DE2353165A1

DE2353165A1 - Neue benzodiazocinderivate

Info

Publication number: DE2353165A1
Application number: DE19732353165
Authority: DE
Inventors: Renke Dr Budden; Siegfried Dr Funke; Rolf Dr Hueschens; Hans-Guenther Dr Liepmann; Wolfgang Dr Mikowski; Werner Dr Stuehmer; Horst Dr Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1973-05-03
Filing date: 1973-10-24
Publication date: 1974-11-14
Also published as: DE2353165C2

Description

Neue Benzodiazöcinderivate Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkyl rest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe ist, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzteren Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden können.
Die in R1 der vorstehenden allgemeinen Formel genannten niedermolekularen Alkylreste können beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl sein.
Als ungesättigte Alkylreste kommen beispielsweise Propenyl, Propargyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl in Frage.
Substituierte Alkylreste sind beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl, Cinnamyl, Phenoxyäthyl, Methoxyäthyl, Allyloxyäthyl, Methoxybutyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Methyl-oder Phenylpiperazinoäthyl, Diäthylaminopropyl, Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl sowie deren niedermolekulare Alkylester, oder Amide wie Methylamid, Dimethylamid, Morpholid, Piperidid oder N-Methylpiperazid.
In der Acyloxygruppe R2 der allgemeinen Formel I kann der Acylrest beispielsweise Benzoyl oder niedermolekulares gesättigtes oder ungesättigtes, gerade verzweigtes oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkoyl sein, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Phenacetyl, Phenpropionyl, Phenoxyacetyl oder Cinnamoyl sein.
Die oben angegebenen Phenylreste sowie die Bcnzolringe A und B der allgemeinen Formel I können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, z.B. Nitro, Trifluormethyl, Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl), Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy), Methylendioxy, Äthyl endioxy enthalten.
Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 22 2 558.) zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Benzodiazepinderivaten angeführt.
Überraschenderweise zeigen die Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel I selbst eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervensystems. Diese Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützliche Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Die nützliche an konvulsive Wirksamkeit am Warmblüter konn-te durch den bekannten Pentamethylentetrazolkrampf nachgewiesen werden.
Die Untersuchung wurde nach folgender Methode durchgeführt: Die Untersuchungssubstanzen wurden in logarithmischen Dosierungen (Abstand 0,1673) an Gruppen von je 6 Mäusen p.o. verabreicht. 60 Min. nach der Applikation der Versuchs substanzen wurde Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen und Tod wurde 45 Min. lang beobachtet. - Die GBamtbeobachfunigszeit wurde bis zu 3 Stunden ausgedehnt. Die Schutzwirkung gegen Konvulsion und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED50 gegen Konvulsionen wurde aus den Probit log. Dosierungskurven berechnet.
So zeigte das 8-Chlor-i methyl-3-hydroxy-6- (2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-i,5-benzodiazocin, welches eine LD50 von mehr als 1470 mg/kg p.o. aufweist, eine-ED50 von 3,5 mglkg p.o.
Im Gegensatz dazu zeigte Meprobamat - ein gebräuchlicher Tranquilizer - welcher eine LD50 von 1380 mg/kg p.o. aufweist, eine ED50 von 81 mg/kg p.o.
Die muskelrelaxierende Wirkung kann am Warmblüter im bekannten-Test an der Balancestange nachgewiesen werden. - Nach i.p. tpps kation werden die Mäuse auf einen horizontalen Stab gesetzt und auf Verlust des Haltevermögens geprüft.
Die ED50, die, wie oben beschrieben, errechnet wird, beträgt ca. 60 mg/kg p.o. Neprobamat hat in dieser Versuchsanordnung eine ED50 von 100 rng/kg p.o.
Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Acyldiamine der allgemeinen Formel worin A, B und R1 die oben angeführte Bedeutung haben und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt.
Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Diamin der Formel in welcher A und R1 die oben angeführte Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden mit einem zur Darstellung von Carbonsäureamiden und -estern geeigneten Carbonsäurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Als Carbonsäurederivate können besonders vorteilhaft Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride, gemischte Carbonsäureanhydride sowie Carbonsäurehalogenide eingesetzt werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Wenn das säurebindende Reagenz im Überschuß eingesetzt wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Andererseits kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, - Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol o.ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete Carbonsäurederivat bestimmt und liegt zwischen -30° C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Führt man die Reaktion unter Einsatz äquimolarer-Mengen durch, erhält man bevorzugt Amide der allgemeinen Formel II, in welcher R gleich OH ist. Die Hydroxygruppe in den vorgenannten Verbindungen kann dann gewünschtenfalls mit geeigneten Carbonsäurederivaten wie Carbonsäureanhydriden, -estern oder -chloriden verestert werden. Verwendet man pro Mol Diamin zwei Mole des entsprechenden Carbonsäurederivates, tritt neben der Amidbildung gleichzeitig die Veresterung der Hydroxygruppe ein.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazocinderivate I kann man dadurch erhalten, daß man Acyldiamine in welchen R1, A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit Phosphoroxyhalogeniden zu Benzodiazocinderivaten in welchen R2 ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Acyloxygruppe ist, cyclisiert und gewünschtenfalls die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt.
Gemäß dem vorliegenden Verfahren werden die Acyldiamine II einer Ringschlußreaktion unter Reaktionsbedingungen unterworfen, welche zur Bildung eines Benzodiazocinderivates führen. Wenn R eine Hydroxygruppe ist, wird als bevorzugtes Cyclisierungsreagenz Phosphoroxychlorid verwendet.
Als Lösungsmittel eignet sich insbesondere Nitrobenzol oder überschüssiges Cyclisierungsreagenz.
Die Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 50 und 1100 C durchgeführt. Bei der Cyclisierung findet gleichzeitig ein Austausch der Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom statt, so daß man bei der Umsetzung zu den 3-Halogenbenzodiazocinen I kommt. Die Halogenacyldiamine können als Zwischenprodukte isoliert werden.
Zum Schutze der Hydroxygruppe R in den Acyldiaminen II kann man vor der Cyclisierungsreaktion die Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe überführen. Dieses hat den Vorzug, daß die Bildung von Nebenprodukten verhindert wird. Die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid kann dann bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 C, vorzugsweise zwischen 110 und 1300 C, vorgenommen werden. Als inerte Lösungsmittel können dabei Nitrobenzol, Tetrachloräthan oder auch überschüssiges Cyclisierungsreagenz eingesetzt werden. Die entstandenen 3-Acyloxyverbindungen können auf übliche Weise durch Behandlung mit Alkali, wie Natronlauge, Kalilauge, Natriumkarbonat, Natriumbikarbonat oder Kaliumkarbonat in die 3aXydroxyderivate 1 übergeführt werden.
Andererseits können die 3 Hydroxyderivate I auch mit einem zur Darstellung von Carbonsäureestern geeigneten in Carbonsäurederivat einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Als Carbonsäurederivate können besonders vorteilhaft Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride, gemischte Carbonsäureanhydride sowie Carbonsäurehalogenide eingesetzt werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Wenn das säurebindende Reagenz im Überschuß eingesetzt wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Anderseits kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol o.ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendeteCarbonsäurederivat bestimmt und liegt zwischen 300 C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels.
Nach beendeter Reaktion können die Reaktionsprodukte nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden und die Produkte als Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Maleinat) isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
Auch die nachträgliche Substitution der Phenylringe A und B der allgemeinen Formel I ist möglich. So können beispielsweise Substituenten wie Halogen in das Benzodiazocin-System nach bekannten Methoden eingeführt werden. Man erhält mit Halogenierungsmitteln, wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid, die 8-Chlorverbindungen und mit gebräuchlichen Nitrierungsreagenzien, wie beispielsweise Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure, die 8-Nitroverbindungen. Dabei kann die Nitrierung so durchgeführt werden, daß gleichzeitig eine Entalkylierung am Stickstoff in Stellung 1 des Benzodiazocin-Systems eintritt.
Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure,Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline und dgl. enthalten, Die pharmazeutischen Präparate können in-fester Form. (z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder EmuLsionen) vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auchnoch andere theräpeutiscli wertvolle-Stoffe enthalten-.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die-Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 Eine Lösung von 59 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4-chloranilin in 1 1 Chloroform wurde nacheinander mit 85 ml Triäthylamin und 70 ml Benzoylchlorid versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden-unter-Rückfluß erhitzt- Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.- Das Rohprodukt -wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 61 g N-Methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 145- bis 1480 C erhalten.
Diese wurden mit 60 ml- Phosphoroxychlorid 16 Stunden auf 1200 C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die.
Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-1-methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 179 bis 180° C.
Beispiel 2 5,9 g des in Beispiel 1 erhaltenen-Benzodiazocins wurden in 200 ml Dioxan mit 50 ml 5 /0oiger Natronlauge 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-1-methyl-3-hydroxy-6-phenyi-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 169 bis 1700 C.
Beispiel 3-Eine Lösung von 128 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin in 200 ml Chloroform-wurde nacheinander mit 84 ml Triäthylamin und 69,5 mol Benzoylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wurde die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach-wurde das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 142,5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 136 bis 1370 C erhalten.
32 g des N-Methyl-N- (2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl ) -4' -chloranilins wurden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Nitrobenzol 22 Stunden auf 950 C erwärmt. Danach wurden überschüssiges Phosphoroxychlorid und das Nitrobenzol im Vakuum abdestilliert, der Ruckstand in Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser und verdünnter Natronlauge behandelt.
Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther behandelt und-die Ätherlösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 3, 8-Dichlor-1 -methyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196° C.
Beispiel 4 Eine Lösung von 45,4 g N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3',4',5ktrimethoxybenzoyl)-aminopropyl-anilin in 250 ml Pyridin wurde mit 250 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 48 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Dabei wurde N-Methyl-N-[2-acetoxy-3-(3',4',5l-trimethoxybenzOyl)-aminopropylj -anilin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 920 C erhalten.
28 g des acetylierten Amids wurden mit 28 ml Phosphoroxychlorid 14 Stunden auf 1200 C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt über Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II - III) chromatographiert.
Man erhielt 1-Methyl-3-acetyloxy-6-(3',4',5Ltrimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 191 - 1920 C aufwies.
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle 2 hergestellt: Substi- Substi- R1 R2 Schmglzpunkt tution am tution am C Phenylring Phenylring A B H H CH3 OCOCH3 Öl H H CH3 OH 135 - 137 (Maleinat) H 3,4,5-tri-OCH3 CH3 OH öl

H H CH3 OCO - 192 - 194

8-NO2 H H OH 221 - 223 8-Cl 2-Cl CH3 OH 180 - 184 (Hydrochlorid) 8-Cl 2-Cl CH3 Cl 166 - 169 (Hydrochlorid) 8-Cl 2-F CH3 OH 205 - 210 8-Cl 2-F CH3 Cl Öl

Claims

Patentansprüche.

1. Neue Benzodiazocinderivate der allgemeinen Formel sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe ist, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, wieNitro, Trifluormethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzteren Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden können.

2. 1-Methyl-5-acetoxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

3. 1-Methyl-3-hydroxy-6-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-1 ,5-benzodiazocin.

4. 1-Nethyl-3-acetoxy-6-(3!,4"5'-trimethoxyphenyl)-1 , 2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

5. 1-Methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-1 5-benzodiazocin.

6. 7-Nitro-3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

7. 8-Chlor-1-methyl-3-hydroxy-6-(2'-chlorphenyl)-1 2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

8. 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-chlorphenyl)-1a2,3,4-tetrahydro-1 ,5-benzodiazocin.

9. 1-Methyl-3-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-1 2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

10. 7-Chlor-1-methyl-3-hydroxy-6-(2'fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 ,5-benzodiazocin.

11. 8-Chlor-1-methyl-3-benzoyloxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

12. 8-Chlor-1-methyl-3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

13. 3,8-Dichlor-1-methyl-6-phenyl-1,2,5,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.

14. 3,8-Dichlor-1-methyl-6-(2'-fluorphenyl)-1,2,d,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.