DE2625116A1

DE2625116A1 - 4-hydroxy-aporphin-derivate

Info

Publication number: DE2625116A1
Application number: DE19762625116
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Hartenstein; Gerhard Dipl Chem Dr Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1976-06-04
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1977-12-22
Also published as: FR2353534B1; FR2353534A1; DE2625116C2; AU2580977A; SE7706488L; LU77482A1; CH629782A5; AU508171B2; GB1521020A; BE855412A; NL7706180A; IE44937L; JPS535169A; IE44937B1; US4120964A; DK248277A; SE433212B; ES459504A1

Description

OR

in welcher R₁, R₂, R-, und R. gleich oder verschieden sind und eine Methyloder Äthylgruppe und R₅ Wasserstoff oder eine geradkettige, cyclische oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der zum 6a-Wasser stoff atom trans-ständige Rest X oder Y eine Hydroxylgruppe darstellt, während der andere Rest X oder Y Wasserstoff ist,

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wobei für den. Fall, daß R^ eine Methylgruppe darstellt/ mindestens einer der Reste R₁/ ^R?^/R3 ^{oder R}4 ^ei^ne Äthylgruppe sein soll/

sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Die gewellte Linie in Position 6a symbolisiert eineOt-oder ß-Bindung des Wasserstoffatoms. Für den Fall, daß das Wasserstoff atom cC-ständig ist/ bedeutet X eine Hydroxylgruppe und Y Wasserstoff, während für den Fall/ daß das Wasserstoffatom ß-ständig ist/ Y eine Hydroxylgruppe darstellt.

Als geraäkettige Reste R₅ kommen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste in Frage. Cyclische Reste sind z.B. Cycloalkylalkylreste wie z.B. der Cyclopropylmethyl- oder der Cyciobutylmethylrest. Unter verzweigten Alkylgruppen werden insbesondere der Isopropyl-, der Isobutyi- und der Isopentylrest verstanden.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I/ in welcher R-j/ R₂/ R₃ und/oder R, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₅ Wasserstoff oder einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest bedeutet.

Bislang ist nur eine einzige Verbindung der Apdrphxnstruktur gemäß allgemeiner Formel I mit einer in 4-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe bekannt geworden.

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™ β ™"

Neben dem in Glaucium f lavum als Naturprodukt vorkommenden und isolierten (+)-Catalin (R₁-R₅ = Methyl) {[Tetrahedron Letters,, S. 2033 (1972)3 wurde erst in jüngster Zeit (+)-Catalin durch Oxidation von (+)-Thaliporphin mit Bleitetraacetat und anschließende O-Methylierung mit Diazomethan synthetisiert [j.C.S. Chem. Comm. S. 306 (1975)7 .

Es sind zwar bereits erfolgreiche Versuche bekannt, Aporphin-Derivate durch intramolekularenichtphenolische oxidative Kupplung von Tetrahydroisochinolinen herzustellen[j. Am. Chem. Soc. 95, S. 6861 (1973)^j , jedoch waren auf diesem Wege bislang 4-Hydroxy-aporphin-Derivate nicht zugänglich. So erhält man durch Cyclisieren von Laudanosin in einem Gemisch von Fluorsulfonsäure Methylenchlorid und Trif luoressigsäure mittels einer Lösung von Vanadyltrifluorid . in Trifluoressigsäure das Aporphinderivat Glaucin, das jedoch in 4-Stellung unsubstituiert ist. Das entsprechend 4-hydroxylierte Catalin wird in der zitierten Literaturstelle weder als hypothetisches Nebenprodukt erwähnt noch als solches erhalten.

Es wurde nun gefunden, daß man die beschriebene Reaktion weit überwiegend so lenken kann, daß in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe substituierte Aporphinderivate der allgemeinen Formel I (bzw. I¹) entstehen, indem man anstelle des Lösungsmittelgemisches von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure, Trifluoressigsäure ohne Beimengung organischer Lösungsmittel verwendet.

Dieser Befund ist außerordentlich überraschend, insbesondere weil mit dem erfindungsgemäßen Hydroxylierungseffekt eine bemerkenswert hohe Regio- und Steraoselektivität verbunden ist. Es ist auch völlig ungeklärt, warum ausschließlich Hydroxyaporphine entstehen, welche die Hydroxylfunktion in 4-Stellung tragen, weil im Aporphinsystem insgesamt drei reaktionsfähige benzylische Positionen

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vorliegen. Da in 1-Position (der Formel II) das an sich reaktivere Wasserstoffatom sitzt, hätte der Fachmann, wenn überhaupt, an dieser Stelle eine Hydroxylierung erwartet. Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens tritt die Hydroxylgruppe weit überwiegend in trans-Stellung 4 bezogen auf das 6a-H-Atom der allgemeinen Formel I (bzw. I¹) ein. Es ist ein weiteres Kennzeichen der vorliegenden Erfindung, daß das chirale Zentrum im Tetrahydroisochinolin-(C-1) und im Aporphinringsystem (C-6a) unter den Reaktionsbedingungen intakt bleibt, d.h. daß bei Verwendung von optisch aktiven Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel II auch entsprechend optisch aktive 4-Hydroxyaporphine der allgemeinen Formel I (bzw. I^f) erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I¹

X¹ Y¹

.N— Rl

(I¹)

in welcher R¹^, R¹ ₂, R'₃ und R'₄ gleich oder verschieden sind und eine Methyloder Äthylgruppe und R'c Wasserstoff oder eine geradkettige, cyclische oder verzweigte Alkyigruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der zum 6a-Wasser-

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Os

-S-

stoffatom trans-ständige Rest X¹ oder Y' eine Hydroxylgruppe darstellt, während der andere Rest χ¹ oder Y' Wasserstoff ist,

sowie von deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID,

in welcher R¹.. . R¹-, R'₃ R¹. und

R'e die oben genannte Bedeutung haben^

in Trifluoressxgsäure durch Umsetzung mit Vanadyltrifluorid, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -50°C bis +10⁰C, vorzugsweise von -15°C bis O⁰C ohne Beimengung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei man Vanadyltrifluorid in einem molaren Überschuß einsetzt, anschließend Wasser zugibt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in deren Salze überführt.

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Als Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen sowohl die racemischen wie die enantiomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II in Frage. Zum Teil handelt es sich um bekannte Verbindungen wie z.B. Laudanosin., N-Äthyl- oder N-Propyltetrahydropapaverin. Sie werden am zweckmäßigsten aus entsprechenden Tetrahydroisochinolinen, z.B. Tetrahydropapaverin., durch Alkylierung [j. Chem. Soc. S. 1481 (1962)J oder aus entsprechenden Isochinolinen, z.B. Papaverin, durch Alkylierung und nachfolgende Reduktion, am vorteilhaftesten mittels Natriumborhydrid hergestellt [ßer. 90, S. 1997 (1957)]].

Zur Durchführung der Reaktion werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II unter Kühlung in Trifluoressigsäure gelöst und bei -10 bis -15°C mit überschüssigen Mengen von Vanadyltrifluorid, gelöst in Trifluoressigsäure, tropfenweise versetzt. Dabei verfärbt sich das Reaktionsgemisch rotviolett. Vorzugsweise wird ein Überschuß von 2.5 Mol Vanadylfluorid pro Mol Tetrahydroisochinolin eingesetzt. Bei Verwendung von einem geringeren molaren Überschuß oder von äquimolaren Mengen an Vanadylfluorid bleibt ein Teil des Ausgangsmaterials unumgesetzt.

Nach beendeter Zugabe der Vanadylfluoridlösung läßt man das Reaktionsgemisch noch etwa 3-4 Stunden bei -10 bis -15°C rühren und danach auf Raumtemperatur kommen. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen und der Rückstand nach Basifizieren zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie ζ-B. Chloroform, Methylenchlorid oder Diäthyläther verteilt.

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Aus dem nach üblicher Aufarbeitung der organischen Phase erhaltenen Rohprodukt gewinnt man das 4-Hydroxyaporphin entweder durch direkte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel bzw. einem Lösungsmittelgemxsch oder nach vorangehender chromatcgraphischer Trennung an einem inerten Trägermaterial wie Kieselgel oder, vorzugsweise, basischem Aluminiumoxid mittlerer Aktivitätsstufe durch Abziehen des Elutionsmittels.

Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die für die Herstellung der Vanadyltrifluoridlösung benötigte Menge der teuren Trifluoressigsäure - wegen der Schwerlöslichkeit des Vanadyltrifluorids in Trifluoressigsäure sind relativ große Volumina erforderlich - durch das billige flüssige Schwefeldioxid ersetzt. Bei dieser Verfahrenstufe wird zweckmäßig so vorgegangen, daß das Vanadyltrifluorid in flüssigem Schwefeldioxid vorgelegt und eine Lösung des Tetrahydroisochinclins in Trifluoressigsäure bei Temperaturen von -15 bis -50⁰C zugetropft wird. Auch hier beobachtet man eine Verfärbung nach Rotviolett. Nach beendetem Zatropfen wird das Reaktionsgemisch 4-5 Stunden bei -10 bis -15°C gerührt. Man läßt das Schwefeldioxid bei Raumtemperatur abdampfen, zieht die Trifluoressigsäure im Vakuum ab und arbeitet wie eben beschrieben auf.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren zugänglichen 4-Hydroxyaporphine der allgemeinen Formel I sind teilweise wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Produkte. Teilweise besitzen sie selbst interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie bemerkenswerte Wirkungen auf das kardio-vaskuläre System auf.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I¹ erhält man in üblicher Weise z.B. durch Neutralisation der freien

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-B-

Basen mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisper-. se Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere ,fwie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und /oder Süßstoffe enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 nebst üblichen Zusatz und/oder Trägerstoffen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen.

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Beispiel

(3)-4-Hydroxy-i,2,9,1O-tetramethoxyaporphin

f (+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-6-methyl-4H-dibenzo £de,gl chinolin-4-olJ

Variante A:

2 g (+)-Laudanosin werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -15°C unter Rühren und Feuchtigkextsausschluß tropfenweise mit einer Lösung von 1.73 g Vanadyl-(V)-fluorid in 50 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt die tiefrote Lösung insgesamt 4 Stunden bei -15°C rühren, erwärmt auf ca. O⁰C und zieht den größten Teil der Trifluoressigsäure im schwachen Vakuum ab. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird sodann mit wäßriger Ammoniaklösung behandelt und anschließend nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum hinterbleiben 2.1 g eines gelben Sirups. Daraus erhält man entweder durch direkte Kristallisation (Essigester/ Äther) oder nach vorausgehender Chromatographie an Kieselgel (Merck, Kieselgel, 60, 0.06 - 0.2 mm, Eluens: Chloroform) oder basischem Aluminiumoxid (Woelm, Aktivitätsstufe III; Eluens: Methylenchlorid/Petroläther, 1:1) (+)-4-Hydroxy-1,2,9,10-tetra= methoxyaporphin. Schmp. 152 - 53°C. Acetat: Schmp. 169 - 7O°C.

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃) d* 2.54 (3,3H₁N-CH₃), 3.63 (s,3H,OCH₃), 3.90 (s,3H,OCH₃), 3.93 (s,6H,2OCH₃), 4.50 (m,1H, 4-H), 6.77 (s,iH,ArH), 6.90 (s,iH,ArH), 8.07 (s,1H,II-H).

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Variante B;

0.93 g Vanadylfluorid werden in ca. 60 ml flüssigem Schwefeldioxid suspendiert. Zu der gelben Suspension läßt man bei -45°C" langsam eine Lösung von 1.07 g (+)-Laudanosin in 5 ml Trifluoressigsäure zutropfen. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich dabei nach rotviolett. Nach zweistündigem Rühren bei -45⁰C resultiert eine klare tiefrote Lösung. Man läßt die Lösung noch 4 Stunden bei -15° C rühren. Durch Erwärmen auf Raumtemperatur wird danach erst das Schwefeldioxid, anschließend im Vakuum die Trifluoressigsäure abgedampft. Man versetzt den Rückstand mit wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Variante A beschrieben. Chromatographie _an Kieselgel mit Chloroform unter Zusatz von 1 %_o Triäthylamin als Eluens liefert neben 360 mg Ausgangsverbindung (+)-Laudanosin 300mg (+)-4-Hydroxy-1,2^9^10-tetramethoxyaporphin.

Beispiel 2

(+)-4-Hydroxy-i, 2, 9,10., tetramethoxyaporphin (Catalin) und (-)-4-Hydroxy-1,2,9,1O-tetramethoxyaporphin

2 g (+)-Laudanosin £ hergestellt nach Eur. J. Med. Chem. JJ, S. 237 (1974)J werden, wie in Baispiel 1 beschrieben, mit 1.73 g Vanadyl-(V)-fluorid in Trifluoressigsäure umgesetzt. Analoge Aufarbeitung und Kristallisation aus Äther liefern (+)-4-Hydroxy-1,2,9,1O-tetramethoxyaporphin (Catalin) als farblose Kristalle vom Schmp. 18O-2°C.

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+ 139.7 (1.04, CHCl₃)

C₂₁H₂₅NO₅ Ber.: C 67.91 H 6.78 N 3.77 %

Gef.: 68.16 6.72 3.55 %

EtOH

s 217 (39,500), 230 (Sch 29.000), 272 (Sch 12.000),

281 (14.500), 301 (13.60O)₁ 312 (Sch 12.200) nm Acetat: Schmp.: 127⁰C (Äther/Petroläther)

In entsprechender Weise wird aus (-)-Laudanosin das enantiomere (-)-4-Hydroxy-1,2,9,1O-tetramethoxyaporphin erhalten.

Schmp. 179-18O°C

- 147.7° (0.9, CHCl₃)

C₂₁H₂₅NO₅ Ber.: C 67.91 H 6.78 N 3.77 %

Gef.: 67.56 6.75 3.59 %

EtOH
⁷. ₌„ : 218 (39.300), 281 (14.500), 302 (13.600),

313 (12.100)nm.

Beispiel 3

(+) -5, 6, 6a, 7-Tetrahydro-1 ,2,9,10-tetraäthoxy-ö-methyl^H-dibenzo ^de^g^ chinolin-4-ol

2.31 g (+)-6,7-Diäthoxy-1-(3',4^l-diäthoxy-benzyl)-2-methyl-1_J2^3_J4-tetrahydroisochinolin £hergestellt nach Ber. 9[£, S. 2873 (1966)J

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«Ale

werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -15°C mit einer Lösung von 1.73 g Vanadylfluorid in 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Die rotviolette Lösung wird 4 Stunden bei -15°C ,und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Chloroform. Chromatographie des nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rohprodukts auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 99:1 als Eluens liefert neben 657 mg (+)-5,6,6a, 7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyl-4H-dibenzo £de,gj Chinolin, Hydrobromid aus EtOH/Et₂O (Schmp. 198-9°C) 721 mg (+)-5,6/6a f7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolin-4-ol vom Schmp. 140-142°C (Äther/Petroläther). NMR-Spektrum (CDCl₃) <fi.43 (111,1211,OCH₂CH₃), 2.47 (s,3H,N-CH₃), 4.0 (m, -OCH₂CH₃), 4.42 (m,iH,4-H), 6.69 (s,IH,ArH) , 6.80 -. (s,IH,ArH), 8.02 (s,lH,ll-H).

Beispiel 4

(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo £de,g]chinolin-4-ol

11.95 g (+) -1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -6,7-<äimethoxy-2-n-propyl-1_#2,3,4-tetrahydroisochinolin Cj- Chem. Soc. S. 1481 (1962)J werden bei 0⁰C in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Zu dieser Lösung läßt man bei -15°C unter Rühren eine Lösung von 9.6 g Vanadylfluorid in 350 ml Trifluoressigsäure zutropfen. Nach Zugabe wird noch 2 Stunden bei -15°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und direkte Kristallisation -

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des Rohprodukts aus Äther liefern 2.6 g (+) -5.,0,6a, 7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo ^de^g^chinolin-4-ol. vom Schmp. 153-4°C. Durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) mit Methylenchlorid/Petroläther (1:1) als Eluens werden noch weitere Mengen an DC-einheitlichem Produkt gewonnen.

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃), / 0.96 (m,3H₇CH₃), 1.6 (m,2H), 3.65 (s,3H,OCH₃), 3.88 (s,9H,3xOCH₃), 4.44 (m,1H,4-H), 6.77 (s,1H₇Ar-H), 6.95 (s,1H,ArH), 8.02 (s,1H,11-H).

Beispiel 5

(4S,6aS)- (+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-npropyl-4H-dibenzo £de,gj chinolin-4-cl

14.8 g (+)-1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(-)-dibenzoyltartrat werden durch Behandeln mit Ammoniak und Extrahieren mit Chloroform in die Base übergeführt. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 35 mlTrifluoressigsäure auf. Zu dieser Lösung läßt man bei -15°C unter Rühren eine Lösung von 6.38 g Vanadylfluorid in 250 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 2 Stunden

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bei -15°C bis -10°C, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Chromatographie an basischem Aluminiumoxid mit Methylenchlorxd/Petroläther (1:1) und Kristallisation aus Äther liefern (4S,6aS) - (+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2/9,iO-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo de,g chinolin-4-ol als farblose Kristalle vom Schmp. 152-153°c[öt]_D + 132.5 (0.5, CHCl₃).

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃), / 1 .0 (m,3H)/ 1.6 (m,2H), 3.64 (S/3H,OCH₃) , 3.89 (s,9H,3XOCH₃) , 4.44 (m,1H,4-H), 6.75 (S,1H/ ArH)₇ 6.83 (s,1H,Ar-H), 8.02 (S/1H,11-H).

Das als Ausgangsprodukt verwendete rechtsdrehende 1-(3,4-Dimethoxy— benzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde aus der racemischen Verbindung £ Herstellung: J. Chem. Soc. S. 1481, (1962)J wie folgt gewonnen:

16g racemisches Hydrochlorid wurde durch Behandeln mit Ammoniak in die Base übergeführt. Extrahieren mit Chloroform, Trocknen und Eindampfen im Vakuum liefern die Base als viskoses öl, das in Äthanol aufgenommen und mit 14.30 g (-)-Dibenzoylweinsäure versetzt wird. Nach Animpfen läßt man bei Raumtemperatur kristallisieren. Das erhaltene Kristallisat wird darauf noch zweimal aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 5 g. Schmp. 155-6°C.

f<£]_c: + 17.9 (1,CHCl₃)

Aus dem Salz wird die Base durch Behandlung mit verdünntem Ammoniak freigesetzt. Extraktion mit Chloroform, Trocknen, Eindampfen und nachfolgende Kristallisation aus wäßrigem Alkohol liefern

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kristallines (+)-1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-G^ propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmp. 78-8O°C, + 76.2° (1,CHCl₃).

Beispiel 6

(4R₇ 6aR)-(-)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-6-npropyl-4H-dibenzo[de,gjchinolin-4-ol

11.35 g (-)-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(+)-dibenzoyltartrat werden durch Behandeln mit Ammoniak und Extrahieren mit Chloroform in die Base übergeführt. Die vom Lösungsmittel befreite und getrocknete Base wird in 27 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -15°C mit einer Lösung von 4.89 g Vanadylfluorid in 192 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 30 Minuten versetzt. Man verfährt analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise und erhält nach Aufarbeitung 5.02 g Rohprodukt, das zur weiteren Reinigung an 300 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) mit einem Gemisch von Petroläther/ Chloroform (85:15) als Eluens chromatographiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakum eingedampft und aus Äther kristallisert. Farblose Kristalle vom Schmp. 151-53°C C^l₀= -142.4° (0.5, CHCl₃).

Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem Spektrum der enantiomeren Verbindung (Beispiel 5).

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Linksdrehendes 1.-(3,4-Dimethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde in Analogie zur Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomeren aus der racemischen Verbindung [Herstellung: J. Chem. Soc. S. 1481 (1962)3 als D-Dibenzoyltartrat vom Schmp. 154-5°C gewonnen. Γ°^ 1 _D: -18.2 (IjCHCl₃). Aus dem Dibenzoyltartrat erhält man durch analoge Behandlung wie in Beispiel 5 die freie Base vom Schmp. 78-79°C. -77.1 /1,CHCl₃).

Beispiel 7

(+)-4-Hydroxy-1,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin (4-Hydroxy-N-norglaucin)

2 g (+)-Tetrahydropapaverin . Hydrochlorid werden durch Behandeln mit halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak in die Base übergeführt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 20 ml Trifluoressigsäure

gelöst und bei -15⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1.64 g Vanadylfluorid in 100 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch färbt sich tiefrot. Man läßt das Gemisch zusätzlich 1 Stunde bei -15⁰C bis -10^eC, danach 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das erhaltene Rohprodukt (2.11 g, dunkelbrauner Schaum) wird zur weiteren Reinigung an 100 g basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit Chloroform/Triäthylamxn t99:1) als Eluens chromatographiert. Neben 500 mg (+)-N-Norglaucin (gelber Schaum; Hydrobromid: Schmp. 252-253°C )- erhält man 720 mg 4-Hydroxy-N-norglaucin vom Schmp. 143-6°C (Et₃O).

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-Yl-

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃)

3.66 (s,3H, OCH₃), 3.92 (ε 6.73 (s,1H,ArH), 6.89 (s,1H,ArH), 8.10 (s,1H,11-H)

/3.66 (s,3H, OCH₃), 3.92 (s,9H,3XOCH₃), 4.52 (m,1H,4-H),

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-isobutyl-4H-dibenzo£de,gjchinolin-4-ol

(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetraäthoxy-6-n-pentyl-4H-dibenzo[de,gjchinolin-4-ol

(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetramethoxy-6-isopropyl-4H-dibenzo [de, g^J chinolin-4-ol

(+) -5,6, 6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-6-cyclopropylmethyl-4H-dibenzo fde,gjchinolin-4-ol

(+) -5 , 6, 6a, 7-Tetrahydro-1, 2-diäthoxy-9,10-diitiethoxy-6-cyclobutylaethyl-4H-dibenzo[de,gj chinolin-4-ol

Die Beispiele sind in der folgenden Tabelle I übersichtlich zusammengefaßt :

- 18 -

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2&25116

- ve -

Tabelle 1

Position Beispiel 1	(2) ^R1	(D R₂	(10) ^R3	(9) ^R4	*6) ^R5	·+-
2	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	(±)
3	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	(+) (-)
4	-CH₂-CH₃	-CH₂-CH₃		-CH₂-CH₃	-CH₃	<±>
5	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₂-CH₂-CH₃	(+)
6	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₂-CH₂-CH₃	(+)
7	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₂-CH₂-CH₃	(-)
8	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	H
9	-CH₃	• -CH₃	-CH₃	-CH₃	isobutyl
10	-CH₂-CH₃	-CH₂-CH₃	-CH₂-CH₃	-CH₂-CH₃	n-pentyl
11	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	isopropyl
12	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	cyclopropyl- metnyl
-CH₂-CH₃	-CH₂-CH₃	-CH₃	-CH₃	cyclobutyl- methyl

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D,

OR.

in welcher R.., R₂,R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und eine Methyl- oder Äthylgruppe und Rr Wasserstoff oder eine geradkettige, cyclische oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der zum 6a-Wasserstoffatom trans-ständige Rest X oder Y eine Hydroxylgruppe darstellt, während der andere Rest X oder Y Wasserstoff ist, wobei für den Fall, daß R,- eine Methylgruppe darstellt, mindestens einer der Reste R₁, R₂, Ro oder R. eine Äthylgruppe sein soll,

sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

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2. (+)-5,6,6a-7-Tetrahydro - 1,2,9,iO-tetraäthoxy-6-methyl-4H-dibenzo[d&,gJchinolin-4-ol.

3. (+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzo£de,gJchinolin-4-ol.

4. (4S, 6aSH+) -5,6, 6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-

6-n-propyl-4H-dibenzc£de,g] chinolin-4-ol.

5. (4R,6aR)-(-)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,1O-tetramethoxy-6-n-propyl-4H-dibenzoLde,g3 chinolin-4-ol-

6. (+)-4-Hydroxyl-1,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I'

R¹

— R¹

(D¹

OR¹

in welcher

^R*

- ^unc^ ^R4 oder verschieden sind und eine Methyl- oder Äthylgruppe und R'_g Wasserstoff oder eine geradkettige, cyclische oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der zum 6a-Wasserstoffatom

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trans-ständige Rest X oder Y eine Hydroxylgruppe darstellt, während der andere Rest x'oder Y'wasserstoff ist,

sowie von deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

— R¹

(ID

OR¹

in welcher R'_1# R¹ ο,R¹ -,, R', und R'c die oben genannte Bedeutung haben,

in Trifluoressigsäure durch Umsetzung mit Vanadyltrifluorid, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -50°C bis +10⁰C, vorzugsweise von -15°C bis O⁰C ohne Beimengung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei man Vanadyltrifluorid in einem molaren Überschuß einsetzt, anschließend Wasser zugibt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter "Weise in deren Salze überführt.

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- ΊΑ -

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Vanadyltriflaorid als Lösung in Trifluoressigsäure oder in flüssigem Schwefeldioxid bei einer Ausgangstemperatur von

• -10°C bis -15°C tropfenweise zugegeben wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von Vanadyltrifluorid in flüssigem Schwefeldioxid vorgelegt und eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur zwischen -15°C und -50°C zugetropft wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 7,8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Vanadyltrifluorid in etwa zweieinhalbfachem molarem Überschuß zugegeben wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe des Vanadylfluorids unter Rühren mehrere Stunden bei einer Temperatur von -10⁰C bis -15⁰C hält und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt.

12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 nebst üblichen Zusatz- und Trägerstoffen.

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