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Patentanmeldung Neue Benzodiazepinderivate (Zusatz zu Patent (Patentanmeldung
P 22 21 558.3) Gegenstand des Hauptpatentes.,..(Patentanmedung P 22 21 558.3) sind
neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt
oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein
kann, R2 ein Halogenatom, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
eine Nitrilgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat, eine
Thioalkyl- oder Thioarylgruppe oder ein N>R3-Rest sein kann, in welchem R3 und
R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Acylgruppen, Aryl-,
Aralkyl- Aryloxyalkylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sein können, oder
Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette
sein können, wobei die Alkylgruppen auchentweder direkt oder über ein Heteroatom
miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten
tragen kann, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten,
wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, substituiert sein können,
sowie deren Säureadditionssalze.
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Die neuen Verdindungen zeigen eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervesystems.
Die Substanzen besitzen antikonvulsive, sedative, muskelentspannende sowie Tranquilizer-Wirkung.
Dies konnte in pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Versuchstieren gezeigt
werden.
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In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens wurde-nun gefunden, daß auch
Benzodiazepine der allgemeinen Formel
sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer
Alkylrest, der gerade verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls
auch substituiert sein kann, R2 ein Phenylrest, ein niedermolekularer Alkylrest,
der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls
mit einem Phenyl- oder Phenoxyrest, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer freien
oder veresterten Carboxylgruppe, einer
| oder einer NY:3 |
| 4 |
| oder ein CON>R3 |
| NR4 |
- Gruppe substituiert sein kann, -Rest, in welchen die Phenylreste durch einen oder
mehrere Substituenten substituiert sein können wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl,
Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzteren
Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen-oder tthylendioxygruppe bilden können,
und R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl, niedermolekulare Phenylalkyl-oder
Phenoxyalkylgruppen oder niedermolekulare Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter,
gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder
direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es
ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann,
A und B
Phenylreste bedeutend die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein
können, wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl
oder niedermolekularesAlkoxys wobei im letzten Fall zwei benachbarte Gruppen eine
Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden können, die angegebenen pharmakologischen
Eigenschaften besitzen.
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Ausgenommen sind hierbei die im Hauptpatent (Patentanmeldung P 22
21 558.3) beanspruchten Verbindungen.
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Als niedermolekularer Alkylrest, für den R1 und R2 in der vorstehenden
allgemeinen Formel steht, kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl
in Frage. Un-.
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gesättigte Alkylreste sind beispielsweise Propenyl, Propargyl, Cyclopentenyl
oder Cyclohexenyl.
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Substituierte Alkylreste sind beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl,
Cinnamyl, Phenoxyäthyl, Methoxyäthyln Allyloxyäthyl, Methoxybutyl, Piperidinoäthyl,
Morpholinoäthyl, Methyl- oder Phenylp iperazinoäthyl, Diäthylaminopropyl, Carboxymethyl,
Carboxyäthyl, Carboxypropyl sowie deren niedermolekulare Alkylester, oder Amidewie
Methylamid, Dimethylamid; Morpholid, Piperidid oder N-Hethylpiperazid.
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Im NR3R4 - Rest können R3 und R4 beispielsweise Phenyl, Benzyl, Phenäthyl,
Phenoxypropyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl,
Propenyl oder Propargyl sein. Der NR3 R4-Rest kann auch Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin,
N-Methyl- oder N-Phenylpiperazin sein.
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Die oben angegebenen Phenylreste sowie die Benzolringe A und B der
allgemeinen Formel II können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten,
z.B. Nitro, Trifluormethyl, Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), Alkyl (z.B. Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl), Alkoxy (z.B. Nethoxy, Äthoxy,
Propoxy und Butoxy), Methylendioxy, Äthylendiöxy und Thiomethyl enthalten.
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Als Ausgangsmaterialien dienen die Acyldiamine der Formel
worin A, B und R1 die oben genannte Bedeutung haben und R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe
darstellt, die entsprechend der Hauptanmeldung nach verschiedenen Verfahren in die
Benzodiazepinderiate II übergeführt werden.
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Es ist möglich, die Benzodiazepinderivate II dadurch zu erhalten,
daß man ein Acyldiamin der Formel III, worin A, B und R1 die oben angeführte Bedeutung
haben und R eine Hydroxygruppe ist, oder dessai Säureadditionssalz mit einem Cyclisierungsreagenz
wie Phosphoroxyhalogeniden (vorzugsweise Phosphoroxychlorid) allein oder im Gemisch
mit Phosphorpentoxid bzw.
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Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500 C
behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel
worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in an sich
bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse in die 2-Hydroxymethylverbindung der
Formel IV überführt und daraus die gewunschtenierivate II darstellt, worin R2 die
oben angegebene Bedeutung hat.
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So können die 2-Halogenmethylbenzodiazepine mit Alkalisalzen der entsprechenden
Hydroxylverbindungen, wie z.B. Natriumalkoholat, Natriumphenylat, Natriumisopropylat
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur direkt umgesetzt
werden.
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Es können auch die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine in'Gegenwart eines
geeigneten Lösungsmittels nach an sich bekannten Methoden, zum Beispiel mit Natriumhydrid,
in die Alkalisalze übergeführt und diese mit entsprechenden Halogeniden, wie Propargylbromid,
Benzylchlorid, Dimethylaminoäthylchlorid usw., zur Reaktion gebracht werden. Die
Reaktion wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
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Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd o.ä. in Frage; im ersteren Fall
können auch die den Alkoholaten zugrunde liegenden Alkohole verwendet werden.
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Es ist auch möglich, diese Verbindungen über einen reaktiven Ester
wie das Mesylat oder p-Toluolsulfonat zu gewinnen.
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Zur Darstellung der Verbindungen der Formel II, worin R2 ein CONR3R4
- Rest ist, kann man die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine nach an sich bekannten Verfahren
mit einem zur Darstellung von Carbamaten geeigneten Reagenz umsetzen. Eine besonders
vorteilhafte Methode besteht in der Umsetzung der 2-Hydroxymethylgruppe mit Isocyanaten
wie beispielsweise Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Isopropylisocyanat oder Phenylisocyanat
in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther,
Benzol, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform in Frage.
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Da die Isocyanate sehr reaktionsfähig sind, kann die Reaktion bei
Zimmertemperatur aber auch beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt
werden.
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Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach-üblichen Methoden
aufgearbeitet werden und das Produkt als Base oder in Form seiner Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Maleinat) isoliert werden
So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion
mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte
gewinnen. Die Reinigungder-P.ohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung mit
Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
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Auch die nachträgliche Substitution der Phenylringe A und B der allgemeinen
Formel II ist möglich. So können beispielsweise
Substituenten wie
Halogene in das Benzodiazepin-System nach bekannten Methoden eingeführt werden.
Man erhält mit Halogenierungsmitteln, wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid, die
7-Chlorverbindungen und mit gebräuchlichen Nitrierungsreagenzien, wie beispielsweise
Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure, die 7-Nitroverbindungen. Dabei kann
die Nitrierung so durchgeführt werden, daß gleichzeitig eine Entalkylierung am Stickstoff
-in Stellung 1 des Benzodiazepinsystems eintritt.
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Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate II kann man auch dadurch
erhalten, daß man Acyldiamine
in welchen R1 A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxy- oder
Acyloxygruppe sein kann, wie in der Hauptanmeldung beschrieben, bei erhöhter Temperatur
zwischen 50 und 1100 C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit Phosphoroxyhalogeniden
zu Benzodiazocinderivaten
in welchen R3 ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Acyloxygruppe
ist, cEsiert, die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt und anschließend
eine Umlagerung unter Ringverengung dieser Verbindungen V zu Benzodiazepinderivaten
II bzw. IV durchführt.
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Es wurde nämlich gefunden, daß die Halogen- bzw. Hydroxyverbindungen
unter Ringverengung in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodiazepinderivate
II bzw. IV übergeführt werden können.
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Die Halogenverbindungen kann man in einem inerten Lösungsmittel einer
thermischen Behandlung unterwerfen oder mit nucleophilen Reagenzien in inerten Lösungsmitteln
unter geeigneten Bedingungen zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die
2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate IV erhalten, welche durch weitere Substituition
des Halogenatoms, wie oben beschrieben, in die gewünschten Derivate II übergeführt
werden können. Im zweiten Falle kann-man direkt nach dem Rtmelschema
eine große Anzahl pharmazeutisch interessanter Benzodiazepinderivate IS erhalten,
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat.
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Die Umlagerung der Benzodiazocine unter Ringverengung verläuft mit
guter Ausbeute. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel
vorgenommen werden.
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Die 3-Hydroxy-benzodiazocinderivate V kann man durch Behandeln mit
Lewissäuren, insbesondere mit solchen Verbindungen, die gleichzeitig auch als Halogenierungsmittel
verwendet werden können, beispielsweise mit Thionylchlorid, in die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate
IV umwandeln. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls
bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Diese wiederum können, wie oben beschrieben,
durch weitere Substitution des Halogenatoms in die gewünschten Derivate II übergeführt
werden.
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Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen
sich beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind
ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesonderte den
Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
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Die .erfindungsgemäßen Substanzen können in Form von üblichen pharmazeutischen
Zubereitungen als Tranquilizer mit geringen muskulotropen Eigenschaften zur Behandlung
psychisch erkrankte Menschen eingesetzt werden. Die Substanzen können sowohl per
os als auch parenteral verabreicht werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne sie
jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 20 g 7-Chlor-1-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
in 100 ml Benzol wurde nacheinander mit 1,76 g einer 75%igen Natriumhydridsuspension
in Mineralöl und 9 g Propargylbromid versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol
aufgenommen, über Al203 (Aktivitätsstufe II-III) filtriert und die Eluate im Vakuum
eingedampft. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das erhaltene Öl in Isopropanol
gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-Propargyloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
in Form rötlicher Kristalle vom Schmelzpunktl84-1850C.
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Beispiel 2 6,4 g 3,8-Dichlor-1-methyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin
und 2,4 g Natriumphenolat wurden 24 Stunden in Dimethylformamid auf 80°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das aus-Isopropanol unter Zugabe von ätherischer-
Salzsäure erhaltene Hydrochlorid-wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt
7-Chlor-1-methyl-2-phenoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt
1800 C (Hydrochlorid).
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Beispiel 3 Eine Lösung von 16,5- g 7-Chlor-1-methyl-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
in 50 ml Methylenchlorid wurde mit 6 ml Äthylisocyanat versetzt. Nach 24 Stunden
wurde das Reaktjonsgemisch mit wenig Methanol versetzt und das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisierte aus Aceton. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-(äthylcarbamoyloxy)-methyl-.5-phenyl-2,
3-dihydro-1 H-1 , 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 175 - 1770 C.
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Auf die in den vorstehenden Beispielen 1 bis 3 beschriebene Weise
wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt: Tabelle 1
Substi- Substi- R1 R2 Schmelzpunkt tution am tution am °C Phenylring
Phenylring 0C A B
| 7-Cl H CH3 -Cl 192-200 |
| 167-172 |
| 7-Cl / 2-Cl CH3 CH2CH20CH3 (Hydrochlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CH3 CH2 - CH=CH2 Öl |
| 7-Cl 2-Cl CH3 CH2- Öl |
| Cl |
| 7-Cl 2-Cl CH3 CH2 O - Öl |
| 7-Cl 2-Cl CH3 CH2 COSCH33 Öl |
| 7-Cl H CH3 CONCH3 157-158 |
| 3 |
| 7-Cl H CH3 CONH- O 140-145 |
7-NO2 H H C6H11 210-215 7-Cl 2-Cl CH3 CH(CH3)2 139-196 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-Cl
CH CH3 192-194 (Hydorchlorid) 7-Cl 2-Cl CH3 C2H5 158-161 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-Br
CH3 CH3 181-182 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-CF3 CH3 CH3 95-97 7-Cl 2-Cl CH3 C3H7 144-146
(Hydrochlorid) 7-Cl 2-F CH3 CH3 177-181 (Hydrochlorid) 7,8-0-CH2-CH2O 2-Cl CH3 CH3
152-155 7-Cl 2,6-di-Cl CH3 CH3 199-20 (Hydrochlorid) 7-Cl 2,6-di-Cl CH3 C2H5 211-212
(Hydrochlorid)
Substi- Substi- R R Schmelzpunkt tution am tution
am 1 2 °C Phenylring Phenylring A B 7-NO2 H H CH(CH3)2 233-235 (Hydrochlorid) 7-Cl
H CH3 CH3 198-210 (Hydrochlorid) 7-Cl H CH3 C2H5 Öl 7-Cl H CH3 CH(CH3)2 Öl 7-Cl
H CH3 CH2CH2N(C2H5)2 Öl