AT278801B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 3-alkyl-3-carbalkoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinen und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 3-alkyl-3-carbalkoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinen und ihren salzenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen l-substituierten 3-Alkyl-3-carbalkoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinen und ihren Salzen
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atomen, einer oder mehreren Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan- oder sekundären oder tertiären Aminogruppen substituiert sein können, bedeuten, ihren Racematen sowie deren optischen Isomeren, deren Salzen mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure, und den mit Alkylierungsmitteln. wie Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und Arylsulfonsäurealkylestern. zugänglichen N-Alkyl-Salzen.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren substituierten 3, 4-Dihydro-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren Salze sind als racemische wie auch als optisch aktive Verbindungen therapeutisch wirksame Stoffe. Sie hemmen insbesondere mehrere Thrombozytenfunktionen, wie Adhäsion, Agglomeration, Retraktion und die Freisetzung von biogenen Aminen aus aminspeichernden Zellen.
In den letzten Jahren ist die physiologische und pathogenetische Funktion der Blutplättchen (Thrombozyten) bei Hämostase- und Thrombosevorgängen geklärt worden. Sie beruht auf den Fähigkeiten der Thrombozyten, am Gefässendothel zu haften, sich untereinander zu Aggregaten zusammenzuballen und ihre Struktur zu verändern sowie Gerinnungsfaktoren und andere biologisch aktive Stoffe freizusetzen (Markwardt, F. :"Über die Beeinflussung der Thrombogenese durch medikamentöse Blockade der Thrombozytenfunktion", Dtsch. Ges. Wesen, 22, [1967], S. 923).
Durch diese Vorgänge wird sowohl die Bildung des hämostatischen Pfropfens als auch des intravasalen
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weissen Thrombus eingeleitet. Die Wirkung der bisher zur Thromboseprophylaxe benutzten Antikoagulantien beruht auf einem Eingriff in die nachfolgenden Gerinnungsvorgänge, welche die Fibrinbildung bewirken. Sie sind nicht in der Lage, die Initialphase der Thrombusbildung, welche durch die
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exp. Path. Pharmak. 257 [1967], S. 420 ; Markwardt, F., Barthel, W., Glusa, E. u. Hoffmann, A. : "Der Einfluss von Papaverin auf Funktionen der Blutplättchen", Experiemia (Basel) 22, [1966], S. 578).
Zur Anwendung als Antithrombotikum ist dieses Pharmakon jedoch nicht geeignet, da die zur Hemmung der Thrombozytenfunktionen notwendigen hohen Papaverin-Dosen und andere pharmakodynamische Eigenschaften des Papaverins (wie spasmolytische, vasodilatatorische Effekte, die zur Hypotonie führen) die therapeutische Anwendung zur Thromboseprophylaxe verbieten.
Im Gegensatz dazu besitzen die gemäss dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen thrombozyten- funktionshemmende Wirkungen, welche die des Papaverins um ein Mehrfaches übertreffen und die stören- den pharmakodynamischen Wirkungen, welche dem Papaverin und andern Papaverinderivaten zu eigen sind, verloren haben.
Es gelingt, mit diesen Substanzen den angestrebten Zustand einer medikamentösen, reversiblen Thrombasthenie in vitro und in vivo zu erzeugen. Damit sind die Verbindungen, die entsprechend dieser Erfindung erhältlich sind, besonders zur Anwendung bei der Thromboseprophylaxe geeignet, weil sie bereits die Initialphase der Thrombusbildung unterbinden.
Entsprechend der Erfindung werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl'R2 und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von beiderBischler- Napieralski-Synthese bewährten Stoffen wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd als Kondensationsmittel hergestellt, die, wenn die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in l-Stellung eine Methylgruppe besitzen, erwünschtenfalls mit entsprechend substituierten aromatischen Aldehyden zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden können, in welcher Rg eine Aralkenylgruppe bedeutet.
Die 3, 4-Dihydro-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I können mit Säuren in dieentsprechenden Salze oder mit Alkylierungsmitteln in die N-Alkyl-Salze überführt oder ausserhalb des Rahmens der Erfindung als Ausgangsprodukte für weitere Reaktionen benutzt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Ausgangsprodukte racemische Gemische der allgemeinen Formel II oder deren optische Isomere eingesetzt werden. Man kann aber auch die erhaltenen racemischen Gemische der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Bestandteile trennen.
Die intramolekulare Cyclisierung der racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemei- nen Formel n zu Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in Verdünnungsmitteln. wie Benzol, Toluol, Xylol oder andern Kohlenwasserstoffen, Chloroform, Nitrobenzol und andern wasserfreien inerten Lösungsmitteln unter Erwärmen durchgeführt. Als Kondensationsmittel eignen sich die bei der Bischler-Napier- alski-Synthese geeigneten Verbindungen wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd.
Offenbar wird aber die Ringschlussreaktion wegen der Methoxygruppen und der Verzweigung am a-C-Atom der Verbindungen der allgemeinen Formel II wesentlich erleichtert, so dass bereits bei relativ niedrigen Temperaturen und nach relativ kurzen Reaktionszeiten die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten erhalten werden. So wird z. B. sauberes D, L-I, 3-Dimethyl-3-carbomethoxy-6, 7-dimethoxy- 3, 4-dihydro-isochinolin aus D, L-N-Acetyl-ce-methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanin-methylesterbei
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Verwendung von Benzol als Verdünnungsmittel und Phosphoroxychlorid als Kondensationsmittel nach 2stündiger Reaktion bei Temperaturen zwischen 70 und 800 C in über 80%iger Ausbeute erhalten.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie es nach der Einwirkung von POCl auf Verbindungen der allgemeinen Formel 11 in Verdünnungsmitteln. wie Benzol, Toluol u. ähnl. erhalten wird, kann auf verschiedenen Wegen durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch entweder in Gegenwart des für die Cyclisierungsreaktion eingesetzten Lösungsmittels oder nach dessen Entfernung alkalisiert.
Die erstgenannte Arbeitsweise ist zeitsparend, wenn die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I in dem eingesetzten Lösungsmittel hinreichend gut löslich sind, um dieses nach Alkalisieren des Reaktionsgemisches als Extraktionsmittel verwenden zu können.
Die Entfernung des Verdünnungsmittels nach beendeter Cyclisierungsreaktion ist dann vorteilhaft, wenn überschüssiges Phosphoroxychlorid oder andere Kondensationsmittel eingesetzt wurden, um vor dem Alkalisieren überschüssiges Phosphoroxychlorid entfernen zu können bzw. die Abtrennung anderer Kondensationsmittel oder deren Umwandlungsprodukte zu erleichtern.
Zum Alkalisieren des Reaktionsgemisches können starke und schwache Basen verwendet werden.
Um die gebildeten Salze in Lösung zu halten, ist. es vorteilhaft, wässerige Lösungen der Basen einzuset- zen. Bei der Mehrzahl der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist es aber ausreichend, das Reaktionsgemisch mit Carbonaten wie Kaliumcarbonat bzw. deren wässerigen Lösungen schwach zu alkalisieren.
Die Umwandlung einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet, durch Kondensation mit aromatischen Aldehyden in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Aralkenylgruppe bedeutet, gelingt bereits durch Kochen der Ausgangsprodukte in inerten Lösungsmitteln am Wasserabscheider in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie Piperi-
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in Toluol in Gegenwart von Piperidinacetat in guter Ausbeute.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden mit physiologisch indifferenten anorganischen und organischen Säuren, rie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure in die entsprechenden Salze überführt werden. Mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Arylsulfonsäurealkylestern usw. werden N-Alkyl-Salze der allgemeinen Formel I erhalten. Die Löslichkeit der Salze in Wasser wird sowohl von den Substituenten R,, R, und R, als auch von der Art des Anions beeinflusst.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus ss- (3, 4-Di-
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produkte sowohl die racemischen Verbindungen als auch deren optische Isomere eingesetzt werden.
Ausgehend von ss-(3,4-Dimethoxyphenyl)-Ó-alkyl-alaninen werden nach an sich bekannten Methoden die entsprechenden Alkylester hergestellt und durch N-Acylierung in Verbindungen der allgemeinenFormel II überführt. Für die Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel II kann bei dieser Ausführungsform dieRacematspaltung zweckmässig auf der Stufe der ss- (3, 4-Dimethoxy- phenyl) -a-alkyl-alanin-alkylester vor der N-Acylierung vorgenommen werden.
Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man aber auch von N-Acyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) -a-alkyl-alaninen ausgehen und diese anschliessend nach an sich bekannten Methoden verestern.
An Stelle der üblichen Veresterungsmethoden kann auch die Ester-Herstellung über Azlactone vorteilhaft erfolgen. So lässt sich das bei Acetylierung von a-Methyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alanin mit Acetanhydrid-Pyridin als Zwischenprodukt gebildete 2, 4-Dimethyl-4- (3', 4'-dimethoxybenzyl)-oxa- zolon- (5) mit Methanol unmittelbar zum N-Acetyl-Ó-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-methylester umsetzen. Wenn die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II nach diesem Synthe- seweg hergestellt werden sollen, ist es zweckmässig, die Racematspaltung auf der Stufe vonN-Acyl-ss- (3. 4-di-
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bildung an den Hydroxygruppen zugänglich.
Die nach verschiedenen Synthesen zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel II können leicht in reinem Zustand und in guten Ausbeuten erhalten werden. In den Fällen, wo an Stelle der reinen optischen Isomeren solche Produkte eingesetzt werden, die noch Racemat enthalten, ist eine Abtrennung der racemischen Verbindung von den optischen Isomeren auf Grund ausgeprägter Löslichkeitsunterschiede zwischen den optischen Isomeren und deren entsprechendem Racemat in bestimmten Lösungsmitteln möglich. So ist z. B. D, L-N-Acetyl-a-methy1-ss- (3, 4-dimethoxypheny1) -a1anin-methy1ester wesentlich schwerer als die entsprechende D-Verbindung in Methanol bei Raumtemperatur löslich.
Beispiel l : Herstellung von D, L-1-(3',4'-Dimethyoxybenzyl)-3-methyl-3-carbomethoxy- 6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid : 12, 5g D, L-N-'3',4'-Dimethyoxybenzyl-Ó-amino-ss-3,4-dimethoxyphenylpropionsäuremethylester (Fp. 103 bis 1040 C), hergestellt aus D, L-Ó-Methyl-ss(3,4-dimethoxyphenyl)-alaninmethylester und Homoveratrumsäurechlorid, werden in 150 ml absolutem Benzol mit 6 ml Phosphoroxychlorid vereinigt und unter Rühren 4 h am Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Eis-Wasser-Gemisch und Sodalösung zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung der Chloroformextrakte wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in n-Butanol aufgenommen.
Nach Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff oder Zugabe von alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid das nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei 205 bis 2070 C schmilzt.
Analyse für C H C1NO ' 28 28 6
Berechnet : C = 61, 39% Gefunden : C = 61, 42%
H = 6, 27% H = 6, 22%.
Beispiel 2 : Herstellung von D, L-l-Benzyl-3-methyl-3-carbomethoxy-6, 7-dimethoxy-3, 4-di- hydro-isochinolin-hydrochlorid :
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g D, L-N-Phenylacetyl-a-methyl-ss-3, 4-dimethoxyphenyl-alanin-methylester1800 C) durch Veresterung mit methanolischer Salzsäure, werden in 200 ml Benzol unter Erwärmen gelöst und 5 ml Phosphoroxychlorid zugefügt. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand nach Behandlung mitgesättigter Kaliumearbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden nach Trocknung eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die bei Kp : 220 bis 2250 C übergehende Fraktion wird in Methanol aufgenommen und durch Zugabe von methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das Hydrochlorid. bei 222 bis 2240 C.
Ausbeute : 6 g = 49% der Theorie, bezogen auf D, L-N-Phenylacetyl-ot-methyl-ss-3, 4-dimethoxy- Phenyl-alanin-methylester.
Beispiel 3 : Herstellung von D, L-1-Phenyl-3-methyl-3-carbomethoxy-6,7-dimethoxy-3,4-di- hydro-isochinolin-hydrochlorid : 26 g D, L-N-Benzoyl-a-methyl-ss-3, 4-dimethoxyphenyl-alanin-methylester (Fp. 122 bis 1240 C), hergestellt aus D, L-a-Methy1-ss-3, 4-dimethoxyphenyl-alanin-methylester und Benzoylchlorid, werden in 300 ml Benzol unter Erwärmen gelöst und nach Zugabe von 12 ml POC13 3 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit kalter Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol aufgenommen.
Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. 15 g, vom Fp. 105 bis 1070 C, =61% der Theorie, bezogen auf eingesetztenD, L-N-Benzoyl-a-methyl-ss-3, 4-di- methoxyphenyl-alanin-methylester. Durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und Reinigung aus
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7-dimethoxy-3,Berechnet : N = 3, 73% Gefunden :
N = 3, 62% Beispiel 4 : Herstellung von D, L-1, 3-Dimethyl-3-carbomethoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin und seinen optischen Isomeren : a) 195 g D,L-N-Acetyl-Ó-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-methylester (Fp. 167 bis
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169 C), hergestellt durch Veresterung von D, L-N-Acetyl-Ó-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, werden in 1, 5 1 Benzol erwärmt und unter Rühren 100 ml Phosphoroxychlorid zugefügt. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel destillativ entfernt und der Rückstand mit Eis-Wasser und Kaliumcarbonat-Lösung behandelt. Nachdem der alkalische Bereich erreicht wurde, wird das Gemisch wiederholt mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten und getrockneten Benzolextrakte werden eingeengt und der Rückstand aus Benzol oder andern Lösungsmitteln umkristallisiert.
Ausbeute : 147 g, vom Fp. 101 bis 103 C, = 801o der Theorie. b) 40 g L-N-Acetyl-Ó-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-methylester [Fp.128 bis 129 C, [a] =-75 C (c = l, Methanol)], hergestellt aus L-N-Acetyl-Ó-methyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, durch Veresterung, werden in 400 ml Benzol mit 23 ml Phosphoroxychlorid wie die entsprechende D, L-Verbindung behandelt. Der nach Einengen der getrockneten Benzolextrakte erhaltene Rückstand (31 g) wird im Vakuum destilliert. Bei Kp 5 163 bis 1650 C gehen 23 g eines zähen Öles über, das beim Stehen kristallisiert. Fp. 60 bis 63 C nach Umkristallisation aus Petroläther 61 bis 63 C [a] = + 500 (c = 1, Methanol).
Ausbeute : 60% der Theorie.
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behandelt. Die vereinigten getrockneten Benzolextrakte werden eingeengt und der Rückstand aus einem Benzol-Petroläther-Gemischumkristallisiert.
Ausbeute an 65 bis 670 C schmelzenden Kristallen 45 g = 77% der Theorie.
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Analyse für CH CINO
Berechnet : C = 57, 420/0 Gefunden : C = 57, 50%
H = 6, 42% (D-Iso H= 6, 58%
N = 4, 460/0 meres) N = 4, 68%.
Aus dem nach a) hergestellten D, L-1,3-Dimethyl-3-carbomethoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wird in Acetonitril mit Methyljodid das bei 215 bis 2170 C unter Zersetzung schmelzende
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3-Dimethyl-3-carbomethoxy-6, 7-dimethoxy-3,Berechnet : C = 45, 83% Gefunden : C = 45, 91%
H=5,29%H=5,44%.
Beispiel 5 : Herstellung von D, L-1- (4'-Chlorstyryl)-3-methyl-3-carbomethoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin und dessen Salzen :
14 g nach Beispiel 4 hergestelltes D, L-l, 3-Dimethyl-3-carbomethoxy-6, 7-dimemoxy-3, 4-dihydro- isochinolin werden mit 7 g p-Chlorbenzaldehyd in 130 ml absolutem Toluol unter Zusatz von katalytischen Mengen Piperidinacetat 6 h am Wasserabscheider gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
Fp. 150 bis 1530 C.
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H = 5, 55% H= 5, 61%
Für die Herstellung von D, L-1- (4'-Chlorstyryl)-3-methyl-3-carbomethoxy-6,7-dimeth-3,4-di hydro-isochinolin-monohydrochlorid wird eine methanolische Lösung der Base oder die Base selbst mit
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methanolischer Salzsäure in der Wärme gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid als orangefarbenes Salz aus, das aus Alkoholen umkristallisiert werden kann. Fp. 224 bis 2280 C.
Analyse für CHClNO Berechnet : C = 60, 56% Gefunden ; C = 60, 66% H = 5,32% H=5,44% N = 3, 21% N = 3, 20%.
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über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt die Substanz bei 177 bis 1800 C.
Analyse für C22 H25 CIINO 4
Berechnet : C = 50, 98% Gefunden : C = 51, 22%
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schmilzt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 3-Alkyl-3-carbalkoxy-6,7-dimethoxy- 3, 4-dihydro-isochinolinen der allgemeinen Formel EMI6.3 worin Rl und R2 unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen und R3 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, wobei die Arylkerne dieser Gruppen mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan- oder sekundären oder tertiären Aminogruppen substituiert sein können, bedeuten, ihren Racematen sowie deren optischen Isomeren, deren Salzen mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren und den mit EMI6.4 EMI6.5 worin R, R und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen,in Gegenwart eines zurBischlerNapieralski-Synthese geeigneten Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd erhitzt und, wenn die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in 1-Stellung eine Methylgruppe besitzen, diese erwünschtenfalls mit entsprechend substituierten aromatischen Aldehyden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in welcher Rl und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R, eine im Arylkern gegebenenfalls entsprechend substituierte Aralkenylgruppe bedeutet, worauf man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Massnahmen anschliesst :a) Auftrennung von <Desc/Clms Page number 7> Racematen in optische Isomere b) Salzbildung mit physiologisch indifferenten anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Citronensäure, c) Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten oder Arylsulfonsäurealkylestern, zu ihren N-Alkyl-Derivaten.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sowie ihren tertiären und quartären Salzen optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD12922267 | 1967-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT278801B true AT278801B (de) | 1970-02-10 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT508068A AT278801B (de) | 1967-12-27 | 1968-05-27 | Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 3-alkyl-3-carbalkoxy-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinen und ihren salzen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT278801B (de) |
| DK (1) | DK120156B (de) |
-
1968
- 1968-05-27 AT AT508068A patent/AT278801B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-08-16 DK DK397068A patent/DK120156B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK120156B (da) | 1971-04-19 |
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