CH629782A5

CH629782A5 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-aporphinderivaten.

Info

Publication number: CH629782A5
Application number: CH691177A
Authority: CH
Inventors: Johannes Dr Hartenstein; Gerhard Dr Satzinger
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1976-06-04
Filing date: 1977-06-03
Publication date: 1982-05-14
Also published as: DE2625116A1; IE44937B1; NL7706180A; AU2580977A; FR2353534B1; SE433212B; ES459504A1; GB1521020A; JPS535169A; LU77482A1; AU508171B2; DE2625116C2; US4120964A; SE7706488L; IE44937L; FR2353534A1; DK248277A; BE855412A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphinderivaten der Formel I

R

R.

R

3

OR

worin

Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Methyl oder Äthyl;

Rs Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cycli-sches Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eines der Symbole

X und Y eine Hydroxygruppe in trans-Stellung zum 6a-Wasserstoffatom und das andere Symbol ein Wasserstoffatom bedeuten. Die Verbindungen der Formel I, in denen, wenn Rs Methyl bedeutet, wenigstens einer der Substituenten Ri, R2, R3 und R4 eine Äthylgruppe ist, sind neu.

Die Wellenlinie in 6a-Stellung in der obengenannten Formel zeigt an, dass für das Wasserstoffatom sowohl die a-als auch die ß-Konfiguration in Betracht kommt. Liegt das Wasserstoffatom in der a-Konfiguration vor, dann bedeuten X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom. Hat demgegenüber das Wasserstoffatom die ß-Konfiguration, so bedeuten Y eine Hydroxygruppe und X ein Wasserstoffatom.

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Falls Rs einen geradkettigen Alkylrest bedeutet, so kommen hierfür beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl oder n-Pentyl in Frage. Zu den möglichen cyclischen Resten zählen beispielsweise Cycloalkylalkylreste wie Cyclo-propylmethyl und Cyclobutylmethyl. Geeignete Alkylreste mit verzweigter Kette sind beispielsweise Isopropyl, Isobutyl und Isopentyl.

Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen,

worin Ri, R2, R3 und/oder R4 Methyl oder Äthyl und Rs ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-rest bedeuten, bevorzugt.

Bisher ist nur eine begrenzte Anzahl von Verbindungen mit der Aporphinstruktur entsprechend Formel I (mit einer Hydroxygruppe in 4-Stellung) beschrieben worden. Ausser dem in der Natur vorkommenden (+)-Catalin, d. h. (+)-1 -Hydroxy-5-oxo-5 H-pyrido[3,2a]-phenox-azin-3-carbonsäure, isoliert aus Glaucium flavum Cr. var. vestitum, vergleiche Tetrahedron Letters (1972) Seite 2033, wurde (±)-Catalin kürzlich durch Oxydation von (±)-Thali-porphin, d. h. (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-2,9,10-trimeth-oxy-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-l-ol, mit Bleitetra-acetat in Essigsäure synthetisiert, wobei (±)-4ß-Acetoxythali-porphin erhalten wurde, welches anschliessend mit Salzsäure bei Raumtemperatur zu (±)-4ß-Hydroxythaliporphin hydro-lysiert wurde, welches wiederum mit Diazomethan O-methy-liert wurde, vergleiche J.C.S. Chem. Comm. (1975) Seite 306.

Ausserdem wurden Aporphinderivate durch innermolekulare, nichtphenolische oxydative Kupplung von Tetrahydro-isochinolinen hergestellt, vergleiche J.A.C.S. 95 (1973)

Seite 6861. Bisher war es jedoch nicht möglich, auf diesem Wege zu 4-Hydroxyaporphinderivaten zu gelangen. Für die Durchführung der obengenannten Kupplungsreaktion ist es notwendig, Laudanosin in einem Lösungsmittelgemisch von Fluorsulfonsäure, Methylenchlorid und Trifluoressigsäure in einer Reaktionslösung von Vanadyltrifluorid in Trifluoressigsäure zu cyclisieren. Nach diesem Verfahren erhält man Glaucin, welches in 4-Stellung unsubstituiert ist.

Es wurde nun gefunden, dass die oben beschriebene Reaktion in der Weise abgewandelt werden kann, dass ein 4-hydroxysubstituiertes Aporphinderivat entsprechend der obenstehenden Formel I entsteht, wenn anstelle des Lösungsmittelgemisches aus Methylenchlorid und Trifluoressigsäure Trifluoressigsäure ohne Beimischung von organischen Lösungsmitteln verwendet wird. Diese Feststellung ist ausserordentlich überraschend, da die erflndungsgemässe Hydro-xylierung eine bemerkenswert hohe regio- und stereo-Selekti-vität einschliesst. Es ist ausserdem überraschend, dass ausschliesslich Hydroxyaporphine gebildet werden, welche die Hydrofunktion in 4-Stellung tragen, da das Aporphinsystem drei reaktive benzylische Stellungen aufweist. Da in der im folgenden gezeigten Formel II in der 1-Stellung ein stärker reaktives Wasserstoffatom vorhanden ist, war anzunehmen, dass, sofern überhaupt eine Hydroxylierung stattfindet, diese in 1-Stellung erfolgen würde. Es hat sich jedoch gezeigt, dass unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens die Hydroxygruppe überwiegend in die trans-4-Stellung, bezogen auf das 6a-Wasserstoffatom in der Formel I, eintritt. Ein weiteres charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, dass das Chiralitätszentrum in dem Tetrahydroisochinolinsystem (C-l) und dem Aporphin-ringsystem (C-6a) unter den herrschenden Reaktionsbedingungen intakt bleibt, d. h., dass bei Verwendung der optisch aktiven Tetrahydroisochinoline der Formel II die entsprechenden optischen aktiven 4-Hydroxyaporphine der Formel I erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie von deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, das

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dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

N-

OR

worin Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben genannte Bedeutung haben, in die Trifluoressigsäure durch Reaktion mit Vanadyltrifluorid umsetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von —50 bis + 10°C, vorzugsweise von —15 bis 0°C, ohne Beimischung eines weiteren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Das Vanadyltrifluorid wird in einem molaren Überschuss eingesetzt und anschliessend Wasser zugegeben. Die so erhaltene Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls anschliessend in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure übergeführt werden.

Als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der Formel II nicht nur in Form des Racemats, sondern auch in Form der Enantiomeren eingesetzt werden. Einige dieser Ausgangsmaterialien sind bekannt, so z. B. Laudanosin, d. h. 1 -[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methylisochinolin, sowie N-Äthyl- und N-Propyl-tetrahydropapaverin. Diese Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden Tetrahydroisochino-linen, z. B. Tetrahydropapaverin, durch Alkylierung (vergleiche J. Chem. Soc. [1962], Seite 1481) oder aus den entsprechenden Isochinolinen, z. B. Papaverin, d. h. l-[(3,4-Dimeth-oxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisochinolin, durch Alkylierung und nachfolgende Reduktion, vorzugsweise mit Hilfe von Natriumborhydrid hergestellt (vergleiche Ber. 90 [1957] Seite 1997).

Das erflndungsgemässe Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden: Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden unter Kühlen in Trifluoressigsäure gelöst und tropfenweise bei-10bis-15°Cmit einem Überschuss einer Lösung von Vanadyltrifluorid in Trifluoressigsäure vermischt. Dabei färbt sich das Reaktionsgemisch rot-violett. Im allgemeinen ist ein Überschuss von 2,5 Mol Vanadylfluorid je Mol Tetrahydroisochinolin bevorzugt, um sicherzustellen, dass das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt wird.

Nachdem die Zugabe der Vanadyltrifluoridlösung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch etwa 3 bis 4 Stunden lang bei —10 bis -15°C weitergeführt. Danach lässt man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand, nachdem man ihn alkalisch eingestellt hat, zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Di-äthyläther, verteilt.

Das 4-Hydroxyaporphin kann aus der organischen Phase entweder durch direkte Kristallisation aus einem organischen

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Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittelgemisch oder durch chromatographische Trennung auf einem inerten Trägermaterial, z. B. Silicagel oder basischem Aluminiumoxyd, und nachfolgendem Entfernen des Elutionsmit-tels gewonnen werden.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform des neuen Verfahrens kann der zur Herstellung der Vanadyltri-fluoridlösung benötigte Teil an teurer Trifluoressigsäure durch billiges verflüssigtes Schwefeldioxyd ersetzt werden. Dies ist insbesondere deshalb vorteilhaft, da aufgrund der geringen Löslichkeit von Vanadyltrifluorid in Trifluoressigsäure verhältnismässig grosse Mengen des teuren Lösungsmittels erforderlich sind. Im Falle der Verwendung von verflüssigtem Schwefeldioxyd als Lösungsmittel für das Vanadyltrifluorid geht man vorzugsweise so vor, dass man das Vanadyltrifluorid in verflüssigtes Schwefeldioxyd einbringt und zu der so gebildeten Lösung oder Suspension tropfenweise eine Lösung des Tetrahydroisochinolins in Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von — 15 bis — 50°C hinzufügt. Hierbei wird ebenfalls eine Verfärbung des Reaktionsgemisches nach rotviolett beobachtet. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe der Lösung des Tetrahydroisochinolins wird das Reaktionsgemisch weitere 4 bis 5 Stunden bei -10 bis — 15°C gerührt. Danach lässt man das Schwefeldioxyd bei Raumtemperatur verdampfen, entfernt die Trifluoressigsäure im Vakuum und behandelt den Rückstand in der oben beschriebenen Weise.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man die freien Basen mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, neutralisiert.

Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen 4-Hydroxyaporphine der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Produkten und einige von ihnen besitzen selbst interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere eine bemerkenswerte Wirkung auf das cardiovaskuläre System.

So sind sie beispielsweise in der Lage, den Blutdruck von Personen mit Bluthochdruck oder normalem Blutdruck zu erniedrigen. Dementsprechend werden diese Verbindungen nicht nur als Zwischenprodukte verwendet, sondern können ausserdem zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, welche auf Bluthochdruck zurückzuführen sind, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral in flüssiger oder fester Form verabreicht werden. Für Injektionslösungen ist die Verwendung von Wasser, welches die für Injektionslösungen üblichen Zusätze, z. B. Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer, enthält, bevorzugt.

Die festen Darreichungsformen können auch Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

(±)-4-Hydroxy-1,2,9,10-tetramethoxyaporphin

Variante A:

2 g (±)-Laudanosin werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und tropfenweise bei - 15°C unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit mit einer Lösung von 1,73 g Vanadyltrifluorid in 50 ml Trifluoressigsäure gemischt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird insgesamt 4 Stunden bei — 15°C gerührt, dann auf etwa 0°C erwärmt und der grössere Teil der

Trifluoressigsäure unter leicht reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird mit einer wässrigen Ammoniaklösung behandelt und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuum verbleiben 2,1 g eines gelben Sirups. Entweder durch direkte Kristallisation (Äthyl-acetat/Diäthyläther) oder nach vorheriger Chromatographie auf Silicagel oder einem basischen Aluminiumoxyd erhält man(±)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxyaporphin, Schmelzpunkt 152 bis 153°C.

Das entsprechende Acetat schmilzt bei 169 bis 170°C. NMR-Spektrum (60 MHz, CDCb) 8 2,54 (s, 3H, N-CHs), 3,63 (s, 3H, OCHs), 3,90 (s, 3H, OCHa), 3,93 (s, 6H, 2OCH3), 4,50 (m, 1 H, 4-H), 6,77 (s, 1H, ArH), 6,90 (s, 1H, ArH), 8,07 (s, 1H, II-H).

Variante B:

0,93 g Vanadyltrifluorid werden in ca. 60 ml verflüssigtem Schwefeldioxyd suspendiert. Zu der Suspension wird langsam tropfenweise bei -45°C eine Lösung von 1,07 g (±)-Laudanosin in 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch bekommt eine rotviolette Farbe. Nach Rühren während 2 Stunden bei -45°C erhält man eine klare, dunkelrote Lösung. Diese Lösung wird weitere 4 Stunden bei — 15°C gerührt. Durch Erwärmen auf Zimmertemperatur wird zuerst das Schwefeldioxyd abgedampft und anschliessend die Trifluoressigsäure unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Lösung von Ammoniak gemischt und mit Chloroform extrahiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt dann wie in der Variante A beschrieben. Die Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform, das 0,1% Triäthylamin als Eluierungsmittel enthält, liefert 300 mg (±)-4-Hydroxy 1,2,9,10-tetramethoxyaporphin als auch 300 mg Ausgangsmaterial, d. h. (±)-Laudanosin.

Beispiel 2

(+)-4-Hydroxy-1,2,9,10-tetramethoxyaporphin (Catalin) und(-)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxyaporphin.

2 g (-f )-Laudanosin (Eur. J. Med. Chem., Band 9,1974, S. 237) werden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 1,73 g Vanadyltrifluorid in Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach analogem Aufarbeiten und Kristallisation aus Diäthyl-äther erhält man (+)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxyapor-phin (Catalin) in Form farbloser Kristalle, Schmelzpunkt 180 bis 182°C; [<x]d = +139,7 (1,04 in Chloroform).

Analyse für C21H25NO5:

Ber.: C 67,91% H 6,78% N 3,77%

Gef.: C 68,16% H 6,72% N 3,55%

UV: ; 217 (39 500), 250 (Schulter 29 000), 272

(Schulter 12000), 281 (14500), 301 (13 600), 312 (Schulter 12200)nm.

Das entsprechende Acetat schmilzt bei 127°C nach Umkri-stallisation aus Diäthyläther/Petroläther.

In entsprechender Weise erhält man aus (-)-Laudanosin das enantiomere (-)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxyapor-phin, das bei 179 bis 180°C schmilzt, [a]d = —147,7° (0,9 in Chloroform).

Analyse für C21H25NO5:

Ber.: C 67,91% H 6,78% N 3,77%

Gef.: C 67,56% H 6,75% N 3,59%

UV:A£H=oh -218(39300),281 (14500),302(13600),313 (12100)nm.

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Beispiel 3

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolin-4-ol

2,31 g (+)-Diäthoxy-l-(3',4'-diäthoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Ber., Band 99,1966, S. 2873) werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und tropfenweise bei — 15°C mit einer Lösung von 1,73 g Vanadyltrifluorid in 50 ml Trifluoressigsäure gemischt. Die erhaltene rotviolette Lösung wird 4 Stunden bei - 15°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser und 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gemischt und mit Chloroform extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels auf Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (99:1, Vol./Vol) Chromatographien und das erhaltene Eluat eingedampft. Man erhält 657 mg (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin, dessen Hydrobromid nach Umkristallisation aus Äthanol/Diäthyläther bei 198 bis 199°C schmilzt, zusammen mit 721 mg (±)-5,6,6a,7-Tetra-hydro-1,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol, das nach Umkristallisation aus Diäthyläther/Petroläther bei 140 bis 142°C schmilzt.

NMR-Spektrum (CDCb) 5 1,43 (m, 12H, OCH2CH3), 2,47 (s, 3H, N-CHs), 4,0(m, -OCH2CH3), 4,42(m, IH, 4-H), 6,69 (s, 1H, ArH), 6,80(s, 1H, ArH), 8,01 (s, IH, 11-H).

Beispiel 4

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol

11,95 g (±)-l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (J. Chem. Soc., 1962, S. 1481) werden bei 0°C in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Eine Lösung von 9,6 g Vanadyltrifluorid in 350 ml Trifluoressigsäure wird tropfenweise unter Rühren zu dieser Lösung bei -15°C zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei - 15°C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Die direkte Kristallisation des Rohprodukts aus Diäthyläther ergibt 2,6 g (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinoIin-4-ol, welches bei 153 bis 154°C schmilzt. Durch Chromatographie auf basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) mit Methylenchlorid/Petroläther (1:1, Vol/Vol.) als Eluierungsmittel werden weitere Mengen von gemäss Dünnschichtchromatographie reinem Produkt erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCb), 8 0,96 (m, 3H, CH3), 1,6 (m-2H), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 9H, 3 x OCH3), 4,44 (m, 1H, 4-H), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 6,95 (s, 1H, ArH), 8,02 (s, 1H, 11-H).

Beispiel 5

(4S,6aS)-(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetrameth-oxy-6-n-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol

14,8 g (+)-l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-Dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(—)-dibenzoyltartrat werden durch Behandlung mit Ammoniak und Extraktion mit Chloroform in die Base umgewandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 35 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Eine Lösung von 6,38 g Vanadyltrifluorid in 250 ml Trifluoressigsäure wird zu dieser Lösung tropfenweise bei — 15°C unter Rühren während 30 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das

Rühren 2 Stunden bei —15 bis — 10°C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, dann wird das Produkt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Die Chromatographie auf basischem Aluminiumoxyd mit Methylen-5 chlorid/Petroläther (1:1, Vol./Vol.) und Kristallisation aus Diäthyläther liefert (4S,6aS)-(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol in Form von farblosen Kristallen, die bei 152 bis 153°C schmelzen. [a]d = +132,5 (0,5 in Chloroform).

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NMR-Spektrum (60 MHz, CDCb), 8 1,0 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,64 (s, 3H, OCHs), 3,89 (s, 9H, 3 x OCH3), 4,44 (m, 1H, 4-H), 6,75 (s, 1H, ArH), 6,83 (s, 1H, Ar-H), 8,02(s, IH, 11-H).

Das als Ausgangsmaterial verwendete rechtsdrehende 15 l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin wird aus der racemischen Verbindung (J. Chem. Soc., 1962, S. 1481) wie folgt gewonnen. 16 g racemi-sches Hydrochlorid wurden durch Behandlung mit Ammoniak umgewandelt. Nach Extraktion mit Chloroform, 20 Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man die Base in Form eines viskosen Öls, welches in Äthanol aufgenommen und mit 14,30 g (—)-Dibenzoylweinsäure gemischt wird. Man impft und lässt das Produkt bei Zimmertemperatur kristallisieren. Die erhaltenen Kristalle werden dann 25 zweimal aus heissem Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5 g, und das Produkt schmilzt bei 155 bis 156°C; [a]D = +17,9 (1 in Chloroform).

Die Base wird vom Salz durch Behandlung mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung freigesetzt. Die Extraktion mit 30 Chloroform, das Trocknen, Eindampfen und die nachfolgende Umkristallisation aus wässrigem Äthanol ergibt kristallines (+)-l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, welches bei 78 bis 80°C schmilzt; [cc]d = +76,2° (1 in Chloroform).

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Beispiel 6

(4R,6aR)-(—)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol

11,35 g (-)-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-40 propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(+)-dibenzoyltartrat werden durch Behandlung mit Ammoniak in die Base umgewandelt und mit Chloroform extrahiert. Die Base wird nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen in 27 ml Trifluoressigsäure gelöst und im Laufe von 30 Minuten bei 45 - 15°C mit einer Lösung von 4,89 g Vanadyltrifluorid in 192 ml Trifluoressigsäure gemischt. Nachdem man in analoger Weise wie im Beispiel 1 weitergearbeitet hat, erhält man 5,02 g Rohprodukt, welches zur weiteren Reinigung auf 300 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) mit einem 50 Gemisch von Petroläther/Chloroform (85:15, Vol./Vol.) als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält (4R,6aR)-(-)-5,6,6a,7-55 Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol in Form von farblosen Kristallen, die bei 151 bis 153°C schmelzen; [cc]d = -142,4° (0,5 in Chloroform). Das NMR-Spektrum ist mit demjenigen der enan-tiomeren Verbindung (s. Beispiel 5) identisch. 60 Linksdrehendes l-(3,4-Dimethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird analog zur Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers aus der racemischen Verbindung (J. Chem. Soc., 1962, S. 1481) als das D-Dibenzoyltartrat erhalten, welches bei 154 bis 155°C 65 schmilzt; [a]d = -18,2° (1 in Chloroform). Aus dem Diben-zoyltartrat wird die freie Base durch Behandlung, die der im Beispiel 5 beschriebenen analog ist, erhalten. Die freie Base schmilzt bei 78 bis 79°C; [a]d = -77,1° (1 in Chloroform).

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Beispiel 7 nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 143 bis 146°C

(±)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin. schmilzt. NMR-Spektrum (60 MHz, CDCb) S 3,66 (s, 3H,

2 g (±)-Tetrahydropapaverinhydrochlorid werden durch OCH3), 3,92 (s, 9H, 3xOCH3), 4,52 (m, 1H, 4-H), 6,73 (s, 1H,

Behandlung mit halbkonzentrierter wässriger Ammoniaklö- ArH), 6,89 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, IH, 11-H).

sung in die Base umgewandelt. Diese wird mit Chloroform s Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent- hergestellt:

fernt. Der Rückstand wird in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und tropfenweise bei- 15°C unter Rühren mit einer Lösung (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-iso-

von 1,64 g Vanadyltrifluorid in 100 ml Trifluoressigsäure butyl-4H, dibenzo[de,g]chinolin-4-ol;

innerhalb von 15 Minuten gemischt. Das Gemisch bekommt jo (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetraäthoxy-6-n-pentyl-

eine tiefrote Farbe. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere 4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol;

Stunde bei — 15°C bis — 10°C und 4 Stunden bei Zimmertem- (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-isopropyl-

peratur gerührt. Dann wird es in der in Beispiel 1 beschrie- 4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol;

benen Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt (2,11 g (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-cyclopro-

dunkelbrauner Schaum) wird zur weiteren Reinigung auf 15 pylmethyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol;

100 gbasischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) mit (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2-diäthoxy-9,10-dimethoxy-6-

Chloroform/Triäthylamin (99:1, Vol./Vol.) als Eluierungs- cyclobutylmethyl-4H-dibenzo[de,gJchinolin-4-ol.

mittel chromatographiert. Neben 500 mg (±)-N-norglaucin

(gelber Schaum; Hydrobromid Schmelzpunkt 252 bis 253°C) Die vorstehenden Beispiele werden in der folgenden werden 720 mg 4-Hydroxy-N-norglaucin erhalten, welches 20 Tabelle zusammengefasst:

Tabelle

Stellung

(2)

(1)

(10)

(9)

(6)

+-

ri

R2

r3

Ri

Rs

Beispiel

1

-CH3

-cm

(±)

Beispiel

2

-CH3

-cm

(+) f—ï

Beispiel

3

-CH2-CH3

-cm-cm

-CH2-CH3

-cm

\ ) (±)

Beispiel

4

-CH3

-cm

-CH2-CH2-CH3

(±)

Beispiel

5

-CH3

-cm

-cm-cm-cm

(+)

Beispiel

6

-CH3

-cm

-CH2-CH2-CH3

(")

Beispiel

7

-CH3

-cm

H

Beispiel

8

-CH3

-cm

Isobutyl

Beispiel

9

-CH2-CH3

-cm-cm

-CH2-CH3

n-Pentyl

Beispiel 10

-CH3

-cm

Isopropyl

Beispiel 11

-CH3

-cm

Cyclopropylmethyl

Beispiel 12

-CH2-CH3

-cm

Cycl obutylmethyl

b

Claims

629 782
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von —15 bis 0°C durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

N-R

OR

worin

Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Methyl oder Äthyl;

R5 Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cycli-sches Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eines der Symbole

X und Y eine Hydroxygruppe in trans-Stellung zum 6a-Was-serstoffatom und das andere Symbol ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

OR

worin Ri, R2, R3, R4und Rs die obengenannte Bedeutung haben, in Trifluoressigsäure als einziges organisches Lösungsmittel durch Reaktion mit Vanadyltrifluorid bei einer Temperatur von -50 bis + 10°C umsetzt, wobei man das Vanadyltrifluorid in molarem Überschuss einsetzt, anschliessend Wasser zugibt und das Verfahrensprodukt gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Vanadyltrifluorid tropfenweise in

Form einer Lösung in Trifluoressigsäure oder verflüssigtem Schwefeldioxyd bei einer Anfangstemperatur von —10 bis -15°C zugibt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung oder Suspension von Vanadyltrifluorid in verflüssigtem Schwefeldioxyd herstellt und eine Lösung der Ausgangsverbindung der Formel II tropfenweise bei einer Temperatur von — 15 bis — 50°C zugibt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Vanadyltrifluorid in annähernd 2,5-molarem Überschuss einsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe des Vanadyltrifluorids mehrere Stunden lang bei einer Temperatur von -10 bis - 15°C rührt und anschliessend langsam auf Raumtemperatur erwärmt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen, wenn Rs Methyl bedeutet, wenigstens einer der Substituenten Ri, R2, R3 und R4 eine Äthylgruppe ist.
8. Verbindungen der Formel I und deren Salze, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1.