AT236955B

AT236955B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten

Info

Publication number: AT236955B
Application number: AT908462A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-12-15
Filing date: 1962-11-20
Publication date: 1964-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Rl Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Halogen darstellt, wobei zwei benachbarte Substituenten Rl auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, R2 und R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R g Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl und R5 Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen bezeichnen, wobei zwei benachbarte Substituenten Rs auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, und m und n für die Zahlen 0, I, 2 oder 3 stehen, deren Äthern und Estern, und von Salzen dieser Verbindungen.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolin-Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin die Substituenten R-Rg sowie m und n die obige Bedeutung besitzen, oder ein Salz derselben reduziert und gewünschtenfalls veräthert oder verestert und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze überführt.

Die in den obigen Formeln vorkommenden Alkylreste R, R, und Rs stellen z. B. niedere Alkylreste,

wie den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Heptylrest, dar. Falls R2 bzw. R4 einen niederen Alkylrest darstellt, versteht man darunter vorzugsweise einen solchen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkoxy- und Aralkoxygrupp, en in R1 und Rs sind niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy,
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können Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten.

Vinyl, Allyl, Methallyl, Dimethallyl oder Benzyl, Phen- äthyl sind Beispiele von Alkenyl- und Aralkylsubstituenten des Restes Ra'Falls mund n 2 oder 3 bedeu- ten, können die Substituenten Rl und R5 gleich oder verschieden sein. Salze von Verbindungen der Formel II sind z. B. Additionssalze mit Säuren, wie Mineralsäuren, d. h. die Hydrohalide (wie Hydrochloride, Hydrobromide), Sulfate, Phosphate usw.

Äther der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind z. B. Alkyläther (wie Methyl-, Äthyl-, Butyläther), Alkenyläther (wie Allyläther) oder auch Aralkyl- (wie Benzyl-, Phenäthyläther) oder Aryl- äther (wie Phenyläther).

Unter Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden z. B. diejenigen Produkte verstanden, die als Acylrest einen Alkanoylrest (z. B. den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloylrest), Aralkanoylrest (z. B. den Phenacetylrest) oder Aroylrest (z. B. den Benzoyl- oder einen substituierten Benzoylrest, wie beispielsweise einen p-Nitrobenzoylrest, Veratroylrest oder Trimethoxybenzoylrest) aufweisen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z. B. so hergestellt werden, dass man eine Dihydro- isochinolinium-Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin A ein einwertiges Anion darstellt und R-R sowie n die obige Bedeutung besitzen, mit einem Keton der allgemeinen Formel IV :
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worin R, R und m die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert, das Kondensationsprodukt gegebenenfalls in seine optischen Antipoden zerlegt und bzw. oder in ein Salz überführt.

Die Dihydroisochinolinium-Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits leicht aus den . entsprechenden 3,4-Dihydroisochinolinen durch Behandlung mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel erhalten werden. Die zur Quaternisierung verwendeten 3,4-Dihydroisochinoline können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man ein entsprechend substituiertes f3 - Phen yl thylamin in das Formamid um- wandelt und dieses nach Bischler-Napieralski cyclisiert. Ferner können auch Alkenylbenzole, deren Äthylenbindung in Konjugation zum aromatischen Kern steht, mit Imidhalogeniden umgesetzt oder 2 (8-Bromalkyl)-benzaldehyde mit Ammoniak oder Hydroxylamin (unter nachfolgender Reduktion des N-Oxydes) zur Reaktion gebracht werden.

Die erfindungsgemäss durchzuführende Reduktion der Oxo- zur Hydroxygruppe kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.

Zweckmässigerweise wird die Reduktion z. B. mit Hilfe von Alkalimetall-Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder besonders Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, durchgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man mit Natriumborhydrid, vorteilhafterweise in einem geeigneten, gegenüber dem Reduktionsmittel beständigen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanpl, z. B.

Methanol oder Äthanol, oder in Dimethylformamid, reduziert. Die Reduktion geht bereits in der Kälte

vonstatten. Diese Reduktionsweise ist auch dann angebracht, wenn Nitrogruppen oder Alkenylreste vorhanden sind, welche durch die obigen Reduktionsmittel nicht angegriffen werden. Nach durchgeführter Reduktion können etwa vorhandene Aralkyloxyreste R und/oder 1\, darunter besonders der Benzyloxyrest, durch Hydrogenolyse gespalten werden, wobei die freie Hydroxygruppe gebildet wird. Diese Debenzylierung wird vorteilhafterweise katalytisch, z. B. in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladiumkohle, durchgeführt.

In einer zusätzlichen Verfahrensstufe können die Verbindungen der Formel I veräthert oder verestert werden. Die Veresterung kann durch Behandlung mit üblichen Acylierungsmitteln, z. B. Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden oder-halogeniden, durchgeführt werden. Zur Verätherung dienen z. B. Diazoalkane, Alkylhalogenide, Alkenylhalogenide, Aralkylhalogenide oder Arylhalogenide.

Die Verfahrensprodukte stellen basische, meistens kristallisierte Verbindungen dar, die mit den ge- brauchlichen anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz- säure, Bromwasserstoffsäure. oder mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw. meist kristallisierte, in Wasser lösliche Salze bilden.

Die gebildeten Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin die Reste R und R Wasserstoff bedeuten, besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Somit ist die Bildung zweier stereoisomerer Racemate möglich, welche, falls sie nebeneinander in Form eines Gemisches entstehen, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können. Die Racemate ihrerseits können gewünschtenfalls unter Anwendung von an sich bekannten Arbeitsweisen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure, D-Camphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Bei Reduktion von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel II (worin R-und R Wasserstoff bedeuten) gelangt man direkt zu optisch aktiven Endverbindungen.

Endverbindungen der Formel I, worin R, und/oder R Alkyl darstellen, besitzen 3 bzw. 4 asymmetrische Kohlenstoffatome. Dementsprechend beträgt die Zahl der theoretisch möglichen stereoisomeren Racemate 4 bzw. 8. Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Herstellung aller möglichen Racemate und deren optischen Antipoden.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere analgetische, spasmoly- tische und hustenlindernde Eigenschaften. Sie können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeu- tischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trä- germaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fe- ster Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösun- gen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel l : 30 g l-p-Chlorphenacyl-2-'methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochino- lin werden in 1000 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung und unter ständigem Rühren portionenweise insgesamt 6 g Natriumborhydrid zu. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung lässt man 2 h bei Raumtemperatur stehen und entfernt anschliessend das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt die organischen Anteile in 200 ml Äther auf. Man dekantiert die ätherische Lösung, lässt sie 15 h an der Kälte stehen und filtriert danach von den ausgefallenen Kristallen ab. Zur Reinigung werden sie aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.

Manerhält auf diese Weise 1-Hydroxy-l-p-chlorphenyl-2- [2-methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolinyl- (l)]-äthan in Form eines der beiden Stereoisomeren vom Schmelzpunkt 120-121 C. Zur Gewinnung des zweiten Stereoisomeren engt man das ätherische Filtrat ein, löst den Rückstand in Aceton und gibt eine Lösung von 9 g wasserfreier Oxalsäure in Aceton zu. Nach der Zugabe von Äther kristallisiert das zweite Stereoisomere in Form des sauren Oxalates, welches nach dem Umlösen aus Methanol/Äther bei 123 - 1250C schmilzt. Die nach Zerlegung des sauren Oxalates mit verdünnter Natronlauge und nach us- licher Aufarbeitung erhaltene freie Base stellt ein farbloses Öl dar.

Auch nach Reduktion der Phenacylverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran werden die wie oben beschriebenen Stereoisomeren erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
18 g 2-Methyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolinium-methylsulfat (Schmelzpunkt 157 C) hergestellt aus 6, 7-DimethoxY-3, 4-dihydroisochinolin und Dimethylsulfat in Essigester-Lösung) und 10 g

p-Chloracetophenon werden in 200 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 17 ml 3n-Natronlauge zu und lässt während h bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum wird mit verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Äther ausgeschüttelt, um Neutralteile zu entfernen. Die salzsaure wässerige Lösung wird hernach durch Zugabe von Sodalösung alkalisch gestellt.

Das ausgefallene Produkt wird filtriert, über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur getrocknet
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Zugabe von alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 151-152 C. Das U. V.-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 256 und 283 (Schulter) mJt ; é= 18, 550 und 5, 680.

Die in den folgenden Beispielen benötigten substituierten Phenacyl-tetrahydroisochinoline können in analoger Weise aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen hergestellt werden.

Beispiel 2s 1-p-Chlorphenacyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-hydro- chlorid (Schmelzpunkt 1520C) wird nach den Angaben in Beispiel 1 in Methanol mit Natriumborhydrid reduziert und das Reduktionsgemisch entsprechend den obigen Angaben aufgearbeitet, wobei man das saure OxalatdesinBeispiel 1 beschriebenenzweitenStereoisomeren vom Schmelzpunkt 123-125 C erhält.

Beispiel 3s 13 g 1-p-Nitrophenacyl-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Schmelzpunkt 120 C) werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man portionenweise während ständigem Rühren 2 g Natriumborhydrid zu. Man lässt 15 h bei Zimmertemperatur stehen engt danach die Lösung im Vakuum ein und versetzt den Rückstand vorsichtig mit verdünnter Salzsäure.

Nach dem Waschen mit Äther wird die salzsaure Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt, um die freigesetzten basischen Anteile in Äther aufzunehmen. Nach 15stündigem Stehenlassen kristallisiert aus der ätherischen Lösung l-Hydroxy-l-p-nitrophenyl-2- [2-methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochi- nolinyl- (1)]-äthan in Form eines der beiden Stereoisomeren aus, welches nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 150-1510C schmilzt.

Das zweite Stereoisomere kann aus der ätherischen Mutterlauge nach Einengen, Lösen des Rückstandes in Aceton und Versetzen mit Oxalsäure in Form des sauren Oxalates ge- wonnen werden, welches nach dem Umlösen aus Methanol/Äther bei 121 - 1220C schmilzt. Das aus dem sauren Oxalat über die freie Base bereitete Hydrobromid schmilzt bei 126-128 C.

Beispiel 4 : Nach den Angaben in Beispiel l wird 1-p-Chlorphenacyl-2-methyl-6-benzyloxy-
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punkt des einen Isomeren bei 130OC. Schmelzpunkt des andern Isomeren als Hydrochlorid bei 186oC.

In einer zusätzlichen Reduktionsstufe wird die Benzylgruppe wie folgt hydrogenolytisch abgespalten :
700 mg des Isomeren vom Schmelzpunkt 1300C werden in 50 ml Methanol gelöst und über 100 mg 5o/oiger Palladiumkohlehydriert. Nach Aufnahme der nötigen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat etwas eingeengt, mit alkoholischer Salzsäure und hernach mit Äther bis zur Trübung versetzt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid von 1-Hydroxy-l-p-chlorphenyl-2- 2-methyl-6-hydroxy- -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-(1)-äthan aus, welches abfiltriert und getrocknet wird, Schmelzpunkt 178"179 CU < . V.-Absorptionsmaxüna in Feinsprit bei 284 mil = 3790); in 0,01n-al- koholischer Natronlauge bei 247 und 299m (e= 9400 und 4850).

Beispiel 5: 2,5 g des nach den Angaben in Beispiel 1 erhaltenen Isomeren vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C werden in 10 ml Pyridin gelöst. Nach der Zugabe von 10 ml Acetanhydrid belässt man das Gemisch während 1 h bei Wasserbad temperatur, Danach engt man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Benzol, engt die benzolische Lösung wieder ein und versetzt den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von wasserfreier Oxalsäure in Aceton versetzt, wobei das saure Oxalat von 1-Acetoxy-1-p-
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Auf ähnliche Weise wird aus dem Isomeren vom Schmelzpunkt 120-121 C mit Propionylchlorid in Pyridin das amorphe 1-Propionyloxy-1-p-chlorphenyl-2-[2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl- (l)]-äthan erhalten, dessen Hydrochlorid den Schmelzpunkt 225 - 2260C aufweist. Ana. log dazu wird mit Benzoylchlorid das 1-Benzoyloxy-1-p-chlorphenyl-2-[2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-
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punkt des Hydrochlorids 185-186 C.

Weitere Beispiele von Estern sind : 1-[B- (4-Chlorphenyl) -propï. onyloxy] -1-p-chlorphenyl-2- [2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetra- hydroisochinolinyl- (1)]-äthan-hydrochlorid: Schmelzpunkt 175 - 177 C.

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(Pivaloyloxy)-l-p-chlorphenyl-2- [2- methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinyl-- (1) l-äthan-hydrochlorid : Schmelzpunkt 198-201 C.

Nach den Angaben in Beispiel 1 lassen sich aus den entsprechenden Phenacylverbindungen die folgenden Reduktionsprodukte herstellen : 1-Hydroxy-l-p-chlorphenyl-2- [2-allyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolinyl- (1) l-äthan vom Schmelzpunkt 1220C (Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials : 720C).
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Schmelzpunkt des andern Isomeren als saures Oxalat bei 118 - 120oC'. (Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials : 149 C).

1-Hydroxy-1-p-methoxyphenyl-2-[2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2, 3, 4-tetrahydrosochinolinyl- - (l)]-äthan vom Schmelzpunkt 130OC, (Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials : 92 C).
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Schmelzpunkt 127 C (Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials 116 C).

1 - Hydroxy - 1 -p-chlorphenyl-2- [2-methyl-6, 7-methylendioxy-8-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroiso- chinolinyl-(1)]-äthan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 192 - 194oc. (Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials : 113 C).

1-Hydroxy-1- (2-äthyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-2-[2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso chinolinyl- (l)]-äthan in Form eines öligen Isomerengemisches. (Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials : 110-111 C).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.4 worin R Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Halogen darstellt, wobei zwei benachbarte Substituenten R auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, R und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rg Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl und Rs Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Nitro oder Halogen bezeichnen, wobei zwei benachbarte Substituenten Rg auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, und m und n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 stehen, von deren Äthern und Estern und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolin-Verbindung der allgemeinen Formel II :

EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> worin R.-Rg, m und n die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon reduziert und gewünschtenfalls veräthert oder verestert und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze überführt. EMI6.1 hydrid reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid in einem gegenüber diesem Reduktionsmittel beständigen Lösungsmittel, wie Methanol, reduziert.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das nach der Reduktion erhaltene Gemisch von Stereoisomeren in die einzelnen Stereoisomeren getrennt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Reduktionsprodukten vorhandene Aralkyloxyreste R und/oder Rs anschliessend hydrogenolytisch gespalten werden.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-p-Chlorphenacyl- EMI6.2