AT233566B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
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 worin   R   Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Halogen darstellt, wobei zwei benachbarte Substituenten   Rj   auch eine Alkylendioxygruppe bilden können,   R2   und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl,   R3   Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl und   R5   Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Hydroxy bezeichnen, wobei zwei benachbarte Substituenten   R5   auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, und m den Wert 0, 1, 2 oder 3 und n den Wert 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen. 



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dihydroisochinolinium-Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin A- ein Anion darstellt und die Reste R3, R4 und   R5   sowie n die obige Bedeutung besitzen, mit einem Keton der allgemeinen Formel III : 
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 worin die Reste Ri und R2 sowie m die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert und das gebildete Tetrahydroisochinolin-Derivat gewünschtenfalls in ein Salz überführt. 



   Die in den obigen Formeln vorkommenden Alkylreste   R1, R3   und Rs stellen z. B. niedere Alkylreste, wie den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Heptylrest, dar. Falls R2 bzw.   R4   einen niederen Alkylrest darstellt, versteht man darunter vorzugsweise einen solchen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkoxygruppen Ri und   Rg   sind niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy. 



  Beispiele von Aralkoxygruppen Ri und Rs sind Benzyloxy, Phenäthyloxy. Unter die Bezeichnung Alkylendioxy für je zwei der Reste   R oder Rg   fallen z. B. die Methylendioxy- und Äthylendioxygruppen. Der Substituent R1, falls Halogen, kann z. B. Fluor, Chlor, oder Brom bedeuten. Vinyl, Allyl, Methallyl, Dimethallyl oder Benzyl, Phenäthyl sind Beispiele von Alkenyl- und Aralkylsubstituenten des Restes   Rg.   A- in Formel II stellt vorzugsweise ein Halogen-Anion, wie das Chlor-, Brom, Jod-Anion, oder ein Alkylsulfat-Anion, wie das Methyl- oder Äthylsulfat-Anion, dar. 



   Dihydroisochinolinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II können leicht aus den entsprechenden   3, 4-Dihydroisochinolinen   durch Behandlung mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel erhalten werden. Solche sind z. B. Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid oder   Dialkylsulfate,   wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat. Alkenylhalogenide, wie Vinylchlorid, Allylbromid, oder Aralkylhalo- 

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 genide, wie Benzylbromid und Phenäthylbromid, sind eine andere Klasse von verwendbaren Quaterni- sierungsmitteln. Die Quaternisierung wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigester, durchgeführt.

   Eine geeignete   Ausführungsform   besteht darin, dass man die   3, 4-Dihydro-   isochinoline mit einer äquivalenten Menge des Quaternisierungsmittels in Essigesterlösung bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur stehen lässt. Die quaternären in 2-Stellung durch Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylgruppen substituierten   3, 4-Dihydroisochinolinium-Verbindungen   fallen dabei in der Regel aus und stellen meist kristalline Substanzen dar, die in Wasser löslich sind. 



   Die zur Quaternisierung verwendeten   3, 4-Dihydroisochinolin-Verbindungen   stellen ihrerseits zum Teil bekannte Verbindungen dar, welche nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Ein solches besteht z. B. darin, dass man ein entsprechend substituiertes   ss-Pheny1äthy1amin   in das Formamid umwandelt und dieses nach Bischler-Napieralski cyclisiert. Ferner können auch Alkenylbenzole, deren Äthylenbindung in Konjugation zum aromatischen Kern steht, mit Imidhalogeniden umgesetzt oder   2- (ss-Bromalkyl)-benzaldehyde   mit Ammoniak oder Hydroxylamin (unter nachfolgender Reduktion des N-Oxydes) zu Reaktion gebracht werden. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vorgenommen. Solche Kondensationsmittel sind z. B. Alkalien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder Alkalimetallalkoholate, z. B. Natriummethylat. Auch organische Basen, wie Dimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin, können als Kondensationsmittel verwendet werden. 



  Es ist angezeigt, die Reaktion unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, z. B. in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, oder einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in Mischung eines solchen mit Wasser, vorzunehmen. 



   Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man äquivalente Mengen an II und III, in einem niederen Alkohol gelöst, z. B. Methanol, zusammengibt und die Lösung mit etwa einem Äquivalent wässeriger, verdünnter, z. B. 3 n-Natronlauge, versetzt. Die Lösung wird hernach mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zwecks Beschleunigung der Kondensation kann auch bei schwach erhöhter Temperatur, z. B. bis etwa 50   C, gearbeitet werden. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Kondensationsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet. 



   Die Verfahrensprodukte stellen basische, meistens kristallisierte Substanzen dar, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, kristallisierbare wasserlösliche Salze bilden. Diese Salze kristallisieren in der Regel mit wechselnden Mengen an Kristallwasser. 



   Die gebildeten Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin die Reste R2 und   R4   Wasserstoff bedeuten, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden verfahrensgemäss in Form eines Racemates gewonnen. Dieses kann gewünschtenfalls unter Anwendung von an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure,   D-Camphersulfonsäure,   in seine optischen Antipoden aufgetrennt werden. Bedeutet einer der beiden Reste Rl und R4, oder beide Reste R2 und R4 eine niedere Alkylgruppe, beträgt die Zahl der theoretisch möglichen stereoisomeren Racemate 2 bzw. 4. 



   Sowohl die Basen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische, z. B. analgetische und hustenlindernde Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Verfahrensprodukte stellen ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese weiterer, therapeutisch wirksamer Verbindungen dar. 



   Beispiel :
18 g   2-Methyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinoliniummethylsulfat   (Schmelzpunkt   1570 C ;   hergestellt aus   6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin   und Dimethylsulfat in Essigester-Lösung) und 10 g p-Chloracetophenon werden in 200 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 17 ml 3 n-Natronlauge und lässt während 24 h bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum wird mit verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Äther ausgeschüttelt, um Neutralteile zu entfernen. Die salzsaure wässerige Lösung wird hernach durch Zugabe von Sodalösung alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur getrocknet und anschliessend aus Essigester-Petroläther umgelöst.

   Man erhält 17 g l- (p-Chlorphenacyl)-   2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin   vom Schmelzpunkt   106-107  C.   Das in Aceton durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   151-1520   C. Das U. V.Spektrum zeigt Maxima bei 256 und 283 (Schulter)   mut = 18,550   und 5, 860 (in Äthanol). 

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 chinolin vom Schmelzpunkt   155-156  C.   



   Aus 2-Methyl-6,7-methylendioxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolinium-chlorid und 3, 4-Dimethylacetophenon : 1-(3,4-Dimethylphenacyl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso- 
 EMI3.2 
 : 186-1880 C.phenon : 1-(p-Chlorphenacyl)-2-methyl-6,7-methylendioxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt   113 0 C ;   Schmelzpunkt des   Hydrochlorids : 1840 C.   
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   7, 8-trimethoxy-3, 4-dihydroisochinolinium-jodidHydrochlorids : 157-1580 C.    



   Aus 2-Methyl-6,7-dimehtoxy-3,4-dihydroisochinolinium-methylsulfat und   3, 4-Dichloracetophenon :   1-(3,4-Dichlorphenacyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 147 bis 149  C. 



   Aus 2,3-Dimethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinium-methylsulfat (isoliert als ölige Substanz nach der Behandlung von   3-Methyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin   mit Dimethylsulfat in Essigester) und p-Chloracetophenon : 1-(p-Chlorphenacyl)-2,3-dimehtyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt   118-119  C.   
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7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolinium-methylsulfat92  C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 120  C. 



   Aus 2-Methyl-6,7-dimehtoxy-3,4-dihydroisochinoliniummethylsulfat und   p-Methylacetophenon   : l- (p- 
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    -2-methyl-6, 7-dimeth0xy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin   vom Schmelzpunkt 110-111  C. 



   Aus   2-Methyl-6-benzyloxy-7-methoxy-3, 4-dihydroisochinoliniummethylsulfat [Schmelzpunkt   142 bis   144      C,   erhalten aus 3-Benzyloxy-4-methoxy-phenäthylamin über dessen Formamid durch Cyclisierung zum   3, 4-Dihydro-isochinolin   (Schmelzpunkt des   Oxalates : 1840 C   Zers. ) und Quaternisierung mit Di- 
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 : I-p-Chlorphenacyl-2-methyl-6-benzyloxy- 7 -methoxy-l, 2, 3, 4-6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin und Allylbromid) und   p-Chloracetophenon : 1-p-Chlorphenacyl-   2-allyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt   71-72  C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> worin Rr Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Halogen darstellt, wobei zwei benachbarte Substituenten R auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, Rz und Re Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rg Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl und Rg Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Hydroxy bezeichnen, wobei zwei benachbarte Substituenten Rs auch eine Alkylendioxygruppe bilden können, und m den Wert 0, 1, 2 oder 3 und n den Wert 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dihydroisochinolinium-Verbindung der allgemeinen Formel II :

   EMI4.1 worin Rg, R, Rg und n die obige Bedeutung haben und A- ein Anion darstellt, mit einem Keton der allgemeinen Formel III : EMI4.2 worin R1, R2 und m die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert und das gebildete Tetrahydroisochinolin-Derivat gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel verdünnte Natronlauge verwendet wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methyl-6, 7- dimethoxy-3,4-dihydroisochinoliniumsalz mit p-Chloracetophenon kondensiert.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methyl-6, 7- EMI4.3

   5. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methyl-6, 7- dimethoxy-3,4-dihydroisochinoliniumsalz mit p-Nitroacetophenon kondensiert.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxyreste Rl und/oder R5 arylsubstituiert sind.