des températures se situant dans la plage d'environ 100 à environ 2000 C De préférence, l'élimination thermolytique est effectuée dans une solution

de toluène au reflux, en présence de carbonate de sodium.

La déséthérification d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente alkyle en C 1-C 6, de façon à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R représente hydrogène, peut être effectuée par des procédés

bien connus en chimie organique.

Dans le cas d'un méthyl éther phénolique, le clivage peut être effectué, par exemple, avec du tribromure de bore comme décrit par J F W McOmie dans Tetrahedron 24, 2289 ( 1968) Il est judicieux d'utiliser 1 mole de tribromure de bore par groupe éther conjointement avec une mole supplémentaire de réactif pour chaque groupe contenant un N ou O potentiellement basique La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le pentane ou le benzène, sous une atmosphère d'azote, à des températures se situant dans la plage allant d'environ -78 C jusqu'à environ la température ambiante. L'acylation d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente hydrogène, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I), dans laquelle R représente un groupe alcanoyle en Cl-C 6, peut être obtenue par réaction avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique approprié, tel qu'un anhydride ou halogénure, en la présence d'un agent basique, à des températures se situant dans la plage allant d'environ 00 C à environ 50 C De préférence, l'acylation est effectuée par réaction avec l'anhydride respectif en présence d'une base organique,

telle que la pyridine.

Les composés de formule (II) peuvent être obtenus conformément à des modes opératoires connus, par exemple,

conformément au schéma réactionnel (A), décrit ci-dessous.

Schéma A OH OR')n R 2 (II) (IV)

H 2 NCH 2 COOH

CHO (OR')n (OR')n (VI) (V)

o Y, R', Ri, R 2 et N sont tels que définis ci-dessus.

Par conséquent, un composé de formule (II) peut être obtenu par acylation du composé amino respectif de formule (IV), dans laquelle Y, R', R 2 et N sont tels que définis ci-dessus, par un agent acylant approprié, à l'aide de procédés connus Par exemple, un composé de formule (II), dans laquelle R 1 représente hydrogène, peut être obtenu par réaction avec un excès d'anhydride acétique-formique, à des températures se situant dans la

plage allant d'environ -15 à environ 25 C.

Un composé de formule (II), dans laquelle R 1 représente alkyle en Cl-C 6, peut être obtenu par exemple par réaction avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique aliphatique approprié, tel qu'un anhydride ou halogénure, en présence d'un agent basique, à des températures se

situant dans la plage allant d'environ O à environ 50 OC.

De préférence, 1 'acylation est effectuée par réaction avec l'anhydride respectif en présence d'une base organique, telle que la pyridine L'acylation du composé de formule (IV) pour former le composé de formule (II) et la

décarboxylation déshydratante du composé de formule (II) peu-

vent être effectuées dans des étapes séquentielles distinctes.

Dans certains cas, la décarboxylation déshydra-

tante, décrite ci-dessus sous la variante de procédé (a), peut être effectuée simultanément à l'acylation d'un composé de formule (IV) Ainsi, par exemple, lorsqu'un composé de formule (IV) est formylé avec un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique à la température ambiante, de façon à obtenir un composé de formule (II), dans laquelle R 1 représente hydrogène, certains des composés obtenus de formule (II), en particulier ceux dans lesquels Y représente naphtyle, ne sont pas stables En fait, dans ces conditions de réaction, de tels composés subissent une décarboxylation déshydratante pour donner des composés de

formule (I).

Le composé de formule (IV) peut être obtenu par réaction d'un composé de formule (V), dans laquelle Y, R',

R 2 et N sont tels que définis ci-dessus, avec la glycine.

Cette condensation peut être effectuée, par exemple, conformément à K N F Shaw et al (J Am Chem Soc 1953, , 3421) Le rapport des réactifs n'est pas critique, mais en général, 2 équivalents en moles du composant aldéhyde sont mis en oeuvre condensation peut être effectuée dans l'eau ou dans un solvant aqueux, tel que l'éthanol aqueux, en présence d'un catalyseur basique De préférence, la condensation est effectuée dans l'eau, en

présence de 1,5 équivalent en moles d'hydroxyde de sodium.

La température de réaction peut varier d'environ 00 C à environ 500 C, la plage de température allant de 15 à 250 C étant préférée Pendant la condensation, un mélange des diastéréoisomères thréo et érythro est formé, dont le rapport augmente au cours du temps Pour obtenir principalement la forme thréo, on choisit des temps de

réaction longs, se situant dans la plage de 20 à 24 heures.

Après la réaction de condensation, l'intermédiaire N-benzal formé est hydrolysé sans isolement par traitement par de l'acide chlorhydrique à des températures se situant dans la

plage d'environ 10 à 30 'C.

Les composés de formule (V) peuvent être obtenus conformément à des procédés connus à partir de composés de formule (VI) dans laquelle Y, R', R 2 et N sont tels que définis ci-dessus Par exemple, le composé phénolique de formule (VI) peut être traité par du chloroforme et des hydroxydes alcalins en solution aqueuse ou alcoolique

aqueuse conformément au procédé bien connu de Reimer-

Tiemann Si la matière de départ est un méthyléther aromatique, le procédé décrit par N S Narasimhan et al.

dans Tetrahedron 31, 1005 ( 1975) peut être appliqué.

En conséquence, le méthyléther de formule (VI)

est lithié par du butyl lithium dans de l'éther au reflux.

Un traitement du composé organométallique par du N-méthyl-

formanilide fournit le dérivé formylé.

Les composés de formule (VI) sont connus ou bien peuvent être obtenus par des procédés connus à partir de

composés connus.

Les composés de formule (III) peuvent être

obtenus conformément au schéma B décrit ci-dessous.

Schéma B O S-Ph Cu H-CH 2 NHCOR 1 (OR 2)n < (O Ru)n (III) (VII) -Ph lCH 2 NH 2 (IX)

(VIII)

:CHN 02

n (X) * 1 < (V) o Y, Ph, R', R 1, R 2 et N sont tels que définis cidessus. En conséquence, un composé de formule (III) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (VII), dans

laquelle Y, R', R 1, R 2, Ph et N sont tels que définis ci-

dessus, par oxydation en sulfoxyde L'oxydation peut être effectuée, par exemple, par du métapériodate de sodium, comme décrit par O R Johnson et al dans J Am. Chem Soc 1965, 87, 1109 Généralement, des solutions alcooliques aqueuses et des températures se situant dans la plage d'environ -10 à environ 50 C sont mises en oeuvre De préférence, l'oxydation est effectuée dans du méthanol aqueux, à une température se situant dans la plage

d'environ O à environ 25 C.

Un composé de formule (VII) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (VIII), dans laquelle Y, R', Ph, R 2 et N sont tels que définis ci-dessus, par N-acylation La N-acylation peut être effectuée, par exemple, par de l'anhydride acétique-formique, comme décrit

par S Krishnamurthy dans Tetrahedron Lett 1982, 23, 3315.

La réaction est effectuée typiquement dans un solvant organique inerte, de préférence, dans une solution de THF, à des températures se situant dans la plage d'environ -25 à

environ O C.

Un composé de formule (VIII) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (IX), dans laquelle Y, R',

Ph, R 2 et N sont tels que définis ci-dessus, par réduction.

Par exemple, la réduction peut être accomplie par de l'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décrit par N.G Gaylord dans "Reduction with Complex Metal Hydrides" (Interscience 1965) De préférence, la réduction est effectuée dans un mélange solvant d'éthyl éther et de

tétrahydrofuranne, aux températures de reflux.

Un composé de formule (IX) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (X), dans laquelle Y, R', R 2 et N sont tels que définis cidessus, par addition conjuguée de thiophénol Par exemple, la réaction peut être effectuée comme décrit par B M Trost et al dans J Org Chem 1975, 40, 2013 En conséquence, l'addition conjuguée de thiophénol est effectuée dans une solution de

THF, en présence d'une quantité catalytique de diméthyl-

amino-4 pyridine, aux températures de reflux.

Un composé de formule (X) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (V), dans laquelle Y, R', R 2 et N sont tels que définis cidessus, par condensation avec du nitrométhane Par exemple, le procédé modifié de D E. Worrall (Organic Synthesis, Collect Vol I, p, 413) peut être appliqué Par exemple, la solution méthanolique de la matière de départ est traitée par de l'hydroxyde de sodium aqueux à 0-50 C Ensuite, de l'H Cl à 40 % est ajouté, et la

solution est maintenue à 60 OC.

Les nouveaux composés de la présente invention possèdent une activité spécifique d'inhibition de la tyrosine kinase De ce fait, ils peuvent être utiles dans le traitement du cancer et d'autres états de prolifération pathologique. Des études récentes sur la base moléculaire de transformation néoplasique ont permis d'identifier une famille de gènes, désignés comme oncogènes, dont

l'expression aberrante provoque une tumorigénèse.

Par exemple, les virus tumoraux à ARN possèdent une telle séquence oncogène, dont l'expression détermine la conversion néoplasique de cellules infectées Plusieurs de leurs protéines codant pour un oncogène, telles que pp 6 Ov-src p 7 Ogag-yes p 130 gag-f Ps et p 70 gag-fgr manifestent une activité protéinique tyrosine kinase, autrement dit elles catalysent le transfert du y-phosphate de l'adénosine triphosphate (ATP) sur les résidus tyrosine de substrat protéinique Dans les cellules normales, plusieurs récepteurs de facteurs de croissance, par exemple, les récepteurs pour PDGF, EGF, a-TGF et l'insuline, manifestent une activité tyrosine kinase La liaison du facteur de croissance (GF) active le récepteur tyrosine kinase pour subir une autophosphorylation et pour phosphoryler des molécules étroitement adjacentes sur la tyrosine. Par conséquent, on pense que la phosphorylation de ces récepteurs tyrosine kinase joue un rôle important dans la transduction de signaux et que la fonction principale de l'activité tyrosine kinase dans les cellules normales est de réguler la croissance cellulaire Une perturbation de cette activité par une tyrosine kinase oncogène, qui est soit produite en excès et/ou qui manifeste une spécificité pour un substrat modifiée,peut provoquer une perte du contrôle de la croissance et/ou une transformation néoplasique Par conséquent, un inhibiteur spécifique des tyrosine kinases peut être utile dans l'investigation du mécanisme de la carcinogénèse, la prolifération et la différenciation cellulaires et il peut être efficace dans la prévention et la

chimiothérapie du cancer.

L'activité d'inhibitbn spécifique de la tyrosine kinase des composés selon l'invention est montrée, par exemple, par lefait qu'ils sont actifs dans l'essai in vitro décrit par

B Ferguson et al, dans J Biol Chem 1985, 260, 3652.

L'enzyme utilisée est la tyrosine kinase d'Abelson p 60 v-ab L Sa production et son isolement sont effectués conformément à une modification du procédé de B Ferguson et al (loc cit) Comme substrat,

l'a-caséine ou la (Val 5)-angiotensine est utilisée.

L'inhibiteur est préincubé avec l'enzyme pendant 5 minutes à 25 C Les conditions de réaction sont: Tampon MOPS 100 m M, Mg Cl 2 10 m M, ( _ 32 p) ATP 2 g M ( 6 Ci/mmole), 1 mg/ml d'a-caséine lun autre substrat est la (Val 5)-angiotensine IIl et 7,5 gg/ml d'enzyme

dans un volume total de 30 gl et p H 7,0.

Le milieu réactionnel est incubé pendant

minutes à 25 C.

La précipitation par l'acide trichloroacétique de la protéine est suivie par une filtration rapide et une quantification du substrat phosphorylé par un compteur à scintillation liquide En variante, le mélange réactionnel est soumis à une électrophorèse sur dodécyl sulfate de sodiumpolyacrylamide, et le substrat phosphorylé, mesuré par autoradiographie ou comptage de p 32 de la tache excisée. Compte tenu de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés sans

danger en médecine.

Par exemple, la toxicité aigué approximative (Dt% 0) des composés de l'invention chez la souris, déterminée par l'administration individuelle de doses croissantes, et mesurée le septième jour après le

traitement, a été trouvée comme étant négligeable.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous diverses formes de dosage, par exemple, par voie orale, sous la forme de comprimés, capsules, comprimés, enrobés de sucre ou par un film, solutions ou suspensions liquides; par voie rectale, sous la forme de suppositoires; par voie parentérale, par exemple, par voie intramuscullaire, ou par injection ou infusion

intraveineuse; ou par voie topique.

Le dosage dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration; par exemple, le dosage adopté pour une administration orale à des êtres humains adultes peut se situer dans la plage allant d'environ 10 à environ 150-200 mg par dose, de 1 à 5 fois par jour Il va de soi que ces régimes de dosage peuvent être ajustés pour fournir la réponse thérapeutique optimale.

L'invention englobe les compositions pharmaceu-

tiques comprenant un composé de l'invention en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (lequel

peut être un support ou un diluant).

Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont habituellement préparées d'après les méthodes classiques et elles sont administrées

sous une forme pharmaceutiquement acceptable.

Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de maïs ou l'amidon de pommes de terre; des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou les polyéthylène glycols; des agents de liaison, par exemple, les amidons, les gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose oula polyvinyl pyrrolidone; des agents de désagrégation, par exemple, un amidon, l'acide alginique, les alginates ou le glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents; des matières colorantes; des édulcorants; des agents mouillants, tels que la lécithine, les polysorbates, les

laurylsulfates; et, en général, des substances non-

toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans les formulations pharmaceutiques Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées d'une manière connue, par exemple, au moyen de procédés de mélangeage, granulation, pastillage, enrobage par du sucre ou enrobage

par un film.

Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions

et des suspensions.

Les sirops peuvent contenir, comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la

glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol.

Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour les injections intramusculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, les glycols, par exemple, le propylène glycol, et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaïne Les solutions pour les injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir, comme support, par exemple, l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de

solutions salines, isotoniques, aqueuses, stériles.

Les suppositoires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, le beurre de cacao, un polyéthylène glycol, un ester tensio-actif d'acide gras et

de sorbitan polyoxyéthyléné ou la lécithine.

Les compositions en vue d'une application topique, par exemple, crèmes, lotions ou pâtes, peuvent être préparées par mélangeage de l'ingrédient actif avec un

excipient oléagineux ou émulsifiant classique.

Les exemples suivants illustrent la présente

invention sans en limiter la portée.

Exemple 1

(Méthoxy-2 ' naphtyl-l'}-3 sérine l(IV), (A), R 2 =H, R'=Me, n=ll A un mélange de glycine ( 751 mg, 10 mmoles) et de méthoxy-2 naphtaldéhyde-l ( 3724 mg, 20 mmoles) dans de l'éthanol à 50 % ( 10 ml), on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium ( 1400 mg, 35 mmoles) dans de l'eau ( 4 ml) Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures, puis il est acidifié par H Cl 5 M ( 9 ml, 45 mmoles) à un p H de 2 environ Le mélange réactionnel est extrait par du chloroforme La couche organique contient environ 1620 mg du substrat (récupération de 100 %) qui peuvent être recyclés sans autre purification La couche aqueuse est amenée à p H 5,5-6, lequel correspond au point isoélectrique du produit Le précipité résultant est filtré après refroidissement, lavé avec de l'eau et séché

sous vide.

On obtient ainsi 1700 mg (rendement de 65 %) du composé de l'intitulé presque pur; p f: 150-1600 C avec décomposition. A partir de la liqueurmère, on peut obtenir, après concentration, une autre quantité du composé de

l'intitulé ( 130 mg, 5 %).

Le déroulement de la réaction et le rapport des isomères thréo/érythro sont suivis par CCM sur cellulose à l'aide d'un mélange de 50 % de butanol, 6 % d'acétone, 6 %

d'ammoniaque concentrée et 38 % d'eau pour le développement.

C 14 H 15 NO 4 nécessite: C 64,36 H 5,79 N 5,36 trouvé: C 64,25 H 5,65 N 5,25 SM m/z: 261 RMN & (DMSO-d 6): 3,78 (d, J= 10,3 Hz, 1 H, H-2),

3,85 (S, 3 H, OCH 3),

,61 (d, J= 10,3 Hz, 1 H, H-3), 7,25-7,50 (m, 3 H,H-3 ',H-7 ',H-6 '), 7,807,95 (m, 2 H, H-4 ', H-5 '),

8,56 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-8 ').

Exemple 2

(E)-(N-formylaminovinyl)-i méthoxy-2 naphtalène l(I), (A), R=CH 3, R 1 =R 2 =H, n=ll A une solution de (méthoxy-2 naphtyl-1)-3 sérine ( 2613 mg, 10 mmoles) dans de l'acide formique à 99 % ( 2 ml), on ajoute de l'anhydride acétique ( 0,5 ml) et la solution résultante est agitée pendant 2 heures à la température ambiante Ensuite, de l'eau est ajoutée et le mélange est

évaporé sous vide.

Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice à l'aide, comme éluant, d'un mélange 1:1 cyclohexane/acétate d'éthyle, pour donner 1135 mg ( 50 %) du composé de l'intitulé à l'état pur avec un p f: 161162 C. C 14 H 13 NO 2 nécessite: C 73,99 H 5,76 N 6,16 trouvé: C 74,03 H 5,66 N 6,05 SM m/z: 231 RMN 6 (DMSO-d 6): Il y a un doublement des signaux (mélange d'approximativement 4:1) dû à la rotation limitée autour de la liaison amide (N-C) Seuls les signaux de l'isomère majeur sont donnés ici:

3,93 (S, 3 H, OCH 3),

6,74 (d, J= 14,8 Hz, 1 H, Ar-CH=), 7,30-8,10 (m, 7 H,H-3,H-4,H-5,H-6,H-7, H-8,=CH-N),

8,14 (S, 1 H, CHO),

,30 (large, J= 13 Hz, 1 H, NH).

IR (K Br): 3250, 1660, 1640, 1615, 1585, 1530, 1240, 1090 cm-1

Exemple 3

(Méthoxy-2 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-1)-3 N-formylsérine l(II), (B), R'=CH 3, R 1 =R 2 =H, n=ll A une solution de (méthoxy-2 tétrahydro-5,6,7, 8 naphtyl-1)-3 sérine ( 2653 mg, 10 mmoles) dans l'acide formique ( 4 ml), on ajoute de l'anhydride acétique ( 1 ml) et la solution résultante est agitée pendant 1/2 heure à la

température ambiante.

Ensuite, de l'eau est ajoutée et le mélange est évaporé sous vide Le résidu est cristallisé dans l'eau, donnant ainsi 2490 mg (rendement de 85 %) du composé de

l'intitulé à l'état pur.

C 15 H 19 NO 5 nécessite: C 61,42 H 6,53 N 4,78 trouvé: C 61,33 H 6,45 N 4,65 SM m/z: 293 IR (K Br): 3100-3500 (OH, NH 2), 3000-2300 (COOH), 1720 (COOH), 1670 (CON Me 2), 1510 (C=C),

1500 (NH, C-N), 1220 et 1040 cm-1 (C-O-C).

Exemple 4

(E)-(N-formylaminovinyl)-l méthoxy-2 tétrahydro-5,6,7,8 naphtalène l(I), (B), R=CH 3, R 1 =R 2 =H, n=ll Une solution de (méthoxy-2 tétrahydro-5,6, 7,8 naphtyl-1)-3 N-formylsérine ( 2930 mg, 10 mmoles) et de N,Ndiméthylformamide diméthyl acétal ( 7100 mg, 60 mmoles) dans du chloroforme sec ( 50 ml) est chauffée à la

température de reflux pendant 2 heures.

Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans du chloroforme et filtré à travers une colonne de gel de silice L'éluat est évaporé sous vide, pour donner le composé de l'intitulé à l'état pur

avec un rendement de 85 % ( 1970 mg).

C 14 H 17 NO 2 nécessite: C 72,70 H 7,41 N 6,06 trouvé: C 72,61 H 7,33 N 5,98 SM m/z: 231 IR (K Br): 3400, 1640, 1510, 1220, 1040 cm-1

Exemple 5

(E)-(N-formylaminovinyl)-i hydroxy-2 naphtalène l(I), (A),R=Ri= R 2 = H, n=ll A une solution agitée de (E)-N-l(méthoxy-2 naphtyl-1)-2 éthényll formamide ( 2273 mg, 10 mmoles) dans du dichlorométhane anhydre ( 100 ml), on ajoute, à -78 C, sous azote, en l'espace de 10 minutes, une solution 1,0 M de tribromure de bore dans du dichlorométhane ( 30 ml, mmoles) Le mélange résultant est agité pendant une autre heure à -78 C, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante Après agitation pendant 1,5 heure à 20-25 C, le mélange est refroidi à -10 C, puis il est soumis à une extinction par l'addition au goutte à

goutte d'eau ( 100 ml) en l'espace de 10 minutes.

Après addition d'acétate d'éthyle ( 100 ml), la couche organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée

avec Na 2 SO 4 et évaporée sous vide jusqu'à siccité.

Après purge à l'azote, le résidu est dissous dans une quantité minimale de CH C 13/Me OH 10 %, puis la solution est diluée avec CHC 13 jusqu'à un léger trouble Le mélange est maintenu pendant plusieurs heures à 0-5 C, et le précipité est filtré et séché à la température ambiante sous vide On obtient ainsi, 1706 mg (rendement de 80 %) du

composé de l'intitulé à l'état pur.

C 13 H 11 NO 2 nécessite: C 73,22 H 5,20 N 6,57 trouvé: C 73,15 H 5,11 N 6,51 SM m/z: 213 IR (K Br): 3350 (large), 1640, 1505, 1390, 1260,

1195, 950, 780 cm 1 -

RMN 6 (acétone-d 6): 6,74 (d, J= 14,8 Hz, 1 H, Ar CH=), 7,30-8,10 (m, 7 H, H-3,H-4,H-5,H-6,H-7,H-8,=CH-N) 7,70 (s large, 1 H, OH), 8,14 (s, 1 H, CHO) ,

,30 (d large, J= 13 Hz, 1 H, NH).

Conformément au mode on peut également préparer les opératoire décrit cidessus, composés suivants: le le le le le le le le le le la la la la la la la la la la la la la la la la la la la (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-i (Nformylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-i (Nformylaminovinyl)-i (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 hydroxy-1 naphtalène; hydroxy-3 naphtalène; hydroxy-4 naphtalène; dihydroxy-1,4 naphtalène dihydroxy-1,3 naphtalène hydroxy-3 naphtalène; hydroxy-4 naphtalène; dihydroxy-3,4 naphtalène dihydroxy-2,4 naphtalène dihydroxy-2,3 naphtalène hydroxy-2 tétraline; hydroxy-3 tétraline; hydroxy-4 tétraline; dihydroxy-3,4 tétraline dihydroxy-2,4 tétraline dihydroxy-2,3 tétraline hydroxy-1 tétraline; hydroxy-3 tétraline; hydroxy-4 tétraline; dihydroxy-l,3 tétraline dihydroxy-l,4 tétraline dihydroxy-3,4 tétraline quinoléine; hydroxy-3 quinoléine; hydroxy-4 quinoléine; hydroxy-5 quinoléine; hydroxy-6 quinoléine; hydroxy7 quinoléine; hydroxy-8 quinoléine; I I i r I la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-4 (Nformylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (Nformylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (Nformylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (Nformylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (Nformylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-8 (N-formylaminovinyl)-8 (Nformylaminovinyl)-8 (N-formylaminovinyl)-8 (N-formylaminovinyl)-8 (Nformylaminovinyl)-8 (N-formylaminovinyl) - 11 (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl) - 11 (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 quinoléine; hydroxy-2 quinoléine hydroxy-4 quinoléine hydroxy-5 quinoléine hydroxy-6 quinoléine hydroxy-7 quinoléine hydroxy-8 quinoléine quinoléine; hydroxy-2 qu hydroxy-3 qu hydroxy-5 qu hydroxy-6 qu hydroxy-7 qu hydroxy-8 qu quinoléine; hydroxy-2 qu hydroxy-3 qu hydroxy-4 qu hydroxy-6 qu hydroxy-7 qu hydroxy-8 qu hydroxy-2 qu hydroxy-3 qu hydroxy-4 qu hydroxy-5 qu hydroxy-6 qu hydroxy-7 qu hydroxy-3 is hydroxy-4 is hydroxy-5 is hydroxy6 is hydroxy-7 is hydroxy-8 is hydroxy-1 is hydroxy-4 is, hydroxy-5 is, hydroxy-6 is, inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine inoléine t I I i I r r r r i r inoleine inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; inoléine; oquinoléine oquinoléine oquinoléine oquinoléine oquinoléine oqulnoléine oquinoléine oquinoléine oquinoléine oquinoléine r r r r i r t t r r inoleine; inoléine; la la le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-4 (Nformylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (Nformylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (Nformylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (Nformylaminovinyl)-6 (N-formylaminovinyl)-6 (N-formylaminovinyl)-6 (Nformylaminovinyl)-6 (N-formylaminovinyl)-6 (N-formylaminovinyl)-7 (Nformylaminovinyl)-7 (N-formylaminovinyl)-7 (N-formylaminovinyl)-7 (Nformylaminovinyl)-7 hydroxy-7 hydroxy-8 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 isoquinoléine; isoquinoléine; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; et indole.

Exemple 6

(E)-(N-formylaminovinyl)-l acétoxy-2 naphtalène l(I), (A), R=CH 3 CO, R 1 =R 2 =H, n=ll A une solution refroidie de (E)-N-l(hydroxy-2 naphtyl-1)-2 éthényll formamide ( 2133 mg, 10 mmoles) dans de la pyridine sèche ( 5 ml) , on ajoute de l'anhydride acétique ( 2042 mg, 20 mmoles) et le mélange est maintenu à 0-5 C pendant toute une nuit Sur ce, le mélange est concentré sous vide, le résidu est dissous dans du dichlorométhane, la couche organique est lavée avec de l'eau, puis évaporée sous pression réduite Le produit brut est cristallisé dans un mélange chloroforme/méthanol, pour donner le composé de l'intitulé à l'état pur avec un

rendement de 90 % ( 2300 mg).

C 15 H 13 NO 3 nécessite: C 70,58 H 5,13 N 5,49 trouvé: C 70,45 H 5,01 N 5,40 SM m/z: 255 IR (K Br): 3400, 1750, 1640, 1505, 1395, 1250,

1200 cm 1.

Exemple 7

(Méthoxy-2 naphtvl-l)-l nitro-2 éthène l(X), (A), R=CH 3, R 2 =H, n=ll Un mélange de méthoxy-2 naphtaldéhyde-1 ( 1862 mg, mmoles) et de nitrométhane ( 610 mg, 10 mmoles) dans du méthanol ( 200 ml) est agité à la température ambiante jusqu'à ce que les matières solides soient dissoutes La solution est refroidie à environ O C et une solution de Na OH à 30 % ( 2 ml, 20 mmoles) est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 30 minutes La solution résultante est ajoutée lentement à 60 C à une solution d'H Cl à 35 % ( 200 ml) Le solide amorphe qui s'est formé est filtré et lavé avec de l'eau Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol, pour donner le composé de l'intitulé à l'état pur avec un rendement de 80 % ( 1835 mg). C 13 H 11 NO 3 nécessite: C 68,11 H 4,89 N 6,11 trouvé: C 68,05 H 4,79 N 5,99 SM m/z: 229

IR (K Br): 3120, 1620, 1500, 1350 cm-1.

Exemple 8

(Méthoxy-2 naphtyl-1)-l (phénylthio)-i nitro-2 éthane l(IX), (A), R=CH 3, R 2 =H, n=ll Un mélange de (méthoxy-2 naphtyl-1)-l nitro-2 éthène ( 2293 mg, 10 mmoles) et de thiophénol ( 2204 mg, 20 mmoles) et une quantité catalytique de (diméthylamino)-4 pyridine dans du THF sec ( 120 ml) est chauffé au reflux

pendant 5 heures.

Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans l'éther L'extrait dans l'éther est lavé avec une solution diluée de Na OH, puis avec une solution diluée d'H Cl La couche éthérée est séchée sur Na 2 SO 4, puis évaporée sous vide, pour donner le composé de l'intitulé à l'état presque pur avec un rendement de 95 %

( 3224 mg).

C 19 H 17 NO 3 S nécessite: C 67,24 H 5,05 N 4,13 S 9,45 trouvé: C 67,12 H 4,95 N 4,05 S 9,36 SM m/z: 339

IR (K Br): 1550, 1510, 1370, 1210, 1040 cm'1.

Exemple 9

(Méthoxy-2 naphtyl-l)-l (phénylthio)-l amino-2 éthane l(VIII), (A), R=CH 3, R 2 =H, n=ll A une suspension agitée énergiquement d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 76 mg, 20 mmoles) dans un mélange solvant 2:1 éther anhydre THF ( 80 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de (méthoxy-2 naphtyl-1)-l (phénylthio)-l nitro-2 éthane ( 3394 mg, 10 mmoles) dans un mélange 2:1 éther-THF ( 40 ml) Le mélange réactionnel est

chauffé au reflux pendant 24 heures, puis refroidi à O C.

De l'éther est ajouté et l'excès de Li Al H 4 est détruit par les additions successives, conduites avec précaution, d'eau ( 2 ml) et d'une solution de Na OH 2 N ( 4 ml) Les sels d'aluminium sont éliminés par filtration, et la couche organique est évaporée sous vide Le résidu est dissous dans l'éther, et la solution éthérée est extraite par une solution d'H Cl 2 N La couche acide aqueuse est amenée à

p H 9 par l'addition de Na OH 2 N et extraite par de l'éther.

La couche éthérée est séchée sur Na 2 SO 4, puis évaporée à siccité sous vide, pour donner le composé de l'intitulé à

l'état presque pur avec un rendement de 70 % ( 2165 mg).

C 19 H 19 NOS nécessite: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36 trouvé: C 73,61 H 6,15 N 4,45 S 10,25 SM m/z: 309

IR (K Br): 3400, 1600, 1220, 1040 cm'1.

Exemple 10

(Phénylthio-1 formylamino-2 éthyl)-i méthoxy-2 naphtalène l(VII), (A), R=CH 3, R 1 =R 2 =H, n= 1 l De l'anhydride acétique-formique est produit par l'addition goutte à goutte d'acide formique à 98 % ( 1472 mg, 32 mmoles) à 2655 mg ( 26 mmoles) d'anhydride acétique maintenu à O C, en faisant suivre par un chauffage modéré à -60 C pendant 2 heures Le mélange est refroidi à -15 C, et 20 ml de THF sont ajoutés A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte à -15 C, une solution de (méthoxy2 naphtyl-1)-i (phénylthio)-i amino-2 éthane ( 3094 mg, mmoles) dans du THF ( 50 ml) On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, et les matières volatiles sont éliminées sous vide Le résidu est repris dans l'éther La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau et une solution de Na HCO 3, séchée sur K 2 CO 3 anhydride, puis évaporée sous vide Le résidu huileux est trituré avec un mélange acétate d'éthylehexane, pour donner le composé de l'intitulé à l'état cristallin avec un

rendement de 85 % ( 2870 mg).

C 20 H 19 NO 2 S nécessite: C 71,19 H 5,68 N 4,15 S 9,50 trouvé: C 71,12 H 5,55 N 4,03 S 9,35 SM m/z: 337

IR (K Br): 3240, 1650, 1500, 1220, 1040 cm'1.

Exemple 11

(Phénylsulfinyl-1 formylamino-2 éthyl)-l méthoxy-2 naphtalène l(III), (A), R=CH 3, R 1 =R 2 =H, n=ll Une solution concentrée de métapériodate de sodium ( 2139 mg, 10 mmoles) dans l'eau est ajoutée goutte à goutte à O C sous refroidissement à une solution de (phénylthio-1 formylamino-2 éthyl)-1 méthoxy-2 naphtalène ( 3374 mg, 10 mmoles) dans le méthanol ( 100 ml) Le milieu réactionnel est ensuite agité à la température ambiante pendant 24 heures Les matières solides sont éliminées par filtration et lavées plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle ( 1000 ml) Le filtrat et les solutions de lavage sont combinés, puis évaporés sous vide, pour donner le composé de l'intitulé à l'état brut avec un rendement d'environ 100 % ( 3534 mg), lequel est utilisé à l'étape

suivante sans autre purification.

Exemple 12

(E)-(N-formylaminovinyl)-l méthoxy-2 naphtalène l(I), (A), R=CH 3, R 1 =R 2 =H, n=ll A une solution de (phénylsulfinyl-1 formylamino-2 éthyl)-l méthoxy-2 naphtalène ( 3534 mg, 10 mmoles) dans le toluène ( 60 ml), on ajoute du carbonate de sodium ( 1060 mg, mmoles), et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures Ensuite, le mélange est filtré après refroidissement, et le filtrat est concentré sous vide Le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide, comme éluant, d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle ( 1:1), pour donner le composé de l'intitulé à l'état pur avec un p f de 160-162 C,avec un

rendement de 80 % ( 1850 mg).

* C 14 H 13 NO 2 nécessite: C 73,99 H 5,76 N 6,16 trouvé: C 74,03 H 5,66 N 6,05 SM m/z: 231 RMN S (DMSO-d 6): Il y a un doublement des signaux (mélange d'approximativement 4:1) dû à la rotation limitée autour de la liaison amide (N-C) Seuls les signaux de l'isomère majeur sont donnés ici: 3,93 (s, 3 H, OCH 3), 6,74 (d, J= 14,8 Hz, 1 H, Ar-CH=), 7,30-8,10 (m, 7 H,H-3,H-4,H-5,H-6,H-7,H-8,=CH-N), 8,14 (s, 1 H, CHO),

,30 (large, J= 13 Hz, 1 H, NH).

IR (K Br): 3250, 1660, 1640, 1615, 1585, 1530, 1240, 1090 cm-1 Le composé obtenu de cette manière peut être déméthylé comme décrit à l'Exemple 5, pour donner du

(E)-(N-formylaminovinyl)-l hydroxy-2 naphtalène.

Conformément au mode opératoire décrit ci-dessus et en partant du précurseur approprié de formule (III) et après déméthylation comme décrit à l'Exemple 5, on peut

preparer tous les composés se trouvant à l'Exemple 5.

Exemple 13

Des comprimés pesant chacun 0,150 g et contenant mg de la substance active, peuvent être fabriqués comme suit: Composition (pour 10 000 comprimés): (E)-(formylaminovinyl)-l hydroxy-2 naphtalène 250 g Lactose 800 g Amidon de mais 415 g Poudre de talc 30 g Stéarate de magnésium 5 g Le (E)-(N-formylaminovinyl)-l hydroxy-2 naphtalène, le lactose et la moitié de l'amidon de mais sont mélangés; on fait passer le mélange à force à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille De l'amidon de mais ( 10 g) est mis en suspension dans de l'eau chaude ( 90 ml) et la pâte résultante est utilisée pour granuler la poudre Le granulat est séché, réduit en petits morceaux sur un tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille, puis la quantité restante d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium sont ajoutés, le tout est soigneusement mélangé et

transformé en comprimés.

Exemple 14

Des capsules, dosées chacune à 0,200 g et contenant 20 mg de la substance active, peuvent être préparées. Composition (pour 500 capsules): (E)-(Nformylaminovinyl)-l hydroxy-2 naphtalène 10 g Lactose 80 g Amidon de mais 5 g Stéarate de magnésium 5 g Cette formulation est encapsulée dans des capsules de gélatine dures en deux parties, et dosée à

0,200 g pour chaque capsule.

Claims

REVENDICATIONS

1 Composé de formule (I): g > CH=CHNHCOR 1

Y (I)

(OR)n dans laquelle: Y représente un système cyclique à deux cycles, choisi parmi (A), (B), (C), (D), et (E); (CH)

(A) (B)C (D

Iii > o m vaut zéro, 1 ou 2; (E) H R représente hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 ou alcanoyle en C 1-C 6; R 1 représente hydrogène ou alkyle en C 1-C 6; R 2 représente hydrogène, halogène, cyano ou alkyle en Cl-C 6; et N est un nombre entier allant de 1 à 3; et dans laquelle chacun des substituants -CH=CHNHCOR 1, OR et R 2 peut se situer indépendamment sur l'une ou l'autre des fractions aryle et hétéroaryle du système cyclique à deux cycles (A), (C), (D) et (E); alors que seul le noyau benzénique peut être substitué dans le système cyclique à

deux cycles (B).

2 Composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: Y représente un système cyclique à deux cycles tel que défini à la revendication 1; R représente hydrogène ou alkyle en Cl-C 4; R 1 représente hydrogène ou alkyle en Cl-C 4; R 2 représente hydrogène; et

N est tel que défini à la revendication 1.

3 Composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: Y représente un système cyclique à deux cycles tel que défini à la revendication 1; R, R 1 et R 2 représentent chacun hydrogène; et

N vaut 1 ou 2.

4 Composé choisi dans le groupe constitué par les suivants, qui, lorsque cela est approprié, peuvent être soit des diastéréoisomères Z ou E, soit des mélanges Z, E desdits diastéréoisomères: le le le le le le le le le le le la la la la la la la la (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)- 2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (N-formylaminovinyl)-l (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-l naphtalène; hydroxy3 naphtalène; hydroxy-4 naphtalène; dihydroxy-l,4 naphtalène; dihydroxy-l, 3 naphtalène; hydroxy-2 naphtalène; hydroxy-3 naphtalène; hydroxy-4 naphtalène; dihydroxy-3,4 naphtalène; dihydroxy-2,4 naphtalène; dihydroxy2,3 naphtalène; hydroxy-2 tétraline; hydroxy-3 tétraline; hydroxy-4 tétraline; dihydroxy-3,4 tétraline; dihydroxy-2,4 tétraline; dihydroxy-2, 3 tétraline; hydroxy-l tétraline; hydroxy-3 tétraline; la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la la (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-4 tétraline; (Nformylaminovinyl)-2 dihydroxy-l,3 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 dihydroxy-l,4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 dihydroxy-3,4 tétraline; (N-formylaminovinyl)-2 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-3 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-4 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-2 hydroxy-5 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy6 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-2 hydroxy-7 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-2 hydroxy-8 quinoléine; -(N-formylaminovinyl)-3 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy-2 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-3 hydroxy-4 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy5 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy-6 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-3 hydroxy-7 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-3 hydroxy8 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 hydroxy-2 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 hydroxy-3 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-4 hydroxy-5 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 hydroxy6 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-4 hydroxy-7 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-4 hydroxy-8 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-5 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-5 hydroxy-2 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-5 hydroxy-3 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-5 hydroxy4 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-5 hydroxy-6 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-5 hydroxy-7 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-5 hydroxy8 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-8 hydroxy-2 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-8 hydroxy-3 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-8 hydroxy4 quinoléine; (N-formylaminovinyl)-8 hydroxy-5 quinoléine; (Nformylaminovinyl)-8 hydroxy-6 quinoléine; la la la la la la la la la la la la la le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le le (N-formylaminovinyl)-8 (N-formylaminovinyl) - 11 (Nformylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-1 (Nformylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-1 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-2 (Nformylaminovinyl)-2 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (N-formylaminovinyl)-3 (Nformylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (Nformylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-4 (N-formylaminovinyl)-5 (Nformylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-5 (Nformylaminovinyl)-5 (N-formylaminovinyl)-6 (N-formylaminovinyl)-6 (Nformylaminovinyl)-6 (N-formylaminovinyl)-6 hydroxy-7 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-8 hydroxy-1 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-8 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-4 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-5 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-6 hydroxy-7 hydroxy-2 hydroxy-3 hydroxy-4 hydroxy-5 quinoléine; isoquinoléine isoquinoléine isoquinoléine isoquinoléine isoquinoléine isoquinoléine isoquinoléine lsoquinoléine isoquinoléine isoquinoléine lsoqulnoleine isoquinoléine isoquinoléine indole indole; indole; indole; indole indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole; indole I I I I I I I r I I r I le (N-formylaminovinyl)-6 hydroxy7 indole; le (N-formylaminovinyl)-7 hydroxy-2 indole; le (Nformylaminovinyl)-7 hydroxy-3 indole; le (N-formylaminovinyl)-7 hydroxy-4 indole; le (N-formylaminovinyl)-7 hydroxy-5 indole; le (Nformylaminovinyl)-7 hydroxy-6 indole; le (N-formylaminovinyl)-l méthoxy-2 naphtalène; le (N-formylaminovinyl)-l méthoxy-2 tétrahydro-5,6,7,8 naphtalène; et

le (N-formylaminovinyl)-l acétoxy-2 naphtalène.

Procédé de fabrication d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, ledit procédé comprenant: (a) la décarboxylation déshydratante d'un Phydroxy-a-acylamino acide de formule (II) OH

CH CH-COOH

NHCOR/

(II) OR')n dans laquelle: Y, R 1, R 2 et N sont tels que définis à la revendication 1; et R' représente alkyle en Cl-C 6, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6 et Y, n, R 1 et R 2 sont tels que définis à la revendication 1; et, si on le désire, la déséthérification du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente alkyle en C 1-C 6, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente hydrogène; et, si on le désire, l'acylation du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente hydrogène, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I), dans laquelle R représente alcanoyle en ClC 6; ou (b) l'élimination thermolytique conduite sur un dérivé a-phénylsulfoxydo-p-acylamino benzylique de formule (III):

H-H 2 NHCOR 1

2 / OR')

dans laquelle: Ph signifie phényle; Y, R 1, R 2 et N sont tels que définis à la revendication 1; et R' représente alkyle en CI-C 6, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6 et Y, R 1, R 2 et n sont tels que définis à la revendication 1; et, si on le désire, la déséthérification du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente alkyle en Cl-C 6, de façon à obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente hydrogène; et, si on le désire, l'acylation du composé de formule (I), ainsi obtenu, dans laquelle R représente

hydrogène, de façon à obtenir un composé correspon-

dant de formule (I), dans laquelle R représente un

groupe alcanoyle en Cl-C 6.

6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le Phydroxy-a-acylamino acide de formule (II) est formé par acylation d'un composé de formule (IV):

CHOH-CH-COOH

/S t NH 2

(IV)

Y (OR')n dans laquelle R', R 2, Y et N sont tels que définis à la

revendication 5.

7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ladite acylation et ladite décarboxylation

déshydratante se déroulent simultanément.

8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ladite acylation et ladite décarboxylation déshydratante sont effectuées en des étapes séquentielles distinctes. 9 Composition pharmaceutique comprenant un support et/ou diluant approprié et, en tant que principe

actif, un composé de formule (I) selon la revendication 1.

Composé de formule (I) selon la revendication 1, destiné à être utilisé en tant

qu'inhibiteur de la tyrosine kinase.