DE1902402A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 6.7-Dimethoxy-isochinolinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 6.7-Dimethoxy-isochinolinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herzstellung von 1 -substituierten 6,7-Dimethoy-iaochinolinen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 einen heterocyclischen Rest, wie z.B. den Pyridyl-oder Furylrest, oder einen durch ein oder mehrere Halogenatoms, eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyan- oder tertiäre Aminogruppen substituierten oder, wenn R1 für eine nieder Alkylgruppe steht, auch den unsubstituierten Phenylrest bedeuten, sowie deren Salzen mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren Die neuen substituierten 6.7-Dimethoxyisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren Salze gemäß der Erfindung sind therapeutisch wirksame Stoffe. Sie hemmen insbesondere mehrere Thrombozytenfunktionen wie Adhaesion, Agglomeration, Retraktion und die Freisetzung von biegenen Aminen aus aminspeichernden Zellen.
• In den letzten Jahren ist die physiologische und pathogenische Funktion der Blutplätchen (Thrombozyten) bei Hämostase- und Thrombosevorgängen geklärt worden. Sie beruht auf den Fähigkeiten der Thrombozyten, am Gefäßendothel zu haften, sich untereeinander zu Aggregaten zusammenzuballen und ihre Struktur zu verändern sowie Gerinnungsfaktoren und andere biologisch aktive Stoffe freizusetzen (MARKWARDT, F.: "Über die Beeinflussung der Thrombogenese durch medikamentöse Blockade der Thrombozytenfunktion", Dtsch.Ges. Wesen 22.923 [19617).
• Durch diese Vorgänge wird sowohl die Bildung des hämostatischen Pfropfens als auch der intravasalen weißen Thrombus eingeleitet. Die Wirkung der bisher zur Tiircmboseprophylaxe benutzen Antikoagulantien beruht auf einem eingriff in die nachfolgenden Gerinnungsvorgänge, welche die Fibrinbildung bewirken. Sie sind nicht in der Lage, die Initialphase der Thrombosebildung, welche durch die Thrombozyten auszeldat wird, zu verhindern.
• MARKWARDT fand bei Untersuchungen über die medikamentöse Beeinflussung der Plättchenfunktionen, daß das als Spasmolytikum seit langem bekannte Opiumalkaloid Papaverin mehrere Plättchenfunktionen zu hemmen vermag (MARKWARDT, F., BARTHEL, E., und HOFFMAN, A,: "Untersuchungen Uber den Einfluß von Papaverin auf Reaktionen der Blutplätchen", Naunyn-Schmiedeberge Arch. exp.Path.
• Pharmak. 257,420 [1967]:MARKWARDT, F., BARTHEL, W., GLUSA, E, u. HOFFMAN, A.: "Der Einfluß von Papaverin auf Funktionen der Blutplättchen", Experientia (Basel) 22,578 [1967]. Zur Anwendung als Antithrombotikum ist dieses Pharmaken jedoch nicht geeignet, da die zur Hemmung der Thrombozytenfunktionen notwendigen hohen Papaverin-Dosen und andere pharmakodynamische Rigenschaften des Papaverins 1 (wie spasmolytische, vasodi-latatorische Effekte, die zur Hypotonie führen) die therapeutische Anwendung zur Thromboseprophylaxe verbieten.
• Im Gegensatz dazu, besitzen die gemäß dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen thrombozytenfunktionshemmende Wirkungen, welche die des Papaverins um ein mehrfaches übertreffen und die störenden pharmakodynamischen Wirkungen, welche dem Papaverin und anderen Papaverinderivaten zu eigen sind, verloren haben.
• Es gelingt, mit diesen Substanzen den angestrebten Zustand einer medikamentösen, reversiblen Thrombasthenie in vitro und inn viva zu erzeugen. Damit sind die Verbindungen entsprechend dieser Erfindung besonders zur Anwendung bei der Thromboseprophylaxe geeignet, weil sie hereits die Initialphase der Thrombusbildung unterbinden.
• Entsprechend der Erfindung werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder a) durch Kondensation von 1-Methyl-6,7-dimethoxy-isochinolinen der allgemeinen Formel worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Aldehyden der allgemeinen Formel -CHO III, wobei R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Cegenwart von kondensationsmitteln, wie z.B. wasserfreien Zinkchlorid oder Acetanhydrid, oder b) durch Dehydrisierung von Verbindungen der allsemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen in Gegenwart von Katalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Palladium oder Platin, hergestellt.
• Nach dem unter a) genannten Verfahren werden die Ausgangsprodukte mit dem Kondensationsmittel je nach Reaktionsfähigkeit des Aldehyds der Formel III 1 bis 8 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden auf Temperaturen von 80 bis 200°C, vorzugsweise 120 bis 160 C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Kondensationsmittel bzw., seine Umwandlungsprodukte mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch herausgelöst bzw. zersetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden, gegebenenfalls nach Alkalisieres durch Filtration oder durch Aufnehmen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel abgetrennt. Im letzteren Falle wird entweder das Lösungsmittel abdestilliert und die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Rückstand isoliert oder die Lösung wird mit geeigneten Säuren vernetzt, wobei man dio entsprechenden Salze der Verblndungen der Formel I erhalt, Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit Verbindung gen der Formel III verläuft besonders glatt, wenn man überschüssiges Acetanhydrid als Lösungsmittel für die Ausgangsprodukte verwendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisieren die gewünschten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute und in großer Reinheit aus, worauf als vom überschüssigen Acetanhydrid durch Filtration abgetrennt werdena Nach dem hunter b) genannten Verfahren worden die Verbndungen der allgemeinen Formel IV in einem geeigneten Lö sungsmittel in Gegenwart eines Katalysators 3 bis 10 Stunden auf Taniraturen von 100 bis 250 O, vorzugsweise 150 bis 220°C, erhitzt. Als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich beispielsweise höhensiedende Kohlenwasserstoffe wie dekalin, Tetralin usw. Die Katalysatoren für die Dohydrierung können in Substanz oder auf geeigneten Trägern eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt: Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Platinmehr, Palladium auf Kohle, Palladium auf Bariumsulfat, Platin oder Palladium auf Aluminiumoxid. Nach heondeter Dehydrierung wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt, das Lösungsmittel destillativ entfernt und die Verbindungen der Formel I als Rückstand isoliert.
• Die als Ausgangsprodukte für das unter b) genannte Verfahren erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können z.B. durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedienung besitzen, nach Bischler-Napieralski hergestellt werden. Man kann aber auch Verbindungs der allgemeinen Formel worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R3 für einen Alkyl- oder Phenylrest steht, zunächst mit Aldehyden der allgemeinen Formel III kondensatoren und die so erhaltenen Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formal IV durch Erhitsen in Eisessig in Genwars von Salzsäure cyclsieren.
• Die Verbindungen der Formel I können durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, Essigsäureäthylester, Alkohol oder Isopropanol umkristalliesiert oder ohne weitere Reinigung mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden.
• Die Umwandlung der Basen der Formel I in ihre Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Lösen der Base in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Äther, Kohlenwasserstoffen und Zugabe der Jeweiligen Säure.
• Als Säuren eignen sich allo physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure usw.
• Beispiel 1: 6 g 1.3-Diemthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 2 g p-Chlorbenzaldehyd und 3, 6 ml Acetanhydrid 3 Stunden im Ölbad auf 150 bis 160 0C erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird das auskristallisierte Produkt abgezaugt und mit Äther gewaschen.
• Ausbeute: 6,2 g # 66 % der Theorie. Schmelzpunkt: 181 84 00.
• Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester schmilzt 1-(4'-Chlorstyriyl)-3-methyl-6,7-dimethyl-isochinolin bei 182 bis 183,5°C.
• Analyse für C20H18ClNO2 Berechnet: C = 70,69 % Gefunden: C = 70.66 % H = 5,30 % H = 5,54 % Cl = 10,48 % Cl = 10,37 % N = 4,12 % N = 4,05 % Zur Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung wird die Base unter Erwärmen in Benzol gelöst und mit methanol scher Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus 96 %igem Alkohol umkristallisiert. 1-(4'-Chlorstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid-hemihydrat schmilzt bei 266 bis 68 CC.
• Analyse für C20H19Cl2NO2#1/2 H2O Berechnet: C = 62,40 % Gefunden: C = 62,42 % H = 5,19 % H = 5,48 % Cl = 18,45 0 Cl = 18,72 % N = 3,63 % N = 3s63 % Auf weiche Weise werden hergestellt: a) 1-(4'-Chlorstyryl)-.7-dimethoxy-isochinolin, Fp: 179 bis 181 0°C (aus Isopropanol) Hydrochlorid: Fp: 247 bis 249 0C (aus 96 %igem Alkohol) b) 1-(3'.4'-Dimethoxystyryl)-6.7-dimethoxy-isochinolin, Fp'. 146 bis 47 0C (aus Isopropanol) Hydrochlorid: Fp: 228 bis 232 oC (aus absolutem Alkohol) c) 1-(3',4'-Dimethopystyryl)-3-methyl-6,7-dimethOxyisochinolin. fp. 139 bis 141,5 °C (aus Isopropanol), Hydrochlorid: Fp: 230 bis 234 0C (aus 96%igem Alkohol) Beispiel 2: 3 g 1-Methyl-6,7-dimethoxy-isochinolin, 1>5 g Pyridin-3-aldehyd und 1,5 ml Acetanhydrid werden 3 Stunden auf 150 bis 60 CC erhitzt. Das über Nacht zu einer festen Masse erstarrte Produkt wird mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst, Nach Zugabe von Ammoniakwasser wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die Auszüge werden getrocknet und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure wird das 1-[Pyridyl-(3')-vinylen]-6,7-dimethoxy-isochinolin-dihydrochlorid-hemihydrat ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 245 bis 250 0C schmil, Analyse pür C18H18Cl2N2O2# 1/2 H2O Berechnet: C = 57,74 % Gefunden: C = 58,13 % H = 5,12 % H = 5R02 % Cl = 18,94 % Cl = 18,68 Vo N = 7,49 % N - 7,57 % Analog wird 1-[Pyridyl-(3')-vinylen]-3-methyl-6,7-dimethoxy-isochinolin-dihydrochlorid-monohydrat, Fp: 233 bis 35°C (aus 96%igem Alkohol), hergestellt. Die entsprechende freie Base schmilzt bei 156 bis (aus 96%igen Alkohol).

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   t, Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 6.7-Dimethoxy-isochinolinen der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 einen heterocyclischen Rest, wie den Pyridyl-oder Furylrest oder einen durch eine oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitrotz Cyan- oder teSiäre Aminogruppen substituierten oder, W3nn R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, auch den unsubstituierten Phenylrest bedeuten, sowie deren Salzen mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) ein 1-Methyl-6,7-dimethyl-isochinolin der allgemeinen Formel worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2 - CHO III worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie viasserfreiem Zinkchlorid oder Essigsäureanhydrid ai3f 80 bis 200 °C, Vorzugsweise 120 bis 160 0 C erhitzt, oder b) eine Verbindtuig der allgemeinen Formol worin R1 und R2 die oben angogebeno Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Palladium oder Platin, unter Erhitzen dehydriert, und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure, Esssigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäuro, Weinsäure, Zitronsäure, Ascobinsäure oder Maleinsäure, überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in überschüssigen Mengen Essigsäureanhydrid durchgeführt wird.

   3. 1-substituierte 6.7-Dimethyl-isochinoline der allgemei non Formel worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 einen heterocyclischen Rest, wie den Pyridyl- oder Furylrest oder einen durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Allryl-, Alkxy-, Nitro-, Cyan-oder tertiäre Aminogruppen substituierten oder, wenn R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, auch den unsubstituierten Phenylrest bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpertersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure Halonsäure, Adipinsäure Wein.-säure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, oder Maleinsäure.

   4. 1-(4'-Chlorstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-isochinolin 5.1-(4'-Chlorstyryl)-6.7-dimethoxy-isochinolin 6. 1-(3',4'-Dimethoxystyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-isochinoll n 7-1-(3',4'-Dimethoxystyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxyisochinolin 8.1-[Pyridyl-(3')vinylen]-6.7dimethoxy-isochinolin 9.1-[Pyridyl-(3-)-vinylen]-3-methyl-6.7-dimetoxyisochinolin 10. Verbindungen entsprechend den Ansprüchen 4 bis 9 als Salze mit indifferenten anorganischen oder organischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersaure. Phosphorsäure, Eesigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Maleinsäure.

   Berücksichtigte Literatur: 1. Markwardt, Fe: "Über die Beeinflussung der Thrombogenese durch medikamentöse Blockade der Thrombozytenfunktion", Dtsch. Ges.

   Wssen 22, 923 /-'19677 2, Markwardt, F.; Barthel, E"; Glusa, E. und Hoffmann, A.: "Untersuchungen über den Einfluß von Papaverin auf Reaktionen der Blutplättchen", Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmak.257.

   420 [1967] 3 Markwardt, F.; Barthel, N; Glusa, E und Hoffmann, A.: "Der Einfluß von Papaverin auf Funktionen der Blutplättchen", Experientia (Basel) 22.578 [1966]